JP2020527560A - Ｒｏｃｋ阻害剤としてのフェニルアセトアミド - Google Patents

Ｒｏｃｋ阻害剤としてのフェニルアセトアミド Download PDF

Info

Publication number
JP2020527560A
JP2020527560A JP2020501553A JP2020501553A JP2020527560A JP 2020527560 A JP2020527560 A JP 2020527560A JP 2020501553 A JP2020501553 A JP 2020501553A JP 2020501553 A JP2020501553 A JP 2020501553A JP 2020527560 A JP2020527560 A JP 2020527560A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
nhco
alkoxy
substituted
heterocycle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2020501553A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020527560A5 (ja
JP7206253B2 (ja
Inventor
マイケル・ジェイ・オーワット
ドナルド・ジェイ・ピー・ピント
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2020527560A publication Critical patent/JP2020527560A/ja
Publication of JP2020527560A5 publication Critical patent/JP2020527560A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7206253B2 publication Critical patent/JP7206253B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、式(Ｉ)：(式中、全ての可変基は本明細書において規定される)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、選択的ＲＯＣＫ阻害剤である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに前記医薬組成物を用いる心血管疾患、平滑筋疾患、腫瘍疾患、神経障害性疾患、自己免疫疾患、線維性疾患および／または炎症性疾患の治療方法にも関する。

Description

関連出願
(関連出願の相互参照)
本出願は、３５ Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９(ｅ)の定めにより、２０１７年７月１２日に提出された米国仮出願番号第６２/５３１,６２４号の利益を享受するものであって、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
(発明の分野)
本発明は、一般的には、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤である新規のフェニルアセトアミドおよびそれらのアナログ、それらを含有する組成物およびそれらを使用する方法、例えば、異常なＲｈｏキナーゼ活性と関連のある疾患を治療または予防するための方法に関する。
(発明の背景)
Ｒｈｏキナーゼ(ＲＯＣＫ)は、セリン−スレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ＲＯＣＫは、２つの異性体形態、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の形態で存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885−1893 (1996))。ＲＯＣＫは、複数の細胞性シグナル伝達経路において重要な役割を担う低分子ＧＴＰ−結合タンパク質(Ｇタンパク質)であるＲｈｏＡのエフェクター分子として同定されている。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡは、複数の組織にわたり普遍的に発現している。ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、様々な細胞機能、例えばACTIN(登録商標)組織化、細胞付着、細胞移動およびサイトカイン生成に関与している(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446−456 (2003))。それは、平滑筋収縮を調節する際にも直接的に関与している(Somlyo, A.P., Nature, 389:908−911(1997))。その受容体の活性化により、ＲｈｏＡは活性化されて、その後にＲＯＣＫを活性化する。活性化したＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン−結合サブユニットをリン酸化して、ホスファターゼ活性を阻害して、収縮をもたらす。血管系における平滑筋の収縮により、血圧が上昇して、高血圧症へと至る。
文献には、ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路が、幾つかの血管作動ファクター、例えばアンジオテンシンII(Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313−318 (2000))、ウロテンシンII(Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102−1104 (2001))、エンドセリン−１(Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74−80 (2001))、セロトニン(Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1−12 (2000))、ノルエピネフリン(Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228−H1238(2000))および血小板誘導性成長因子(ＰＤＧＦ)(Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719−722(2000))により開始されるシグナル伝達経路において重要な役割を担うという相当数の証拠が存在している。これらの多くのファクターは、心血管疾患(cardiovascular disease)の発症機序に関与する。
文献における追加試験は、既知のＲＯＣＫ阻害剤ファスジル(Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033−1040(1987))またはY−27632(Uehata, M. et al., Nature, 389:990−994(1997))を用いる幾つかの試験は、ＲＯＣＫと心血管疾患との関係をさらに説明する。例えば、ＲＯＣＫ発現および活性は、自然発生的高血圧ラットにおいて上昇しており、これらの動物における高血圧症の発症との関係を示唆している(Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062−1064(2001))。ＲＯＣＫ阻害剤 Y−27632(Uehata, M. et al., Nature, ibid.)は、３匹のラットの高血圧症モデル(自発性高血圧ラット、腎臓高血圧ラットおよび酢酸デオキシコルチゾン塩の高血圧ラットモデルを含む)における血圧を有意に低下することを示したが、一方コントロールラットにおいては血圧に対して殆ど効果を示さなかった。この事実は、ＲＯＣＫと高血圧症との関連性を強めるものである。
その他の研究は、ＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関連を示唆している。例えば、ＲＯＣＫのドミナントネガティブ形態の遺伝子転移により、ブタ大腿部動脈でのバルーン傷害後の新生内膜形成が抑制された(Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744−H1750(2000))。類似モデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Y−27632は、ラットにおける新生内膜形成も阻害した(Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030−2033(2000))。ＩＬ−１β誘導性冠動脈狭窄症のブタモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルによる長期治療は、冠動脈狭窄症を徐々に減少させて、冠動脈狭窄症リモデリングの退縮を促進することが示された(Shimokawa, H. et al., Cardiovascular Res., 51:169−177 (2001))。
別の研究は、ＲＯＣＫ阻害剤が、他の心血管疾患を治療する際に有用であるということを示唆している。例えば、ラットの卒中モデルにおいて、ファスジルは、梗塞面積および神経障害の双方を減少させることを示した(Toshima, Y., Stroke, 31:2245−2250(2000))。ＲＯＣＫ阻害剤Y−27632は、Ｄａｈｌ塩感受性ラットのうっ血性心不全のモデルにおいて心室肥大、線維化および機能を改善することを示した(Kobayashi, N. et al., Cardiovascular Res., 55:757−767(2002))。
その他の動物試験または臨床試験は、別の疾患、例えば冠動脈血管痙攣(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029−1039(1999))、脳血管痙攣(Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195−200 (2000))、虚血/再灌流傷害(Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599−607(2005))、肺高血圧症(Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391−392(2005))、狭心症(Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319−327(2002))、腎臓疾患(Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169−174 (2002))および勃起不全(Gonzalez−Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167−176 (2004))とＲＯＣＫとの関与を含意している。
別の試験において、ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害することにより、単球の有益な遊走を妨害する複数の競合葉状仮足を形成させることが実証されている(Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578−13584(2003))。また、Ｒｈｏキナーゼの低分子阻害剤が、インビトロでのＭＣＰ−１媒介性の走化作用を阻害できることも報告されている(Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022−1033 (2007))。ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路によって免疫細胞の遊走が変化することから、Ｒｈｏキナーゼの阻害により、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患などの疾患に対して恩恵を得ることが予測される。
上記試験により、ＲＯＣＫと、心血管疾患、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、卒中、心不全、冠動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再灌流傷害、肺高血圧症および狭心症、ならびに腎臓疾患および勃起不全などとの関係についての証拠が提供されている。平滑筋に対するＲＯＣＫの実証効果が示されているため、ＲＯＣＫ阻害剤は平滑筋反応亢進に関与する他の疾患、例えば喘息および緑内障(Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767−1775(2005))においても有用であり得る。さらに、Ｒｈｏキナーゼは、種々の他の疾患、例えば気道炎症および過敏症(Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67−74 (2005))、癌(Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243−255(2006)；Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788−3795 (2005))、線維性疾患(Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293−8307(2012)；Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468−475 (2011))、ならびに神経障害、例えば脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中および神経障害性疼痛(Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387−398 (2005)；Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126−134(2006))を治療するための薬物標的として示される。
心血管疾患を治療するための新規薬物に対する医学的要求は依然として充たされていない。米国心臓学会(Circulation, 125:e2−e220(2012))における２０１２年の心疾患最新情報および卒中統計学において、心血管疾患は、米国の全死亡者のうちの３２.８％の割合を占め、また冠動脈心疾患は米国において死者６名のうちの〜１名として算定されることが報告された。これらの数字に基づくと、米国成人人口の〜３３.５％は高血圧であることが判り、２０１０年には〜６.６百万人の米国成人が心不全に罹患していたことが推定された。それ故に、心血管疾患(ＣＶＤ)を治療するために利用できる多くの薬物、例えば、利尿剤、β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン遮断薬およびカルシウムチャンネルブロッカーがあるにも拘わらず、ＣＶＤは多くの患者に対する現行の薬物療法に対して、依然として制御されていないか、または抵抗性である。
研究中のＲＯＣＫ阻害剤に関する多くのレポート(例えば、US 2012/0122842 A1, US 2010/0041645 A1, US 2008/0161297 A1およびHu, E. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9：715-736(2005)を参照されたい)が存在する。このレポートには、ＷＯ２０１４／１１３６２０、ＷＯ２０１４／１３４３８８、ＷＯ２０１４／１３４３９１、ＷＯ２０１５／００２９１５、ＷＯ２０１５／００２９２６、ＷＯ２０１６／０１０９５０、ＷＯ２０１６／０２８９７１、ＷＯ２０１６／１１２２３６およびＷＯ２０１６／１４４９３６も挙げられ、この全ては本出願人に譲渡されている。しかし、現在、ファスジルが唯一市販されているＲＯＣＫ阻害剤である。静脈製剤は、脳血管痙攣の治療用として日本で認可された。心血管疾患、癌、神経学的疾患、腎臓疾患、線維性疾患、気管支喘息、勃起不全および緑内障の治療のための新規治療法(例えば、ＲＯＣＫ阻害剤)についての必要性が依然として存在している。
(発明の概要)
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用である新規のフェニルアセトアミドおよびそのアナログ、例えばその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供するものであり、これらは、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用である。
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明は、医薬上許容し得る担体および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状の治療および／または予防において使用され得る。
本発明の化合物は、治療において使用され得る。
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状の治療および／または予防のための医薬品の製造のために使用され得る。
別の態様において、本発明は、心血管または関連疾患の治療方法に関するもので、この方法は、かかる治療が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。処置され得るかかる疾患の例には、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、卒中、心不全、腎臓不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠動脈痙攣、脳血管痙攣、虚血/再灌流傷害、肺高血圧症、狭心症、勃起不全および腎臓疾患が挙げられる。
別の態様において、本発明は、喘息、勃起不全および緑内障を含めた平滑筋過敏症に関する疾患の治療方法に関し、この方法はかかる処置が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。
別の態様において、本発明は、Ｒｈｏキナーゼにより少なくとも部分的に媒介される疾患、例えば、線維性疾患、腫瘍、脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中、神経障害性疼痛、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患の治療方法に関し、この方法は、かかる処置が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。
また別の態様において、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の製造方法およびこの方法に使用される中間体に関する。
本発明の化合物は、単独にて、本発明の別の化合物を組合せて、または１以上、好ましくは１〜２つの別の薬剤を組合せて使用できる。
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、本開示の継続として拡張された形態にて下記に記載される。
(発明の詳細な説明)
Ｉ.本発明の化合物
一態様において、本発明は、特に、式(Ｉ)：

[式中、
Ａ１は、各々独立して、ＣＲ３およびＮから選択されるが；但し、Ａ１は全てＣＲ３ではなく、かつ２つ以下のＡ１可変基がＮであり；
Ｒ１は、−ＯＨおよびＮＲ５Ｒ５から選択され；
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ４は、各々独立して、Ｈ、ＦおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、−(ＣＲ６Ｒ６)ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−(ＣＲ６Ｒ６)ｎ−４〜１５員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されているか；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、１〜４個のＲ７で置換された４〜１５員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ６は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２アルキル、−(ＣＨ２)ｎＳＯ２炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、−(ＣＲ１０Ｒ１０)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、各環は０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ならびにヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)：
[式中、
Ｒ２は、独立して、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、４〜１５員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)であり、前記ヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)(２−４)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃであり；
Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、各環は０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)ならびにヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択される；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立して選択され；
Ｒ５が、

から選択され；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ９が、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ２、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)(２−４)ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され；および
別の可変基が、上記式(ＩＩ)に規定される、
式(ＩＩ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、独立して、ＦおよびＣｌから選択され；
Ｒ５が、

から選択され；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、炭素環およびヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ９が、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)およびＣＯＮＨ２から選択され；および
別の可変基が、上記式(ＩＩ)に規定される、
式(ＩＩ)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ２)２ＯＨ、

から選択され；
Ｒ９が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；および
別の可変基が、上記式(ＩＩ)に規定される、
式(ＩＩ)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ５およびＲ５が、それらに結合している窒素原子と共に、
を形成しており；および
Ｒ７が、Ｈ、ＣＮ、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−４アルキル、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−４アルコキシから選択され；および
Ｒ９が、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から選択される、式(Ｉ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩＩ)：

[式中、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は、

から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)２、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−ＣＯ−炭素環、−ＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２アルキル、−(ＣＨ２)ｎＳＯ２炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されているか；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキル、−(ＣＲ１０Ｒ１０)ｎ−炭素環、−(ＣＲ１０Ｒ１０)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択される；
Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、各環は０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)ならびにヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する)から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＨ３から選択され；
Ｒ５が、
から選択され；
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲンで置換されたＣ１−３アルキル、

から選択され；
Ｒ８が、Ｈ、および所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ９が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、０〜２個のＲｂで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、および

から選択され；および
Ｒｂが、各々独立して、ＯＨおよびハロゲンから選択される、
式(ＩＩＩ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、独立して、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＨ３から選択され；
Ｒ５が、

から選択され；
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルキル、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｐ(＝Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)２、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、
から選択され；
Ｒ８が、Ｈ、および０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、０〜４個のＲｂで置換されたＣ１−３アルキル、０〜４個のＲｂで置換されたＣ１−３アルコキシ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−３アルキル)、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から選択され；および
Ｒｂが、各々独立して、ＯＨおよびハロゲンから選択される、
式(ＩＩＩ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、独立して、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＨ３から選択され；
Ｒ５が、

から選択され；
Ｒ７が、Ｈ、ＣＮ、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルキル、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルコキシ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｐ(＝Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)２、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、

から選択され；
Ｒ８が、Ｈ、および０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、０〜４個のＲｂで置換されたＣ１−３アルキル、０〜４個のＲｂで置換されたＣ１−３アルコキシ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−３アルキル)、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から選択され；ならびに
Ｒｂが、各々独立して、ＯＨおよびハロゲンから選択される、
式(ＩＩＩ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＨ３から選択され；
Ｒ５が、
であり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルキル、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルコキシ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｐ(＝Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)２、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、および

から選択され；
Ｒ８が、Ｈ、および０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、０〜４個のＲｂで置換されたＣ１−３アルキル、０〜４個のＲｂで置換されたＣ１−３アルコキシ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−３アルキル)、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から選択され；および
Ｒｂが、各々独立して、ＯＨおよびハロゲンから選択される、
式(ＩＩＩ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明は、その精神または本質的な特質から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化され得る。本発明は、ここに記載する本発明の態様および／または実施態様の全ての組み合わせを含む。本発明の任意かつ全ての実施態様を、任意の他の実施態様または実施態様と組み合わせて、さらなる実施態様を表すことは理解される。また各個々の実施態様のあらゆる要素(個々の定義を含む)を、任意の実施態様の任意かつ全ての他の要素と合わせて、さらなる実施態様を表すことも理解される。
例えば、式(ＩＩ)の非限定的実施態様において、Ｒ５は、

であり；Ｒ７は、Ｈ、および所望によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから選択される。
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ５は、
であり、Ｒ７は、Ｈ、および所望によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
から選択される。
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ５は、
である。
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ５は、
であり、Ｒ７は、Ｈ、および所望によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから選択される。
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ５は、
であり、Ｒ７は、Ｈおよびハロゲンから選択される。
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ５は、
である。
式(ＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ５は、
であり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、
から選択され；および、Ｒ９は、ハロゲンである。
式(ＩＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ５は、
であり；１つのＲ７は、

であり；もう一方は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
式(ＩＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ５は、

であり；１つのＲ７は、ＣＨ３であり、もう一方は
であり；Ｒ８はＣＨ３である。
式(ＩＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ５は、
であり；Ｒ７は、Ｆ、ＣＦ３および
から選択され；Ｒ８は、ＣＨ３、ＣＨＦ２およびＣＨ２−シクロプロピルから選択される。
式(ＩＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ５は、
であり；Ｒ７は、
である。
式(ＩＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ５は、
であり；Ｒ７は、
であり；Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＤ３およびＣＨＦ２から選択され；Ｒ９は、ＣＨ３、ＣＦ３およびシクロプロピルから選択される。
式(ＩＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ５は、
であり；Ｒ７は、所望によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである。
式(ＩＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ２は、ＦおよびＣｌから選択され、Ｒ５は、
であり；Ｒ７は、所望によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである。
式(ＩＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ２は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され；Ｒ５は、
から選択され；Ｒ７は、フェニルで所望により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである。
式(ＩＩＩ)の非限定的な別の実施態様において、Ｒ２は、Ｃｌであり；Ｒ５は、

であり；Ｒ７は、Ｃ１−４アルコキシである。
別の態様において、本発明は、本出願において例示した化合物の任意のサブセットリストから選択された化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ５０値＜１０μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ５０値＜１μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ５０値＜０.１μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ５０値＜０.０５μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ５０値＜０.０１μＭを有する。
ＩＩ．本発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬上許容し得る担体ならびに少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬上許容し得る担体ならびに治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、別の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状を治療および／または予防するための方法を提供するものであり、かかる治療および／または予防が必要な患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする。本明細書中で用いられるとおり、用語「患者」とは、全ての哺乳類を包含する。
本明細書中で用いられるように、「治療すること」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、後記を含む：(ａ)疾患状態の阻害、即ちその進行を止めること；および／または(ｂ)疾患状態の緩和、即ち、疾患状態の退行を引き起こすこと。
本明細書において使用されるとおり、「予防」または「防止」は、哺乳類、特にヒトにおける、臨床的な疾患状態を発症する可能性の低減を目的とした亜臨床的な疾患状態の予防的治療が挙げられる。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹るリスクを増大させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防」治療は、(a)一次的予防および(b)二次的予防に分けられ得る。一次的予防は、臨床的疾患状態を未だ顕在していない患者における疾患状態のリスクを減少または最小にするための処置として規定され、一方、二次的予防は、再発あるいは同一または類似の臨床疾患状態の二度目の発症の危険性を最小化または低下させる事として規定される。別の実施態様において、本発明は、治療方法において、同時に、別々に、または順に使用するために、本発明の化合物と別の治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
本発明は、本発明の精神または本質から逸脱することなしに別の具体的な形態で例示されてもよい。本発明は本明細書に記載される本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかのおよび全ての実施態様が、いずれかの別の実施態様(1つまたは複数の)と組み合わされて、さらなる実施態様が記載されることは明らかであろう。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも明らかである。さらに、ある実施態様のいずれの要素も、任意の実施態様のいずれかのまたは全ての要素と組み合わされてさらなる実施態様が記載される。
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物の範囲内に存在し得、かかる全ての安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはＥ−およびＺ−)異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は、本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離することができる。処理条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
用語「立体異性体」とは、空間的にその原子の配置において異なる同一構成成分の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例示である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像体であり、かつ重ね合わせることが出来ない一組の分子種の内の１つをいう。用語「ジアステレオマー」とは、鏡画像ではない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマー種の等量からなる組成物をいい、ここで該組成物には光学活性はない。
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子を中心とした置換基の立体配置を示す。異性体記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、中心分子に相対して原子の立体配置を示すために、本明細書に記載したとおりに使用され、また文献に規定されたとおりに使用されることが意図される(IUPAC Recommendations 1996, Purea and Appied Chemistry, 68:2193−2222 (1996))。
用語「キラル」とは、ある分子を、その鏡像画像と重ね合わせることが出来ない分子の構造特性をいう。用語「ホモキラル」とは、エナンチオマー純度の状態をいう。用語「光学活性」とは、キラル分子のホモキラル分子または非ラセミ混合物が偏光面を回転する程度をいう。
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ10アルキル」または「Ｃ１−10アルキル」(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むと意図される。さらに、例えば「Ｃ１−Ｃ6アルキル」または「Ｃ１−6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、別の化学基により置換される少なくとも１つの水素で置換されていなくても、または置換されていてもよい。アルキル基の例示には、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられるが、これらに限定するものではない。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が使用される場合、直接的な結合を表すことを意図する。
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る特定数の炭素原子および１以上、好ましくは１〜２の炭素−炭素の二重結合を有する直接または分枝鎖立体配置のいずれかの炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」(またはアルケニレン)とは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例示には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが包含されるが、これらに限定するものではない。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿った任意の安定な結合点でおこり得る１以上、好ましくは１〜３つの炭素−炭素の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の立体配置のいずれかの炭化水素鎖を包含すると意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」(またはアルキニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを含むことを意図する。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含すると意図される。アルコキシ基の例示には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)およびｔ−ブトキシが挙げられるが、これに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する上記に規定したとおりのアルキル基を意味する；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−。
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ(Ｆ)、クロロ(Ｃｌ)、ブロモ(Ｂｒ)およびヨード(Ｉ)が挙げられる。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定数の炭素原子を有する分枝および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例示には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例示には、１またはそれ１以上のフッ素原子で置換された所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」も挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、酸素による架橋を介して結合した炭素原子の数を示す上記に規定したようなハロアルキル基をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含すると意図される。ハロアルコキシの例示は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定するものではない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した提示の炭素原子数を有する上記に規定したとおりのハロアルキル基を指す；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環の環系を包含する環状アルキル基を意味する。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルといった分枝のシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に包含される。
本明細書において使用されるとおり、「炭素環」または「炭素環式基」は、任意の安定な３−、４−、５−、６−、７−または８員の単環式または二環式あるいは７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味すると意図され、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例示は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これらに限定するものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)の規定に含まれる。好ましい炭素環には、別段の記載が無ければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。用語「カルボサイクリル」が使用される場合には、「アリール」を含むと意図される。有橋環は、１以上の炭素原子が、２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２つの炭素原子である。架橋により、常に単環が三環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のための置換基は、該架橋上にも存在し得る。
本明細書において使用されるとおり、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子からなる安定な９または１０員炭素環系を意味する。２つの縮合環のうち、１つの環は第２の環に縮合したベンゾ環である；ならびに、第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和である５または６員の炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子でそのペンダント基と結合し得る。本明細書中の二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定であればいずれの炭素上で置換されていてもよい。二環式炭素環式基の例示には、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニル(phenanthranyl)である。アリール部分は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載される。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。別段の記載が無ければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」または「芳香族性残基」は、１〜５つの基、好ましくは１〜３つの基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書中で使用されるとおり、用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の１つが、フェニル基で置換されたものをいい、前記フェニル基は、所望により１〜５つの基、好ましくは１〜３つの基の、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３により置換されていてもよい。
本明細書において使用されるとおり、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」は、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式または二環式ヘテロ環、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の多環式ヘテロ環を意味しており；そして、上記規定したヘテロ環は、ベンゼン環に縮合したいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ；ここでＲはＨであるか、または指定された場合は他の置換基である)。ヘテロ環は、安定な構造が得られるあらゆるヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環は、結果として得られる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は、所望により四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」を用いる場合には、ヘテロアリールを包含することが意図される。
ヘテロ環の例示には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル(azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
５〜１０員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
５〜６員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
本明細書中で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とを含有する安定な９または１０員ヘテロ環系を意味すると意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、各々第２の環と縮合される。第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環(但し、第２の環が炭素環である場合には、第１の環はベンゾではない)を含む５または６員単環である。
二環式ヘテロ環基は、安定な構造をもたらすあらゆるヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合され得る。得られる化合物が安定であるならば、本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも一つのヘテロ原子(例えば、硫黄、酸素または窒素)の環員を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換されていても、または置換されていなくてもよい。窒素原子は、置換されていても、または置換されていなくてもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここで定義される場合、ＲがＨまたは別の置換基である)。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは、０、１または２である)。
有橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。架橋環は、１以上の原子(即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ)が、２個の隣接しない炭素原子または窒素原子を連結する場合に起こる。架橋環の例は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。それは、架橋により、単環が三環へと常に変換されることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のために置換基は、該架橋上にも存在し得る。
用語「対イオン」は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオンおよび硫酸イオンなどの負に荷電した種類の意味に用いられる。
点で描画した環が環構造の中で使用された場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和または不飽和であったもよいことを示す。
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味する、ただし、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。置換基がケトである場合(即ち、＝Ｏ)、原子上で２つの水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環系(例えば、炭素環式またはヘテロ環)はカルボニル基または二重結合により置換され、カルボニル基または二重結合が環の一部である(即ち、環内)ことが意図される。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ)。
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)を用いる処理によりＮ−オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示かつ請求の範囲に記載の窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方を包含すると見做される。
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各々における規定は本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、０〜３個のＲで置換されていることが示される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、Ｒ基の各々はＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
用語「医薬的に許容される」は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物および/または剤形を示すように用いられる。
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基の塩を製造することにより修飾された、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これに限定するものではない。医薬的に許容される塩とは、形成された親化合物の一般的な無毒な塩または四級アンモニウム塩(例えば、無毒な無機または有機酸から形成された塩)を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など)から得られる塩；および有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸など)から得られる塩である。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から、一般的な化学的常法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中(通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい)で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見出され、この開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤(即ち、式Ｉの化合物)を提供するいずれの化合物もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については下記を参照されたい：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309−396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38 (1992)；
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)。
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例示には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、メトキシシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル)、ならびに、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられるその他の公知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)に記載される。
本発明は、本願化合物において生じる原子全ての同位体を包含することが意図される。同位体には、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子が挙げられる。一般例に従い、また制限せずに、水素の同位体には、デューテリウムおよびトリチウムが挙げられる。デューテリウムは、核内に１つの陽子および１つの中性子を有しており、通常の水素の質量の２倍を有する。デューテリウムは、例えば「２Ｈ」または「Ｄ」の記号により示されうる。それ自体で、または化合物または基を修飾するために使用される本明細書における用語「デューテリウム化」とは、炭素原子に結合された１以上の水素原子をデューテリウム原子で置換することをいう。炭素の同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。
本発明の同位体標識された化合物は、一般に当業者に公知の慣用法によるか、または本明細書に記述した方法と同様の方法により、別途用いられる非標識化合物に代えて、適当な同位体標識化合物を使用して製造できる。かかる化合物は、例えば、医薬化合物候補が標的タンパク質または受容体に結合する能力を決定する際の、あるいはインビボまたはインビトロの生物学的受容体と結合する本発明の化合物をイメージングするための標準物および化合物として、様々な使用可能性を有する。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含有しないことが好ましい。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は単離できる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および／または無秩序な配列にて存在し得る。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含んでよい。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートが挙げられるが、これらに限定するものではない。溶媒和の方法は当該技術分野では周知である。
本明細書中で用いられる略語を以下のとおり規定する：「１ｘ」：１回、「２ｘ」：２回、「３ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定濃度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間(複数を含む)、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」：濃縮、「ｓａｔ」：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点、「ｅｅ」：エナンチオマー過剰、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロード、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」：当業者には周知の立体化学の記号。










本発明の化合物を、有機合成の分野における技術者には既知の多くの方法で製造できる。
ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
ＲＯＣＫ阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.０１５％ Brij−35、４ｍＭ ＤＴＴ、５μｍ ＡＴＰおよび１.５μｍ ペプチド基質(FITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH)(配列番号１)を含むアッセイ(３０μＬ)で決定し得る。ＤＭＳＯ中の終濃度が＜２％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解して、Ｒｈｏキナーゼのバリアントを用いて反応を開始した。インキュベーション後に、反応を、ＥＤＴＡを加えてクエンチし、リン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを、LABCHIP(登録商標) 3000 Reader(Caliper Life Sciences)を用いて分離した。コントロールは、化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは、酵素および基質を含有するが、キナーゼ活性を阻害するために反応開始時からＥＤＴＡを含むアッセイで構成される。化合物を、用量反応形式で試験して、キナーゼ活性の阻害を、化合物の各濃度で計算した。阻害データを、曲線適合プログラムを用いて適合させて、ＩＣ５０；即ち、５０％のキナーゼ活性を阻害するために必要な化合物の濃度を決定した。
代表的な実施例化合物を、上記したＲＯＣＫアッセイで試験して、ＲＯＣＫ阻害剤活性を有することを見出した。そのＲＯＣＫ阻害剤活性(ＩＣ５０値)が、＜５０μＭ(５００００ｎＭ)であることを見出した。以下の表Ａに、下記実施例について実測したＲＯＣＫのＩＣ５０値を挙げる。






Ｖ．医薬組成物、製剤および組合せ
本発明の化合物を、錠剤、カプセル剤(この各々には、徐放性放出または時間放出性製剤)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液としてかかる経口投薬形態で投与できる。それらは、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下または筋肉内形態、医薬品分野において当業者に周知の様々な投薬形態を用いる全ての形態において投与され得る。それらは、単独で投与されるが、一般的には、投与経路および標準的な医薬的実施に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つの更なる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に受け入れられている媒体、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤または媒体(例えば、希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤(dispensing agent)など)であり、投与方法および投与剤形の性質に依存する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらは、例えば、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図される組成物の投与経路；ならびに、標的とする治療指標が挙げられるが、これらに限定するものではない。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる追加成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)などに見られる。
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依って異なる。医師または獣医は、疾患の進行を、防止、相殺または停止させるために必要な有効量を決定および処方することができる。
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、目的とする効果のために使用した場合、約０.００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲、好ましくは約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／体重／日、および最も好ましくは約０.１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約０.００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回投与でもよく、あるいは１日あたりの総用量を１日に２、３または４回に分割した投与量にて投与されてもよい。
本発明の化合物は、非経口投与(例えば、静脈注射、動脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射)により投与することもできる。静脈注射または動脈内注射を投与する場合、その投薬量を、連続的または間欠的に投与できる。さらに、この製剤は、有効医薬成分の徐放性放出を確実にする筋肉内および皮下送達用製剤として開発されてもよい。
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用、または経皮経路を介して、経皮皮膚パッチを用いて、鼻腔内形態で投与され得る。経皮送達系の形態にて投与される場合、投薬は、当然のことながら、投与計画全体をとおして間欠的というよりもむしろ連続的である。
化合物は、一般的には、適切な医薬希釈剤、賦形剤または担体(医薬担体として本明細書中において総称される)と共に前混合物にて投与される。目的の投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤およびシロップならびに従来の医薬実施との調和に関して適切に選択される。
例えば、錠剤またはカプセルの形態において経口投与のために、有効な薬剤成分を、経口にて非毒性の医薬上許容し得る不活性担体、例えば乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと共に組合され得る；液体形態での経口投与のために、該経口薬成分を、任意の経口の無毒性医薬上許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと共に組合され得る。さらに、所望のまたは必要な場合に、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を、混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ乳糖、コーン糖、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形態において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態、例えば小分子単層小胞、大分子単層小胞および多重膜小胞で投与され得る。リポソームを、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはフォスファチジルコリンから形成できる。
本発明の化合物を、標的可能な薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートならびにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーを達成するのに有用な生分解可能なポリマー類と結合され得る。
投与のための適切な投薬形態(医薬組成物)は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ活性成分/投薬単位を含有してもよい。これらの医薬粗成物において、活性成分は、組成物の全重量に基づいて、約０.１〜９５重量％の量で通常存在する。
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末化担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有し得る。類似の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を製造した。錠剤およびカプセル剤双方を、徐放性放出生成物として製造して、数時間にわたり医薬成分の連続放出を提供することもできる。圧縮錠剤を、あらゆる望ましくない味を遮蔽して、大気から錠剤を保護するか、または胃腸管における選択的崩壊のために腸溶性被覆するために糖衣するか、またはフィルムコートできる。
経口投与のための液体投薬形態は、患者の許容を増強させるために、着色剤および香味剤を含有できる。
一般には、水、適切な油、生理食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液および関係する糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水可溶性塩、適切な安定化剤および必要であれば緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は、単独または併用のいずれかにて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩およびナトリウムＥＤＴＡもまた使用される。さらに、非経口溶液は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールを含有できる。
本発明の化合物は、単独または１以上の別の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組合せて投与される」または「組合せ治療」により、本発明の化合物および１以上の別の治療薬が、処理される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組合せて投与される場合、各成分は、同時または異なる時点で任意の順番にて連続的に投与される。従って、各成分は、別々に、しかし所望の治療効果を提供できるように十分に近接した時間内にて投与され得る。
本発明の化合物は、標準または参照化合物として、例えばＲＯＣＫの阻害に関与する試験またはアッセイにおける品質標準または対照として有用である。かかる化合物は、市販のキットにおいて、例えばＲＯＣＫに関与する医薬探索にて使用するために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物を、その既知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照として使用することができる。これにより、アッセイが適切に行なわれていることの保証となり、比較のための基準が提供される(特に、試験化合物が参照化合物の誘導体である場合)。新規アッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明の化合物を使用して、その効果を試験できる。
本発明は、製品も包含する。本明細書において使用したとおり、製品には、例えば、キットおよびパッケージが含まれるが、これらに限定するものではないと意図される。本発明の製品とは、(ａ)第１の容器；(ｂ)第１の容器内に置かれる医薬組成物、ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含めた第１の治療薬を含む；および(ｃ)心血管および／または炎症疾患(先に規定したとおり)の治療に該医薬組成物を用いることができることを記載した添付文書を含む。別の実施態様において、添付文書には、医薬組成物が、心血管および／または炎症疾患を治療するために第二の治療薬と組合せて(先に規定したとおり)使用することが記述されている。製品は、さらに(ｄ)第２の容器(ここで、構成要素(ａ)および(ｂ)は第２の容器内に置かれ、および構成要素(ｃ)は第２の容器内または外に置かれる)を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に置くとは、各容器が該アイテムをその区分内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる貯蔵容器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム剤用)または医薬製品の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられるいずれの別の容器をも包含すると意図される。
第２の容器は、第１の容器、および適宜添付文書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、厚紙またはプラスティック)、木箱、ダンボール箱、袋(例えば、紙製またはプラスティックの袋)、ポーチおよびサックである。添付文書は、第１の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で取付けてもよく、あるいは、第１の容器に物理的接着方法で取付けることなく第２の容器内に存在してもよい。別法として、添付文書は、第２の容器の外側に位置していてもよい。第２の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で物理的に取付けられていることが望ましい。別法として、添付文書は、物理的に接触せずに第２の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
添付文書は、第１の容器内に置かれる医薬組成物に関する情報を記載したラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製品が販売される地域を統括する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定される。好ましくは、添付文書には、特にどの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。添付文書は、その上またはその内部に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、添付文書は、その上に目的の情報を形成できる(例えば、印刷または貼付)ような印刷可能な素材(例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど)である。
本発明のその他の態様は、以下の実施例の記載により明らかとなるが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。以下の実施例は、本明細書に記載方法を用いて、製造、単離および特徴付与される。
ＶＩ．スキームを含めた一般的な合成
一般的スキームに記述した方法により製造した本発明の化合物の例を、後記の中間体および実施例のセクションに示した。ホモキラルの例示の製造を、当業者には既知の技術により実施した。例えば、ホモキラル化合物は、ラセミ生成物をキラル相分取ＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るのに既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変換物質のジアステレオ選択性をコントロールするのに役立つラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
この分野でのいずれかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別の考慮すべき大きな要因が、本発明にて記載される化合物に存在する反応性官能基を保護するために用いる保護基の賢明な選択にあることも理解されよう。当業者に対して様々な選択肢を提供する信頼できる説明がグリーンらの文献である(Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley−Interscience(2006))。
本発明の化合物は、アリールまたはヘテロアリールハライド(Ａ)の２−(４−ヒドロキシフェニル)酢酸(Ｂ)による置換、続いてカップリング試薬(例えば、ＢＯＰのような)を用いて２−(４−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)酢酸(Ｃ)と二環式または単環式ヘテロ環式アミン(ＤまたはＦ)との標準的カップリングを行うことにより製造され得る。Ｒ７にハロゲン置換基を有するアミド(ＥまたはＧ)を、当業者には既知の鈴木クロスカップリング法によりさらに生成させ得る。
中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかにより行った。順相クロマトグラフィーを、別段の記載が無ければ、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかのグラジエントを用いて溶出するプレパックＳｉＯ２カートリッジを用いて行った。逆相分取ＨＰＬＣを、溶媒Ａ(９０％Ｈ２Ｏ，１０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％Ｈ２Ｏ，９０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエント、溶媒Ａ(９０％Ｈ２Ｏ，１０％ＡＣＮ，０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％Ｈ２Ｏ，９０％ＣＨ３ＣＮ，０.１％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエントあるいは溶媒Ａ(９８％Ｈ２Ｏ，２％ＣＨ３ＣＮ，０.０５％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９８％ＣＨ３ＣＮ，２％Ｈ２Ｏ，０.０５％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエントを用いて溶出するＣ１８カラム(または)ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μ ３０×１００ｍｍを、２５分間の０〜１００％Ｂのグラジエントにより行った。Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ９０：１０：０.１。Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１。
別段の記載が無ければ、最終生成物の分析を、逆相分析ＨＰＬＣにより行った。
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍｍ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍｍ酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流量：１.１１ｍＬ／分。
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８, ２.１ｘ５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相 Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流量：１.１１ ｍＬ/分。
方法Ｃ ＳｕｎＦｉｒｅ(４.６ｘ１５０ｍｍ)(１５分グラジエント-９５：５Ｈ２Ｏ/アセトニトリルから９５：５アセトニトリル/Ｈ２Ｏ-０.０５％ＴＦＡ)。
中間体１．２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)酢酸

２−クロロニコチノニトリル(０.４８９ｇ，３.５３ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(５ｍＬ)に、２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸(０.６ｇ，４ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１.０７２ｇ，７.７６０ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、６０℃で１４時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却して、１Ｎ ＨＣｌを添加してクエンチして、得られた固体を濾過して、真空下において乾燥させて、中間体１(０.９ｇ，９０％収率)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.32(dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25(dd, J=7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.23(m, 3H), 7.23 - 7.10(m, 1H), 3.70(s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝273.0(Ｍ＋Ｈ).+
中間体２．２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)塩化アセチル

中間体１(１.６ｇ，５.９ｍｍｏｌ)／ＤＣＥ(１１．７ｍＬ)の懸濁液に、ＳＯＣｌ２(４.２９ｍＬ，５８.８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、５０℃に加熱した。反応混合物は、透明に変わり、これを１時間攪拌した。真空下において、溶媒の蒸発により、２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)塩化アセチル(１.７１ｇ，１００％)を白色固体として得た。メチルエステルとしてＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８６.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
中間体３．２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)酢酸,ＨＣｌ

２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)酢酸,ＨＣｌ(１４.７ｇ，９９％収率)の褐色固体を、２−(４−ヒドロキシフェニル)酢酸を２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸に置き換えることにより、中間体１について記述した通りに製造した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39(br s, 1H), 8.88 - 8.18(m, 2H), 7.42 - 7.29(m, 3H), 7.23 - 7.15(m, 2H), 2.63(s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５５.１(Ｍ＋Ｈ).+
中間体４．２−(３−クロロ−４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)酢酸

２−(３−クロロ−４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)酢酸(１.５ｇ，９７％収率)を、２−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸を２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸に置き換えることにより中間体１について記述した通りに製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.35 - 8.20(m, 2H), 7.52(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.33(m, 1H), 7.32 - 7.21(m, 2H), 3.70(s, 2H). ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２８９-２９０.９(Ｍ＋Ｈ).+
中間体５．２−(４−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)酢酸,ＨＣｌ

中間体１(３ｇ，１０ｍｍｏｌ)を、ＤＭＳＯ(５５.１ｍＬ)に溶解して、次いでＫ２ＣＯ３(６.０９ｇ，４４.１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、水浴中で若干冷やした(ＤＭＳＯを凍らせない)。反応混合物に、過酸化水素(３０重量％.ａｑ)(１１.２６ｍＬ，１１０．０ｍｍｏｌ)を加えて、５分かけて滴加して(若干発熱)、反応混合物を、室温で攪拌した。７２時間後に、濃ＨＣｌを、注意深く加えて、得られた白色固体を濾過して、過剰な水で洗い、真空下において乾燥させて、中間体５(２.８６ｇ，７９.０％収率)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46(br s, 1H), 8.47 - 8.09(m, 2H), 7.81(br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.23(m, 3H), 7.16(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 3.66(s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９１.１(Ｍ＋Ｈ).+
中間体６．２−(４−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)酢酸,ＨＣｌ

２−(４−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)酢酸，ＨＣｌ(１.３ｇ，８７％収率)の淡黄色固体を、中間体５と類似した方法にて製造した。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.11(m, 2H), 7.78(br. s., 1H), 7.75(br. s., 1H), 7.36 - 7.27(m, 2H), 7.22(dd, J=7.4, 4.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.05(m, 2H), 3.48 - 3.32(m, 1H), 2.59 - 2.52(m, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７３.１(Ｍ＋Ｈ).+
中間体７．２−(３−クロロ−４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)酢酸,ＨＣｌ

２−(３−クロロ−４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)酢酸,ＨＣｌ(０.４５ｇ，１００％収率)の白色固体を、２−(３−クロロ−４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)酢酸を２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)酢酸に置き換えることにより中間体５について記述した通りに製造した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48(br s, 1H), 8.40 - 8.03(m, 2H), 7.97 - 7.69(m, 2H), 7.49(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 - 6.89(m, 3H), 3.32(s, 2H). LCMS m/z：306.9(Ｍ＋Ｈ).+
中間体８．２−(４−(２−((５−ブロモベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド,ＨＣｌ

工程１．中間体１(０.３５ｇ，１.３ｍｍｏｌ)／ＤＣＥ(４ｍＬ)の懸濁液に、ＳＯＣｌ２(０.９２５ｍＬ，１２.７ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、５０℃に加熱した。反応混合物が透明に変わり、これを１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、得られた固体に、５−ブロモベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(０.３２ｇ，１.４ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(３ｍＬ)およびＤＩＥＡ(０.６６ｍＬ，３.８ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間後、溶媒を、減圧下でエバポレートして、残留物を、ＤＣＭ／０〜１００％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(５−ブロモベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)アセトアミド(０.３８５ｇ，６２.９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.06(br s, 1H), 8.34(dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07(dd, J=7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.93(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.46(m, 1H), 7.51 - 7.45(m, 1H), 7.36(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.14(m, 2H), 3.92(s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８４.９(Ｍ＋Ｈ).+
工程２．Ｎ−(５−ブロモベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)アセトアミド(０.３８ｇ，０.７８ｍｍｏｌ)を、ＤＭＳＯ(３.９３ｍＬ)に溶解して、次いでＫ２ＣＯ３(０.４３５ｇ，３.１４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、水浴中でわずかに冷却して、３０％ 過酸化水素(０.８０ｍＬ，７.９ｍｍｏｌ)を５分かけて滴加して(若干の発熱)、反応混合物を、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を、注意深くＨＣｌを添加することによりクエンチして、得られた固体を濾過して、真空下において乾燥させて、中間体８(０.４５ｇ，１０６％収率)を褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(br s, 1H), 8.29 - 8.14(m, 2H), 7.98(dd, J=5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.82(br s, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.53 - 7.46(m, 1H), 7.42 - 7.33(m, 2H), 7.25(dd, J=7.4, 5.0 Hz, 2H), 3.93(s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５００.９-５０１.９(Ｍ＋Ｈ).+
実施例１．２−(２−フルオロ−４−(２−((７−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

バイアル内において、中間体５(０.０２ｇ，０.０７ｍｍｏｌ)、７−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−２−アミン(０.０２ｇ，０.０７ｍｍｏｌ)の混合物に、ＢＯＰ(０.０３０ｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(０.３ｍＬ)およびＤＩＥＡ(０.０６０ｍＬ，０.３５ｍｍｏｌ)を加えた。７２時間後に、反応混合物を濾過して、逆相ＨＰＬＣ精製にかけて、実施例１(４.４ｍｇ，９.９％)を得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.04(m, 2H), 7.85 - 7.81(m, 1H), 7.80 - 7.73(m, 1H), 7.58(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.29(m, 2H), 7.27 - 7.12(m, 2H), 6.91 - 6.79(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.33(br s, 1H), 3.02 - 2.93(m, 2H), 2.92 - 2.84(m, 2H), 3.77(s, 3H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝505.0(Ｍ＋Ｈ)+；ＨＰＬＣ純度＞９６％、保持時間１.８１分[方法Ａ]
実施例２．２−(４−(２−((５−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド
中間体６(２０ｍｇ，０.０６５ｍｍｏｌ)、５−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(１１．６８ｍｇ，０.０６５００ｍｍｏｌ)の混合物に、ＤＭＦ(０.３ｍＬ)、ＢＯＰ(２８．７ｍｇ，０.０６５０ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.０５７ｍＬ，０.３２ｍｍｏｌ)を含有するＤＭＦ(０.５ｍＬ)溶液を加えた。２４時間後に、反応混合物を、濾過し、逆相ＨＰＬＣ精製にかけて、実施例２(１.６ｍｇ，４.２％収率)を得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 12.58(br s, 1H), 8.29 - 8.00(m, 2H), 7.82(br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.40(br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 7.21(br dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 7.16(br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.94(dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 3.86(s, 2H) 3.82(s, 3H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３４.９(Ｍ＋Ｈ)+；ＨＰＬＣ純度＞９４％、保持時間１.５２分.[方法Ｂ]
実施例３．２−(２−フルオロ−４−(２−((５−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−５−オール(０.０６６ｇ，０.４０ｍｍｏｌ)を、ＭｅＣＮ(４.５ｍＬ)に懸濁して、次いで２,２−ジメチルオキシラン(０.３５ｍＬ，４.０ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０.２２０ｇ，１.５９ｍｍｏｌ)および水(０.３００ｍＬ)を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下において、１２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨで希釈して、減圧濃縮して、溶離液としてＤＣＭ／０〜１５％ ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−((２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オール(７３ｍｇ，７７％収率)を透明な油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.47(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.34(d, J=7.7 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.52(s, 1H), 1.41 - 1.37(m, 6H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３８.９(Ｍ＋Ｈ).+
工程２．バイアル内において、中間体５(１２.１８ｍｇ，０.０４２００ｍｍｏｌ)および１−((２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オール(１０ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)に、ＤＭＦ(０.３ｍＬ)、ＢＯＰ(１８.５６ｍｇ，０.０４２００ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.０３７ｍＬ，０.２１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で７２時間攪拌した。反応混合物を、濾過して、逆相ＨＰＬＣ精製にかけて、実施例３(１.５ｍｇ，５.４％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.11(m, 2H), 7.84(br s, 1H), 7.82(br s, 1H), 7.79(br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.30(m, 2H), 7.30 - 7.17(m, 3H), 6.93(br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.78(s, 2H), 2.55(s, 1H), 1.83(br s, 1H), 1.23(s, 6H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５１１.０(Ｍ＋Ｈ)+；ＨＰＬＣ純度＞９４％、保持時間１.４５分. [方法Ｂ]
実施例４．２−(４−(２−((５−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド

バイアルに、中間体８(２５ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)、１,３−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１６.６１ｍｇ，０.０７５００ｍｍｏｌ)、３Ｍ リン酸三カリウム塩(８３μｌ，０.２５ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(１.５ｍＬ)を加えた。反応混合物を、Ｎ２を用いて脱気して、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−ｉ−プロピル−１,１'−ビフェニル)(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル−２−イル)パラジウム(ＩＩ)(３.９２ｍｇ，４.９９μｍｏｌ)を加えて、反応混合物を７０℃に加熱した。１時間後に、反応混合物を、室温まで冷却して、濾過し、逆相ＨＰＬＣ精製にかけて、実施例４(４.４ｍｇ，１４％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21(br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.20 - 8.16(m, 1H), 7.95(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.72(br s, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.37(br t, J=8.2 Hz, 3H), 7.25(br dd, J=7.3, 4.4 Hz, 2H), 3.92(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.02(m, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝517.1(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度＞９８％、保持時間１.４１分[方法Ｂ]
実施例５および６を、実施例４のための一般的方法に記載した通りに製造した。
実施例７．２−(２−クロロ−４−(２−((１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド
工程１．市販のＮ１−(シクロプロピルメチル)ベンゼン−１,２−ジアミン(０.１８ｇ，１.１ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(４ｍＬ)／Ｈ２Ｏ(１ｍＬ)に、臭化シアン(０.１７ｇ，１.７ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間攪拌の後に、反応混合物を、減圧濃縮して、濃ＮＨ４ＯＨで処理した。固体沈殿物を、収集して、真空下に乾燥させて、１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(０.１３８ｇ，６６.４％収率)を赤／褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17(dt, J=7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.84(m, 2H), 6.34(s, 2H), 3.91(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.54(m, 1H), 1.27 - 1.15(m, 1H), 0.50 - 0.37(m, 4H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８８.１(Ｍ＋Ｈ).+
実施例７を、工程１の生成物および中間体７(９.６ｍｇ，３２.８％収率)のＢＯＰカップリングにより製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 - 8.04(m, 2H), 7.96 - 7.74(m, 2H), 7.66 - 7.48(m, 3H), 7.34(br d, J=16.9 Hz, 2H), 7.30 - 6.85(m, 3H), 4.00(br s, 2H), 3.69(br s, 2H), 1.23(br s, 2H), 0.43(brd s, 4H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７６.１(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度＞９２％、保持時間１.３８分[方法Ｂ]。
実施例８．２−(２−フルオロ−４−(２−((７−メトキシ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．中間体２(０.２５ｇ，０.８６ｍｍｏｌ)および７−メトキシ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−アミン(０.１４ｇ，０.８６ｍｍｏｌ)に、ＴＨＦ(３ｍＬ)およびピリジン(０.２１ｍＬ，２.６ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間後、溶媒を、蒸発させて、残留物を、ＤＣＭ／０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)−Ｎ−(７−メトキシ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アセトアミド(３５ｍｇ，９.７％収率)を、褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.38 - 8.28(m, 2H), 8.27 - 8.17(m, 2H), 7.34 - 7.18(m, 5H), 4.00 - 3.89(m, 2H), 3.34 (s, 3H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１９.０(Ｍ＋Ｈ).+
実施例８．工程１の生成物を、中間体５について記述したように加水分解して、次いで逆相ＨＰＬＣ精製(１４ｍｇ，２８.９％収率)を行い、白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96(br s, 1H), 8.67(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.30 - 8.15(m, 2H), 7.86 - 7.81(m, 1H), 7.80 - 7.71(m, 1H), 7.45 - 7.30(m, 2H), 7.27 - 7.16(m, 2H), 7.09(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.78(dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88 - 3.67(m, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝436.9(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度＞９５％、保持時間６.０７分.[方法C]
実施例９．２−(４−(２−((６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−クロロフェノキシ)ニコチンアミド

実施例９を、中間体７および６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−アミンの実施例１に記述した通り、ＢＯＰカップリングにより製造して、残留物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、目的の生成物を得た(２.６ｍｇ，１.１％収率)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89(br s, 1H), 8.21(dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.19 - 8.13(m, 1H), 8.10(s, 1H), 7.84(br s, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.43(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.28(m, 3H), 7.24(dd, J=7.4, 4.9 Hz, 1H), 3.76(s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝500-501.9(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度＞９５％、保持時間１.２０分[方法Ｂ]
実施例１０．２−(２−クロロ−４−(２−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．中間体４(２８ｍｇ，０.０９７ｍｍｏｌ)を、実施例１について記述した通りに、ＢＯＰを用いて１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン(１４ｍｇ，０.０９７ｍｍｏｌ)とカップリングさせて、２−(３−クロロ−４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)アセトアミドを得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１９.０(Ｍ＋Ｈ)．＋
工程２．工程１からの中間体に、過剰量のＫ２ＣＯ３(０.０５４ｇ，０.３９ｍｍｏｌ)、ＤＭＳＯ(０.３ｍＬ)および３０％ Ｈ２Ｏ２(０.０４０ｍＬ，０.３９ｍｍｏｌ)を加えた。７２時間後に、反応混合物を、ＮａＳＯ３水溶液の添加によりクエンチして、濾過して、逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例１０(８ｍｇ，１０％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04(s, 1H), 8.53(br d, J=4.0 Hz, 1H), 8.39(br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.22(dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.17(dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.81(br s, 1H), 7.77(br s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.48 - 7.31(m, 2H), 7.24(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.83(s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３７.１(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度＞９９％、保持時間１.２３分.[方法Ｂ]
実施例１１、１２、１４および１６を、実施例１のための一般方法に従って製造した。

実施例１３．２−(２−フルオロ−４−(２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)−５−メチルチアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．ＤＣＭ(５０ｍＬ)中の６−フルオロピコリン酸(９８０ｍｇ，６.９５ｍｍｏｌ)に、ＤＭＦ(５０μＬ，０.６５ｍｍｏｌ)を加え、次いで塩化オキサリル(６５０μＬ，７.４３ｍｍｏｌ)を滴加した。１.２時間後に、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ(１.０５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、０℃に冷却した。ピリジン(２.６ｍＬ，３２ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を室温まで昇温させて、７２時間攪拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチして、層を分配した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド(１.０９ｇ，８５.０％収率)を、透明な淡黄色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CD3Cl) δ 7.88(q, J=7.8 Hz, 1 H), 7.56(br. s., 1 H), 7.02(dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H), 3.79(br. s., 3 H), 3.37(br. s., 3 H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８５.０(Ｍ＋Ｈ).+
工程２．０℃の６−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド(１.２３ｇ，６.６８ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(４０ｍＬ)の溶液に、ＣＨ３ＣＨ２ＭｇＢｒ（９ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴加した。１.５時間後に、０℃で、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により慎重にクエンチした。層を分けて、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、減圧下において濃縮乾固させた。残留物を、ヘキサンと３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。１−(６−フルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−オン(６８４ｍｇ，６６.９％収率)を、透明な無色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CD3Cl) δ 7.86 - 8.05(m, 2 H), 7.12(ddd, J=5.6, 3.1, 2.9 Hz, 1 H), 3.16(q, J=7.3 Hz, 2 H), 1.19(t, J=7.3 Hz, 3 H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１５４.０(Ｍ＋Ｈ).+
工程３．９０℃まで温めた１−(６−フルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−オン(６８０ｍｇ，４.４４ｍｍｏｌ)／ＡｃＯＨ(３０ｍＬ，５２４ｍｍｏｌ)に、Ｂｒ２(２３０μＬ，４.４６ｍｍｏｌ)を加えた。１５分後に、反応混合物を、真空濃縮した。残留物に、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、濃縮乾固させて、２−ブロモ−１−(６−フルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−オン(１.０１ｇ，９８.０％収率)を透明な淡黄色油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CD3Cl) δ 7.88 - 8.05(m, 2 H), 7.17(dd, J=7.8, 2.6 Hz, 1 H), 5.85(q, J=6.7 Hz, 1 H), 1.88(d, J=6.7 Hz, 3 H).
工程４．２−ブロモ−１−(６−フルオロピリジン−２−イル)プロパン−１−オン(１.００ｇ, ４.３１ mmol)／ＥｔＯＨ(３０ｍＬ)に、チオウレア(３３５ｍｇ, ４.４０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、８０℃まで１６時間温めた。室温まで冷却した後に、溶媒の容量を、真空下において減少させて、残っている混合物を、２時間冷凍庫内に置いた。沈殿した固体を濾去して、Ｅｔ２Ｏで洗った。固体を水に懸濁させて、ＮＨ４ＯＨを加えた。水層を、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、濃縮乾固させて、４−(６−フルオロピリジン−２−イル)−５−メチルチアゾール−２−アミン(７６０ｍｇ, ８４％収率)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98(q, J=8.3 Hz, 1 H), 7.78(dd, J=7.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.99(dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.89(s, 2 H), 2.61(s, 3 H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０９.７(Ｍ＋Ｈ).+
実施例１３(３.４ｍｇ，５.０５％収率)を、４−(６−フルオロピリジン−２−イル)−５−メチルチアゾール−２−アミン(２３.８ｍｇ，０.１１４ｍｍｏｌ)を、７−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−２−アミンに置き換えて、実施例１に記述したようなＢＯＰカップリングにより得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 12.45(br s, 1H), 8.24 - 8.17(m, 2H), 8.08(q, J=8.2 Hz, 1H), 7.89(br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83(br s, 1H), 7.81 - 7.77(m, 1H), 7.44 - 7.31(m, 2H), 7.27 - 7.21(m, 2H), 7.10(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 2.73(s, 3H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８２.０(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度１００％、保持時間１.７２分. [方法Ｂ]
実施例１５．２−(４−(２−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド

実施例１５(０.６ｍｇ，２.２％収率)を、１,３−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールを含めた鈴木反応中の脱ハロゲン化により中間体８から製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.15(m, 2H), 7.88(br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83(br s, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.66(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.31(m, 3H), 7.27 - 7.14(m, 3H), 3.82(s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝422.8(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度＞９７％、保持時間１.４８分[方法Ａ]
実施例１７．２−(２−フルオロ−４−(２−((４−(１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．中間体１(１.０ｇ，３.７ｍｍｏｌ)／ＤＣＥ(１０ｍＬ)の懸濁液に、ＳＯＣｌ２(２.７ｍＬ，３７ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、５０℃に加熱した。１時間後に、溶媒を、減圧除去して、ＴＨＦ(１０ｍｌ)、４−ブロモチアゾール−２−アミン(０.７０ｇ，４.０ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間後、溶媒を減圧除去して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(４−ブロモチアゾール−２−イル)−２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)アセトアミド(１.１ｇ，７１％収率)を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：432.7-434.7(Ｍ＋Ｈ).+ 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.32(dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.27(dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.25(m, 4H), 7.08(s, 1H), 3.90(s, 2H).
工程２．Ｎ−(４−ブロモチアゾール−２−イル)−２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)アセトアミド(１.０ｇ，２.３ｍｍｏｌ)を、中間体５と類似の方法で酸化して、２−(４−(２−((４−ブロモチアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド,ＨＣｌ(０.９８ｇ，８７％収率)を得た。LCMS(ESI)(ESI) m/z：450.9-452.9(Ｍ＋Ｈ).+ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72(s, 1H), 8.24 - 8.17(m, 2H), 7.87 - 7.81(m, 1H), 7.80 - 7.73(m, 1H), 7.45 - 7.30(m, 3H), 7.25(dd, J=7.4, 5.0 Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.8, 1.1 Hz, 1H), 3.86(s, 2H)
工程３．実施例１７(２.４ｍｇ，４.０％収率)を、実施例４について先に記述した通りに、鈴木クロスカップリング法を介して工程２の生成物から製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.11(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.83(br s, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.74(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.31(m, 2H), 7.27 - 7.18(m, 2H), 6.91(s, 1H), 6.74(br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.84(s, 2H), 3.41(s, 3H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝480.1(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９４％、保持時間１.１０分[方法Ｂ]
実施例１８．２−(２−フルオロ−４−(２−オキソ−２−((４−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．４−ブロモピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.９０ｇ，５.２ｍｍｏｌ)／ジオキサン(１０ｍＬ)に、５,５,５',５'−テトラメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボリナン)(１.３ｇ，５.７ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(１.５ｇ，１６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、Ｎ２で１５分間脱気して、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ(０.２１ｇ，０.２６ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を、水(２０ｍＬ)および酢酸エチル(５０ｍＬ)で分配した。水層を酢酸エチル(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(１５ｍＬ)で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、減圧濃縮して、４−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンを暗色油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０８(Ｍ＋Ｈ)．＋
工程２．実施例１８(３.７ｍｇ，６.０％収率)を、４−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンを用いて実施例１７に記述した方法と同じ方法で、工程２の生成物から製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.13(m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.71(br s, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.46 - 7.28(m, 3H), 7.27 - 7.04(m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.68(br d, J=6.7 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 2.99(s, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝465.9(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９６％、保持時間１.０４分[方法Ａ]
実施例１９．メチル(４−(２−(２−(４−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)アセトアミド)−５−メチルチアゾール−４−イル)ピリジン−２−イル)カルバメート
工程１．中間体１(０.３ｇ，１ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２ｍＬ)に、４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−アミン(０.２ｇ，１ｍｍｏｌ)およびピリジン(０.３ｍＬ，３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル)−２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)アセトアミド(０.４６ｇ，９９％収率)を得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：444-446.8(Ｍ＋Ｈ).+ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54(s, 1H), 8.47(dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.43 - 8.36(m, 1H), 7.45 - 7.32(m, 3H), 7.23(dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 2.27(s, 3H).
工程２．２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル(０.１３ｇ，０.２７ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃ(４ｇ，４０ｍｍｏｌ)、第二世代ｘｐｈｏｓプレ触媒(０.１ｇ，０.１ｍｍｏｌ)、メチル(４−クロロピリジン−２−イル)カルバメート(２.５ｇ，１３ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロキシジボラン(１.８ｇ，２０ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(１３０ｍＬ)の混合物を、真空／Ｎ２の充填サイクルにより３回脱気した。反応混合物を、８０℃で３時間加熱した。溶媒を、真空除去して、固体を、メタノールおよびＤＣＭの混合物に懸濁した。懸濁液を、濾過して、濾液を濃縮して、(２−((メトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)ボロン酸を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：１９７.１(Ｍ＋Ｈ)＋
工程３．実施例１９(１ｍｇ，３％収率)を、Ｎ−(４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル)−２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)アセトアミドおよび(２−((メトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−４−イル)ボロン酸を用いて、実施例４と類似した方法において、工程２の生成物から製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.21(br d, J=4.0 Hz, 2H), 8.19(s, 1H), 7.83(br s, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.39 - 7.31(m, 3H), 7.27 - 7.23(m, 1H), 7.21(br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.91(s, 1H), 3.77(br s, 2H), 3.70(s, 3H), 2.56(s, 3H), 1.65(s, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝537.1(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９８％、保持時間１.４６分[方法Ａ]
実施例２０．２−(２−フルオロ−４−(２−((５−メチル−４−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．５−ブロモ−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.７５ｇ，３.９ｍｍｏｌ)／ジオキサンに、５,５,５',５'−テトラメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボリナン)(１.０ｇ，４.４ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃ(１.２ｇ，１２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、Ｎ２で脱気して、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＤＣＭ(０.１６ｇ，０.１９ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、冷却して、濾過して、水(２０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(１５ｍＬ)で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、減圧濃縮して、５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.６７ｇ，７６％収率)を暗色油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝222(Ｍ＋Ｈ).+
工程２．実施例２０(１.８ｍｇ，５.０％収率)を、５−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オンおよびＮ−(４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル)−２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)アセトアミドを用いて、実施例４について用いた方法と類似の方法にて、工程１の生成物から製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21(br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.18(br d, J=2.9 Hz, 1H), 7.89(br s, 1H), 7.73(br dd, J=9.3, 2.3 Hz, 2H), 7.63(br s, 1H), 7.41 - 7.29(m, 2H), 7.24(dd, J=7.3, 5.0 Hz, 1H), 7.21(br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.48(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.81(s, 2H), 3.51(s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.25(br s, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９４.２(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９２％、保持時間１.２０分[方法Ａ]
実施例２１．２−(４−(２−((４−(１−(ジフルオロメチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−５−メチルチアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド

実施例２１(１１ｍｇ，３１％収率)を、５−ブロモ−１−(ジフルオロメチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンを、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オンに置き換えることにより実施例２０と類似の方法にて製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 12.27(br s, 1H), 8.28 - 8.13(m, 2H), 7.94 - 7.85(m, 3H), 7.71(br s, 1H), 7.65(br s, 1H), 7.41 - 7.30(m, 2H), 7.28 - 7.14(m, 2H), 6.63(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 2.45(s, 3H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝529.9(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度１００％、保持時間１.４２分[方法Ｂ]
実施例２２．２−(２−クロロ−４−(２−((５−メチル−４−(６−メチルピリジン−２−イル)チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド
工程１．９０℃に加熱した１−(６−メチルピリジン−２−イル)プロパン−１−オン(０.３ｇ，２ｍｍｏｌ)およびＡｃＯＨ(３ｍＬ)に、Ｂｒ２(０.１ｍＬ，２ｍｍｏｌ)／ＡｃＯＨ(１ｍＬ)を加えた。１時間後に、溶媒を減圧除去して、残留物に、ＥｔＯＨ(１５ｍＬ)およびチオウレア(０.１５ｇ，２.０ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、６０℃で７２時間加熱した。溶媒を、減圧除去して、残留物を、希ＮＨ４ＯＨ(２０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を用いて分配した。水層を、酢酸エチル(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(１５ｍＬ)で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、褐色固体の５−メチル−４−(６−メチルピリジン−２−イル)チアゾール−２−アミン(０.３ｇ，７０％収率)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.51(m, 2H), 7.05(dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 4.91(br s, 2H), 2.68(s, 3H), 2.61(s, 3H). ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２０６.０(Ｍ＋Ｈ).+
工程３．実施例２２(２ｍｇ，３％収率)を、中間体７および５−メチル−４−(６−メチルピリジン−２−イル)チアゾール−２−アミンを用いる実施例２の方法と類似した方法にて得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 12.39(s, 1H), 8.26 - 8.20(m, 1H), 8.20 - 8.15(m, 1H), 7.81(br s, 1H), 7.78 - 7.72(m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.31 - 7.21(m, 2H), 7.19 - 7.09(m, 2H), 3.84(s, 2H), 2.75(s, 3H), 2.52(s, 3H), ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９４.０(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９６％、保持時間１.５７分[方法Ｂ]
実施例２３．２−(２−クロロ−４−(２−((４−シクロブチル−５−(ピリジン−２−イル)チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．１−シクロブチル−２−(ピリジン−２−イル)エタノン(２.４０ｇ，１３.７ｍｍｏｌ)およびＮａＯＡｃ(１.２４ｇ，１５.１ｍｍｏｌ)を合わせて、ＡｃＯＨ(７５ｍＬ)に溶解した。Ｂｒ２(０.５ｍＬ，９ｍｍｏｌ)を、反応混合物に一度に加えた。反応混合物を、室温で２０分間攪拌して、次いで減圧濃縮した。残留物に、水を加えて、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１００ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、２回ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、次いで濃縮乾固させた。残留物を、ヘキサンｓ／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。２−ブロモ−１−シクロブチル−２−(ピリジン−２−イル)エタノン(２ｇ，６０％収率)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.52(d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.72(td, J=7.71, 1.68 Hz, 1 H) 7.56(d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.23(dd, J=7.48, 4.73 Hz, 1 H) 5.53(s, 1 H) 3.64(quin, J=8.47 Hz, 1 H) 2.18 - 2.40(m, 2 H) 2.00 - 2.18(m, 2 H) 1.87 - 2.00(m, 1 H) 1.74 - 1.87(m, 1 H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５４.０, ２５６.０(Ｍ＋Ｈ).+
工程２．２−ブロモ−１−シクロブチル−２−(ピリジン−２−イル)エタノン(２ｇ，８ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(５０ｍＬ)に、Ｋ２ＣＯ３(１.１ｇ，８.１ｍｍｏｌ)、次いでチオウレア(０.６ｍｇ，８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、６０℃まで１８時間温めて、冷却して、反応混合物を濾過した。濾液を、減圧濃縮した。残留物に、水を加えて、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、次いで濃縮乾固させた。残留物を、ＤＣＭおよびヘキサン中でトリチュレートした。固体を、濾去して、ヘキサンで洗い、４−シクロブチル−５−(ピリジン−２−イル)チアゾール−２−アミン(１.３ｇ，７４％収率)を褐色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65(s, 0.5 H) 8.34 - 8.56(m, 1 H) 7.59 - 7.83(m, 1 H) 7.31 - 7.44(m, 1 H) 7.20(s, 1.5 H) 7.02 - 7.16(m, 1 H) 4.01(quin, J=8.62 Hz, 0.4 H) 3.91(quin, J=8.55 Hz, 0.6 H) 2.30 - 2.46(m, 2 H) 2.10 - 2.30(m, 2 H) 1.94(spt, J=9.41 Hz, 1 H) 1.70 - 1.87(m, 1 H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３２.０(Ｍ＋Ｈ).+
工程３．実施例２３(５ｍｇ，７％収率)を、中間体７および４−シクロブチル−５−(ピリジン−２−イル)チアゾール−２−アミンを用いて、実施例２に記述した方法と類似の方法にて製造した。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55(br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.23(br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.16(br d, J=3.4 Hz, 1H), 7.83(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.69(br s, 1H), 7.64(br s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36(q, J=8.3 Hz, 2H), 7.25(td, J=8.0, 5.0 Hz, 2H), 4.00(quin, J=8.3 Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 2.43 - 2.24(m, 4H), 2.00(sxt, J=9.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.81(m, 1H)
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝520.2(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９５％、保持時間 １.９１分[方法Ａ]
以下の実施例２４〜４８を、実施例４に使用した一般方法に従って、記述したように製造した。











実施例４９〜１０５を、実施例２について使用した一般方法に従って製造した。

























実施例１０６．２−(４−(１−((７−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．メチル ２−(４−ヒドロキシフェニル)アセテート(２.２３ｇ，１３.４ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(１０ｍｌ)に、メチル ２−(４−ヒドロキシフェニル)アセテート(２.２３ｇ，１３.４ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(４.０８ｇ，２９.５ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。水(２５ｍＬ)を加えて、反応混合物を、酢酸エチル(３ｘ３０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、水(２５ｍＬ)、次いでブライン(２５ｍＬ)で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、減圧濃縮して、メチル ２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)アセテート(２.９ｇ，８１％収率)を褐色固体として得た；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.34(dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1H), 8.04(dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.37(m, 2H), 7.23 - 7.15(m, 2H), 7.12(dd, J=7.5, 5.1 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.69(s, 2H). ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：268.9(Ｍ＋Ｈ).+
工程２．０℃に冷却したＤＭＦ(３ｍＬ)中のメチル ２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)アセテート(０.２０ｇ，０.７４ｍｍｏｌ)およびヨードメタン(０.０４６ｍＬ，０.７４ｍｍｏｌ)に、ＮａＨ(０.０６６ｇ，１.６ｍｍｏｌ)(油中で６０％懸濁液)を加えた。２４時間後、反応混合物を、水(１０ｍＬ)の添加によりクエンチして、酢酸エチル(３ｘ１０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(１５ｍＬ)で洗い、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。メチル ２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)プロパノエート(０.１４９ｇ)を、黄色油状物として得て、次工程において更なる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２８２.９(Ｍ＋Ｈ).+
工程３．２−(４−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)プロパン酸(０.２ｇ)を、中間体５について記述した通りに、メチル ２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)プロパノエートのＨ２Ｏ２酸化、次いでＬｉＯＨ(０.２ｇ)を添加して得た。２４時間後、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝５まで酸性化して、酢酸エチル(３ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(１５ｍＬ)で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、減圧濃縮して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２８６.９(Ｍ＋Ｈ).+
実施例１０６(１.４ｍｇ, ４.５％)を、実施例1について記述した方法と類似の方法にて、２−(４−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)プロパン酸および７−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−２−アミンのカップリングにより製造した。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.15(br. s., 2H), 7.94 - 7.81(m, 1H), 7.80 - 7.70(m, 1H), 7.67 - 7.51(m, 1H), 7.42(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.15(m, 1H), 7.14(d, J=7.7 Hz, 2H), 6.85(br. s., 2H), 4.41 - 4.30(m, 1H), 4.08 - 3.95(m, 1H), 2.92(d, J=7.3 Hz, 2H), 2.90 - 2.80(m, 2H), 1.45(d, J=6.6 Hz, 3H) one Me under 溶媒. ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５００．９(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９５.９％、保持時間１.９１分．[方法Ａ]
実施例１０７．２−(４−(２−((５−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

実施例１０７(３.３ｍｇ，６.８％収率)を、中間体６を中間体５に置き変えて実施例３と類似の方法にて製造した。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.23 - 8.11(m, 2H), 7.82(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.78(br. s., 1H), 7.40(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.27(s, 1H), 7.25 - 7.19(m, 1H), 7.16(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.69(br. s., 1H), 3.85(s, 2H), 3.78(s, 2H), 1.23(s, 6H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９３.０(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度１００％、保持時間１.３９分[方法Ｂ]
実施例１０８．２−(４−(２−((７−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．ＤＣＭ(５ｍｌ)中で攪拌した７−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−２−アミン,塩酸塩(０.２２ｇ，０.７０ｍｍｏｌ)に、ＢＢｒ３(０.７０２ｍＬ，０.７０２ｍｍｏｌ)を加えた。７２時間後に、反応混合物を０℃に冷却して、Ｋ２ＣＯ３水溶液およびＭｅＯＨを添加することによりクエンチして、濾過して、減圧濃縮して、ＤＣＭ／０〜１０％ ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−７−オール(０.２２ｇ)を、明褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２１８.８(Ｍ＋Ｈ)．＋
工程２．１−((２−アミノ−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−７−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オール(０.１２ｇ，６１％)を、実施例３に記述した方法と類似した方法で２−アミノ−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−７−オールから製造した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.62(m, 1H), 6.87 - 6.79(m, 2H), 4.91(br. s., 2H), 3.84(s, 2H), 3.07 - 2.97(m, 2H), 2.90 - 2.82(m, 2H), 2.44 - 2.24(m, 1H), 1.38(s, 6H), ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２９０.９(Ｍ＋Ｈ).+
実施例１０８（４.３ｍｇ，８.４％）を、実施例２に記述したように１−（（２−アミノ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールおよび２−（４−（（３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）酢酸のカップリングにより得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 8.10(m, 2H), 7.84(br. s., 1H), 7.76(br. s., 1H), 7.56(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.18(m, 1H), 7.14(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.90 - 6.83(m, 1H), 6.86 - 6.78(m, 1H), 4.78(br. s., 1H), 3.00 - 2.91(m, 2H), 2.90 - 2.81(m, 2H), 1.27 - 1.16(m, 7H),水のピークで隠れたピーク. ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４５.１(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９９％、保持時間１.５９分[方法Ｂ]
実施例１０９．２−(４−(２−((６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

実施例１０９(５.２ｍｇ，１１％)を、中間体６を中間体５に置き換えて、実施例３について先に記述した通りに製造した。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.23 - 8.12(m, 2H), 7.79(br. s., 1H), 7.75(br. s., 1H), 7.63(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.39(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.21(br. s., 1H), 7.20 - 7.11(m, 2H), 7.04(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.75(s, 2H), 1.27 - 1.15(m, 8H)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９３.０(Ｍ＋Ｈ),+ ＨＰＬＣ純度９７％、保持時間１.３２分[方法Ｂ]
実施例１１０．２−(２−フルオロ−４−(２−((７−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．７−メトキシ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−アミン(０.２３ｇ，１.４ｍｍｏｌ)／ＡｃＯＨ(３ｍＬ)に、４８％ＨＢｒ(１.５ｍＬ)を加えて、反応混合物を、１００℃で４８時間加熱した。溶媒を、減圧除去して、残留物を、トルエン(２ｘ１０ｍＬ)と共に共沸して、アミノ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−７−オール,臭化水素酸塩(０.３０ｇ，３６％収率)を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１５１.１(Ｍ＋Ｈ)．+
工程２．１−((２−アミノ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−７−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オール(２３ｍｇ，２３％収率)を、実施例３について記述した方法と類似の方法にて、アミノ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−７−オール臭化水素酸塩から製造した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.55(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.19(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.12(dd, J=7.4, 2.8 Hz, 1H), 4.04(s, 2H), 3.34(dt, J=3.3, 1.7 Hz, 1H), 1.37(s, 6H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２２３.１(Ｍ＋Ｈ).+
工程３．実施例１１０(７.０ｍｇ，１２％収率)を、中間体２および１−((２−アミノ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−７−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オールを用いて実施例８について記述した方法と類似の方法にて得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95(br s, 1H), 8.65(br s, 1H), 8.27 - 8.14(m, 2H), 7.82(br s, 1H), 7.78(br s, 1H), 7.44 - 7.29(m, 2H), 7.28 - 7.17(m, 2H), 7.06(br s, 1H), 6.78(br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.75(s, 1H), 3.86(s, 2H), 3.39(s, 2H), 1.23(s, 6H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９５.３(Ｍ＋Ｈ)．＋ＨＰＬＣ純度９９％、保持時間１.０５分[方法Ａ]
実施例１１１．２−(４−(２−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド
工程１．中間体５(０.８ｇ，３ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(２５ｍｌ)に、過剰量の塩化チオニル(１.５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間後、反応混合物を、減圧濃縮して、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２−(４−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)アセテート(０.３０ｇ，３５％)を得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３０４.８(Ｍ＋Ｈ)．+
工程２. トルエン(２ｍｌ)中の１−(２,２−ジフルオロエチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(１５ｍｇ，０.０７６ｍｍｏｌ)およびメチル ２−(４−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)アセテート(２８ｍｇ，０.０９１ｍｍｏｌ)に、トリメチルアルミニウム(０.１１ｍＬ，０.２３ｍｍｏｌ)を加えた。５分後に、反応混合物を、１２０℃で３０分間ミクロウェーブ照射の下で加熱した。反応混合物を濃縮して、ＴＦＡの添加によりクエンチして、逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例１１１(１.９ｍｇ，４.１％)を得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.18(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.83(d, J=11.2 Hz, 2H), 7.66 - 7.44(m, 2H), 7.44 - 7.12(m, 6H), 4.69 - 4.55(m, 2H), 3.71(br. s., 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７０.１(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度１００％、保持時間１.１９分[方法Ｂ]
実施例１１２．２−(２−クロロ−４−(２−((５−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

実施例１１２(４ｍｇ，７％収率)を、中間体４を中間体５に置き換えることにより実施例１０８と同様の方法にて製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.07(m, 2H), 7.79(br d, J=12.8 Hz, 2H), 7.64(br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56(br d, J=13.1 Hz, 1H), 7.38(s, 2H), 7.24(br dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 7.05(br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.84(m, 2H), 3.76(s, 2H), 1.21(s, 6H), ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２６.９(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度１００％、保持時間１.４５分[方法Ａ]
実施例１１３．２−(２−クロロ−４−(２−((７−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

実施例１１３(２ｍｇ，３％収率)を、１−((２−アミノ−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−７−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オールを、１−((２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オールに置き換えることにより、実施例１０８の方法と類似の方法にて製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.07(m, 2H), 7.79(br d, J=12.8 Hz, 2H), 7.64(br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56(br d, J=13.1 Hz, 1H), 7.38(s, 2H), 7.24(br dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 7.05(br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.84(m, 2H), 3.76(s, 2H), 1.21(s, 6H), ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７９.２(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度１００％、保持時間１.６９分[方法Ａ]
実施例１１４．２−(２−フルオロ−４−(２−(６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)インドリン−１−イル)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル ６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)インドリン−１−カルボキシレート(０.１２ｇ，０.４０ｍｍｏｌ，９４％収率)を、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシインドリン−１−カルボキシレートを２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−５−オール)に置き換えて、実施例３に記述した方法と類似の方法を用いて、透明な油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.45(m, 1H), 7.04(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.52(dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.94(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.04(t, J=8.6 Hz, 2H), 2.16(br. s., 1H), 1.59(br. s., 9H), 1.35(s, 6H), ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３０８.１(Ｍ＋Ｈ).+
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル ６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)インドリン−１−カルボキシレート(０.１２ｇ，０.４０ｍｍｏｌ)／ＤＣＭに、過剰量の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(５ｍＬ)を加えて、２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、１−(インドリン−６−イル オキシ)−２−メチルプロパン−２−オール，ＨＣｌ(９８ｍｇ，１００％収率)を暗色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２０８.１(Ｍ＋Ｈ)．＋
工程３．１−(インドリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン−２−オール,ＨＣｌを、実施例３に記述した通りに２−(４−((３−カルバモイルピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)酢酸，ＨＣｌとカップリングして、実施例１１４(４ｍｇ，１１％収率)を得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.23 - 8.13(m, 2H), 7.88(br. s., 1H), 7.79(br. s., 1H), 7.71(s, 1H), 7.33(t, J=8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20(m, 2H), 7.13(dd, J=19.1, 8.2 Hz, 2H), 6.57(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.20(t, J=8.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.86(m, 2H), 3.21 - 3.03(m, 2H), 1.17(s, 6H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８０.３(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度１００％、保持時間１.４８分．[方法Ａ]
実施例１１５．２−(２−クロロ−４−(２−((５−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

中間体４(２８ｍｇ，０.０９０ｍｍｏｌ)および５−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(１７ｍｇ，０.０９０ｍｍｏｌ)に、ＤＣＭ(１ｍＬ)、次いでピリジン(７.８μｌ，０.０９０ｍｍｏｌ)およびＰＯＣｌ３(９μｌ，０.０９ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間後に、溶媒を、減圧下において除去して、残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３(２ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(３ｍＬ)に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、減圧下で濃縮して、残留物に、過剰量のＫ２ＣＯ３(５４ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ)、ＭｇＯの幾つかの薄片およびＤＭＳＯ(０.３ｍｌ)を加えた。反応混合物に、Ｈ２Ｏ２(０.０４０ｍＬ，０.３８ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間攪拌した後に、反応混合物を、亜硫酸水素ナトリウム水溶液(２ｍＬ)の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２ｍＬ)で抽出した。溶媒を、減圧下において除去して、残留物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例１１５(３.１ｍｇ，５.０％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.16(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.73(m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.38(s, 2H), 7.33 - 7.20(m, 2H), 6.94(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.89(d, J=3.1 Hz, 3H), 3.82(s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９６.１(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度１００％、保持時間１.５５分[方法Ｂ]
実施例１１６．２−(２−クロロ−４−(２−((７−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

実施例１１６(４.３ｍｇ，７.２％収率)を、７−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト[１,２−ｄ]チアゾール−２−アミン,ＨＢｒを、５−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミンに置き換えることにより、実施例１１５について記述したものと類似の方法にて製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.12(m, 2H), 7.87 - 7.73(m, 2H), 7.60 - 7.50(m, 2H), 7.41 - 7.28(m, 2H), 7.28 - 7.15(m, 1H), 6.96 - 6.60(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.70(s, 3 H), 3.06 - 2.93(m, 2H), 2.93 - 2.82(m, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２１.１(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度１００％、保持時間１.８７分［方法Ｂ］
実施例１１７．２−(２−メトキシ−４−(２−((５−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．２−クロロニコチノニトリル(０.３１ｇ，２.２ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(２ｍｌ)に、エチル ２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)アセテート(０.５０ｇ，２.２ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(０.７０ｇ，４.９ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。冷却した反応混合物を、水で希釈して、得られた固体を、回収して、真空下において乾燥させて、エチル ２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−メトキシフェニル)アセテート(５５ｍｇ，７９％収率)を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３１３.１(Ｍ＋Ｈ).+ 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.30(dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1H), 8.01(dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.08(dd, J=7.6, 5.0 Hz, 1H), 7.01(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.96(dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 4.21(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.65(s, 2H), 1.38 - 1.27(m, 3H).
工程２．トルエン(２ｍｌ)中でエチル ２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−メトキシフェニル)アセテート(５０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)および５−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(０.０３２ｇ，０.１８ｍｍｏｌ)に、Ｍｅ３Ａｌ(０.２４ｍＬ，０.４８ｍｍｏｌ)を加えた。５分後に、反応混合物を、マイクロ照射の下で、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ(２ｍＬ)の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２ｍＬ)で抽出して、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、減圧濃縮して、２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−メトキシフェニル)−Ｎ−(５−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４４７.１(Ｍ＋Ｈ)．＋
工程３．２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−メトキシフェニル)−Ｎ−(５−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミドを、実施例１１５に記述したようにカルボキサミド１１７に変換して、逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例１１７(２.３ｍｇ，２.３％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20(dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.14(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.82(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.77(m, 1H), 7.70(br s, 1H), 7.28(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.13(m, 3H), 7.04 - 6.88(m, 2H), 3.88 - 3.78(m, 5H), 3.68(s, 3H) ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６５.１(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９５％、保持時間１.４９分．[方法Ａ]
実施例１１８．２−(４−(２−((５−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−メトキシフェノキシ)ニコチンアミド

実施例１１８(２.６ｍｇ，４.０％収率)を、１−((２−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オール(実施例３，工程１)を、５−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミンに置き換えて、実施例１１５について記述した方法と類似の方法にて製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20(br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.14(br d, J=3.0 Hz, 1H), 7.82(br s, 1H), 7.71(br s, 1H), 7.64(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.25(br s, 1H), 7.23 - 7.13(m, 3H), 7.05(br dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.97(br d, J=8.0 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.57(br s, 1H), 3.17(s, 1H), 1.21(s, 6H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝522.9(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９５％、保持時間１.４２分[方法Ｂ]
実施例１１９．２−(２−ブロモ−４−(２−((７−メトキシ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．２−クロロニコチノニトリル(３.４ｇ，２４ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(２０ｍｌ)に、２−(３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸(５.６ｇ，２４ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(７.４ｇ，５３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、８０℃に２４時間加熱した。冷却した反応混合物に、水で希釈し、ＨＣｌで酸性化して、濾過して、２−(３−ブロモ−４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)酢酸(７.８ｇ，９６％収率)を、褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.32(dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.07(dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.66(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15(dd, J=7.6, 5.0 Hz, 1H), 3.71(s, 2H). ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ：３３３-３３４.９(Ｍ＋Ｈ).+
工程２．２−(３−ブロモ−４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)酢酸(０.８ｇ，２.５ｍｍｏｌ)／ＤＣＥ(５ｍｌ)の懸濁液に、塩化チオニル(１.８ｍＬ，２４ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、２−(３−ブロモ−４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)塩化アセチル(０.８８ｇ，１００％収率)を、褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ/ｚ：３４６-３４８.９(Ｍ＋Ｈ)+ (メチルエステルとして)
工程３．実施例１１９(１.８ｍｇ，３.０％収率)を、２−(３−ブロモ−４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)フェニル)塩化アセチルおよび７−メトキシ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−アミンを用いる、実施例８について記述した通りの類似の方法にて製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 - 10.88(m, 1H), 8.62(br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.23(dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.16(dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.81(br s, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.48 - 7.38(m, 1H), 7.33(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 7.06(br s, 1H), 6.77(br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 3.56(s, 3H), ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９６.７(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９８％、保持時間１.０３分．[方法Ａ]
実施例１２０．２−(４−(２−((１−(２,２−ジフルオロエチル)−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド

工程１．ＤＭＦ(５ｍｌ)中の５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(０.３４ｇ，２.１ｍｍｏｌ)および１,１−ジフルオロ−２−ヨードエタン(０.４ｇ，２ｍｍｏｌ)に、０℃に冷却して、ＮａＨ(０.１７ｇ，４.２ｍｍｏｌ)／油を加えて、反応混合物を室温で攪拌した。７２時間後に、反応混合物を、水(２０ｍＬ)の添加によりクエンチして、酢酸エチル(３ｘ３０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(１５ｍＬ)で洗い、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。残留物を、ＤＣＭ／０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色泡状物(０.２ｇ)をアイソマー混合物として得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２２８.０(Ｍ＋Ｈ)＋．ＳＦＣによるこのアイソマー混合物の試料(１６０ｍｇ)の精製により、１−(２,２−ジフルオロエチル)−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(２７ｍｇ，２５％収率)および１−(２,２−ジフルオロエチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(５８ｍｇ，５１％収率)を得た。
工程２．中間体１(２.２ｇ，８.１ｍｍｏｌ)／ＤＣＥ(１６ｍｌ)の懸濁液に、ＳＯＣｌ２(５.９ｍＬ，８１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、５０℃に加熱した。この反応混合物は透明に変わり、これを１時間攪拌した。溶媒を、減圧除去して、２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)塩化アセチル(２.３ｇ，９８％収率)を白色固体として得た。
工程３．２−(４−((３−シアノピリジン−２−イル)オキシ)−３−フルオロフェニル)塩化アセチル(３３ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２ｍＬ)およびピリジン(２８μＬ，０.３４ｍｍｏｌ)に、１−(２,２−ジフルオロエチル)−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(２６ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、２４時間室温で攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、実施例１１５に記述したように残留物を酸化して、実施例１２０(２.８ｍｇ，３.８％収率)を得た；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.13(m, 2H), 7.79 - 7.69(m, 1H), 7.67 - 7.58(m, 1H), 7.48 - 7.38(m, 1H), 7.36 - 7.29(m, 2H), 7.27 - 7.19(m, 2H), 7.16(br s, 1H), 6.86(br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.55 - 6.19(m, 2H), 4.64 - 4.56(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.78(s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝500.1(Ｍ＋Ｈ).+ＨＰＬＣ純度９５％、保持時間１.１８分[方法Ｂ]
実施例１２１〜１３１を、実施例８または実施例９および中間体８について使用した一般方法に従って、記述した通りに製造した。




実施例１３４．２−(４−(２−((７−ブロモ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド

２−(４−(２−((７−ブロモ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミドである１３４(０.１７ｇ，３０％)を、中間体２を７−ブロモ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−アミンとカップリングし、次いで中間体８について記述したようなＨ２Ｏ２酸化を行うことにより製造した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18(br s, 1H), 8.96 - 8.69(m, 1H), 8.40 - 8.15(m, 3H), 8.07(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.82(br s, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.35 - 7.31(m, 2H), 7.27 - 7.23(m, 2H), 3.83(br s, 2H), ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝487.1(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９６％、保持時間１.１２分．[方法Ａ]
実施例１３５〜１３７を、実施例４について使用した一般方法に従って製造した。

実施例１３８．２−(２−フルオロ−４−(２−((６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．２−(４−(２−((６−ブロモ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド(２８ｍｇ，７.０％収率)を、６−ブロモ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−アミンを７−ブロモ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−アミンに置き換えて、実施例１３４と同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８５−４８８.１(Ｍ＋Ｈ)．＋
工程２．実施例１３８(１.４ｍｇ，４.０％収率)を、実施例４に記述したように、２−(４−(２−((６−ブロモ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミドおよび１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールを用いる鈴木反応を用いて製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15(s, 1H), 8.27 - 8.15(m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.85-7.81(m, 3H), 7.54(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.31(m, 2H), 7.28 - 7.15(m, 2H), 6.57(d, J=1.5 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.91(s, 2H), 2.56(s, 1H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝486.9(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９６％、保持時間０.９８分．[方法Ａ]
実施例１３９．２−(４−(２−((８−(ジフルオロメトキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド

工程１．３−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−２−アミン(０.２０ｇ，１.２ｍｍｏｌ)／ジオキサン(２ｍＬ)に、Ｏ−エチルカーボンイソチオシアナチデート(０.１６ｍＬ，１.４ｍｍｏｌ)を加えて、２時間後に、ＥｔＯＨ(３ｍＬ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.４ｇ，６ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.７ｍＬ，４ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、６０℃に加熱した。４８時間後に、白色固体を、濾去して、濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出して、ブラインで洗い、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。８−(ジフルオロメトキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−アミン(０.２５ｇ)を回収して、更なる精製をせずに使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43(br s, 2H), 8.48(dd, J=6.7, 1.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.40(m, 1H), 7.38 - 7.22(m, 1H), 6.87(dd, J=7.9, 6.6 Hz, 1H).
工程２．実施例１３９(５.６ｍｇ，９.５％収率)を、８−(ジフルオロメトキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−アミンを中間体２とカップリングさせて、次いで中間体８に記述した通りに酸化して製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30(br s, 1H), 8.78(d, J=6.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.13(m, 2H), 7.84(br s, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.54 - 7.46(m, 2H), 7.43 - 7.32(m, 2H), 7.28 - 7.20(m, 2H), 7.15(t, J=7.3 Hz, 1H), 3.83(br s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝473.0(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９９％、保持時間１.０８分．[方法Ｂ]
実施例１４０．２−(２−フルオロ−４−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)エチル)フェノキシ)ニコチンアミド

実施例１４０(２.２ｍｇ，３.５％収率)を、工程１における５−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−２−アミンを、３−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−２−アミンに置き換えることにより、実施例１３９と同じ方法を用いて製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29(br s, 1H), 8.21(br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.18(br d, J=3.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.72(m, 3H), 7.71(br s, 1H), 7.63(br s, 1H), 7.36 - 7.30(m, 2H), 7.26 - 7.20(m, 2H), 3.85(br s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９１.０(Ｍ＋Ｈ)．＋ ＨＰＬＣ純度９７％、保持時間１.４０分．[方法Ａ]
実施例１４１．２−(２−フルオロ−４−(２−オキソ−２−((８−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)エチル)フェノキシ)ニコチンアミド

実施例１４１(３.５ｍｇ，５.７％収率)を、工程１における３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンを、３−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−２−アミンに置き換えることにより実施例１３９と同じ方法を用いて製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.50(br s, 1H), 9.17(br d, J=6.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.16(m, 2H), 8.14(br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.85(br s, 1H), 7.81(br s, 1H), 7.48 - 7.34(m, 2H), 7.31(br t, J=7.0 Hz, 1H), 7.26(br d, J=7.0 Hz, 2H), 3.93(br s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７５.０(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９６％、保持時間１.１７分．[方法Ｂ]
実施例１４２．２−(２−フルオロ−４−(２−((７−フルオロ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

実施例１４２(０.６ｍｇ，１％収率)を、工程１における４−フルオロピリジン−２−アミンを３−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−２−アミンに置き換えることにより、実施例１３９と同じ方法を用いて製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01(s, 1H), 9.04 - 8.79(m, 1H), 8.21(br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.19(br d, J=4.6 Hz, 1H), 7.70(br s, 1H), 7.64(br s, 1H), 7.57(dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.29(m, 2H), 7.28 - 7.18(m, 2H), 7.14(td, J=7.7, 2.5 Hz, 1H), 3.85(br s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２５.１(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９７％、保持時間０.９３分[方法Ａ]
実施例１４３．２−(４−(２−((７−(ベンジルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド

実施例１４３(１.３ｍｇ，２％収率)を、工程１における４−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−アミンを、３−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−２−アミンに置き換えることにより、実施例１３９と類似の方法により製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70(br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.16(m, 2H), 7.84(br s, 1H), 7.81(br s, 1H), 7.53(br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.45(br t, J=7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.31(m, 4H), 7.30 - 7.17(m, 3H), 6.86(br dd, J=7.0, 2.1 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 3.93(s, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５１３.２(Ｍ＋Ｈ)＋．ＨＰＬＣ純度９４％、保持時間１.４５分．[方法Ｂ]
実施例１４４．２−(４−(２−((１−(シクロプロピルメチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド

工程１．０℃に冷却した４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン(０.６０ｇ，２.５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２ｍＬ)に、シクロプロピルメタンアミン(０.１９ｇ，２.７ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.５ｍＬ，３.０ｍｍｏｌ)を加えた。
反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留物を、アセトン(３ｍＬ)／水(１.５ｍＬ)に溶解して、０℃に冷却して、ゆっくりとＮＨ４Ｃｌ(０.７０ｇ，１２ｍｍｏｌ)および亜鉛(１.６ｇ，２５ｍｍｏｌ)を加えた。亜鉛を濾去して、アセトンを減圧濃縮した。水層を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を用いて分割した。水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(１５ｍＬ)で洗い、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ＤＣＭ／０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出して、５−ブロモ−Ｎ１−(シクロプロピルメチル)ベンゼン−１,２−ジアミン(０.４０ｇ，６７％収率)を暗色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.88 - 6.71(m, 1H), 6.60(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.33(br d, J=7.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.40(m, 1H), 3.08 - 2.84(m, 2H), 1.13 - 0.99(m, 1H), 0.71 - 0.54(m, 2H), 0.40 - 0.12(m, 2H).
工程２．５−ブロモ−Ｎ１−(シクロプロピルメチル)ベンゼン−１,２−ジアミン(０.４０ｇ，１.７ｍｍｏｌ)および臭化シアン(０.２６ｇ，２.５ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(６.６ｍｌ)／Ｈ２Ｏ(１.６ｍｌ)中で１８時間攪拌した。溶媒を、減圧下において減量させて、次いで水酸化アンモニウムを加えてクエンチした。水で希釈した後に、暗褐色固体を濾過去して、６−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(０.３６ｇ，８３％収率)を得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：265-267.9(Ｍ＋Ｈ)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41(t, J=1.1 Hz, 1H), 7.05(d, J=1.1 Hz, 2H), 6.53(s, 2H), 3.92(d, J=7.0 Hz, 2H), 1.32 - 1.12(m, 1H), 0.63 - 0.25(m, 4H).
工程３．中間体５を、実施例２に記述した通りに６−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミンとカプリングして、２−(４−(２−((６−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド(７２ｍｇ，３６％収率)を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：537-539.9(Ｍ＋Ｈ).+
工程４．実施例１４４(４.０ｍｇ，２１％収率)を、実施例４と類似した方法にて製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.08(m, 4H), 7.91(s, 1H), 7.80(br s, 2H), 7.72(br s, 1H), 7.42(br s, 2H), 7.37 - 7.27(m, 2H), 7.23(br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.03(br d, J=7.6 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.69(s, 2H), 1.33(m, 1H), 0.47(br s, 4H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４０．１(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９９％、保持時間１.１９分[方法Ｂ]
実施例１４５．２−(４−(２−((１−(シクロプロピルメチル)−６−(ジメチルホスホリル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド

２−(４−(２−((６−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド(３２ｍｇ，０.０６０ｍｍｏｌ)、ジメチルホスフィンオキシド(４６ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(２５μＬ，０.１８ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル(２.３ｍＬ)中で合わせて、Ｎ２流により脱気した。５分間パージした後に、(Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄ(０)(７ｍｇ，６μｍｏｌ)を加えて、反応混合物をマイクロウェーブ照射により１２０℃で４０分間加熱した。反応混合物を、冷却して、濾過して、逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例１４５(１４ｍｇ，３５％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21(br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.18(br s, 1H), 7.86(br d, J=10.7 Hz, 1H), 7.70(br s, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.59(br d, J=5.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.28(m, 2H), 7.23(br d, J=5.4 Hz, 2H), 4.05(br s, 2H), 3.96 - 3.64(m, 2H), 2.55(s, 1H), 1.71(s, 3H), 1.69(s, 3H), 1.30(br s, 1H), 0.47(br d, J=7.6 Hz, 3H), 0.32(br s, 1H), ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５３６.１(Ｍ＋Ｈ)＋．ＨＰＬＣ純度１００％、保持時間１.０９分．[方法Ａ]
以下の実施例１４６〜１５０を実施例１４５に使用した一般的方法に従って製造した。


実施例１５１．２−(２−フルオロ−４−(２−((５−メチル−４−(６−メチルピリジン−２−イル)チアゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．９０℃まで加熱した１−(６−メチルピリジン−２−イル)プロパン−１−オン(０.３０ｇ，２.０ｍｍｏｌ)およびＡｃＯＨ(３ｍＬ)に、Ｂｒ２(０.１０ｍＬ，２.０ｍｍｏｌ)／ＡｃＯＨ(１ｍＬ)を加えた。１時間後に、溶媒を、減圧下にて除去して、ＥｔＯＨ(１５ｍＬ)およびチオウレア(０.１５ｇ，２.０１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、６０℃に７２時間加熱した。溶媒を、減圧下除去して、残留物を０.１Ｍ ＮＨ４ＯＨ(２０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に分割した。水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(１５ｍＬ)で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、濃縮して、５−メチル−４−(６−メチルピリジン−２−イル)チアゾール−２−アミン(０.３０ｇ，７４％収率)を褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.51(m, 2H), 7.05(dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 4.91(br s, 2H), 2.68(s, 3H), 2.61(s, 3H). ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２０６.０(Ｍ＋Ｈ).+
工程２．実施例１５１(６ｍｇｓ，８％収率)を、実施例２に記述した通りに、ＢＯＰを用いて、中間体５を５−メチル−４−(６−メチルピリジン−２−イル)チアゾール−２−アミンとカップリングして製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 12.38(s, 1H), 8.28 - 8.13(m, 2H), 7.83(br s, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.77 - 7.66(m, 2H), 7.48 - 7.31(m, 2H), 7.30 - 7.20(m, 2H), 7.16(br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.84(s, 2H), 2.75(s, 3H), 2.50(s, 3H), ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝478.1(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度９５％、保持時間１.６２分．[方法Ａ]
実施例１５２．２−(４−(２−((１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミドの製造

工程１．ＫＯＨ(１０５ｍｇ，１.８８ｍｍｏｌ)および(ブロモメチル)シクロブタン(０.２１ｍＬ，１.９ｍｍｏｌ)を、２−アミノベンゾイミダゾール(２５０ｍｇ，１.８７ｍｍｏｌ)／アセトン(１０ｍＬ)の溶液に加えて、６０℃で８時間加熱して、次いで室温まで冷却した。４８時間攪拌した後に、溶媒を、減圧下でエバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。残留物を、順相クロマトグラフィー(１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ)により精製して、１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミンを得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 - 7.05(m, 2H), 6.93 - 6.81(m, 2H), 6.33(s, 2H), 4.00(d, J=7.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.66(m, 1H), 1.92 - 1.75(m, 6H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０２.０(Ｍ＋Ｈ).+
工程２．中間体２(７２ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＴＨＦ中の１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(５０ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)およびピリジン(６０μｌ，０.７０ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。反応混合物を、ｒｔに昇温させた。１８時間攪拌した後に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。残留物を、順相クロマトグラフィーにより精製して(１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ)、褐色固体を得た。実施例８に記述した方法と類似した方法にて、ニトリルを第一級アミドへと加水分解して、実施例１５２(２５ｍｇ，１７％)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.15(m, 2H), 7.84 - 7.76(m, 2H), 7.72 - 7.62(m, 1H), 7.61 - 7.55(m, 1H), 7.42 - 7.29(m, 4H), 7.24(dd, J=7.4, 5.0 Hz, 2H), 4.29(br s, 2H), 3.89(br s, 2H), 2.80(dt, J=15.1, 7.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.88(m, 2H), 1.87 - 1.77(m, 4H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７４.０(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度：９８％、保持時間８.３７分．[方法Ｃ]．
実施例１５３．２−(２−フルオロ−４−(２−((１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−フェノキシ)ニコチンアミド

工程１．１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(１１０ｍｇ，３４％)を、(ブロモメチル)シクロブタンを、２−ブロモプロパンで置き換えることにより、実施例１５２の工程１について記述した方法と類似の方法にて製造した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１７６.１(Ｍ＋Ｈ)．＋
工程２．２−(２−フルオロ−４−(２−((１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−フェノキシ)ニコチンアミドである１５３(４９ｍｇ，１３％)を、１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミンを、１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミンで置き換えることにより、実施例１５２と類似の方法にて製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 8.16(m, 2H), 7.84 - 7.77(m, 3H), 7.62(br s, 1H), 7.39 - 7.30(m, 4H), 7.26 - 7.22(m, 2H), 5.04 - 4.96(m, 1H), 3.96 - 3.88(m, 2H), 1.59(s, 3H), 1.58(s, 3H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝448.0(Ｍ＋Ｈ).+ ＨＰＬＣ純度：９３％、保持時間７.４９分．[方法Ｃ]．
実施例１５４〜１７７を、実施例１５２に使用した一般方法に従って製造した。






実施例１７８．２−(４−(２−((１−(シクロプロピルメチル)−６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミド

工程１．３−フルオロ−４−ニトロフェノール(１.０ｇ，６.４ｍｍｏｌ)、(ブロモメチル)ベンゼン(０.８０ｍＬ，７.０ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(２.６ｇ，１９ｍｍｏｌ)およびＴＢＡＩ(１６ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)の混合物を、ＤＭＦ(１５ｍＬ)に加えて、室温で攪拌した。１８時間攪拌した後に、水(７５ｍＬ)を加えて、得られる固体を、真空濾過により回収して、水で洗浄して、乾燥させて、４−(ベンジルオキシ)−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを黄色固体(１.５ｇ，９５％)として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16(t, J=9.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.45(m, 2H), 7.45 - 7.40(m, 2H), 7.39 - 7.35(m, 1H), 7.28(dd, J=13.6, 2.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.03(m, 1H), 5.30 - 5.26(m, 2H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４８.１(Ｍ＋Ｈ).+
工程２．４−(ベンジルオキシ)−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン(８６９ｍｇ，３.５２ｍｍｏｌ)、シクロプロピルメタンアミン(２５０ｍｇ，３.５２ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(１.１ｇ，３.５ｍｍｏｌ)を、ＡＣＮ(１５ｍＬ)に加えて、１２０℃で１５分間照射した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。中間体を、ＥｔＯＨ(３０ｍＬ)に溶解して、ＮＨ４Ｃｌ(０.９０ｇ，１８ｍｍｏｌ)／水(１５ｍＬ)で処理した。溶液を、６０℃まで温めて、その後Ｚｎ(３.４ｇ，５３ｍｍｏｌ)を加えた。２時間後に、混合物を、室温に冷却して、セライトプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。有機層を水、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、順相クロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(３９６ｍｇ，４２％)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６９.１(Ｍ＋Ｈ).+
工程３．５−(ベンジルオキシ)−Ｎ１−(シクロプロピルメチル)ベンゼン−１,２−ジアミン(０.４０ｇ，１.５ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(６ｍｌ)および水(１.５ｍｌ)の溶液に、臭化シアン(０.１７１ｇ，１.６２ｍｍｏｌ)を加えて、室温で攪拌した。１８時間の後に、反応混合物を、濃ＮＨ４ＯＨを添加して、ｐＨ＝９に調整して、水(７５ｍＬ)で希釈した。得られる固体を、回収して、真空濾過により乾燥させて、６−(ベンジルオキシ)−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミンを、赤味を帯びた橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９４.０(Ｍ＋Ｈ).+
工程４．６−(ベンジルオキシ)−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(２００ｍｇ，０.６８２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１５ｍＬ)の溶液に、ＴＥＡ(０.０９５ｍＬ，０.６８ｍｍｏｌ)およびＢＯＣ無水物(０.２４ｍＬ，１.０ｍｍｏｌ)を加えた。１８時間攪拌した後に、この反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨに溶解して、Ｐｄ／Ｃ(１４５ｍｇ)で処理して、水素雰囲気下(５５ｐｓｉ)においた。２時間後に、懸濁液を、セライトプラグを通して濾過して、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(１−(シクロプロピルメチル)−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)カルバメート(１５０ｍｇ，７１％)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０４.１(Ｍ＋Ｈ)．＋
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル(１−(シクロプロピルメチル)−６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル(１−(シクロプロピルメチル)−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)カルバメートから、実施例３の工程１と同様の方法で製造した。この物質を、さらなる精製をせずに次の反応へとすすめた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７６.１(Ｍ＋Ｈ)．＋
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル(１−(シクロプロピルメチル)−６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)カルバメート(２４ｍｇ，０.０６０ｍｍｏｌ)を、ＨＣｌ(ジオキサン中で４.０Ｍ)(３２０μｌ，１.２８ｍｍｏｌ)に溶解して、室温で攪拌した。１時間後に、追加のＨＣｌ(ジオキサン中で４.０Ｍ)(３２０μｌ，１.２８ｍｍｏｌ)およびＨＣｌ(conc.)一滴を加えて、攪拌し続けた。合計６時間攪拌した後に、反応混合物を、減圧濃縮して、１４時間、高真空下においた。１−((２−アミノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−６−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オール,ＨＣｌ塩を、更なる精製をせずに次の反応に進めた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７６.１(Ｍ＋Ｈ).＋
工程７．２−(４−(２−((１−(シクロプロピルメチル)−６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−フルオロフェノキシ)ニコチンアミドの実施例１７８(４.９ｍｇ，１１％)を、１−(シクロブチルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミンを、１−((２−アミノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−６−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オール,ＨＣｌ塩に置き換えることにより、実施例１５２と類似の方法にて製造した。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 - 8.12(m, 2H), 7.87 - 7.82(m, 1H), 7.78 - 7.74(m, 1H), 7.49(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.31(m, 2H), 7.29 - 7.26(m, 1H), 7.25 - 7.21(m, 2H), 6.96(br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.12(m, 2H), 3.91 - 3.87(m, 1H), 3.80 - 3.76(m, 1H), 1.29 - 1.16(m, 8H), 0.52 - 0.39(m, 4H). ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４８.３(Ｍ＋Ｈ)．＋ＨＰＬＣ純度：９６％、保持時間１.５４分．[方法Ａ]．

Claims (18)

  1. 式(Ｉ)：

    [式中、
    Ａ１は、各々独立して、ＣＲ３およびＮから選択されるが；但し、Ａ１は全てＣＲ３ではなく、かつ２つ以下のＡ１可変基がＮであり；
    Ｒ１は、−ＯＨおよびＮＲ５Ｒ５から選択され；
    Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
    Ｒ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
    Ｒ４は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、−(ＣＲ６Ｒ６)ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−(ＣＲ６Ｒ６)ｎ−４〜１５員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されており；あるいは、
    Ｒ５およびＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、１〜４個のＲ７で置換された４〜１５員ヘテロ環を形成しており；
    Ｒ６は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
    Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２アルキル、−(ＣＨ２)ｎＳＯ２炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されているか；あるいは、
    Ｒ８およびＲ８は、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
    Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、−(ＣＲ１０Ｒ１０)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環ヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
    Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
    ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環ヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
    Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；各環は、０〜２個のＲｄで置換されており；
    Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)およびヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
    ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
    ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
    の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  2. 式(ＩＩ)：
    [式中、
    Ｒ２は、独立して、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ５は、４〜１５員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)であり、前記ヘテロ環は、１〜４個のＲ７で置換されており；
    Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
    Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
    Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)(２−４)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環ヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
    ＲａおよびＲａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
    Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；各環は、０〜２個のＲｄで置換されており；
    Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)およびヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
    ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；
    ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
    の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ２が、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立して選択され；
    Ｒ５が、


    から選択され；
    Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
    Ｒ８が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
    Ｒ９が、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ２、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)(２−４)ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択される、
    請求項２記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ２が、独立して、ＦおよびＣｌから選択され；
    Ｒ５が、

    から選択され；
    Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、炭素環およびヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
    Ｒ８が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；および
    Ｒ９が、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)およびＣＯＮＨ２から選択される、
    請求項３記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２)２ＯＨ、

    から選択され；および
    Ｒ９が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、
    請求項４記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ５およびＲ５が、それらに結合している窒素原子と共に、
    を形成しており；および
    Ｒ７が、Ｈ、ＣＮ、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−４アルキル、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−４アルコキシから選択され；および
    Ｒ９が、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から選択される、
    請求項１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  7. 式(ＩＩＩ)
    [式中、
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ４は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ５は、

    から選択され；
    Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)３Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)２、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−ＣＯ−炭素環、−ＣＯ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されており；
    Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２アルキル、−(ＣＨ２)ｎＳＯ２炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ヘテロ環、−(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−炭素環および−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４個のＲ９で置換されているか；あるいは、
    Ｒ８およびＲ８は、それらに結合している窒素原子と共に、０〜４個のＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成しており；
    Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ炭素環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎヘテロ環、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキル、−(ＣＲ１０Ｒ１０)ｎ−炭素環、−(ＣＲ１０Ｒ１０)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環ヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
    Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
    Ｒａおよびａは、それらに結合している窒素原子と共に、４〜１０員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環ヘテロ環は、０〜４個のＲｂで置換されており；
    Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ，ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ(Ｃ１−４ハロアルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＮＨＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニルおよび−(ＣＨ２)ｎ−５〜６員ヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；各環は０〜２個のＲｄで置換されており；
    Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ(Ｃ１−４アルキル)およびヘテロ環(炭素原子ならびにＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
    ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；および
    ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
    の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  8. Ｒ２が、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＨ３から選択され；
    Ｒ５が、

    から選択され；
    Ｒ７が、Ｈ、ハロゲンで置換されたＣ１−３アルキル、

    から選択され；
    Ｒ８が、Ｈ、および所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選択され；
    Ｒ９が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、０〜２個のＲｂで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨＣＯＯＣ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−３アルキルおよび

    から選択され；および
    Ｒｂが、各々独立して、ＯＨおよびハロゲンから選択される、
    請求項７記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  9. Ｒ２が、独立して、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＨ３から選択され；
    Ｒ５が、

    から選択され；
    Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルキル、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｐ(＝Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)２、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、

    から選択され；
    Ｒ８が、Ｈ、および０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
    Ｒ９が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、０〜４個のＲｂで置換されたＣ１−３アルキル、０〜４個のＲｂで置換されたＣ１−３アルコキシ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−３アルキル)、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から選択され；ならびに
    Ｒｂが、各々独立して、ＯＨおよびハロゲンから選択される、
    請求項７記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  10. Ｒ２が、独立して、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＨ３から選択され；
    Ｒ５が、
    から選択され；
    Ｒ７が、Ｈ、ＣＮ、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルキル、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルコキシ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｐ(＝Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)２、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、

    から選択され；
    Ｒ８が、Ｈ、および０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
    Ｒ９が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、０〜４個のＲｂで置換されたＣ１−３アルキル、０〜４個のＲｂで置換されたＣ１−３アルコキシ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−３アルキル)、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から選択され；ならびに
    Ｒｂが、各々独立して、ＯＨおよびハロゲンから選択される、
    請求項７記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  11. Ｒ２が、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＨ３から選択され；
    Ｒ５が、

    から選択され；
    Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルキル、０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルコキシ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｐ(＝Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)２、ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、

    から選択され；
    Ｒ８が、Ｈ、および０〜４個のＲ９で置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
    Ｒ９が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、０〜４個のＲｂで置換されたＣ１−３アルキル、０〜４個のＲｂで置換されたＣ１−３アルコキシ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−３アルキル)、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から選択され；ならびに
    Ｒｂが、各々独立して、ＯＨおよびハロゲンから選択される、
    請求項７記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
  12. １以上の請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  13. 治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  14. 化合物が、例示した実施例、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩から選択される、請求項７記載の化合物。
  15. 異常なＲｈｏキナーゼ活性に関連した疾患の予防および／または治療のための、請求項１〜１１項のいずれか一項記載の化合物の使用。
  16. 疾患が、心血管疾患、平滑筋関連疾患、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害性疾患、腫瘍疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項１５記載の使用。
  17. 心血管疾患が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、血管痙攣、高血圧症および肺高血圧症からなる群から選択される、請求項１６記載の使用。
  18. (ａ)標的細胞および請求項１記載の化合物を含む組成物を準備すること；および
    (ｂ)前記組成物が前記標的細胞に結合して、前記標的細胞内でＲｈｏキナーゼ活性を阻害するような条件下において、前記標的細胞を、前記組成物に暴露すること、
    を特徴とする、Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害するための方法。
JP2020501553A 2017-07-12 2018-07-11 Ｒｏｃｋ阻害剤としてのフェニルアセトアミド Active JP7206253B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762531624P 2017-07-12 2017-07-12
US62/531,624 2017-07-12
PCT/US2018/041559 WO2019014300A1 (en) 2017-07-12 2018-07-11 PHENYLACETAMIDES AS ROCK INHIBITORS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2020527560A true JP2020527560A (ja) 2020-09-10
JP2020527560A5 JP2020527560A5 (ja) 2021-08-19
JP7206253B2 JP7206253B2 (ja) 2023-01-17

Family

ID=63036481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020501553A Active JP7206253B2 (ja) 2017-07-12 2018-07-11 Ｒｏｃｋ阻害剤としてのフェニルアセトアミド

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11306081B2 (ja)
EP (1) EP3652164B1 (ja)
JP (1) JP7206253B2 (ja)
KR (1) KR102680164B1 (ja)
CN (1) CN110869360B (ja)
ES (1) ES2951212T3 (ja)
WO (1) WO2019014300A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102491994B1 (ko) 2016-07-07 2023-01-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Rock의 억제제로서의 스피로락탐
ES2829400T3 (es) 2016-11-30 2021-05-31 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores tricíclicos de Rho cinasa
TW201908293A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
CN110869361B (zh) 2017-07-12 2023-06-02 百时美施贵宝公司 用于治疗心力衰竭的rock的五元氨基杂环和5,6元或6,6元双环氨基杂环抑制剂
EP3652167B1 (en) 2017-07-12 2021-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as rock inhibitors
US12060341B2 (en) 2017-07-12 2024-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as ROCK inhibitors
CN111278825B (zh) 2017-11-03 2023-05-02 百时美施贵宝公司 二氮杂螺rock抑制剂
BR112021008883A2 (pt) 2018-11-06 2021-08-10 Cervello Therapeutics, Llc inibidores de rock quinase
US11248004B2 (en) 2018-11-06 2022-02-15 Cervello Therapeutics, Llc. Substituted isoquinolines as rock kinase inhibitors
KR20220097434A (ko) * 2019-11-01 2022-07-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨 수용체 억제제로서의 치환된 피라졸 화합물
CN118434843A (zh) 2021-11-11 2024-08-02 学校法人同志社 角膜内皮细胞的冷冻保存制剂及其制造方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005524631A (ja) * 2002-01-25 2005-08-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物
JP2006514684A (ja) * 2002-10-30 2006-05-11 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｒｏｃｋおよび他のプロテインキナーゼとして有用な組成物
JP2012502882A (ja) * 2008-09-18 2012-02-02 アステラス製薬株式会社 複素環カルボキサミド化合物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008036540A2 (en) 2006-09-20 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
CL2007003874A1 (es) 2007-01-03 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de benzamida; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares, hipertension, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, lesion isquemica, hipertensio
US9302989B2 (en) 2010-11-15 2016-04-05 Abbvie Inc. NAMPT and rock inhibitors
TW201443023A (zh) 2013-01-18 2014-11-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲ｒｏｃｋ抑制劑之酞□酮及異喹啉酮
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
EP2961746B1 (en) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
US9663529B2 (en) 2013-07-02 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
ES2633987T3 (es) 2013-07-02 2017-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de pirido-carboxamidas tricíclicas como inhibidores de ROCK
US9902702B2 (en) 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
WO2016028971A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
AR103990A1 (es) 2015-01-09 2017-06-21 Bristol Myers Squibb Co Ureas cíclicas como inhibidoras de rock
US10112929B2 (en) 2015-03-09 2018-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Lactams as inhibitors of rock
AR107354A1 (es) 2016-01-13 2018-04-18 Bristol Myers Squibb Co Salicilamidas espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de rock
US10562887B2 (en) 2016-05-27 2020-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolones and tetrazolones as inhibitors of ROCK
KR102491994B1 (ko) 2016-07-07 2023-01-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Rock의 억제제로서의 스피로락탐
KR102473481B1 (ko) 2016-07-07 2022-12-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 강력하고 선택적인 rock 억제제로서의 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체
KR102449652B1 (ko) 2016-07-07 2022-09-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Rock의 억제제로서의 스피로-융합 시클릭 우레아
ES2829400T3 (es) 2016-11-30 2021-05-31 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores tricíclicos de Rho cinasa
CN110869361B (zh) 2017-07-12 2023-06-02 百时美施贵宝公司 用于治疗心力衰竭的rock的五元氨基杂环和5,6元或6,6元双环氨基杂环抑制剂
EP3652167B1 (en) 2017-07-12 2021-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as rock inhibitors
TW201908293A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
CN111278825B (zh) 2017-11-03 2023-05-02 百时美施贵宝公司 二氮杂螺rock抑制剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005524631A (ja) * 2002-01-25 2005-08-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物
JP2006514684A (ja) * 2002-10-30 2006-05-11 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｒｏｃｋおよび他のプロテインキナーゼとして有用な組成物
JP2012502882A (ja) * 2008-09-18 2012-02-02 アステラス製薬株式会社 複素環カルボキサミド化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7022002929, 10 May 2011 (2011-05-10), ISSN: 0004812634 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019014300A1 (en) 2019-01-17
EP3652164A1 (en) 2020-05-20
EP3652164B1 (en) 2023-06-21
ES2951212T3 (es) 2023-10-18
US11306081B2 (en) 2022-04-19
US20210147407A1 (en) 2021-05-20
KR20200028424A (ko) 2020-03-16
JP7206253B2 (ja) 2023-01-17
CN110869360B (zh) 2023-12-15
KR102680164B1 (ko) 2024-07-01
CN110869360A (zh) 2020-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102680164B1 (ko) Rock 억제제로서의 페닐아세트아미드
JP6622378B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのフタラジノンおよびイソキノリノン
JP7225317B2 (ja) 強力で選択的なｒｏｃｋ阻害剤としてのラクタム、環状尿素、およびカルバメート、およびトリアゾロン誘導体
KR102680162B1 (ko) Rock의 억제제로서의 5-원 및 비시클릭 헤테로시클릭 아미드
JP6434968B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
KR102449652B1 (ko) Rock의 억제제로서의 스피로-융합 시클릭 우레아
JP6522602B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
JP6987792B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのトリアゾロンおよびテトラゾロン
JP6423372B2 (ja) 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
US9126944B2 (en) Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
KR102680160B1 (ko) 심부전의 치료를 위한 rock의 5원-아미노헤테로사이클 및 5,6- 또는 6,6-원 비시클릭 아미노헤테로시클릭 억제제
JP2022024019A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタンサリチルアミドおよび関連性化合物
EP2354139A1 (en) Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210709

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210709

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220616

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220628

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220928

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221206

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230104

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7206253

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150