KR101687216B1 - Ｈ3 조절자로서의 치환된 피페리딘 스피로 피롤리디논 및 피페리디논 - Google Patents

Ｈ3 조절자로서의 치환된 피페리딘 스피로 피롤리디논 및 피페리디논 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 일련의 치환된 N-페닐-비피롤리딘 카복스아미드를 기술하고 특허청구한다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 조절자이며 따라서 특히 중추신경계와 연관된 질환을 포함하는 H3 수용체에 의해 조절되는 다양한 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 약제학적 제제로서 유용하다. 추가로, 본 발명은 또한, 치환된 N-페닐-비피롤리딘 카복스아미드 이를 위한 중간체의 제조 방법을 기술한다.
화학식 (I)
Figure 112011050679801-pct00113

상기 화학식 (I)에서,
R1, R2, R3, m, n 및 p는 본 명세서에 기술된 바와 같다.

Description

Ｈ3 조절자로서의 치환된 피페리딘 스피로 피롤리디논 및 피페리디논 {Substituted piperidine spiro pyrrolidinone and piperidinones used as H3 modulators}
본 발명은 일련의 치환된 피페리딘 스피로 피롤리디논 및 피페리디논 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 조절자이며, 따라서 약제학적 제제로서, 특히 중추신경계와 연관된 질환을 포함하는 H3 수용체에 의해 조절되는 다양한 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 약제학적 제제로서 유용하다. 추가로, 본 발명은 또한, 치환된 피페리딘 스피로 피롤리디논 및 피페리디논 이를 위한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
히스타민은 비만세포, 장크롬친화성 세포 및 뉴런으로부터 방출되는 편재된 메신저 분자이다. 히스타민의 생리학적 작용은 4개의 약물학적으로 정의된 수용체 (H1, H2, H3 및 H4)에 의해 매개된다. 모든 히스타민 수용체는 7개의 막관통 영역을 나타내며, G-단백질-커플링된 수용체 슈퍼패밀리 (GPCR)의 구성원이다.
약물학적으로 정의된 히스타민 수용체 패밀리의 제1 구성원이었으며, H1 수용체는 디펜히드라민 및 펙소페나딘과 같은 고전적인 항히스타민제 (길항제)가 개발되었다. 면역계의 H1 수용체의 길항작용은 통상적으로 알레르기 반응의 치료에 사용되는 한편, H1 수용체는 또한 다양한 말초 조직 및 중추신경계 (CNS)에서 발현된다. 뇌에서, H1은 각성, 기분, 식욕 및 호르몬 분비의 조절에 포함된다.
H2 수용체는 CNS에서도 발현되는데, 여기서 H2 수용체는 인지를 포함한 몇 가지의 과정을 조절할 수 있다. 그러나, H2 수용체 길항제는 주로 벽세포에 의한 히스타민-매개된 위산 분비를 억제함으로써 위궤양을 개선시키기 위해 개발되었다. 고전적인 H2 길항제에는 시메티딘, 라니티딘 및 파모티딘이 포함된다.
또한, H4 수용체 기능은 불충분하게 정의된 채로 남아있지만, 면역 조절 및 염증 과정을 포함할 수 있다는 것을 주목하여야 한다.
다른 한편, H3 수용체도 CNS, 심장, 폐 및 위에서 약물학적으로 확인되어 있다. H3 수용체는 낮은 서열 상동성 (H1: 22%, H2: 21%, H4: 35%)을 나타내는 다른 히스타민 수용체들과는 상당히 상이하다. H3은 뇌에서는 히스타민 뉴런 상의 전시냅스성 자가수용체이고 중추 신경게 및 말초 신경계에서는 히스타민 불포함 뉴런 내의 전시냅스성 헤테로수용체이다. 또한, H3은, 히스타민 이외에도, 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네페린 및 세로토닌을 포함한 다른 신경전달자의 방출 및/또는 합성을 조절한다. 특히 중요한 것으로, H3에 의한 히스타민 방출의 전시냅스성 조절은 뇌에서의 H1 및 H2 수용체의 상당한 조절을 허용한다. 다수의 신경전달자 시그널링 경로를 조절함으로써, H3은 다양한 생리학적 과정에 기여할 수 있다. 실제로, 광범한 전임상적 증거에서 H3이 인지, 수면-각성 주기 및 에너지 항상성에서 역할을 하는 것으로 나타났다.
H3 기능의 조절자는 비만 및 중추신경계 장애 (정신분열증, 알츠하이머병, 주의력-결핍 과잉행동장애, 파킨슨병, 우울증, 및 간질), 수면 장애 (기면증 및 불면증), 심혈관 장애 (급성 심근경색), 호흡기 장애 (천식), 및 위장 장애의 치료에 유용할 수 있다. 일반적으로 문헌 [Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13; and Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59]을 참조한다.
미국 특허 제7,223,788호는, 멜라닌 농축 호르몬 (MCH) 수용체 길항제를 갖는, 치환된 비스-피롤리딘을 포함하는 일련의 화합물을 기술한다. 그러나, 여기에 기술된 화합물은 H3 수용체 부위에서 활성인 것으로 보고되지 않는다.
본 명세서에 기술된 모든 문헌은 본 발명에 전문이 참고로 포함된다.
따라서, 본 발명의 목적은 H3 수용체 조절된 CNS 장애의 치료를 위한 선택적 H3 수용체 리간드로서 일련의 치환된 피페리딘 스피로 피롤리디논 및 피페리디논을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 본 명세서에 기술된 바와 같은 치환된 피페리딘 스피로 피롤리디논 및 피페리디논의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 적용의 추가의 범위는 이하의 상세한 설명으로부터 명백해 질 것이다.
발명의 요약
본 발명에서는 화학식 (I)의 화합물이 H3 수용체 길항제 및/또는 역작용제 (inverse agonists)로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 실시에 따르면 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
화학식 (I)
Figure 112011050679801-pct00001
상기 화학식 (I)에서,
m은 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이며;
p는 1 또는 2이고;
R1은 수소, (C1-C6)알킬, CF3, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CF3이고;
R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 3급-부틸옥시카보닐, (C3-C7)-사이클로알킬(C1-C6)알킬, 벤질옥시카보닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐메틸, 치환되거나 비치환된 푸라닐메틸, 치환되거나 비치환된 벤질, (C1-C6)알콕시메틸 카보닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C7)사이클로알칸 카보닐, 치환되거나 비치환된 벤조일, 치환되거나 비치환된 벤질 카보닐, 치환되거나 비치환된 나프틸 카보닐, 치환되거나 비치환된 피리딘 카보닐, 치환되거나 비치환된 푸란 카보닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피란 카보닐, 치환되거나 비치환된 벤젠 설포닐이며, 여기서 상기 치환체는 할로겐, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬 또는 CF3로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물의 다양한 에난티오머 또는 부분입체이성체를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 다양한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 관점에서는 또한, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 다양한 약제학적 조성물 뿐만 아니라 H3 수용체에 의해 부분적으로 및/또는 완전히 매개되는 다양한 질환의 완화에 있어서의 이의 치료학적 용도가 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 발명에서 사용된 용어는 다음의 의미를 갖는다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 표현 "(C1-C6)알킬"은 메틸 및 에틸 그룹, 및 직쇄 또는 분지쇄 프로필 및 부틸 그룹을 포함한다. 특정한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 3급-부틸이다. "(C1-C6)알콕시", "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬" 또는 "하이드록시(C1-C6)알킬"과 같은 파생된 표현은 그에 상응하게 해석된다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 표현 "사이클로알킬"은 모든 공지된 사이클릭 라디칼을 포함한다. "사이클로알킬"의 대표적인 예로는 어떤 제한도 없이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 포함된다. "사이클로알콕시", "사이클로알킬알킬", "사이클로알킬아릴", "사이클로알킬카보닐"과 같은 파생된 표현은 그에 상응하게 해석된다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 표현 "(C1-C6)퍼플루오로알킬"은 상기 알킬 그룹 내의 모든 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체된 것을 의미한다. 예시적인 예로는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸, 및 직쇄 또는 분지쇄 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸 및 트리데카플루오로헥실 그룹이 포함된다. 파생된 표현인 "(C1-C6)퍼플루오로알콕시"은 그에 상응하게 해석된다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 표현 "(C6-C10)아릴"은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 치환된 페닐 또는 나프틸의 구체적인 예로는 o-, p-, m-톨릴, 1,2-, 1,3-, 1,4-크실릴, 1-메틸나프틸, 2-메틸나프틸 등이 포함된다. "치환된 페닐" 또는 "치환된 나프틸"은 또한, 본 발명에서 추가로 정의되거나 당해 분야에서 공지된 것과 같은 가능한 임의의 치환체를 포함한다. 파생된 표현인 "(C6-C10)아릴설포닐"은 그에 상응하게 해석된다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 표현 "(C6-C10)아릴(C1-C4)알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 (C6-C10)아릴이 본 명세서에 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬에 더 부착된 것을 의미한다. 대표적인 예로는 벤질, 페닐에틸, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등이 포함된다. 마찬가지로, 표현 "(C6-C10)아릴카보닐"은 상응하게 해석되어야 한다. 대표적인 예로는 벤조일, 나프틸카보닐 등이 포함된다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 표현 "헤테로아릴"은 모든 공지된 헤테로원자-함유 방향족 라디칼을 포함한다. 대표적인 5원 헤테로아릴 라디칼은 푸라닐, 티에닐 또는 티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등을 포함한다. 대표적인 6원 헤테로아릴 라디칼은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등의 라디칼을 포함한다. 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼의 대표적인 예로는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피리도푸라닐, 피리도티에닐 등의 라디칼이 포함된다. 파생된 표현인 "헤테로아릴카보닐"은 예를 들어 피리딘카보닐, 푸란카보닐 등으로 상응하게 해석되어야 한다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 표현 "헤테로사이클"은 모든 공지의 환원된 헤테로원자-함유 사이클릭 라디칼을 포함한다. 대표적인 5원 헤테로사이클 라디칼은 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 2-티아졸리닐, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴 등을 포함한다. 대표적인 6원 헤테로사이클 라디칼은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 등을 포함한다. 다양한 다른 헤테로사이클 라디칼에는 어떤 제한도 없이 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 및 트리아조카닐 등이 포함된다. 파생된 표현인 "헤테로사이클카보닐" 및 "헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬"은 상응하게 해석되어야 한다.
"할로겐" 또는 "할로"은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본 발명에서 사용된 것으로서, "환자"는 예를 들어 래트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그, 및 인간과 같은 영장류와 같은 온혈동물을 의미한다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 표현 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 조성물, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투여형을 형성시키기 위해 본 발명의 화합물과 혼합되는 비-독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 그 밖의 다른 물질을 의미한다. 이러한 담체의 한 가지 예는 비경구적 투여에 전형적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 오일이다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 염이 의약적 제제에서 사용될 수 있음을 의미한다. 그러나, 다른 염이 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 염산, 브롬화수소산, 질산, 설팜산, 황산, 메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 아스코르빈산, 석신산, 글루타르산, 아세트산, 프로피온산, 살리실산, 신남산, 2-페녹시벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합시킴으로써 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 산 금속염이 또한 형성될 수 있다. 또한, 이렇게 형성된 염은 일산(mono-acid) 또는 이산(di-acid) 염으로 존재할 수 있으며, 실질적으로 무수물로 존재할 수 있거나, 수화될 수 있다. 더구나, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 갖는 경우에, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염, 및 적합한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예를 들어, 4급 암모늄염을 포함할 수 있다.
표현 "입체이성체"는 공간에서 이들의 원자의 배향 만이 상이한 개별적인 분자의 모든 이성체들에 대해 사용되는 일반적인 용어이다. 전형적으로, 이것은 통상적으로 적어도 하나의 비대칭 중심으로 인하여 형성되는 거울상 이성체 (에난티오머)를 포함한다. 본 발명에 따르는 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우에, 이들은 추가로 부분 입체이성체로 존재할 수 있으며, 또한 특정의 개개 분자들은 기하 이성체 (시스/트랜스)로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 특정의 화합물은 통상적으로 호변이성체로 알려져 있는 것으로서, 빠르게 평형을 이루는 2개 이상의 구조적으로 독특한 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체의 대표적인 예로는 케토-에놀 호변이성체, 페놀-케토 호변이성체, 니트로소-옥심 호변이성체, 이민-엔아민 호변이성체 등이 포함된다. 이러한 이성체 및 임의의 비율의 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 것으로서, 'R' 및 'S'는 키랄 중심의 특정한 배열을 나타내기 위해 유기화학에서 일반적으로 사용되는 용어이다. 용어 'R' (rectus)은 가장 낮은 우선 순위 그룹(priority group)을 향해 결합을 따라 보았을 때 시계 방향의 그룹 우선 순위 관계(clockwise relationship of group priorities) (최고 순위로부터 2번째로 낮은 순위까지)를 갖는 키랄 중심의 배열을 언급한다. 용어 'S' (sinister) 는 가장 낮은 우선 순위 그룹을 향해 결합을 따라 보았을 때 반시계 방향의 그룹 우선 순위 관계 (최고 순위로부터 2번째로 낮은 순위까지)를 갖는 키랄 중심의 배열을 언급한다. 그룹들의 우선 순위는 순서 규칙에 기초하며, 우선순위 매김은 1차적으로 원자 번호에 기초한다 (원자 번호가 감소하는 순서로). 우선 순위에 대한 리스트 및 논의가 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 수록되어 있다.
본 명세서에서, (R)-(S) 시스템 이외에도, 보다 오래된 D-L 시스템도, 특히 아미노산과 관련하여, 절대 배열을 나타내는데 사용될 수 있다. 이러한 시스템에서는, 주쇄의 1번 탄소가 상단에 있도록 피셔 투영도 (Fischer projection) 방식이 맞춰진다. 접두어 'D'는 기능적 (결정) 그룹이 키랄 중심에 있는 탄소의 우측에 있는 이성체의 절대 배열을 나타내는데 사용되며, 'L'은 기능적 그룹이 좌측에 있는 이성체의 절대 배열을 나타내는데 사용된다.
넓은 의미에서, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 허용되는 모든 치환체를 포함하는 것으로 생각된다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 몇 가지의 특정한 양태에서, 용어 "치환된"은 (C1 -C6)알킬, (C2 -C6)알케닐, (C1 -C6)퍼플루오로알킬, 페닐, 하이드록시, -CO2H, 에스테르, 아미드, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알킬, (C1-C6)퍼플루오로알콕시, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-저급 알킬, 및 -N(저급 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 것을 의미한다. 그러나, 당업자에게 공지된 다른 적합한 어떤 치환체라도 이들 양태에서 사용될 수 있다.
"치료학적 유효량"은 거명된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
용어 "치료"는
(i) 질환, 장애 및/또는 상태에 취약할 수는 있으나 아직 질환, 장애 및/또는 상태를 갖는 것으로 진단되지 않은 환자에서 상기 질환, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 방지하고;
(ii) 상기 질환, 장애 또는 상태를 억제하고, 즉 이의 발달을 저지하며;
(iii) 상기 질환, 장애 또는 상태를 경감시키는, 즉 상기 질환, 장애 및/또는 상태를 퇴행시키는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 실시에 따르면 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물의 다양한 에난티오머 또는 부분입체이성체를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 다양한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 관점에서는, 또한 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 다양한 약제학적 조성물; 및 H3 수용체에 의해 부분적으로 및/또는 완전히 매개되는 다양한 질환의 완화에 있어서의 이의 치료학적 용도가 제공된다.
따라서, 본 발명의 실시에 따르면 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
화학식 (I)
Figure 112011050679801-pct00002
상기 화학식 (I)에서,
m은 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이며;
p는 1 또는 2이고;
R1은 수소, (C1-C4)알킬, CF3, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 CF3이고;
R3은 수소, (C1-C6)알킬; 3급-부틸옥시카보닐과 같은 (C1-C6)알킬옥시카보닐; (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬; 테트라하이드로피라닐과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클; 테트라하이드로피라닐메틸과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬; 푸라닐메틸과 같은 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 환 헤테로아릴(C1-C6)알킬; 치환되거나 비치환된 벤질; (C1-C4)알콕시메틸카보닐; 치환되거나 비치환된 (C3-C7)사이클로알칸카보닐; 치환되거나 비치환된 벤질카보닐; 나프틸카보닐, 벤조일 등과 같은 치환되거나 비치환된 (C6-C10)아릴카보닐; 피리딘카보닐 또는 푸란카보닐과 같은 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 환 헤테로아릴카보닐; 테트라하이드로피란카보닐과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클카보닐; 치환되거나 비치환된 벤젠설포닐이며, 여기서 상기 치환체는 할로겐, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬 또는 CF3로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물의 다양한 에난티오머 또는 부분입체이성체를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 다양한 염을 포함한다. 상기 및 이하에서 구체적인 예를 들어 언급한 것으로서, 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 형성될 수 있는 모든 염은 본 발명의 일부분이다. 상기 및 이하에서 또한 언급한 것으로서, 모든 생각할 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 및 부분입체이성체 형태는 본 발명의 일부분이다.
한 가지 양태에서는,
n, p 및 m이 1이고;
R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필 또는 메톡시메틸이며;
R2가 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 CF3이고;
R3이 수소, 메톡시에틸카보닐, 3급-부틸옥시카보닐, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질, 푸라닐메틸, 사이클로펜탄카보닐, 사이클로헥산카보닐, 트리플루오로메톡시벤조일, 플루오로벤조일, 벤질카보닐, 나프틸카보닐, 벤젠설포닐, 플루오로벤젠 설포닐 또는 메톡시벤젠설포닐인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서는,
n이 2이고 m이 1이거나; n이 1이고 m이 2이며; p는 1 또는 2이고;
R1이 메틸 또는 에틸이며;
R2가 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 CF3이고;
R3이 수소, 이소프로필, 3급-부틸옥시카보닐, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질, 푸라닐메틸, 테트라하이드로피라닐메틸, 사이클로펜탄카보닐, 사이클로헥산카보닐, 테트라하이드로피란카보닐, 벤조일, 트리플루오로메톡시벤조일, 플루오로벤조일, 벤질카보닐, 나프틸카보닐, 피리딘카보닐, 푸란카보닐 또는 벤젠설포닐인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 관점에서, 본 발명의 범위에 포함되는 다음의 화합물이 어떤 제한이 없이 열거될 수 있다:
2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
2-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-9-카복실산 3급-부틸 에스테르;
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-9-카복실산 3급-부틸 에스테르;
4-{[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-메틸-카바모일}-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설포닐-2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드;
2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드;
2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드;
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
3-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
3-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
3-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
3-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-(피리딘-4-카보닐)-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
9-(푸란-3-카보닐)-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
9-벤조일-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
9-(4-플루오로벤조일-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
9-사이클로헥산카보닐-2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
9-이소프로필-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
9-사이클로헥실메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
9-사이클로프로필메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
9-벤질-2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-푸란-2-일메틸-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(4-플루오로벤조일)-2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로헥산카보닐-2-{2-플루오로-4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로펜탄카보닐-2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로프로필메틸-2-{2-플루오로-4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로펜틸메틸-2-{2-플루오로-4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로헥실메틸-2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-{2-플루오로-4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-8-페닐아세틸-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메톡시-아세틸)-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-8-(나프탈렌-2-카보닐)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-벤조일-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-(푸란-3-카보닐)-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-푸란-2-일메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로프로필메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-8-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 및
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온.
상기의 화합물은 모두 또한, 가능한 경우에는 언제나, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한 상응하는 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물에 포함되는 다음의 화합물들이 어떤 제한이 없이 열거될 수 있다:
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
3-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
3-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
3-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
9-이소프로필-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
9-사이클로헥실메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
9-사이클로프로필메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
9-벤질-2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-푸란-2-일메틸-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
8-사이클로프로필메틸-2-{2-플루오로-4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로펜틸메틸-2-{2-플루오로-4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
2-{2-플루오로-4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-푸란-2-일메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로프로필메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 및
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-8-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온.
또한, 약제학적으로 허용되는 염을 포함한 상기 언급된 화합물의 생각할 수 있는 모든 염은 본 발명의 일부분이다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (II)의 특정한 입체이성체 형태로 나타낼 수 있다.
화학식 (II)
Figure 112011050679801-pct00003
상기 화학식 (II)에서,
R1, R2, R3, m, n 및 p는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 합성될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 몇 가지의 출발 물질은 공지되어 있거나, 그 자체를 상업적으로 입수할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 몇 가지의 전구체 화합물은 또한, 문헌에 보고된 바와 같고 본 발명에 더 기술된 바와 같은 유사한 화합물을 제조하는데 사용된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations," VCH publishers, 1989]을 참고로 한다.
다양한 유기 반응에서, 예를 들어 아미노 그룹과 같은 반응성 작용 그룹을 보호하여 반응에서의 이들의 원치 않는 참여를 피하는 것이 필요할 수 있다는 것이 또한 널리 공지되어 있다. 통상적인 보호 그룹은 표준 관례에 따라 사용될 수 있으며, 당업자에게 공지되어 있다 [예를 들어, T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991를 참조]. 예를 들어, 적합한 아민 보호 그룹에는 어떤 제한이 없이 설포닐 (예를 들어, 토실), 아실 (예를 들어, 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐) 및 아릴알킬 (예를 들어, 벤질)이 포함되며, 이들은 후속적으로 경우에 따라 가수분해 또는 수소화에 의해 제거될 수 있다. 다른 적합한 아민 보호 그룹에는 염기 촉매화된 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 [-C(=O)CF3], 또는 메리필드 (Merrifield) 수지 결합된 2,6-디메톡시벤질 그룹 (엘만 링커 (Ellman linker)) 또는 2,6-디메톡시-4-[2-(폴리스티릴메톡시)에톡시]벤질과 같은 고체상 수지 결합된 벤질 그룹(이는, 예를 들어 TFA에 의한 산 촉매화된 가수분해에 의해 제거될 수 있다)이 포함된다.
더욱 구체적으로, 본 명세서에 기술된 화합물 및 이를 위해 사용된 다양한 전구체는 이하의 반응식 1 내지 5의 절차에 따라 합성될 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, m 및 n은 별도의 언급이 없는 한 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다.
예를 들어, 반응식 1은 화학식 (4)의 중간체 [1,3']-피롤리디닐-피롤리딘의 제조를 예시하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 우선, 반응식 1의 제1 단계에서는 화학식 (1)의 적합하게 보호된 (예를 들어, 3급-부틸옥시카보닐 (boc)) 피롤리디논을 공지된 환원적 아미노화 방법 중의 임의의 것에 의해 화학식 (2)의 바람직한 치환된 피롤리딘에 의해 축합시켜 화학식 (3)의 중간체를 형성시킨다. 예를 들어, 이러한 축합 반응은 일반적으로, 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 질소 대기와 같은 불활성 대기 중에서 수행된다. 상기 반응은 주위 온도 및 압력 이하(sub-ambient temperature and pressure), 주위 온도 및 압력, 또는 주위 온도 및 압력 이상(super-ambient temperature and pressure)에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 실온에서 질소의 대기압하에 수행된다. 이어서, 반응 혼합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 후처리하여 화학식 (3)의 중간체를 단리시킨다.
그 후, 반응식 1의 단계 2에서는 중간체 (3)을 탈-보호하여 바람직한 화학식 (4)의 [1,3']-피롤리디닐-피롤리딘을 형성한다. 이러한 탈보호 반응은 일반적으로, 산성 조건하에, 예를 들어 염산의 존재하에, 주위 온도 이하 내지 주위 온도에서, 예를 들어, 약 -10℃ 내지 실온의 온도 범위에서 수행된다. 그러나, 화학식 (3)의 중간체의 성질에 따라, 다른 적합한 반응 온도가 사용될 수도 있다.
반응식 1
Figure 112011050679801-pct00004
반응식 2는 화학식 (9)의 [1,3'] 피롤리디닐-피롤리딘의 에난티오머적으로 순수한 이성체의 제조를 예시하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 반응식 2의 단계 1에서는 화학식 (5)의 적합하게 보호된 (예를 들어, boc) 피롤리딘 또는 피페리딘 알코올을 p-톨루엔 설포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 (6)의 중간체를 형성시킨다. 이 반응은 예를 들어, 상기 반응을 트리에틸아민 및 DMAP와 같은 적합한 염기의 존재하에, 적합한 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 비양자성 용매 중에서 주위 온도 이하 또는 주위 온도 조건으로 수행하는 것과 같은, 당업자에게 공지된 임의의 절차를 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 2의 단계 2에서는 화학식 (6)의 중간체를 화학식 (7)의 바람직한 피롤리딘 또는 피페리딘과 축합시킨다. 또한, 이러한 축합 반응은 화학식 (8)의 중간체를 수득하기 위해 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 전형적으로, 이러한 축합 반응은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴과 같은 용매의 존재하에서 주위 온도 내지 주위 온도 이상의 조건으로 수행된다.
그 후, 반응식 2의 단계 3에서는 화학식 (8)의 중간체를 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 염산과 같은 산으로 처리하여 화학식 (9)의 중간체의 바람직한 입체특이적 이성체를 형성시킨다. 여기서는, 화학식 (9)의 중간체가 본 발명의 방법에 따라 높은 에난티오머적 순도로 용이하게 형성될 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이의 특정한 상세한 내용은 다양한 예를 들어 이하에 제시된다. 일반적으로, 에난티오머적 순도는 키랄 HPLC에 의해 결정될 수 있다.
반응식 2
Figure 112011050679801-pct00005
반응식 3은 화학식 (13)의 중간체의 제조를 예시한다. 반응식 3의 단계 1에서는 화학식 (10)의 상업적으로 이용할 수 있는 피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르를 THF 중의 HMPA의 존재하에서 nBuLi과 같은 적합한 염기로 처리하고, 이어서 알케닐 할라이드로 처리하여 화학식 (12)의 중간체를 형성시킨다. 이 반응은 문헌 [Nagumo, S.; Matoba A.; et al, Tetrahedron, 2002, 58(49), 9871-9877; Stafford, J. A.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem., 1990, 55(20), 5433-5434]에 보고된 바와 같은, 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 반응식 3의 단계 2에서는 알켄 (12)을 프로판올 및 물 중에서 OsO4 및 NaIO4로 개열시켜 알데히드 (13)를 형성시킨다.
반응식 3
Figure 112011050679801-pct00006
반응식 4는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 화학식 (13)의 알데히드를 임의의 공지된 환원적 아미노화 방법에 의해 화학식 (16)의 바람직한 상업적으로 이용할 수 있는 브로마이드로 축합시켜 화학식 (17)의 중간체를 형성시킨다. 예를 들어, 이러한 축합 반응은 일반적으로 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 질소 대기와 같은 불활성 대기 중에서 수행된다. 상기 반응은 주위 온도 및 압력 이하, 주위 온도 및 압력, 또는 주위 온도 및 압력 이상에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 실온에서 질소의 대기압하에 수행된다. 이어서, 반응 혼합물을 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 후처리하여 화학식 (17)의 중간체를 단리시킨다. 이어서, THF와 같은 비양자성 용매 중의 칼륨 t-부톡사이드와 같은 촉매량의 염기에 의해 폐환반응을 개시시켜, 화학식 (18)의 화합물을 형성시킨다. 이어서, 화학식 (18)의 중간체를 반응식 1 및 2에 따라 제조된 아민 중간체 (4) 또는 (9)로 축합시켜 본 발명의 화합물 (19)을 형성시킨다.
반응식 4
Figure 112011050679801-pct00007
반응식 5는 화학식 (19)의 화합물로부터의 추가의 유도체화를 예시한다. 보호 그룹을 제거하여 아민 (20)을 수득한다. 이 아민은 환원적 아미노화 조건하에서 알킬화하거나, 카복실산 또는 설폰산 또는 이의 산 클로라이드 또는 산 무수물로 아실화시켜 아미드 또는 설폰아미드를 형성시킬 수 있다.
반응식 5
Figure 112011050679801-pct00008
상기에서 이미 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 용이하게 염으로 전환될 수 있다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 염기성이며, 그러한 것으로서 본 발명의 화합물은 유리 염기의 형태로, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 형태로 유용하다. 산 부가 염이 사용하기에 더욱 편리한 형태일 수 있으며; 실제로, 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 염기 형태의 사용에 상당한다. 산부가염의 제조에 사용될 수 있는 산은, 바람직하게는 유리 염기와 배합되었을 때 약제학적으로 허용되는 염을 생성하는 것을 포함하며; 즉, 염으로서, 상기 염의 음이온이 상기 염의 약제학적 용량에서 환자에게 무독성이어서 유리 염기에서 고유한 유리한 억제 효과가 부작용(이는 음이온에 기인할 수 있다)에 의해 손상되지 않는 염을 생성하는 것을 포함한다. 비록 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 예를 들어 정제 및 확인 목적으로만 염이 형성되는 경우 또는 이온 교환 절차에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조할 때 중간체로서 사용되는 경우에는 본질적으로 특정 염이 단지 중간체 생성물로서만 바람직할지라도, 모든 산부가염이 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다.
이 양태의 또 다른 관점에서, 본 발명의 화합물에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있는 특정한 질환, 장애 또는 상태에는 어떤 제한이 없이 다음이 포함된다: 수면-관련된 장애 (구체적인 예로는 어떤 제한이 없이 기면증, 주의력 결핍, 일주기 리듬 수면 장애, 폐쇄성 수면 무호흡증, 주기적 사지 운동 및 하지 불안 증후군, 약물 부작용에 기인한 과도한 졸림 및 졸음 등이 포함된다), 신경학적 장애 (열거될 수 있는 구체적인 예로는 치매, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 간질 및 신경병증성 통증이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다), 신경심리학적 및 인지 장애 (몇 가지의 구체적인 예로는 어떠한 제한이 없이 정신분열증, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 알츠하이머병, 우울증, 계절성 정동장애, 및 인지 장애가 포함된다). 특정의 장애에는 또한, 정신분열증과 연관된 인지 장애 (CIAS), 범불안 장애, 공황 장애 및 외상후 스트레스 장애와 같은 불안 장애, 및 주요 우울 장애가 포함된다. 그 밖의 다른 장애에는 알츠하이머 타입의 치매 (DAT), 알츠하이머, 파킨슨, 헌팅톤과 같은 신경학적 장애와 관련된 인지 결핍, 노인성 인지 장애, 경도 인지 장애, 혈관성 치매, 루이 소체 치매, 및 인지 결핍과 연관된 그 밖의 다른 인지가 포함된다.
구체적인 예를 들어 이하에 기술되는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 H3 수용체에 결합하며, H3 기능적 활성에 대한 역작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 H3 수용체 리간드에 의해 개선되는 질환 또는 상태의 치료에 유용성을 가질 수 있다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 수용체의 활성에 길항함으로써 H3 수용체의 기능을 조절시키는 H3 수용체 리간드이다. 또한, 본 발명의 화합물은 수용체의 기본적 활성을 억제하는 역작용제일 수 있거나, 이들은 수용체-활성화 작용제의 작용을 완전히 차단하는 길항제일 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 또한, H3 수용체를 부분적으로 차단하거나 부분적으로 활성화시키는 부분적 작용제일 수 있거나, 이들은 상기 수용체를 활성화시키는 작용제일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 기능적 산물, 히스타민 농도 및/또는 조직 상황에 따라 길항제, 역작용제 및/또는 부분적 작용제로서 차별적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이들 화합물의 차별적 활성은 상기에 구체적으로 열거된 바와 같은 다수의 질환 상태를 개선시키는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 가지 관점에서는, 수면 관련된 장애, 치매, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 우울증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 갖는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게서 상기 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
당업자는 본 명세서에 명백하게 명시된 병리 및 질환 상태가 본 발명의 화합물의 효능을 제한하고자 하는 것이 아니고 예시하려는 것임을 용이하게 이해한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 영향에 의해 야기된 임의의 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 조절자이며, H3 수용체에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개되는 임의의 질환 상태를 개선시키기 위해 효과적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 다양한 양태는 모두 본 명세서에 기술된 바와 같은 다양한 질환 상태를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 본 명세서에 언급된 바와 같이, 본 발명의 방법에서 사용된 화합물은 H3 수용체의 영향을 억제할 수 있고, 이에 의해 H3의 활성에 기인하여 야기된 영향 및/또는 상태를 완화시킬 수 있다.
본 발명의 방법의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비강내, 복강내 또는 국소 경로에 의해 투여될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 또 다른 양태에서는, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 (I)로 나타낸 일반적 구조를 갖는다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 H3 억제 활성을 특징으로 하며, 따라서 환자에게서 H3의 영향에 기인하여 야기된 모든 질환, 상태 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 역시, 상술한 바와 같이, 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 바람직한 양태는 모두 본 명세서에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위해 또는 흡입 (inhalation) 또는 통기 (insufflation)에 의한 투여를 위해, 정제, 환제, 켑슐제, 산제, 립제, 멸균 비경구용 용액제 또는 현탁제, 계량되는 에어로졸 또는 액체 스프레이제, 드롭제, 앰플제, 자동-주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여형으로 존재한다. 또는, 상기 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수도 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제를 제공하는데 적합할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 침식 가능한 중합체가 고안될 수도 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주 활성 성분을, 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토즈, 수크로즈, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 고무와 같은 통상적인 정제화 성분, 및 그 밖의 다른 약제학적 희석제(예를 들어, 물)와 혼합시켜, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 전제형화(preformulation) 조성물을 형성시킨다. 상기 전제형화 조성물이 균질하다는 것은, 상기 활성 성분이 상기 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어, 상기 조성물이 정제, 환제 및 켑슐제와 같은 동등하게 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 이어서, 상기 고체 전제형화 조성물은 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상술한 타입의 단위 투여형으로 세분된다. 풍미된 단위 투여형은 1 내지 100 mg, 예를 들어, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg 또는 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 그렇지 않으면 컴파운딩되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투약 성분 및 외부 투약 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 외부 투약 성분은 내부 투약 성분 상에서 외피의 형태로 존재한다. 상기 2개의 성분은, 위에서의 붕해를 견디고 내부 성분이 온전하게 십이지장 내로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용성 층에 의해 분리될 수 있다. 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 쉘락, 세틸알코올 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질의 혼합물과 같은 다양한 물질이, 이러한 장용성 층 또는 피막에 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해 투여되도록 혼입될 수 있는 액체 형태에는, 수용액, 적합한 방향성 시럽제, 수성 또는 오일 현탁제; 및 면실유, 호마유, 야자유 또는 낙화생유와 같은 식용 오일을 사용한 풍미된 에멀전; 및 엘릭서제 및 유사한 약제학적 비히클이 포함된다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산 또는 현탁 제제는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 고무를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비강내, 복강내 또는 국소 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여는 경구 및 비강내 경로에 의한 것이다. 경구 또는 비강내 경로에 의해 약제학적 조성물을 투여하는 임의의 공지된 방법이 본 발명의 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 다양한 질환 상태의 치료시에, 적합한 투약량 레벨은 1일 약 0.01 내지 250 mg/kg, 바람직하게는 1일 약 0.05 내지 100 mg/kg, 특히 1일 약 0.05 내지 20 mg/kg이다. 상기 화합물은 1일 1 내지 4 회의 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명은, 예시를 목적으로 제공되며 본 발명의 범위를 제한하지 않는 이하의 실시예들에 의해 추가로 예시된다.
실시예 (일반 원칙)
이하의 실시예 및 제조에서 사용된 것으로서, 본 명세서에서 사용된 용어는 지시된 의미를 갖는다: "kg"은 킬로그램을 나타내고, "g"은 그램을 나타내며, "mg"은 밀리그램을 나타내고, "㎍"은 마이크로그램을 나타내며, "pg"은 피코그램을 나타내고, "lb"은 파운드를 나타내며, "oz"은 온스를 나타내고, "mol"은 몰을 나타내며, "mmol"은 밀리몰을 나타내고, "μmol"은 마이크로몰을 나타내며, "nmol"은 나노몰을 나타내고, "L"은 리터를 나타내며, "mL" 또는 "ml"은 밀리리터를 나타내고, "㎕"는 마이크로리터를 나타내며, "gal"은 갤론을 나타내고, "℃"은 섭씨 온도를 나타내며, "Rf"은 체류 인자를 나타내고, "mp" 또는 "m.p."은 융점을 나타내며, "dec"은 분해를 나타내고, "bp" 또는 "b.p."은 비점을 나타내며, "mm of Hg"은 수은의 밀리미터 압력을 나타내고, "cm"은 센티미터를 나타내며, "nm"은 나노미터를 나타내고, "abs."은 절대(absolute)를 나타내며, "conc."은 농축을 나타내고, "c"은 g/mL로 나타낸 농도를 나타내며, "DMSO"은 디메틸 설폭사이드를 나타내고, "DMF"은 N,N-디메틸포름아미드를 나타내며, "CDI"은 1,1'-카보닐디이미다졸을 나타내고, "DCM" 또는 "CH2Cl2"는 디클로로메탄을 나타내며, "DCE"은 1,2-디클로로에탄을 나타내고, "HCl"은 염산을 나타내며, "EtOAc"은 에틸 아세테이트를 나타내고, "PBS"은 포스페이트 완충된 식염수를 나타내며, "IBMX"은 3-이소부틸-1-메틸크산틴을 나타내고, "PEG"은 폴리에틸렌 글리콜을 나타내며, "MeOH"은 메탄올을 나타내고, "MeNH2"는 메틸 아민을 나타내며, "N2"는 질소 가스를 나타내고, "iPrOH"은 이소프로필 알코올을 나타내며, "Et2O"은 에틸 에테르를 나타내고, "LAH"은 리튬 알루미늄 하이드라이드를 나타내며, "헵탄"은 n-헵탄을 나타내고, "HMBA-AM" 수지는 4-하이드록시메틸벤조산 아미노 메틸 수지를 나타내며, "PdCl2(dppf)2"은 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 DCM 착물을 나타내며, "HBTU"은 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내고, "DIEA"은 디이소프로필에틸아민을 나타내며, "CsF"은 세슘 플루오라이드를 나타내고, "MeI"은 메틸 요오다이드를 나타내며, "AcN", "MeCN" 또는 "CH3CN"은 아세토니트릴을 나타내고, "TFA"은 트리플루오로아세트산을 나타내며, "THF"은 테트라하이드로푸란을 나타내고, "NMP"은 1-메틸-2-피롤리디논을 나타내며, "H2O"은 물을 나타내고, "BOC"는 t-부틸옥시카보닐을 나타내며, "염수"은 염화나트륨 포화 수용액을 나타내고, "M"은 몰농도를 나타내고, "mM"은 밀리몰농도를 나타내며, "μM"은 마이크로몰농도를 나타내고, "nM"은 나노몰농도를 나타내며, "N"은 노르말을 나타내고, "TLC"은 박층 크로마토그래피를 나타내며, "HPLC"은 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고, "HRMS"은 고분해능 질량 스펙트럼을 나타내며, "L.O.D."은 건조 감량을 나타내고, "μCi"은 마이크로큐리를 나타내며, "i.p."은 복강내를 나타내고, "i.v."은 정맥내를 나타내며, anhyd는 무수물; aq는 수성; min은 분; hr는 시간; d는 일; sat.은 포화된; s는 일중항; d는 이중항; t는 삼중항; q는 사중항; m은 다중항; dd는 이중항의 이중항; br은 브로드; LC는 액체 크로마토그래프; MS는 질량 분석; ESI/MS는 전기분무 이온화/질량 분석; RT는 체류 시간; M은 분자 이온; "~"는 약이다.
반응은 일반적으로 질소 대기 하에서 수행된다. 용매는 황산 마그네슘 상에서 건조시키며, 진공하에 회전 증발기 상에서 증발시킨다. TLC 분석은 UV 조사에 의해 가시화시키는 EM 사이언스 (Science) 실리카겔 60 F254 플레이트에서 수행된다. 플래쉬 크로마토그래피는 알테크 (Alltech) 전충진된 실리카겔 카트리지를 사용하여 수행된다. 1H NMR 스펙트럼은 제미니 (Gemini) 300 또는 배리안 머큐리 (Varian Mercury) 300 분광계 상에서 ASW 5 mm 프로브를 사용하여 300 MHz에서 수행되며, 별도의 언급이 없는 한 일반적으로, D2O, DMSO-D6 또는 CDCl3와 같은 중수소화된 용매 중에서 주위 온도에서 기록된다. 화학적 이동 값 ( )은 내부 표준물로서 테트라메틸실란 (TMS)을 참조하여 ppm (parts per million)으로 나타낸다.
체류 시간 (RT) 및 연관된 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량분석 (LCMS) 실험은 이하의 방법 중의 하나를 사용하여 수행된다:
질량 스펙트럼 (MS)은 마이크로매스 (Micromass) 질량 분석계를 사용하여 기록된다. 일반적으로, 사용된 방법은 100부터 1000까지의 질량 m/z를 스캐닝하는 포지티브 전기-분무 이온화 방법이었다. 액체 크로마토그래피는 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) 1100 시리즈 바이나리 펌프 (Binary Pump) 및 디개서 (Degasser) 상에서 수행하였으며; 사용된 보조 검출기는 다음과 같았다: 휴렛 팩커드 1100 시리즈 UV 검출기, 파장 = 220 nm 및 세데레 세덱스 (Sedere SEDEX) 75 증기화 광 산란 (Evaporative Light Scattering; ELS) 검출기 온도 = 46℃, N2 압력 = 4 바아 (bar).
LCT: 구배 (AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95 (0 min) → 95:5 (2.5 min) → 95:5 (3 min). 칼럼: YMC 제이스피어 (Jsphere) 33×2 4 μM, 1 ml/min
MUX: 칼럼: YMC 제이스피어 33×2, 1 ml/min
구배 (AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95 (0 min) → 95:5 (3.4 min) → 95:5 (4.4 min).
LCT2: YMC 제이스피어 33×2 4 μM, (AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA) = 5:95 (0 min) → 95:5 (3.4 min) → 95:5 (4.4 min)
QU: YMC 제이스피어 33×2 1ml/min, (AcN+0.08% 포름산):(H2O+0.1% 포름산) = 5:95 (0 min) → 95:5 (2.5min) → 95:5 (3.0min)
이하의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 다양한 출발 물질의 제조를 위해 사용된 방법을 예시한다.
중간체
중간체 (i)
2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00009
DCE (60 mL) 중의 N-Boc-3-피롤리디논 (4.22 g, 22.9 mmol) 및 2-메틸피롤린 (1.95 g, 22.9 mmol) (HCl 염은 2-메틸피롤린의 DCM 용액에 에테르 중의 1M HCl 22.9 mL를 첨가한 다음에 증발시킴으로써 제조되었다)의 용액에 N2하에 실온에서 분말상 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 황색을 띈 우유상 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS - m/z 255 및 199 (염기 및 M-tBu).
반응을 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 퀀칭하였다. 두 개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (20 mL×2)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합하여 중탄산나트륨 (10 mL), 및 염수 (5 mL×2)로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하고, DCM 및 DCM 중의 7.5% MeOH로 용출시켜 액체로서 표제 화합물 5.50g (수율: 94%)을 수득하였다. MS: 255 (M+H+); TLC: 0.5 (DCM 중의 10% MeOH).
중간체 (ii)
2-메틸-[1,3']비피롤리디닐 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00010
2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르 (5.50 g, 21.62 mmol)를 0℃에서 디옥산 중의 4M HCl 20 mL로 처리하였다. 용액을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (DCM 중의 10% MeOH)는 출발 물질을 검출하지 않았다. N2를 용액을 통해 교반하면서 통과시켰다. 배출물을 KOH 용액을 통해 통과시켜 30분 동안 HCl을 흡수시켰다. 용매를 증발 건고시킴으로써 제거하여 흡습성 고무상 물질로서 표제 화합물 5.3g (~100 %)을 수득하였다. 이 물질은 더 정제하지 않고 이하에 예시된 바와 같은 후속 단계에서 사용되었다. LCMS: RT = 0.35분, MS: 155 (M+H).
1H NMR (D2O, 300MHz): 4.30 (m), 3.85 (m), 3.76 (s), 3.5 (m), 3.46 (m), 3.32 (m), 2.66 (m), 2.28 (m), 2.10 (m), 1.46 (bs).
중간체 (iii)
(R)-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00011
기계적 교반봉 및 250 ml 부가 깔때기가 장착된 2L 환저 플라스크에 p-토실 클로라이드 (58 g, 305 mmol, 1.5 eq.) 및 600 ml의 무수 DCM을 첨가하였다. 이 용액을 빙수욕으로 냉각시켰다. Et3N (65 ml) 및 DMAP (2.65 g)를 첨가하였다. 200 ml의 DCM 중의 (R)-3-(-)-N-Boc-하이드록시 피롤리딘 (38 g, 203 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 생성물은 0.3 (DCM 중에서 전개된 TLC)의 Rf 값을 가졌다. 반응액을 빙수욕에 의해 냉각시켰다. 중합체-지지된 트리스아민 (32 g)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 트리스아민 비드를 여과하고, 300 내지 400 mL의 DCM으로 세정하였다. 유기 용액을 200 mL의 H3PO4 (1 M) 용액으로 2 회 세척하고, 이어서 포화 NaHCO3 용액 (200 mL), 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기상을 K2CO3 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 조생성물을 750g 실리카겔 카트리지 (DCM 내지 DCM 중의 5% MeOH)에 의해 정제하여 베이지색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (52 g, 75%).
MS: 363 (M+Na+); TLC (DCM) Rf = 0.3.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.80 (d, 9.0Hz, 2H), 7.35 (d, 7.8Hz, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (bs, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
중간체 (iv)
(S)-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00012
환저 플라스크를 80 mL의 무수 DCM으로 충전하였다. 용매를 배기시키고, 질소로 퍼지하였다. 이 용매에 (3S)-1-Boc-3-피롤리디놀 (Astatech로부터 수득함) (16.32 g, 33.8 mmol), DMAP (0.4 g)를 첨가하였다. 이 용액을 빙수욕으로 냉각시켰다. 이 냉용액에 20 mL의 DCM 중의 p-톨루엔-설포닐 클로라이드 (9.67 g, 50.87 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 첨가하였다. 빙수욕을 제거하고, 용액을 밤새 질소 하에서 교반하였다. TLC (SM의 경우에는 DCM 중의 5% MeOH, I2 가시화; 생성물의 경우에는 DCM, UV)는 반응의 완료를 나타내었다. 반응은 중합체-지지된 아민 (4.5 g)을 첨가함으로써 퀀칭하고, 30분 동안 교반하였다. 50 mL의 DCM을 첨가하고, 여과하였다. 여과 패드를 DCM으로 세척하였다. 유기물을 H3PO4 (1 M, 2×50 mL)로 세척하고, 이어서 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 여과하고, 액체로 농축시켰다. 이것을 DCM 중의 0 내지 2% MeOH를 사용하여 아날로직스 (Analogix) 상의 110g 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 순수한 생성물 8.82g (77% 수율)을 수득하였다.
TLC (DCM) Rf = 0.3. LC: Rt = 3.55분, 전체 이온을 기본으로 하여 100% 순수함, MS: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (base).
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.81 (d, 8.7Hz, 2H), 7.37 (d, 8.7Hz, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
중간체 (v)
(2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00013
상기의 토실레이트 (52 g, 0.15 mol, 1.0 eq.), (2S)-2-메틸 피롤리딘 (25.2 g, 0.3 mol, 2.0 eq.), 무수 CH3CN (500 ml), 및 무수 K2CO3 분말 (50 g, 36 mmol, 2.4 eq.)을 기계적 교반기 및 환류 냉각기가 장착된 2L 환저 플라스크에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 75℃에서 20시간 동안 교반하였다. 가열 블록을 88℃로 설정하였다.
LC/MS는 m/z 363에서 사소한 양의 출발 물질을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 200 mL의 물과 400 mL의 DCM 사이에 분배시켰다. 수성 층을 50 mL의 DCM으로 2 회 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 150 mL의 포화 NaHCO3 용액, 150 mL의 염수로 세척하고, K2CO3 상에서 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 칼럼에 의해 정제하고, DCM 중의 5-10% MeOH로 용출시켰다. 생성물은 여전히 254 nm 및 280 nm에서 약한 UV 흡수를 가졌다. 연황색 오일을 수득하였다. 수율: 24.5g (64%).
LCMS: RT = 1.27분, MS: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
중간체 (vi)
(2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00014
표제 화합물은 3-(3R)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 R-(-)-2-메틸피페린딘 (Advanced Asymmetrics로부터 수득됨)과 축합시킴으로써 중간체 (2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르와 실질적으로 동일합 방식으로 제조되었다. LCMS: RT = 1.05분, MS: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H).
중간체 (vii)
(2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00015
3-(3S)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (6.82 g, 19.97 mmol, 1 eq.) 및 S-(+)-2-메틸-피페린딘 (Advanced Asymmetrics로부터 수득됨) (3.40 g, 40 mmol, 2 eq.)을 무수 CH3CN (65 mL)에 용해시켰다. 이 무색 용액에 실온에서 분말 K2CO3 (분말, 325 mess, 98+%, 6.10 g, 44.2 mmol, 2.2 eq.)를 첨가하였다. 현탁액을 80℃로 유지된 오일욕 상에서 질소하에 교반하면서 24시간 동안 가열하였다. TLC (SM의 경우에는 DCM 중의 3% MeOH, 생성물의 경우에는 DCM 중의 7.5% MeOH)는 SM이 거의 완전히 소비되었음을 나타내었다. LC/MS는 m/z 363에서 매우 소량의 SM을 나타내었다.
현탁액을 농축 건고시켰다. 잔류물을 물 (25mL) 및 DCM (80 mL)에서 취하였다. 2개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM (20 mL×2)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합하여 중탄산나트륨 (25 mL), 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조생성물을 아날로직스 (Analogix) 상의 실리카겔 칼럼 (70 g) 상에서 정제하고, DCM 중의 MeOH (0 내지 7.5%)로 용출시켜 고무상 물질로서 4.08g (80.3%)의 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: RT = 1.14분, MS: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H).
중간체 (viii)
(2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00016
표제 화합물은 3-(3S)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 R-(-)-2-메틸피페린딘 (Advanced Asymmetrics로부터 수득됨)과 축합시킴으로써 중간체 (2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르와 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. LCMS: RT = 1.09분, MS: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
중간체 (ix)
(2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐 디하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00017
2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르 (7.91 g, 31.14 mmol)를 0℃에서 디옥산 중의 28.8 mL의 HCl로 처리하였다. 용액을 실온에서 질소하에 밤새 교반하였다. TLC (DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 둘 다 출발 물질을 검출하지 않았다. 반응은 완료되는 것으로 판단되었다.
N2를 교반하면서 용액을 통해 통과시켰다. 배출물을 KOH 용액에 통과시켜 1시간 동안 HCl을 흡수시켰다. 용매를 증발 건고시킴으로써 제거하여 8.07g (~100%)의 흡습성인 매우 농조한 고무상 물질로서 표제 화합물 (2HCl 염, 수화됨 정확한 조성은 알려지지 않음)을 수득하였다. MS: 155 (M+H).
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5 (m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (d, 6.0 Hz,3H).
중간체 (x)
(2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐 디하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00018
(2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르 (24.5 g)를 30 ml의 무수 1,4-디옥산에 용해시켰다. HCl 용액 (85 ml, 디옥산 중의 4 M)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 교반하도록 하였다. 약 20 분 후에 갈색 고무상 물질이 나타났다. 4 시간 후에, 반응은 완료되었다. N2를 1시간 동안 교반하면서 플라스크에 통과시켰다. 배출물을 KOH 용액에 통과시켜 HCl을 흡수시켰다. 용매를 진공에 의해 제거하여 29 g의 흡습성 베이지색 고무상 물질을 수득하였다.
LCMS: RT = 0.37분, MS: 155 (M+H).
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5 (m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (d, 6.0 Hz,3H)
중간체 (xi)
(2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐 디하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00019
표제 화합물은 2(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르의 산가수분해에 의해 중간체 (2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐 디하이드로클로라이드와 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
MS: 155 (M+H).
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5 (m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (d, 6.0 Hz,3H).
중간체 (xii)
(2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐 디하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00020
표제 화합물은 2-(2R)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르의 산가수분해에 의해 중간체 (2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐 디하이드로클로라이드와 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
MS: 155 (M+H).
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5 (m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (d, 6.0 Hz,3H)
중간체 (xiii)
4-알릴-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00021
250 mL RBF 내에서 6.1g (60 mmol)의 디이소프로필아민을 평량하고, THF에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 헥산 중의 2.5M(60 mmol) 부틸리튬 24 mL를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 20분 동안 0℃까지 가온하고, -78℃로 재냉각시켰다. 여기에 THF (10 mL) 중의 피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (12.87 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 여기서는 거의 색상 변화가 없었다. 이것을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 5 g의 HMPA와 10.92 g의 알릴 요오다이드의 혼합물을 카눌라를 통해 첨가하였다. 용액은 여전히 투명하고, 매우 밝은 황색이었다. 이 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음에, 드라이 아이스욕을 제거하고, 교반을 계속하여 반응 혼합물이 40 분에 걸쳐서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 얼음 (~50 g), 포화 수성 NH4Cl (50 mL) 및 에테르 (50 mL)에 부었다. 2개의 층이 분리되었으며, 수성 층을 에테르 (3×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 황색 액체로서 15g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC RT = 3.45분, MS: 198, 242 (M-tBu).
NMR (300MHz, CDCl3) δ: NMR (300MHz, CDCl3): 5.68 (m, 1H); 5.07 (bs, 1H), 5.04 (d, 10.2Hz, 1H), 4.17 (q, 7.2, 2H), 3.88 (broad d, 9Hz, 2H), 2.9 (broad t, 12.9Hz, 2H), 2.27 (d, 7.8Hz, 2H), 2.1 (broad d, 13.2Hz), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, 7.2Hz, 3H).
중간체 (xiv)
4-(2-옥소-에틸)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00022
4-알릴-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (2.97 g, 10 mmol)를 iPrOH (50.0 mL) 및 H2O (10.0 mL)에 용해시켰다. 여기에 물 (40.0 mL) 중의 NaIO4 (4.68 g, 21.8 mmol)의 수용액을 첨가하고, 이어서 실온에서 OsO4 (8.4 mg, 결정, 한꺼번에)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 교반하였다. 30 분 후에, 우유상 혼탁물이 형성되었다. 교반은 밤새 계속하였다. TLC 및 LC/MS는 SM을 검출하지 않았지만, 이것은 여전히 매우 우유상이었다. 반응 혼합물을 빙수 (20 mL) 및 EtOAc (30 mL)에 부었다. 2개의 층이 분리되었으며, 수성 층을 EtOAc (3×15 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 농축 건고시켜 액체를 수득하였다. 이 액체를 감압 증류에 적용하여 이소프로판올을 제거하였다. 나머지 액체를 50 g 실리카겔 칼럼 상에서 정제하고, DCM 중의 MeOH (0 내지 5%)로 용출시켰다. 주: 생성물은 UV 활성이 아니다. 아니스알데히드 가시화가 사용되었다. 생성물 분획을 수집하고, 농축시켜 액체로서 1.03g (34% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: RT = 2.84분, MS: 300.
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 9.73 (t, 1.8Hz, 1H), 4.22 (q, 7.2Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (t, 7.2Hz, 3H).
중간체 (xv)
4-[2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-에틸]-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00023
2-메틸-4-브로모-아닐린 (0.637 g, 3.427 mmol)을 DCE (15 mL)에 용해시키고; 이 용액에 DCE (35 mL) 중의 4-(2-옥소-에틸)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (1.03 g, 3.425 mmol)의 용액을 옮겼다. 플라스크를 실온에서 수욕 중에 침수시켰다. 이어서, 이 투명한 용액에 아세트산 (0.647 g, 10.8 mmol, 3.1 eq.)을 첨가하고, 이어서 N2하에 실온에서 분말 NaBH(OAc)3 (2.18 g, 10.3 mmol, 3 eq.)를 첨가하였다. 황색을 띈 우유상 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS는 2.103 (186/188)에서 소량의 아닐린 sm과 함께 t = 4.930 분에서 m/z 469/471을 나타내었다. TLC (DCM 중의 5% MeOH)는 알데히드의 SM도 아닐린도 나타내지 않았다. 반응액을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 빙수욕으로 냉각시키고, 10 mL의 1 N NH4OH로 퀀칭하였다. 2개의 층이 분리되었으며, 수성 층을 DCM (15 mL×3)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합하여 중탄산나트륨 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 DCM 중의 0 내지 2% MeOH로 용출되는 40 g-실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 오일로서 0.65g (41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS RT = 3.96분, MS: 469/471 (M+H+)
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.21-7.13 (m, 2H), 6.42 (d, 8.4Hz, 1H), 4.15 (q, 7.2Hz, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.16 (bd, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (m, 2H), 1.42 (t, 7.2Hz, 3H).
중간체 (xvi)
4-[2-(4-브로모-페닐아미노)-에틸]-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00024
이 중간체는 1.75 g의 목적하는 알데히드로부터 상술한 바와 실질적으로 동일한 방식으로 합성하여 무색 액체로서 1.45g (54% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다.
LC/MS: RT = 3.81 분; MS: 455/457
중간체 (xvii)
4-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-에틸]-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00025
이 중간체는 1.75 g의 목적하는 알데히드로부터 상술한 바와 실질적으로 동일한 방식으로 합성하여 황색 액체로서 2.03g (66% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다.
LC/MS: RT = 4.18 분; MS: 523/525.
중간체 (xviii)
4-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-에틸]-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00026
이 중간체는 1.75 g의 목적하는 알데히드로부터 상술한 바와 실질적으로 동일한 방식으로 합성하여 호박색 액체로서 1.97g (71% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다.
LC/MS: RT = 3.95 분; MS: 473/475.
중간체 (xix)
2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00027
THF (40 mL) 중의 4-[2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-에틸]-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (3.42 mmol)의 투명한 용액에 실온 (실온의 수욕)에서 칼륨 t-부톡사이드의 용액 (THF 중의 1 M) 1 mL (1 mmol, 0.3 eq.)을 첨가하였다. 투명한 용액은 약간 혼탁하게 되었다. 30 분 후에, TLC (DCM 중의 5% MeOH)는 반응이 완료되었음을 나타내었으며 (스팟 대 스팟 (spot to spot)), LC/MS는 423/425의 생성물 피크 (t = 3.267 분)를 검출하였다. 반응액을 빙수욕 중에서 냉각시키고, 100 mL의 DCM으로 희석하고, 20 mL의 물로 퀀칭하였다. 2개의 층이 분리되었다. 수성 층을 DCM (2×20 mL)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 회전증발기 상에서 농축시켜 백색 고체로서 0.90g (63% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC RT = 4.00분, MS: 423/425;
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.42 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.00 (d, 8.4Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.64 (t, 6.9Hz, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
중간체 (xx)
2-(4-브로모-페닐)-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00028
이 중간체는 1.44 g의 목적하는 아닐린으로부터 상술한 바와 동일한 방식으로 합성하여 베이지색 고체로서 0.955g (74% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다.
LC/MS: 4.13 분 / 409.09
중간체 (xxi)
2-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00029
이 중간체는 2.04 g의 목적하는 아닐린으로부터 상술한 바와 동일한 방식으로 합성하여 황색 고체로서 1.79g (97% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다.
LC/MS: RT = 4.13 분 / MS: 477
중간체 (xxii)
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00030
이 중간체는 1.98 g의 목적하는 아닐린으로부터 상술한 바와 동일한 방식으로 합성하여 갈색 고체로서 1.75g (98% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다.
LC/MS: RT = 3.98 분, MS: 427
중간체 (xxiii)
4-부트-3-에닐-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00031
THF (160 mL) 및 디이소프로필 아민 (9.92 mL, 70.8 mmol, 1.2 eq.)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 헵탄 중의 n-BuLi의 2.5M 용액 (28.3 mL, 70.8 mmol, 1.2 eq.)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 15분 동안 교반하고, 20분 동안 0℃로 가온하고, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 10 mL의 THF 중의 에틸 N-Boc-피페리딘-4-카복실레이트 (11 mL, 59 mmol, 1 eq.)를 적가하고, 40분 동안 교반한 후에 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 분리 깔때기에 옮기고, 500 mL의 물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (2×300 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (13.9 g, 76%).
LC/MS: RT = 4.15 분, MS: 312
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 5.75 (ddt, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.11 (d, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.27 (t, 3H)
중간체 (xxiv)
4-(3-옥소-프로필)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00032
4-부트-3-에닐-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (13.5 g, 43.48 mmol, 1 eq.)를 i-PrOH (217 mL)에 용해시키고, 217 mL의 물 중의 NaIO4 (20.23 g, 94.6 mmol, 2.18 eq.)의 용액을 첨가하고, 이어서 OsO4 (37 mg, 0.144 mmol, 0.003 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1500 mL의 물로 퀀칭하고, 분리 깔때기에 옮기고, 에틸 아세테이트 (3×200 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (300g 칼럼, 헵탄 중의 30% EtOAc; 50 mL/분)에 의해 정제하였다. 이렇게 하여 베이지색 오일로서 8.5g (63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC RT = 3.62분, MS: 314;
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 9.75 (s, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.43 (dt, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (dd, 2H), 1.27 (t, 3H).
중간체 (xxv)
4-[3-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-프로필]-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00033
2-메틸-4-브로모-아닐린 (1.68 g, 9.05 mmol, 1 eq.)을 1,2-디클로로에탄 (95 mL)에 용해시켰다. 95 mL의 1,2-디클로로에탄 중의 4-(3-옥소-프로필)-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (2.8 g, 9.05 mmol, 1 eq.)의 용액을 이전의 용액에 첨가하고, 이어서 빙초산 무수물 (1.74 g, 28.05 mol, 3.1 eq.) 및 NaBH(OAc)3 (5.76 g, 27.15 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 200 mL의 물로 퀀칭하고, 분리 깔때기에 옮겨 디클로로메탄 (2×100 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (200g 칼럼, 헵탄 중의 25% EtOAc; 50 mL/분)에 의해 정제하였다. 이렇게 하여 배이지색 고무상 물질로서 3.78g (86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC RT = 4.82분, MS: 383;
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.16 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.87 (d, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.09-3.09 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.66-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 1.27-1.17 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)
중간체 (xxvi)
4-[3-(4-브로모-페닐아미노)-프로필]-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00034
이 중간체는 상기한 바와 실질적으로 동일한 방식으로 합성되었다.
LC RT = 4.65분, MS: 469 (M+H);
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.23 (d, 2H), 6.44 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.87 (d, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.04 (t, 2H0, 2.88 (t, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.63-1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 0.88 (t, 3H)
중간체 (xxvii)
4-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-프로필]-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00035
이 중간체는 상기한 바와 실질적으로 동일한 방식으로 합성되었다.
LC RT = 4.82분, MS: 487 (M+H);
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.16-7.03 (m, 2H), 6.65 (t, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.08 (q, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.66-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 0.88 (t, 3H).
중간체 (xxviii)
2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-옥소-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-9-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00036
4-[3-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-프로필]-피페리딘-1,4-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (3.78 g, 7.81 mmol, 1 eq.)를 THF (80 mL)에 용해시켰다. THF 중의 NaOt-Bu의 1M용액 (7.8 mL, 7.8 mmol, 1 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 250 mL의 물로 퀀칭하고, 분리 깔때기에 옮겨 디클로로메탄 (2×150 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (200g 칼럼, 헵탄 중의 50% EtOAc; 50 mL/분)에 의해 정제하였다. 이렇게 하여 베이지색 고무상 물질로서 2.49g (73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC RT = 4.08분, MS: 437 (M+H);
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.85-3.71 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.39-3.22 (m, 3H), 2.21-2.04 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 2H).
중간체 (xxix)
2-(4-브로모-페닐)-1-옥소-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-9-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00037
이 중간체는 상기한 바와 실질적으로 동일한 방식으로 합성되었다.
LC RT = 3.97분, MS: 423 (M+H);
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 2H).
중간체 (xxx)
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-옥소-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-9-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00038
이 중간체는 상기한 바와 실질적으로 동일한 방식으로 합성되었다.
LC RT = 4.05분, MS: 441 (M+H);
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.28 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 2H)
실시예 1
2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00039
(2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐의 HCl 염을 초음파 처리의 도움을 받아 2 mL의 MeOH에 용해시켰다. 이 용액에 50 mL의 DCM을 첨가하였다. 이 용액을 빙수욕으로 냉각시켰다. 이 용액에 N2하에 교반하면서 분말 KOH (0.5 g, 9.5 mmol, 아민 염에 대해 2.6 eq.)를 첨가하였다. 교반은 1시간 동안 계속하였다. 0.5 g의 분말 K2CO3를 교반하면서 첨가하여 적합한 현탁액을 형성시켰다. 현탁액을 셀라이트 (Cellite) 패드를 통해 여과하고, 아민이 TLC (DCM 중의 20% MeOH, 아니스알데히드 가시화, 원래의 것 바로 위의 백색 스포트)에 의해 걸러지지 않을 때까지 DCM으로 세정하였다. 용액을 농축 건고시키고; 잔류물을 1시간 동안 교반하면서 고진공 하에서 더 건조시키고, 무수 톨루엔에 재-용해시켜 사용하도록 준비하였다.
교반봉을 함유하는 20 mL 바이알을 Pd2(dba)3 (0.01 eq., 0.002036 mmol, 2 mg.), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-비페닐 (0.05 eq., 0.01018 mmol, 5 mg.), 및 나트륨 t-부톡사이드 (2.5 eq., 0.509 mmol, 50 mg.)로 충전하였다. 이 바이알을 탈기시키고, N2에 의해 3 사이클로 재충진시켰다. 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액 (86 mg, 0.2 mmol; 9.5 mL의 톨루엔에 용해된 0.82 g으로부터 제조됨, 1 mL가 각각의 반응을 위해 사용되었다)을 도입시키고, 적색 용액을 실온에서 1분 동안 교반한 다음에 톨루엔 중의 상기의 아민 (1.11 eq., 1 mL씩, 60 mg에 상응함, 0.22 mmol의 비피롤리딘)을 도입시켰다. 플라스크를 배기시키고, N2로 역충진시켰다. 반응액을 90℃로 설정된 오일욕 내에서 2.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하도록 하였다. 톨루엔을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL) 및 수성 NaHCO3 (2 mL)에 재-용해시켰다. 2개의 층이 분리되었으며, 수성 층을 DCM (3×5 mL)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합하여 중탄산나트륨 (5 mL), 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 DCM 및 DCM 중의 5% 7 N NH3 MeOH로 용출되는 10 g 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC, RT = 2.63 분; MS: 497.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.59 (t, 6.6Hz, 2H), 3.45-3.17 (m, 5H), 3.02 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (q, 6.0Hz, 1H), 2.30-1.90 (m, 9H), 1.76 (m, 3H), 1.62-1.39 (m, 12H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
실시예 2
2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00040
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되어 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC, RT = 2.66 분; MS: 497.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.59 (t, 6.6Hz, 2H), 3.50 (t, 7.2Hz, 1H), 3.37 (dt, 2.2Hz, 9.3Hz, 1H), 3.245 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.54 (q, 6.0Hz, 1H), 2.17-1.90 (m, 9H), 1.76 (m, 3H), 1.62-1.39 (m, 12H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
실시예 3
2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00041
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되어 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC, RT = 2.56 분; MS: 497.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.59 (t, 6.6Hz, 2H), 3.45-3.17 (m, 5H), 3.02 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (q, 6.0Hz, 1H), 2.30-1.90 (m, 9H), 1.76 (m, 3H), 1.62-1.39 (m, 12H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
실시예 4
2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00042
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되어 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC, RT = 2.61 분; MS: 497.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.59 (t, 6.6Hz, 2H), 3.50 (t, 7.2Hz, 1H), 3.37 (dt, 2.2Hz, 9.3Hz, 1H), 3.245 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.54 (q, 6.0Hz, 1H), 2.17-1.90 (m, 9H), 1.76 (m, 3H), 1.62-1.39 (m, 12H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
실시예 5
2-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00043
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되어 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC, RT = 2.62 분; MS: 497.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 스펙트럼의 2개의 세트가 관찰되었다.
실시예 6
2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00044
2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르 (150 mg)를 0℃에서 디옥산 중의 4M HCl 1 mL (과량)로 처리하였다. 교반은 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 고진공하에 실온에서 2시간 동안 더 건조시켜 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC, RT = 1.41 분; MS: 397.
실시예 7
2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00045
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC, RT = 1.38 분; MS: 397.
실시예 8
2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00046
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC, RT = 1.4 분; MS: 397.
실시예 9
2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00047
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC, RT = 1.35 분; MS: 397.
실시예 10
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00048
2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (40 mg, 0.1 mmol)에 5 mL 중의 사이클로펜탄-카복스알데히드 (CAS 872-53-7, MW 98.14) (30 mg, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 N2하에 실온에서 분말 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 황색을 띈 우유상 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 DCM (5 mL), 수성 NaHCO3 (2 mL) 및 NaOH (1 N, 1 mL)로 퀀칭하였다. 2개의 층이 분리되었으며, 수성 층을 DCM (5 mL)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합하여 중탄산나트륨 (5 mL), 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과하고, 용액을 직접 10 g 워터스 (Waters) 실리카겔 칼럼 상에 부하하고, DCM으로 용출시키고, 이어서 DCM 중의 5% 7 N NH3/MeOH로 용출시켰다. 분획을 수거하고 증발시켜 고체를 수득하였다.
LC, RT = 1.65 분; MS: 479.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.55 (t, 7.2Hz, 2H), 3.45-3.17 (m, 5H), 3.44-3.19 (m, 3H), 2.53 (q, 8.1Hz, 1H), 2.25 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 8H), 1.74 (m, 4H), 1.62-1.41 (m, 12H), 1.20 (m, 2H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
실시예 11
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00049
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC, RT = 1.68 분; MS: 479.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 2.55 (t, 7.2Hz, 2H), 3.50 (t, 7.2Hz, 1H), 3.45-3.10 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.89 (m, bs, 1H), 2.78 (sextet, 6.9Hz, 1H), 2.50 (q, 8.4Hz, 1H), 2.27 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 8H), 1.74 (m, 4H), 1.62-1.41 (m, 12H), 1.20 (m, 2H), 1.13 (d, 6.3Hz, 3H).
실시예 12
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00050
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC, RT = 1.7 분; MS: 479.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.55 (t, 7.2Hz, 2H), 3.45-3.17 (m, 5H), 3.44-3.19 (m, 3H), 2.53 (q, 8.1Hz, 1H), 2.25 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 8H), 1.74 (m, 4H), 1.62-1.41 (m, 12H), 1.20 (m, 2H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
실시예 13
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00051
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC, RT = 1.67 분; MS: 479.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 2.55 (t, 7.2Hz, 2H), 3.50 (t, 7.2Hz, 1H), 3.45-3.10 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.89 (m, bs, 1H), 2.78 (sextet, 6.9Hz, 1H), 2.50 (q, 8.4Hz, 1H), 2.27 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 8H), 1.74 (m, 4H), 1.62-1.41 (m, 12H), 1.20 (m, 2H), 1.13 (d, 6.3Hz, 3H).
실시예 14
8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00052
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC, RT = 1.63 분; MS: 479.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 스펙트럼의 2개의 세트가 관찰되었다. 스펙트럼을 지정하기가 애매모호하다.
실시예 15
2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00053
DCM 중의 산 클로라이드의 용액에 2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']-비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (~20 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (40 mg, 과량)을 첨가하였다. 무색 현탁액을 질소하에 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 반응액을 DCM (5 mL) 및 중탄산나트륨 수용액 (2 mL)으로 퀀칭하였다. 2개의 층이 분리되었다. 수성 층을 DCM (5 mL)으로 추출하였다. DCM 용액을 합하여 K2CO3 상에서 건조시키고, 10 g 실리카겔 칼럼 상에 직접 부하하고, DCM 및 DCM 중의 MeOH의 5% 7 N NH3 용액으로 용출시켜 표에서와 같은 생성물을 수득하였다.
LC, RT = 2.52 분; MS: 585.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.25 (d, 8.4Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.45-3.21 (m, 5H), 2.99 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.19-1.91 (m, 8H), 1.87-1.39 (m, 10H), 1.15 (d, 6.3Hz, 3H).
실시예 16
2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00054
상기 표제 화합물은 실시예 15와 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC, RT = 2.62 분; MS: 585.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.25 (d, 8.4Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.51 (t, 7.2Hz, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4Hz, 1H), 2.24-1.92 (m, 9H), 1.87-1.39 (m, 10H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
실시예 17
2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00055
상기 표제 화합물은 실시예 15와 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC, RT = 2.62 분; MS: 585.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.25 (d, 8.4Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.45-3.21 (m, 5H), 2.99 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.19-1.91 (m, 8H), 1.87-1.39 (m, 10H), 1.15 (d, 6.3Hz, 3H).
실시예 18
2-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00056
상기 표제 화합물은 실시예 15와 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC, RT = 2.62 분; MS: 585.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 스펙트럼의 2개의 세트가 관찰되었다. 스펙트럼은 지정하기가 애매모호하다.
실시예 19
2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00057
상기 표제 화합물은 실시예 15와 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.55분, MS: 585 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.25 (d, 8.4Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.51 (t, 7.2Hz, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4Hz, 1H), 2.24-1.92 (m, 9H), 1.87-1.39 (m, 10H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
실시예 20
2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-9-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00058
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 4.88분, MS: 511 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.92 (d, 1H), 6.39-6.37 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.36-3.20 (m, 7H), 3.01-2.9 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.52 (q, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.51 (m, 13H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (d, 3H).
실시예 21
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-9-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00059
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 4.68분, MS: 497 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.01 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.50 (t, 1H), 3.38-3.19 (m, 7H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.53 (q, 1H), 2.19-2.10 (m, 4H), 2.03-1.71 (m, 7H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (d, 3H)
실시예 22
4-{[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-메틸-카바모일}-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00060
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 4.9분, MS: 515 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.98 (t, 1H), 6.30-6.23 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.47 (t, 1H), 3.36-3.19 (m, 7H), 3.00(dt, 1H), 2.77 (q, 1H), 2.51 (q, 1H), 2.17-2.09 (m, 4H), 2.03-1.75 (m, 7H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
실시예 23
3-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00061
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 1.72분, MS: 411 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.01 (d, 1H), 6.63-6.60 (m, 2H), 4.16 (t, 1H), 3.81-3.21 (m, 17H), 3.31 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 5H), 1.86-1.77 (m, 3H), 1.50 (d, 3H).
실시예 24
3-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00062
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 1.59분, MS: 397 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.09 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.16 (t, 1H), 3.81-3.19 (m, 17H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 5H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.50 (d, 3H).
실시예 25
3-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00063
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 1.74분, MS: 415 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.13 (t, 1H), 6.53-6.49 (m, 2H), 4.21 (t, 1H), 3.76-3.21 (m, 17H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 5H), 1.84-1.77 (m, 3H), 1.50 (d, 3H).
실시예 26
3-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-(피리딘-4-카보닐)-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00064
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.42분, MS: 516 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.67-8.63 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 2H), 4.20-3.88 (m, 4H), 3.60-3.21 (m, 7H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.81 (q, 1H), 2.55 (q, 1H), 2.13-1.46 (m, 17H), 1.15 (d, 3H).
실시예 27
9-(푸란-3-카보닐)-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00065
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.65분, MS: 505 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.68 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.40-6.38 (m, 2H)4.05-3.91 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.02 (dt, 1H), 2.79 (q, 1H), 2.53 (q, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.17-1.74 (m, 10H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.13 (d, 3H).
실시예 28
9-벤조일-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00066
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.67분, MS: 501 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.31 (m, 5H), 7.22 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.50-3.15 (m, 9H), 2.96 (q, 1H), 2.65 (q, 1H), 2.10-1.67 (m, 11H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 1H), 1.17 (d, 3H).
실시예 29
9-(4-플루오로벤조일-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00067
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.74분, MS: 519 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.34 (dt, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.43 (t, 1H), 3.33-3.15 (m, 5H), 2.94 (dt, 1H), 2.72 (q, 1H), 2.46 (q, 1H), 2.10-1.37 (m, 14H), 1.06 (d, 3H).
실시예 30
9-사이클로헥산카보닐-2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00068
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.97분, MS: 525 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.92 (t, 1H), 6.22-6.18 (m, 2H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.49-3.18 (m, 10H), 3.91 (q, 1H), 2.62 (q, 1H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.15-1.18 (m, 24H), 1.12 (d, 3H).
실시예 31
2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00069
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.45분, MS: 527 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.93 (t, 1H), 6.24-6.18 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 6H), 3.48-3.30 (m, 10H), 3.19-3.13 (m, 2H), 3.04 (q, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.13-1.43 (m, 15H), 1.17 (d, 3H).
실시예 32
9-이소프로필-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00070
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 1.77분, MS: 453 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.91 (d, 1H), 6.39-6.36 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.38-3.18 *m, 5H), 2.99 (dt, 1H), 2.86-2.69 (m, 4H), 2.55-2.44 (m, 4H), 2.27-2.14 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.03-1.52 (m, 11H), 1.12 (d, 3H), 1.05 (d, 6H).
실시예 33
9-사이클로헥실메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00071
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.29분, MS: 507 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.91 (d, 1H), 6.38-6.36 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.39-3.18 (m, 5H), 2.99 (dt, 1H), 2.77-2.66 (m, 4H), 2.51 (q, 1H), 2.23 (d, 2H), 2.13 (d, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03-1.43 (m, 17H), 1.24-1.16 (m, 4H), 1.12 (d, 3H), 0.91-0.83 (m, 3H).
실시예 34
9-사이클로프로필메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00072
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 3.33분, MS: 451 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.93 (d, 2H), 6.43 (d, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.41 (t, 1H), 3.29-3.12 (m, 4H), 2.91 (dt, 1H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.43 (q, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.20 (d, 2H), 2.17-1.48 (m, 14H), 1.04 (d, 3H), 0.84-0.73 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.01 (m, 2H).
실시예 35
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00073
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 3.24분, MS: 481 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.01 (d, 2H), 6.51 (d, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.49 (t, 1H), 3.40-3.20 (m, 7H), 2.99 (dt, 1H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.76 (q, 1H), 2.53-2.44 (m, 5H), 2.28-1.54 (m, 16H), 1.12 (d, 3H).
실시예 36
9-벤질-2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00074
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.14분, MS: 505 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.37-7.24 (m, 5H), 7.00 (t, 1H), 6.31-6.24 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 4H), 3.00 (dt, 1H), 2.79-2.74 (m, 3H), 2.52 (q, 1H), 2.35-2.27 (m, 4H), 2.04-1.76 (m, 10H), 1.60-1.54 (m, 3H), 1.13 (d, 3H).
실시예 37
2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-푸란-2-일메틸-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00075
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2분, MS: 495 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.37 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.31-6.23 (m, 3H), 6.18 (d, 1H), 3.56-3.44 (m, 5H), 3.35-3.18 (m, 4H), 2.99 (dt, 1H), 2.78-2.72 (m, 3H), 2.53-2.42 (m, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 8H), 1.62-1.40 (m, 3H), 1.11 (d, 3H).
실시예 38
2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00076
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.61분, MS: 497 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.49 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 2.92 (dd, 2H), 2.83-2.50 (m, 4H), 2.07 (t, 2H), 1.98-1.6 (m,12H), 1.45 (s, 9H), 1.3 (d, 3H).
실시예 39
2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00077
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.75분, MS: 565 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.16 (d, 1H), 7.04 (2,H), 3.96 (d, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.87 (m, 3H), 2.66 (dd, 1H), 2.10 (t,2H), 2.0-1.82 (m, 8H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.5 (d, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.1 (d, 3H).
실시예 40
2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00078
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.71분, MS: 516 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.17 (t, 1H), 6.65 (dd, 2H), 3.99 (d, 2H) 3.68 (m, 4H), 3.09 (t, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.09 (t, 2H), 1.99- .62 (m, 10H), 1.54-1.41 (m, 11 H), 1.09 (d, 3H).
실시예 41
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00079
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.74분, MS: 497 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.37 (d,2H), 6.47 (d, 2H), 3.93 (d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.43-3.30(m, 2H), 3.19 (dd, 2H), 2.96 (t, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 7H), 1.67 (m, 1H), 1.58 (d, 2H), 1.50-1.30 (m, 13H), 1.10 (d,3H).
실시예 42
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00080
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.97분, MS: 565 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.05 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.66-3.40 (m, 5H), 3.32 (t, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.98-1.94 (m,2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 13H), 1.08 (9d, 3H).
실시예 43
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112011050679801-pct00081
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.66분, MS: 515 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.14 (t, 1H), 6.26-6.23 (m, 2H), 3.99 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.58 (dd, 1H), 3.49-3.34 (m, 2H), 3.30-3.04 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 7H), 1.78 (m, 1H), 1.65-1.43 (m, 15), 1.10 (d, 3H).
실시예 44
2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00082
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.43분, MS: 397 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.86 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 3.93-3.84 (m 5H), 3.67 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.13-2.09 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 4H), 1.53 (d, 3H).
실시예 45
2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00083
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 1.89분, MS: 465 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.57 (d, 2H), 7.44 (d, 1), 4.01 (d, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.61-3.50 (m, 4H), 3.25-3.20 (m, 4H), 2.33-2.25 (m, 5H), 2.12-2.08 (m, 5H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.50 (d, 3H).
실시예 46
2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00084
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 3.19분, MS: 415 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.34 (t, 1H), 7.06 (dd, 2H), 3.91 (d, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.60-3.49 (m, 5H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 4H), 2.18-1.78 (m, 8H), 1.53 (d, 3H).
실시예 47
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00085
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.56분, MS: 397 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.42 (dd, 2H), 6.72 (t, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.61-3.49 (m, 6H), 3.24-3.19 (m, 3H), 2.47 (dd, 1H), 2.20 (t, 3H), 2.18-2.07 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 6H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.47 (t, 3H).
실시예 48
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00086
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.9분, MS: 465 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.27 (dd, 1H), 6.94 (d, 2H), 3.75-2.68 (m, 3H), 3.60-3.48 (m, 6H), 3.24-3.20 (m, 3H), 2.51 (dd, 1H), 2.25 (t, 3H), 2.15-2.07 (m, 3H), 1.92-1.79 (m, 7H), 1.70-1.63 (m, 3H), 1.48 (t, 3H).
실시예 49
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피레리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00087
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.61분, MS: 415 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.23-7.19 (m, 1H), 6.51(t, 2H), 3.76-3.70 (m, 3H), 3.61-3.51 (m, 6H), 3.25-3.21 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 3H), 2.17-2.09 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 7H), 1.68-1.60 (m, 3H), 1.47 (t, 3H).
실시예 50
8-벤젠설포닐-2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00088
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 4.99분, MS: 537 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (d, 2H), 7.69-7.60 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 3.85-3.80 (m, 3H), 3.74 (t, 1H), 3.68-3.64 (m, 3H), 3.25-3.20 (m, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.28-1.80 (m, 14H), 1.65 (m, 1H), 1.47 (d, 3H).
실시예 51
8-(4-플루오로벤조일)-2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00089
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 4.59분, MS: 519 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.52-7.44 (m, 4H), 7.21 (t, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.86-3.82 (m, 6H), 3.48-3.30 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 2.8 (t, 2H), 2.35-1.98 (m, 8H), 1.90-1.77 (m, 6H), 1.45 (d, 3H).
실시예 52
8-사이클로헥산카보닐-2-{2-플루오로-4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00090
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 4.96분, MS: 525 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.20 (t, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.73 (t, 3H), 3.51-3.42 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 5H), 2.11-2.04 (m, 4H), 1.89-160 (m, 13H) 1.44 (d, 3H).
실시예 53
8-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00091
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 5.3분, MS: 555 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.88-7.84 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 4H), 6.67 (d, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.67-3.56 (m, 6H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.48-2.32 (m, 4H), 2.06-1.78 (m, 8H), 1.75 (m, 3H), 1.45 (d, 3H).
실시예 54
2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00092
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 4.26분, MS: 509 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.39 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.39 (m,1H), 4.15 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.66.3.47 (m, 7H), 3.03-2.98 (m, 3H), 2.5-2.35 (m, 2H) 2.21 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 10H), 1.65-1.60 (m, 6H), 1.45 (d, 3H).
실시예 55
8-사이클로펜탄카보닐-2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00093
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 5.24분, MS: 561 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.21 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 8H), 3.43-3.40 (m,3H), 2.50-2.50 (m,2H), 2.25 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 15H), 1.47 (d, 3H).
실시예 56
8-사이클로프로필메틸-2-{2-플루오로-4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00094
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 1.92분, MS: 469 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.22 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.77-3.70 (t, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.32-1.79 (m,13H), 1.43 (d, 3H), 1.10-1.06 (m, 1H), 0.75 (s, 2H), 0.43 (d, 2H).
실시예 57
8-사이클로펜틸메틸-2-{2-플루오로-4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00095
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 3.91분, MS: 497 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.21(t, 1H), 6.82 (d, 2H), 3.86 (d, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.67-3.54 (m, 1H),3.34 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.57-2.39 (m, 4H), 2.20-1.45 (m, 20H), 1.40-1.17 (m, 5H).
실시예 58
8-사이클로헥실메틸-2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00096
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 4.41분, MS: 561 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.11 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 3H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 8H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.82-1.45 (m, 13H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 0.93 (dd, 2H).
실시예 59
2-{2-플루오로-4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00097
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 3.61분, MS: 513 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.08 (t, 1H), 6.40-6.32 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 3H), 3.51-3.34 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.25 (m,1H), 2.89 (d, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.22-1.90 (m, 11H), 1.89-1.40 (m, 8H), 1.38-1.20 (m, 2H), 1.15 (d, 3H).
실시예 60
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-8-페닐아세틸-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00098
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 3.01분, MS: 569 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98-7.91 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (t, 1H), 3.46-3.34 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.92-2.82 (q, 2H), 2.65 (q, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.83-1.78 (m, 3H), 1.68-1.40 (m, 3H), 1.18 (d, 3H).
실시예 61
8-(2-메톡시-아세틸)-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00099
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 4.31분, MS: 523 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.21 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.93-3.75 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 5H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.42 (d, 3H).
실시예 62
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-8-(나프탈렌-2-카보닐)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00100
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 3.21분, MS: 605 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98-7.91 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (t, 1H), 3.46-3.34 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.92-2.82 (q, 2H), 2.65 (q, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.83-1.78 (m, 3H), 1.68-1.40 (m, 3H), 1.18 (d, 3H).
실시예 63
8-벤조일-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00101
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.93분, MS: 555 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.49-7.44 (m, 5H), 7.21 (d, 2), 6.93 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.83-3.54 (m, 6H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 5H), 2.15-2.10 (m, 3H), 1.97-1.78 (m, 4H), 1.47 (d, 3H).
실시예 64
8-(푸란-3-카보닐)-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00102
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.75분, MS: 545 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.38-4.06 (m, 2H), 3.82-3.66 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 5H), 3.01-2.92 (q, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.26-2.05 (m, 5H), 1.99-1.80 (m, 4H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.35 (d, 3H).
실시예 65
8-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00103
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 3.19분, MS: 621 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.74 (d, 2H), 7.18-7.04 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 8H), 3.23 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 6H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.45 (d, 3H).
실시예 66
8-푸란-2-일메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00104
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 2.22분, MS: 531 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.56 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.95-3.93 (s, 2H), 3.81-3.49 (m, 8H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.74-2.68 (m 2H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.36-2.17 (m, 4H), 2.15-2.07 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.47 (d, 3H).
실시예 67
8-사이클로프로필메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00105
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 3.72분, MS: 505 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.29 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.80-3.53 (m, 8H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.39-2.17 (m, 6H), 2.13 (t, 1H), 2.08-2.00 (m, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.2-1.15 (m, 1H), 0.79 (d, 2H), 0.49 (d, 2H).
실시예 68
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-8-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112011050679801-pct00106
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 3.68분, MS: 549 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.29 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.97-3.93 (d, 4H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.72-3.32 (m, 8H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.03 (d, 2H), 2.592.53 (m, 1), 2.38-2.11 (m, 8H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.44-1.35 (m, 2H).
실시예 69
2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112011050679801-pct00107
상기 표제 화합물은 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LC RT = 3.4분, MS: 451 (M+H).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.6 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 3H), 3.56-3.48 (m, 3H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 5H), 2.15-2.08 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 4H), 1.52 (d, 3H).
생물학적 실시예
실시예 70
실시예 70은 본 발명의 화합물의 H3 수용체 리간드로서의 효능을 입증한다. 본 발명의 화합물은 레서스 (rhesus) (Macacca Mulatta) H3 수용체를 발현하는 포유동물 세포 막에 결합하는 [3H]-메틸히스타민 방사성리간드를 대체하는 것으로 입증되었다. 이들 화합물은 1 μM 내지 <1 nM 범위의 레서스 H3 친화도 상수 (Ki)를 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은, GTPγS 방사성리간드 결합 검정에 의해, 세포 막에서 레서스 H3 구성적 기능적 활성을 억제하는 것으로 입증되었다. 기초적 레서스 H3-매개된 GTPγS 방사성리간드 결합에 대한 이러한 억제는 본 발명의 화합물이 역작용제로서의 유용성을 갖는다는 것을 입증한다. 이들 화합물은 레서스 H3 GTPγS 방사성리간드 결합을 기초 수준 이하로 0 내지 40% 감소시켰다.
레서스 H3 막은 레서스 원숭이 (Macacca Mulatta) 445개 아미노산 H3수용체를 포함하는 pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen)으로 안정하게 트랜스펙션된 Flp-In T-REx 293 세포주 (Invitrogen)로부터 제조하였다. (Genbank #AY231164). 안정하게 트랜스펙션된 배양물을 표준 조직 배양법에 의해 조직 배양 플라스크에서 증폭시키고, 24시간 동안 500 ng/ml 테트라사이클린 (Cellgro)에 노출시켜 레서스 H3의 발현을 유도하였다. 유도 후, 세포를 Cell Stripper (Cellgro)를 사용하여 플라스크로부터 분리시켰다. 세포를 원심분리시키고 (1K×g, 5분), 세포막을 파괴하기 위해 펠렛을 에탄올-드라이아이스 욕(bath)에서 동결시켰다. 동결된 세포 펠렛을 5 mM HEPES (pH 7.4, Invitrogen)에 10 ml/1000 ㎠의 수거된 세포로 재현탁시켰다. 세포 현탁물을 18 게이지 바늘을 통해 끌어당기고 (2 내지 3회) 이어서 23 게이지 바늘을 통해 끌어당겨 (2 내지 3회) 세포막을 추가로 파괴하였다. 세포 현탁물을 원심분리시켰다 (40K×g, 30분). 세포막 펠렛을 5 mM HEPES (pH 7.4, Invitrogen) 중에 10 mg/ml의 최종 단백질 농도로 재현탁시켰다. 레서스 H3 막을, [3H]-메틸히스타민 및 GTPγS 방사성리간드 결합 검정에 사용하기 전에, 액체 질소 하에 저장하였다.
레서스 H3 방사성리간드 결합 검정은 레서스 H3 수용체 막 (상술된 바와 같이 제조됨), [3H]-메틸히스타민 (Perkin Elmer) 및 WGA SPA 비드 (소맥 배아 응집소 신틸레이션 근접 검정(wheat germ agglutinin scintillation proximity assay)) 비드 (Amersham)를 사용하여 수행하였다. 상기 검정은 96-웰 Opti-Plates (Packard)에서 수행하였다. 각각의 반응물은 50 ㎕ 레서스 H3 막 (20 내지 30 ㎍ 총단백질), 50 ㎕ WGA SPA 비드 (0.1 ㎍) 및 50 ㎕의 83Ci/mmol [3H]-메틸히스타민 (최종 농도 2 nM) 및 50 ㎕의 시험 화합물을 포함하였다. 본 발명의 화합물 및/또는 비히클을 10 mM DMSO 스톡으로부터의 결합 완충액으로 희석하였다. 검정 플레이트를 TopSeal (Perkin Elmer)로 밀봉하고, 진탕기에서 혼합하였다 (25℃, 1 hour). 검정 플레이트를 TopCount 신틸레이션 카운터 (Packard)로 판독하였다. 결과들을 Hill 전환으로 분석하고, Ki 값을 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 식으로 결정하였다. 본 발명의 일부 대표적인 화합물에 대해 관측된 결합 자료가 표 1에 요약되어 있다.
Figure 112011050679801-pct00108
Figure 112011050679801-pct00109
Figure 112011050679801-pct00110
실시예 71
본 실시예는 동물 모델의 각성을 증가시키는데 있어서의 본 발명의 화합물의 효능 연구를 예시한다.
체중이 250 ± 10 g인 스프라그 둘리 (Sprague Dawley) 래트 수컷 (Charles River, France)을 ZOLETILR 50 (60 mg/kg ip)로 마취시키고, 입체 정위 기구에 올려놓았다. 피질 전극 (직경 0.9 mm의 작은 스테인리스 스틸 스크류 전극)을 감각운동 피질 (중앙 봉합선에 대해 측면 1.5 mm 및 전두두정 봉합선 뒤 1.5 mm), 시각 피질 (중앙 봉합선에 대해 측면 1.5 mm 및 두정후두 봉합선 앞 1.5 mm) 및 소뇌 (참조 전극) 위의 뼈 속으로 돌려 고정하였다. 피질 전극을 커넥터 (Winchester, 7-lead)에 부착하고, 두개골에 대해 치과용 시멘트로 고정하였다.
수술 후 회복 3주 후, 동물을 음식 및 물에 대한 자유 접근과 함께 플렉시글래스 실린더 (직경 60 cm)에 두었다. 방의 온도를 일정하게 유지시키고 (21 ± 1 ℃), 오전 7시부터 오후 7시까지 불을 밝혔다. 래트를 오전 10시부터 오후 4시까지 3일 연속해서 기록하였다: 조절일 (D1), 투약일 (D2) 및 투약 후 일 (D3). 비히클 (D1 및 D3) 또는 약물 (D2)을 기록 15분 전에 투여하였다.
감각운동 및 시각 피질에서의 활성이, 소뇌 피질 위에 위치된 참조 전극과 비교하여 기록되었다. 3단계로 구별되었다:
- 저전압의 신속 전기피질 (electrocortical) (ECoG) 활성에 의해 확인되는 각성 (W);
- 전기피질 활성 증가에 의해 확인되는 NREM 수면 (비급속 안구 운동 또는 느린 웨이브 수면: SWS); 얼마간의 수면방추파 발생과 함께 고진폭의 느린 웨이브 전개;
- 가시 영역에서의 세타 리듬의 과다동기화 (hypersynchronization)에 의해 확인되는 REM 수면 (급속 안구 운동 또는 모순 수면: PS).
EcoG 시그널의 분석은 10초 기간의 연속 스펙트럼 분석을 이용하여 다양한 수면 상 (sleep phases)들 사이를 구별하는 컴퓨터화된 시스템에 의해 자동으로 수행하였다 (Deltamed의 소프트웨어 "Coherence").
본 발명의 화합물을 0.6% MTC tween에 용해시켰으며, 경구 경로로 (po) 투여하였다. 주사 용적은 100 g 체중당 0.5 ml였다.
2가지 유형의 분석을 이용하여 수면-각성 변수들에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 정량하였다: 1시간-기간 분석 및 6시간-기간 분석.
그 결과를 분(min)으로 (1시간-기간 분석) 또는 대조값에 대한 백분율로서 (100%) 나타내었다. 상기 데이터의 통계 분석은, 짝을 이룬 값을 위한 스튜던트 t 검정을 수행하여, 대조값으로부터의 유의한 변화를 밝혀내어 수행하였다.
실시예 72
성체 래트에서의 스트레스-유도된 초음파 발성(hypersynchronization)
본 실시예는 동물 모델에서 항우울제로서의 본 발명의 화합물의 효능 연구를 예시한다.
이용된 절차는 문헌 [Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8]에 기술된 방법으로부터 변형되었다. 래트를 스테인리스 스틸 격자 바닥을 갖는 케이지 (MED Associates, Inc., St. Albans, VT)에 있는 훈련 세션에 두었다. 4번의 전기 쇽 (0.8 mA, 3s)을 7초마다 전달하고, 후속적으로 초음파 발성 (UV, 22KHz)을 2분 동안 Ultravox 시스템 (Noldus, Wageningen, The Netherlands)으로 기록하였다. 마이크로폰에 연결된 변형 초음파 검출기 (Mini-3 bat model)를 사용하여 초음파를 가청음으로 전환시켰다. 이어서, 시그널을 필터링하고, Ultravox 소프트웨어가 10 ms를 초과하게 지속되는 각각의 바우트 (bout)의 UV를 기록하는 컴퓨터로 보냈다. 래트를 UV 지속 기간 (>40s)을 기초로 하여 선별하고, 훈련한지 4시간이 지난 후에 시험하였다. 시험을 위해, 래트를 훈련에 사용된 것과 같은 케이지에 두었다. 1번의 전기 쇽 (0.8 mA, 3s)을 전달하고, 이어서 UV (지속시간 및 진동수)를 2분 동안 Ultravox 시스템으로 순차로 기록하였다. 본 발명의 화합물은 시험 60분 전에 p.o. 투여하였다.
실시예 73
래트에서 강제-수영 시험
본 실시예는 동물 모델에서 항우울제로서의 본 발명의 화합물의 효능 연구를 추가로 예시한다.
이 절차는 문헌 [Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2]에 기술된 절차를 변형하였다. 래트를 30 cm의 높이까지 물 (21℃)을 함유하는 개별 유리 실린더 (40 cm 높이, 17 cm 직경)에 두었다. 2개의 수영 세션을 수행하였다 (15분의 훈련에 이어 24시간 후 6분의 시험). 각각의 수영 세션 후, 래트를 가열 램프 하에 두어 체온 저하를 방지하였다. 6분 시험 동안 부동 기간을 측정하였다. 본 발명의 화합물을 2회 p.o. 투여하였다 (훈련 세션 후 15분 및 시험 전 60분).
본 발명을 앞서의 특정 실시예로 설명하였으나 본 발명이 이로 제한되는 것으로 간주되지 않아야 하며 오히려 본 발명은 전술되는 바와 같은 일반적 범위를 포함한다. 다양한 변형 및 양태가 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 에난티오머, 부분입체이성체 또는 염:
    화학식 (I)
    Figure 112016044777853-pct00111

    상기 화학식 (I)에서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2이고;
    p는 1 또는 2이고;
    R1은 수소, (C1-C4)알킬, CF3, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 CF3이고;
    R3은 수소, 메톡시에틸카보닐, 3급-부틸옥시카보닐, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질, 푸라닐메틸, 사이클로펜탄카보닐, 사이클로헥산카보닐, 트리플루오로메톡시벤조일, 플루오로벤조일, 벤질카보닐, 나프틸카보닐, 벤젠설포닐, 플루오로벤젠설포닐, 메톡시벤젠설포닐, 이소프로필, 테트라하이드로피라닐메틸, 테트라하이드로피란카보닐, 벤조일, 피리딘카보닐 또는 푸란카보닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    n, p 및 m이 1이고;
    R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필 또는 메톡시메틸이고;
    R2가 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 CF3이고;
    R3이 수소, 메톡시에틸카보닐, 3급-부틸옥시카보닐, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질, 푸라닐메틸, 사이클로펜탄카보닐, 사이클로헥산카보닐, 트리플루오로메톡시벤조일, 플루오로벤조일, 벤질카보닐, 나프틸카보닐, 벤젠설포닐, 플루오로벤젠 설포닐 또는 메톡시벤젠설포닐인, 화합물 또는 이의 에난티오머, 부분입체이성체 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    n이 2이고 m이 1이거나;
    n이 1이고 m이 2이고;
    p가 1 또는 2이고;
    R1이 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 CF3이고;
    R3이 수소, 이소프로필, 3급-부틸옥시카보닐, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질, 푸라닐메틸, 테트라하이드로피라닐메틸, 사이클로펜탄 카보닐, 사이클로헥산 카보닐, 테트라하이드로피란 카보닐, 벤조일, 트리플루오로메톡시벤조일, 플루오로벤조일, 벤질 카보닐, 나프틸 카보닐, 피리딘 카보닐 또는 푸란 카보닐인, 화합물 또는 이의 에난티오머, 부분입체이성체 또는 염.
  4. 제1항에 있어서, 다음의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
    2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    2-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-9-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-1-옥소-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-9-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    4-{[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-메틸-카바모일}-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-벤젠설포닐-2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드;
    2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드;
    2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드;
    8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    3-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    3-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    3-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    3-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-(피리딘-4-카보닐)-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    9-(푸란-3-카보닐)-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    9-벤조일-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    9-(4-플루오로벤조일-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    9-사이클로헥산카보닐-2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    9-이소프로필-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    9-사이클로헥실메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    9-사이클로프로필메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    9-벤질-2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-푸란-2-일메틸-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(4-플루오로벤조일)-2-{4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로헥산카보닐-2-{2-플루오로-4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로펜탄카보닐-2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로프로필메틸-2-{2-플루오로-4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로펜틸메틸-2-{2-플루오로-4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로헥실메틸-2-{4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-{2-플루오로-4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-8-페닐아세틸-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-메톡시-아세틸)-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-8-(나프탈렌-2-카보닐)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-벤조일-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(푸란-3-카보닐)-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-푸란-2-일메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로프로필메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-8-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 및
    2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 다음의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
    8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로펜틸메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[2-메틸-4-((2R,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[2-메틸-4-((2R,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[2-메틸-4-((2S,3'R)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-8-(4-트리플루오로메톡시-벤조일)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    3-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    3-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    3-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    9-이소프로필-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    9-사이클로헥실메틸-2-[2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    9-사이클로프로필메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    9-벤질-2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    2-[2-플루오로-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-9-푸란-2-일메틸-2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-1-온;
    8-사이클로프로필메틸-2-{2-플루오로-4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로펜틸메틸-2-{2-플루오로-4-[4-(2S-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-{2-플루오로-4-[3-((2S,3'S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-8-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-푸란-2-일메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-사이클로프로필메틸-2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 및
    2-[4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-8-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
    또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (II)를 갖는 화합물 또는 이의 에난티오머, 부분입체이성체 또는 염.
    화학식 (II)
    Figure 112016044777853-pct00112

    상기 화학식 (II)에서,
    R1, R2, R3, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에난티오머 또는 부분입체이성체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 정신분열증과 연관된 인지 장애 (CIAS), 범불안 장애, 공황 장애 및 외상후 스트레스 장애와 같은 불안 장애, 주요 우울 장애, 알츠하이머 타입의 치매 (DAT), 알츠하이머, 파킨슨 또는 헌팅톤으로부터 선택된 신경학적 질환과 관련된 인지 결핍, 노인성 인지 장애, 경도 인지 장애, 혈관성 치매, 루이 소체 치매, 인지 결핍과 연관된 인지, 수면 관련된 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 우울증, 및 비만을 치료하기 위한 H3 수용체 기능을 조절하기 위한, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 수면 장애가 기면증, 일주기 리듬 수면 장애, 폐쇄성 수면 무호흡증, 주기적 사지 운동 및 하지 불안 증후군, 약물 부작용에 기인한 과도한 졸림 및 졸음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 수면 장애가 기면증인, 약제학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 질환이 정신분열증과 연관된 인지 장애 (CIAS)인, 약제학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머 타입의 치매 (DAT)인, 약제학적 조성물.

  12. 삭제
KR1020117015340A 2008-12-05 2009-12-04 Ｈ3 조절자로서의 치환된 피페리딘 스피로 피롤리디논 및 피페리디논 KR101687216B1 (ko)

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