KR20050088283A - Ｒｏｃｋ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 ROCK 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 치환된 티아졸 및 티오펜 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 증식성 질환, 심장 질환 및 신경퇴행성 질환을 포함한 각종 질환의 치료에서의 당해 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

ＲＯＣＫ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 조성물{Compositions useful as inhibitors of ROCK and other protein kinases}
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)하에, 2002년 10월 30일자로 출원된 미국 가특허원 제60/422,441호[발명의 명칭: Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases]; 2003년 6월 6일자로 출원된 제60/476,433호[발명의 명칭: Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases]; 2003년 6월 6일자로 출원된 제60/476,691호[발명의 명칭: Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases]; 및 2003년 6월 19일자로 출원된 제60/479,903호[발명의 명칭: Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases]를 우선권으로 청구하며, 이들 각각의 출원은 그 전문을 본 명세서에 참조로서 기재한다.
본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 각종 질환의 치료에서의 상기 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
최근, 질병과 관련이 있는 효소 및 기타 생체분자의 구조를 숙지함으로써 신규 치료제에 대한 연구가 크게 도움을 받고 있다. 대규모적 연구의 대상인 중요한 효소의 한 종류가 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내의 각종 신호 전달 과정의 조절을 담당하는 구조적으로 관련된 다수의 효소 족을 구성한다(참조: Hardie, G. 및 Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, Ⅰ 및 Ⅱ, Academic Press, San Diego, CA: 1995). 단백질 키나제는 그들의 구조 및 촉매 기능의 보존에 기인하는 보통의 조상 유전자(common ancestral gene)로부터 방출되는 것으로 생각된다. 거의 모든 키나제는 유사한 250 내지 300개 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 그들이 인산화하는 기질에 의해서 족으로 분류될 수 있다(예: 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등). 이들 각각의 키나제 족에 일반적으로 상응하는 서열 모티프가 동정되었다(참조: 예를 들면 Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576~596; Knighton 등, Science 1991, 253, 407~414; Hiles 등, Cell 1992, 70, 419~429; Kunz 등, Cell 1993, 73, 585~596; Garcia-Bustos 등, EMBO J. 1994, 13, 2352~2361).
다수의 질환들은 단백질 키나제-매개의 사상에 의해 유발되는 비정상적 세포 반응과 관련되어 있다. 이러한 질환으로는 자가 면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사성 질환, 신경 및 신경퇴행성 질환, 암, 심장혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬 관련 질환이 포함된다. 따라서, 약화학 분야에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 찾고자 많은 노력을 기울이고 있다.
흥미로운 키나제 족 중 하나는 Ras-관련된 작은 GTPase Rho의 효과기인 것으로 믿어지는 ROCK(Rho-associated coiled-coil forming protein serine/threonine kinase)이다. ROCK 족은 p160ROCK(ROCK-1)(Ishizaki 등, EMBO J. 1996, 15, 1885~1893) 및 ROKα/Rho-키나제/ROCK-Ⅱ(Leung 등, J. Biol. Chem. 1995, 270, 29051~29054; Matsui 등, EMBO J. 1996, 15, 2208~2216; Nakagawa 등, FEBS Lett. 1996, 392, 189~193), 단백질 키나제 PKN(Amano 등, Science 1996, 271, 648~650; Watanabe 등, Science 1996, 271, 645~648) 및 시트론 및 시트론 키나제(Madaule 등, Nature, 1998, 394, 491~494; Madaule 등, FEBS Lett. 1995, 377, 243~248)를 포함한다. ROCK 족의 키나제들은 액틴 스트레스(actin stress) 섬유 및 초점 부착의 Rho-유도되는 형성(Leung 등, Mol. Cell Biol, 1996, 16, 5313~5327; Amano 등, Science, 1997, 275, 1308~1311; Ishizaki 등, FEBS Lett. 1997, 404, 118~124) 및 미오신 포스파타제의 하향 조절(Kimura 등, Science, 1996, 273, 245~248), 혈소판 활성화(Klages 등, J. Cell. Biol., 1999, 144, 745~754), 여러 가지 자극에 의한 대동맥 평활근 수축(Fu 등, FEBS Lett., 1998, 440, 183~187), 대동맥 평활근 세포의 트롬빈-유도되는 반응(Seasholtz 등, Cir. Res., 1999, 84, 1186~1193), 심장근 세포의 비대(Kuwahara 등, FEBS Lett., 1999, 452, 314~318), 기관지 평활근 수축(Yoshii 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1999, 20, 1190~1200), 평활근 수축 및 비-근육 세포의 세포 골격 재구성(Fukata 등, Trends in Pharm. Sci 2001, 22, 32~39), 부피-조절되는 음이온 채널의 활성화(Nilius 등, J. Physiol., 1999, 516, 67~74), 신경돌기 수축(Hirose 등, J. Cell. Biol., 1998, 141, 1625~1636), 호중구 화학주성(Niggli, FEBS Lett., 1999, 445, 69~72), 상처 치유(Nobes 및 Hall, J. Cell. Biol., 1999, 144, 1235~1244), 종양 침입(Itoh 등, Nat. Med., 1999, 5, 221~225) 및 세포 변형(Sahai 등, Curr. Biol., 1999, 9, 136~145)을 포함하는 다양한 기능에 관여하는 것으로 보인다. 더욱 상세하게, ROCK는 고혈압(Satoh 등, J. Clin. Invest. 1994, 94, 1397~1403; Mukai 등, FASEB J. 2001, 15, 1062~1064; Uehata 등, Nature 1997, 389, 990~994; Masumoto 등, Hypertension, 2001, 38, 1307~1310), 뇌혈관 연축(Sato 등, Circ. Res. 2000, 87, 195~200; Miyagi 등, J. Neurosurg. 2000, 93, 471~476; Tachibana 등, Acta Neurochir(Wien) 1999, 141, 13~19), 관상동맥 연축(Shimokawa 등, Jpn. Cir. J. 2000, 64, 1~12; Kandabashi 등, Circulation 2000, 101, 1319~1323; Katsumata 등, Circulation 1997, 96, 4357~4363; Shimokawa 등, Cardiovasc. Res. 2001, 51, 169~177; Utsunomiya 등, J. Pharmacol, 2001, 134, 1724~1730; Masumoto 등, Circulation 2002, 105, 1545~1547), 기관지 천식(Chiba 등, Comp. Biochem. Physiol. C Pharmacol. Toxicol. Endocrinol, 1995, 11, 351~357; Chiba 등, Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 597~600; Chiba 등, Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 886~890; Iizuka 등, Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 273~279), 조기 진통(Niro 등, Biochem. Biophys. Res. commun. 1997, 230, 356~359; Tahara 등, Endocrinology 2002, 143, 920~929; Kupittayanant 등, Pflugers Arch. 2001, 443, 112~114), 발기 불능(Chitaley 등, Nat. Med. 2001, 7, 119~122; Mills 등, J. Appl. Physiol. 2001, 91, 1269~1273), 녹내장(Honjo 등, Arch. Ophthalmol. 2001, 1171~1178; Rao 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001, 42, 1029~1037), 혈관 평활근 세포 증식(Shimokawa 등, Cardiovasc. Res. 2001, 51, 169~177; Morishige 등, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001, 21, 548~554; Eto 등, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000, 278, H1744~H1750; Sawada 등, Circulation 2000, 101, 2030~2023; Shibat 등, Circulation 2001, 103, 284~289), 심근 비대(Hoshijima 등, J. Biol. Chem. 1998, 273, 7725~77230; Sah 등, J. Biol. Chem. 1996, 271, 31185~31190; Kuwahara 등, FEBS Lett. 1999, 452, 314~318; Yanazume 등, J. Biol. Chem. 2002, 277, 8618~8625), 악성 종양(Itoh 등, Nat. Med. 1999, 5, 221~225; Genda 등, Hepatology 1999, 30, 1027~1036; Somlyo 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652~659), 허혈/재관류-유도된 손상(Ikeda 등, J. of Surgical Res. 2003, 109, 155~160; Miznuma 등, Transplantation 2003, 75, 579~586), 상피세포 기능장애(Hernandez-Perera 등, Circ. Res. 2000, 87, 616~622; Laufs 등, J. Biol. Chem. 1998, 273, 24266~24271; Eto 등, Circ. Res. 2001, 89, 583~590), 크론병 및 대장염(Segain 등, Gastroenterology 2003, 124(5), 1180~1187), 신경돌기 성장(Fournier 등, J. Neurosci. 2003, 23, 1416~1423), 레이노드병(Raynaud's Disease)(Shimokawa 등, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 39, 319~327) 및 동맥 경화증(Retzer 등, FEBS Lett. 2000, 466, 70~74; Ishibashi 등, Biochim. Biophys. Acta 2002, 1590, 123~130)을 포함하는 각종 질병 및 질환에 관련된다. 따라서, ROCK 키나제의 억제제의 개발은 ROCK 키나제 경로에 관련되는 질환을 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것이다.
ERK2(세포외 신호 조절되는 키나제)는 포유동물의 미토겐-활성화된 단백질(MAP)1 키나제 족의 한 구성원이다. (MAP)1 키나제는 세포내 신호 전달 경로를 매개하는 세린/트레오닌 키나제이고(Cobb 및 Goldsmith, J Biol. Chem., 1995, 270, 14843; Davis, Mol. Reprod. Dev. 1995, 42, 459), 미토겐 및 성장 인자에 의해 활성화된다(Bokemeyer 등, Kidney Int. 1996, 49, 1187). MAP 키나제 족의 구성원들은 서열 유사성을 공유하며 구조적 도메인을 보존하고, ERK2와 더불어, JNK(Jun N-말단 키나제) 및 p38 키나제를 포함한다. JNK 및 p38 키나제는 염증유발 사이토킨 TNF-알파 및 인터류킨-1에 반응하여, 열 쇼크, 과삼투압, 자외선 복사, 지질다당류 및 단백질 합성 억제제와 같은 세포성 스트레스에 의해 활성화된다(Derijard 등, Cell 1994, 76, 1025; Han 등, Science 1994, 265, 808; Raingeaud 등, J Biol. Chem. 1995, 270, 7420; Shapiro 및 Dinarello, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 12230). 대조적으로, ERK는 미토겐 및 성장 인자에 의해 활성화된다(Bokemeyer 등, Kidney Int. 1996, 49, 1187).
ERK2는 Thr183과 Tyr185가 둘 모두 상류 스트림의 MAP 키나제 MEK1에 의해 인산화될 때 최대 활성을 달성하는 널리 분포된 단백질 키나제이다(Anderson 등, Nature 1990, 343, 651; Crews 등, Science 1992. 258, 478). 활성화시, ERK2는 단백질 키나제 Rsk90(Bjorbaek 등, J. Biol. Chem. 1995, 270, 18848) 및 MAPKAP2(Rouse 등, Cell 1994, 78, 1027), 및 ATF2(Raingeaud 등, Mol. Cell Biol. 1996, 16, 1247), Elk-1(Raingeaud 등, Mol. Cell Biol. 1996, 16, 1247), c-Fos(Chen 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10952) 및 c-Myc(Oliver 등, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995, 210, 162)와 같은 전사 인자를 포함하는 다수의 조절 단백질들을 인산화한다. ERK2는 또한 Ras/Raf 의존성 경로의 하향 스트림 표적이며(Moodie 등, Science 1993, 260, 1658), 이들 잠재적 종양 단백질로부터 신호 중계를 도울 수 있다. ERK2는 유방암 세포의 음의 성장 제어에서 역할을 하는 것으로 보이고(Frey 및 Mulder, Cancer Res. 1993, 57, 628), 사람 유방암에서 ERK2의 과발현이 보고되었다(Sivaraman 등, J Clin. Invest. 1997, 99, 1478). 활성화된 ERK2는 엔도텔린-자극된 기도 평활근 세포의 증식에도 관련되어 있어, 이 키나제가 천식에 작용함을 제안한다(Whelchel 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 589).
글리코겐 신타아제 키나제-3(GSK-3)는 각각 별개의 유전자에 의해 암호화되는 α 및 β 이성체로 이루어지는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다[Coghlan 등, Chemistry & Biology 2000, 7, 793~803; 및 Kim 및 Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 2000, 10, 508~514]. GSK-3은 당뇨병, 알츠하이머병, 조울 장애 및 신경퇴행성 질환과 같은 CNS 질환, 및 심근 비대를 포함한 각종 질환에 관련되어 있다[PCT 출원 번호 WO 99/65897 및 WO 00/38675; 및 Haq 등, J. Cell Biol. 2000, 151, 117~130]. 이들 질환은 GSK-3이 역할을 하는 특정한 세포 신호 경로의 비정상적 작용과 관련이 있다. GSK-3은 다수의 조절 단백질들을 인산화하고 그들의 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 이들 단백질은 글리코겐 합성에 필수적인 속도 제한 효소인 글리코겐 신타아제, 미소관 관련된 단백질 Tau, 유전자 전사 인자 β-카테닌, 해독 개시 인자 e1F2B는 물론, ATP 시트레이트 리아제, 액신, 열 쇼크 인자-1, c- Jun , c- myc , c- myb, CREB 및 CEPBα를 포함한다. 이들 다양한 단백질 표적들은 세포 대사, 증식, 분화 및 성장의 많은 측면에서 GSK-3를 관련시킨다.
타입 Ⅱ 당뇨병의 치료와 관련된 GSK-3 매개된 경로에서, 인슐린-유도된 신호 전달은 세포의 글루코오스 흡수 및 글리코겐 합성을 일으킨다. 이 경로를 따라서, GSK-3은 인슐린-유도된 신호의 음의 조절자이다. 보통, 인슐린의 존재는 GSK-3 매개되는 인산화의 억제 및 글리코겐 신타아제의 탈활성화를 유발한다. GSK-3의 억제는 증가된 글리코겐 합성 및 글루코오스 흡수를 일으킨다[Klein 등, PNAS 1996, 93, 8455~8459; Cross 등, Biochem. J. 1994, 303, 21~26; Cohen, Biochem. Soc. Trans. 1993, 21, 555~567; 및 Massillon 등, Biochem. J. 1994, 299, 123~128]. 그러나, 인슐린 반응이 손상된 당뇨병 환자에서는 혈중 인슐린 농도가 비교적 높음에도 글리코겐 합성 및 글루코오스 흡수가 증가하지 못한다. 이것은 급성 및 장기적 영향으로 궁극적으로는 심장혈관 질환, 신부전 및 실명을 초래할 수 있는 비정상적으로 높아진 혈중 글루코오스 농도를 유발한다. 이러한 환자에서는 GSK-3의 인슐린-유도된 정상적인 억제가 일어나지 못한다. 또한, 타입 Ⅱ 당뇨병 환자에서는 GSK-3이 과발현되는 것으로 보고되었다[참조: PCT 출원 WO 00/38675]. 따라서, GSK-3의 치료적 억제제는 인슐린에 대한 반응이 손상된 당뇨병 환자를 치료하는 데에 잠재적으로 유용하다.
GSK-3 활성은 알츠하이머병과도 관련이 있다. 이 질병은 주지된 β-아밀로이드 펩티드 및 세포내 신경섬유 덩어리의 형성이 특징이다. Aβ-펩티드는 아스파르틸 프로테아제 BACE2에 의해 촉매되는 순차적 단백질 가수분해, 이어서 프레세닐린-의존성 γ-세크라타제 절단에 의해 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유래된다. β-아밀로이드 플라크에 대한 항체는 알츠하이머병 환자에서 인지력 감퇴를 늦출 수 있고(Hock 등, Neuron, 2003, 38, 547~554), 따라서 기타의 β-아밀로이드 감소 방법(예: β-아밀로이드 펩티드를 억제할 수 있는 약제의 개발)은 알츠하이머병 및 다른 정신 질환 및 신경퇴행성 질환의 치료에 유용할 것이다. 추가로, 신경섬유 덩어리는 Tau가 비정상적 부위에서 인산화된 과인산화 Tau 단백질을 함유하며, 따라서 Tau 단백질의 과인산화를 억제할 수 있는 약제는 알츠하이머병 및 다른 정신 질환 및 신경퇴행성 질환의 치료에 유용할 것이다.
GSK-3은 세포 및 동물 모델에서 이들 비정상적 부위를 인산화하는 것으로 알려져 있다. 더우기, GSK-3의 억제는 세포내 Tau의 과인산화를 방지하는 것으로 보인다[Lovestone 등, Current Biology 1994, 4, 1077~86; 및 Brownlees 등, Neuroreport 1997, 8, 3251~55]. 따라서, GSK-3 활성은 신경섬유 덩어리의 형성 및 알츠하이머병의 진행을 촉진한다. 또한, GSK-3은 APP 프로세스를 용이하게 하고, GSK-3 억제제(리튬)는 GSK-3의 억제를 통해 Aβ-펩티드의 생성을 억제하는 것으로 보인다(Phiel 등, Nature 2003, 423, 435~439). 따라서, GSK-3의 억제제의 개발은 알츠하이머병의 병인학적 특징인 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 덩어리의 형성을 감소시키는 데에 유용하며, 다른 정신 질환 및 신경퇴행성 질환의 치료에도 유용할 것이다.
GSK-3의 다른 기질은 GSK-3에 의한 인산화 후 분해되는 β-카테닌이다. β-카테닌의 감소된 농도는 정신착란증 환자에서 보고되었고, 신경세포 치사의 증가와 관련된 기타의 질환과도 관련되어 있다[Zhong 등, Nature 1998, 395, 698~702; Takashima 등, PNAS 1993, 90, 7789~93; 및 Pei 등, J. Neuropathol. Exp 1997, 56, 70~78].
GSK-3 활성은 발작과도 관련이 있다[Wang 등, Brain Res 2000, 859, 381~5; Sasaki 등, Neurol Res 2001, 23, 588~92; Hashimoto 등, J. Biol. Chem 2002, 277, 32985~32991].
키나제의 AGC 하위-족은 세린 및 트레오닌 잔기에서 그들의 기질을 인산화하고, 제한 없이 사이클릭 AMP 신호 전달, 인슐린 반응, 아포토시스 보호, 디아실글리세롤 신호 전달, 및 단백질 해독의 조절을 포함하는 잘 알려진 각종 신호 프로세스에 참여한다(Peterson 등, Curr. Biol. 1999, 9, R521). 이 하위-족은 PKA, PKB(c-Akt), PKC, PRK1, 2, p70S6K, 및 PDK을 포함한다.
세린/트레오닌 단백질 키나제인 AKT(PKB 또는 Rac-PK 베타로도 알려짐)는 몇 가지 형태의 암에서 과발현되며, 정상 세포 기능의 중재자인 것으로 보인다[(Khwaja, A. , Nature 1999, 401, 33~34); (Yuan, Z. Q. 등, Oncogene 2000, 19, 2324~2330); (Namikawa, K. 등, J Neurosci. 2000, 20, 2875~2886)]. AKT는 N-말단 PH(pleckstrin homology) 도메인, 키나제 도메인 및 C-말단 "꼬리" 영역을 포함한다. 이제까지 사람 AKT 키나제의 3가지 이성체(AKT-1, -2 및 -3)가 보고되었다[(Cheng, J. Q., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 9267~9271); (Brodbeck, D. 등, J. Biol. Chem. 1999, 274, 9133~9136)]. PH 도메인은 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF), 신경 성장 인자(NGF) 및 인슐린-유사 성장 인자(IGF-1)와 같은 성장 인자에 의한 자극시에 포스파티딜 이노시톨 3-키나제(PI3K)에 의해 합성되는 3-포스포이노시타이드에 결합한다[(Kulik 등, Mol. Cell. Biol., 1997, 17, 1595~1606); (Hemmings, B. A., Science, 1997, 275, 628~630)]. PH 도메인에의 지질 결합은 혈장 막으로의 AKT의 이동을 촉진시키고, AKT 이성체 1, 2 및 3을 위하여 각각 Thr308, Thr309 및 Thr305에서 단백질 키나제 PDK1을 함유하는 다른 PH-도메인에 의한 인산화를 용이하게 한다. 완전하게 활성화된 AKT 효소를 수득하기 위해서는 AKT-1, -2 및 -3의 C-말단 꼬리에서 각각 Ser473, Ser474 또는 Ser472의 인산화를 위하여 아직 알려지지 않은 제2의 키나제가 필요하다.
일단 막에 위치하면 AKT는 인슐린의 신진 대사 효과(Calera, M. R. 등, J. Biol. Chem. 1998, 273, 7201~7204), 분화 및/또는 증식의 유도, 단백질 합성 및 스트레스 반응(Alessi, D. R. 등, Curr. Opin. Genet. Dev. 1998, 8, 55~62)을 포함한 세포 내의 몇 가지 기능을 중재한다.
손상과 질병 모두에서 변화된 AKT 조절의 발현이 나타나는데, 가장 중요한 역할은 암에서이다. 먼저 AKT는 사람의 난소 암종과 관련이 있는데, 15%의 증례에서 AKT의 발현이 증폭된 것으로 나타났다(Cheng, J. Q. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1992, 89, 9267~9271). 또한, 12%의 췌장암에서도 과발현되는 것으로 나타났다(Cheng, J. Q. etal., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996, 93, 3636~3641). AKT-2는 12%의 난소 암종에서 과발현되며, 특히 50%의 미분화 종양에서 AKT의 증폭이 빈번한 것으로 증명되었으며, 이는 AKT가 종양 침투와도 관련이 있음을 제시한다(Bellacosa, 등, Int. J. Cancer 1995, 64, 280~285).
PKA(cAMP-의존성 단백질 키나제로도 알려짐)는 에너지 대사, 유전자 전사, 증식, 분화, 재생 기능, 분비, 신경 활동, 기억, 수축성 및 운동성을 포함한 다수의 생체 기능을 조절하는 것으로 보인다(Beebe, S. J., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 285~294). PKA는 (촉매 서브유닛을 억제하는 작용을 하는) 단일-이량체 조절 서브유닛에 결합된 2개의 촉매 서브유닛을 함유하는 4량체의 전효소이다. cAMP의 결합시에(효소 활성화) 촉매 서브유닛이 조절 서브유닛으로부터 분리되어 활성의 세린/트레오닌 키나제를 생성한다(McKnight, G. S. 등, Recent Prog. Horm. Res. 1988, 44, 307쪽). 이제까지 촉매 서브유닛의 3가지 이성체(C-α, C-β 및 C-γ)가 보고되었으며(Beebe, S. J. 등, J. Biol. Chem. 1992, 267, 25505~25512), C-α가 원발성 및 전이성 흑색종에서 발현이 증가한다는 주된 이유 때문에 가장 집중적으로 연구되고 있다(Becker, D. 등, Oncogene 1990, 5, 1133). 지금까지, C-α 서브유닛의 활성을 조절하고자 하는 전략은 조절 이량체 및 안티센스 올리고뉴클레오티드 발현을 표적으로 삼아 PKA 활성을 차단하는 분자인 항체의 사용을 포함한다.
리보솜 단백질 키나제 p7OS6K-l 및 -2도 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원이며, 단백질 합성 기관의 성분들을 코딩하는 mRNA의 해독 상향-조절과 관련있는 리보솜 단백질 S6의 인산화 및 이어지는 활성화를 촉매한다. 이들 mRNA는 이의 5' 전사 출발 부위(5TPO이라 부름)에 해독 수준에서 이들의 조절에 필수적인 것으로 보이는 올리고피리미딘 구역을 함유한다(Volarevic, S. 등, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 65, 101~186). p70S6K 의존성 S6 인산화는 주로 PI3K 경로를 통해 각종 호르몬 및 성장 인자와의 반응으로 자극되는데(Coffer, P. J. 등, Biochem. Biophys. Res. Commun, 1994 198, 780~786), 이것은 라파마이신이 특히 이들 mRNA 암호화 리보솜 단백질의 해독의 하향-조절의 결과로서 p70S6K 활성을 억제하고 단백질 합성을 차단하는 역할을 하기 때문에 mTOR의 조절하에 이루어질 수 있다(Kuo, C. J. 등, Nature 1992, 358, 70~73).
시험관 내에서 PDK1은 p70 활성에 필수 불가결한 p70 촉매 도메인의 활성화 루프에서의 Thr252의 인산화를 촉매한다(Alessi, D. R., Curr. Biol., 1998, 8, 69~81). 초파리로부터 유래한 dp70S6K 및 생쥐로부터 유래한 p70S6K1의 라파마이신 및 유전자 결실 연구를 통해 세포 성장 및 증식 신호 전달 모두에서 p70이 중심적 역할을 한다는 사실을 확인하였다.
3-포스포이노시타이드-의존성 단백질 키나제-1(PDK1)은 단백질 키나제의 AGC 하위족에 속하는 다수의 키나제의 활성을 조절하는 데에 중요한 역할을 한다(Alessi, D. 등, Biochem. Soc. Trans 2001, 29, 1). 이들은 단백질 키나제 B의 이성체들(PKB, AKT로도 알려짐), p70 리보솜 S6 키나제(S6K)(Avruch, J. 등, Prog. Mol. Subcell. Biol. 2001, 26, 115), 및 p90 리보솜 S6 키나제(Frodin, M. 등, EMBOJ. 2000, 19, 2924~2934)를 포함한다. PDK1 매개되는 신호 전달은 인슐린 및 성장 인자에 반응하여 세포가 세포외 기질에 부착된 결과로서 활성화된다(인테그린 신호 전달). 일단 활성화되면 이들 효소는 세포 생존, 성장, 증식 및 글루코오스 조절과 같은 조절 프로세스에서 중요한 역할을 하는 중심적 조절 단백질을 인산화함으로써 다양한 세포 사상을 중재한다[(Lawlor, M. A. 등, J. Cell Sci. 2001, 114, 2903~2910), (Lawlor, M. A. 등, EMBO J. 2002, 21, 3728~3738)]. PDK1은 이들의 활성화 루프에서 이들 키나제를 인산화함으로써 이의 기질을 활성화하는 N-말단 촉매 도메인 및 C-말단 PH 도메인을 갖는 556 아미노산 단백질이다(Belham, C. 등, Curr. Biol. 1999, 9, R93~R96). 전립선암 및 NSCL을 포함한 다수의 사람 암은 PTEN 변이 또는 특정한 중심적 조절 단백질의 과발현과 같은 다수의 독특한 유전적 사상의 결과로 생기는 증가된 PDK1 신호 전달 경로 기능을 갖는다[(Graff, J. R., Expert Opin. Ther. Targets 2002, 6, 103~113), (Brognard, J., 등, Cancer Res. 2001, 61, 3986~3997)]. PTEN 음성 사람 암 세포주(U87MG)를 PDK1에 대항하는 안티센스 올리고뉴클레오티드로 감염시킴으로써, 암을 치료하기 위한 잠재적 메카니즘으로서의 PDK1의 억제가 밝혀졌다. 결과로서 생긴 PDK1 단백질 수준의 감소는 세포 증식 및 생존의 감소를 초래한다(Flynn, P. 등, Curr. Biol. 2000, 10, 1439~1442). 따라서, PDK1의 ATP 결합 부위 억제제는 다른 치료법 중에서도 암 화학요법을 위한 매력적인 표적을 제공한다.
다양한 범위의 암 세포 유전자형은 세포 생리학에서 다음 6가지의 본질적 변형의 발현의 원인이 된다: 성장 신호 전달에서의 자활, 아포토시스의 회피, 성장-억제 신호 전달의 무감각, 무제한의 복제 능력, 연속적인 혈관 합성 능력, 및 전이를 유발하는 조직 침투(Hanahan, D. 등, Cell 2000, 100, 57~70). PDK1은 성장, 증식 및 생존을 포함한 다수의 세포 기능을 조절하는 PI3K 신호 전달 경로의 중요한 중재자이다. 따라서, 이 경로의 억제는 암 진행을 위한 6가지의 정의된 요건 중 4가지 이상에 작용한다. 이처럼 PDK1 억제제는 매우 광범위한 사람 암의 성장에 영향을 미칠 것임을 예기할 수 있다.
상세하게, 증가된 수준의 PI3K 경로 활성은 다수의 사람 암의 발전, 공격적 난치 상태로의 진행(화학요법의 후천적 내성) 및 열악한 예후와 직접 관련이 있다. 이러한 증가된 활성은 포스파타제 PTEN과 같은 음성 경로 조절자의 감소된 활성, Ras와 같은 양성 경로 조절자의 활성화 변이, 및 PKB와 같은 경로 자체의 구성원의 과발현을 포함한 일련의 중요한 사상의 원인이 되며, 예로는 뇌(신경교종), 유방, 결장, 머리와 목, 신장, 폐, 간, 흑색종, 난소, 췌장, 전립선, 육종, 갑상선이 포함된다[(Teng, D. H. 등, Cancer Res., 1997 57, 5221~5225), (Brognard, J. 등, Cancer Res., 2001, 61, 3986~3997), (Cheng, J. Q. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 3636~3641), (Int. J. Cancer 1995, 64, 280), (Graff, J. R., Expert Opin. Ther. Targets 2002, 6, 103~113), (Am. J. Pathol. 2001, 159, 431)].
추가로, 유전자 적중, 유전자 분해, 우성 음성 연구, 및 경로의 소분자 억제제를 통한 감소된 경로 기능은, 증식을 차단하고 생존능을 감소시키며 일련의 세포주에서 암세포를 공지의 화학요법에 감작시키는 것과 같이 시험관 내에서(일부 연구는 생체 내에서도 유사한 효과가 검증되었다) 다수의 암 표현형을 역전시키는 것으로 밝혀졌으며, 하기 암이 대표적이다: 췌장암[(Cheng, J. Q. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 3636~3641), (Neoplasia 2001,3, 278)], 폐암[(Brognard, J. 등, Cancer Res. 2001, 61, 3986~3997), (Neoplasia 2001, 3, 278)], 난소암[(Hayakawa, J. 등, Cancer Res. 2000, 60, 5988~5994), (Neoplasia 2001, 3, 278)], 유방암(Mol. Cancer Ther. 2002, 1, 707), 결장암[(Neoplasia 2001, 3, 278), (Arico, S. 등, J. Biol. Chem. 2002, 277, 27613~27621)], 자궁경부암(Neoplasia 2001, 3, 278), 전립선암[(Endocrinology 2001, 142, 4795), (Thakkar, H. 등. J. Biol. Chem. 2001, 276, 38361~38369), (Chen, X. 등, Oncogene 2001, 20, 6073~6083)] 및 뇌암(뇌종양)[(Flynn, P. 등, Curr. Biol. 2000, 10, 1439~1442)].
따라서, ROCK, ERK 또는 GSK 활성, 또는 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB)의 활성과 관련이 있는 각종 질환 또는 상태를 치료하는 데에 유용한 ROCK, ERK, GSK, 및 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB)의 억제제에 대한 개발이 강력히 요구되고 있으며, 대다수의 이러한 질환에 대해 현재 시행되는 부적절한 치료에 있어서 특히 그러하다.
[발명의 개요]
이제, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 ROCK, ERK, GSK, 및 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB)의 억제제로서 효과적이라는 사실이 밝혀졌다. 이들 화합물은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이다.
위의 화학식 I에서,
환 B, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3 및 Q1은 하기 정의된 바와 같다.
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 몇 가지만 예를 들어 천식 및 아토피성 피부염과 같은 알레르기 질환, SLE 낭창 및 건선과 같은 자가 면역 질환, 장기 이식과 관련한 상태, 암과 같은 증식성 질환, 염증 질환, 파괴성 골 질환, 고혈압, 협심증, 뇌혈관 수축, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 동맥 경화증, 경련, 망막증, 발기 불능(ED), 알츠하이머병, 재관류/허혈 유도된 손상(예: 발작) 및 AIDS를 포함한 각종 질환을 치료 또는 완화시키는 데에 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 생물학적 및 병인학적 현상에서 키나제를 연구하는 데에도 유용하며, 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구 및 신규 키나제 억제제의 상대적 평가에도 유용하다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적 설명:
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
위의 화학식 I에서,
는 , 또는 이고;
R1은 할로겐, CN, NO2 또는 VmR이며;
Z1 및 Z3는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ이고, Z2는 N 또는 CR1이되, 단 Z1, Z2 및 Z3가 동시에 N은 아니며;
RZ는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 UnR'이고;
R2는 UnR'이며;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
R4는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 VmR이며;
U 또는 V는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-에 의해 임의로 치환된다)이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
R은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이며; R'는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 비사이클릭 환 시스템이거나, R과 R', 또는 2개의 R, 또는 2개의 R'가 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하며;
Q1은 -CO-, -SO2-, -CONR- 또는 -SO2NR-이고;
R3은 Q2-Ar1이거나,
R2과 Q1-R3이 질소 원자와 함께 사이클릭 그룹 (여기서, s는 1 또는 2이고, Y는 원자가와 안정성이 허용하는 대로 각각 독립적으로 -CO-, -CS-, -SO2-, -O-, -S-, -NR5- 또는 -C(R5)2-이고, R5는 UnR'이다)을 형성하고;
Q2 및 Q3는 각각 독립적으로 결합 또는 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR'-에 의해 임의로 치환되고; 1개 이상의 메틸렌 단위 내의 탄소 원자는 1 또는 2개의 R6로 임의로 치환되고, 여기서 R6는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 UnR'이거나, 2개의 R6, 또는 R'와 R6가 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다)이고;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서 Ar1 및 Ar2는 0 내지 5개의 독립적인 TR7로 각각 임의로 치환되며, T는 결합 또는 C1-C6 알킬리덴 쇄(여기서, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-에 의해 임의로 치환된다)이다.
특정 양태에서, 이 인 화합물에 대하여, 다음 조건 중 하나 이상 또는 모두가 적용된다:
A) 화학식 의 구조를 갖는 화합물에 대하여,
ⅰ) R1이 Cl이고 R2가 -CH(CH3)COOCH3 또는 수소일 때, Q1-R3은 -CO(비치환된 페닐), -CO(비치환된 2-푸릴) 또는 -COCH2(비치환된 페닐)이 아니고;
ⅱ) R1이 수소이고 R2가 수소이며 Q1이 -CO-일 때, R3는
a) 4-O(CH2)4-7CH3 또는 4-(CH2)4-7CH3로 치환된 페닐;
b) 2-Cl, 4-NO2, 4-Cl, 2-Br, 3-Br, 3-I, 3-CH3, 4-OCH3, 3-NO2 또는 4-I로 치환된 페닐;
c) 2,6-OCH3-페닐;
d) (5-Cl, 3-CH3, 1-페닐)-피라졸-4-일; 또는
e) 4-OnBu-페닐, -CH2O(2-F-페닐), -(CH2)2페닐, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 4-CH3-페닐, -CH2O(2-CH3-페닐), 3-OCH3-페닐, 2-(2,5-디메톡시페닐)퀴놀린-4-일, -NH-(4-Cl-페닐), -NH-(3,4-디클로로페닐), (2-CO2H, 3-NO2)-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, -CH=CH-페닐, 4-F-페닐, C(CH3)2O-(4-Cl-페닐),-NH(3-Cl-페닐), -NH페닐, 비치환된 페닐, 3,4,5-OCH3-페닐, 4-NO2-페닐, 4-사이클로펜톡시-페닐, -(CH2)3페닐, -(트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸-1-일, -CH2O-(3-CH3-페닐), 3-NO2-페닐, -사이클로프로필-(4-3급-부틸-페닐), 2,3-OCH3-페닐, 1,3-벤조디옥소-5-일, -CH2-O-(4-F-페닐) 또는 3-Br-페닐이 아니고;
ⅲ) R1이 수소이고 R2가 수소이며 Q1이 -CSNH-일 때, R3은 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실이 아니며;
ⅳ) R1이 수소이고 R2가 수소이며 Q1이 SO2일 때, R3은 비치환된 페닐, 비치환된 벤질, 비치환된 나프틸, 파라-NHCOCH3, 파라-NH2 또는 파라-CH3로 치환된 페닐이 아니고;
ⅴ) R1이 수소이고 R2가 -CH2CH=CH2이며 Q1이 CO일 때, R3은 4-OCH3-페닐, 비치환된 나프틸, -NH-(4-OCH3-페닐), 3,5-OCH3-페닐, -CH2O페닐, -CH2-티오펜-2-일 또는 -CH(페닐)(CH2CH3)가 아니며;
ⅵ) R1이 수소이고 R2가 CH2CH3이며 Q1이 CO일 때, R3은 2,4-Cl-페닐이 아니고;
B) 화학식 의 구조를 갖는 화합물에 대하여, R2가 수소 또는 CH3이고, Q1이 -CO-일 때, R3은 -OCH2CH2OCH2페닐이 아니다.
다른 특정 양태에서, 이 인 화합물에 대하여, 다음 조건 중 하나 이상 또는 모두가 적용된다:
A) 화학식 의 구조를 갖는 화합물에 대하여,
ⅰ) R3이 Q2-Ar1이고 Q2가 결합일 때, Ar1은 비치환된 페닐, 또는 2-Br; 2-Cl; 2-I; 2,6-F; 3,5-OCH3; 3,4,5-OCH3; 2,4-OCH3; 3,4-CH3; 2,5-Cl; 3,4-OCH3; 2-Cl, 5-NO2; 3,5-Cl; 3-O(CH2)4CH3, 3-O-n-부틸, 3-CF3, 3-OCH3, 3-Br; 3-NO2; 3-CH3; 3-O-페닐; 3-Cl; 4-N(CH3)2; 4-N(CH2CH3)2; 4-SO2N(R')2; 4-CN; 4-COOCH3; 4-C(O)페닐; 4-페닐; 4-3급-부틸, 4-O-페닐; 4-O-이소프로필; 4-OCH3; 4-OCH2CH3; 4-O-n-부틸; 4-Cl; 4-Br; 4-F; 4-CH3; 4-NO2; 4-Cl; 3-NO2, 4-모르폴리노; 3-NO2, 2,5-디옥소피롤리디닐 또는 4-피페리디닐로 치환된 페닐 중 하나 이상이 아니고;
ⅱ) R3은 그룹 , , -CH=CH(티오펜-2-일), -CH=CH-비치환된 페닐, -CH2(3-NHCOPh-페닐), -6-브로모-2-(4-에틸페닐)-4-퀴놀리닐, -CH2-피롤리딘, 비치환된 사이클로헥실, 비치환된 벤질, 비치환된 푸란-2-일, -CH=CH(3-NO2-페닐), -CH=CH(4-NO2-페닐), -CH2-나프틸, 비치환된 나프틸, 비치환된 티오펜, 비치환된 사이클로프로필, 1,4-벤조디옥신, 2-옥소-1-벤조피란, 4-옥소-1-벤조피란, 2-티에닐-퀴놀린-4-일, 3-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 5-Br-(티오펜-2-일), 5-Cl-(티오펜-2-일), 5-NO2-(티오펜-2-일), 5-NO2-(푸란-2-일), 2,5-Cl-(티오펜-3-일), -CH=CH-(5-NO2-티오펜-2-일), 5-NO2-(벤조티오펜-2-일), 3-OCH3-(나프트-2-일), -CH2O(2,4-Cl-페닐), -(CH2)2S-페닐, 2-페닐-퀴놀린-4-일, -CH2O(4-Cl-페닐), -CH2CH2-3-(4-Cl-페닐)-1-페닐-1-H-피라졸-4-일 또는 -CH2(1,3-디옥소이소인돌) 중 하나 이상이 아니고;
B) 화학식 의 구조를 갖는 화합물에 대하여,
ⅰ) R1이 Cl이고 X1이 C-Cl일 때, R3은 NHSO2-(2-CF3-페닐) 또는 -NHSO2-(2,6-디메톡시-페닐)이 아니고;
ⅱ) R1이 CH3이고 X1이 C-CH3일 때, R3은 임의로 치환된 인돌 또는 임의로 치환된 디하이드로인돌이 아니며;
C) 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 Z1, Z2 및 Z3이 각각 CH이고 R1이 H이며 X1가 CH이고 X2가 C-COOCH3일 때, R3은 2-(4-에틸-페닐)-6-브로모-퀴놀린-4-일이 아니다.
또 다른 특정 양태에서, 이 인 화합물에 대하여, 다음 조건 중 하나 이상 또는 모두가 적용된다:
A) Z1, Z2 및 Z3이 각각 CH이고 X2가 N이고 X1이 CH이며 Q1이 -CONR-이고 R2가 수소 또는 -CH3일 때, R3은 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티아졸-4-일, -CH2피리딜, 벤즈이미다졸-4-일, 퀴놀린-2-일, 1-브로모-이소퀴놀린-3-일, 벤즈티아졸-2-일, 임의로 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로-나프티리딘-2-일 또는 -CH2피페리디닐로 치환된 페닐이 아니고;
B) Z1, Z2 및 Z3이 각각 CH이고 X2가 N이며 X1이 CH이고 Q1이 SO2이며 R2가 수소일 때, R3은 화학식 (여기서, R"는 수소 또는 -COCH3이다)로 치환된 페닐이 아니며;
C) Z1, Z2 및 Z3이 각각 CH이고 X1이 C-CO2H이며 X2가 CH이고 R2가 수소이며 Q1이 SO2일 때, R3은 2-CH3-페닐이 아니고;
D) Z1, Z2 및 Z3이 각각 CH이고 X1가 CH이며 X2가 N이고 R2가 수소이며 Q1이 CO일 때, R3은 5-메톡시-6-트리플루오로메틸-1H-인돌이 아니다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명된 것들을 포함하고, 본 명세서에 기재된 부류 및 하위 부류에 의해 추가로 예시된다. 달리 언급하지 않는 한 하기 정의들이 사용된다. 본 발명의 목적상 화학적 원소들은 원소 주기율표에 따라 확인된다(CAS 버젼, Handbook of Chemistry and Physics, 제75판). 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 본 명세서에 그 전문을 참조로서 기재하는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 제5판, 출판: Smith, M. B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.
본 명세서에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 예시되거나 본 발명의 특정 부류 및 하위 부류 종류에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"이란 "치환 또는 비치환된"의 용어와 바꾸어 사용할 수 있다. 일반적으로, "치환된"이란 그 앞에 "임의로"란 용어가 있건 없건, 주어진 구조 내에 수소 라디칼이 특정한 치환체의 라디칼로 치환됨을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 어떤 주어진 구조 내에 하나 이상의 위치에서 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있을 때, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명이 제시하는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하고 화학적으로 적합한 화합물을 형성하게 하는 것들이다. 본 명세서에서 "안정하다"함은 본 명세서에 설명된 하나 이상의 목적을 위하여 제조, 검측 및 바람직하게는 회수, 정제 및 사용되는 조건 하에서 화합물이 거의 변화하지 않음을 뜻한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 습기 또는 기타의 화학적 반응 조건의 부재하에 적어도 1주일 동안 40℃ 이하의 온도에서 유지될 때 거의 변하지 않는 화합물이다.
"지방족" 또는 "지방족 그룹"이란 분자의 나머지에 단일의 결합점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(예: 분지되지 않은) 또는 분지형의 치환 또는 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나 방향족은 아닌 모노사이클릭 탄화수소 또는 비사이클릭 탄화수소("카보사이클", "사이클로지방족" 또는 "사이클로알킬"이라고도 부른다)를 의미한다. 달리 특정화하지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, "사이클로지방족 그룹"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 분자의 나머지에 단일의 결합점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나 방향족은 아닌 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 비사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미한다(상기 비사이클릭 환 시스템 내의 개별적 환는 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 적합한 지방족 그룹으로는 제한 없이 선형 또는 분지형의 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알케닐 그룹, 및 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐과 같은 이의 혼성체가 포함된다.
본 명세서에서 "헤테로지방족 그룹"이란 1 또는 2개의 탄소 원자가 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상에 의해 독립적으로 치환된 지방족 그룹을 의미한다. 헤테로지방족 그룹은 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형의 사이클릭 또는 아크릴릭이며, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족 그룹" 또는 "헤테로사이클릭"는 1개 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비-방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족 그룹" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 구성원을 갖되, 이중 1개 이상의 환 구성원은 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 계 내의 각각의 환는 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다.
"헤테로원자"란 1개 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소[산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화된 형태의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 N(예: 3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서), NH(예: 피롤리디닐에서) 또는 NR+(예: N-치환된 피롤리디닐에서) 포함]를 의미한다.
본 명세서에서 "불포화"란 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본 명세서에서 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. "할로겐"이란 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
"아릴"이란 단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더욱 큰 잔기의 일부분으로 사용될 때, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 계 내의 적어도 하나의 환는 방향족이고 계 내의 각각의 환는 3 내지 7개의 환 구성원을 갖는다. "아릴"은 "아릴 환"의 용어와 호환 사용이 가능하다. "아릴"은 아래에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 환 시스템로도 불리운다.
"헤테로아릴"이란 단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더욱 큰 잔기의 일부분으로 사용될 때, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 계 내의 적어도 하나의 환는 방향족이고, 계 내의 적어도 하나의 환는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 계 내의 각각의 환는 3 내지 7개의 환 구성원을 갖는다. "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"의 용어와 호환 사용이 가능하다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고 따라서 "임의로 치환"될 수 있다. 본 명세서에서 달리 정의하지 않는 한, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소 원자 위의 적합한 치환체는 일반적으로 할로겐, -R0; -OR0; -SR0; R0로 임의로 치환된 페닐(Ph); R0로 임의로 치환된 -O(Ph); R0로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R0로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR0C(O)R0; -NR0C(S)R0; -NR0C(O)N(R0)2; -NR0C(S)N(R0)2; -NR0CO2R0; -NR0NR0C(O)R0; -NR0NR0C(O)N(R0)2; -NR0NR0CO2R0; -C(O)C(O)R0; -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -C(S)R0; -C(O)N(R0)2; -C(S)N(R0)2; -OC(O)N(R0)2; -OC(O)R0; -C(O)N(OR0)R0; -C(NOR0)R0; -S(O)2R0; -S(O)3R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NR0SO2N(R0)2; -NR0SO2R0; -N(OR0)R0; -C(=NH)-N(R0)2; -P(O)2R0; -PO(R0)2; -OPO(R0)2-; -(CH2)0-2NHCO)R0; R0로 임의로 치환된 페닐(Ph); R0로 임의로 치환된 -O(Ph); R0로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 또는 R0로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph)로부터 선택되고, 여기서 R0는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹, 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 2개의 독립적인 R0가 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다.
R0의 지방족 그룹 위의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1 -4 지방족 그룹), N(C1 -4 지방족 그룹)2, 할로겐, C1 -4 지방족 그룹, OH, O(C1 -4 지방족 그룹), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족 그룹), O(할로 C1 -4 지방족 그룹) 또는 할로 C1 -4 지방족 그룹(여기서, R0의 C1 -4 지방족 그룹은 비치환된다)으로부터 선택된다.
지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환는 1개 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 따라서 "임의로 치환"될 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화된 탄소 위의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소에 대해 상기 열거한 것들로부터 선택되고, 추가로 =O, =S, =NNHR+, =NN(R+)2, =NNHC(O)R+, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR+(여기서, R+은 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)을 포함한다.
달리 정의하지 않는 한, 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 위의 임의의 치환체는 일반적으로 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+1)2, -C(=NH)-N(R+)2 또는 -NR+SO2R+로부터 선택되고, 여기서 R+는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph), 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체들 위의 2개의 독립적인 R+가 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다.
R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 위의 임의의 치환체는 -NH2, NH(C1 -4 지방족 그룹), -N(C1 -4 지방족 그룹)2, 할로겐, C1 -4 지방족 그룹, -OH, O(C1 -4 지방족 그룹), -NO2, -CN, -CO2H, -CO2(C1-4 지방족 그룹), -O(할로 C1 -4 지방족 그룹) 또는 할로(C1 -4 지방족 그룹)(여기서, R+의 각각의 C1-4 지방족 그룹은 비치환된다)으로부터 선택된다.
"알킬리덴 쇄"란 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 가질 수 있고, 분자의 나머지에 2개의 결합점을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 쇄를 의미한다.
상기 정의한 바와 같이, 일부 양태에서 2개의 독립적인 R0(또는 R+, R, R' 또는 본 명세서에 유사하게 정의된 기타의 변수)는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다.
2개의 독립적인 R0(또는 R+, R, R' 또는 본 명세서에 유사하게 정의된 기타의 변수)가 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 형성하는 환의 예로는 제한 없이, a) 2개의 독립적인 R0(또는 R+, R, R' 또는 본 명세서에 유사하게 정의된 기타의 변수)가 동일한 원자에 함께 결합되어 그 원자와 함께 형성한 환, 예를 들면 두 R0가 질소 원자와 함께 결합하여 형성한 피페리딘-1-일, 피페라진-2-일 또는 모르폴린-4-일 그룹 N(R0)2; 및 b) 2개의 독립적인 R0(또는 R+, R, R' 또는 본 명세서에 유사하게 정의된 기타의 변수)가 상이한 원자들과 함께 결합하여 그 원자들과 함께 형성한 환, 예를 들면 페닐 그룹이 2개의 OR0 로 치환되고, 이들 2개의 R0가 산소 원자들과 함께 결합하여 형성한 융합된 6원 산소 함유 환 가 포함된다. 2개의 독립적인 R0(또는 R+, R, R' 또는 본 명세서에 유사하게 정의된 기타의 변수)가 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 기타의 다양한 환들을 형성할 수 있으며 상기 설명한 예들은 제한적이지 않음을 알 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 묘사된 구조는 모든 이성체(예: 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하학(또는 형태) 이성체), 예를 들면 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체는 물론 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하학(또는 형태적) 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토오토머 형태는 본 발명의 범위에 속한다. 추가로, 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 묘사된 구조는 하나 이상의 동원 원소적으로 풍부한 원자의 존재만이 상이한 화합물도 포함한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중 수소로 치환되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 치환된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물도 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은 예를 들면 생물학적 분석에서의 분석적 도구 또는 프로브로서 유용하다.
3. 예시적 화합물의 설명:
상기 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 일반적으로 설명한 바와 같이, 는 , 또는 이다. 따라서, 특정 양태에서, 화학식 Ⅰ-A, Ⅰ-B 또는 Ⅰ-C의 화합물이 제공된다:
역시 상기 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 일반적으로 설명한 바와 같이, R3는 Q2-Ar1이거나, R2와 Q1-R3가 함께 질소 원자와 결합하여 사이클릭 그룹 (여기서, s는 1 또는 2이고, 각각의 Y는 원자가와 안정성이 허용하는 대로, 독립적으로 - CO-, -CS-, -SO2-, -O-, -S-, -NR5- 또는 -C(R5)2-이며, R5는 UnR'이다)을 형성한다.
따라서, 한 양태에서 R3는 Q2-Ar1이고 화학식 Ⅰ-A-ⅰ, Ⅰ-B-ⅰ 또는 Ⅰ-C-ⅰ의 화합물이 제공된다.
일반적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물 (및 화학식 Ⅰ-A-ⅰ, Ⅰ-B-ⅰ 및 Ⅰ-C-ⅰ의 화합물)에 대하여, R2는 UnR'이다. 특정 양태에서, R2는 수소 또는 UnR'이고, 여기서 n은 1이고, U는 1 또는 2개의 메틸렌 단위가 -O-,-NR-,-S- 또는 -CO-에 의해 독립적으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬리덴 쇄이다. 다른 양태에서, U는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH20-, -CH2S-, -CH2NR-, -CH2CH20-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2NR-, - CH2CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2CH2NR-, -CH2CH20CH2CH2-, -(CH2)4NHCH2-, -(CH2)3NHCH2CH2- 또는 -CH2CH2NHCH2CH2-, 및 R' 그룹의 예로는 수소, C1-C4 알킬, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리디닐, 페닐 또는 사이클로헥실이거나, R과 R'가 함께 질소 원자와 결합하여 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 포화, 부분적 불포화 또는 불포화된 헤테로사이클릴 환을 형성한다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물 (및 화학식 Ⅰ-A-ⅰ, Ⅰ-B-ⅰ 및 Ⅰ-C-ⅰ의 화합물)에 대해 일반적으로 설명한 바와 같이, Q1은 -CO-, -SO2-, -CONR- 또는 -SO2NR-이다. 일부 양태에서, Q1은 -CO- 또는 -SO2NR-이다. 다른 양태에서, Q1은 -CO-이다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물 (및 화학식 Ⅰ-A-ⅰ, Ⅰ-B-ⅰ 및 Ⅰ-C-ⅰ의 화합물)에 대하여, Q2는 결합 또는 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR'-에 의해 임의로 치환되고; 1개 이상의 메틸렌 단위 내의 탄소 원자는 1 또는 2개의 R6로 임의로 치환되고, 여기서 R6는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 UnR'이거나, 2개의 R6, 또는 R'와 R6가 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다)이다. 일부 양태에서, Q2는 직접 결합이거나, -(CHR6)q-, -(CHR6)qO-, -(CHR6)qS-, -(CHR6)qS(O)2-, -(CHR6)qS(O)-, -(CHR6)qNR 또는 -(CHR6)qC(O)-(여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이다)이다. 특정한 기타 양태에서, R6는 R', -N(R)(R'), -(CH2)1-4N(R)(R'), -OR', -(CH2)1-4OR', -NR(CH2)1-4N(R)(R'), -NR(CH2)1-4SO2R', -NR(CH2)1-4COOR' 또는 -NR(CH2)1-4COR'이거나, 2개의 R6가 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 환을 형성한다. 이러한 R6 그룹의 예로는 제한 없이, CH2OH, CH2CH2OH, OH, OMe, OEt, NH2, NH(Me), NH(Et), N(Me)(Me), CH2NH2, CH2CH2NH2, NHCO2t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3 및 NHCH2-이미다졸-4-일이 포함된다.
특정한 예시적 양태에서, Ar1 그룹은 다음과 같다:
위의 화학식에서, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, Arl은 치환가능한 질소 또는 탄소 원자를 통해 Q2에 결합하고, 치환가능한 질소 또는 탄소 원자 위의 1개 이상의 수소 원자는 1개 이상의 독립적인 TR7(여기서, TR7은 상기에 정의된 바와 같다)으로 치환된다.
다른 양태에서, Arl은 화학식 a, b, e, g, h, i, j, k, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp이다. 상기 일반적으로 설명된 바와 같이, Ar1은 0 내지 5개의 독립적인 TR7으로 임의로 치환되고, 여기서 T는 결합 또는 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-에 의해 임의로 치환된다)이고; 각각의 R7은 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이다. 특정 양태에서, T는 결합 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -SO2-, -COO-, -CO-, -OSO2-, -NRSO2, -CONR- 또는 -S02NR-이다)이고, R7은 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, TR7은 각각 독립적으로 C1 -3 알킬, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)4N(R)(R'), -O(CH2)3N(R)(R'), -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -O(CH2)4CON(R)(R'), -O(CH2)3CON(R)(R'), -O(CH2)2CON(R)(R'), -O(CH2)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH2)40R', -(CH2)30R', -(CH2)2OR', -CH20R', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)4N(R)(R'), -(CH2)3N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R'), 또는 S02N(R)(R'), NRSO2R', CON(R)(R') 또는 -OSO2R'이고, 여기서 R은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이며; R'는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 비사이클릭 환 시스템이거나, R과 R1, 또는 2개의 R, 또는 2개의 R'가 이들이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다.
다른 양태에서, R3는 Q2-Ar1이거나, R2와 Q1-R3이 질소 원자와 함께 사이클릭 그룹 (여기서, s는 1 또는 2이고, Y는 원자가와 안정성이 허용하는 대로 각각 독립적으로 -CO-, -CS-, -SO2-, -O-, -S-, -NR5- 또는 -C(R5)2-이고, R5는 UnR'이다)을 형성하고, 화학식 Ⅰ-A-ⅱ, Ⅰ-B-ⅱ 또는 Ⅰ-C-ⅱ의 화합물이 제공된다.
화학식 Ⅰ-A-ⅱ, Ⅰ-B-ⅱ 또는 Ⅰ-C-ⅱ의 화합물에 대하여, Q3는 결합 또는 C1-6 알킬리덴 쇄(여기서, 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR'-에 의해 임의로 치환되고; 1개 이상의 메틸렌 단위 내의 탄소 원자는 1 또는 2개의 R6로 임의로 치환되고, 여기서 R6는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 UnR'이거나, 2개의 R6, 또는 R'와 R6가 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다)이다. 일부 양태에서, Q3는 직접 결합이거나, -(CHR6)q-, -(CHR6)qO-, -(CHR6)qS-, -(CHR6)qS(O)2-, -(CHR6)qS(O)-, -(CHR6)qNR 또는 -(CHR6)qC(O)-(여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이다)이다. 특정한 기타 양태에서, R6는 R', -N(R)(R'), -(CH2)1-4N(R)(R'), -OR', -(CH2)1-4OR', -NR(CH2)1-4N(R)(R'), -NR(CH2)1-4SO2R', -NR(CH2)1-4COOR' 또는 -NR(CH2)1-4COR'이거나, 2개의 R6가 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 환을 형성한다. 이러한 R6 그룹의 예로는 제한 없이, CH2OH, CH2CH2OH, OH, OMe, OEt, NH2, NH(Me), NH(Et), N(Me)(Me), CH2NH2, CH2CH2NH2, NHCO2t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3 및 NHCH2-이미다졸-4-일이 포함된다.
화학식 Ⅰ-A-ⅱ, Ⅰ-B-ⅱ 또는 Ⅰ-C-ⅱ의 화합물에 대하여, Ar2 그룹은 다음과 같다:
위의 화학식에서,
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, Ar2는 치환가능한 질소 또는 탄소 원자를 통해 Q3에 결합하고, 치환가능한 질소 또는 탄소 원자 위의 1개 이상의 수소 원자는 1개 이상의 독립적인 TR7(여기서, TR7은 상기에 정의된 바와 같다)으로 치환된다.
더욱 바람직한 양태에서, Ar2는 화학식 a, b, e, g, h, i, j, k, n, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp이다.
상기 일반적으로 설명된 바와 같이, Ar2는 0 내지 5개의 독립적인 TR7으로 임의로 치환되고, 여기서 T는 결합 또는 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-에 의해 임의로 치환된다)이고; 각각의 R7은 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이다. 다른 양태에서, T는 결합 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -SO2-, -COO-, -CO-, -OSO2-, -NRSO2, -CONR- 또는 -S02NR-이다)이고, R7은 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, 각각의 TR7은 독립적으로 C1 -3 알킬, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)4N(R)(R'), -O(CH2)3N(R)(R'), -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -O(CH2)4CON(R)(R'), -O(CH2)3CON(R)(R'), -O(CH2)2CON(R)(R'), -O(CH2)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH2)40R', -(CH2)30R', -(CH2)2OR', -CH20R', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)4N(R)(R'), -(CH2)3N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 S02N(R)(R'), NRSO2R', CON(R)(R') 또는 -OSO2R'이고, 여기서 R은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이며; R'는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 비사이클릭 환 시스템이거나, R과 R1, 또는 2개의 R, 또는 2개의 R'가 이들이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다.
특정 양태에서, 화학식 Ⅰ-b의 화합물에 대하여, R5는 수소, (CH2)3OR', (CH2)20R', (CH2)OR', (CH2)3N(R')2, (CH2)2N(R')2, (CH2)N(R')2 또는 C1 -4 지방족 그룹이다.
상기 일반적으로 설명한 바와 같이, 화학식 I, Ⅰ-A-ⅰ, Ⅰ-B-ⅰ, Ⅰ-C-ⅰ, Ⅰ-A-ⅱ, Ⅰ-B-ⅱ, 및 Ⅰ-C-ⅱ의 화합물에 대하여, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고, 따라서 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ, Ⅷ, Ⅸ, Ⅹ, ⅩⅠ, ⅩⅡ 및 ⅩⅢ가 제공된다:
특정 양태에서, 화학식 Ⅰ, Ⅰ-A-ⅰ, Ⅰ-B-ⅰ, Ⅰ-C-ⅰ, Ⅰ-A-ⅱ, Ⅰ-B-ⅱ, 및 Ⅰ-C-ⅱ의 화합물에 대하여, 환 A는 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐 또는 피리다지닐 그룹이다. 따라서, 특정 양태에서 화합물은 하기 화학식 Ⅱ-A, Ⅱ-B, Ⅱ-C, Ⅱ-D, Ⅱ-E, Ⅱ-F, Ⅲ-A, Ⅲ-B, Ⅲ-C, Ⅲ-D, Ⅲ-E, Ⅲ-F, Ⅳ-A, Ⅳ-B, Ⅳ-C, Ⅳ-D, Ⅳ-E, Ⅳ-F, Ⅴ-A, Ⅴ-B, Ⅴ-C, Ⅴ-D, Ⅴ-E, Ⅴ-F, Ⅵ-A, Ⅵ-B, Ⅵ-C, Ⅵ-D, Ⅵ-E, Ⅵ-F, Ⅶ-A, Ⅶ-B, Ⅶ-C, Ⅶ-D, Ⅶ-E, Ⅶ-F, Ⅷ-A, Ⅷ-B, Ⅷ-C, Ⅷ-D, Ⅷ-E, Ⅷ-F, Ⅸ-A, Ⅸ-B, Ⅸ-C, Ⅸ-D, Ⅸ-E, Ⅸ-F, Ⅹ-A, Ⅹ-B, Ⅹ-C, Ⅹ-D, Ⅹ-E, Ⅹ-F, ⅩⅠ-A, ⅩⅠ-B, ⅩⅠ-C, ⅩⅠ-D, ⅩⅠ-E, ⅩⅠ-F, ⅩⅡ-A, ⅩⅡ-B, ⅩⅡ-C, ⅩⅡ-D, ⅩⅡ-E, ⅩⅡ-F, ⅩⅢ-A, ⅩⅢ-B, ⅩⅢ-C, ⅩⅢ-D, ⅩⅢ-E 및 ⅩⅢ-F의 구조 중 하나를 갖는다:
일반적으로, 화학식 Ⅰ, Ⅰ-A-ⅰ, Ⅰ-B-ⅰ, Ⅰ-C-ⅰ, Ⅰ-A-ⅱ, Ⅰ-B-ⅱ, 및 Ⅰ-C-ⅱ (및 화학식 Ⅱ-A, Ⅱ-B, Ⅱ-C, Ⅱ-D, Ⅱ-E, Ⅱ-F, Ⅲ-A, Ⅲ-B, Ⅲ-C, Ⅲ-D, Ⅲ-E, Ⅲ-F, Ⅳ-A, Ⅳ-B, Ⅳ-C, Ⅳ-D, Ⅳ-E, Ⅳ-F, Ⅴ-A, Ⅴ-B, Ⅴ-C, Ⅴ-D, Ⅴ-E, Ⅴ-F, Ⅵ-A, Ⅵ-B, Ⅵ-C, Ⅵ-D, Ⅵ-E, Ⅵ-F, Ⅶ-A, Ⅶ-B, Ⅶ-C, Ⅶ-D, Ⅶ-E, Ⅶ-F, Ⅷ-A, Ⅷ-B, Ⅷ-C, Ⅷ-D, Ⅷ-E, Ⅷ-F, Ⅸ-A, Ⅸ-B, Ⅸ-C, Ⅸ-D, Ⅸ-E, Ⅸ-F, Ⅹ-A, Ⅹ-B, Ⅹ-C, Ⅹ-D, Ⅹ-E, Ⅹ-F, ⅩⅠ-A, ⅩⅠ-B, ⅩⅠ-C, ⅩⅠ-D, ⅩⅠ-E, ⅩⅠ-F, ⅩⅡ-A, ⅩⅡ-B, ⅩⅡ-C, ⅩⅡ-D, ⅩⅡ-E, ⅩⅡ-F, ⅩⅢ-A, ⅩⅢ-B, ⅩⅢ-C, ⅩⅢ-D, ⅩⅢ-E 및 ⅩⅢ-F의 하위 집합)의 화합물에 대하여, R1은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 VmR이고, RZ는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 UnR'이다. 특정 양태에서, R1 그룹은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹, OH, OR, SR 또는 N(R)2. 다른 양태에서, R1 그룹은 수소, 할로겐, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -SCH3, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, NH(CH2)2NHCH3, NH(사이클로프로필), NH(CH2)사이클로프로필 또는 NH(CH2)2N(CH3)2이다. 예시적 RZ 그룹은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 지방족 그룹, OH, OR' 또는 N(R)(R')이다. 특정 양태에서, RZ 그룹은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, Me, OH, OMe, NH2 또는 N(CH3)2이다.
상기 일반적으로 설명한 바와 같이, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 및 이소티아졸 환는 원자가가 허용하는 대로 각각 임의로 0, 1 또는 2개의 R4로 치환되고, 여기서 R4는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 VmR이다. 일부 양태에서, R4 그룹은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 지방족 그룹, -CN, -COR, -COOR, CON(R)2 또는 할로겐이다.
특정 양태에서, 화학식 Ⅱ의 티오펜 화합물에 대하여, 하나의 R4는 수소이고 다른 R4는 CN이며, 화합물은 화학식 Ⅱ-a를 갖는다:
다른 양태에서, 화학식 Ⅲ의 티아졸 화합물에 대하여, R4는 수소이고 화합물은 화학식 Ⅲ-a를 갖는다:
특정 양태에서, 화학식 Ⅳ의 티오펜 화합물에 대하여, 하나의 R4는 수소이고 다른 R4는 -COOR이며 화합물은 화학식 Ⅳ-a를 갖는다:
다른 양태에서, 화학식 Ⅶ의 티아졸 화합물에 대하여, R4는 수소이고 화합물은 화학식 Ⅶ-a를 갖는다:
특정한 기타 양태에서, 화학식 Ⅹ의 티오펜 화합물에 대하여, 하나의 R4는 수소이고 다른 R4는 C(=O)OR이며 화합물은 화학식 Ⅹ-a를 갖는다:
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 ⅩⅠ의 티아졸 화합물에 대하여, R4는 수소이고 화합물은 화학식 ⅩⅠ-a를 갖는다:
상술한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 화학식 Ⅱ-A, Ⅱ-B, Ⅱ-C, Ⅱ-D, Ⅱ-E, Ⅱ-F, Ⅲ-A, Ⅲ-B, Ⅲ-C, Ⅲ-D, Ⅲ-E, Ⅲ-F, Ⅳ-A, Ⅳ-B, Ⅳ-C, Ⅳ-D, Ⅳ-E, Ⅳ-F, Ⅴ-A, Ⅴ-B, Ⅴ-C, Ⅴ-D, Ⅴ-E, Ⅴ-F, Ⅵ-A, Ⅵ-B, Ⅵ-C, Ⅵ-D, Ⅵ-E, Ⅵ-F, Ⅶ-A, Ⅶ-B, Ⅶ-C, Ⅶ-D, Ⅶ-E, Ⅶ-F, Ⅷ-A, Ⅷ-B, Ⅷ-C, Ⅷ-D, Ⅷ-E, Ⅷ-F, Ⅸ-A, Ⅸ-B, Ⅸ-C, Ⅸ-D, Ⅸ-E, Ⅸ-F, Ⅹ-A, Ⅹ-B, Ⅹ-C, Ⅹ-D, Ⅹ-E, Ⅹ-F, ⅩⅠ-A, ⅩⅠ-B, ⅩⅠ-C, ⅩⅠ-D, ⅩⅠ-E, ⅩⅠ-F, ⅩⅡ-A, ⅩⅡ-B, ⅩⅡ-C, ⅩⅡ-D, ⅩⅡ-E, ⅩⅡ-F, ⅩⅢ-A, ⅩⅢ-B, ⅩⅢ-C, ⅩⅢ-D, ⅩⅢ-E, ⅩⅢ-F, Ⅱ-a, Ⅲ-a, Ⅵ-a, Ⅶ-a, Ⅹ-a 및 ⅩⅠ-a의 화합물 각각에 대하여, 일부 양태에서 R3는 Q2-Ar1이고, Q2 및 Ar1은 본 명세서에 일반적으로 설명한 바와 같음을 알 것이다. 다른 예시적 양태에서, 상술한 부류 및 하위 부류의 화합물들 각각에 대하여 R2와 Q1-R3는 질소 원자와 함께 사이클릭 그룹 (여기서, s는 1 또는 2이고, Y는 원자가와 안정성이 허용하는 대로 각각 독립적으로 -CO-, -CS-, -SO2-, -O-, -S-, -NR5- 또는 -C(R5)2-이고, R5는 UnR'이며, Q3, Ar2 및 R5는 본 명세서에 일반적으로 설명된 바와 같다)을 형성한다.
상술한 바와 같은 화합물에 대하여 추가의 특정 화합물이 특히 흥미롭다는 것을 알 것이다. 예를 들어 특정한 예시적 양태에서, Q1이 -CO-이고, Q2가 CHR6이며, q가 1, 2 또는 3이고, 화합물은 화학식 ⅩⅣ, ⅩⅤ 또는 ⅩⅥ 중 하나를 갖는다:
다른 양태에서, 티아졸 화합물은 Q1이 -CO-이고, Q2가 CHR6이며, q가 1, 2 또는 3이고, 화합물은 화학식 ⅩⅦ, ⅩⅧ 또는 ⅩⅨ 중 하나를 갖는다:
특정 양태에서, 화학식 XIV, XV, XVI, XVII, XVIII 또는 XIX의 화합물에 대하여, 화합물 잔기들은 하기 그룹 중 하나 이상으로부터 선택한다:
a) R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹, OR, SR 또는 N(R)2이고;
b) R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -SCH3, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, NH(CH2)2NHCH3, NH(사이클로프로필), NH(CH2)사이클로프로필 또는 NH(CH2)2N(CH3)2이며;
c) RZ는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹, OH, O(R') 또는 N(R)(R')이고;
d) RZ는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, Me, OH, OMe, NH2 또는 N(Me)2이며;
e) R2는 수소 또는 UnR'이고, 여기서 n은 1이며, U는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- , -CH2CH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NR-, -CH2CH2O-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2NR-, -CH2CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2CH2NR-, -CH2CH2OCH2CH2-, -(CH2)4NHCH2-, -(CH2)3NHCH2CH2- 또는 -CH2CH2NHCH2CH2-이고, R' 그룹은 수소, C1-C4 알킬, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리디닐, 페닐 또는 사이로헥실이거나, R과 R'가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 환을 형성하며;
f) R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 지방족 그룹, CN, COR, COOR, CON(R)2 또는 할로겐이고;
g) q는 1, 2 또는 3이며;
h) R6는 R', -N(R)(R'), -(CH2)1-4N(R)(R'), -OR', -(CH2)1-4OR', -NR(CH2)1-4N(R)(R'), -NR(CH2)1-4SO2R', -NR(CH2)1-4COOR' 또는 -NR(CH2)1-4COR'이거나, 2개의 R6가 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 환을 형성하고;
i) R6는 CH20H, CH2CH20H, OH, OMe, OEt, NH2, NH(Me), NH(Et), N(Me)(Me), CH2NH2, CH2CH2NH2, NHCO2t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH2, 및 NHCH2-이미다졸-4-일이며;
j) Ar1은 환 a, b, e, g, h, i, j, k, r, cc, dd, ff, jj, ll or pp이고, 여기서 t는 0, 1, 2 또는 3이며, T는 결합 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -SO2-, -COO-, -CO-, -OSO2-, -NRSO2-, -CONR- 또는 -SO2NR-에 의해 임의로 치환된다)이고, R7은 R' 또는 할로겐이며;
k) Ar1은 환 a, b, e, g, h, i, j, k, r, cc, dd, ff, jj, ll or pp이고, 여기서 t는 0, 1, 2 또는 3이며, TR7은 각각 독립적으로 C1 -3 알킬, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)4N(R)(R'), -O(CH2)3N(R)(R'), -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)4OR', -(CH2)3OR', -(CH2)2OR', -CH2OR', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)4N(R)(R'), -(CH2)3N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R'), 또는 -SO2N(R)(R'), NRSO2R', CON(R)(R') 또는 -OSO2R'이다.
다른 양태에서, 화학식 XIV 내지 XIX의 티오펜 및 티아졸 화합물에 대하여, q는 1이고, Ar1은 임의로 치환된 페닐이며, 화학식 XIV-A 내지 XIX-A의 화합물이 제공된다:
위의 화학식에서,
R, RZ, R2, R4, R6, T, R7 및 t는 본 명세서에 일반적으로 정의된 바와 같다.
바람직한 양태에서, 화학식 XIV-A 내지 XIX-A의 화합물에 대하여:
R1은 각각 수소이고;
RZ는 각각 수소이며;
R2는 수소 또는 UnR'이고, 여기서 n은 1이며, U는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH20-, -CH2S-, -CH2NR-, -CH2CH20-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2NR-, -CH2CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2CH2NR-, -CH2CH20CH2CH2-, -(CH2)4NHCH2-, -(CH2)3NHCH2CH2- 또는 -CH2CH2NHCH2CH2-이고, R' 그룹은 수소, C1-C4 알킬, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리디닐, 페닐 또는 사이클로헥실이거나, R과 R'가 함께 질소 원자와 결합하여 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릴 환을 형성하며;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 지방족 그룹, CN, COR, COOR, CON(R)2 또는 할로겐이고;
R6는 R', -N(R)(R'), -(CH2)1-4N(R)(R'), -OR', -(CH2)1-40R', -NR(CH2)1-4N(R)(R'), -NR(CH2)1-4SO2R', -NR(CH2)1-4COOR' 또는 -NR(CH2)1-4COR'이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이며, TR7은 각각 독립적으로 -C1 -3 알킬, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)4N(R)(R'), -O(CH2)3N(R)(R'), -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -O(CH2)4CON(R)(R'), -O(CH2)3CON(R)(R'), -O(CH2)2CON(R)(R'), -O(CH2)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH2)40R', -(CH2)30R', -(CH2)2OR', -CH20R', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)4N(R)(R'), -(CH2)3N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R'), 또는 S02N(R)(R'), NRSO2R', CON(R)(R') 또는 -OSO2R'이다.
다른 하위 집합들은 R2와 Q1-R3가 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 5-원 사이클릭 그룹을 형성하는 화학식 XX 내지 XXV의 화합물을 포함한다:
다른 양태에서는, R2와 Q1-R3가 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 5-원 사이클릭 그룹을 형성하는 화학식 XXVI 내지 XXXI의 화합물이 제공된다:
또 다른 양태에서는, 티오펜 및 티아졸 화합물은 R2와 Q1-R3가 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 6-원 사이클릭 그룹을 형성하는 화학식 XXXII 내지 XXXVII의 화합물이 제공된다:
위의 화학식에서, W는 O, NR5 또는 CHR5이다.
특정 양태에서, 화학식 XX 내지 XXXVII의 화합물에 대하여, 화합물 잔기들은 하기 그룹 중 하나 이상으로부터 선택한다:
a) R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹, OR, SR 또는 N(R)2이고;
b) RZ는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹, OH, O(R') 또는 N(R)(R')이고;
c) R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 지방족 그룹, CN, COR, COOR, CON(R)2 또는 할로겐이고;
d) R5는 수소, (CH2)3OR', (CH2)2OR', (CH2)OR', (CH2)3N(R')2, (CH2)2N(R')2, (CH2)N(R')2, 또는 C1 -4 지방족 그룹이며;
e) Q3는 직접 결합이거나, -(CHR6)q,- (CHR6)q0-, -(CHR6)qS-, -(CHR6)qS(O)2-, -(CHR6)qS(O)-, -(CHR6)qNR- 또는 -(CHR6)qC(O)-(여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이다)이고;
f) Ar2는 환 a, b, e, g, h, i, j, k, n, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp이고, 여기서 t는 0, 1, 2 또는 3이며, T는 결합 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -S02-, -COO-, -CO-, -OS02-, -NRS02, -CONR- 또는 -SO2NR-에 의해 임의로 치환된다)이고, R7은 R' 또는 할로겐이다.
기타의 특정한 양태에서, 화학식 XX 내지 XXXVII의 화합물에 대하여, 화합물 잔기들은 하기 그룹 중 하나 이상으로부터 선택한다:
a) R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -SCH3, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, NH(CH2)2NHCH3, NH(사이클로프로필), NH(CH2)사이클로프로필 또는 NH(CH2)2N(CH3)2이고;
b) RZ는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, Me, OH, OMe, NH2 또는 N(Me)2이고;
c) R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 지방족 그룹, CN, COR, COOR, CON(R)2 또는 할로겐이고;
d) R5는 수소, (CH2)3OR', (CH2)2OR', (CH2)OR', (CH2)3N(R')2, (CH2)2N(R')2, (CH2)N(R')2, 또는 C1 -4 지방족 그룹이며;
e) Q3는 직접 결합이거나, -(CHR6)q,- (CHR6)q0-, -(CHR6)qS-, -(CHR6)qS(O)2-, -(CHR6)qS(O)-, -(CHR6)qNR- 또는 -(CHR6)qC(O)-(여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이다)이고;
f) Ar2는 환 a, b, e, g, h, i, j, k, n, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp이고, 여기서 t는 0, 1, 2 또는 3이며, TR7은 각각 독립적으로 -C1 -3 알킬, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)4N(R)(R'), -O(CH2)3N(R)(R'), -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -O(CH2)4CON(R)(R'), -O(CH2)3CON(R)(R'), -O(CH2)2CON(R)(R'), -O(CH2)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH2)40R', -(CH2)30R', -(CH2)2OR', -CH20R', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)4N(R)(R'), -(CH2)3N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R'), 또는 S02N(R)(R'), NRSO2R', CON(R)(R') 또는 -OSO2R'이다.
다른 양태에서, 상기 설명한 바와 같은 화학식의 티오펜 및 티아졸 화합물에 대하여, Ar2는 임의로 치환된 페닐이고 화학식 XX-A 내지 XXXVII의 화합물이 제공된다:
위의 화학식에서, R1, RZ, R4, R5, Q3, T, R7, t 및 W는 본 명세서에 일반적으로 정의된 바와 같다.
바람직한 양태에서, 화학식 XX-A 내지 XXXVII-A의 화합물에 대하여:
R1은 각각 수소이고;
RZ는 각각 수소이며;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 지방족 그룹, CN, COR, COOR, CON(R)2 또는 할로겐이고;
R5는 수소, (CH2)30R', (CH2)2OR', (CH2)OR', (CH2)3N(R')2, (CH2)2N(R')2, (CH2)N(R')2 또는 C1 -4 지방족 그룹이며;
Q3는 직접 결합이거나, -(CHR6)q-, -(CHR6)qO-, -(CHR6)qS-, -(CHR6)qS(O)2-, -(CHR6)qS(O)-, -(CHR6)qNR 또는 -(CHR6)qC(O)-(여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이다)이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고, TR7은 각각 독립적으로 -C1 -3 알킬, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)4N(R)(R'), -O(CH2)3N(R)(R'), -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -O(CH2)4CON(R)(R'), -O(CH2)3CON(R)(R'), -O(CH2)2CON(R)(R'), -O(CH2)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH2)40R', -(CH2)30R', -(CH2)2OR', -CH20R', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)4N(R)(R'), -(CH2)3N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R'), 또는 S02N(R)(R'), NRSO2R', CON(R)(R') 또는 -OSO2R'이다.
화학식 Ⅰ-A의 화합물의 대표적인 예를 하기 표 1에 기재한다.
표 1. 화학식 Ⅰ-A의 화합물의 예:
화학식 Ⅰ-B의 화합물의 대표적인 예를 하기 표 2에 기재한다.
표 2. 화학식 Ⅰ-B의 화합물의 예:
화학식 Ⅰ-C의 화합물의 대표적인 예를 하기 표 3에 기재한다.
표 3. 화학식 Ⅰ-C의 화합물의 예:
4. 일반적 합성 방법:
본 발명의 화합물은 하기 일반적 반응도로 예시된 바와 같은 유사한 화합물에 대해 당업자에게 공지된 방법 및 하기 제조예에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
하기 반응도 1은 화학식 Ⅰ-A의 화합물의 일반적 제조 방법을 보여준다.
구체적으로, 반응도 1에서 보는 바와 같이, 디메틸포름아미드(DMF) 및 트리에틸아민(Et3N)의 존재하에 중간체 아민(1)을 목적하는 산 클로라이드(2)와 반응시켜서 본 명세서에 일반적으로 설명된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 목적 화합물을 수득한다.
특정 양태에서, 화학식 Ⅰ-A의 화합물에 대하여, Q1은 CHR6이고, 여기서 R6는 본 명세서에 일반적으로 정의된 바와 같다. 하기 반응도 2는 Q1이 CHR6인 화합물의 일반적 제조 방법을 보여준다.
구체적으로, 반응도 2에서 보는 바와 같이, 트리에틸아민(Et3N)의 존재하에 중간체 아민(1)을 BtSO2CH3(3) 및 목적하는 산(4)과 반응시켜서 본 명세서에 일반적으로 설명된 바와 같은 화학식 Ⅰ'-A의 목적 화합물을 수득한다.
하기 반응도 3은 화학식 Ⅰ-B의 화합물의 일반적 제조 방법을 보여준다.
구체적으로, 반응도 3에서 보는 바와 같이, 디메틸포름아미드(DMF) 및 트리에틸아민(Et3N)의 존재하에 중간체 아민(5)을 목적하는 산 클로라이드(2)와 반응시켜서 본 명세서에 일반적으로 설명된 바와 같은 화학식 Ⅰ-B의 목적 화합물을 수득한다.
특정 양태에서, 화학식 Ⅰ-B의 화합물에 대하여, Q1은 CHR6이고, 여기서 R6는 본 명세서에 일반적으로 정의된 바와 같다. 하기 반응도 4는 Q1이 CHR6인 화합물의 일반적 제조 방법을 보여준다.
구체적으로, 반응도 4에서 보는 바와 같이, 트리에틸아민(Et3N)의 존재하에 중간체 아민(5)을 BtSO2CH3(3) 및 목적하는 산(4)과 반응시켜서 본 명세서에 일반적으로 설명된 바와 같은 화학식 Ⅰ'-B의 목적 화합물을 수득한다.
하기 반응도 5는 화학식 Ⅰ-C의 화합물의 일반적 제조 방법을 보여준다.
구체적으로, 반응도 5에서 보는 바와 같이, 디메틸포름아미드(DMF) 및 트리에틸아민(Et3N)의 존재하에 중간체 아민(6)을 목적하는 산 클로라이드(2)와 반응시켜서 본 명세서에 일반적으로 설명된 바와 같은 화학식 Ⅰ-C의 목적 화합물을 수득한다.
특정 양태에서, 화학식 Ⅰ-C의 화합물에 대하여, Q1은 CHR6이고, 여기서 R6는 본 명세서에 일반적으로 정의된 바와 같다. 하기 반응도 6은 Q1이 CHR6인 화합물의 일반적 제조 방법을 보여준다.
구체적으로, 반응도 6에서 보는 바와 같이, 트리에틸아민(Et3N)의 존재하에 중간체 아민(6)을 BtSO2CH3(3) 및 목적하는 산(4)과 반응시켜서 본 명세서에 일반적으로 설명된 바와 같은 화학식 Ⅰ'-C의 목적 화합물을 수득한다.
위에서 특정한 예시적 양태들을 묘사 및 설명하였으나, 본 발명의 화합물은 당업자에게 일반적으로 이용가능한 방법에 의해 적합한 출발 물질을 사용하여 상기 일반적으로 설명된 방법에 따라 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 추가의 양태를 본 명세서에 더욱 상세히 예시한다.
5. 용도, 제형화 및 투여:
약제학적으로 허용되는 조성물
상기 논의한 바와 같이, 본 발명은 단백질 키나제의 억제제인 화합물을 제공하고, 따라서 본 발명의 화합물은 제한 없이, 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가 면역 질환, 장기 이식과 관련한 상태, 염증성 질환, 면역학적으로 매개되는 질환, 바이러스성 질환 또는 골 질환을 포함하는 질병, 질환 및 상태의 치료에 유용하다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 알레르기, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대, 재관류/허혈(예: 발작), 탈모, 암, 간종대, 심비대증을 포함한 심장혈관 질환, 낭포성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가 면역 질환, 죽상 동맥경화증, 재협착증, 건선, 염증, 고혈압, 협심증, 뇌혈관 수축, 말초 순환 장애, 조산, 동맥경화증, 연축(뇌혈관 연축, 관상동맥 연축), 망막증, 발기 불능(ED), AIDS, 골다공증, 크론병 및 대장염, 신경돌기 성장 및 레이노드병의 치료에 유용하다. 바람직한 양태에서는, 동맥경화증, 고혈압, 발기 불능(ED), 재관류/허혈(예: 발작) 또는 연축(뇌혈관 연축 및 관상동맥 연축)의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서는 본 명세서에 설명된 화합물을 함유하고 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 임의로 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제를 함유한다.
본 발명의 특정 화합물은 치료를 위하여 유리된 형태로 존재하거나 적합한 경우 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 유도체는 제한 없이, 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 본 명세서에 설명된 화합물 또는 이의 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 기타의 부가물 또는 유도체를 포함한다.
본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는 염"이란 타당한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율로 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제적 활성의 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다. 본 명세서에서 "이의 억제적 활성의 대사물 또는 잔류물"이란 이의 대사물 또는 잔류물도 역시 ROCK, ERK 또는 GSK 키나제, 또는 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB)의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, S. M. Berge 등은 약제학적으로 허용되는 염을 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1~19(본 명세서에 참조로 기재한다)에 상세하게 설명하였다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성의 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산을 사용하거나, 이온 교환법과 같은 당업계에 사용되는 기타의 방법을 사용하여 형성한 아미노 그룹의 염이다. 기타의 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 설명된 화합물의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화도 제시한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 경우 할라이드, 히드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터 이온을 사용하여 형성한 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 본 명세서에 사용된 바와 같이 목적하는 특정 투여 형태에 적합하도록 용매, 희석제 또는 기타의 액상 부형제, 분산 또는 현탁 보조제, 계면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 추가로 함유한다. 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는 데에 사용되는 각종 담체 및 공지된 이의 제조 기술이 개시되어 있다[참조: Remionton's Pharmaceutical Sciences, 16판, E. W. Martin(Mack Publishing co., Easton, Pa., 1980)]. 통상의 담체 매질은 바람직하지 않은 생물학적 영향을 미치거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 기타의 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용하는 등에 의해 본 발명의 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는 이의 사용은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 제한 없이, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 포타슘 소르베이트와 같은 완충 물질, 식물성 포화 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양털 지방, 락토오스 ,글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말화된 트라가칸트; 맥아, 겔라틴; 탈크; 코코아버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드와 같은 완충제; 알긴산; 피로겐-무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액은 물론 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 상용가능한 비-독성 윤활제를 포함하고, 착색제, 이형제, 코팅제, 팽윤제, 풍미제 및 향미제, 방부제 및 산화 방지제도 제조자의 판단에 따라 조성물에 첨가될 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또 다른 측면에서, 화합물 또는 이 화합물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가 면역 질환, 장기 이식과 관련한 상태, 염증성 질환, 면역학적으로 매개되는 질환, 바이러스성 질환 또는 골 질환을 치료 또는 완화하는 방법이 제공된다. 본 발명의 특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"이란 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가 면역 질환, 장기 이식과 관련한 상태, 염증성 질환, 면역학적으로 매개되는 질환, 바이러스성 질환 또는 골 질환을 치료 또는 완화하는 데에 효과적인 양을 의미한다. 본 발명의 방법에 따라, 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가 면역 질환, 장기 이식과 관련한 상태, 염증성 질환, 면역학적으로 매개되는 질환, 바이러스성 질환 또는 골 질환을 치료 또는 완화하는 데에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 화합물 및 조성물을 투여할 수 있다. 정확한 필요량은 종, 연령, 환자의 일반적 상태, 감염 정도, 특정 약제, 이의 투여 형태 등에 따라 환자마다 다를 것이다. 본 발명의 화합물은 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위하여 단위 투약량 형태로 제형화됨이 바람직하다. 본 명세서에서 "단위 투약량 형태"란 치료하고자 하는 환자에 적합한 약제의 물리적으로 구별된 단위를 의미한다. 그러나 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의가 결정할 것이다. 특정한 환자 또는 유기체를 위한 특정한 유효 투약량은 치료하고자 하는 질환, 질환의 심각성; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성교 및 다이어트; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료기간; 사용되는 특정 화합물과 함께 병용되는 약물을 포함하는 다양한 인자 및 의약업계에 주지된 인자들에 달라질 것이다. 본 명세서에서 "환자"란 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료하고자 하는 감염의 정도에 따라서 사람 및 기타의 동물에 경구, 직장, 비경구, 대조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적제에 의해), 경구 또는 비강 분무제로서 구강 등으로 투여할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위하여 1일 약 0.01㎎/㎏(환자 체중) 내지 약 50㎎/㎏, 바람직하게는 약 1㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏의 투여량으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여함이 바람직할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제한 없이, 약제학적으로 허용되는 유화액, 미세 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타의 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 맥아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향미제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다.
주사용 제제, 예를 들면 주사용의 무균성 수성 또는 유성 현탁액을 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 무균성 주사 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성의 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액, 현탁액 또는 유화액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이다. 추가로, 무균성의 불휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적상 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 무첨가 불휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 주사제의 제조에 올레산과 같은 지방산을 사용한다.
주사 제제는 예를 들면 세균-보유 필터를 통해 여과하거나, 사용 전에 무균수 또는 기타의 멸균 주사 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 무균성 고체 조성물 형태로 멸균제를 첨가함으로써 멸균할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 수용해도가 낮은 결정성 또는 무정형 재료의 액상 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 이 경우 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 달라지며, 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 다른 방법으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 부형제 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성한다. 주사형 축적질 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생물 분해성 중합체 중에서 화합물의 미세캡슐화 기질을 생성함으로써 제조한다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라서 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생물 분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 주사형 축적질 제제는 화합물을 체조직과 상용가능한 리포솜 또는 미세 유화액 중에 포획함으로써 제조할 수도 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조할 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 약제학적으로 허용되는 적어도 1종의 불활성 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 살리실산과 같은 충전제 또는 확장제, b) 예를 들면 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 겔라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들면 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 윤활제 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제도 함유할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당은 물론 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질의 충전된 겔라틴 캡슐 중에 충전제로서 사용될 수도 있다. 정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 제약 분야에 주지된 기타의 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 임의로 지연된 방식으로 바람직하게는 장관 내의 특정 부분에서만 활성 성분(들)을 방출시키는 조성물 중에 존재할 수도 있다. 사용가능한 삽입용 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 형태의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당은 물론 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질의 충전된 겔라틴 캡슐 중에 충전제로서 사용될 수도 있다.
활성 화합물은 상기 언급한 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태로 존재할 수도 있다. 정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 제약 분야에 주지된 기타의 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 1종의 불활성 희석제와 함께 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상의 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면 정제화 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스와 같은 정제화 보조제도 함유할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 함유할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유하며, 임의로 지연된 방식으로 바람직하게는 장관 내의 특정 부분에서만 활성 성분(들)을 방출시키는 조성물 중에 존재할 수도 있다. 사용가능한 삽입용 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 무균 상태에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 방부제 또는 완충제와 함께 혼합된다. 안약 제제, 귀의 점적제 및 눈의 점적제도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주한다. 추가로, 본 발명은 화합물을 신체에 조절된 방식으로 공급하는 추가적 잇점을 갖는 경피 패치의 사용도 포함한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분산시켜서 제조할 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위하여 흡수 증진제를 사용할 수도 있다. 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 기질 또는 겔 중에 분산시킴으로써 속도를 조절할 수 있다.
상기 일반적으로 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제의 억제제로서 유용하다. 한 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 ROCK, ERK, 또는 GSK 키나제, 또는 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB) 중 1종 이상의 억제제이며, 따라서 특정 이론에 구애됨을 원치 않으면서 화합물 및 조성물은 ROCK, ERK, 또는 GSK 키나제, 또는 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB) 중 1종 이상의 활성이 관련되어 있는 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 완화에 특히 유용하다. ROCK, ERK, 또는 GSK 키나제, 또는 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB)의 활성이 특정한 질환, 상태 또는 장애에 관련되어 있을 때, 그 질환, 상태 또는 장애는 "ROCK, ERK, GSK, AGC(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB)-매개된 질환" 또는 질환 증상이라고 부를 수도 있다. 따라서, 다른 측면에서 본 발명은 ROCK, ERK, 또는 GSK 키나제, 또는 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB) 중 1종 이상의 활성화가 관련되어 있는 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 완화 방법을 제공한다.
ROCK, ERK, 또는 GSK 키나제, 또는 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB)의 억제제로서의 본 발명에 사용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주 내에서 분석될 수 있다. 시험관내 분석은 활성화된 ROCK, ERK, 또는 GSK 키나제, 또는 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB)의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 다른 시험관내 분석은 억제제가 ROCK, ERK, 또는 GSK 키나제, 또는 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB)에 결합하는 능력을 정량한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사선 표지화하고, 억제제/ROCK, 억제제/ERK, 억제제/GSK 키나제, 또는 억제제/AGC(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB) 착체를 단리하고 결합된 방사선 표지의 양을 측정함으로써 결정할 수 있다. 다른 방법으로, 억제제 결합은 공지된 방사선 리간드에 결합된 ROCK, ERK, 또는 GSK 키나제, 또는 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB)과 함께 신규의 억제제를 배양하는 대조 실험을 실시함으로써 측정할 수 있다.
본 명세서에서 "측정가능하게 억제한다"함은 상기 조성물 및 ROCK, ERK, 또는 GSK 키나제, 또는 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB)을 함유하는 샘플과, 상기 조성물 없이 ROCK, ERK, 또는 GSK 키나제, 또는 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB)만을 함유하는 균등한 샘플 사이에서 ROCK, ERK, 또는 GSK 키나제, 또는 단백질 키나제의 AGC 하위-족의 구성원(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB) 활성의 측정가능한 변화가 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "AKT-매개된 질환" 또는 "AKT-매개된 상태"는 AKT가 역할을 하는 것으로 알려진 질환 또는 기타의 해로운 상태를 의미한다. "AKT-매개된 질환" 또는 "AKT-매개된 상태"란 AKT 억제제를 사용하는 치료에 의해 경감되는 질환 또는 상태를 의미하기도 한다. AKT-매개된 질환 또는 상태는 제한 없이, 증식성 질환, 암 및 신경퇴행성 질환을 포함한다. 단백질 키나제 B로 공지된 AKT와 각종 질병과의 관련성이 개시되어 있다[Khwaja, A. Nature 1999, 401, 33~34; Yuan, Z.Q. 등, Oncogene 2000, 19, 2324~2330; Namikawa, K. 등, The Journal of Neuroscience 2000, 20, 2875~2886].
본 명세서에서 "PDK1-매개된 상태" 또는 "질환"은 PDK1이 역할을 하는 것으로 알려진 질환 또는 기타의 해로운 상태를 의미한다. "PDK1-매개된 상태" 또는 "질환"이란 PDK1 억제제를 사용하는 치료에 의해 경감되는 질환 또는 상태를 의미하기도 한다. PDK1-매개된 질환 또는 상태는 제한 없이, 증식성 질환 및 암을 포함한다. 바람직하게, 상기 암은 췌장암, 전립선암 또는 난소암으로부터 선택된다.
본 명세서에서 "PKA-매개된 상태" 또는 "질환"은 PKA가 역할을 하는 것으로 알려진 질환 또는 기타의 해로운 상태를 의미한다. "PKA-매개된 상태" 또는 "질환"이란 PKA 억제제를 사용하는 치료에 의해 경감되는 질환 또는 상태를 의미하기도 한다. PKA-매개된 질환 또는 상태는 제한 없이, 증식성 질환 및 암을 포함한다.
본 명세서에서 "p70S6K-매개된 상태" 또는 "질환"은 p70S6K가 역할을 하는 것으로 알려진 질환 또는 기타의 해로운 상태를 의미한다. "p70S6K-매개된 상태" 또는 "질환"이란 p70S6K 억제제를 사용하는 치료에 의해 경감되는 질환 또는 상태를 의미하기도 한다. p70S6K-매개된 질환 또는 상태는 제한 없이, 암 및 결절성 경화증과 같은 증식성 질환을 포함한다.
본 명세서에서 "ERK-매개된 질환" 또는 "ERK-매개된 상태"는 ERK가 역할을 하는 것으로 알려진 질환 또는 기타의 해로운 상태를 의미한다. "ERK-2-매개된 질환" 또는 " ERK-2-매개된 상태"란 ERK-2 억제제를 사용하는 치료에 의해 경감되는 질환 또는 상태를 의미하기도 한다. 이러한 상태는 암, 발작, 당뇨병, 간종대, 심비대증을 포함한 심장혈관 질환, 알츠하이머병, 낭포성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가 면역 질환, 죽상 동맥경화증, 재협착증, 건선, 천식을 포함한 알레르기 질환, 염증, 신경 장애 및 호르몬-관련 질환이 포함된다. "암"은 제한 없이, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨 생식기암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경 모세포종, 위암, 피부암, 각질 가시 세포종, 폐암, 유표피 암종, 거대세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포상 암종, 미분화 암종, 유도암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 골수 장애, 림프 장애, 호지킨병(Hodgkin's), 모발세포, 구강 및 인두(경구), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계의 암 및 백혈병을 포함한다. ERK-2 단백질 키나제와 각종 질병과의 관련성이 개시되어 있다[Bokemeyer 등, Kidney Int. 1996, 49, 1187; Anderson 등, Nature 1990, 343, 651; Crews 등, Science 1992, 258, 478; Bjorbaek 등, J. Biol. Chem. 1995,270, 18848; Rouse 등, Cell 1994, 78, 1027; Raingeaud 등, Mol. Cell Biol. 1996, 16, 1247; Chen 등, Proc. Natl.Acad. Sci. USA 1993, 90, 10952; Oliver 등, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995, 210, 162; Moodie 등, Science 1993, 260, 1658; Frey and Mulder, Cancer Res. 1997, 57, 628; Sivaraman 등, J Clin. Invest. 1997, 99, 1478; Whelchel 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 589].
본 명세서에서 "GSK-3-매개된 질환"은 GSK-3가 역할을 하는 것으로 알려진 질환 또는 기타의 해로운 상태를 의미한다. 이러한 질환 또는 상태는 자가 면역 질환, 염증성 질환, 대사성 질환, 신경 질환 및 신경퇴행성 질환(예: 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 및 기저핵 움직임 장애, 무도병, 근긴장 이상증, 윌슨병, 픽병, 전두엽 치매, 진행성 핵상 마비(PSP), 크로츠펠트-야콥병, 타우병인학(taupathology) 및 기저핵 변성(CBD), 정신 장애(예: 정신분열증, AIDS-관련 치매, 우울증, 양극성 장애 및 불안 장애), 심장혈관 질환, 알레르기, 천식, 당뇨병, 근위축성 측삭 경화증(AML, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 심근세포 비대증, 재관류/허혈, 발작 및 탈모를 포함한다.
본 명세서에서 "ROCK-매개된 질환" 또는 "상태"는 ROCK이 역할을 하는 것으로 알려진 질환 또는 기타의 해로운 상태를 의미한다. "ROCK-매개된 상태" 또는 "질환"이란 ROCK 억제제를 사용하는 치료에 의해 경감되는 질환 또는 상태를 의미하기도 한다. 이러한 상태로는 제한 없이, 고혈압, 협심증, 뇌혈관 수축, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 암, 발기 불능, 동맥 경화증, 연축(뇌혈관 연축 및 관상동맥 연축), 망막증(예: 녹내장), 염증성 질환, 자가 면역 질환, AIDS, 골다공증, 심근 비대증, 허혈/재관류-유도된 손상 및 내피세포 기능 장애가 포함된다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 글리코겐 합성을 향상시키고/거나 혈중 글루코오스의 농도를 낮추는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 당뇨병 환자에게 특히 유용하다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 과인산화된 Tau 단백질의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 알츠하이머병의 진행을 막거나 늦추는 데에 특히 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 β-카테닌의 인산화를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 정신분열증 환자에게 특히 유용하다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있으며, 다시 말해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 1종 이상의 다른 바람직한 치료제 또는 의학적 절차와 동시에, 또는 이전에 또는 순차적으로 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 병용 요법에 사용되는 특정한 요법(치료제 또는 절차)의 조합은 목적하는 치료제 및/또는 절차의 상용성과 달성하고자 하는 목적하는 치료 효과를 고려할 것이다. 사용되는 요법은 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있거나(예: 본 발명의 화합물을 다른 약제와 동시에 투여하여 동일한 장애를 치료할 수 있다), 상이한 효과를 달성할 수 있음(예: 부작용의 조절)을 이해할 것이다. 본 명세서에서, 특정한 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료하고자 하는 질환 또는 상태에 적합한" 것으로 알려져 있다.
예를 들면, 증식성 질환 및 암을 치료하기 위하여 화학요법제 또는 기타의 항-증식제를 본 발명의 화합물과 병용할 수 있다. 공지된 화학요법제의 예로는 제한 없이 예컨대 본 발명의 항암제와 함께 사용될 수 있는 기타 치료제 또는 항암제로서 수술, 방사선 요법(예:감마-방사선, 중성자 비임 방사선요법, 전자 비임 방사선요법, 양성자 요법, 방사선 치료 및 전신 방사선 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 개질제(인터페론, 인터류이킨, 및 종양 괴저 인자(TNF)), 온열치료법 및 냉동요법, 부작용을 감소시키는 약제(예: 진토제), 및 제한 없이 알킬화 약물(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항대사 물질(메토트렉세이트), 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 사이타라빌, 겜시타빈), 방추체 독(빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈오렐빈, 파크리탁셀), 포도필로톡신(에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카르보플라틴), 효소(아스파라기나제) 및 호르몬(타목시펜, 류르폴리드, 플루타미드, 및 메게스트롤), GleevecTM, 아드리아마이신, 덱사메타손 및 사이클로포스파미드를 포함하는 기타의 승인된 화학요법제를 포함한다. 갱신된 암 치료요법의 더욱 포괄적인 논의에 대해서는 http://www.nci.nih.gov/, http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm에서 FDA 승인된 종양학 약물의 목록, 및 The Merck Manual, 제17판, 1999를 참조한다(이들은 그 전문을 본 명세서에 참조로 기재된다).
본 발명의 억제제와 병용할 수 있는 다른 치료제의 예는 제한 없이, AriceptR 및 ExcelonR과 같은 알츠하이머병의 치료제; L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골라이드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘과 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론(예: AvonexR 및 RebifR), CopaxoneR 및 미톡산트론과 같은 다발성 경화증(MS) 치료제; 알부테롤 및 SingulairR과 같은 천식 치료제; 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌과 같은 정신분열증 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 항염증제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트, 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역 조절제 및 면역 억제제; 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항-파킨슨병약과 같은 향신경성 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴과 같은 심장혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항-바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 백혈병 치료제, 및 성장 인자와 같은 혈액 질환 치료제; 감마 글로불린과 같은 면역 결핍증의 치료제를 포함한다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가적 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 활성제로서 함유하는 조성물에서 보통 투여되는 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게, 본 명세서에 설명된 조성물 중의 추가적 치료제의 양은 유일한 치료적 활성제로서 그 약제를 함유하는 조성물 중에 보통 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 인공 장기, 인공 밸브, 혈관 그래프트, 스텐트 및 카테터와 같은 이식용 의료 장치를 코팅하기 위한 조성물 중에 혼입될 수도 있다. 따라서, 다른 측면에서 본 발명은 본 명세서에 일반적으로 설명된 본 발명의 화합물 및 이식용 장치를 코팅하기에 적합한 담체를 함유하는 이식용 장치를 코팅하기 위한 조성물을 포함한다. 또 다른 측면에서 본 발명은 본 명세서에 일반적으로 설명된 본 발명의 화합물 및 이식용 장치를 코팅하기에 적합한 담체를 함유하는 조성물로 코팅된 이식용 장치를 포함한다.
예를 들어, 혈관 스텐트는 재협착증(손상 후 혈관벽이 다시 좁아지는 현상)을 극복하기 위하여 사용되고 있다. 그러나, 스텐트 또는 기타의 이식용 장치를 사용하는 환자는 응혈 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는 키나제 억제제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 장치를 미리 코팅함으로써 방지 또는 완화시킬 수 있다. 코팅된 이식용 장치의 적합한 코팅 및 일반적 제조 방법이 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 개시되어 있다. 코팅은 전형적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이의 혼합물과 같은 생체 적합성의 중합체 재료이다. 코팅은 조성물에 조절된 방출 특성을 부여하기 위하여 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 포스포리피드 또는 이들의 조합으로 된 적합한 상부 코팅으로 추가로 도포할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이 화합물을 함유하는 조성물을 환자에 투여하거나 생물학적 샘플에 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생물학적 샘플 또는 환자에서 ROCK, ERK, GSK, 또는 AGC(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB) 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 "생물학적 샘플"이란 제한 없이 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검된 재료 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 배설물, 정액, 땀 또는 기타의 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 ROCK, ERK, GSK, 또는 AGC(예: PKA, PDK, p70S6K-1 및 -2, 및 PKB) 키나제 활성의 억제는 당업자에게 알려진 여러 가지 목적을 위하여 유용하다. 이러한 목적의 예로는 제한 없이 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 보관 및 생물학적 분석이 포함된다.
일반적 실험 방법
아래 반응식 7, 8, 9, 10 및 11에 도시된 바와 같이, 특정한 실험 양태에서, 화합물은 다음 일반적 방법에 따라 제조된다. 일반적 방법은 화학식 VII의 화합물의 합성을 도시하지만, 다음 일반적 방법은 모든 화합물 및 본원에 기술된, 이러한 화합물 각각의 아류 및 종에 적용할 수 있다.
일반적 방법 A: 아민의 아실화
아민 0.25mmol 및 산 염화물 0.5mmol을 무수 DMF 2ml에 용해시킨다. 다음에, 트리에틸아민 0.75mmol을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응이 완결된 후, EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음에, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 고체, 화합물(VII-i)을 수득하고, 이는 예비 HPLC에 의해 추가로 정제시킨다.
일반적 방법 B: 아민의 아실화
BtSO2CH3(제조는 아래에 기술)(0.25mmol), 산(0.25mmol) 및 트리에틸아민(0.35mmol)의 혼합물을 무수 THF 중에 약 20분동안 환류시킨다. 다음에, 아민(0.25mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 환류시킨다. 혼합물을 농축시킨 후, EtOAc(5ml)를 첨가하고, 유기 상을 2M 수산화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 고체, 화합물(VII-ii)을 수득하고, 이는 예비 HPLC로 정제시킨다.
일반적 방법 C: 아민의 아실화
아민(1mmol), 카복실산(1.2mmol) 및 Bt-SO2Me(1.2mmol)을 마이크로파 반응 용기에서 배합한다. 무수 THF(2ml)를 첨가한 후, 트리에틸아민(2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 160℃에서 10분동안 가열한다. 생성물은 아세토니트릴을 첨가한 후 침전에 의해 또는 예비 HPLC에 의해 분리시킨다.
아미노 및 하이드록실 관능기의 표준 보호 및 탈보호:
일반적 방법 D: 아미노 그룹의 보호
아민 0.25mmol, Boc 무수물 0.25mmol을 무수 메틸렌 클로라이드 2ml 중에 혼합한다. 반응 혼합물에, 트리에틸아민 0.75mmol을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시켜 Boc 보호된 아민을 수득한다.
일반적 방법 E: Boc 보호된 아민의 탈보호
바이알 내의 Boc 보호된 아민(0.25mmol)에, 디옥산 중의 4N 염산 2ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킨다. 용매를 증발시켜 유리 아민 생성물을 수득한다.
일반적 방법 F: 페놀 및 알콜의 보호
하이드록시산(2.5mol)을 피리딘 중의 아세트산 무수물(0.57ml, 6mol)과 함께 밤새 교반시킨 후, 진공 중에 증발시킨다. 수득된 오일을 EtOAc 및 1N 염산 사이에 분배시키고, 수득된 유기 층을 1N 염산, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건고시킨다.
일반적 방법 G: 아세틸화된 페놀 및 알콜의 탈보호
아세틸-보호된 알콜 또는 페놀(0.25mmol)을 에탄올에 용해시킨다. 2N 수산화나트륨 0.5ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, DMF/CH3CN/H2O에 재용해시키고, 예비 HPLC에 적용하여 정제시킨다.
일반적 방법 H: 페닐아세트산의 제조
치환된 벤즈알데히드(5mmol) 및 요드화아연(10mg)을 무수 아세토니트릴(5 내지 10ml)에 용해시키거나 현탁시킨다. 시안화트리메틸실릴(12mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 회전 증발시키고, 잔사를 빙초산(2ml) 및 진한 염산(3ml)에 용해시킨다. 염화주석(II) 이수화물(12mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 내지 2시간동안 환류 가열한다. 냉각된 혼합물에 물(20ml)를 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 15ml)로 추출시킨다. 추출물을 물로 2회 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용액을 농축시키고, 생성물은 헥산을 첨가하여 침전시킨다.
일반적 방법 I: α-하이드록시페닐아세트산의 제조
치환된 벤즈알데히드(5mmol) 및 요드화아연(10mg)을 무수 아세토니트릴(5 내지 10ml)에 용해시키거나 현탁시킨다. 시안화트리메틸실릴(12mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 회전 증발시키고, 잔사를 빙초산(2ml) 및 진한 염산(3ml)에 용해시키고, 혼합물을 1 내지 2시간동안 환류 가열한다. 냉각된 혼합물에 물(20ml)를 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 15ml)로 추출시킨다. 추출물을 물로 2회 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용액을 농축시키고, 생성물은 헥산을 첨가하여 침전시킨다.
특정한 아민의 제조가 아래에 기술되어 있지만, 다양한 대체 아민은 아래에 일반적으로 기술된 바와 같이 제조할 수 있으며, 본 발명 화합물의 제조에 사용할 수 있음을 이해한다.
실험 방법:
N-(1-메탄설포닐)벤조트리아졸(BtSO 2 CH 3 )의 제조
무수 톨루엔(120ml) 중의 벤조트리아졸(11.9g, 0.10mol) 및 피리딘(12.0g, 0.16mol)의 빙냉 용액에 톨루엔(30ml) 중의 메틸설포닐 클로라이드(9.3ml, 0.12mol)를 적가한다. 다음에, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨다. EtOAc(150ml) 및 물(100ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리시키고, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 진공 중에 용매를 제거하여 BtSO2CH3를 백색 고체로서 수득한다.
(위에서 일반적으로 기술된) 특정한 예시적 아민의 합성이 아래에 더욱 특정하게 기술되어 있다. 다양한 대체 아민은 당해 분야에 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 본 발명 화합물의 제조에 사용할 수 있음을 이해한다.
5-피리딘-4-일-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민의 제조
4-시아노피리딘(5.2g, 50mmol) 및 티오세미카바자이드(6.37g, 70mmol)의 혼합물을 폴리인산 중에 100℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 얼음 200g에 부어 넣고, 6N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 약 7.5로 조절한다. 생성물을 침전시키고, 여과하고 건조시켜 5-피리딘-4-일-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민(4.59g, 51%)을 수득한다. 1H NMR CD3OD: 7.8(d, 2H), 8.62(d, 2H).
2-피리딘-4-일-티아졸-5-일아민의 제조
N-카바모일메틸-이소니코틴아미드: DMF 200ml에 이소니코틴산(12.3g, 0.1mol) 및 카보닐 디이미다졸을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 후, 글리신아미드 염화물 및 THF 200ml를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨다. 혼합물에 아세토니트릴 300ml를 첨가하여 생성물을 침전시키고, 이를 여과시키고 세척하고 건조시켜 N-카바모일메틸-이소니코틴아미드(13.0g, 72.6%)를 수득한다. 1H NMR d6-DMSO : 3.85 (d, 2H), 7.08 (br s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.8 (d, 2H), 8.73 (d, 2H), 9.0 (br, 1H).
2-피리딘-4-일-티아졸-5-일아민: 피리딘(250ml) 중의 N-카바모일메틸-이소니코틴아미드(10.8g, 0.06mol) 및 오황화인(13.40g, 0.06mol)의 혼합물을 100℃에서 6시간동안 가열한다. 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 실리카 겔 순간 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-피리딘-4-일-티아졸-5-일아민을 20% 수율로 수득한다. 1H NMR d6-DMSO: 6.36 (s, 2H), 6. 95 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 8.54 (d, 2H).
5-피리딘-4-일-티오펜-2-일아민의 제조
디메틸-(2-피리딘-4-일-비닐)-아민의 제조: 4-메틸-피리딘(50mmol) 및 브레데렉(Bredereck) 시약(C-3급-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸-메탄디아민, 62.5mmol)을 DMF 12.5ml에 밀봉 튜브 내에서 용해시키고, 반응 혼합물을 150℃로 밤새 가열한다. 용매를 증발시켜 갈색 고체를 수득하고, 이는 다음 단계로 이동된다.
2-아미노-5-피리딘-4-일-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르: 에탄올 60ml 중의 디메틸-(2-피리딘-4-일-비닐)-아민 및 에틸 시아노아세테이트(50mmol)의 교반 용액을 원소 황 50mmol 및 모르핀 2ml로 실온에서 처리하고, 밤새 교반시킨다. 침전이 형성된다. -20℃로 냉각시키고, 고체를 여과시키고, 헥산으로 세척하여 황색 고체를 수득한다(60% 수율). 1H NMRCDC13 : 8.48 (2H, m), 7.50(1H, s), 7.29 (2H, m), 6.30 (2H, br), 4.32 (2H, q), 1.37 (3H, t).
2-아미노-5-피리딘-4-일-티오펜-3-카복실산: 에탄올 4ml 중의 2-아미노-5-피리딘-4-일-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르(1mmol)에 2N 수산화나트륨 1ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 침전이 형성되며, 이를 여과시킨다. 여액을 물 2ml로 희석시키고, 침전이 더욱 많이 형성될 때까지, 묽은 황산으로 중화시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과시킨다. 고체를 합쳐서 추가로 정제시키지 않고 사용한다. MS[M+H] = 221. 1H NMR CD30D : 8.22 (2H, m), 7.83(1H, s), 7.65 (2H, m).
5-피리딘-4-일-티오펜-2-일아민: 2-아미노-5-피리딘-4-일-티오펜-3-카복실산을 n-프로판올 4ml에 용해시킨다. 진한 염산 2ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과시켜 5-피리딘-4-일-티오펜-2-일아민을 황색 고체로서 수득한다(82%). MS[M+H] = 177.
4-피리딘-4-일-티오펜-2-일아민의 제조
2-시아노-3-피리딘-4-일-부트-2-에노산 에틸 에스테르: 에틸 시아노아세테이트(60mmol, 6.78g) 및 4-피리딜아세토페논(60mmol, 7.26g)을 무수 벤젠 35ml에 용해시키고, 여기에 아세트산암모늄 7mmol 및 빙초산 1.5ml를 첨가한다. 혼합물을 물의 형성이 중지될 때까지, 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩 하에 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 벤젠으로 희석시키고, 물로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시킨다. 반응 혼합물은 다음 단계로 정제시키지 않고 이동된다.
2-아미노-4-피리딘-4-일-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르: 에탄올 100ml 중의 2-시아노-3-피리딘-4-일-부트-2-에노산 에틸 에스테르의 교반 용액에 황 60mmol 및 모르핀 1ml를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 침전을 여과시키고, 차가운 에탄올 및 헥산으로 세척하여 담황색 고체를 수득한다. 여액을 농축시키고, 차가운 에탄올에 재용해시키고, 여과시키고, 헥산으로 세척하여 더욱 많은 생성물을 수득한다. 전체 수율은 60%이다. NMR 500MHz,CDC13 : 8.57 (2H, m), 7.31 (2H, m), 6.25 (2H, br), 6.17(1H, s), 4.10 (2H, q), 0.99 (3H, t).
4-피리딘-4-일-티오펜-2-일아민: 2-아미노-4-피리딘-4-일-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르(10mmol)을 20% 수산화칼륨 10ml 및 에탄올 10ml의 혼합물에 용해시키고, 반응 혼합물을 18시간동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 10ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 침전을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 생성물을 담황색 고체로서 수득한다(65% 수율). NMR 500MHz, CD30D : 8.45 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.07 (1H, s), 6.54 (1H, s).
3-피리딘-4-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일아민의 제조
3-피리딘-4-일-[1,2.4]티아디아졸-5-일아민은 EP 제0455356호에 기술된 바와 같이 제조한다. NMR 500MHz, d6-DMSO: 8.7 (br s, 2H), 8.2 (br s, 2H), 7.9 (m, 2H).
3-피리딘-4-일-이소티아졸-5-일아민의 제조
3-피리딘-4-일-이소티아졸-5-일아민은 다음 반응식에 따라서 EP 제129407호에 기술된 바와 같이 제조한다.
피리미딘-4-일-티오펜-2-일아민의 제조
1-(3-티에닐)-에탄올. 오버헤드 교반기, 첨가 깔때기 및 저온 온도계가 부착된 3L들이 4구 둥근 바닥 플라스크에, 3-브로모티오펜 202.4g(1.24mol)을 1L의 10% THF-헥산에 용해시킨다. 용액을 드라이아이스/아세톤 욕을 사용하여 10℃로 냉각시킨다. n-BuLi을 첨가 깔때기를 통해 적가한다. 첨가하는 동안에 백색 고체가 침전된다. 반응물을 1시간동안 교반시키고, 80ml(과량)의 아세트알데히드를 첨가한다. 반응물을 10분동안 교반시키고, 1N 염산에 부어 넣고, 디에틸 에테르로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고(황산마그네슘), 실리카 겔의 플러그 상에서 여과시킨다. 플러그를 디에틸 에테르로 용출시키고, 여액을 증발시켜 담황색 오일 82.84g(53%)을 수득하고, 이는 1H NMR에 의하면 티오펜의 2 위치에서 목적 생성물 및 이성체 알콜의 3:1 혼합물인 것으로 나타난다. 혼합물은 다음 단계에서 사용된다. 3-이성체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.29 (dd, 1H), 7.18 (d,1H), 7.09 (d,1H), 4.96 (m, 1H), 1.52 (d, 3H). 2-이성체: 1H NMR (500 MHz, CDC13) 8 7.22 (d, 1H), 6.96 (m,1H), 6.92 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 1.57 (d, 3H).
3-아세틸티오펜. 앞의 방법으로부터 알콜의 혼합물을 톨루엔 700ml에 용해시킨다. 산화망간(131.82g, 과량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 진공 중에 증발시킨다. 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카 겔의 플러그 상에서 여과시킨다. 플러그를 메틸렌 클로라이드로 용출시키고, 여액을 진공 중에 증발시켜 생성물을 황색 고체로서 수득한다. 생성물은 3-아세틸 및 2-아세틸티오펜의 3:1 혼합물이다. 3-이성체: 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ8.05 (dd,1H), 7.53 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 2.52 (s, 3H). 2-이성체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.65 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.10 (d, 1H).
3-디메틸아미노-1-티오펜-3-일-프로펜온. 조 3-아세틸티오펜(42.81g, 339mmol)을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 250ml와 혼합하고, 밤새 환류 가열한다. 적색 용액을 진공 중에 증발시킨다. 수득된 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 세척한다. 유기 용액을 건조시키고(황산마그네슘), 진공 중에 증발시켜 방치시에 결정화되는 담황색 오일 61.04g(99%)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.89 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.56 (d, 1H), 3.05 (br s, 3H), 2.91 (br s, 3H).
4-티오펜-3-일-피리미딘. 3-디메틸아미노-1-티오펜-3-일-프로펜온(61.04g, 337mmol)을 DMF 500ml에 용해시킨다. 포름아미딘 염산염(44.65g, 555mmol)을 탄산칼륨 62.3g(451mmol)과 함께 첨가한다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열한다. 혼합물을 물에 부어 넣고, 디에틸 에테르로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고(황산마그네슘), 진공 중에 증발시켜 갈색 고체를 수득한다. 고체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카 겔의 플러그 상에서 여과시킨다. 플러그를 메틸렌 클로라이드로 용출시키고, 여액을 진공 중에 증발시켜 4-티오펜-3-일-피리미딘 44.7g(82%)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz,CDC13) δ9.18 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.69 (d,1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H).
4-(5-니트로-티오펜-3-일)-피리미딘. 4-티오펜-3-일-피리미딘(640mg, 3.8mmol)을 98% 황산 10ml에 용해시키면 적색 용액이 형성된다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 질산칼륨 390mg(3.86mmol)을 첨가한다. 혼합물을 10분동안 0℃에서 교반시킨 후, 1시간동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 물에 부어 넣고, 여러 차례 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고, 실리카 겔의 플러그 상에서 여과시킨다. 플러그를 메틸렌 클로라이드로 용출시키고, 여액을 증발시켜 4-(5-니트로-티오펜-3-일)-피리미딘을 황색 고체로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.22 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.57 (d, 1H).
4-피리미딘-4-일-티오펜-2-일아민 염산염. 4ml의 3:1 EtOAc-에탄올 중의 4-(5-니트로-티오펜-3-일)-피리미딘(0.20g, 0.97mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 50mg을 첨가한다. 반응물을 주위 온도에서 수소 가스의 1기압 하에 4시간동안, TLC 분석에 의해 출발 물질이 남지 않을 때까지 교반시킨다. 촉매를 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 여액을 0℃로 냉각시킨다. 여액 용량의 부피를 디에틸 에테르를 사용하여 2배로 만든 후, 용액에 디옥산(500μL, 2mmol) 중의 4N 염산의 용액을 첨가한다. 담황색 고체가 즉시 침전되고, 이를 약 5분동안 0℃에서 교반시킨 후, 여과시킨다. 고체는, 화합물을 공기로 노출시키지 않도록 조심하면서 다량의 디에틸 에테르로 세척하고, 고 진공으로 신속하게 이동시켜 건조시킨다. 고체를 진공 중에 건조시켜 4-피리미딘4-일-티오펜-2-일아민 염산염 160mg(77%)을 담황색 고체로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.17 (t, 1H, J=1.92Hz), 8.82-8.79 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.3 (bs, 2H). FIA/MS [M+H]+ = 308.
5-피리미딘-4-일-티오펜-3-일아민의 제조
2-아세틸-4-니트로티오펜: 진한 황산(42.4g, 0.44mol)을 -10℃로 냉각시키고, 2-아세틸티오펜(20.2g, 0.16mol)을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가한다. 다음에, 90% 질산(37.8g, 0.60mol) 및 진한 황산(28.1g, 0.28mol)의 차가운(-10℃) 혼합물을 천천히 2시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 다시 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 천천히 얼음 300g에 부어 넣으면, 생성물이 침전된다. 조 2-아세틸-4-니트로티오펜을 에테르로 세척하고 여과시켜 순수한 생성물 8.5g을 수득한다. 1H NMR (500 MHz,CDC13)δ2.6 (s, 3H), 8.14 (d, 1H), 8.5 (d, 1H).
2-아세틸-4-아미노티오펜: 2-아세틸-4-니트로티오펜 0.524g(0.003mol) 및 염화주석(II) 이수화물 2.1g(0.009mol)의 에탄올 현탁액에 6N 염산 3ml(0.018mol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물은 6N 수산화나트륨을 첨가하여 pH 10으로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 2-아세틸-4-아미노티오펜 0.20g을 수득한다(47%). 1H NMR (500 MHz, CDC13)δ2.52 (s, 3H), 6.5 (d, 1H), 7.23 (d, 1H).
2-아세틸-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-티오펜: 디클로로메탄 중의 2-아세틸-4-아미노티오펜(1.2g, 8.5mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(2.78g, 12.7mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매는 회전 증발에 의해 제거하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 2-아세틸-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-티오펜(1.48g, 72%)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.5 (s, 9H), 2.5 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
2-(3-디메틸아미노프로페노일)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-티오펜: 2-아세틸-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-티오펜(0.15g, 0.622mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.296g, 2.49mmol)의 혼합물을 75℃에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 회전 증발시킨다. 조 생성물의 1H NMR은 90% 생성물 및 10% 출발 물질을 나타낸다. 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ1.45 (s, 9H), 2.85 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 5.47 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.7 (d, 1H).
N-3급-부톡시카보닐-5-피리미딘-4-일-티오펜-3-일아민: 2-(3-디메틸아미노프로페노일)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-티오펜(0.184g, 0.622mmol) 및 포름아미딘 아세테이트(0.388g, 3.73mmol)을 115℃에서 6시간동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 N-3급-부톡시카보닐-5-피리미딘-4-일-티오펜-3-일아민(0.1g, 58%)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.48 (s, 9H), 6.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.04 (d, 1H).
5-피리미딘-4-일-티오펜-3-일아민: 메틸렌 클로라이드 중의 N-3급-부톡시카보닐-5-피리미딘-4-일-티오펜-3-일아민(0.1g, 0.36mmol)의 용액에 TFA 0.5ml를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨 후, 회전 증발시킨다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 5-피리미딘-4-일-티오펜-3-일아민(60mg, 93%)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ6.95 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
2-(피리드-4-일)-4-아미노-티아졸의 제조
2-(피리드-4-일)-티아졸-4-카복실산
티오이소니코틴아미드(22.06g, 0.16mol)를 시약 알콜(280ml)에 현탁시키고, 40℃로 가온시킨다. 브로모피루브산(28.3g, 0.16mol)을 시약 알콜(100ml)에 용해시키고, 첨가 깔때기를 통해 첨가한다. 반응물을 2.5시간동안 환류시킨 후, 4℃로 냉각시킨다. 침전을 여과시키고, 시약 알콜로 세척하고, 건조시킨다. 생성물을 시약 알콜(100ml)에 현탁시키고, 수성 2N 수산화나트륨(80ml)을 첨가한다. 1시간동안 교반시킨 후, 혼합물을 물(500ml)로 희석시키고, EtOAc(2 x 100ml)로 추출시킨다. 수용액을 20% 시트르산 수용액(500ml)로 산성화시키고, 수득된 침전을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 수득량 15.1g. MS: [M+H] = 207; 1H NMR (d6-DMSO) 8.77 (2H, d), 8.67(1H, s), 7.96 (2H, d), 1.50 (9H,s).
2-(피리드-4-일)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-티아졸
2-(피리드-4-일)-티아졸-4-카복실산(16.96g, 82mmol)을 3급-부탄올(250ml)에 30℃에서 현탁시킨다. 트리에틸아민(18ml, 129mmol)을 첨가한 후, 디페닐포스포릴아지드(23.5ml, 109mmol)를 적가한다. 용액을 5시간동안 환류시킨 후, 냉각시킨다. 용매를 회전 증발시켜 일부 제거하고, 이때에 젤라틴 덩어리가 형성된다. 에틸 아세테이트(300ml)를 첨가하여 투명한 갈색 용액을 수득한다. 정치시에 고체가 침전되고, 이를 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 건조시킨다. 여액을 EtOAc를 사용하여 1000ml 총 용량으로 희석시키고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨(x2), 물, 5% 수성 시트르산(x2), 물 및 염수로 세척한다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시킨다. 고체를 전에 분리된 것과 합치고, 뜨거운 메탄올로부터 재결정시킨다. 수득량 11.9g. MS: [M+H] = 278.1 ; 1H NMR (d6-DMSO) 10.45(1H, br s), 8.72 (2H, d), 7.83 (2H, d), 7.49(1H, s), 1.50 (9H, s).
2-(피리드-4-일)-4-아미노-티아졸
2-(피리드-4-일)-4-(3급-부톡시카보닐아미노)-티아졸(12.49g, 45.0mmol)을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산(60ml)를 첨가한다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반시킨 후, 증발 건고시킨다. 메틸렌 클로라이드(80ml)를 첨가하고, 증발시킨다(x3). 생성물을 무수 디에틸 에테르 아래에서 분쇄시키고, 여과시키고, 에테르로 세척하고, 건조시킨다. 수득량 12.33g. MS: [M+H] = 178.1 ; 1H NMR (d6-DMSO) 8.75 (2H, d), 8.01 (2H, d), 6.35 (1H, s).
5-피리딘-4-일-티오펜-3-일아민의 제조
3-클로로-3-피리딘-4-일-아크릴로니트릴: DMF(29.2g, 0.4mol)에 옥시염화인(30.66g, 0.2mol)을 0 내지 6℃에서 1.5시간에 걸쳐 적가한 후, 이 혼합물에 4-아세틸피리딘(12.1g, 0.1mol)을 실온에서 3.5시간에 걸쳐 첨가하고, 내부 온도는 60℃ 이하이며, 다음에 반응 혼합물에 DMF에 현탁된 하이드록실아민 염산염을 4시간에 걸쳐 첨가하고(반응물은 극도로 발열성이다), 다음에 반응 혼합물을 80℃에서 4시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기 용매를 제거하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-클로로-3-피리딘-4-일-아크릴로니트릴(5.0g, 30%)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ7. 25 (s,1H), 7.8 (d, 2H), 8.8 (d, 2H).
3-아미노-5-피리딘-4-일-티오펜-2-카복실산 에틸 에스테르: 에탄올 중의 3-클로로-3-피리딘-4-일-아크릴로니트릴(8.3g, 0.0504mol) 및 에틸 2-머캅토아세테이트(7.27g, 0.0605mol)를 함유하는 용액에 나트륨 에톡사이드(8.23g, 0.121mol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 20시간동안 환류시키고, 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 헥산으로부터 결정화시켜 정제시킨다.(10.0g, 80%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ1.3 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.60 (d, 2H).
3-아미노-5-피리딘-4-일-티오펜-2-카복실산: 3-아미노-5-피리딘-4-일-티오펜-2-카복실산 에틸 에스테르(6.0g, 0.0242mol)를 뜨거운 에탄올(20ml)에 용해시키고, 용액에 1N 수산화나트륨(24ml)을 첨가한다. 반응 혼합물을 85℃에서 6시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각시킨다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다(4.6g, 86%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5.96 (s, br, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.52 (d, 2H).
5-피리딘-4-일-티오펜-3-일아민: 3-아미노-5-피리딘-4-일-티오펜-2-카복실산(4.6g, 0.0209mol)에 1N 염산(50ml)을 첨가하고, 현탁액을 90℃에서 가열한다. 고체는 용액으로 되고, 30분 후 더 이상 기체가 형성되지 않는다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6N 수산화나트륨을 첨가하여 중화시킨다. 고체 침전을 여과시키고, 세척하고, 건조시켜 5-피리딘-4-일-티오펜-3-일아민(2.5g, 67%)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 4.99 (s, br, 2H), 6.17 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.5 (d, 2H).
(위에서 일반적으로 기술된 아민과 반응시키기 위해) 특정한 실험 산의 합성이 아래에 기술되어 있다. 다양한 산은 아래에 기술된 일반적 방법에 따라서 제조할 수 있음을 이해한다.
3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세트산의 제조
메틸 3-하이드록시페닐아세테이트: 3-하이드록시페닐아세트산(75.3g, 0.5mol)을 메탄올(900ml)에 용해시킨다. 진한 황산(2ml)을 첨가하고, 혼합물을 5시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(1000ml)에 용해시키고, 물(2 x 600ml) 및 염수로 세척하고, 건조시킨다(황산마그네슘). 용매를 증발시켜 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트를 오일로서 수득한다(82g, 정량적 수득량). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.2(1H, t), 6.9-6.75 (3H, m), 5.5(1H, br), 3.75 (3H, s), 3.63 (2H, s).
메틸 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세테이트: THF 용액에 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트 0.409g(2.4mmol),N-Boc-피페리딘-4-일-프로판올 0.50g(20.5mmol) 및 트리페닐포스핀 0.645g(24.6mmol)의 THF 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트를 0℃에서 천천히 첨가한 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 회전 증발시켜 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 2ml에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼에 부하시키고, 생성물을 80% 헥산 및 20% 에틸 아세테이트로 용출시킨다. 메틸 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세테이트(0.5g, 62%)를 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDC13)δ1.1 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.66 (d, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H).
3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세트산: 메틸 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세테이트(0.5g, 1.3mmol)를 메탄올에 용해시키고, 2N 수산화나트륨(3ml)을 첨가한다. 반응물을 60℃에서 2시간동안 교반시킨 후, 용액을 pH 6.5로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기 상을 황산마그네슘에 의해 건조시킨다. 용매를 제거하면 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세트산(0.30g)이 나타난다. 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ1.02 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 6.63 (m, 3H), 6.98 (m, 1H).
3-(3-클로로-프로폭시)-페닐아세트산의 제조
메틸 3-(3-클로로-프로폭시)-페닐아세테이트: 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트(87g, 0.52mol)를 아세톤(500ml)에 용해시킨다. 1-브로모-3-클로로프로판(55ml, 0.56mol)을 첨가한 후, 탄산칼륨(73g, 0.53mol) 및 아세톤(100ml)을 첨가한다. 반응물을 환류 가열한다. 24시간 후, 1-브로모-3-클로로프로판(5ml, 50mmol)을 더 첨가하고, 반응물을 추가로 24시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 회전 증발시킨다. 생성물을 헥산, 및 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔의 짧은 컬럼(650g: 135mm 직경 컬럼) 상에서 통과시켜 정제시켜 메틸 3-(3-클로로-프로폭실)-페닐아세테이트(120g, 95%)를 오일로서 수득한다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.25(1H, dd), 6.93-6.85 (3H, m), 4.16 (2H, t), 3.79 (2H, t), 3.73 (3H, s), 3.62 (2H, s), 2.28 (2H, m).
3-(3-클로로-프로폭시)-페닐아세트산: 메틸 3-(3-클로로-프로폭실)-페닐아세테이트(12.7g, 52.3mmol)를 디옥산(25ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨(53ml)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 45분동안 교반시킨 후, 1N 염산(60ml)을 첨가하여 산성화시킨다. 백색 침전이 형성되며, 이를 여과시키고, 1N 염산, 물로 세척하고, 건조시킨다. 3-(3-클로로-프로폭시)-페닐아세트산(11.7g, 98%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.25 (1H, dd), 6.93-6.85 (3H, m), 4.11 (2H, t), 3.79 (2H, t), 3.70 (2H, s), 2.25 (2H, m).
3-(2-클로로-에톡시)-페닐아세트산의 제조
메틸 3-(2-클로로에톡시)-페닐아세테이트: 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트(10.8g, 65mol)를 아세톤(120ml)에 용해시킨다. 1-브로모-3-클로로에탄(5.5ml, 66mmol)을 첨가한 후, 탄산칼륨(10.1g, 73.6mol)을 첨가한다. 반응물을 환류 가열한다. 24시간 후, 1-브로모-3-클로로에탄(11ml, 132mmol)을 더 첨가하고, 반응물을 추가로 24시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 회전 증발시킨다. 생성물을 헥산, 및 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출된 실리카 겔의 짧은 컬럼(650g: 135mm 직경 컬럼) 상에서 통과시킴으로써 정제시켜 메틸 3-(3-클로로에톡시)-페닐아세테이트를 오일로서 수득한다.
3-(2-클로로에톡시)-페닐아세트산: 메틸 3-(2-클로로-에톡시)-페닐아세테이트(7.0g, 32.9mmol)를 메탄올(40ml)에 용해시키고, 6N 수산화나트륨(5.5ml)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 6N 염산(5.5ml)을 첨가하여 산성화시킨다. 백색 침전이 형성되며, 이를 여과시키고, 1N 염산, 물로 세척하고, 건조시킨다. 3-(3-클로로에톡시)-페닐아세트산(6.5g, 99%). 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ3.55 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H).
3-에톡시페닐아세트산의 제조
메틸 3-에톡시페닐아세테이트: 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트(6.4g, 38.5mmol)를 아세톤(50ml)에 용해시킨다. 브롬화에틸(3.5ml, 46.9mmol)을 첨가한 후, 탄산칼륨(6.37g, 46mmol)을 첨가한다. 반응물을 환류 가열한다. 24시간 후, 브롬화에틸(3.55ml, 46.9mmol)을 더 첨가하고, 반응물을 추가로 24시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 회전 증발시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨(2 x 50ml) 및 염수로 세척하고, 건조시킨다(황산마그네슘). 용매를 제거하면 메틸 3-에톡시페닐아세테이트는 정치시에 결정화되는 오일로서 나타난다. 1H NMR (500 MHz, CD13) 7.25(1H, dd), 6.87 (3H, m), 4.08 (2H, q), 3.73 (3H, s), 3.65 (2H, s), 1.45 (3H, t).
3-에톡시페닐아세트산: 메틸 3-에톡시페닐아세테이트(7.5g, 38.6mmol)를 에탄올(15ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨(40ml)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 45분동안 교반시킨 후, 1N 염산(45ml)을 첨가하여 산성화시킨다. 백색 침전이 형성되며, 이를 여과시키고, 1N 염산, 물로 세척하고, 건조시킨다. 3-에톡시페닐아세트산(6.4g, 92%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.20 (1H, dd), 6.8 (3H, m), 4.0 (2H, q), 3.6 (2H, s), 1.4 (3H, t).
3-(메탄설포닐)페닐아세트산의 제조
메틸 3-아미노페닐아세테이트: 3-아미노페닐아세트산(15.5g, 0.10mol)을 메탄올(150ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시킨다. 염화티오닐(11.2ml, 0.15mol)을 교반시키면서 적가한다. 투명한 주황색 용액을 수득하고, 4시간동안 교반시킨 후, 증발시킨다. 고체 잔사를 에틸 아세테이트(150ml) 및 포화 중탄산나트륨(150ml) 사이에 분배시키고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨(100ml) 및 염수로 세척하고, 건조시킨다(황산나트륨). 메틸 3-아미노페닐아세테이트가 갈색 오일로서 분리된다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.12(1H, dd), 6.7-6.6 (3H, m), 3.71 (3H, s), 3.55 (2H, s).
메틸 3-(메탄설포닐)페닐아세테이트: 메틸 3-아미노페닐아세테이트(2.26g, 13.7mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드(20ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 피리딘(2.2ml, 27.2mmol)을 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(1.3ml, 16.8mmol)를 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시키고, 실온에서 3시간동안 교반시킨 다음에, 포화 중탄산나트륨 용액 100ml에 부어 넣는다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨(100ml), 1N 염산(2 x 100ml) 및 염수를 세척한다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 메틸 3-(메탄설포닐)페닐아세테이트(3.36g, 100%)가 나타난다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.32 (1H, dd), 7.2-7.1 (3H, m), 6.57(1H, s), 3.72 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.02 (3H, s).
3-(메탄설포닐)페닐아세트산: 메틸 3-(메탄설포닐)페닐아세테이트(3.36g, 13.8mmol)를 에탄올(16ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨(30ml)을 첨가한다. 반응물을 1시간동안 교반시키고, 1N 염산(50ml) 및 물(50ml)을 첨가한다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출시키고, 추출물을 합쳐서 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨다(황산마그네슘). 용매를 제거하여 3-(메탄설포닐)페닐아세트산(2.90g, 92%)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.32(1H, br), 9.69(1H, br), 7.26(1H, dd), 7.10 (2H, m), 7.00(1H, d), 6.57(1H, s), 3.54 (2H, s), 2.97 (3H, s).
3-(3-N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세트산의 제조
3-피페리딘-4-일-프로판-1-올: 4-피리딘프로판올(10.0g, 73mmol)을 빙초산(50ml)에 용해시킨다. 10% 탄소상 팔라듐(1.1g)을 첨가하고, 혼합물을 50psi 수소 가스하에 6일동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 회전 증발시켜 제거한다. 수득된 바와 같이 조 생성물 3-피페리딘-4-일-프로판-1-올(아세트산 염)을 사용한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ6.3 (br), 3.65 (2H, t), 3.36 (2H, m), 2.79 (2H, dt), 2.01 (3H, s), 1.85 (2H, m), 1.7-1.3 (7H, m).
3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로판-1-올: 조물질 3-피페리딘-4-일-프로판-1-올(73mmol)을 디옥산(100ml)에 용해시키고, 3N 수산화나트륨(25ml)을 첨가하여 pH 9 용액을 수득한다. 디옥산(35ml) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(16.0g, 73mmol)를 적가하고, 3N 수산화나트륨을 동시에 첨가하여 용액을 약 pH 9에서 유지시킨다. 2시간 후, 잔류 아민은 TLC(닌히드린 얼룩)에 의해 볼 수 없으며, 반응물을 물(200ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨다(황산마그네슘). 용매를 제거하여 조 생성물 20g을 수득하고, 이를 각각 헥산, 헥산 중의 20%, 40%, 60% 및 80% 에틸 아세테이트 500ml로 용출된 소결 유리 깔때기[참조: L.M. Harwood, Aldrichimica Acta, 1985, 18, 25]에서 실리카 겔 크로마토그래피(실리카 200g)로 정제시킨다. 3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로판-1-올이 투명한 무색 오일로서 분리된다(14.5g, 82%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.09 (2H, m), 3.66 (2H, t), 2.69 (2H, dt), 1.7-1.5 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.4-1.3 (5H, m), 1.12 (2H, m).
메틸 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세테이트: THF 중의 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트(0.409g, 2.4mmol), 3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로판-1-올(0.50g, 20.5mmol) 및 트리페닐포스핀(0.645g, 24.6mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트를 0℃에서 천천히 첨가한 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼에 부하시킨다. 생성물을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시켜 메틸 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세테이트(0.5g, 62%)를 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ1.1 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.66 (d, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H).
3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세트산: 메틸 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세테이트(0.5g, 1.3mmol)를 메탄올에 용해시키고, 2N 수산화나트륨(3ml)을 첨가한다. 반응물을 60℃에서 2시간동안 교반시킨 후, 용액을 pH 6.5로 조절한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기 상을 황산마그네슘에 의해 건조시킨다. 용매를 증발시켜 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세트산(0.30g)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ1.02 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 6.63 (m, 3H), 6.98 (m, 1H).
예시 화합물의 제조
2-아미노-4-(4-피리딜)티아졸의 제조
4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민: 4-(브로모아세틸)-피리딘 하이드로브로마이드[참조: Can. J. Chem., 1970, 7, 1137](97.5g, 0.35mol) 및 티오우레아(26.5g, 0.35mol)에 에탄올(900ml)을 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 환류 가열한다. 4℃로 냉각시킨 후, 생성물을 여과시키고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 흡인하에 건조시킨다. 고체 4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민 디하이드로브로마이드(88.7g)를 온수(500ml)에 용해시키고, 7% 수성 수산화암모늄(800ml)을 첨가시에 목적하는 4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민을 담갈색 고체로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.53 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.38(1H, s), 7.16 (2H, br).
메틸-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아민: 4-(브로모아세틸)-피리딘 하이드로브로마이드[참조: Can. J. Chem., 1970, 7, 1137](16.7g, 59mmol) 및 N-메틸티오우레아(5.4g, 60mmol)에 에탄올(160ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 환류 가열한다. 고점성 고체가 형성된다. 4℃로 냉각시킨 후, 생성물을 여과시키고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 흡인하에 건조시킨다. 고체 메틸-4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민 디하이드로브로마이드(15g)를 1N 수산화나트륨(100ml)에서 30분동안 교반시킨 후, 여과시키고, 1N 수산화나트륨 및 물로 세척하고, 건조시켜 메틸-4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민을 수득한다(7.6g, 67%). [M+H] + = 192. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.55 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.67 (1H, br), 7.42 (1H, s), 2.90 (3H, d).
에틸-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아민: 4-(브로모아세틸)-피리딘 하이드로브로마이드[참조: Can. J. Chem., 1970, 7, 1137](16.7g, 59mmol) 및 N-에틸티오우레아(6.3g, 61mmol)에 에탄올(160ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 환류 가열한다. 고점성 고체가 형성된다. 4℃로 냉각시킨 후, 생성물을 여과시키고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 흡인하에 건조시킨다. 고체 에틸-4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민 디하이드로브로마이드(13.7g)를 1N 수산화나트륨(100ml)에서 30분동안 교반시킨 후, 여과시키고, 1N 수산화나트륨 및 물로 세척하고, 건조시켜 에틸-4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민을 수득한다(6.7g, 56%). [M+H]+ = 206. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.56 (2H, d), 7.75 (3H, m), 7.40(1H, s), 3.3 (2H, 불명료), 1.20 (3H, t).
3-페닐-N-(5-피리딘-4-일-티오펜-3-일)-프로피온아미드: 5-피리딘-4-일-티오펜-3-일아민(60mg, 0.341mmol), 하이드로신나밀 클로라이드(76.8mg, 0.411mmol) 및 피리딘(32mg, 0.411mmol)을 함유하는 DMF/THF 용액을 70℃에서 3시간동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 메탄올에 용해시키고, 예비 HPLC에 의해 정제시킨다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ2.64 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.8 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.73 (d, 2H), 10.52 (s, 1H). LC- MS (H2O 중의 10-90% CH3CN), Rt = 2.30분, [M+H]+ = 309, [M-H]-= 307.
2-(2-플루오로페닐)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드: 4-(4-피리딜)-2-아미노티아졸(329mg, 1.86mmol), 2-플루오로페닐아세트산(377mg, 2.25mmol) 및 N-(1-메탄설포닐)벤조트리아졸(440mg, 2.23mmol)을 마이크로파 반응 용기[참조: Personal Chemistry, Uppsala, Sweden]에 놓는다. THF(2ml)를 첨가한 후, 트리에틸아민(0.52ml, 3.73mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 160℃에서 10분동안 가열한다. 실온으로 냉각시에, 침전된 생성물 2-(2-플루오로페닐)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드를 여과시키고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시킨다(462mg, 76%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.68(1H, s), 8.63 (2H, d), 8.00(1H, s), 7.84 (2H, d), 7.43-7.17 (4H, m), 3.90 (2H, s). LC-MS Rt = 1.9분, [M+H]+= 314, [M-H]-= 312.
메탄설폰산 3-[(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일카바모일)-메틸]-페닐 에스테르: 4-(4-피리딜)-2-아미노티아졸(317mg, 1.79mmol), 3-하이드록시페닐아세트산(343mg, 2.25mmol) 및 N-(1-메탄설포닐)벤조트리아졸(927mg, 4.70mmol)을 마이크로파 반응 용기[참조: Personal Chemistry, Uppsala, Sweden]에 놓는다. THF(2ml)를 첨가한 후, 트리에틸아민(1.24ml, 8.93mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 160℃에서 10분동안 가열한다. 실온으로 냉각시에, 용매를 농축시키고, 에탄올을 첨가한다. 혼합물을 -20℃에서 저장한 후, 침전된 생성물을 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 건조시킨다(910mg, 65%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.62(1H, s), 8.63 (2H, d), 7.98(1H, s), 7.84 (2H, d), 7.47(1H, m), 7.36 (2H, m), 7.27(1H, m), 3.89 (2H, s), 3.40 (3H, s). LC-MS Rt = 2.1분,[M+H]+ = 390,[M-H]-= 388.
2-(3-하이드록시페닐)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드: 메탄설폰산 3-[(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일카바모일)-메틸]-페닐 에스테르(400mg)를 에탄올(6ml)에 현탁시키고, 1N 수산화나트륨(2ml)을 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 교반시킨다. 15시간 후, 2N 수산화나트륨(2ml)을 첨가하고, 반응물을 추가로 5시간동안 50℃에서 교반시킨다. 1N 염산을 첨가하여 생성물을 침전시킨다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.7 (1H, s), 9.45 (1H, br s), 8.88 (2H, d), 8.35 (1H, s), 8.20 (2H, d), 7.21 (1H, t), 6.85 (2H, m), 6.70 (1H, d), 3.80 (2H, s). LC-MS Rt = 1.5분, [M+H]+ = 312, [M-H]- = 310.
2-(4-플루오로페닐)-N-(4-피리미딘-4-일-티오펜-2-일)-아세트아미드: DCM(1ml) 중의 4-피리미딘-4-일-티오펜-2-일아민(0.010g, 0.047mmol)의 용액에 1-에틸-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(0.025g, 0.13mmol), i-하이드록시벤조트리아졸(0.015g, 0.11mmol) 및 4-플루오로페닐아세트산(0.025g, 0.16mmol)을 첨가한다. 물질을 5분동안 실온에서 교반시킨 후, 트리에틸아민(0.20ml, 1.43mmol)을 1분에 걸쳐 적가한다. 반응물을 1시간동안 교반시킨 후, EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액은 증발시키고, 유리상 잔사로 스트립핑하고, 실리카 겔 상에서 50% EtOAc-헥산으로 용출시킴으로써 순간 크로마토그래피로 정제시킨다. 생성물 2-(4-플루오로페닐)-N-(4-피리미딘-4-일-티오펜-2-일)-아세트아미드를 무색 유리로서 수득한다(6.4mg, 43%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.06 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (d,1H), 7.41 (d, 1H), 7.42-7. 22 (m, 2H), 7.11-7.00 (m, 2H), 3.69 (s, 2H) LC-MS (H2O 중의 10-90% CH3CN), Rt = 2.90분, [M+H]+ = 314, [M-H]-= 312.1.
2-(3-(3-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드: 2-(3-(3-N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, TFA를 첨가한다. 4시간동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 HPLC에 의해 정제시킨다. 1H NMR (500 MHz, CD30D)δ1.4 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.95 (dd, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.35 (dd, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.0 (t, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.4 (d, 2H), 8.74 (d, 2H). LC-MS (H2 중의 5-45% CH3CN, Rt = 2.39분,[M+H]+ = 437, [M-H]-= 435.
2-(3-(3-(N-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드: 메탄올 용액 중의 2-(3-(3-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(1당량), 포름알데히드(30당량) 및 포름산(30당량)을 밀봉 튜브에서 80℃에서 48시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석시키고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 회전 증발시켜 제거하고, 생성물을 HPLC로 정제시킨다. 1H NMR (500 MHz, CD30D)δ1.43 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 1.62 (m,1H), 1.82 (m 2H), 2.05 (d, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.46 (d, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.24 (d, 2H),8. 68 (d, 2H). LC-MS (H2O 중의 5-45% CH3CN, Rt = 2.68분, [M+H]+ = 451, [M-H]-= 449.
2-(3-(3-(N-에틸-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드: 에탄올 용액 중의 2-(3-(3-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(1당량), 아세트알데히드(30당량) 및 아세트산(30당량)을 물(4방울) 및 나트륨 보로하이드라이드로 처리한다. 반응물을 실온에서 5분동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석시키고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 회전 증발시켜 제거하고, 생성물을 HPLC로 정제시킨다. 1H NMR (500 MHz, CD30D)δ8.75 (d, 2H), 8.43 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.14 (q, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.05 (d, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.40 (d, 2H), 1.32 (t, 3H). LC-MS (H2O 중의 5-45% CH3CN, Rt = 2.48분, [M+H]+ = 465, [M-H]- = 463.
2-(2-플루오로페닐)-N-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아세트아미드: 2-플루오로페닐아세트산(86mg, 0.56mmol)을 DMF(2ml)에 용해시킨다. i-하이드록시벤조트리아졸(89mg, 0.66mmol) 및 1-에틸-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(115mg, 0.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분동안 교반시킨다. 3-피리딘-4-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일아민(100mg, 0.56mmol)을 첨가하고, 4시간동안 계속 교반시킨다. DMF를 증발시키고, 잔사를 물로 세척한다. 조 생성물을 예비 박층 크로마토그래피로 정제시켜(메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올) 2-(2-플루오로페닐)-N-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-아세트아미드를 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D)δ8.8 (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.2 (s, 1H), 4.0 (s, 1H). LC-MS (H2O 중의 10-90% CH3CN), Rt = 2.31분, [M+H]+ = 315, [M-H]-= 313.
3-(3-메톡시-페닐)-1-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-피페리딘-2-온: 2-(3-메톡시-페닐)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(4-(4-피리딜)-2-아미노티아졸 및 3-메톡시페닐아세트산으로부터 일반적 방법 A에 따라 제조: 1mmol), 트리페닐포스핀(1.2mmol), 디이소프로필 아조디카복실레이트(1.2mmol) 및 THF를 밤새 실온에서 교반시킨다. 다음에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(1.2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시킨다. 메탄올을 첨가하여 반응물을 급랭시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 생성물을 실리카 겔 상에서 순간 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 3-(3-메톡시-페닐)-1-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-피페리딘-2-온을 60% 수율로 수득한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.67 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.15 (m, 2H). LC-MS (H2O 중의 10-90% CH3CN), Rt = 2.40분, [M+H]+ = 366, [M-H]-= 364.
2-(3-메톡시-페닐)-N-(3-피페라진-1-일-프로필)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드: 2-(3-메톡시-페닐)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(4-(4-피리딜)-2-아미노티아졸 및 3-메톡시페닐아세트산으로부터 일반적 방법 A에 따라 제조: 1mmol), 트리페닐포스핀(1.2mmol), 디이소프로필 아조디카복실레이트(1.2mmol) 및 THF를 밤새 실온에서 교반시킨다. 피페라진(3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 1시간동안 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 생성물을 실리카 겔 상에서 순간 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 2-(3-메톡시-페닐)-N-(3-피페라진-1-일-프로필)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드를 70% 수율로 수득한다. 1H NMR (500MHz, CD30D)δ8.78 (d, 2H), 8.47 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.43 (t, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.30 (m, 4H obscured), 2.87 (br, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.06 (m, 2H). LC-MS (H2O 중의 5-45% CH3CN, Rt = 1.80분,[M+H]+ = 452, [M-H]-= 450.
N,O 및 S-연결된 아세트아미드의 제조
2-클로로-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드: 디옥산 중의 4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민(3.64g, 0.02mol) 및 클로로아세틸 클로라이드(3.39g, 0.03mol)의 용액을 밤새 환류시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 고체 침전을 여과시킨 후, 여과 케이크를 포화 중탄산칼륨에 현탁시킨 다음에, 다시 여과시킨다. 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조기 내에서 오산화인 상에서 건조시킨다. 2-클로로-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(4.3g, 85%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ4.42 (s,2H), 7.9 (d, 2H), 8.77 (d, 2H).
2-페녹시-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드: 2-클로로-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(1mmol)을 페놀(3mmol) 및 3급-BuOK(3mmol)을 함유하는, 교반된 DMF 용액에 첨가한다(45℃, 2시간). 반응 혼합물을 80℃에서 8시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 생성물을 HPLC로 정제시킨다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ4.92 (s, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.35 (dd, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.8 (d, 2H), 12.7 (s, 1H). LCMS(H2O 중의 10-90% CH3CN), Rt = 1.67분, [M+H]+ = 312, [M-H]-= 310.
2-페닐설파닐-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드: 수소화나트륨(65%: 0.53g, 1.32mmol)을 함유하는 플라스크에 티오페놀의 DMF 용액(0.146g, 1.32mmol)을 첨가한다. 여기에 DMF 중의 2-클로로-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(0.112g, 0.4mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시킨다. 2-페닐설파닐-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(0.080g, 55%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ4.0 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.83 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.62 (d, 2H), 12.65 (s, 1H). LC-MS (H2O 중의 10-90% CH3CN), Rt = 5.09분, [M+H]+ = 328, [M-H]-= 326.
2-벤젠설포닐-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(반응식 37: n = 2): DMF 중의 2-페닐설파닐-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(0.08g, 0.244mmol)에 m-CPBA(77%: 0.081g, 0.366mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반시킨다. TLC는 2개의 새로운 반점을 나타내며, 출발 물질은 나타내지 않는다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 2-벤젠설포닐-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드가 분리되고, 예비 HPLC가 후속된다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ4.7 (s, 2H), 7.68 (dd, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.82 (d, 2H), 12.82 (s, 1H). LC-MS (H2O 중의 10-90% CH3CN), Rt = 3.77분, [M+H] + = 360, [M-H]-= 358.
2-벤젠설포닐-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(반응식 37: n = 1): DMF 중의 2-페닐설파닐-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(30mg, 91.7mmol)에 m-CPBA(77%: 20g, 91.7mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반시킨 후, 물로 희석시킨다. 2-벤젠설포닐-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드가 분리되고, 예비 HPLC가 후속된다(20mg, 64%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ4.07 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.84 (d, 2H), 12.74 (s, 1H). LC-MS (H2O 중의 10-90% CH3CN), Rt = 3.36분, [M+H]+ = 344, [M-H]-= 342.
2-페닐아미노-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드: n-프로판올 중의 2-클로로-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(1mmol) 및 아닐린(4mmol)의 현탁액을 75℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 예비 HPLC에 도입한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D)δ4.3 (s, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.2 (dd, 2H), 8.3 (s, 1H), 8.47 (d, 2H), 8.79 (d, 2H). LC-MS (H2O 중의 10-90% CH3CN), Rt = 3.36분, [M+H]+ = 311, [M-H]-= 309.
2-(메틸-페닐-아미노)-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드: 2-클로로-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(1mmol) 및 N-메틸아닐린(3mmol)을 디메틸아세트아미드에 현탁시키고, 70℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 예비 HPLC에 도입한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D)δ3.18 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.8 (d, 2H). LC-MS (H2O 중의 10-90% CH3CN), Rt = 3.36분, [M+H]+ = 329, [M-H]-= 327.
3-페닐-1-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-피페라진-2-온의 제조
[페닐-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일카바모일)-메틸]-카밤산 벤질 에스테르: THF(테트라하이드로푸란) 60ml 중의 4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민, 디-하이드로브로마이드(1.0g, 2.95mmol)의 용액에 1-메탄설포닐-1H-벤조트리아졸(1.0g, 5.08mmol), 트리에틸아민(1.5ml, 10.8mmol) 및 벤질옥시카보닐아미노-페닐아세트산(1.0g, 3.5mmol)을 주위 온도에서 첨가한다. 혼합물을 유욕을 사용하여 가열하여 12시간동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시킨 후, THF를 진공하에 제거한 다음에, 반응물을 물 100ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 125ml)로 추출시킨다. 유기 추출물을 합치고, 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에 농축시켜 갈색 고체로서 1.7g을 수득한다. 물질을 뜨거운 EtOAc-DCM(9:1; 40ml)으로부터 결정화시킴으로써 정제시켜 [페닐-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일카바모일)-메틸]-카밤산 벤질 에스테르 0.7g(이론치의 54%)을 담황색 고체로서 수득한다. 1H NMR (CD3CN)δ10.4 (bs,lH), 8.65 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (s, lH), 7.6-7. 3 (m,5H) 6.65 (bs,lH), 5.65 (m,lH), 5.15 (s, lH). 이 물질은 다음 단계에서 그대로 사용된다.
2-아미노-2-페닐-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드; 하이드로브로마이드(b): 아세트산 중의 33% HBr 5ml 중의 a(0.275g, 0.62mmol)의 혼합물을 제조한다. 혼합물을 100℃에서 가열하고, 혼합물은 균질하게 된다. 1.5시간동안 교반시킨 후, 아세트산 중의 과량의 HBr을 진공하에 제거하여 빛나는 적색 유리로서 3으로 정량적 전환을 수득하고, 이는 고진공하에 포움으로 전환된다. LC-MS(물 중의 10-90% CH3CN), Rt = 0.31분, [M+H]+ = 311, [M-H]- = 309.2. 이 물질은 다음 단계에서 사용된다.
2-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아미노]-2-페닐-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(c): 메탄올(6ml) 중의 b(0.132g, 0.28mmol)의 용액에 (3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-아세트알데히드(0.059ml, 0.308mmol), THF 중의 1M 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.4ml, 0.4mmol) 및 AcOH(0.05ml)을 첨가한다. 반응물을 주위 온도에서 5시간동안 교반시킨 후, 반응물을 진공하에 고체로 환원시킨다. 고체를 실리카 겔 상에서 25-100% EtOAc-헥산으로 용출시킴으로써 순간 크로마토그래피하여 정제시킨다. 생성물 c가 무색 유리로서 수득되며(40mg, 이론치의 30%), 이는 추가로 정제시키지 않고 그대로 사용된다.
2-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-페닐-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(d): THF(2ml) 중의 c(0.14g, 0.297mmol)의 용액에 1M 불화테트라부틸암모늄 용액(1.0ml, 1mmol)을 첨가하고, 반응물을 1.0시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 10% 메탄올-EtOAc로 용출시킴으로써 순간 크로마토그래피하여 정제시킨다. 생성물 d가 갈색 유리로서 수득된다(67mg, 이론치의 64%). 1H NMR (500MHz, CDCl3, ppm) δ8.53 (d, 2H, J=6.19Hz), 7.60 (d, 2H, J=6.18Hz), 7.36-7.20 (m, 6H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 2.90-2.71 (m, 03H), 1.55 (m, 1H), 1.30-1.67 (m, 3H), 0.87 (t,1H, J=7.65Hz). FIA/MS [M+H]+ = 355, [M-H]-= 353. 이 물질은 다음 단계에서 그대로 사용된다.
3-페닐-1-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-5,6-디하이드로-1H-피라진-2-온(e): 무수 THF 중의 d(35mg, 0.10mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(0.0314g, 0.12mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.025ml, 0.22mmol)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 1시간동안 또는 반응물이 HPLC에 의해 d가 잔류하지 않음을 나타낼 때까지 교반시킨다. 용매를 반응물로부터 제거한 후, 물질을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척한다. 잔사를 실리카 겔 상에서 5% 메탄올-EtOAc로 용출시키는, 예비 TLC 크로마토그래피로 정제시킨다. 생성물은 무색 고체로서 수득된다(16mg, 이론치의 46%). 1H NMR (500MHz, CDCI3) δ8.60 (d, 2H, J=5.43Hz), 7.88 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 4.55 (t, 2H, J=6.18), 4.15 (t, 2H, J=6.18). LC-MS (H2O 중의 10-90% CH3CN), Rt = 2.1분, [M+H]+ = 335.
3-페닐-1-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-피페라진-2-온(f): 에탄올 중의 e(0.010g, 0.03mmol)의 용액에 촉매량의 10% 탄소상 팔라듐을 첨가한 후, 반응물을 수소 대기하에 1.5시간동안 교반시킨다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 실리카 겔 상에서 5% 메탄올-EtOAc로 용출시킴으로써 순간 크로마토그래피로 정제시킨다. 생성물(f)는 무색 유리로서 수득된다(6.0mg, 이론치의 60%). 1H NMR (500MHz, CDCI3) δ8.58 (d, 2H, J=5.97Hz), 7.71 (m, 2H), 7.46-7.18 (m, 6H), 4.78 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.25 (m, 1H). LC-MS (H2O 중의 10-90% CH3CN), Rt = 0.25분, [M+H]+ = 337 (강함).
2-[3-(3-클로로프로폭시)-페닐]-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드: 1-메틸설포닐벤젠트리아졸(2.87g, 0.0146mol), [3-(3-클로로프로폭시)-페닐]-아세트산(3.33g, 0.0146mol) 및 트리에틸아민(2.94g, 0.0291mol)을 실온에서 3시간동안 교반시킨 후, 현탁액에 4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간동안 환류시킨 다음에, 실온으로 냉각시킨다. 침전된 고체를 여과시키고, 세척하고, 건조시켜 2-[3-(3-클로로프로폭시)-페닐]-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(2.5g, 64%)를 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CD30D)δ2.18 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.63 (d, 2H).
2-[3-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드: 2-[3-(3-클로로프로폭시)-페닐]-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드(2.39g, 6.2mmol) 및 피페라진(2.12g, 24.6mol)의 DMSO 용액을 60℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후, 예비 HPLC로 정제시켜 2-[3-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-N-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아세트아미드 1.9g을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ2.1 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.38 (m, 8H), 3.8 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.8 (d, 2H), 12.65 (s, br, 1H). LC-MS (H2O 중의 5-45% CH3CN, Rt = 1.34분, [M+H]+ = 438, [M-H]-= 436.
3-페닐-N-(5-피리딘-4-일-티오펜-3-일)-프로피온아미드: 5-피리딘-4-일-티오펜-3-일아민(60mg, 0.341mmol), 염화하이드로신나밀(76.8mg, 0.411mmol) 및 피리딘(32mg, 0.411mmol)을 함유하는 DMF/THF를 70℃에서 3시간동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 메탄올에 용해시키고, 예비 HPLC로 정제시킨다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ2.64 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 7.17 (m,1H), 7.28 (m, 4H), 7.8 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.73 (d, 2H), 10.52 (s, 1H). LC- MS (H2O 중의 10-90% CH3CN), Rt = 2.30분, [M+H]+ = 309, [M-H]-= 307.
예시 화합물: 다양한 화합물이 상기 일반적 방법에 따라 제조될 수 있음을 인지한다. 표 4, 5 및 6은 상기 일반적 방법에 따라 제조된 특정 화합물에 대한 예시적 데이터를 포함한다.
생물학적 시험
실시예 1: ROCK 억제 검정
표준 커플링된 효소 시스템을 사용하여 ROCK I(AA 6-553) 활성을 억제하는 능력에 대해 화합물을 선별한다[참조: Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249]. 반응은 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 2mM DTT 및 1.5% DMSO를 함유하는 용액에서 수행한다. 검정에서 최종 기질 농도는 45μM ATP(제조원: 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma Chemicals) 및 200μM 펩타이드(제조원: 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 American Peptide)이다. 반응은 30℃ 및 45nM ROCK I에서 수행한다. 커플링된 효소 시스템의 성분의 최종 농도는 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 350μM NADH, 30μg/ml 피루베이트 키나제 및 10μg/ml 락테이트 데하이드로게나제이다.
본 발명의 화합물은 ROCK을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 특정 양태에서, 화합물은 ROCK에 대해 1μM 미만의 Ki를 갖는 것으로 나타난다.
실시예 2: ERK 억제 검정
ERK2의 억제에 대해 분광광도측정 커플링된 효소 검정에 의해 화합물을 검정한다[참조: Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249]. 이 검정에서, 고정된 농도의 활성화된 ERK2(10nM)를 DMSO 중의 여러 농도의 화합물을 사용하여 10분동안 30℃에서 10mM MgCl2, 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 200μM NADH, 150μg/ml 피루베이트 키나제, 50μg/ml 락틱 데하이드로게나제 및 200μM 에르크타이드 펩타이를 함유하는 0.1M HEPES 완충제, pH 7.5 중에 항온배양한다. 65μM ATP를 첨가하여 반응을 개시한다. 340nM에서 흡광도 감소 속도를 모니터한다. Ki는 속도 데이터로부터 억제제 농도의 함수로서 측정한다.
본 발명의 화합물은 ERK2를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 특정 양태에서, 화합물은 ERK2에 대해 1μM 미만의 Ki를 갖는 것으로 나타난다.
실시예 3: GSK 억제 검정
표준 커플링된 효소 시스템을 사용하여 GSK-3β(AA 1-420) 활성을 억제하는 능력에 대해 화합물을 선별한다[참조: Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249]. 반응은 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 300μM NADH, 1mM DTT 및 1.5% DMSO를 함유하는 용액에서 수행한다. 검정에서 최종 기질 농도는 20μM ATP(제조원: 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma Chemicals) 및 300μM 펩타이드(제조원: 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 American Peptide)이다. 반응은 30℃ 및 20nM GSK-3β에서 수행한다. 커플링된 효소 시스템의 성분의 최종 농도는 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 300μM NADH, 30μg/ml 피루베이트 키나제 및 10μg/ml 락테이트 데하이드로게나제이다.
ATP 및 중요한 시험 화합물을 제외하고는, 위에 열거된 모든 시약을 함유하는 검정 원액 완충액을 제조한다. 검정 원액 완충액(175μl)은 96웰 플레이트에서 5μl의 중요한 시험 화합물을 사용하여 0.002μM 내지 30μM 범위의 최종 농도에서 30℃에서 10분동안 항온배양한다. 일반적으로, (10mM 화합물 원액으로부터) 일련의 희석액을 제조하여 딸 플레이트에서 시험 화합물의 DMSO를 사용하여 12지점 적정을 수행한다. 반응은 20μl의 ATP(최종 농도 20μM)를 첨가하여 개시한다. 반응 속도는 분자 장치 스펙트라맥스 플레이트 리더(미국 캘리포니아주 서니베일)를 사용하여 10분에 걸쳐 30℃에서 수득한다. Ki 값은 속도 데이터로부터 억제제 농도의 함수로서 측정한다.
본 발명의 화합물은 GSK3을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 특정 양태에서, 화합물은 GSK에 대해 1μM 미만의 Ki를 갖는 것으로 나타난다.
실시예 4: PKA 억제 검정
표준 커플링된 효소 검정을 사용하여 PKA를 억제하는 능력에 대해 화합물을 선별한다[참조: Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249]. 검정은 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 1mM DTT 및 3% DMSO의 혼합물 중에 수행한다. 검정에서 최종 기질 농도는 50μM ATP(제조원: Sigma Chemicals) 및 80μM 펩타이드(제조원: 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 Kemptide, American Peptide)이다. 검정은 30℃ 및 18nM PKA에서 수행한다. 커플링된 효소 시스템의 성분의 최종 농도는 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 300μM NADH, 30μg/ml 피루베이트 키나제 및 10μg/ml 락테이트 데하이드로게나제이다.
ATP 및 본 발명의 시험 화합물을 제외하고는, 위에 열거된 모든 시약을 함유하는 검정 원액 완충액을 제조한다. 원액 55μl를 96웰 플레이트에 놓은 후, 본 발명의 시험 화합물의 일련의 희석액(일반적으로 5μM의 최종 농도로부터 출발)을 함유하는 DMSO 원액 2μl를 첨가한다. 플레이트를 10분동안 30℃에서 예비배양하고, 반응은 5μl의 ATP(최종 농도 50μM)를 첨가하여 개시한다. 최초 반응 속도는 분자 장치 스펙트라맥스 플러스 플레이트 리더를 사용하여 15분 시간 경과에 걸쳐 측정한다. IC50 및 Ki 데이터는 비선형 회귀 분석으로부터 프리즘(Prism) 소프트웨어 패키지(매킨토시에 대한 GraphPad Prism 버젼 3.0a; 제조원: 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 GraphPad Software)를 사용하여 계산한다.
본 발명의 화합물은 PKA를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 특정 양태에서, 화합물은 PKA에 대해 1μM 미만의 Ki를 갖는 것으로 나타난다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 I에서,
    는 , 또는 이고;
    R1은 할로겐, CN, NO2 또는 VmR이며;
    Z1 및 Z3은 각각 독립적으로 N 또는 CRZ이고, Z2는 N 또는 CR1이되, Z1, Z2 및 Z3은 동시에 N이 아니며;
    RZ는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 UnR'이고;
    R2는 UnR'이며;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
    R4는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 VmR이며;
    U 또는 V는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-에 의해 임의로 치환된다)이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
    R은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이며; R'는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 비사이클릭 환 시스템이거나, R과 R', 또는 2개의 R, 또는 2개의 R'는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하며;
    Q1은 -CO-, -SO2-, -CONR- 또는 -SO2NR-이고;
    R3은 Q2-Ar1이거나,
    R2와 Q1-R3은 질소 원자와 함께 사이클릭 그룹 (여기서, s는 1 또는 2이고, Y는 원자가와 안정성이 허용하는대로 각각 독립적으로 -CO-, -CS-, -SO2-, -O-, -S-, -NR5- 또는 -C(R5)2-이고, R5는 UnR'이다)을 형성하고;
    Q2 및 Q3은 각각 독립적으로 결합 또는 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR'-에 의해 임의로 치환되고; 1개 이상의 메틸렌 단위 내의 탄소 원자는 1 또는 2개의 R6로 임의로 치환되고, 여기서 R6은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 UnR'이거나, 2개의 R6, 또는 R'와 R6은 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다)이고;
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서 Ar1 및 Ar2는 0 내지 5개의 독립적인 TR7로 각각 임의로 치환되고, T는 결합 또는 C1-C6 알킬리덴 쇄(여기서, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-에 의해 임의로 치환된다)이고, R7은 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이되,
    Ⅰ. 이 인 화합물에 대해서는 다음 조건 중 하나 이상 또는 모두가 적용되고:
    A) 화학식 의 구조를 갖는 화합물에 대하여,
    ⅰ) R1이 Cl이고 R2가 -CH(CH3)COOCH3 또는 수소일 때, Q1-R3은 -CO(비치환된 페닐), -CO(비치환된 2-푸릴) 또는 -COCH2(비치환된 페닐)이 아니고;
    ⅱ) R1이 수소이고 R2가 수소이며 Q1이 -CO-일 때, R3는
    a) 4-O(CH2)4-7CH3 또는 4-(CH2)4-7CH3로 치환된 페닐;
    b) 2-Cl, 4-NO2, 4-Cl, 2-Br, 3-Br, 3-I, 3-CH3, 4-OCH3, 3-NO2 또는 4-I로 치환된 페닐;
    c) 2,6-OCH3-페닐;
    d) (5-Cl, 3-CH3, 1-페닐)-피라졸-4-일; 또는
    e) 4-OnBu-페닐, -CH2O(2-F-페닐), -(CH2)2페닐, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 4-CH3-페닐, -CH2O(2-CH3-페닐), 3-OCH3-페닐, 2-(2,5-디메톡시페닐)퀴놀린-4-일, -NH-(4-Cl-페닐), -NH-(3,4-디클로로페닐), (2-CO2H, 3-NO2)-페닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, -CH=CH-페닐, 4-F-페닐, C(CH3)2O-(4-Cl-페닐),-NH(3-Cl-페닐), -NH페닐, 비치환된 페닐, 3,4,5-OCH3-페닐, 4-NO2-페닐, 4-사이클로펜톡시-페닐, -(CH2)3페닐, -(트리사이클로[3.3.1.13.7]데칸-1-일, -CH2O-(3-CH3-페닐), 3-NO2-페닐, -사이클로프로필-(4-3급-부틸-페닐), 2,3-OCH3-페닐, 1,3-벤조디옥소-5-일, -CH2-O-(4-F-페닐) 또는 3-Br-페닐이 아니고;
    ⅲ) R1이 수소이고 R2가 수소이며 Q1이 -CSNH-일 때, R3은 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실이 아니며;
    ⅳ) R1이 수소이고 R2가 수소이며 Q1이 SO2일 때, R3은 비치환된 페닐, 비치환된 벤질, 비치환된 나프틸, 파라-NHCOCH3, 파라-NH2 또는 파라-CH3로 치환된 페닐이 아니고;
    ⅴ) R1이 수소이고 R2가 -CH2CH=CH2이며 Q1이 CO일 때, R3은 4-OCH3-페닐, 비치환된 나프틸, -NH-(4-OCH3-페닐), 3,5-OCH3-페닐, -CH2O페닐, -CH2-티오펜-2-일 또는 -CH(페닐)(CH2CH3)가 아니며;
    ⅵ) R1이 수소이고 R2가 CH2CH3이며 Q1이 CO일 때, R3은 2,4-Cl-페닐이 아니고;
    B) 화학식 의 구조를 갖는 화합물에 대하여, R2가 수소 또는 CH3이고, Q1이 -CO-일 때, R3은 -OCH2CH2OCH2페닐이 아니며;
    Ⅱ. 이 인 화합물에 대해서는 다음 조건 중 하나 이상 또는 모두가 적용되고:
    A) 화학식 의 구조를 갖는 화합물에 대하여,
    ⅰ) R3이 Q2-Ar1이고 Q2가 결합일 때, Ar1은 비치환된 페닐, 또는 2-Br; 2-Cl; 2-I; 2,6-F; 3,5-OCH3; 3,4,5-OCH3; 2,4-OCH3; 3,4-CH3; 2,5-Cl; 3,4-OCH3; 2-Cl, 5-NO2; 3,5-Cl; 3-O(CH2)4CH3, 3-O-n-부틸, 3-CF3, 3-OCH3, 3-Br; 3-NO2; 3-CH3; 3-O-페닐; 3-Cl; 4-N(CH3)2; 4-N(CH2CH3)2; 4-SO2N(R')2; 4-CN; 4-COOCH3; 4-C(O)페닐; 4-페닐; 4-3급-부틸, 4-O-페닐; 4-O-이소프로필; 4-OCH3; 4-OCH2CH3; 4-O-n-부틸; 4-Cl; 4-Br; 4-F; 4-CH3; 4-NO2; 4-Cl; 3-NO2, 4-모르폴리노; 3-NO2, 2,5-디옥소피롤리디닐 또는 4-피페리디닐로 치환된 페닐 중 하나 이상이 아니고;
    ⅱ) R3은 그룹 , , CH=CH(티오펜-2-일), -CH=CH-비치환된 페닐, -CH2(3-NHCOPh-페닐), -6-브로모-2-(4-에틸페닐)-4-퀴놀리닐, -CH2-피롤리딘, 비치환된 사이클로헥실, 비치환된 벤질, 비치환된 푸란-2-일, -CH=CH(3-NO2-페닐), -CH=CH(4-NO2-페닐), -CH2-나프틸, 비치환된 나프틸, 비치환된 티오펜, 비치환된 사이클로프로필, 1,4-벤조디옥신, 2-옥소-1-벤조피란, 4-옥소-1-벤조피란, 2-티에닐-퀴놀린-4-일, 3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일, 5-Br-(티오펜-2-일), 5-Cl-(티오펜-2-일), 5-NO2-(티오펜-2-일), 5-NO2-(푸란-2-일), 2,5-Cl-(티오펜-3-일), -CH=CH-(5-NO2-티오펜-2-일), 5-NO2-(벤조티오펜-2-일), 3-OCH3-(나프트-2-일), -CH2O(2,4-Cl-페닐), -(CH2)2S-페닐, 2-페닐-퀴놀린-4-일, -CH2O(4-Cl-페닐), -CH2CH2-3-(4-Cl-페닐)-1-페닐-1-H-피라졸-4-일 또는 -CH2(1,3-디옥소이소인돌) 중 하나 이상이 아니고;
    B) 화학식 의 구조를 갖는 화합물에 대하여,
    ⅰ) R1이 Cl이고 X1이 C-Cl일 때, R3은 NHSO2-(2-CF3-페닐) 또는 -NHSO2-(2,6-디메톡시-페닐)이 아니고;
    ⅱ) R1이 CH3이고 X1이 C-CH3일 때, R3은 임의로 치환된 인돌 또는 임의로 치환된 디하이드로인돌이 아니며;
    C) 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 Z1, Z2 및 Z3이 각각 CH이고 R1이 H이며 X1가 CH이고 X2가 C-COOCH3일 때, R3은 2-(4-에틸-페닐)-6-브로모-퀴놀린-4-일이 아니고;
    Ⅲ. 이 인 화합물에 대하여, 다음 조건 중 하나 이상 또는 모두가 적용된다:
    A) Z1, Z2 및 Z3이 각각 CH이고 X2가 N이고 X1이 CH이며 Q1이 -CONR-이고 R2가 수소 또는 -CH3일 때, R3은 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티아졸-4-일, -CH2피리딜, 벤즈이미다졸-4-일, 퀴놀린-2-일, 1-브로모-이소퀴놀린-3-일, 벤즈티아졸-2-일, 임의로 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로-나프티리딘-2-일 또는 -CH2피페리디닐로 치환된 페닐이 아니고;
    B) Z1, Z2 및 Z3이 각각 CH이고 X2가 N이며 X1이 CH이고 Q1이 SO2이며 R2가 수소일 때, R3은 화학식 (여기서, R"는 수소 또는 -COCH3이다)로 치환된 페닐이 아니며;
    C) Z1, Z2 및 Z3이 각각 CH이고 X1이 C-CO2H이며 X2가 CH이고 R2가 수소이며 Q1이 SO2일 때, R3은 2-CH3-페닐이 아니고;
    D) Z1, Z2 및 Z3이 각각 CH이고 X1가 CH이며 X2가 N이고 R2가 수소이며 Q1이 CO일 때, R3은 5-메톡시-6-트리플루오로메틸-1H-인돌이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물.
    화학식 I-A
    화학식 I-B
    화학식 I-C
  3. 제1항에 있어서, R3이 Q2-Ar1이고, 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물.
    화학식 I-A-i
    화학식 I-B-i
    화학식 I-C-i
  4. 제3항에 있어서, R2가 수소 또는 UnR'이고, n이 1이며, U가 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 O, NR, S 또는 C(O)에 의해 임의로 치환된다)인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, U가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH20-, -CH2S-, -CH2NR-, -CH2CH20-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2NR-, - CH2CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2CH2NR-, -CH2CH20CH2CH2-, -(CH2)4NHCH2-, -(CH2)3NHCH2CH2- 또는 -CH2CH2NHCH2CH2-이고, 바람직한 R'가 수소, C1-C4 알킬, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리디닐, 페닐 또는 사이클로헥실이거나, R과 R'가 함께 질소 원자와 결합하여 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로사이클릴 환을 형성하는 화합물.
  6. 제3항에 있어서, Q1이 -C(O)- 또는 -SO2NR-인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, Q2가 직접 결합이거나, -(CHR6)q-, -(CHR6)qO-, -(CHR6)qS-, -(CHR6)qS(O)2-, -(CHR6)qS(O)-, -(CHR6)qNR 또는 -(CHR6)qC(O)-[여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이며, R6은 R', -N(R)(R'), -(CH2)1-4N(R)(R'), -OR', -(CH2)1-4OR', -NR(CH2)1-4N(R)(R'), -NR(CH2)1-4SO2R', -NR(CH2)1-4COOR' 또는 -NR(CH2)1-4COR'이거나, 2개의 R6은 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 환을 형성한다]인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R6가 CH2OH, CH2CH2OH, OH, OMe, OEt, NH2, NH(Me), NH(Et), N(Me)(Me), CH2NH2, CH2CH2NH2, NHCO2t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3 및 NHCH2-이미다졸-4-일인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, Ar1이
    (여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, Arl은 치환가능한 질소 또는 탄소 원자를 통해 Q2에 결합하고, 치환가능한 질소 또는 탄소 원자 위의 1개 이상의 수소 원자는 1개 이상의 독립적인 TR7으로 치환된다)인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Ar1이 화학식 a, b, e, g, h, i, j, k, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, T가 결합 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -SO2-, -COO-, -CO-, -OSO2-, -NRSO2-, -CONR- 또는 -SO2NR-에 의해 임의로 치환된다)이고, R7이 R' 또는 할로겐인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, TR7이 각각 독립적으로 C1 -3 알킬, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)4N(R)(R'), -O(CH2)3N(R)(R'), -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -O(CH2)4CON(R)(R'), -O(CH2)3CON(R)(R'), -O(CH2)2CON(R)(R'), -O(CH2)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH2)40R', -(CH2)30R', -(CH2)2OR', -CH20R', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)4N(R)(R'), -(CH2)3N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R'), 또는 S02N(R)(R'), NRSO2R', CON(R)(R') 또는 -OSO2R'인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3이 Q2-Ar1이거나, R2와 Q1-R3이 질소 원자와 함께 사이클릭 그룹 (여기서, s는 1 또는 2이고, Y는 원자가와 안정성이 허용하는 대로 각각 독립적으로 -CO-, -CS-, -SO2-, -O-, -S-, -NR5- 또는 -C(R5)2-이고, R5는 UnR'이다)을 형성하고, 화학식 Ⅰ-A-ⅱ, Ⅰ-B-ⅱ 또는 Ⅰ-C-ⅱ을 갖는 화합물.
    화학식 I-A-ii
    화학식 I-B-ii
    화학식 I-C-ii
  14. 제13항에 있어서, Q3이 직접 결합이거나, -(CHR6)q-, -(CHR6)qO-, -(CHR6)qS-, -(CHR6)qS(O)2-, -(CHR6)qS(O)-, -(CHR6)qNR 또는 -(CHR6)qC(O)-[여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이며, R6은 R', -N(R)(R'), -(CH2)1-4N(R)(R'), -OR', -(CH2)1-4OR', -NR(CH2)1-4N(R)(R'), -NR(CH2)1-4SO2R', -NR(CH2)1-4COOR' 또는 -NR(CH2)1-4COR'이거나, 2개의 R6은 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 환을 형성한다]인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R6가 CH2OH, CH2CH2OH, OH, OMe, OEt, NH2, NH(Me), NH(Et), N(Me)(Me), CH2NH2, CH2CH2NH2, NHCO2t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3 및 NHCH2-이미다졸-4-일인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, Ar2가
    (여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, Ar2는 치환가능한 질소 또는 탄소 원자를 통해 Q3에 결합하고, 치환가능한 질소 또는 탄소 원자 위의 1개 이상의 수소 원자는 1개 이상의 독립적인 TR7으로 치환된다)인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Ar2가 화학식 a, b, e, g, h, i, j, k, n, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, T가 결합 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -SO2-, -COO-, -CO-, -OSO2-, -NRSO2-, -CONR- 또는 -SO2NR-에 의해 임의로 치환된다)이고, R7이 R' 또는 할로겐인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, TR7이 각각 독립적으로 C1 -3 알킬, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)4N(R)(R'), -O(CH2)3N(R)(R'), -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -O(CH2)4CON(R)(R'), -O(CH2)3CON(R)(R'), -O(CH2)2CON(R)(R'), -O(CH2)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH2)40R', -(CH2)30R', -(CH2)2OR', -CH20R', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)4N(R)(R'), -(CH2)3N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R'), 또는 S02N(R)(R'), NRSO2R', CON(R)(R') 또는 -OSO2R'인 화합물.
  20. 제13항에 있어서, R5가 수소, (CH2)3OR', (CH2)20R', (CH2)OR', (CH2)3N(R')2, (CH2)2N(R')2, (CH2)N(R')2 또는 C1 -4 지방족 그룹인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, X1 및 X2가 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고, 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ, Ⅷ, Ⅸ, Ⅹ, ⅩⅠ, ⅩⅡ 또는 ⅩⅢ 중 하나를 갖는 화합물.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    화학식 X
    화학식 XI
    화학식 XII
    화학식 XIII
  22. 제21항에 있어서, 화학식 Ⅱ-A, Ⅱ-B, Ⅱ-C, Ⅱ-D, Ⅱ-E, Ⅱ-F, Ⅲ-A, Ⅲ-B, Ⅲ-C, Ⅲ-D, Ⅲ-E, Ⅲ-F, Ⅳ-A, Ⅳ-B, Ⅳ-C, Ⅳ-D, Ⅳ-E, Ⅳ-F, Ⅴ-A, Ⅴ-B, Ⅴ-C, Ⅴ-D, Ⅴ-E, Ⅴ-F, Ⅵ-A, Ⅵ-B, Ⅵ-C, Ⅵ-D, Ⅵ-E, Ⅵ-F, Ⅶ-A, Ⅶ-B, Ⅶ-C, Ⅶ-D, Ⅶ-E, Ⅶ-F, Ⅷ-A, Ⅷ-B, Ⅷ-C, Ⅷ-D, Ⅷ-E, Ⅷ-F, Ⅸ-A, Ⅸ-B, Ⅸ-C, Ⅸ-D, Ⅸ-E, Ⅸ-F, Ⅹ-A, Ⅹ-B, Ⅹ-C, Ⅹ-D, Ⅹ-E, Ⅹ-F, ⅩⅠ-A, ⅩⅠ-B, ⅩⅠ-C, ⅩⅠ-D, ⅩⅠ-E, ⅩⅠ-F, ⅩⅡ-A, ⅩⅡ-B, ⅩⅡ-C, ⅩⅡ-D, ⅩⅡ-E, ⅩⅡ-F, ⅩⅢ-A, ⅩⅢ-B, ⅩⅢ-C, ⅩⅢ-D, ⅩⅢ-E 및 ⅩⅢ-F 중 하나를 갖는 화합물.
    화학식 II-A
    화학식 II-B
    화학식 II-C
    화학식 II-D
    화학식 II-E
    화학식 II-F
    화학식 III-A
    화학식 III-B
    화학식 III-C
    화학식 III-D
    화학식 III-E
    화학식 III-F
    화학식 IV-A
    화학식 IV-B
    화학식 IV-C
    화학식 IV-D
    화학식 IV-E
    화학식 IV-F
    화학식 V-A
    화학식 V-B
    화학식 V-C
    화학식 V-D
    화학식 V-E
    화학식 V-F
    화학식 VI-A
    화학식 VI-B
    화학식 VI-C
    화학식 VI-D
    화학식 VI-E
    화학식 VI-F
    화학식 VII-A
    화학식 VII-B
    화학식 VII-C
    화학식 VII-D
    화학식 VII-E
    화학식 VII-F
    화학식 VIII-A
    화학식 VIII-B
    화학식 VIII-C
    화학식 VIII-D
    화학식 VIII-E
    화학식 VIII-F
    화학식 IX-A
    화학식 IX-B
    화학식 IX-C
    화학식 IX-D
    화학식 IX-E
    화학식 IX-F
    화학식 X-A
    화학식 X-B
    화학식 X-C
    화학식 X-D
    화학식 X-E
    화학식 X-F
    화학식 XI-A
    화학식 XI-B
    화학식 XI-C
    화학식 XI-D
    화학식 XI-E
    화학식 XI-F
    화학식 XII-A
    화학식 XII-B
    화학식 XII-C
    화학식 XII-D
    화학식 XII-E
    화학식 XII-F
    화학식 XIII-A
    화학식 XIII-B
    화학식 XIII-C
    화학식 XIII-D
    화학식 XIII-E
    화학식 XIII-F
  23. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹, OR, SR 또는 N(R)2인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -SCH3, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, NH(CH2)2NHCH3, NH(사이클로프로필), NH(CH2)사이클로프로필 또는 NH(CH2)2N(CH3)2인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, RZ가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 지방족 그룹, OH, OR' 또는 N(R)(R')인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, RZ가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, Me, OH, OMe, NH2 또는 N(CH3)2인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R4가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 지방족 그룹, CN, COR, C(=O)OR, C(=O)N(R)2 또는 할로겐인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 하나의 R4가 수소이고, 화학식 Ⅱ-a를 갖는 화합물.
    화학식 II-a
  29. 제1항에 있어서, R4가 수소이고, 화학식 Ⅲ-a를 갖는 화합물.
    화학식 III-a
  30. 제1항에 있어서, 하나의 R4가 수소이고 다른 R4가 -COOR이며, 화학식 Ⅳ-a를 갖는 화합물.
    화학식 VI-a
  31. 제1항에 있어서, R4가 수소이고, 화학식 Ⅶ-a를 갖는 화합물.
    화학식 VII-a
  32. 제1항에 있어서, 하나의 R4가 수소이고 다른 R4가 C(=O)OR이며, 화학식 Ⅹ-a를 갖는 화합물.
    화학식 X-a
  33. 제1항에 있어서, R4가 수소이고, 화학식 ⅩⅠ-a를 갖는 화합물.
    화학식 XI-a
  34. 제1항에 있어서, Q1이 -CO-이고, Q2가 CHR6이며, q가 1, 2 또는 3이고, 화학식 ⅩⅣ, ⅩⅤ 또는 ⅩⅥ 중 하나를 갖는 화합물.
    화학식 XIV
    화학식 XV
    화학식 XVI
  35. 제1항에 있어서, Q1이 -CO-이고, Q2가 CHR6이며, q가 1, 2 또는 3이고, 화학식 ⅩⅦ, ⅩⅧ 또는 ⅩⅨ 중 하나를 갖는 화합물.
    화학식 XVII
    화학식 XVIII
    화학식 XIX
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 화합물 잔기들이 하기 그룹 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물:
    a) R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹, OR, SR 또는 N(R)2이고;
    b) R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -SCH3, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, NH(CH2)2NHCH3, NH(사이클로프로필), NH(CH2)사이클로프로필 또는 NH(CH2)2N(CH3)2이며;
    c) RZ는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹, OH, O(R') 또는 N(R)(R')이고;
    d) RZ는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, Me, OH, OMe, NH2 또는 N(Me)2이며;
    e) R2는 수소 또는 UnR'이고, 여기서 n은 1이며, U는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- , -CH2CH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NR-, -CH2CH2O-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2NR-, -CH2CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2CH2NR-, -CH2CH2OCH2CH2-, -(CH2)4NHCH2-, -(CH2)3NHCH2CH2- 또는 -CH2CH2NHCH2CH2-이고, R' 그룹은 수소, C1-C4 알킬, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리디닐, 페닐 또는 사이로헥실이거나, R과 R'가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 환을 형성하며;
    f) R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 지방족 그룹, CN, COR, COOR, CON(R)2 또는 할로겐이고;
    g) q는 1, 2 또는 3이며;
    h) R6는 R', -N(R)(R'), -(CH2)1-4N(R)(R'), -OR', -(CH2)1-4OR', -NR(CH2)1-4N(R)(R'), -NR(CH2)1-4SO2R', -NR(CH2)1-4COOR' 또는 -NR(CH2)1-4COR'이거나, 2개의 R6는 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 환을 형성하고;
    i) R6는 CH20H, CH2CH20H, OH, OMe, OEt, NH2, NH(Me), NH(Et), N(Me)(Me), CH2NH2, CH2CH2NH2, NHCO2t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH2, 및 NHCH2-이미다졸-4-일이며;
    j) Ar1은 환 a, b, e, g, h, i, j, k, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp이고, 여기서 t는 0, 1, 2 또는 3이며, T는 결합 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -SO2-, -COO-, -CO-, -OSO2-, -NRSO2-, -CONR- 또는 -SO2NR-에 의해 임의로 치환된다)이고, R7은 R' 또는 할로겐이거나;
    k) Ar1은 환 a, b, e, g, h, i, j, k, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp이고, 여기서 t는 0, 1, 2 또는 3이며, TR7은 각각 독립적으로 -C1 -3 알킬, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)4N(R)(R'), -O(CH2)3N(R)(R'), -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -O(CH2)4CON(R)(R'), -O(CH2)3CON(R)(R'), -O(CH2)2CON(R)(R'), -O(CH2)CON(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)4OR', -(CH2)3OR', -(CH2)2OR', -CH2OR', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)4N(R)(R'), -(CH2)3N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R'), 또는 -SO2N(R)(R'), NRSO2R', CON(R)(R') 또는 -OSO2R'이다.
  37. 제34항 또는 제35항에 있어서, q가 1이고, Ar1이 임의로 치환된 페닐이며, 화학식 XIV-A 내지 XIX-A을 갖는 화합물.
    화학식 XIV-A
    화학식 XV-A
    화학식 XVI-A
    화학식 XVII-A
    화학식 XVIII-A
    화학식 XIX-A
    위의 화학식에서,
    R1은 각각 수소이고;
    RZ는 각각 수소이며;
    R2는 수소 또는 UnR'이고, 여기서 n은 1이며, U는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH20-, -CH2S-, -CH2NR-, -CH2CH20-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2NR-, -CH2CH2CH2CH20-, -CH2CH2CH2CH2S-, -CH2CH2CH2CH2NR-, -CH2CH20CH2CH2-, -(CH2)4NHCH2-, -(CH2)3NHCH2CH2- 또는 -CH2CH2NHCH2CH2-이고, R' 그룹은 수소, C1-C4 알킬, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리디닐, 페닐 또는 사이클로헥실이거나, R과 R'가 함께 질소 원자와 결합하여 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로사이클릴 환을 형성하며;
    R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 지방족 그룹, CN, COR, COOR, CON(R)2 또는 할로겐이고;
    R6는 R', -N(R)(R'), -(CH2)1-4N(R)(R'), -OR', -(CH2)1-40R', -NR(CH2)1-4N(R)(R'), -NR(CH2)1-4SO2R', -NR(CH2)1-4COOR' 또는 -NR(CH2)1-4COR'이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이며, TR7은 각각 독립적으로 -C1 -3 알킬, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)4N(R)(R'), -O(CH2)3N(R)(R'), -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -O(CH2)4CON(R)(R'), -O(CH2)3CON(R)(R'), -O(CH2)2CON(R)(R'), -O(CH2)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH2)40R', -(CH2)30R', -(CH2)2OR', -CH20R', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)4N(R)(R'), -(CH2)3N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R'), 또는 S02N(R)(R'), NRSO2R', CON(R)(R') 또는 -OSO2R'이다.
  38. 제1항에 있어서, R2와 Q1-R3가 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 5원 사이클릭 그룹을 형성하고, 화학식 XX 내지 XXV을 갖는 화합물.
    화학식 XX
    화학식 XXI
    화학식 XXII
    화학식 XXIII
    화학식 XXIV
    화학식 XXV
  39. 제1항에 있어서, R2와 Q1-R3가 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 5-원 사이클릭 그룹을 형성하고, 화학식 XXVI 내지 XXXI을 갖는 화합물.
    화학식 XXVI
    화학식 XXVII
    화학식 XXVIII
    화학식 XXIX
    화학식 XXX
    화학식 XXXI
  40. 제1항에 있어서, R2와 Q1-R3가 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 6원 사이클릭 그룹을 형성하고, 화학식 XXXII 내지 XXXVII을 갖는 화합물.
    화학식 XXXII
    화학식 XXXIII
    화학식 XXXIV
    화학식 XXXV
    화학식 XXXVI
    화학식 XXXVII
    위의 화학식에서,
    W는 O, NR5 또는 CHR5이다.
  41. 제38항, 제39항 및 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 잔기들이 하기 그룹 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물:
    a) R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹, OR, SR 또는 N(R)2이고;
    b) RZ는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹, OH, O(R') 또는 N(R)(R')이고;
    c) R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 지방족 그룹, CN, COR, COOR, CON(R)2 또는 할로겐이고;
    d) R5는 수소, (CH2)3OR', (CH2)2OR', (CH2)OR', (CH2)3N(R')2, (CH2)2N(R')2, (CH2)N(R')2 또는 C1 -4 지방족 그룹이며;
    e) Q3는 직접 결합이거나, -(CHR6)q,- (CHR6)q0-, -(CHR6)qS-, -(CHR6)qS(O)2-, -(CHR6)qS(O)-, -(CHR6)qNR- 또는 -(CHR6)qC(O)-(여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이다)이고;
    f) Ar2는 환 a, b, e, g, h, i, j, k, n, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp이고, 여기서 t는 0, 1, 2 또는 3이며, T는 결합 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -S02-, -COO-, -CO-, -OS02-, -NRS02, -CONR- 또는 -SO2NR-에 의해 임의로 치환된다)이고, R7은 R' 또는 할로겐이다.
  42. 제38항, 제39항 및 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 잔기들이 하기 그룹 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물:
    a) R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, -SCH3, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, NH(CH2)2NHCH3, NH(사이클로프로필), NH(CH2)사이클로프로필 또는 NH(CH2)2N(CH3)2이고;
    b) RZ는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, Me, OH, OMe, NH2 또는 N(Me)2이고;
    c) R4는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 지방족 그룹, CN, COR, COOR, CON(R)2 또는 할로겐이고;
    d) R5는 수소, (CH2)3OR', (CH2)2OR', (CH2)OR', (CH2)3N(R')2, (CH2)2N(R')2, (CH2)N(R')2 또는 C1 -4 지방족 그룹이며;
    e) Q3는 직접 결합이거나, -(CHR6)q, -(CHR6)q0-, -(CHR6)qS-, -(CHR6)qS(O)2-, -(CHR6)qS(O)-, -(CHR6)qNR- 또는 -(CHR6)qC(O)-(여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이다)이고;
    f) Ar2는 환 a, b, e, g, h, i, j, k, n, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp이고, 여기서 t는 0, 1, 2 또는 3이며, TR7은 각각 독립적으로 -C1 -3 알킬, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)4N(R)(R'), -O(CH2)3N(R)(R'), -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -O(CH2)4CON(R)(R'), -O(CH2)3CON(R)(R'), -O(CH2)2CON(R)(R'), -O(CH2)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH2)40R', -(CH2)30R', -(CH2)2OR', -CH20R', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)4N(R)(R'), -(CH2)3N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R'), 또는 S02N(R)(R'), NRSO2R', CON(R)(R') 또는 -OSO2R'이다.
  43. 제38항, 제39항 및 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar2가 임의로 치환된 페닐이고, 화학식 XX-A 내지 XXXVII를 갖는 화합물.
    화학식 XX-A
    화학식 XXI-A
    화학식 XXII-A
    화학식 XXIII-A
    화학식 XXIV-A
    화학식 XXV-A
    화학식 XXVI-A
    화학식 XXVII-A
    화학식 XXVIII-A
    화학식 XXIX-A
    화학식 XXX-A
    화학식 XXXI-A
    화학식 XXXII-A
    화학식 XXXIII-A
    화학식 XXXIV-A
    화학식 XXXV-A
    화학식 XXXVI-A
    화학식 XXXVII-A
  44. 제43항에 있어서,
    R1이 각각 수소이고;
    RZ가 각각 수소이며;
    R4가 각각 독립적으로 수소, C1 -6 지방족 그룹, CN, COR, COOR, CON(R)2 또는 할로겐이고;
    R5가 수소, (CH2)30R', (CH2)2OR', (CH2)OR', (CH2)3N(R')2, (CH2)2N(R')2, (CH2)N(R')2 또는 C1 -4 지방족 그룹이며;
    Q3이 직접 결합이거나, -(CHR6)q-, -(CHR6)qO-, -(CHR6)qS-, -(CHR6)qS(O)2-, -(CHR6)qS(O)-, -(CHR6)qNR 또는 -(CHR6)qC(O)-(여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이다)이고;
    t가 0, 1, 2 또는 3이고,
    TR7이 각각 독립적으로 -C1 -3 알킬, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)4N(R)(R'), -O(CH2)3N(R)(R'), -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -O(CH2)4CON(R)(R'), -O(CH2)3CON(R)(R'), -O(CH2)2CON(R)(R'), -O(CH2)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH2)40R', -(CH2)30R', -(CH2)2OR', -CH20R', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)4N(R)(R'), -(CH2)3N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R'), 또는 S02N(R)(R'), NRSO2R', CON(R)(R') 또는 -OSO2R'인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물.
  46. 제1항의 화합물 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 함유하는 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 화학요법제 또는 항-증식제, 항-염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 신경성 인자, 심장혈관 질환 치료제, 파괴성 골 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항-바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍 질환 치료제로부터 선택된 치료제를 추가로 함유하는 조성물.
  48. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 조성물을 환자에게 투여하거나 생물학적 샘플에 접촉시키는 단계를 포함하는, (a) 환자 또는 (b) 생물학적 샘플에서 ROCK, ERK, GSK 또는 AGC 키나제 활성을 억제하는 방법.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 I에서,
    는 , 또는 이고;
    R1은 할로겐, CN, NO2 또는 VmR이며;
    Z1 및 Z3는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ이고, Z2는 N 또는 CR1이되, 단 Z1, Z2 및 Z3가 동시에 N은 아니며;
    RZ는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 UnR'이고;
    R2는 UnR'이며;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
    R4는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 VmR이며;
    U 또는 V는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-에 의해 임의로 치환된다)이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
    R은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이며; R'는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 비사이클릭 환 시스템이거나, R과 R', 또는 2개의 R, 또는 2개의 R'는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하며;
    Q1은 -CO-, -SO2-, -CONR- 또는 -SO2NR-이고;
    R3은 Q2-Ar1이거나,
    R2과 Q1-R3이 질소 원자와 함께 사이클릭 그룹 (여기서, s는 1 또는 2이고, Y는 원자가와 안정성이 허용하는 대로 각각 독립적으로 -CO-, -CS-, -SO2-, -O-, -S-, -NR5- 또는 -C(R5)2-이고, R5는 UnR'이다)을 형성하고;
    Q2 및 Q3는 각각 독립적으로 결합 또는 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR'-에 의해 임의로 치환되고; 1개 이상의 메틸렌 단위 내의 탄소 원자는 1 또는 2개의 R6로 임의로 치환되고, 여기서 R6는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 UnR'이거나, 2개의 R6, 또는 R'와 R6는 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다)이고;
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서 Ar1 및 Ar2는 0 내지 5개의 독립적인 TR7로 각각 임의로 치환되고, T는 결합 또는 C1-C6 알킬리덴 쇄(여기서, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-에 의해 임의로 치환된다)이고, R7은 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이다.
  49. 제48항에 있어서, ROCK 활성을 억제시킴을 포함하는 방법.
  50. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 조성물을, 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가 면역 질환, 장기 이식과 관련한 상태, 염증성 질환, 면역학적으로 매개되는 질환, 바이러스성 질환 또는 골 질환으로부터 선택된 질병, 상태 또는 질환을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질병, 상태 또는 질환의 치료 또는 완화방법.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 I에서,
    는 , 또는 이고;
    R1은 할로겐, CN, NO2 또는 VmR이며;
    Z1 및 Z3는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ이고, Z2는 N 또는 CR1이되, 단 Z1, Z2 및 Z3가 동시에 N은 아니며;
    RZ는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 UnR'이고;
    R2는 UnR'이며;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
    R4는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 VmR이며;
    U 또는 V는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-에 의해 임의로 치환된다)이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
    R은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이며; R'는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 비사이클릭 환 시스템이거나, R과 R', 또는 2개의 R, 또는 2개의 R'는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하며;
    Q1은 -CO-, -SO2-, -CONR- 또는 -SO2NR-이고;
    R3은 Q2-Ar1이거나,
    R2과 Q1-R3이 질소 원자와 함께 사이클릭 그룹 (여기서, s는 1 또는 2이고, Y는 원자가와 안정성이 허용하는 대로 각각 독립적으로 -CO-, -CS-, -SO2-, -O-, -S-, -NR5- 또는 -C(R5)2-이고, R5는 UnR'이다)을 형성하고;
    Q2 및 Q3는 각각 독립적으로 결합 또는 C1 -6 알킬리덴 쇄(여기서, 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 각각 독립적으로 -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR'-에 의해 임의로 치환되고; 1개 이상의 메틸렌 단위 내의 탄소 원자는 1 또는 2개의 R6로 임의로 치환되고, 여기서 R6는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 UnR'이거나, 2개의 R6, 또는 R'와 R6는 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 임의로 치환된 3 내지 6원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다)이고;
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서 Ar1 및 Ar2는 0 내지 5개의 독립적인 TR7로 각각 임의로 치환되고, T는 결합 또는 C1-C6 알킬리덴 쇄(여기서, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-에 의해 임의로 치환된다)이고, R7은 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이다.
  51. 제50항에 있어서, 화학요법제 또는 항-증식제, 항-염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 신경성 인자, 항-정신병제, 심장혈관 질환 치료제, 파괴성 골 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항-바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 추가의 치료제가 치료하고자 하는 질병에 적합하며, 추가의 치료제가 단일 투약량 형태로서 조성물과 함께 투여되거나, 복수 투약량 형태의 일부분으로서 조성물로부터 별도로 투여되는 방법.
  52. 제50항에 있어서, 질병, 상태 또는 질환이 알레르기, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대, 재관류/허혈(예: 발작), 탈모, 암, 간종대, 심비대증을 포함한 심장혈관 질환, 낭포성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가 면역 질환, 죽상 동맥경화증, 재협착증, 건선, 염증, 고혈압, 협심증, 뇌혈관 수축, 말초 순환 장애, 조산, 동맥경화증, 연축(뇌혈관 연축, 관상동맥 연축), 망막증, 발기 불능(ED), AIDS, 골다공증, 크론병 및 대장염, 신경돌기 성장 또는 레이노드병인 방법.
  53. 제50항에 있어서, 질병, 상태 또는 질환이 고혈압, 발기 불능(ED), 재관류/허혈(예: 발작) 또는 연축(뇌혈관 연축 및 관상동맥 연축)인 방법.
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