KR20100092443A - 치환된 ｎ-페닐-피롤리디닐메틸피롤리딘 아미드 및 히스타민 ｈ3 수용체 조절제로서의 이의 치료적 용도 - Google Patents

치환된 ｎ-페닐-피롤리디닐메틸피롤리딘 아미드 및 히스타민 ｈ3 수용체 조절제로서의 이의 치료적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 일련의 치환된 N-페닐-피롤리디닐메틸피롤리딘 아미드를 기술하고 청구하고 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 조절자이며, 따라서, 특히 중추신경계와 관련된 질병을 포함하는 H3 수용체에 의해 조절되는 다양한 질병의 치료 및/또는 예방에서 약제로서 유용하다. 부가적으로, 본 발명은 또한 치환된 피롤리디닐메틸피롤리딘 아미드 및 이에 대한 중간생성물을 제조하는 방법을 기술한다.
화학식 (I)
Figure pct00039

상기식에서,
R, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

치환된 Ｎ-페닐-피롤리디닐메틸피롤리딘 아미드 및 히스타민 Ｈ3 수용체 조절제로서의 이의 치료적 용도 {Substituted N-phenyl-pyrrolidinylmethylpyrrolidine amides and therapeutic use thereof as histamine H3 receptor modulators}
본 발명은 일련의 치환된 N-페닐-피롤리디닐메틸피롤리딘 아미드에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 조절자이며, 따라서, 특히 중추신경계와 관련된 질환을 포함하는 H3 수용체에 의해 조절되는 다양한 질병의 치료 및/또는 예방에서 약제로서 유용하다. 부가적으로, 본 발명은 또한 치환된 N-페닐-피롤리디닐메틸피롤리딘 아미드 및 이에 대한 중간생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
히스타민은 비만 세포, 장크롬친화성 세포 및 신경 세포로부터 방출되는 보편적 메신저 분자이다. 히스타민의 생리학적 작용은 4가지의 약리학적으로 규정되는 수용체 (H1, H2, H3 및 H4)에 의해 중개된다. 모든 히스타민 수용체는 7개의 막횡단 영역을 나타내며, G-단백질 결합 수용체 상과 (GPCRs)의 구성요소이다.
H1 수용체는 디페닐히드라민 및 펙소페나딘과 같은 고전적 항히스타민약 (길항물질)의 개발에 의해 약리학적으로 규정되게 되는 히스타민 수용체 과의 제 1 구성요소이었다. 면역계의 H1 수용체의 길항작용이 알레르기 반응의 치료를 위해 공통적으로 사용되지만, H1 수용체는 또한 다양한 말초 조직 및 중추신경계 (CNS)에서 발현된다. 뇌에서, H1은 불면, 기분, 식욕 및 호르몬 분비의 조절에 수반된다.
H2 수용체는 또한 CNS에서 발현되며, 여기에서 이는 인식을 포함하는 몇 가지 과정을 조절할 수 있다. 그러나, H2 수용체 길항물질은 본래 벽세포에 의해 히스타민 중개 위산 분비를 억제함으로써 위궤양을 개선시키기 위해 개발되었다. 고전적 H2 길항물질은 시메티딘, 라니티딘 및 파모티딘을 포함한다.
H4 수용체 작용이 여전히 양호하게 규정되어 있지 않지만 면역 조절 및 염증 과정을 수반할 수 있음이 추가로 유의되어야 한다.
H3 수용체는 또한 CNS, 심장, 폐 및 위에서 약리학적으로 확인되었다. H3 수용체는 낮은 서열 상동성 (H1: 22%, H2: 21%, H4: 35%)을 나타내는 다른 히스타민 수용체와는 현저히 상이하다. H3는 뇌에서의 히스타민 신경 세포에 대한 시냅스전 자가 수용체 및 중추 및 말초 신경계 둘 모두에서의 비-히스타민 함유 신경 세포 중의 시냅스전 이종 수용체이다. 히스타민 이외에, H3는 또한 아세틸콜린, 도파민, 노레피네프린 및 세로토닌을 포함하는 다른 신경전달물질의 방출 및/또는 합성을 조절한다. H3에 의한 히스타민 방출의 시냅스전 조절이 뇌에서 H1 및 H2 수용체의 상당한 조절을 가능하게 함이 특히 주목된다. 다발성 신경전달물질 신호경로를 조절하는 데에 있어서, H3는 변동되는 생리학적 과정에 기여할 수 있다. 사실상, 광범위한 임상전 징후는 H3가 인식, 수면-불면 주기 및 에너지 항상성에서 일 역할을 함을 나타낸다.
H3 작용의 조절자는 비만 및 중추신경계 장애 (정신분열증, 알츠하이머병, 주의력결핍과잉행동장애, 파킨슨병, 우울증 및 간질), 수면 장애 (발작성 수면 및 불면증), 심혈관계 장애 (급성 심근경색), 호흡기 장애 (천식) 및 위장병의 치료에 유용할 수 있다. 문헌[Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13 and Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59]이 일반적으로 참조된다.
최근에, 본 발명의 화합물과 어느 정도 구조적으로 관련된 화합물이 멜라닌 농축 호르몬 (MCH) 수용체 길항물질인 것으로 발표되어 있으며, 특히 미국 특허 제7,223,788호가 참조된다. 그러나, H3 수용체 자리에서 상기 특허에 기술된 화합물의 활성에 대해서는 발표되어 있지 않음이 지적되어야 한다.
본원에 기재된 문헌은 모두 그 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 H3 수용체 조절 CNS 장애의 치료를 위한 선택적 H3 수용체 리간드로서 일련의 치환된 N-페닐-피롤리디닐메틸피롤리딘 아미드를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 목적은 또한 본원에 기술된 바와 같이 치환된 N-페닐-피롤리디닐메틸피롤리딘 아미드의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적 및 응용성의 추가 범위는 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
[과제의 해결 수단]
놀랍게도, 현재 하기 화학식 (I)의 화합물이 H3 수용체 길항물질 및/또는 역효능제로서 유용함이 밝혀졌다. 화학식 (I)의 화합물은 미국 특허 제7,223,788호에서 포함되지 않았음이 추가로 유의되어야 한다. 더욱이, 예기치 않게, 단지 H3 수용체에서 선택적으로 활성이고 MCH-1 수용체 자리에서 낮은 활성을 나타냄이 밝혀졌으며, 이러한 일면은 하기의 상세한 설명으로부터 훨씬 더 명백해질 것이다.
이와 같이 본 발명의 실시에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기식에서,
R, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 CF3로부터 선택되고;
R4는 페닐, 시클로헥실, 피리디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 벤조이미다졸, 벤조푸라닐, 크로마닐, 4-옥소-4H-크로메닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴 및 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제피닐로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 R4는 임의적으로 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, CF3, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸아미노, 메톡시에틸아미드, 벤질옥시메틸, 피페리디닐, N-아세틸-피페리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴 및 5-옥소-4,5-디히드로-피라졸릴로부터 선택되는 치환기로 1회 이상 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물의 다양한 에난티오머 또는 부분입체 이성질체를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 다양한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 일면에서는, 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물을 포함하는 다양한 약제 조성물, 및 H3 수용체에 의해 부분적으로 및/또는 완전히 중개되는 다양한 질병을 완화시키는 데에 있어서의 이들의 치료적 용도가 또한 제공된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어는 하기의 의미를 갖는다:
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "(C1-C6)알킬"은 메틸 및 에틸기, 및 직쇄 또는 분지쇄 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실기를 포함한다. 특정 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 삼차 부틸이다. 따라서, "(C1-C4)알콕시", (C1-C4)티오알킬", "(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬", "히드록시(C1-C4)알킬", "(C1-C4)알킬카르보닐", "(C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬", "(C1-C4)알콕시카르보닐", "아미노(C1-C4)알킬", "(C1-C4)알킬아미노", "(C1-C4)알킬카르바모일(C1-C4)알킬", "(C1-C4)디알킬카르바모일(C1-C4)알킬", "모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬", "아미노(C1-C4)알킬카르보닐", "디페닐(C1-C4)알킬", "페닐(C1-C4)알킬", "페닐카르보닐(C1-C4)알킬" 및 "페녹시(C1-C4)알킬"과 같은 유도된 표현이 고려되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "시클로알킬"은 공지된 고리형 라디칼을 모두 포함한다. "시클로알킬"의 대표적 예는 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다. 따라서, "시클로알콕시", "시클로알킬알킬", 시클로알킬아릴", "시클로알킬카르보닐"과 같은 유도된 표현이 고려되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "(C2-C6)알케닐"은 에테닐 및 직쇄 또는 분지쇄 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐기를 포함한다. 유사하게, 표현 "(C2-C6)알키닐"은 에티닐 및 프로피닐, 및 직쇄 또는 분지쇄 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐기를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "(C1-C4)아실"은 R이 본원에서 규정된 바와 같은 (C1-C3)알킬인 "R-CO-"으로서 구조적으로 또한 나타낼 수 있는 "(C1-C6)알카노일"과 동일한 의미를 갖는다. 부가적으로, "(C1-C3)알킬카르보닐"은 (C1-C4)아실과 동일한 의미를 갖는다. 특히, "(C1-C4)아실"은 포르밀, 아세틸 또는 에타노일, 프로파노일, n-부타노일 등을 의미한다. 따라서, "(C1-C4)아실옥시" 및 "(C1-C4)아실옥시알킬"과 같은 유도된 표현이 고려되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "(C1-C6)퍼플루오로알킬"은 상기 알킬기 중의 수소원자가 모두 불소원자로 치환됨을 의미한다. 예시적 예는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸, 및 직쇄 또는 분지쇄 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸 및 트리데카플루오로헥실기를 포함한다. 따라서, 유도된 표현 "(C1-C6)퍼플루오로알콕시"가 고려되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "(C6-C10)아릴"은 치환 또는 비치환 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 치환된 페닐 또는 나프틸의 특정 예는 o-, p-, m-톨릴, 1,2-, 1,3-, 1,4-크실릴, 1-메틸나프틸, 2-메틸나프틸 등을 포함한다. "치환된 페닐" 또는 "치환된 나프틸"은 또한 본원에서 추가로 규정되는 바와 같은 가능한 치환기 또는 당분야에 공지된 것 중 어느 것이라도 포함한다. 따라서, 유도된 표현 "(C6-C10)아릴술포닐"이 고려되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "(C6-C10)아릴(C1-C4)알킬"은 본원에서 규정되는 바와 같은 (C6-C10)아릴이 본원에 규정되는 바와 같은 (C1-C4)알킬에 추가로 결합됨을 의미한다. 대표적 예는 벤질, 페닐에틸, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "헤테로아릴"은 공지된 헤테로 원자 함유 방향족 라디칼을 모두 포함한다. 대표적인 5-원 헤테로아릴 라디칼은 푸라닐, 티에닐 또는 티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등을 포함한다. 대표적인 6-원 헤테로아릴 라디칼은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트라아지닐 등의 라디칼을 포함한다. 이중 고리 헤테로아릴 라디칼의 대표적 예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피리도푸라닐, 피리도티에닐 등의 라디칼을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "헤테로고리"는 공지된 환원된 헤테로 원자 함유 고리형 라디칼을 모두 포함한다. 대표적 5-원 헤테로고리 라디칼은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 2-티아졸리닐, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴 등을 포함한다. 대표적 6-원 헤테로고리 라디칼은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다. 다양한 다른 헤테로고리 라디칼은 비제한적으로 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐 등을 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "환자"는 예를 들어 래트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그와 같은 온혈동물, 및 사람과 같은 영장류를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "약제학적으로 허용될 수 있는 담체"은 비독성 용매, 분산매, 부형제, 보조제, 또는 약제 조성물, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투여 형태의 생성이 가능해지도록 본 발명의 화합물과 혼합되는 다른 물질을 의미한다. 이러한 담체의 일례는 비경구적 투여를 위해 대표적으로 사용되는 약제학적으로 허용될 수 있는 오일이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용될 수 있는 염"은 본 발명의 화합물의 염이 의약품에 사용될 수 있음을 의미한다. 그러나, 본 발명에 따르는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염의 제조에 다른 염이 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용될 수 있는 염은 예를 들어 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 염산, 브롬화수소산, 질산, 술팜산, 황산, 메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 말레산, 히드록시말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 글루타르산, 아세트산, 프로피온산, 살리실산, 신남산, 2-페녹시벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용될 수 있는 산의 용액과 혼합시킴으로써 생성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 산 금속염이 또한 생성될 수 있다. 또한, 이렇게 생성된 염은 모노- 또는 디- 산염으로서 형성될 수 있으며, 실질적으로 무수물로 존재하거나 수화될 수 있다. 더욱더, 본 발명의 화합물이 산성 부분으로 치환되는 경우, 이들의 적합한 약제학적으로 허용될 수 있는 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염; 알칼리토금속염, 예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염, 및 적합한 유기 리간드에 의해 생성되는 염, 예를 들어 사차 암모늄염을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "전구약제"는 당분아에서 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다. 하나의 이러한 정의는 포유동물계와 같은 생물계에 의해 대사되거나 화학적으로 변환되는 경우에 약리학적 활성 성분으로 전환되는 약리학적 비활성 화학적 실체를 포함한다.
표현 "입체이성질체"는 단지 공간에서 원자들의 배향이 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대해 사용되는 일반적 용어이다. 대표적으로, 이는 일반적으로 하나 이상의 비대칭 중심으로 인해 생성되는 거울상 이성질체 (에난티오머)를 포함한다. 본 발명에 따르는 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 부가적으로 부분입체 이성질체로서 존재하며, 또한 특정 개별 분자가 기하 이성질체 (시스/트랜스)로서 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 특정 화합물은 빠른 평형에서 공통적으로 토오토머로서 공지된 2개 이상의 구조적으로 독특한 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 토오토머의 대표적 예는 케토-에놀 토오토머, 페놀-케토 토오토머, 니트로소-옥심 토오토머, 이민-에나민 토오토머 등을 포함한다. 모든 이러한 이성질체 및 임의의 비율의 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함됨이 이해되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 'R' 및 'S'는 키랄 중심의 특정 배열을 나타내기 위해 유기화학에서 공통적으로 사용되는 용어이다. 용어 'R' (오른쪽)은 가장 낮은 우선순위 기를 향해 결합을 따라 보았을 때 기 우선순위 (가장 높은 순위로부터 두번 째 가장 낮은 순위)의 시계방향 관계에 있는 키랄 중심의 배열을 의미한다. 용어 'S' (왼쪽)은 가장 낮은 우선순위 기를 향해 결합을 따라 보았을 때 기 우선순위 (가장 높은 순위로부터 두번 째 가장 낮은 순위)의 반시계방향 관계에 있는 키랄 중심의 배열을 의미한다. 기의 우선순위는 서열 규칙에 근거하며, 우선순위화는 첫 번째로 원자수에 근거한다 (원자수가 감소하는 순서로). 우선순위의 목록 및 논의는 문헌[Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 포함되어 있다.
(R)-(S) 시스템 이외에, 특히 아미노산과 관련하여 절대배열을 나타내기 위해 더 오래된 D-L 시스템이 또한 본원에 사용될 수 있다. 이 시스템에서는, 주사슬의 첫 번째 탄소가 상부에 위치하도록 피셔 투영식이 배향된다. 접두사 'D'는 작용(결정)기가 키랄 중심에서 탄소의 우측에 위치하는 이성질체의 절대배열을 나타내기 위해 사용되고, 'L'은 이러한 기가 탄소의 좌측에 위치하는 이성질체의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 함께 용질 이온 또는 분자로 구성되는 응집물을 의미한다. 유사하게, "수화물"은 하나 이상의 물 분자와 함께 용질 이온 또는 분자로 구성되는 응집물을 의미한다.
넓은 의미에서, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용할 수 있는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 본원에 기술된 바와 같은 특정 구현 중 몇 가지에서, 용어 "치환된"은 (C1 -6)알킬, (C2 -C6)알케닐, (C1-C6)퍼플루오로알킬, 페닐, 히드록시, -CO2H, 에스테르, 아미드, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알킬, (C1-C6)퍼플루오로알콕시, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-저급 알킬 및 -N(저급 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 그러나, 당업자에게 공지된 나머지 적합한 치환기 중 어느 것이라도 이들 구현에 또한 사용될 수 있다.
"치료적 유효량"은 이른바 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 데에 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
용어 "치료하는 것"은
(i) 질병, 장애 및/또는 질환에 잘 걸릴 수 있지만 아직 이들에 걸린 것으로 진단되지 않은 환자에게서 질병, 장애 및/또는 질환이 발생하는 것을 예방하는 것;
(ii) 질병, 장애 또는 질환을 억제하는 것, 즉 이의 발달을 중지시키는 것; 및
(iii) 질병, 장애 또는 질환을 경감시키는 것, 즉 질병, 장애 및/또는 질환의 퇴행을 유발시키는 것을 의미한다.
이와 같이 본 발명의 실시에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
화학식 (I)
Figure pct00002
상기식에서,
R, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 CF3로부터 선택되고;
R4는 페닐, 시클로헥실, 피리디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 벤조이미다졸, 벤조푸라닐, 크로마닐, 4-옥소-4H-크로메닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴 및 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제피닐로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 R4는 임의적으로 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, CF3, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸아미노, 메톡시에틸아미드, 벤질옥시메틸, 피페리디닐, N-아세틸-피페리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴 및 5-옥소-4,5-디히드로-피라졸릴로부터 선택되는 치환기로 1회 이상 치환된다.
본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물의 다양한 에난티오머 또는 부분입체 이성질체를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 다양한 염을 포함한다. 상기 기술된 바와 같이 그리고 하기의 특정 실시예에 의해, 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하여 생성될 수 있는 염은 모두 본 발명의 일부이다. 또한 상기 및 하기에 기술되는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 가능한 에난티오머 및 부분입체 이성질체 형태는 모두 본 발명의 일부이다.
구현 중 하나에서, R 및 R2가 메틸이고; R1 및 R3가 수소인 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이 기술된다.
본 발명의 또 다른 구현에서는, R4가 페닐이며, 여기에서 페닐은 임의적으로 불소, 메틸, 히드록시메틸, N-아세틸-피페리디닐, 이미다졸릴 또는 5-옥소-4,5-디히드로-피라졸릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물이 기술된다.
본 발명의 또 다른 구현에서는, R4가 임의적으로 염소, 2-히드록시에틸아미노, 메톡시에틸아미드, 벤질옥시메틸 또는 피롤릴로 1회 이상으로 치환되는 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물이 기술된다.
본 발명의 추가의 구현에서는, R4가 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 벤조이미다졸릴 또는 벤조푸라닐이며, 여기에서 R4는 임의적으로 염소, 히드록시, 메틸 또는 메톡시로 1회 이상 치환되는, 화학식 (I)의 화합물이 기술된다.
본 발명의 또 다른 구현에서는, R4가 크로마닐, 4-옥소-4H-크로메닐 또는 2,3-디히드로-벤조푸라닐이며, 여기에서 R4는 임의적으로 히드록시 또는 메틸로 1회 이상 치환되는, 화학식 (I)의 화합물이 기술된다.
본 발명의 또 다른 구현에서는, R4가 벤조[1,3]디옥솔릴 또는 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제피닐인 화학식 (I)의 화합물이 또한 기술된다.
본 발명의 한 구현에서, 화학식 (I)의 특정 화합물은 어떠한 제한도 없이 하기의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
(2S, 3R)-3-플루오로-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
(2S, 3R)-5-플루오로-2-메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-히드록시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-이미다졸-1-일-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
(2S, 3R)-시클로헥산카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-({2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드);
N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-피롤-1-일-니코틴아미드;
6-벤질옥시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
(2S, 3R)-푸란-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
(2S, 3R)-3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
7-클로로-4-히드록시-퀴놀린-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
4-히드록시-7-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
1H-인돌-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
6-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
3,4-디히드록시-2,2-디메틸-크로만-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
6-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드; 및
2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드.
상기 화합물은 모두 또한 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 것이 가능한 경우에 상응하는 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면에서는, 비제한적으로 본 발명의 화학식 (I)의 화합물에 포함되는 하기의 화합물이 열거될 수 있다:
(2S, 3R)-3-플루오로-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드
(2S, 3R)-5-플루오로-2-메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-히드록시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-이미다졸-1-일-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
(2S, 3R)-시클로헥산카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-({2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드);
N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-피롤-1-일-니코틴아미드;
6-벤질옥시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
(2S, 3R)-푸란-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
(2S, 3R)-3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
7-클로로-4-히드록시-퀴놀린-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
4-히드록시-7-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
1H-인돌-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드; 및
2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드.
또한, 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 상기 기재된 화합물의 가능한 염이 모두 본 발명의 일부이다.
본 발명의 추가의 일면에서는, 본 발명의 범위 내에서 하기의 화합물이 열거될 수 있다:
(2S, 3R)-3-플루오로-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드
(2S, 3R)-5-플루오로-2-메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-히드록시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-이미다졸-1-일-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-({2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드);
N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-피롤-1-일-니코틴아미드; 및
6-벤질옥시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드.
또한, 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 상기 기재된 화합물의 가능한 염이 모두 본 발명의 일부이다.
본 발명의 또 다른 일면에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (II)의 특정 입체이성질체 형태에 의해 표현될 수 있다.
[화학식 (II)]
Figure pct00003
상기식에서,
R, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 공정에 의해 합성될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발물질 중 몇 가지는 공지되어 있거나 그 자체로 시판 중이다. 본 발명의 화합물 및 전구 화합물 중 몇 가지는 또한 관련문헌에 보고되고 본원에 추가로 기술되는 바와 같이 유사한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 규정된 바와 같이, 구조적으로 유사한 화합물 중 몇 가지가 미국 특허 제7,223,788호에 기술되어 있다. 또한, 문헌[R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations," VCH publishers, 1989]이 참조된다.
다양한 유기 반응에서, 예를 들어 아미노기와 같은 반응성 작용기를 보호하여 반응 중에 이들의 원치않는 침전을 방지하는 것이 필요할 수 있음이 또한 널리 공지되어 있다. 통상적인 보호기가 표준 실시에 따라 사용될 수 있으며, 당업자에게 공지되어 있다 [참조예: T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991]. 예를 들어, 적합한 아민 보호기는 어떠한 제한도 없이 술포닐 (예를 들어, 토실), 아실 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예를 들어, 벤질)을 포함하며, 이들은 적절하게 가수분해 또는 수소화에 의해 후속적으로 제거될 수 있다. 다른 적합한 아민 보호기는 염기 촉매화 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 [-C(=O)CF3], 메리필드 수지 결합 2,6-디메톡시벤질기 (엘만(Ellman) 결합제)와 같은 고체상 수지 결합 벤질기, 또는 예를 들어 TFA에 의한 산 촉매 가수분해에 의해 제거될 수 있는 2,6-디메톡시-4-[2-(폴리스티릴메톡시)에톡시]벤질을 포함한다.
더욱 상세하게는, 본원에 기술된 화합물 및 이를 위해 사용되는 다양한 전구물질은 하기 반응식 1 내지 3의 공정에 따라 합성될 수 있으며, 여기에서 R, R1, R2, R3 및 R4는 다르게 제시하지 않는 한은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
예를 들어, 반응식 1은 문헌[Bioorg. Med. Chem. 2004, 12 (10), 2603]에 기술된 공정에 따라 제조되는 중간생성물(8)의 제조를 예시한다.
[반응식 1]
Figure pct00004
반응식 1, 단계 1에서, α-아미노-아세트산(2)은 포름알데히드의 존재하에 부틸 아크릴레이트(1)와 축합되어 피롤리딘-3-카르복실산 부틸 에스테르(3)을 생성시킨다. 이 반응은 환류 온도 조건하에 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매 중에서 정상적으로 수행될 수 있다. 그러나, 당업자에게 공지된 다양한 다른 적합한 조건이 또한 사용될 수 있다.
반응식 1, 단계 2에서, 중간생성물(3)의 질소 원자는, 예를 들어 t-부틸 옥시카르보닐기에 의해 질소를 보호하여 중간생성물(4)을 생성시키도록, t-부틸 탄산 무수물과 반응시킴으로써 적합하게 보호된다. 이러한 반응은 또한 당업자에게 공지된 임의의 공정을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 임의의 나머지 공지된 보호기가 사용되어 동일한 결과를 달성하며, 즉 적합하게 보호된 중간생성물(4)를 생성킬 수 있음이 이해되어야 한다.
반응식 1, 단계 3에서, 중간생성물(4)은 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 수산화리튬과 같은 염기와 같은 적합한 시약과 추가로 반응하여 카르복실산 중간생성물(5)을 생성시킨다. 이러한 에스테르 가수분해는 또한 다양한 공지된 산 및/또는 산성제 및 당업자에게 널리 공지된 실릴 화합물을 사용하여 산성 조건 및/또는 본질적으로 중성 조건하에 수행될 수 있다.
반응식 1, 단계 4에서, 산 중간생성물(5)은 R이 본원에 규정된 바와 같은 화학식(6)의 치환된 피롤리딘과 반응한다. 이러한 커플링 반응은 디클로로메탄과 같은 적합한 유기 용매의 존재하에 N-메틸모르폴린, 1-히드록시벤조트리아졸 및 EDC 염산염의 배합물과 같은 시약의 존재하에 수행될 수 있다. 그러나, 이러한 변환을 유발시킬 임의의 나머지 방법이 또한 본원에 사용될 수 있다.
반응식 1, 단계 5에서, 중간생성물(7)은 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매의 존재하에 염산을 사용하여 탈보호되어 중간생성물(8)을 생성시킨다. 또한, 질소를 탈보호시키는 임의의 나머지 공지된 산 및/또는 염기성 시약이 이 단계에 사용될 수 있다.
최종적으로, 반응식 1, 단계 6에서, 중간생성물(8)은 환원성 조건으로 처리되어 바람직한 중간생성물(9)을 생성시킨다. 카르보닐기를 메틸렌기로 전환시키기 위한 다양한 공지된 환원 방법이 이 단계에 사용될 수 있다. 예를 들어, 중간생성물(8)은 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 수소화 리튬 알루미늄의 존재하에 환원성 조건으로 처리되어 중간생성물(9)을 생성시킨다.
유사하게는, 중간생성물(9)의 거울상이성질체적 순수 형태는 반응식 1에 기재된 공정에 따라 적합한 출발물질을 사용하여 생성될 수 있다. 본 발명의 거울상이성질체적으로 부화된 화합물의 특정 예는 하기에 예시되어 있다.
반응식 2는 R, R1 및 R2가 본원에 기술된 바와 같은 화학식(12)의 아미노-페닐-피롤리디닐-메틸피롤리딘 중간생성물의 제조를 예시한다.
[반응식 2]
Figure pct00005
반응식 2, 단계 1에서, X가 Cl, F, Br 또는 트리플레이트 (OTf)와 같은 적합한 이탈기인 화학식(10)의 적합하게 치환된 니트로벤젠은 화학식(11)의 중간생성물을 생성시키기 위해 화학식(9)의 [1,3']피롤리디닐-메틸피롤리딘과 축합된다. 이러한 축합 반응은 또한 당업자에게 공지된 임의의 공정을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 이러한 축합 반응은 주변 내지 주변 초과 온도 조건에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 DMSO와 같은 극성 용매 중에서 수행될 수 있다.
반응식 2, 단계 2에서, 화학식(11)의 중간생성물은 수소화 또는 염산 중의 이염화주석을 사용하는 것과 같은 다른 공지된 화학적 방법에 의해 환원되어 주요 중간생성물(12)를 생성시킨다.
반응식 3은 산 자체 또는 이의 산 염화물의 형태로 화학식 R4-CO2H의 바람직한 카르복실산의 이용성에 의존하여 방법 A 또는 방법 B를 사용하여 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조를 예시하고 있으며, 여기에서 R, R1, R2 및 R4는 본원에 기술된 바와 같고 R3은 수소이다.
방법 A, 반응식 3에서, 화학식(13)의 산 염화물은 당업자에게 공지된 임의의 조건을 사용하여 중간생성물(12)과 반응할 수 있다. 대표적으로, 이러한 조건은 비제한적으로 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 유기 용매 중에서의 산 염화물과 화학식(12)의 중간생성물의 반응을 포함한다. 이러한 반응은 일반적으로 주변 미만 온도 조건, 예를 들어 약 0℃에서 수행되지만, 주변 내지 주변 초과 온도 조건이 또한 산 염화물 및 중간생성물(12)의 특성에 의존하여 특정 경우에 적합할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00006
유사하게, 방법 B, 반응식 3에서, 화학식(14)의 카르복실산은 당업자에게 공지된 다양한 반응 조건하에 화학식(12)의 중간생성물과 반응할 수 있다. 예를 들어, 화학식(14)의 산은 예를 들어 N-메틸모르폴린, 1-히드록시벤조트리아졸 및 EDC의 혼합물과 같은 적합한 시약의 존재하에 주변 미만 온도 조건에서 화학식(12)의 중간생성물과 반응한다.
상기에 이미 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 염으로 쉽게 전환될 수 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 염기성이며, 그 자체로, 본 발명의 화합물은 유리 염기의 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염의 형태로 유용하다. 산부가염은 사용하기게 더욱 편리한 형태일 수 있으며, 실시상, 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 염기 형태의 사용이다. 산부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 바람직하게는 유리 염기와 결합될 경우에 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 즉 음이온이 염의 약제학적 투여량에서 환자에게 비독성인 염을 생성시키는 산을 포함하여, 유리 염기 중에서 본질적인 유익한 억제 효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않게 된다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용될 수 있는 염이 바람직하지만, 모든 산부가염은 예를 들어 특정 염이 단지 정제 및 확인을 위해 생성될 때 또는 이것이 이온 교환 공정에 의해 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 제조하는 데에 있어서 중간생성물로서 사용될 때와 같이 특정 염 자체가 단지 중간생성물로서 바람직한 경우에도 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다.
상기 구현의 또 다른 일면에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정 질병, 장애 또는 질환은 비제한적으로 하기 질병, 장애 또는 질환을 포함한다: 수면 관련 장애 (특정 예는 비제한적으로 기면증, 생리기능 주기 수면장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 주기적 사지 운동 및 하지 불안 증후군, 약물 부작용으로 인한 과도한 수면 및 졸음 등을 포함함), 신경 장애 (열거될 수 있는 특정 예는 치매, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 간질 및 신경장애성 동통을 포함하지만 이들로 제한되지는 않음), 신경 심리 및 인지 장애 (특정 예 중 몇 가지는 비제한적으로 정신분열증, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 알츠하이머병, 우울증, 계절성 정서 장애 및 인지장애를 포함함).
특정 실시예에 의해 하기에 기술되는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 H3 수용체에 결합하고, H3 기능 활성에 대한 역효능을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 H3 수용체 리간드에 의해 개선되는 질병 또는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 수용체의 활성에 길항작용을 함으로써 H3 수용체의 기능을 조절하는 H3 수용체 리간드이다. 추가로, 본 발명의 화합물은 수용체의 기저 활성을 억제하는 역효능제이거나, 수용체-활성화 효능제의 작용을 완전히 차단하는 길항물질일 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 또한 H3 수용체를 부분적으로 차단하거나 부분적으로 활성화시키는 부분 효능제일 수 있거나, 수용체를 활성화시키는 효능제일 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 기능적 아웃풋, 히스타민 토운(tone) 및 조직 관계(tissue context)에 의존하여 길항물질, 역효능제 및/또는 부분 효능제로서 차등적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이들 화합물의 차등적 활성은 상기에 상세히 열거된 바와 같은 다발성 질병 상태를 개선시키기 위한 유용성을 허용할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 한 일면에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 수면 관련 장애, 치매, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 인지장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애 및 우울증으로 구성된 군으로부터 선택되는 환자의 질병을 치료하는 방법이 제공된다.
당업자는 본원에서 특별히 규정되는 병리 및 질병 상태가 제한을 위해 의도되지 않고 오히려 본 발명의 화합물의 효능을 예시하기 위한 것임을 쉽게 인지한다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 작용에 의해 유발되는 임의의 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 조절자이며, H3 수용체에 의해 전부 또는 부분적으로 중개되는 임의의 질병 상태를 개선시키기 위해 효과적으로 투여될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이 본 발명의 화합물의 다양한 구현은 모두 본원에 기술된 바와 같이 다양한 질병 상태를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 본원에 규정되는 바와 같이, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 H3 수용체의 작용을 억제하여 H3의 활성으로 인해 유발되는 효과 및/또는 상태를 완화시킬 수 있다.
본 발명의 방법의 또 다른 구현에서, 본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 경구적, 근내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내 또는 국소적 경로에 의해 투여될 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 또 다른 구현에서는, 약제학적으로 허용될 수 있는 담체, 및 에난티오머, 입체이성질체 및 토오토머를 포함하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 약제 조성물이 또한 제공되며, 상기 화합물은 본원에 기술된 바와 같이 화학식 (I)로 나타낸 일반 구조를 갖는다.
본원에 기술되는 바와 같이, 본 발명의 약제 조성물은 H3 억제 활성을 특징으로 하며, 따라서 환자의 H3의 작용으로 인해 유발되는 임의의 질병, 질환 또는 장애를 치료하는 데에 유용하다. 또한, 상기 기술된 바와 같이, 본원에 기재되는 바와 같은 본 발명의 화합물의 바람직한 구현은 모두 본원에 기술되는 바와 같은 약제 조성물을 제조하는 데에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제 조성물은 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여를 위해 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여를 위해, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 무균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동 주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 1주일에 1회 또는 1개월에 1회 투여를 위해 적합한 형태로 존재할 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염이 근내 주사를 위한 데포 제조물을 제공하도록 조정될 수 있다. 활성 성분을 함유하는 침식성 중합체가 구상될 수 있다. 정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어 옥수수 전분, 락토오스, 슈크로오스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검과 같은 통상적인 정제화 성분, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염의 균일 혼합물을 함유하는 고형 예비 제형 조성물을 생성시킨다. 균일한 것으로서 이들 예비 제형 조성물을 언급하는 경우에, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 골고루 분산되어, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있을 의미한다. 상기 고형 예비 제형 조성물은 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 가미된 단위 투여 형태는 1 내지 100 mg, 예를 들어 1, 2, 5, 10, 25, 50 또는 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 피복되거나 다른식으로 배합되어 연장된 작용의 장점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 형태에 대한 외피의 형태로 존재한다. 2가지 성분은, 위 내에서의 붕괴를 막는 역할을 하고 내부 성분을 십이지장 내로 온전하게 통과시키거나 방출이 지연되도록 하는 장층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장층 또는 피복제를 위한 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 이러한 재료는 많은 중합체 산, 및 중합체 산과 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는, 수용액, 적합하게 가미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유과 같은 식용유에 의해 가미된 에멀션, 및 엘릭서 및 유사한 약제학적 부형제를 포함한다. 수성 현탁액에 대한 적합한 분산제 또는 현탁제는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 검을 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약제 조성물은 경구, 근내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내 또는 국소적 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물의 바람직한 투여는 경구 및 비내 경로에 의한 것이다. 경구 또는 비내 경로에 의해 약제 조성물을 투여하기 위한 임의의 공지된 방법이 본 발명의 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기술되는 바와 같은 다양한 질병 상태의 치료에서, 적합한 투여 수준은 일당 약 0.01 내지 250 mg/kg, 바람직하게는 일당 약 0.05 내지 100 mg/kg, 특히 일당 약 0.05 내지 20 mg/kg이다. 화합물은 일당 1 내지 4회의 섭생법으로 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 예시를 목적으로 제공되는 하기의 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 (일반적)
반응을 일반적으로 질소 분위기하에 수행하였다. 용매를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 진공하에 증발시켰다. TLC 분석을 UV 조사에 의해 가시화되는 EM 사이언스 실리카겔 60 F254 플레이트를 사용하여 수행하였다. 속성 크로마토그래피를 알테크(Alltech) 예비포장 실리카겔 카트리지를 사용하여 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 게미니(Gemini) 300 또는 바리안(Varian) VXR 300 분광계에서 300 MHz에서 수행하고, 다른 식으로 기재하지 않는 한은 DMSO-D6 또는 CDCl3와 같은 중수소화 용매 중에서 결정하였다. 화학적 이동 값을 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 기준으로 백만부당 부(ppm)으로 나타내었다. LC/MS를 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LCZ 상에서 수행하였다.
하기의 실시예 및 제조에 사용되는 사용되는 바와 같이, 여기에 사용되는 용어는 하기에 제시된 의미를 갖는다: "kg"은 킬로그램을 의미하고, "g"은 그램을 의미하고, "mg"은 밀리그램을 의미하고, "㎍"은 마이크로그램을 의미하고, "pg"은 피코그램을 의미하고, "lb"은 파운드를 의미하고, "oz"은 온스를 의미하고, "mol"은 몰을 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "μmole"은 마이크로몰을 의미하고, "nmole"은 나노몰을 의미하고, "L"은 리터를 의미하고, "mL" 또는 "ml"은 밀리리터를 의미하고, "㎕"은 마이크로리터를 의미하고, "gal"은 갈론을 의미하고, "℃"은 섭씨 온도를 의미하고, "Rf"은 체류인자를 의미하고, "mp" 또는 "m.p."은 융점을 의미하고, "dec"은 분해를 의미하고, "bp" 또는 "b.p."은 비점을 의미하고, "mmHg"은 수은의 밀리미터에서의 압력을 의미하고, "cm"은 센티미터를 의미하고, "nm"은 나노미터를 의미하고, "abs."은 절대를 의미하고, "conc."은 농축됨을 의미하고, "c"은 g/mL 단위의 농도를 의미하고, "THF"은 테트라히드로푸란을 의미하고, "DMF"은 디메틸포름아미드를 의미하고, "NMP"은 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고, "염수"는 포화된 염화나트륨 수용액을 의미하고, "M"은 몰을 의미하고, "mM"은 밀리몰을 의미하고, "μM"은 마이크로몰을 의미하고, "nM"은 나노몰을 의미하고, "N"은 노르말을 의미하고, "TLC"은 박층 크로마토그래피를 의미하고, "HPLC"은 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "HRMS"은 고분해능 질량 스펙트럼을 의미하고, "L.O.D."은 건조시 손실을 의미하고, "μCi"은 마이크로큐리를 의미하고, "i.p."은 복강내를 의미하고, "i.v."은 정맥내를 의미하고, anhyd = 무수; aq = 수성; min = 분; hr = 시간; d = 일; sat. = 포화된; s = 단일선, d = 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; m = 다중선; dd = 이중선의 이중선; br = 넓은; LC = 액체 크로마토그래피; MS = 질량분석기; ESI/MS = 전기분무 이온화/질량분석기; RT = 체류 시간; M = 분자 이온.
중간생성물 (i)
(2S, 3S)-3-(2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피롤리딘-1-카르복실산 삼차-부틸 에스테르
Figure pct00007
(3S)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-삼차-부틸 에스테르 (아스타테크, 인코포레이티드(Astatech, Inc)로부터 구입함, 0.5g, 2.3 mmol)을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 용액을 빙수욕으로 냉각시켰다. 이 용액에, 1 ml의 DCM 중의 (S)-2-메틸-피롤리딘 (어드밴스드 어심메트릭, 인코포레이티드(Advanced Asymmetric, Inc.)로부터 구입함, 235 mg, 2.76 mmol, 1.2 당량)의 용액을 첨가한 후, N-메틸모르폴린 (700 mg, 6.9 mmol, 3 당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) (404 mg, 3mmol, 1.3 당량)을 순차적으로 첨가하고, 최종적으로 EDC.HCl (576 mg, 3 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 생성된 맑은 연갈색 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. TLC (DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 MS 227 (M-t-Bu)를 사용하여 3.238 분의 체류 시간에서 생성물 피크를 검출하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 및 10 mL의 DCM으로 켄칭시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (15 mL x 2)로 추출하였다. 모아진 DCM 추출물을 중탄산나트륨 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과시키고, 진공하에 농축시켜서 표제 화합물을 수득하였다. 진한 오일로서 0.65 g (100% 수율).
LC/MS: Tr = 3.238 분; MS: 227 (M-tBu).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 4.40 (m, 1H), 3.95-3.20 (m, 6H), 2.65-2.00 (m, 5H), 1.95 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.35 (m, 2H).
중간생성물 (ii)
(2S, 3S) (2-메틸-피롤리딘-1-일)-피롤리딘-3-일-메타논
Figure pct00008
상기에서 수득한 바와 같은 (2S, 3S)-3-(2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피롤리딘-1-카르복실산 삼차-부틸 에스테르 (~ 2.3 mmol)을 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 디옥산 중의 4M HCl 3 mL 로 처리하였다. LC/MS는 183의 MS를 사용하여 t = 1.219에서 생성물 피크를 검출하였다. 어떠한 출발 물질 피크도 검출되지 않았다. 과량의 시약을, 1시간 동안 수산화칼륨 칼럼을 통해 통과시켜서 염화수소를 흡수하는 반응 혼합물을 통해 건조 질소를 송풍시킴으로써, 제거하였다. 용매를 고진공하에 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 2시간 동안 고진공하에 추가로 건조시켜서 반고체로서의 표제 화합물을 비특정 수화수를 갖는 염산염으로서 0.85 g 수득하였다. LC/MS: T = 1.219 분, MS: 183 (M+H).
중간생성물 (iii)
(2S, 3S)-2-메틸-1-피롤리딘-3-일메틸-피롤리딘
Figure pct00009
건조 THF (6 mL) 중의 (2S, 3S)-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피롤리딘-3-일-메타논 (2.3 mmol, 상기에서 수득한 바와 같음)의 용액에, THF 중의 BH3SMe2의 2M 용액 (THF 중의 2M, 5 mL, 10 mmol, 4 당량)을 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 5 mL의 메탄올을 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 건조시까지 증발시켜서 반고체로서 0.46 g의 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS는 1.742 분의 체류 시간으로 169 (M+H)에서 표제 화합물의 분자 이온 피크를 나타내었다.
중간생성물 (iv)
(2S, 3R)-2-메틸-1-[1-(3-메틸-4-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-피롤리딘
Figure pct00010
(2S, 3S)-2-메틸-1-피롤리딘-3-일메틸-피롤리딘 (2 mmol)을 무수 DMSO (10 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, 5-플루오로-2-니트로톨루엔 (620 mg, 4 mmol, 2 당량)을 첨가한 후, 분말 탄산칼륨 (1.1 g, 8 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 LC/MS에 의해 검정되는 바와 같이 출발물질이 소모되는 4시간 동안 오일욕을 85℃ (욕 온도)로 가열하였다. MS는 304 (기준)을 나타내었다.
상기 현탁액에, 5 mL의 물 및 10 mL의 DCM을 첨가하였다. 2개의 층을 분리시키고, 수성 상을 DCM (10 mL×2)으로 추출하였다. 모아진 DCM 추출물을 중탄산나트륨 (10 mL) 및 염수(10 mL×2)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중의 0 내지 2% MeOH로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여, 건조 후에 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 304 (M+1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.08 (d, 9.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.2 Hz, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.40-1.60 (m, 8H), 1.45 (m, 1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
중간생성물 (v)
(2S, 3R)-2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민
Figure pct00011
MeOH (15 mL) 중의 (2S, 3R)-2-메틸-1-[1-(3-메틸-4-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일-메틸]-피롤리딘 (0.3 g, 1 mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소를 도입시켰다. 이 용액에, Pd-C (10%, 30 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 H2 분위기 하에 교반시켰다. TLC (DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었으며, t = 1.458 분, m/z: 274 (M)에서 생성물 피크가 관찰되었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 메탄올로 세정하였다. 여과물을 건조시 까지 농축시키고, 고진공하에 추가로 건조시켜서 고진공하에 건조 후에 적갈색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1
2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00012
2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민 (27 mg, 0.1 mmol) 및 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (17.6 mg, 0.1 mmol)을 3 ml의 디클로로메탄과 1 ml의 디메틸포름아미드의 혼합물 중에 용해시켰다. 그 다음, 이 용액에, N-메틸모르폴린 (33 ㎕, 0.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (17.6 mg, 0.13 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (22 mg, 0.123 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 실온에서 교반시켰다. 증발 및 RP-HPLC로 염으로서 트리플루오로-아세트산을 갖는 표제 화합물 25 mg을 수득하였다 (46%). MS: 432.5 (M+H)
실시예 2
5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드
Figure pct00013
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-니코틴산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 472.3 (M+H).
실시예 3
7-클로로-4-히드록시-퀴놀린-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00014
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 7-클로로-4-히드록시-퀴놀린-3-카르복실산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 479.2 (M+H).
실시예 4
N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-피롤-1-일-니코틴아미드
Figure pct00015
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 6-피롤-1-일-니코틴산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 444.5 (M+H).
실시예 5
2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00016
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 420.3 (M+H).
실시예 6
6-벤질옥시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드
Figure pct00017
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 6-벤질옥시메틸-니코틴산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 499.3 (M+H).
실시예 7
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00018
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 422.5 (M+H).
실시예 8
1H-인돌-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00019
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 1H-인돌-6-카르복실산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 417.5 (M+H).
실시예 9
4-이미다졸-1-일-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드
Figure pct00020
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 4-이미다졸-1-일-벤조산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 444.3 (M+H).
실시예 10
4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드
Figure pct00021
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-벤조산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 503.3 (M+H).
실시예 11
4-히드록시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드
Figure pct00022
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 4-히드록시메틸-벤조산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 408.5 (M+H).
실시예 12
5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00023
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 447.5 (M+H).
실시예 13
2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00024
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카르복실산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 476.3 (M+H).
실시예 14
피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-({2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드)
Figure pct00025
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드]를 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 480.3 (M+H).
실시예 15
6-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00026
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 6-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 448.5 (M+H).
실시예 16
3,4-디히드록시-2,2-디메틸-크로만-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00027
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 3,4-디히드록시-2,2-디메틸-크로만-6-카르복실산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 494.6 (M+H).
실시예 17
4-히드록시-7-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00028
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 4-히드록시-7-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 460.6 (M+H).
실시예 18
N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드
Figure pct00029
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤조산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 474.6 (M+H).
실시예 19
6-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00030
표제 화합물을 2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 6-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산을 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. MS: 460.3 (M+H).
실시예 20
(2S, 3R)-5-플루오로-2-메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드
Figure pct00031
(2S, 3R)-2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민 (92 mg, 0.34 mmol)을 DCM (4 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 빙수욕 내에서 냉각시켰다. 이 용액에, DCM (2 mL) 중의 5-플루오로-2-메틸벤조일 염화물 (알파 애사르(Alfa Aesar)로부터 구입함, 0.48 g, 2.77 mmol, 1.6 당량)의 용액을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응은 TLC (DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS가 274에서 SM을 검출하지 않았지만 410.2에서 그리고 3.02분의 체류 시간에서 생성물 피크만을 검출하였을 때에 완결된 것으로 판단하였다. 중합체 결합 디에틸렌트리아민 (4 mmol/g, 0.12 g)을 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반시킨 후, 여과시키고 DCM으로 세정하였다. 용매를 건조시 까지 증발시키고, DCM 및 NaHCO3 수용액 중에 재용해시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (10 mL×2)으로 추출하였다. 모아진 DCM 추출물을 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수 (5 mL×2)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 실리카겔 패드 (자체 충전, ~10g)을 통해 통과시키고, DCM (생성물 비함유)으로 세정한 후, DCM 중의 10% MeOH (생성물 함유)로 세정하였다. 용액을 진공하에 농축시켜서 조생성물을 수득하고, 이를 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용리시킴으로써 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 반고체로서 표제 화합물 48 mg (34% 수율)을 수득하였다. LC/MS: t = 3.020 분, MS: 410.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.49 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.57 (t, 6.2 Hz, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.40 (d, 6.5 Hz, 3H).
실시예 21
(2S, 3R)-3-플루오로-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드
Figure pct00032
표제 화합물을 (2S, 3R)-2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 3-플루오로-벤조일 염화물을 커플링시킴으로써 실시예 20과 실질적으로 동일한 방식으로 39% 수율로 제조하였다.
LCMS: RT = 2.949 분, MS: 396.20 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.87 (d, 7.7 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.57 (t, 6.2 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.40-3.19 (m, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.11-1.80 (m, 3H), 1.43 (d, 6.4 Hz, 3H).
실시예 22
(2S, 3R)-푸란-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00033
표제 화합물을 (2S, 3R)-2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 3-푸로일 염화물을 커플링시킴으로써 실시예 20과 실질적으로 동일한 방식으로 35% 수율로 제조하였다.
LCMS: RT = 2.502 분, MS: 368.2 (M+H).
1H NMR (CD3OD, 300MHz), δ (ppm): 8.16 (bs, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.08 (d, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (bs, 1H), 6.49 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.55-3.27 (m, 3H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (d, 6.4 Hz, 3H).
실시예 23
(2S, 3R)-3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00034
표제 화합물을 (2S, 3R)-2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 3, 5-디메틸이속사졸-4-카르보닐 염화물과 커플링시킴으로써 실시예 20과 실질적으로 동일한 방식으로 50% 수율로 제조하였다.
LCMS: RT = 2.521 분, MS: 397.3 (M+H).
1H NMR (CD3OD, 300MHz), δ (ppm): 7.46 (b, 1H), 6.92 (b, 1H), 6.39 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.68 (m, 3H), 2.15 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.30 (d, 6.4 Hz, 3H).
실시예 24
(2S, 3R)-시클로헥산카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드
Figure pct00035
표제 화합물을 (2S, 3R)-2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐아민과 시클로헥산카르보닐 염화물과 커플링시킴으로써 실시예 20과 실질적으로 동일한 방식으로 45% 수율로 제조하였다.
LCMS: RT = 2.972 분, MS: 384.2 (M+H).
생물학적 실시예
실시예 25
본 실시예는 H3 수용체 리간드로서의 본 발명의 화합물의 효능을 입증한다. 본 발명의 화합물은 붉은털원숭이(마카카 물라타(Macacca Mulatta)) H3 수용체를 발현시키는 포유동물 세포막에 결합하는 [3H]-메틸히스타민 방사성 리간드를 나타내는 것으로 입증되었다. 이들 화합물은 1 μM 내지 <1 nM 범위의 붉은털원숭이 H3 친화 상수 (Ki)를 나타낸다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 GTPγS 방사성 리간드 결합 검정에 의해, 세포막에서 붉은털원숭이 H3 구조적 작용활성을 억제하는 것으로 입증되었다. 기저 붉은털원숭이 H3-중개 GTPγS 방사성 리간드 결합의 이러한 억제는 본 발명의 화합물이 역효능제로서 이용성이 밝혀졌음을 입증한다. 이들 화합물은 붉은털원숭이 H3 GTPγS 방사성 리간드 결합을 기저 수준의 0 내지 40% 미만으로 감소시켰다.
붉은털원숭이 H3 막을 붉은털원숭이 (마카카 물레타) 445 아미노산 H3 수용체를 함유하는 pcDNA5/FRT/TO (인비트로겐)으로 안정하게 형질 감염된 Flp-In T-REx 293 세포계 (인비트로겐)으로부터 준비하였다. (진뱅크(Genbank) #AY231164). 안정하게 형질 감염된 배양물을 표준 조직 배양 방법에 의해 조직 배양 플라스크에서 증폭시키고, 24시간 동안 500 ng/ml 테트라시클린 (셀그로(Cellgro))에 대한 노출에 의해 붉은털원숭이 H3를 발현시키도록 유도하였다. 유도 후에, 세포를 셀 스트립퍼 (셀그로)를 이용하여 플라스크로부터 해리시켰다. 세포를 원심분리시키고 (1K x g, 5 분), 펠릿을 에탄올-드라이아이스욕 내에서 동결시켜서 세포막을 파괴시켰다. 동결된 세포 펠릿을 10ml/1000 ㎠의 수확 세포에서 5 mM HEPES (pH 7.4, 인비트로겐) 중에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 18 게이지 니들 (2-3x) 및 후속적으로 23 게이지 니들 (2-3x)을 통해 빼내어서 세포막을 추가로 파괴시켰다. 세포 현탁액을 원심분리시켰다 (40K x g, 30 분). 세포막 펠릿을 10 mg/ml의 최종 단백질 농도로 5 mM HEPES (pH 7.4, 인비트로겐) 중에 재현탁시켰다. 붉은털원숭이 H3 막을 [3H]-메틸히스타민 및 GTPγS 방사성 리간드 결합 검정에 사용하기 전에 액체 질소 하에 저장하였다.
붉은털원숭이 H3 방사성 리간드 결합 검정을 붉은털원숭이 H3 수용체 막 (상기 기술된 바와 같이 준비함), [3H]-메틸히스타민 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 및 WGA SPA (밀 배아 아글루티닌 섬광 근접 검정) 비드 (아머샴(Amersham))을 사용하여 수행하였다. 검정을 96-웰 옵티-플레이트(Opti-Plates) (패커드) 에서 수행하였다. 각각의 반응은 50㎕의 붉은털원숭이 H3 막 (20-30㎍ 총 단백질), 50㎕의 WGA SPA 비드 (0.1 ㎍) 및 50㎕의 83Ci/mmol [3H]-메틸히스타민 (최종 농도 2 nM) 및 50㎕의 시험 화합물을 함유하였다. 본 발명의 화합물 및/또는 부형제를 10 mM DMSO 원료로부터 결합 완충제로 희석시켰다. 검정 플레이트를 탑실(TopSeal) (퍼킨 엘머)으로 밀폐시키고, 진탕기에서 혼합시켰다 (25℃, 1 시간). 검정 플레이트를 탑카운트(TopCount) 섬광 카운터 (패커드)에서 판독하였다. 결과를 힐 (Hill) 형질전환에 의해 분석하고, Ki 값을 쳉-프러스오프 (Cheng-Prusoff) 방정식에 의해 결정하였다. 본 발명의 대표적 화합물 중 몇 가지에 대한 관찰된 결합 데이터를 표 1에 요약하였다.
실시예 번호 친화성: 붉은털원숭이 H3 막 결합에서의 ki (nM) 역효능: 붉은털원숭이 H3에서 기저 GTPγS 결합의 억제 %
1 15.7 -
2 51.2 -
3 94.7 -
4 39.3 -
5 40.4 -
6 95.4 -
7 34.2 -
8 18.0 -
9 3.1 -
10 29.8 -
11 62.1 -
12 61.5 -
13 9.3 -
14 32.3 -
15 66.7 -
16 67.6 -
17 19.2 -
18 59.4 -
19 26.5 -
실시예 26
본 실시예는 H3 수용체에서 본 발명의 화합물의 선택적 친화성을 예시하고, MCH-1 수용체 자리에서 낮은 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 H3 친화성을 실시예 25에 기재된 공정에 따라 측정하였다.
존재한다면, MCH-1 수용체 자리에서 본 발명의 화합물의 활성을 하기에 기재되는 공정에 의해 측정하였다.
시험 화합물: 본 발명의 화합물을 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (1㎕, 10 mM, 100% DMSO)에서 저장하였다. 시험 샘플을 각각 249㎕의 100% DMSO로 희석시켰다 (희석 1:250). 시험 화합물을 검정 동안 1:4 (0.1% DMSO)로 추가로 희석하여, 본 발명의 시험 화합물의 최종 농도를 10μM이 되게 하였다.
네거티브 대조군: 0.4% DMSO를 갖는 검정 완충제 중의 40μM의 MCH-1을 대조군에 대한 희석 마이크로타이터 플레이트로 옮겨서 최종 농도를 10μM이 되게 하였다.
블랭크: 0.4% DMSO를 함유하는 검정 완충제를 블랭크에 대한 희석 마이크로타이터 플레이트로 옮겼다.
검정 공정: 250 mL의 0.5% PEI-용액/웰을 갖는 필터 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이팅시켰다. PEI를 피페팅 직전에 진공 여과에 의해 제거하였다 (유니백 폴리필트로닉(Univac Polyfiltronic)/와트만(Whatman)). 상기 제조한 바와 같은 화합물의 용액 (50 ㎕), 또는 MCH-1 (네거티브 대조군) 또는 퍼퍼(Puffer)/DMSO (포지티브 대조군)을 96-웰 둥근 바닥 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다. 50 ㎕의 [125J]-리간드 용액을 첨가한 후, 100 ㎕의 막 현탁액을 첨가하였다. 플레이트를 뚜껑으로 밀폐시키고, 25℃에서 60분 동안 인큐베이팅시켰다. 샘플을 GF/B 필터 플레이트로 옮겼다. 반응 혼합물을 진공 여과에 의해 제거하고, 300 ㎕ 얼음 냉각 세척 완충제로 4회 세척하고, 세척 용액을 진공 여과에 의해 제거하였다. 그 다음, 플레이트의 바닥에서 고무층을 제거하고, 필터를 실온에서 밤새 건조시켰다. 25 ㎕의 섬광 칵테일을 첨가하고, 플레이트를 밀봉시키고, 플레이트 프레임을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅시켰다. 그 다음, 방사능을 측정하여 125J 표준을 30초/웰로 세팅하였다. 이로부터, 리간드 결합의 억제율을 측정하였다.
결과: 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약 100 nM 내지 5 nM 미만 범위의 붉은털원숭이 H3 결합 ki 값을 나타내었으며, 반면에 MCH-1 수용체에서 리간드 결합의 억제율은 10 μM 농도에서 35% 미만이었다. 이 비교 실시예는 본 발명의 화합물이 MCH-1 수용체 자리보다 H3 수용체 자리에서 수천배 더 선택성일 수 있음을 입증하는 것이다.
실시예 27
본 실시예는 동물 모델에서 불면 상태를 증가시키는 데에 있어서의 본 발명의 화합물의 효능의 연구를 예시한다.
체중이 250 ± 10 g인 스프라그 돌리 수컷 래트 (찰스 리버(Charles River), 프랑스)를 졸레틸(Zoletil)R 50 (60 mg/kg ip)로 마취시키고, 정위장치 상에 놓았다. 피질 전극 (직경이 0.9 mm인 작은 스테인레스강 스크류 전극)을 감각운동 피질 (가운데 세로홈에 대해 1.5 mm 측면 및 전두두정 봉합의 1.5 mm 후면), 시각 피질 (가운데 세로홈에 대해 1.5 mm 측면 및 두정 유두 봉합의 전방 1.5 mm) 및 소뇌 (기준 전극) 상에 뼈 내로 나사로 고정시켰다. 피질 전극을 컨넥터 (윈체스터(Winchester), 7-리드)에 부착하고, 치과용 접착제로 두개골에 고정시켰다.
수술 후 회복 3주 후에, 동물을 식품 및 물에 자유 접근하게 하는 플렉시글라스 실린더 (60 cm 직경) 내에 넣었다. 실내 온도를 일정하게 유지시키고 (21 ± 1℃), 광을 오전 7시부터 오후 6시까지 제공하였다. 래트를 연속 3일, 즉 대조군 투여일 (D1), 약제 투여일 (D2) 및 약제 투여 후 일 (D3) 동안 오전 10시부터 오후 4시까지 기록하였다. 부형제 (D1 및 D3) 또는 약제 (D2)를 기록 15분 전에 투여하였다.
감각운동 및 시각 피질에서의 활성을 소뇌 피질 상에 위치한 기준 전극과 비교함으로써 기록하였다. 이들 단계를 미분화하였다:
- 저전압 신속 전기피질 (ECoG) 활성을 특징으로 하는 불면 상태 (W);
- 전기피질 활성의 증가; 수면방추의 일부가 파열되는 고증폭 느린파의 발달을 특징으로 하는 NREM 수면 (빠르지 않은 눈 운동 또는 느린파 수면: SWS);
- 가시 영역에서 세타 리듬의 초동을 특징으로 하는 REM 수면 (빠른 눈 운동 또는 역설수면: PS).
ECoG 신호의 분석을 10초 주기의 순차적 스펙트럼 분석을 사용하여 다양한 수면 단계 사이를 판별하는 전산화 시스템 (델타메드 소프트웨어 "코헤렌스 (Deltamed's software "Coherence"))에 의해 자동적으로 수행하였다.
본 발명의 화합물을 0.6% MTC 트윈 중에 용해시키고, 경구 경로 (po)에 의해 투여하였다. 주입 용량은 0.5ml/100g 체중이었다.
수면-불면 변수에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 정량화시키기 위해 2가지 유형의 분석을 사용하였다: 1시간 주기 분석 및 6시간 주기 분석.
결과를 분으로 (1시간 주기 분석) 또는 대조군 값의 비율 (100%)로서 표현하였다. 데이터의 통계적 분석을 쌍 값에 대한 학생 시험을 사용하여 수행하여 대조군 값으로부터 현저한 변동을 결정하였다.
실시예 28
어른 래트에서의 스트레스 유도 초음파 발성 시험
본 실시예는 동물 모델에서 항우울제로서의 본 발명의 화합물의 효능의 연구를 예시한다.
사용한 공정을 문헌[Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8]에 기술된 기술로부터 조절하였다. 레트를 훈련 기간 동안 스테인레스강 격자 바닥을 갖는 우리 (미국 버몬트주 세인트앨번스의 MED 어소시에이티드, 인코포레이티드(MED Associates, Inc.)) 내에 넣었다. 4회의 전기 충격 (0.8 mA, 3s)을 매 7초마다 전달하고, 후속적으로 초음파 발성 (UV, 22KHz)를 2분 동안 울트라복스 시스템 (Ultravox system) (네덜란드 바게닝겐의 놀더스(Noldus))으로 기록하였다. 마이크로폰에 연결된 변형된 초음파 검출기 (미니-3 박쥐 모델)을 사용하여 초음파를 가청음으로 변환시켰다. 그 다음, 신호를 여과시키고 컴퓨터에 전송하여, 울트라복스 소트트웨어가 10 ms 넘게 지속되는 UV의 각각의 바우트(bout)를 기록하도록 하였다. 레트를 이들의 UV 지속기간 (> 40s)을 기준으로 선택하고, 훈련 4시간 후에 시험하였다. 시험을 위해, 레트들을 훈련에 사용된 것과 같은 우리에 넣었다. 1회의 전기 충격 (0.8 mA, 3s)을 전달하고, 후속적으로 UV (지속기간 및 주파수)를 2분 동안 울트라복스 시스템으로 기록하였다. 본 발명의 화합물을 시험 60분 전에 투여하였다 (p.o.).
실시예 29
쥐에서의 강제 수영 시험
본 실시예는 동물 모델에서 항우울제로서의 본 발명의 화합물의 효능의 연구를 예시한다.
공정은 문헌[Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2]에 의해 기술된 공정의 변형이다. 래트를 30 cm의 높이까지 물 (21℃)을 함유하는 개별적 유리 실린더 (40 cm 높이, 17 cm 직경) 내에 넣었다. 2회의 수영 기간을 수행하였다 (15분 훈련 기간 후, 24시간 후 6분 시험). 각각의 수영 기간 후에, 쥐를 가열 램프 아래에 위치시켜서 체온 저하를 방지하였다. 부동성의 지속기간을 6분 시험 동안 측정하였다. 본 발명의 화합물을 2회 (훈련 기간 후 15분 및 시험 전 60분) 투여하였다 (p.o.).
본 발명이 상기 실시예에 의해 확실하게 예시되었지만, 이에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않아야 하고; 오히려, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 포괄적 영역을 포함한다. 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 구현이 이루어질 수 있다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 염 또는 이의 에난티오머 또는 부분입체이성질체.
    화학식 (I)
    Figure pct00036

    상기식에서,
    R, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 CF3로부터 선택되고;
    R4는 페닐, 시클로헥실, 피리디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 벤조이미다졸, 벤조푸라닐, 크로마닐, 4-옥소-4H-크로메닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴 및 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제피닐로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 R4는 임의적으로 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, CF3, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸아미노, 메톡시에틸아미드, 벤질옥시메틸, 피페리디닐, N-아세틸-피페리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴 및 5-옥소-4,5-디히드로-피라졸릴로부터 선택되는 치환기로 1회 이상 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R 및 R2가 메틸이고; R1 및 R3가 수소인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R4가 페닐이며, 여기에서 페닐은 임의적으로 불소, 메틸, 히드록시메틸, N-아세틸-피페리디닐, 이미다졸릴 또는 5-옥소-4,5-디히드로-피라졸릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R4가 피리디닐이며, 여기에서 피리디닐은 임의적으로 염소, 2-히드록시에틸아미노, 메톡시에틸아미드, 벤질옥시메틸 또는 피롤릴로 1회 이상으로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 벤조이미다졸릴 또는 벤조푸라닐이며, 여기에서 상기 R4는 임의적으로 염소, 히드록시, 메틸 또는 메톡시로 1회 이상 치환되는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R4가 크로마닐, 4-옥소-4H-크로메닐 또는 2,3-디히드로-벤조푸라닐이며, 여기에서 상기 R4는 임의적으로 히드록시 또는 메틸로 1회 이상 치환되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4가 벤조[1,3]디옥솔릴 또는 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제피닐인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    (2S, 3R)-3-플루오로-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-5-플루오로-2-메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-히드록시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-이미다졸-1-일-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-시클로헥산카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-({2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드);
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-피롤-1-일-니코틴아미드;
    6-벤질옥시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    (2S, 3R)-푸란-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    (2S, 3R)-3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    7-클로로-4-히드록시-퀴놀린-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    4-히드록시-7-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    1H-인돌-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    6-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    3,4-디히드록시-2,2-디메틸-크로만-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    6-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드; 및
    2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    (2S, 3R)-3-플루오로-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-5-플루오로-2-메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-히드록시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-이미다졸-1-일-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-시클로헥산카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-({2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드);
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-피롤-1-일-니코틴아미드;
    6-벤질옥시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    (2S, 3R)-푸란-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    (2S, 3R)-3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    7-클로로-4-히드록시-퀴놀린-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    4-히드록시-7-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    1H-인돌-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드; 및
    2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    (2S, 3R)-3-플루오로-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-5-플루오로-2-메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-히드록시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-이미다졸-1-일-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
    5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-({2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드);
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-피롤-1-일-니코틴아미드; 및
    6-벤질옥시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드.
  11. 하나 이상의 약제학적으로 허용될 수 있는 부형제, 희석제 또는 담체와 배합된 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 이의 에난티오머 또는 부분입체이성질체를 포함하는 약제 조성물.
    화학식 (I)
    Figure pct00037

    R, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 CF3로부터 선택되고;
    R4는 페닐, 시클로헥실, 피리디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 크로마닐, 4-옥소-4H-크로메닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴 및 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제피닐로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 R4는 임의적으로 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, CF3, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸아미노, 메톡시에틸아미드, 벤질옥시메틸, 피페리디닐, N-아세틸-피페리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴 및 5-옥소-4,5-디히드로-피라졸릴로부터 선택되는 치환기로 1회 이상 치환된다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물:
    (2S, 3R)-3-플루오로-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-5-플루오로-2-메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-히드록시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-이미다졸-1-일-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-시클로헥산카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-({2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드);
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-피롤-1-일-니코틴아미드;
    6-벤질옥시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    (2S, 3R)-푸란-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    (2S, 3R)-3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    7-클로로-4-히드록시-퀴놀린-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    4-히드록시-7-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    1H-인돌-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    6-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    3,4-디히드록시-2,2-디메틸-크로만-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    6-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드; 및
    2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드.
  13. 제11항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물:
    (2S, 3R)-3-플루오로-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-5-플루오로-2-메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-히드록시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-이미다졸-1-일-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-시클로헥산카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-({2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드);
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-피롤-1-일-니코틴아미드;
    6-벤질옥시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    (2S, 3R)-푸란-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    (2S, 3R)-3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    7-클로로-4-히드록시-퀴놀린-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    4-히드록시-7-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    1H-인돌-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드; 및
    2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드.
  14. 제11항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물:
    (2S, 3R)-3-플루오로-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-5-플루오로-2-메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-히드록시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-이미다졸-1-일-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
    5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-({2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드);
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-피롤-1-일-니코틴아미드; 및
    6-벤질옥시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드.
  15. 수면 관련 장애, 치매, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 우울증으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료를 위한 약제 조성물의 제조를 위해, 임의적으로 약제학적으로 허용될 수 있는 담체와 배합된 제1항에 따르는 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상기 수면 장애가 기면증, 생리기능 주기 수면장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 주기적 사지 운동 및 하지 불안 증후군, 약물 부작용으로 인한 과도한 수면 및 졸음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
  17. 제15항에 있어서, 상기 수면 장애가 기면증인, 용도.
  18. 제15항에 있어서, 상기 질병이 인지 장애인, 용도.
  19. 제15항에 있어서, 상기 질병이 알츠하이머병인, 용도.
  20. 제15항에 있어서, 상기 질병이 우울증인, 용도.
  21. 제15항에 있어서, 상기 질병이 치매인, 용도.
  22. 제15항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도:
    (2S, 3R)-3-플루오로-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-5-플루오로-2-메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-히드록시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-이미다졸-1-일-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-시클로헥산카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-({2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드);
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-피롤-1-일-니코틴아미드;
    6-벤질옥시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    (2S, 3R)-푸란-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    (2S, 3R)-3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    7-클로로-4-히드록시-퀴놀린-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    4-히드록시-7-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    1H-인돌-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    6-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    3,4-디히드록시-2,2-디메틸-크로만-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    6-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드; 및
    2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드.
  23. 제15항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도:
    (2S, 3R)-3-플루오로-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-5-플루오로-2-메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-히드록시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-이미다졸-1-일-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-시클로헥산카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-({2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드);
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-피롤-1-일-니코틴아미드;
    6-벤질옥시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    (2S, 3R)-푸란-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    (2S, 3R)-3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    7-클로로-4-히드록시-퀴놀린-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    4-히드록시-7-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    1H-인돌-6-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드;
    5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드; 및
    2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 {2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드.
  24. 제15항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도:
    (2S, 3R)-3-플루오로-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    (2S, 3R)-5-플루오로-2-메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-히드록시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-이미다졸-1-일-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
    5-클로로-6-(2-히드록시-에틸아미노)-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드;
    피리딘-2,5-디카르복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-({2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-아미드);
    N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-피롤-1-일-니코틴아미드; 및
    6-벤질옥시메틸-N-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-페닐}-니코틴아미드.
  25. 제15항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (II)를 갖는, 용도.
    화학식 (II)
    Figure pct00038

    상기식에서,
    R, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
KR1020107010710A 2007-10-17 2008-10-14 치환된 ｎ-페닐-피롤리디닐메틸피롤리딘 아미드 및 히스타민 ｈ3 수용체 조절제로서의 이의 치료적 용도 KR20100092443A (ko)

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