JP2011500694A - 置換されたn−フェニル−ピロリジニルメチルピロリジンアミドおよびその治療的用途 - Google Patents
置換されたn−フェニル−ピロリジニルメチルピロリジンアミドおよびその治療的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011500694A JP2011500694A JP2010530050A JP2010530050A JP2011500694A JP 2011500694 A JP2011500694 A JP 2011500694A JP 2010530050 A JP2010530050 A JP 2010530050A JP 2010530050 A JP2010530050 A JP 2010530050A JP 2011500694 A JP2011500694 A JP 2011500694A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrolidin
- phenyl
- ylmethyl
- amide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 Cc(c(*)c(cc1)N2C[C@@](CN3[C@](*)CCC3)CC2)c1N(*)C(*)=O Chemical compound Cc(c(*)c(cc1)N2C[C@@](CN3[C@](*)CCC3)CC2)c1N(*)C(*)=O 0.000 description 9
- HPWRTALUZAGHAC-UHFFFAOYSA-N CC1N(CC(CC2)CN2c(cc2)cc(C)c2NC(c([o]c2c3)cc2ccc3OC)=O)CCC1 Chemical compound CC1N(CC(CC2)CN2c(cc2)cc(C)c2NC(c([o]c2c3)cc2ccc3OC)=O)CCC1 HPWRTALUZAGHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVHIMCXCLHCND-UHFFFAOYSA-N CC1N(CC(CC2)CN2c(cc2)cc(C)c2NC(c(cc2)cnc2C(NCCOC)=O)=O)CCC1 Chemical compound CC1N(CC(CC2)CN2c(cc2)cc(C)c2NC(c(cc2)cnc2C(NCCOC)=O)=O)CCC1 QQVHIMCXCLHCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJIUVYKCEKYPFW-UHFFFAOYSA-N CC1N(CC(CC2)CN2c2cc(C)c(C(C3)NC3C(c3cc4cc(OC)ccc4[nH]3)=O)cc2)CCC1 Chemical compound CC1N(CC(CC2)CN2c2cc(C)c(C(C3)NC3C(c3cc4cc(OC)ccc4[nH]3)=O)cc2)CCC1 DJIUVYKCEKYPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUTLXTLFZICWHO-UHFFFAOYSA-N CC1N(CC(CC2)CN2c2cc(C)c(CC(c(cc3Cl)cnc3NCCO)=O)cc2)CCC1 Chemical compound CC1N(CC(CC2)CN2c2cc(C)c(CC(c(cc3Cl)cnc3NCCO)=O)cc2)CCC1 VUTLXTLFZICWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
より具体的には、本発明の化合物はH3受容体のモジュレーターであって、それにより医薬品として、特にH3受容体によって調節される種々の疾患(例えば中枢神経系に関連する疾患)を処置および/または予防するのに有用である。さらに、本発明は置換されたピロリジニルメチルピロリジンアミドおよびその中間体の製造方法も開示する。
【化1】
Description
R、R1、R2およびR3は、同一であるかまたは異なり、かつ互いに独立して水素、(C1−C4)アルキルまたはCF3から選択され;
R4は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、キノリニル、ナフチジリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、4−オキソ−4H−クロメニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルおよび2,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニルからなる群より選択され;ここで、該R4は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、CF3、ヒドロキシメチル、2ヒドロキシエチルアミノ、メトキシエチルアミド、ベンジルオキシメチル、ピペリジニル、N−アセチル−ピペリジニル、ピロリル、イミダゾリルおよび5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾリルから選択される置換基で1回またはそれ以上の回数置換されている〕
の化合物が提供される。
本明細書で使用される「(C1-6)アルキル」なる用語はメチルおよびエチル基、さらに直鎖状または分枝鎖状のプロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を包含する。特定のアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルである。「(C1-4)アルコキシ」、「(C1-4)チオアルキル」、「(C1-4)アルコキシ(C1-4)アルキル」、「ヒドロキシ(C1-4)アルキル」、「(C1-4)アルキルカルボニル」、「(C1-4)アルコキシカルボニル(C1-4)アルキル」、「(C1-4)アルコキシカルボニル」、「アミノ(C1-4)アルキル」、「(C1-4)アルキルアミノ」、「(C1-4)アルキルカルバモイル(C1-4)アルキル」、「(C1-4)ジアルキルカルバモイル(C1-4)アルキル」、「モノ−またはジ−(C1-4)アルキルアミノ(C1-4)アルキル」、「アミノ(C1-4)アルキルカルボニル」、「ジフェニル(C1-4)アルキル」、「フェニル(C1-4)アルキル」、「フェニルカルボニル(C1-4)アルキル」および「フェノキシ(C1-4)アルキル」のような派生用語はそれに応じて解釈される。
ルオキシ」および「(C1-4)アシルオキシアルキル」のような派生用語はそれに応じて解釈される。
(i)疾患、障害および/または症状にかかりやすいが、まだそうであると診断されていない患者に当該疾患、障害または症状が現れるのを予防すること;
(ii)疾患、障害または症状を阻害する、すなわちその進行を止めること;および
(iii)疾患、障害または症状を緩和する、すなわち疾患、障害および/または症状の退縮を引き起こすことを意味する。
R、R1、R2およびR3は、同一であるかまたは異なり、かつ互いに独立して水素、(C1−C4)アルキルまたはCF3から選択され;
R4は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、キノリニル、ナフチジリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、4−オキソ−4H−クロメニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルおよび2,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニルからなる群より選択され;ここで、該R4は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、CF3、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチルアミノ、メトキシエチルアミド、ベンジルオキシメチル、ピペリジニル、N−アセチル−ピペリジニル、ピロリル、イミダゾリルおよび5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾリルから選択される置換基で1回またはそれ以上の回数置換されている〕
の化合物が提供される。
(2S,3R)−3−フルオロ−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
(2S,3R)−5−フルオロ−2−メチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−ヒドロキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−イミダゾール−1−イル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンズアミド;
(2S,3R)−シクロヘキサンカルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−[(2−メトキシ−エチル)−アミド]5−({2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド);
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−6−ピロール(pyrrol)−1−イル−ニコチンアミド;
6−ベンジルオキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
(2S,3R)−フラン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
(2S,3R)−3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
7−クロロ−4−ヒドロキシ−キノリン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
4−ヒドロキシ−7−メチル−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール(benzoimidazole)−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
6−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
3,4−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−クロマン−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
6−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;および
2,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド。
(2S,3R)−3−フルオロ−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
(2S,3R)−5−フルオロ−2−メチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−ヒドロキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−イミダゾール−1−イル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンズアミド;
(2S,3R)−シクロヘキサンカルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−[(2−メトキシ−エチル)−アミド]5−({2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド);
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−6−ピロール(pyrrol)−1−イル−ニコチンアミド;
6−ベンジルオキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
(2S,3R)−フラン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
(2S,3R)−3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
7−クロロ−4−ヒドロキシ−キノリン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
4−ヒドロキシ−7−メチル−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;および
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール(benzoimidazole)−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド。
(2S,3R)−3−フルオロ−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド
(2S,3R)−5−フルオロ−2−メチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−ヒドロキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−イミダゾール−1−イル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンズアミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−[(2−メトキシ−エチル)−アミド]5−({2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド);
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−6−ピロール(pyrrol)−1−イル−ニコチンアミド;および
6−ベンジルオキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド。
(2S,3S)−3−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
LC/MS:Tr=3.238min.;MS:227(M−tBu).
1H NMR(300MHz,CDCl3)、δ(ppm):4.40(m,1H)、3.95−3.20(m,6H)、2.65−2.00(m,5H)、1.95(m,1H)、1.65(s,9H)、1.35(m,2H)。
(2S,3S)(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピロリジン−3−イル−メタノン
(2S,3S)−2−メチル−1−ピロリジン−3−イルメチル−ピロリジン
(2S,3R)−2−メチル−1−[1−(3−メチル−4−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ピロリジン
1H NMR(300MHz,CDCl3)、δ(ppm):8.08(d,9.2Hz,1H)、6.36(dd,9.2,2.8Hz,1H)、6.28(d,2.2Hz,1H)、3.6(m,1H)、3.4(m,2H)、3.20(m,1H)、3.05(m,1H)、2.78(m,2H)、2.62(s,3H)、2.40−1.60(m,8H)、1.45(m,1H)、1.08(d,6.2Hz,3H)。
(2S,3R)−2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニルアミン
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール(benzoimidazole)−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド
7−クロロ−4−ヒドロキシ−キノリン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−6−ピロール(pyrrol)−1−イル−ニコチンアミド
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
6−ベンジルオキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
1H−インドール−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
4−イミダゾール−1−イル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド
4−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド
4−ヒドロキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド
5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
2,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−[(2−メトキシ−エチル)−アミド] 5−({2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド)
6−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
3,4−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−クロマン−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
4−ヒドロキシ−7−メチル−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンズアミド
6−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
(2S,3R)−5−フルオロ−2−メチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド
1H NMR (300MHz,CDCl3)、δ(ppm):7.49(m,1H)、7.23(m,1H)、7.11(m,2H)、6.41(m,1H)、3.70(m,2H)、3.57(t,6.2Hz,1H)、3.39(m,2H)、3.32(m,1H)、3.16(m,1H)、3.06(m,1H)、2.95(m,2H)、2.65(m,1H)、2.62(s,1H)、2.61(s,3H)、2.49(m,1H)、2.38(s,3H)、2.05(m,2H)、1.90(m,2H)、1.80(m,1H)、1.40(d,6.5Hz,3H)。
(2S,3R)−3−フルオロ−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド
LCMS:RT=2.949分、MS:396.20(M+H)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)、δ(ppm):7.87(d,7.7Hz,1H)、7.62(m,2H)、7.45(m,2H)、7.20(m,1H)、6.39(m,1H)、3.73(m,1H)、3.57(t,6.2Hz,1H)、3.59(m,1H)、3.40−3.19(m,3H)、3.07(m,2H)、2.82−2.68(m,3H)、2.36(m,1H)、2.25(s,3H)、2.15(m,2H)、2.11−1.80(m,3H)、1.43(d,6.4Hz,3H)。
(2S,3R)−フラン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
LCMS:RT=2.502分、MS:368.2(M+H)。
1H NMR(CD3OD,300MHz)、δ(ppm):8.16(bs,1H)、7.61(bs,1H)、7.08(d,8.4Hz,1H)、6.90(bs,1H)、6.49(m,2H)、3.58(m,2H)、3.55−3.27(m,3H)、3.08−2.92(m,2H)、2.70(m,1H)、2.35(m,3H)、2.28(s,3H)、2.15(m,2H)、2.08(m,2H)、1.87(m,1H)、1.70(m,1H)、1.40(d,6.4Hz,3H)。
(2S,3R)−3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
LCMS:RT=2.521分、MS:397.3(M+H)。
1H NMR(CD3OD,300MHz)、δ(ppm):7.46(b,1H)、6.92(b,1H)、6.39(m,1H)、3.56(m,2H)、3.38(m,2H)、3.03(m,2H)、2.70(m,1H)、2.65(s,3H)、2.44(s,3H)、2.25(s,3H)、2.68(m,3H)、2.15(m,3H)、2.08(m,2H)、1.87(m,1H)、1.70(m,1H)、1.30(d,6.4Hz,3H)。
(2S,3R)−シクロヘキサンカルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド
LCMS:RT=2.972分、MS:384.2(M+H)。
実施例25
この実施例は、H3受容体リガンドとしての本発明の化合物の効果を示す。本発明の化合物は、アカゲザル(Macacca Mulatta)のH3受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する[3H]−メチルヒスタミン放射性リガンドを置き換えることが証明されている。これらの化合物は、1μM〜1nM未満の範囲のアカゲザルH3親和定数(Ki)を示す。さらに、本発明の化合物は、細胞膜におけるアカゲザルH3の構成的機能活性(constitutive functional activity)を阻害することが、GTPγS放射性リガンド結合アッセイによって証明されている。基本的なアカゲザルH3が媒介するGTPγS放射性リガンド結合の阻害は、本発明の化合物がインバースアゴニストとしての効用があることを示している。これらの化合物は、基礎レベルの0〜40%未満までアカゲザルH3のGTPγS放射性リガンド結合を減少させた。
この実施例は本発明の化合物がH3受容体において選択的親和性を持ち、MCH−1受容体部位において低い活性を示すことを示す。
本発明の化合物のH3親和性は、実施例25に示した手順に従って測定した。
MCH−1受容体部位における本発明の化合物の活性は、たとえあったとしても以下に示す手順で測定した。
試験化合物:本発明の化合物を96ウエルのマイクロタイタープレート(1μl、10mM、100% DMSO)中に貯蔵した。各試験サンプルを249μlの100% DMSOで希釈した(希釈比1:250)。この試験化合物をアッセイの間に1:4(0.1% DMSO)でさらに希釈し、最終濃度10μMの本発明の試験化合物を得た。
ネガティブコントロール:コントロール用として、0.4%のDMSOを加えたアッセイ緩衝液に溶解した40μMのMCH−1を、希釈用マイクロタイタープレート(dilution microtiter plate)に移して最終濃度を10μMとした。
ブランク:ブランク用として、0.4%のDMSOを含むアッセイ緩衝液を、希釈用マイクロタイタープレートに移した。
アッセイ手順:250mLの0.5% PEI−溶液/ウエルをのせたフィルタープレートを室温で2時間インキュベートした。PEIをピペット操作の直前に減圧濾過で除去した(Univac Polyfiltronic/Whatman)。上記で調製した化合物の溶液(50μl)、またはMCH−1(ネガティブコントロール)または緩衝液(Puffer)/DMSO(ポジティブコントロール)を96ウエルの丸底マイクロタイタープレートに加えた。次いで、50μlの[125J]−リガンド溶液を加え、その後100μlの膜懸濁液を加えた。このプレートを蓋で閉じて、25℃で60分間インキュベートした。このサンプルをGF/Bフィルタープレートに移した。反応混合物を減圧濾過によって除去し、300μlの氷冷洗浄用緩衝液で4回洗浄し、その洗浄溶液を減圧濾過により除去した。次いで、プレート底部のゴム層を取り除き、フィルターを室温で一晩乾燥させた。25μlのシンチレーションカクテルを加え、そのプレートをシールしてプレートフレームを加えて室温で1時間インキュベートした。次いで、放射能を測定した(125J標準、30秒/ウエル)。これより、リガンド結合の阻害率を測定した。
結果:一般的には本発明の化合物は、約100nM〜5nM未満の範囲でアカゲザルH3結合Ki値を示したにもかかわらず、このMCH−1受容体でのリガンド結合の阻害率は10μMの濃度で35%未満であった。この比較実施例によって、本発明の化合物はMCH−1受容体部位よりもH3受容体部位のほうが1000倍以上もより選択的であることが示された。
この実施例は、動物モデルにおいて覚醒を増加させる本発明の化合物の効果についての研究を示している。
体重が250±10gである雄のSprague Dawleyラット(SDラット)(Charles River,France)にZoletil(登録商標)50(60mg/kg ip)で麻酔をかけ、定位固定装置にのせた。頭蓋内電極(直径0.9mmの小さなステンレス鋼のスクリュー電極)を、感覚運動皮質(脳の中央縫合線の1.5mm外側で、冠状縫合の1.5mm後ろ)および視覚皮質(中央縫合線の1.5mm外側で頭頂後頭溝(parieto−occipital suture)の1.5mm前)を覆う骨と、小脳(参照電極)を覆う骨にねじで取り付けた。頭蓋内電極をコネクター(Winchester、7リード)に接続して頭蓋骨に歯科用セメントで固定した。
手術の回復から三週間後、動物をプレシキグラスシリンダー(直径60cm)に食物と水を自由にとれるよう置いた。室温を一定(21±1℃)にし、午前7時から午後7時まではライトを点けておいた。このラットを連続した三日間の午前10時から午後4時まで記録した:基準日(D1)、薬物投与日(D2)および薬物投与後の日(D3)。ビヒクル(D1およびD3)、または薬物(D2)は、記録する15分前に投与した。
感覚運動皮質および視覚皮質の活性を小脳皮質の上に配置した参照電極と比較して記録した。3段階に区別された:
−覚醒(W)は、低電位の早い皮質電気(ECoG)活動により特徴づけられ;
−NREM睡眠(非急速眼球運動または徐波睡眠(SWS))は、皮質電気活動の増加(睡眠紡錘波のいくつかの群発を伴う高振幅で遅い波の発達)によって特徴づけられ;
−REM睡眠(急速眼球運動またはパラ睡眠:PS)は、視覚野におけるシータ(θ)波の過同期(hypersynchronization)によって特徴づけられる。
ECoGシグナルの分析は、10秒間の逐次スペクトル分析(Deltamedのソフトウエア「Coherence」)を用いて種々の睡眠段階を区別するコンピュータシステムによって自動的に行った。
本発明の化合物は0.6%のMTC tweenに溶かして経口投与した。注入量は0.5ml/100g−体重とした。
1時間分析と6時間分析の2つのタイプの分析によって、睡眠−覚醒変化における本発明の化合物の影響を数量化した。
結果を時間(分)(1時間分析)またはコントロール値(100%)に対する比率として表わした。コントロール値からの有意な変動を測定するために、このデータの統計解析を対応値のスチューデントのt検定により行った。
成体ラットにおけるストレス誘発性超音波発声
この実施例は、動物モデルにおける抗欝薬としての本発明の化合物の効果の研究を示す。
手順は、Van Der Poel A.M,Noach E.J.K,Miczek K.A(1989)Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines Psychopharmacology 97:147−8に記載される技術に沿って行った。トレーニング期の間、ラットをステンレス製のグリッド床を備えたケージ(MED Associates,Inc.,St. Albans,VT)に入れておいた。7秒ごとに4回の電気ショック(0.8mA、3秒)を与え、超音波発声(UV、22KHz)をUltravoxシステム(Noldus、Wageningen、The Netherlands)で2分間連続的に記録した。改良した超音波検出器(Mini−3 batモデル)をマイクに接続し、超音波音を可聴音に変換するのに用いた。次いで、信号をフィルタリングし、10分以上にわたるUVの一区切りそれぞれをUltravoxソフトウエアで記録するコンピューターに送った。UV持続時間(>40秒)を基にラットを選択し、トレーニングの4時間後に試験した。その試験では、ラットをトレーニングの際に用いたのと同じケージに入れた。1回の電気ショック(0.8mA、3秒)を与え、UV(持続時間と頻度)を2分間にわたりUltravoxシステムで連続的に記録した。本発明の化合物は試験60分前に経口投与した。
ラットの強制水泳試験
この実施例は、動物モデルにおける抗欝薬としての本発明の化合物の効果の研究をさらに示す。
手順は、Porsolt et al.(1977)Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730−2に記載される手順を改良した。ラットを、30cmの高さまで水(21℃)を入れた個々のガラスシリンダー(高さ40cm、直径17cm)に入れた。2回の水泳セッションを実施した(15分のトレーニングセッションの24時間後に6分の試験)。各水泳セッション後、ラットを低体温症の防止のため、加熱灯の下においた。6分の試験の間には静止持続時間を測定した。本発明の化合物は2度(トレーニングセッションの15分後と試験の60分前)経口投与した。
Claims (25)
- 式(I):
R、R1、R2およびR3は、同一であるかまたは異なり、かつ互いに独立して水素、(C1−C4)アルキルまたはCF3から選択され;
R4は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、キノリニル、ナフチジリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、4−オキソ−4H−クロメニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルおよび2,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニルからなる群より選択され;ここで、該R4は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、CF3、ヒドロキシメチル、2ヒドロキシエチルアミノ、メトキシエチルアミド、ベンジルオキシメチル、ピペリジニル、N−アセチル−ピペリジニル、ピロリル、イミダゾリルおよび5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾリルから選択される置換基で1回またはそれ以上の回数置換される〕
の化合物あるいはその塩またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - 式中、RおよびR2がメチルであり;R1およびR3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R4がフェニルであり、該フェニルは、場合によりフッ素、メチル、ヒドロキシメチル、N−アセチル−ピペリジニル、イミダゾリルまたは5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾリルから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R4が、場合により塩素、2−ヒドロキシエチルアミノ、メトキシエチルアミド、ベンジルオキシメチルまたはピロリルによって1回またはそれ以上、置換されているピリジニルである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、キノリニル、ナフチジリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾフラニルであり、該R4は、場合により塩素、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシによって1回またはそれ以上置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R4が、クロマニル、4−オキソ−4H−クロメニルまたは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルであり、該R4は、場合によりヒドロキシまたはメチルによって1回またはそれ以上置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R4が、ベンゾ[1,3]ジオキソリルまたは2,5ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニルである、請求項1に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物:
(2S,3R)−3−フルオロ−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
(2S,3R)−5−フルオロ−2−メチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−ヒドロキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−イミダゾール−1−イル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンズアミド;
(2S,3R)−シクロヘキサンカルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−[(2−メトキシ−エチル)−アミド] 5−({2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド);
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−6−ピロール−1−イル−ニコチンアミド;
6−ベンジルオキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
(2S,3R)−フラン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
(2S,3R)−3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
7−クロロ−4−ヒドロキシ−キノリン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
4−ヒドロキシ−7−メチル−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
6−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
3,4−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−クロマン−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
6−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;および
2,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。 - 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物:
(2S,3R)−3−フルオロ−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド
(2S,3R)−5−フルオロ−2−メチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−ヒドロキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−イミダゾール−1−イル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンズアミド;
(2S,3R)−シクロヘキサンカルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−[(2−メトキシ−エチル)−アミド] 5−({2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド);
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−6−ピロール−1−イル−ニコチンアミド;
6−ベンジルオキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
(2S,3R)−フラン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
(2S,3R)−3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
7−クロロ−4−ヒドロキシ−キノリン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
4−ヒドロキシ−7−メチル−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;および
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。 - 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物:
(2S,3R)−3−フルオロ−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド
(2S,3R)−5−フルオロ−2−メチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−ヒドロキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−イミダゾール−1−イル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンズアミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−[(2−メトキシ−エチル)−アミド] 5−({2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド);
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−6−ピロール−1−イル−ニコチンアミド;および
6−ベンジルオキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。 - 式(I):
R、R1、R2およびR3は、同一であるかまたは異なり、かつ互いに独立して水素、(C1−C4)アルキルまたはCF3から選択され;
R4は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、キノリニル、ナフチジリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、4−オキソ−4H−クロメニル、2,3ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルおよび2,5ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニルからなる群より選択され;ここで、該R4は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、CF3、ヒドロキシメチル、2ヒドロキシエチルアミノ、メトキシエチルアミド、ベンジルオキシメチル、ピペリジニル、N−アセチル−ピペリジニル、ピロリル、イミダゾリルおよび5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾリルから選択される置換基によって1回またはそれ以上置換されている;化合物あるいは
その薬学的に許容されうる塩またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを少なくとも1種類の薬学的に許容されうる賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物。 - 請求項11に記載の組成物であって、式(I)の化合物は、以下からなる群より選択される:
(2S,3R)−3−フルオロ−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
(2S,3R)−5−フルオロ−2−メチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−ヒドロキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−イミダゾール−1−イル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンズアミド;
(2S,3R)−シクロヘキサンカルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−[(2−メトキシ−エチル)−アミド] 5−({2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド);
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−6−ピロール−1−イル−ニコチンアミド;
6−ベンジルオキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
(2S,3R)−フラン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
(2S,3R)−3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸{2−メチル− 4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
7−クロロ−4−ヒドロキシ−キノリン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
4−ヒドロキシ−7−メチル−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
6−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
3,4−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−クロマン−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
6−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;および
2,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。 - 請求項11に記載の組成物であって、式(I)の化合物は、以下からなる群より選択される:
(2S,3R)−3−フルオロ−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
(2S,3R)−5−フルオロ−2−メチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−ヒドロキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−イミダゾール−1−イル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンズアミド;
(2S,3R)−シクロヘキサンカルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−[(2−メトキシ−エチル)−アミド] 5−({2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド);
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−6−ピロール−1−イル−ニコチンアミド;
6−ベンジルオキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
(2S,3R)−フラン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
(2S,3R)−3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
7−クロロ−4−ヒドロキシ−キノリン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
4−ヒドロキシ−7−メチル−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;および
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。 - 請求項11に記載の組成物であって、式(I)の化合物は、以下からなる群より選択される:
(2S,3R)−3−フルオロ−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
(2S,3R)−5−フルオロ−2−メチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−ヒドロキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−イミダゾール−1−イル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンズアミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−[(2−メトキシ−エチル)−アミド] 5−({2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド);
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−6−ピロール−1−イル−ニコチンアミド;および
6−ベンジルオキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。 - 睡眠関連障害、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠陥過活動性障害およびうつ病からなる群より選択される疾患を治療するための医薬組成物を製造するために、場合により薬学的に許容されうる担体と組み合わせる請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 睡眠障害がナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞型睡眠時無呼吸、周期性四肢運動障害および不穏下肢症候群、過度の眠気および投薬の副作用による嗜眠状態からなる群より選択される、請求項15に記載の使用。
- 睡眠障害がナルコレプシーである、請求項15に記載の使用。
- 疾患が認知障害である、請求項15に記載の使用。
- 疾患がアルツハイマー病である、請求項15に記載の使用。
- 疾患がうつ病である、請求項15に記載の使用。
- 疾患が痴呆である、請求項15に記載の使用。
- 式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、請求項15に記載の使用:
(2S,3R)−3−フルオロ−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
(2S,3R)−5−フルオロ−2−メチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−ヒドロキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−イミダゾール−1−イル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンズアミド;
(2S,3R)−シクロヘキサンカルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−[(2−メトキシ−エチル)−アミド] 5−({2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド);
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−6−ピロール−1−イル−ニコチンアミド;
6−ベンジルオキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
(2S,3R)−フラン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
(2S,3R)−3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
7−クロロ−4−ヒドロキシ−キノリン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
4−ヒドロキシ−7−メチル−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
6−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
3,4−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−クロマン−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
6−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;および
2,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。 - 式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、請求項15に記載の使用:
(2S,3R)−3−フルオロ−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
(2S,3R)−5−フルオロ−2−メチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−ヒドロキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−イミダゾール−1−イル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンズアミド;
(2S,3R)−シクロヘキサンカルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−[(2−メトキシ−エチル)−アミド] 5−({2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド);
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−6−ピロール−1−イル−ニコチンアミド;
6−ベンジルオキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
(2S,3R)−フラン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
(2S,3R)−3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
7−クロロ−4−ヒドロキシ−キノリン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
4−ヒドロキシ−7−メチル−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;および
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド;
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。 - 式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、請求項15に記載の使用:
(2S,3R)−3−フルオロ−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
(2S,3R)−5−フルオロ−2−メチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イル−メチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−ヒドロキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−イミダゾール−1−イル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンズアミド;
5−クロロ−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−[(2−メトキシ−エチル)−アミド] 5−({2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−アミド);
N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−6−ピロール−1−イル−ニコチンアミド;および
6−ベンジルオキシメチル−N−{2−メチル−4−[3−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
またはこれらの薬学的に許容されうる塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98060207P | 2007-10-17 | 2007-10-17 | |
US60/980,602 | 2007-10-17 | ||
PCT/US2008/079758 WO2009052063A1 (en) | 2007-10-17 | 2008-10-14 | Substituted n-phenyl-pyrrolidinylmethylpyrrolidine amides and therapeutic use thereof as histamine h3 receptor modulators |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011500694A true JP2011500694A (ja) | 2011-01-06 |
JP2011500694A5 JP2011500694A5 (ja) | 2011-11-24 |
JP5377504B2 JP5377504B2 (ja) | 2013-12-25 |
Family
ID=40137955
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010530050A Expired - Fee Related JP5377504B2 (ja) | 2007-10-17 | 2008-10-14 | 置換されたn−フェニル−ピロリジニルメチルピロリジンアミドおよびその治療的用途 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8227504B2 (ja) |
EP (1) | EP2205558B1 (ja) |
JP (1) | JP5377504B2 (ja) |
KR (1) | KR20100092443A (ja) |
CN (1) | CN101903342B (ja) |
AU (1) | AU2008312636B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0818766A2 (ja) |
CA (1) | CA2702834C (ja) |
DK (1) | DK2205558T3 (ja) |
ES (1) | ES2392122T3 (ja) |
HK (1) | HK1146055A1 (ja) |
IL (1) | IL205000A0 (ja) |
MA (1) | MA31857B1 (ja) |
MX (1) | MX2010004003A (ja) |
MY (1) | MY150210A (ja) |
NZ (1) | NZ584691A (ja) |
PT (1) | PT2205558E (ja) |
RU (1) | RU2477721C2 (ja) |
WO (1) | WO2009052063A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201002113B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011500696A (ja) * | 2007-10-17 | 2011-01-06 | サノフィ−アベンティス | 置換されたn−フェニル−ビピロリジンカルボキサミド及びその治療上の使用 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY148807A (en) | 2007-10-17 | 2013-05-31 | Sanofi Aventis | Substituted n-phenyl-bipyrrolidine ureas and therapeutic use thereof |
KR20100072077A (ko) | 2007-10-17 | 2010-06-29 | 사노피-아벤티스 | 치환된 n페닐비피롤리딘 카복스아미드 및 이의 치료적 용도 |
AR074467A1 (es) | 2008-12-05 | 2011-01-19 | Sanofi Aventis | Tetrahidropiran espiro pirrolidinonas y piperidinonas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades del snc ,tales como alzheimer y parkinson, entre otras. |
AR074466A1 (es) | 2008-12-05 | 2011-01-19 | Sanofi Aventis | Piperidina espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas y su uso terapeutico en enfermedades mediadas por la modulacion de los receptores h3. |
WO2011143148A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Sanofi | Substituted n-heteroaryl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof |
TW201206939A (en) | 2010-05-11 | 2012-02-16 | Sanofi Aventis | Substituted phenyl cycloalkyl pyrrolidine (piperidine) spirolactams and amides, preparation and therapeutic use thereof |
WO2011143162A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Sanofi | Substituted n-heteroaryl bipyrrolidine carboxamides, preparation and therapeutic use thereof |
TW201206889A (en) | 2010-05-11 | 2012-02-16 | Sanofi Aventis | Substituted N-alkyl and N-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof |
AR081382A1 (es) | 2010-05-11 | 2012-08-29 | Sanofi Aventis | Derivados de n-heterocicloalquil bipirrolidinilfenil amida sustituidos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. |
TW201206444A (en) | 2010-05-11 | 2012-02-16 | Sanofi Aventis | Substituted N-heteroaryl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof |
RU2562461C1 (ru) * | 2014-04-30 | 2015-09-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006517563A (ja) * | 2003-02-14 | 2006-07-27 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換n−アリール複素環化合物、その製造方法およびその医薬としての使用 |
JP2009526793A (ja) * | 2006-02-15 | 2009-07-23 | サノフィ−アベンティス | 新規なアザシクリル置換アリールジヒドロイソキノリノン、それらの製造方法及び薬剤としてそれらの使用 |
JP2011500697A (ja) * | 2007-10-17 | 2011-01-06 | サノフィ−アベンティス | 置換されたn−フェニル−ビピロリジン尿素及びその治療上の使用 |
JP5255644B2 (ja) * | 2007-10-17 | 2013-08-07 | サノフイ | 置換されたn−フェニル−ビピロリジンカルボキサミド及びその治療上の使用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20020507A1 (es) * | 2000-10-17 | 2002-06-25 | Schering Corp | Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3 |
CA2504272A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators |
US7223788B2 (en) * | 2003-02-14 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
CA2600757C (en) * | 2005-03-17 | 2014-02-18 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidine derivatives as histamine h3 receptor antagonists |
BRPI0608653A2 (pt) * | 2005-04-01 | 2010-11-30 | Lilly Co Eli | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal do mesmo |
EP2322506A1 (en) * | 2005-07-01 | 2011-05-18 | Eli Lilly and Company | Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses |
CA2627234A1 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Ucb Pharma, S.A. | Compounds comprising a lactam or a lactam derivative moiety, processes for making them, and their uses |
KR20100072077A (ko) | 2007-10-17 | 2010-06-29 | 사노피-아벤티스 | 치환된 n페닐비피롤리딘 카복스아미드 및 이의 치료적 용도 |
-
2008
- 2008-10-14 EP EP08839706A patent/EP2205558B1/en active Active
- 2008-10-14 NZ NZ584691A patent/NZ584691A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-10-14 PT PT08839706T patent/PT2205558E/pt unknown
- 2008-10-14 BR BRPI0818766 patent/BRPI0818766A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-10-14 RU RU2010119530/04A patent/RU2477721C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-10-14 CA CA2702834A patent/CA2702834C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-14 CN CN2008801212575A patent/CN101903342B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-14 MX MX2010004003A patent/MX2010004003A/es active IP Right Grant
- 2008-10-14 ES ES08839706T patent/ES2392122T3/es active Active
- 2008-10-14 WO PCT/US2008/079758 patent/WO2009052063A1/en active Application Filing
- 2008-10-14 JP JP2010530050A patent/JP5377504B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-14 AU AU2008312636A patent/AU2008312636B2/en not_active Ceased
- 2008-10-14 MY MYPI2010001275A patent/MY150210A/en unknown
- 2008-10-14 DK DK08839706.2T patent/DK2205558T3/da active
- 2008-10-14 KR KR1020107010710A patent/KR20100092443A/ko not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-03-15 US US12/724,044 patent/US8227504B2/en active Active
- 2010-03-25 ZA ZA2010/02113A patent/ZA201002113B/en unknown
- 2010-04-11 IL IL205000A patent/IL205000A0/en unknown
- 2010-05-17 MA MA32849A patent/MA31857B1/fr unknown
-
2011
- 2011-01-12 HK HK11100256.6A patent/HK1146055A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006517563A (ja) * | 2003-02-14 | 2006-07-27 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換n−アリール複素環化合物、その製造方法およびその医薬としての使用 |
JP2009526793A (ja) * | 2006-02-15 | 2009-07-23 | サノフィ−アベンティス | 新規なアザシクリル置換アリールジヒドロイソキノリノン、それらの製造方法及び薬剤としてそれらの使用 |
JP2011500697A (ja) * | 2007-10-17 | 2011-01-06 | サノフィ−アベンティス | 置換されたn−フェニル−ビピロリジン尿素及びその治療上の使用 |
JP5255644B2 (ja) * | 2007-10-17 | 2013-08-07 | サノフイ | 置換されたn−フェニル−ビピロリジンカルボキサミド及びその治療上の使用 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011500696A (ja) * | 2007-10-17 | 2011-01-06 | サノフィ−アベンティス | 置換されたn−フェニル−ビピロリジンカルボキサミド及びその治療上の使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20100092443A (ko) | 2010-08-20 |
IL205000A0 (en) | 2010-11-30 |
DK2205558T3 (da) | 2012-11-05 |
JP5377504B2 (ja) | 2013-12-25 |
EP2205558A1 (en) | 2010-07-14 |
ZA201002113B (en) | 2010-12-29 |
MX2010004003A (es) | 2010-04-30 |
US8227504B2 (en) | 2012-07-24 |
WO2009052063A1 (en) | 2009-04-23 |
CA2702834A1 (en) | 2009-04-23 |
CA2702834C (en) | 2013-01-15 |
PT2205558E (pt) | 2012-11-02 |
HK1146055A1 (en) | 2011-05-13 |
AU2008312636B2 (en) | 2013-03-14 |
CN101903342A (zh) | 2010-12-01 |
AU2008312636A1 (en) | 2009-04-23 |
MY150210A (en) | 2013-12-13 |
ES2392122T3 (es) | 2012-12-04 |
US20100173898A1 (en) | 2010-07-08 |
EP2205558B1 (en) | 2012-07-25 |
CN101903342B (zh) | 2012-11-21 |
MA31857B1 (fr) | 2010-11-01 |
RU2010119530A (ru) | 2011-11-27 |
NZ584691A (en) | 2011-09-30 |
RU2477721C2 (ru) | 2013-03-20 |
BRPI0818766A2 (pt) | 2015-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5377504B2 (ja) | 置換されたn−フェニル−ピロリジニルメチルピロリジンアミドおよびその治療的用途 | |
JP5377503B2 (ja) | 置換されたn−フェニル−ビピロリジンカルボキサミド及びその治療上の使用 | |
JP5255644B2 (ja) | 置換されたn−フェニル−ビピロリジンカルボキサミド及びその治療上の使用 | |
JP5380455B2 (ja) | 置換されたn−フェニル−ビピロリジン尿素及びその治療上の使用 | |
JP2013529198A (ja) | 置換されたn−ヘテロシクロアルキルビピロリジニルフェニルアミド誘導体、その製造及び治療上の使用 | |
JP5766278B2 (ja) | 置換されたn−アルキルおよびn−アシルテトラヒドロ−イソキノリン誘導体、それらの製造および治療上の使用 | |
EP2569294B1 (en) | Substituted n-heteroaryl bipyrrolidine carboxamides, preparation and therapeutic use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111007 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111007 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130903 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130924 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |