JP2015528009A - ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤ならびにその組成物およびその使用方法 - Google Patents

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤ならびにその組成物およびその使用方法 Download PDF

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ローランド ダブリュー． ブルリ，
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アンドリュー ジェイ． ストット，
アンドリュー ジェイ． ストット，
ペルラ ブレッチャ，
ペルラ ブレッチャ，
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Abstract

ある特定のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、その組成物、およびその使用方法が提供される。本願発明により、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。また、少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素により媒介される状態または障害の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。

Description

本出願は、２０１２年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／６７２，２３２号に対する優先権の利益を主張し、この米国仮特許出願は、全ての目的で本明細書において参考として援用される。
本明細書では、ある特定のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、その組成物、およびその使用方法を提供する。
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、ヌクレオソームヒストンのアミノ末端付近に密集したリシン残基のε−アミノ末端からのアセチル基の除去を触媒する、亜鉛含有酵素である。１１種の金属依存性ヒトヒストン脱アセチル化酵素が公知であり、その付属ドメインの構造に基づいて４クラスに分類される。クラスＩには、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、およびＨＤＡＣ８が含まれ、クラスＩは酵母ＲＰＤ３と相同である。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、およびＨＤＡＣ９は、クラスＩＩａに属し、酵母ＨＤＡＣ１と相同である。ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０は、二つの触媒部位を含んでおり、クラスＩＩｂとして分類されるのに対し、ＨＤＡＣ１１は、クラスＩおよびクラスＩＩ両方の脱アセチル化酵素に共通する、保存された残基をその触媒中心に有し、時にクラスＩＶに置かれる。
式Ｉの化合物
Figure 2015528009
 または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１およびＲ２は、任意選択で置換されているアリールおよび任意選択で置換されているヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）および−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４から選択され、
Ｒ３ａは、ハロであり、
Ｒ４は、水素および低級アルキルから選択される。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。
少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素により媒介される状態または障害の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
本明細書で使用するとき、以下の語、語句、および記号は、一般に、それらが使用された文脈が別の意味を示す場合を除き、以下で述べるとおりの意味を有することが意図されている。
二つの文字または記号の間にあるのでないダッシュ（「−」）は、置換基への結合点を示すのに使用する。たとえば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
「任意選択の」または「任意選択で」とは、その後に記載する事象または状況が起こる場合もあれば起こらない場合もあること、ならびにその記述が、事象または状況が起こる場合と、それが起こらない場合とを包含することを意味する。たとえば、「任意選択で置換されているアルキル」は、以下で定義するとおりの「アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。当業者には、１個または複数の置換基を含んでいる任意の基に関して、このような基が、立体的に実現不可能である、合成が実施可能でない、かつ／または本質的に不安定である、いかなる置換または置換パターンも導入するものではないことは理解されよう。
「アルキル」は、表示された数の炭素原子、通常は１〜２０個の炭素原子、たとえば、１〜６個の炭素原子などの１〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖を包含する。たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキルの両方を包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルなどが挙げられる。アルキレンは、二つの結合点を有する以外はアルキルと同じ残基を指す、アルキルの別の部分セットである。アルキレン基は、通常、２〜２０個の炭素原子、たとえば、２〜６個の炭素原子などの２〜８個の炭素原子を有する。たとえば、Ｃ０アルキレンは、共有結合を意味し、Ｃ１アルキレンは、メチレン基である。ある具体的な数の炭素を有するアルキル残基を命名するとき、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されるものとし、したがって、たとえば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチルを包含することが意図され、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する。「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素を有するアルキル基を指す。
「シクロアルキル」は、表示された数の炭素原子、たとえば、３〜１０個、３〜８個、または３〜６個の環炭素原子を有する、完全飽和の非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル基は、単環式であっても、多環式（たとえば、二環式、三環式）であってもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、およびシクロヘキシル、ならびに架橋環基およびケージド（ｃａｇｅｄ）環基（たとえば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン）が挙げられる。加えて、多環式シクロアルキル基の一つの環は、多環式シクロアルキル基が非芳香族炭素を介して親構造に結合するという条件で、芳香族でもよい。たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基（この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合する）は、シクロアルキル基であるが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル（この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合する）は、シクロアルキル基とみなされない。
「アルコキシ」とは、表示された数の炭素原子のアルキル基であって、酸素架橋を介して結合しているもの、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシなどを意味する。アルコキシ基は、通常、酸素架橋を介して結合している１〜６個の炭素原子を有する。「低級アルコキシ」とは、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基を指す。
「アリール」とは、表示された数の炭素原子、たとえば、６〜１２個または６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環を意味する。アリール基は、単環式であっても、多環式（たとえば、二環式、三環式）であってもよい。ある場合には、多環式アリール基の両方の環が芳香族である（たとえば、ナフチル）。他の場合には、多環式アリール基は、多環式アリール基が芳香環中の原子を介して親構造に結合することを条件として、芳香環に縮合した非芳香環（たとえば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含んでもよい。したがって、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル基（この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合する）は、アリール基とみなされるが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル（この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合する）は、アリール基とみなされない。同様に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合する）は、アリール基とみなされるが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合する）は、アリール基とみなされない。しかし、用語「アリール」は、結合点にかかわらず、本明細書で定義するとおりの「ヘテロアリール」を包含もせず、それと重複もしない（たとえば、キノリン−５−イルおよびキノリン−２−イルは、両方ともヘテロアリール基である）。ある場合には、アリールは、フェニルまたはナフチルである。ある特定の場合には、アリールはフェニルである。
置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。名称が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから、自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子が除去されることで、誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を付けて命名され、たとえば、二つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含し、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（たとえば、１、２、３または４個のヘテロ原子）と、炭素である残りの環原子とから構成される、表示された数の原子を含んでいる芳香環（たとえば、５〜１２員または５〜１０員ヘテロアリール）を意味する。ヘテロアリール基は、近接するＳおよびＯ原子を含んでいない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の合計数は、２個以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の合計数は、１個以下である。別段指摘しない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許容する場合、炭素原子または窒素原子によって親構造に結合してよい。たとえば、「ピリジル」は、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジル基を包含し、「ピロリル」は、１−ピロリル、２−ピロリル、および３−ピロリル基を包含する。ヘテロアリール環に窒素が存在するとき、窒素は、近接する原子および基の性質が許容する場合には、酸化状態（すなわち、Ｎ＋−Ｏ−）で存在することもある。加えて、ヘテロアリール環に硫黄が存在するとき、硫黄は、近接する原子および基の性質が許容する場合には、酸化状態（すなわち、Ｓ＋−Ｏ−またはＳＯ２）で存在することもある。ヘテロアリール基は、単環式であっても、多環式（たとえば、二環式、三環式）であってもよい。
ある場合には、ヘテロアリール基は、単環式である。例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（たとえば、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（たとえば、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール（たとえば、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（たとえば、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン）、およびテトラジンが挙げられる。
ある場合には、多環式ヘテロアリール基の両方の環が芳香族である。例としては、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン（たとえば、１，８−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、１，５−ナフチリジン、２，７−ナフチリジン、２，６−ナフチリジン）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾールおよびイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールが挙げられる。
他の場合には、多環式ヘテロアリール基は、多環式ヘテロアリール基が、芳香環中の原子を介して親構造に結合するという条件で、ヘテロアリール環に縮合した非芳香環（たとえば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含んでもよい。たとえば、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル基（この部分は、芳香族の炭素原子を介して親構造に結合する）は、ヘテロアリール基とみなされるが、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル（この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合する）は、ヘテロアリール基とみなされない。
「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（たとえば、１、２、３または４個のヘテロ原子）と、炭素である残りの環原子とから構成される、表示された数の原子を有する完全飽和の非芳香環（たとえば、３〜１０員または３〜７員ヘテロシクロアルキル）を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、単環式であっても、多環式（たとえば、二環式、三環式）であってもよい。
単環式ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
ヘテロシクロアルキル環に窒素が存在するとき、窒素は、近接する原子および基の性質が許容する場合には、酸化状態（すなわち、Ｎ＋−Ｏ−）で存在することもある。例としては、ピペリジニルＮ−オキシドおよびモルホリニル−Ｎ−オキシドが挙げられる。加えて、ヘテロシクロアルキル環に硫黄が存在するとき、硫黄は、近接する原子および基の性質が許容する場合には、酸化状態（すなわち、Ｓ＋−Ｏ−または−ＳＯ２−）で存在することもある。例としては、チオモルホリンＳ−オキシドおよびチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。
加えて、多環式ヘテロシクロアルキル基の一つの環は、多環式ヘテロシクロアルキル基が、非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造に結合するという条件で、芳香族（たとえば、アリールまたはヘテロアリール）でもよい。たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合する）は、ヘテロシクロアルキル基とみなされるが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合する）は、ヘテロシクロアルキル基とみなされない。
「ヘテロシクロアルケニル」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（たとえば、１、２、３または４個のヘテロ原子）と、炭素である残りの環原子とから構成される、表示された数の原子を有し、かつ、対応するヘテロシクロアルキルの近接する炭素原子、近接する窒素原子、または近接する炭素および窒素原子から１分子の水素が除去されることで誘導される少なくとも一つの二重結合を有する、非芳香環（たとえば、３〜１０員または３〜７員ヘテロシクロアルキル）を意味する。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式であっても、多環式（たとえば、二環式、三環式）であってもよい。ヘテロシクロアルケニル環に窒素が存在するとき、窒素は、近接する原子および基の性質が許容する場合には、酸化状態（すなわち、Ｎ＋−Ｏ−）で存在することもある。加えて、ヘテロシクロアルケニル環に硫黄が存在するとき、硫黄は、近接する原子および基の性質が許容する場合には、酸化状態（すなわち、Ｓ＋−Ｏ−または−ＳＯ２−）で存在することもある。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、ジヒドロフラニル（たとえば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジヒドロチオフェニル（たとえば、２，３−ジヒドロチオフェニル、２，５−ジヒドロチオフェニル）、ジヒドロピロリル（たとえば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、ジヒドロイミダゾリル（たとえば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル）、ピラニル、ジヒドロピラニル（たとえば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピリジニル（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）およびジヒドロピリジン（たとえば、１，２−ジヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン）が挙げられる。加えて、多環式ヘテロシクロアルケニル基の一つの環は、多環式ヘテロシクロアルケニル基が、非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造に結合するという条件で、芳香族（たとえば、アリールまたはヘテロアリール）でもよい。たとえば、１，２−ジヒドロキノリン−１−イル基（この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合する）は、ヘテロシクロアルケニル基とみなされるが、１，２−ジヒドロキノリン−８−イル基（この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合する）は、ヘテロシクロアルケニル基とみなされない。
本明細書で使用する用語「置換」とは、指摘した原子または基上の任意の一つまたは複数の水素が、指摘した原子の通常の原子価を越えないという前提で、示した基から選択される基で置き換えられていることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）であるとき、原子上の二つの水素が置き換えられる。置換基および／または可変基の組合せは、その組合せによって安定な化合物または有用な合成中間体がもたらされる場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは、少なくとも実践的有用性を有する剤として、反応混合物からの単離、および後続の製剤に耐え抜くのに十分に強固である化合物を意味することが意図される。別段指定しない限り、置換基は、コア構造に向かって命名される。たとえば、（シクロアルキル）アルキルが、考えられる置換基として列挙されているとき、この置換基のコア構造に対する結合点は、アルキル部分にあると理解される。
用語「置換」アルキル（限定はせずに低級アルキルを含める）、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールとは、別段明白に定義しない限り、１個または複数（５個まで、たとえば、３個までなど）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（たとえば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の一つまたは複数が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、オキソ（ヘテロシクロアルキルの置換基として）、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａから独立に選択される置換基で置き換えられている、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールをそれぞれ指し、
Ｒａは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒｂは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒｃは、水素および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、または
ＲｂおよびＲｃと、これらが結合している窒素とが、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基を形成しており、
任意選択で置換されている各基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル）から独立に選択される、一つ、二つ、または三つなどの一つまたは複数の置換基で独立に置換されている。
用語「置換アルコキシ」とは、アルキル構成要素が置換されているアルコキシ（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））を指し、「置換アルキル」は、本明細書に記載のとおりである。
用語「置換アミノ」とは、基−ＮＨＲｄまたは−ＮＲｄＲｄを指し、各Ｒｄは、それぞれ本明細書に記載のとおりの、ヒドロキシ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアシル、アミノカルボニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシカルボニル、スルフィニル、およびスルホニルから独立に選択されるが、但し、ヒドロキシルでよいのは一方のＲｄだけである。用語「置換アミノ」は、それぞれ上述のとおりである基−ＮＨＲｄおよびＮＲｄＲｄのＮ−オキシドも指す。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、たとえば、過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することにより調製できる。Ｎ−オキシド化を実施する反応条件は、当業者にはよく知られている。
「アミノカルボニル」は、式−（Ｃ＝Ｏ）（任意選択で置換されているアミノ）の基を包含し、置換アミノは、本明細書に記載のとおりである。
「アシル」とは、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合しており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載のとおりである。アシル基は、表示された数の炭素原子を有し、カルボニル基の炭素は、数えられる炭素原子に含まれる。たとえば、Ｃ２アシル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル炭素を介して結合している式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−のエステル基を意味し、アルコキシ基は、表示された数の炭素原子を有する。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基が、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合しているものである。
「アミノ」とは、基−ＮＨ２を意味する。
用語「スルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−任意選択で置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−任意選択で置換されているヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル）、および−Ｓ（Ｏ）−（任意選択で置換されているアミノ）を包含する。
用語「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択で置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択で置換されているヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択で置換されているアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択で置換されているアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択で置換されているヘテロアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択で置換されているヘテロシクリルオキシ）、および−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択で置換されているアミノ）を包含する。
用語「置換アシル」とは、基（置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（置換シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（置換アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（置換ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、および（置換ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合しており、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載のとおりである。
用語「置換アルコキシ」とは、アルキル構成要素が置換されているアルコキシ（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））を指し、「置換アルキル」は、本明細書に記載のとおりである。
用語「置換アルコキシカルボニル」とは、基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指し、基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合しており、置換アルキルは、本明細書に記載のとおりである。
本明細書に記載の化合物は、限定はしないが、その光学異性体、そのラセミ体および他のその混合物を包含する。こうした状況において、単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体、すなわち、光学活性形態は、不斉合成またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、たとえば、分割剤存在下での結晶化や、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって実現することができる。加えて、このような化合物は、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺおよびＥ型（またはシス型およびトランス型）を包含する。本明細書に記載の化合物が種々の互変異性体型で存在する場合には、用語「化合物」は、化合物のすべての互変異性体型を包含することが意図されている。このような化合物は、多形およびクラスレートを含めた結晶形も包含する。同様に、用語「塩」も、化合物のすべての互変異性型および結晶形を包含することが意図されている。
「薬学的に許容される塩」は、限定はしないが、無機酸との塩、たとえば、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒａｔｅ）、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍａｔｅ）、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、および同様の塩、ならびに有機酸との塩、たとえば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩などのアルカン酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）、および同様の塩を包含する。同様に、薬学的に許容されるカチオンには、限定はしないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが含まれる。
加えて、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、酸塩の溶液を塩基性化することにより、遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することにより、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩を生成することができる。当業者は、薬学的に許容される非毒性の付加塩の調製に使用することのできる種々の合成方法を認識する。
本明細書に記載の「プロドラッグ」は、患者に投与されたとき、たとえば、プロドラッグが代謝により処理されると、式Ｉの化合物になる、どんな化合物でも包含する。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物中のカルボン酸基などの官能基の誘導体が挙げられる。カルボン酸基の例示的なプロドラッグとしては、限定はしないが、アルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステル、およびアリールオキシアルキルエステルなどの、カルボン酸エステルが挙げられる。他の典型的なプロドラッグとしては、エチルエステルなどの低級アルキルエステル、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）などのアシルオキシアルキルエステル、配糖体、およびアスコルビン酸誘導体が挙げられる。用語「化合物」は、プロドラッグを包含することが意図されている。
他の典型的なプロドラッグとして、カルボン酸のアミドが挙げられる。典型的なアミドプロドラッグとしては、たとえば、アミンおよびカルボン酸を用いて形成される代謝的に不安定なアミドが挙げられる。典型的なアミンとして、ＮＨ２、ＮＨＲｘやＮＲｘＲｙなどの第一級および第二級アミンが挙げられ、Ｒｘは、水素、（Ｃ１〜Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、非置換または残基（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、フルオロ、もしくはクロロで置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール；ヘテロアリール−、アリールが非置換または残基（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、フルオロ、もしくはクロロで置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−；またはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−であり、Ｒｙは、水素を除いて、Ｒｘについて示した意味を有するか、またはＲｘおよびＲｙは、これらが結合する窒素と一緒に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む、任意選択で置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成している。プロドラッグについての論述は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、アメリカ薬学会およびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年、ならびにＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に示されている。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用によって形成される。用語「化合物」は、化合物の溶媒和物を包含することが意図されている。同様に、「塩」は、塩の溶媒和物を包含する。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物、たとえば、一水和物および半水和物を含めた水和物である。
「キレート」は、化合物が二つ（もしくは二つより多く）の箇所で金属イオンに配位することにより形成される。用語「化合物」は、化合物のキレートを包含することが意図されている。同様に、「塩」は、塩のキレートを包含する。
「非共有結合錯体」は、化合物と別の分子の相互作用によって形成され、化合物と分子間に共有結合は形成されない。たとえば、錯化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電気的相互作用（イオン結合とも呼ばれる）によって起こりうる。このような非共有結合錯体は、用語「化合物」に包含される。
用語「水素結合」とは、電気陰性原子（水素結合アクセプターとしても公知）と第二の相対的電気陰性原子に結合している水素原子（水素結合ドナーとしても公知）との間の会合の形態を指す。適切な水素結合ドナーおよびアクセプターは、医薬品化学において十分に理解されている。
「水素結合アクセプター」とは、酸素または窒素、たとえば、ｓｐ２混成である酸素もしくは窒素、エーテル酸素、またはスルホキシドもしくはＮ−オキシドの酸素を含む基を指す。
用語「水素結合ドナー」とは、酸素、窒素、水素基を含有する環窒素を有するヘテロ芳香族炭素、環窒素を含んでいる基、または環窒素を含有するヘテロアリール基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「基」、「ラジカル」、または「断片」は、同義であり、分子の結合または他の断片に結合可能な分子の官能基または断片を表すことが意図されている。
用語「活性剤」は、生物活性を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を示すのに使用する。一部の実施形態では、「活性剤」は、薬学的有用性を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。たとえば、活性剤は、抗神経変性治療剤でよい。
用語「治療有効量」とは、ヒトまたは非ヒト患者に投与するとき、症状の寛解、疾患の進行の緩慢化、疾患の予防などの治療利益を提供するのに有効な量を意味し、たとえば、治療有効量は、ＨＤＡＣ活性の阻害に反応を示す疾患の症状を軽減するのに十分な量でよい。
本明細書で使用するとき、用語「ヒストン脱アセチル化酵素」および「ＨＤＡＣ」とは、タンパク質（たとえば、ヒストンやチューブリン）のリシン残基のε−アミノ基からＮε−アセチル基を除去する酵素のファミリーのいずれか１種を指すことが意図されている。文脈から違うように示されない限り、用語「ヒストン」は、任意の種からの、Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、およびＨ５を含めた任意のヒストンタンパク質を指すことが意図されている。一部の実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素は、限定はしないが、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−９、およびＨＤＡＣ−１０を含めた、ヒトＨＤＡＣである。一部の実施形態では、少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素が、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−７、およびＨＤＡＣ−９から選択される。一部の実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素は、クラスＩＩａ ＨＤＡＣである。一部の実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素は、ＨＤＡＣ−４である。一部の実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素は、ＨＤＡＣ−５である。一部の実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素は、原生動物または真菌供給源由来である。
用語「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」および「ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤」とは、ヒストン脱アセチル化酵素と相互作用し、その酵素活性を阻害することのできる、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を意味することが意図されている。
本明細書で使用する用語「ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害」または「ヒストン脱アセチル化酵素により媒介される状態または障害」とは、ＨＤＡＣおよび／もしくはＨＤＡＣの作用が、たとえば、その状態の発症、進行、表出などにとって重要もしくは必要である状態もしくは障害、またはＨＤＡＣ阻害剤（たとえば、トリコスタチンＡなど）によって処置されることが公知である状態を指す。
用語「効果」は、細胞表現型または細胞増殖の変化または変化の欠如について記載する。「効果」は、ＨＤＡＣの触媒活性の変化または変化の欠如について記載する場合もある。「効果」は、ＨＤＡＣと自然の結合パートナーとの間の相互作用の変化または変化の欠如について記載する場合もある。
用語「ヒストン脱アセチル化酵素酵素活性を阻害する」とは、限定はしないがヒストンやチューブリンなどのタンパク質からアセチル基を除去しうるヒストン脱アセチル化酵素の能力を低下させることを意味することが意図されている。ヒストン脱アセチル化酵素の活性を非阻害酵素の活性の５０％に低下させる阻害剤の濃度は、ＩＣ５０値として決定される。一部の実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素活性のそのような低下は、少なくとも約７５％、たとえば、少なくとも約９０％など、少なくとも５０％である。一部の実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素活性は、少なくとも９９％までなど、少なくとも９５％まで低下する。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩は、ＩＣ５０値が１００ナノモル濃度未満である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩は、ＩＣ５０値が１００ナノモル濃度〜１マイクロモル濃度である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩は、ＩＣ５０値が１〜２５マイクロモルである。
一部の実施形態では、このような阻害は、特異的である、すなわち、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、タンパク質からアセチル基を除去する、ヒストン脱アセチル化酵素の能力を、別の無関係の生物学的効果を生じるのに必要とされる阻害剤の濃度より低い濃度で低下させる。一部の実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性に必要とされる阻害剤の濃度は、無関係の生物学的効果を生じるのに必要とされる濃度の少なくとも２分の１より低く、たとえば少なくとも５分の１より低く、たとえば少なくとも１０分の１より低く、たとえば２０分の１より低い。
「処置」または「処置する」とは、
ａ）疾患を予防する、すなわち、疾患の臨床症状を発現させないこと、
ｂ）疾患を抑制すること、
ｃ）臨床症状の発現を緩慢化もしくは阻止すること、および／または
ｄ）疾患を緩和する、すなわち、臨床症状を退行させること
を含めて、患者における疾患状態のいずれかの処置を意味する。
「被験体」または「患者」とは、処置、観察、または実験の対象になっているまたは対象となる、哺乳動物などの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの療法および獣医学適用の両方において有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物であり、一部の実施形態では、被験体はヒトである。
式Ｉの化合物
Figure 2015528009
 または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１およびＲ２は、任意選択で置換されているアリールおよび任意選択で置換されているヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）および−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４から選択され、
Ｒ３ａは、ハロであり、
Ｒ４は、水素および低級アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、このアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、
ハロ、
シクロプロピル、
トリフルオロメチル、
ハロ、低級アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選択される１、２または３個の基で任意選択で置換されている低級アルキル、
シクロプロピル、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているフェニル、
シクロプロピル、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているヘテロアリール、および
−Ｌ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８［ここで、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−および−ＮＲ１０−から選択され、ｎは、１または２であり、Ｒ５およびＲ６の各存在は、水素および低級アルキルから独立に選択され、Ｒ７は、水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ８は、水素もしくは低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、Ｒ１０は、水素および低級アルキルから選択される］
から独立に選択される１、２または３個の基で、任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、このアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、
シクロプロピル、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているフェニル、および
シクロプロピル、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているヘテロアリール
から独立に選択される１、２または３個の基で、任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ１は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、クロマン−６−イル、フェニル、ピリダジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、およびチアゾール−５−イルから選択され、これらはそれぞれ、
ハロ、
シクロプロピル、
ハロ、低級アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選択される１、２または３個の基で任意選択で置換されている低級アルキル、
ハロで任意選択で置換されているフェニル、
シクロプロピルで任意選択で置換されているオキサゾール−５−イル、
ハロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているピリミジン−４−イル、
ハロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているピリミジン−２−イル、
ハロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているピリミジン−５−イル、
ハロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているピラジン−２−イル、
ハロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているピリジン−２−イル、および
−Ｌ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８［ここで、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−および−ＮＲ１０−から選択され、ｎは、１または２であり、Ｒ５およびＲ６の各存在は、水素および低級アルキルから独立に選択され、Ｒ７は、水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ８は、水素もしくは低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、Ｒ１０は、水素および低級アルキルから選択される］
から独立に選択される１、２または３個の基で任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ１は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、クロマン−６−イル、フェニル、ピリダジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、およびチアゾール−５−イルから選択され、これらはそれぞれ、
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル、
２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル、
２−ヒドロキシプロパン−２−イル、
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、
４−フルオロフェニル、
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、
５−フルオロピリミジン−２−イル、
５−クロロピリミジン−２−イル、
５−メチルピリミジン−２−イル、
５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル、
５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、
２−メチルピリミジン−５−イル、
５−フルオロピリジン−２−イル、
５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル、
ブロモ、
クロロ、
シクロプロピル、
フルオロ、および
オキサゾール−５−イル
から独立に選択される１、２または３個の基で任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ１はアリールおよびヘテロアリールから選択され、このアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されている低級アルキル、シクロプロピル、ハロ、トリフルオロメチル、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているフェニル、ならびにシクロプロピル、ハロ、トリフルオロメチル、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているヘテロアリールから独立に選択される１、２または３個の基で、任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ１は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、クロマン−６−イル、フェニル、ピリダジン−４−イル、ピリジン−４−イル、およびチアゾール−５−イルから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、シクロプロピル、ヒドロキシルで任意選択で置換されている低級アルキル、ハロで任意選択で置換されているフェニル、シクロプロピルで任意選択で置換されているオキサゾール−５−イル、ハロ、トリフルオロメチル、または低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているピリミジン−４−イル、ハロ、トリフルオロメチル、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているピリミジン−２−イル、ならびにハロ、トリフルオロメチル、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているピリジン−２−イルから独立に選択される１、２または３個の基で任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ１は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、クロマン−６−イル、フェニル、ピリダジン−４−イル、ピリジン−４−イル、およびチアゾール−５−イルから選択され、これらはそれぞれ、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル、２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４−フルオロフェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、５−メチルピリミジン−２−イル、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、フルオロ、およびオキサゾール−５−イルから独立に選択される１、２または３個の基で任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ１は、（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−５−イル、２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル、２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）チアゾール−５−イル、２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル、２−シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、２−シクロプロピルピリジン−４−イル、２−シクロプロピルチアゾール−５−イル、３−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル、３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル、４−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル、４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル、４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、４−ブロモフェニル、６−シクロプロピルピリダジン−４−イル、８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、８−クロロ−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、および８−クロロ−４，４−ジフルオロクロマン−６−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２はアリールおよびヘテロアリールから選択され、このアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、および低級アルコキシから独立に選択される１個または２個の基で、任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、および低級アルコキシから独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている、アリールから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、２−メチルフェニル、および３−フルオロ−２−メチルフェニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、および低級アルコキシから独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている、ヘテロアリールから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ピリジン−３−イルおよび６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イルから選択され、このピリジン−３−イルおよび６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イルはそれぞれ、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、および低級アルコキシから独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、２−メチルピリジン−３−イルおよび１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３ａは、フルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは、フルオロである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４はメチルである。
また、式ＩＩの化合物
Figure 2015528009
 または薬学的に許容されるその塩も提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ３ａは、本明細書に記載のとおりである。
また、式ＩＩＩの化合物
Figure 2015528009
 または薬学的に許容されるその塩も提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ３ａは、本明細書に記載のとおりである。
また、以下の
Figure 2015528009
Figure 2015528009
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Figure 2015528009
Figure 2015528009
Figure 2015528009
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 から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩も提供する。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を得る方法は、当業者には明白となり、適切な手順は、たとえば、以下の実施例、および本明細書で引用する参考文献に記載されている。
少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素を阻害する方法も提供する。一部の実施形態では、少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素は、クラスＩＩａ ＨＤＡＣである。一部の実施形態では、少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素は、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−７、およびＨＤＡＣ−９から選択される。一部の実施形態では、阻害は、細胞中である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１種のクラスＩＩヒストン脱アセチル化酵素の阻害に対して選択的である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＤＡＣ−４および／またはＨＤＡＣ−５の選択的阻害剤である。
ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、神経変性病理を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される神経変性病理の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
一部の実施形態では、神経変性病理は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経核内封入体疾患（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｉｎｔｒａｎｕｃｌｅａｒ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＮＩＩＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、フリードライヒ運動失調症、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ−Ｔａｙｂｉ（Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ−Ｔａｕｂｉ）症候群、ハンチントン病などのポリグルタミン病；脊髄小脳失調症１型（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調症７型（ＳＣＡ７）、発作、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニー、痙性斜頚、ジスキネジー、家族性振戦、Ｇｉｌｌｅｓ ｄｅ ｌａ Ｔｏｕｒｅｔｔｅ症候群、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺、ピック病、原発性側索硬化症、進行性神経性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、肥厚性間質性多発ニューロパチー、色素性網膜炎、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ症候群、ケネディー病、タンパク質凝集関連神経変性、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ病、海綿状脳症、プリオン関連疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性核上性麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ病）、Ｈａｌｌｅｒｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ病、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、小脳変性症、運動ニューロン疾患、Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎ病、Ｗｏｈｌｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ病、Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔｈ病、Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｓｏｔｔａｓ病、レーバー病、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、および混合型結合組織疾患から選択される。
一部の実施形態では、神経変性病理は、眼の急性または慢性変性疾患である。眼の急性または慢性変性疾患としては、緑内障、乾性加齢黄斑変性、色素性網膜炎および他の形態の遺伝変性性網膜疾患、網膜剥離、黄斑パッカー、外側の網膜を冒す虚血、糖尿病性網膜症および網膜虚血と関連する細胞損傷、レーザー療法と関連する損傷、眼の新生血管、糖尿病性網膜症、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、Ｆｕｃｈ異質染色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜血管新生、網膜虚血、脈絡膜血行不全（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｎｅｎｃｙ）、脈絡膜血栓症、頚動脈虚血、挫傷による眼傷害、未熟児の網膜症、網膜静脈閉塞症、増殖性硝子体網膜症、角膜血管新生、網膜微小血管障害（ｒｅｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、および網膜浮腫が挙げられる。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、肝臓線維症、嚢胞性線維症、硬変症、および線維性皮膚疾患、たとえば、肥厚性瘢痕、ケロイド、デュピュイトラン拘縮などの、線維性疾患を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される線維性疾患の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、うつ病、双極性疾患、認知症などの精神障害を含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、うつ病を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される、うつ病などの精神障害の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。一部の実施形態では、うつ病は、大うつ病障害および双極性障害から選択される。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、不安を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される不安の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、統合失調症を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される統合失調症の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、運動ニューロン疾患、筋萎縮症／筋消耗障害、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される運動ニューロン疾患、筋萎縮症／筋消耗障害、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、心血管の状態を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される心血管の状態の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。一部の実施形態では、心血管の状態は、心筋症、心肥大、心筋虚血、心不全、心臓再狭窄、および動脈硬化症から選択される。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、がんを含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介されるがんの処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。一部の実施形態では、がんは、リンパ腫、膵臓がん、結腸直腸がん、肝細胞癌、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症、前立腺のホルモン不応性がん、および白血病、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、頭頸部がん、腎がん、胃がん、脳がん、Ｂ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫から選択される。さらなる一部の実施形態では、がんは、次のがんタイプから選択される。心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（線管腺癌（ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、腺菅腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍 脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜−包膜細胞腫瘍、Ｓｅｒｔｏｌｉ−Ｌｅｙｄｉｇ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫；ならびに、がん処置のための腫瘍への照射の前、最中、または後に本発明による化合物を投与することによる、放射線療法に対する腫瘍の感作。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、免疫調節によって処置可能な状態または障害を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される免疫調節によって処置可能な状態または障害の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。一部の実施形態では、免疫調節によって処置可能な状態または障害は、喘息、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管運動障害、高血圧、リウマチ様関節炎、骨関節炎、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、脊椎関節症、炎症性腸疾患、アルコール性肝炎、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板起因疼痛、全身性エリテマトーデス、アレルギー性腸疾患、セリアック病、気管支炎、嚢胞性線維症、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、ブドウ膜炎、虹彩炎、および結膜炎、虚血性腸疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、敗血症性関節炎、痛風、偽痛風、若年性関節炎、スティル病、Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｎｌｅｉｎ紫斑病、乾癬性関節炎、筋痛症、反応性関節炎（ライター症候群）、血色素症、ウェゲナー肉芽腫症、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＨＢＤＳ（高グロブリンＤ血症および周期熱症候群）、ＴＲＡＰＳ（ＴＮＦ−α受容体関連周期熱症候群）、慢性閉塞性肺疾患、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、および家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）から選択される。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、アレルギー疾患を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介されるアレルギー疾患の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。アレルギー疾患には、限定はしないが、呼吸器アレルギー疾患、たとえば、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性肺炎、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、（たとえば、ペニシリンまたはセファロスポリンに対する）薬物アレルギー、および昆虫刺傷アレルギーが含まれる。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、真菌感染、細菌感染、ウイルス感染、および原虫感染などの感染性疾患、たとえば、マラリア、ジアルジア症、リーシュマニア症、シャーガス病、赤痢、トキソプラズマ症、コクシジウム症を含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、マラリアを含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介されるマラリアなどの感染性疾患の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、自閉症またはレット症候群を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される自閉症またはレット症候群の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、サラセミア、貧血、および鎌状赤血球貧血などの血液障害を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される血液障害の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、前糖尿病や糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）などの代謝疾患を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される、前糖尿病や糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）などの代謝疾患の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、前駆細胞／幹細胞を基にした療法によっても処置することのできる障害、たとえば、糖尿病に関連した障害（臓器不全、硬変、および肝炎）；脳における前駆細胞の調節不全と関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害（たとえば、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；腫瘍（たとえば、網膜芽細胞腫）；乏突起膠細胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｙｃｏｙｔｅ）前駆細胞を冒す障害（たとえば、星状細胞腫および上衣細胞腫瘍（ｅｐｅｎｄｉｍａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ））；多発性硬化症；白質ジストロフィーなどの脱髄性障害；白質減少と関連するニューロパシー；および失調症などの小脳障害；および嗅覚前駆細胞障害（たとえば、嗅覚消失状態）を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される障害の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、前駆細胞／幹細胞を基にした療法での処置の前、最中、または後に、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、上皮および間葉細胞の増殖に関連した障害（たとえば、腫瘍、創傷治癒、および外科手術）を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される、上皮および間葉細胞の増殖に関連した障害の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、骨前駆細胞（たとえば、骨芽細胞および破骨細胞）の増殖に関連した障害、毛髪および表皮前駆細胞に関連した障害（たとえば、脱毛、皮膚腫瘍、皮膚再生、熱傷、および美容外科手術）、ならびに閉経期の骨減少に関連した障害を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される、骨前駆細胞の増殖に関連した障害、毛髪および表皮前駆細胞に関連した障害、または骨減少に関連した障害の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、ウイルス性障害であり、これについては、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が被験体に投与された後、血液細胞が、ＨＤＡＣ阻害後の他の処置に対して感作される。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与した後、ＴＮＦαまたは他の免疫調節薬と同時治療することのできる、免疫障害である。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、移植片拒絶または移植拒絶を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される、移植片拒絶または移植拒絶反応に関連した障害の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害は、一酸化窒素（ＮＯ）調節に関連した血圧障害（たとえば、高血圧、勃起機能不全、喘息、および緑内障などの眼障害）を含む。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される、一酸化窒素（ＮＯ）調節に関連した血圧障害の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。一部の実施形態では、状態または障害は、心肥大性障害である。したがって、ＨＤＡＣにより媒介される心肥大性障害の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、被験体に、治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が、被験体に与えられる唯一の活性剤である処置方法も提供し、前記処置方法は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１種または複数種の追加活性剤と組み合わせて被験体に与えられる処置方法も包含する。
一般に、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、同様の有用性を供給する剤について許容される投与方式のいずれかによって、治療有効量で投与される。化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、処置される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに当業者に周知の他の要素などの数多くの要素に応じて決まる。薬物は、１日１回または２回など、少なくとも１日１回投与することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物として投与される。したがって、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、担体、アジュバント、および賦形剤から選択される、少なくとも１種の薬学的に許容される媒体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
薬学的に許容される媒体は、それを、処置を受ける動物への投与に適切とするのに十分に高い純度および十分に低い毒性のものでなければならない。媒体は、不活性の場合もあるか、または、薬学的な利益をもつ場合もある。化合物または薬学的に許容されるその塩と共に用いる媒体の量は、化合物または薬学的に許容されるその塩を単位用量あたりで投与するための実際的な量の材料を提供するのに十分である。
例示的な薬学的に許容される担体またはその成分は、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどの、セルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの固体滑沢剤；硫酸カルシウム；合成油；ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、およびトウモロコシ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；リン酸緩衝液；ＴＷＥＥＮなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；矯味矯臭剤；錠剤化剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；安定剤；酸化防止剤；保存剤；発熱性物質を含まない水；等張性食塩水；およびリン酸緩衝液である。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の活性を実質的に妨げない、任意選択の活性剤を、医薬組成物に含めてもよい。
有効な濃度の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、薬学的に許容される適切な媒体と混合される。化合物または薬学的に許容されるその塩が示す溶解性が不十分である場合には、化合物を可溶化する方法を使用することができる。このような方法は、当業者に公知であり、限定はしないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮなどの界面活性剤の使用、または炭酸水素ナトリウム水溶液への溶解が挙げられる。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を混合するかまたは加えると、得られる混合物は、溶液、懸濁液、または乳濁液などになる場合がある。得られる混合物の形態は、意図された投与方式、および化合物または薬学的に許容されるその塩の、選択した媒体への溶解性を始めとする、いくつかの要素に応じて決まる。処置される疾患の症状を寛解させるのに十分な有効濃度は、経験的に決定することができる。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、投薬量単位製剤で、経口、局所、非経口、静脈内、筋肉内注射、吸入もしくはスプレー、舌下、経皮、頬側投与で、直腸に、点眼液として、または他の手段で投与することができる。
医薬組成物は、たとえば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ錠、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤など、経口用途用に製剤化することができる。経口用途が意図された医薬組成物は、医薬組成物の製造業界に公知の任意の方法に従って調製することもでき、このような組成物は、薬学的に洗練され、味のよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、保存剤などの１種または複数種の剤を含有してもよい。一部の実施形態では、経口医薬組成物は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を０．１〜９９％含有する。一部の実施形態では、経口医薬組成物は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を少なくとも５％（重量％）含有する。一部の実施形態は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を２５％〜５０％または５％〜７５％含有する。
経口投与される医薬組成物には、液体の溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、およびシロップ剤なども含まれる。このような組成物の調製に適する薬学的に許容される担体は、当業界で周知である。経口医薬組成物は、保存剤、矯味矯臭剤、スクロースやサッカリンなどの甘味剤、味マスキング剤（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、および着色剤を含有してもよい。
シロップ剤、エリキシル剤、乳濁剤、および懸濁剤用の担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール、および水が挙げられる。シロップ剤およびエリキシル剤には、甘味剤、たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを配合することができる。このような医薬組成物は、粘滑剤を含有することもある。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、たとえば、水性もしくは油性の懸濁剤、溶液剤、乳濁剤、シロップ剤、またはエリキシル剤などの、経口液体製剤に組み込むことができる。さらに、こうした少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物は、使用前に水または他の適切な媒体を用いて構成するための乾燥製品として与えられてもよい。このような液体調製物は、懸濁化剤（たとえば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素添加食用脂）、乳化剤（たとえば、レシチン、モノステアリン酸ソルビタン、またはアカシア）、食用油を包含しうる非水性媒体（たとえば、扁桃油、ヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）、ならびに保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、およびソルビン酸）などの従来の添加剤を含有することがある。
懸濁液について、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５９１、トラガカント、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ、典型的な保存剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、たとえば、レシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビトール置換体、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリエチレンソルビタン置換体でよい。水性懸濁液は、１種または複数種の保存剤、たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルも含有してよい。
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、たとえば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより製剤化できる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば、蜜ろう、固形パラフィン、セチルアルコールを含有してもよい。上述したものなどの甘味剤、および矯味矯臭剤を加えて、味のよい経口調製物を提供することもできる。こうした医薬組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えて保存することができる。
医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態であってもよい。油相は、植物油、たとえば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば、流動パラフィン、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、たとえば、アカシアゴムやトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、たとえば、ダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール、無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、たとえば、モノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適する分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数種の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上ですでに言及したものを実例とする。
錠剤は通常、不活性希釈剤として、薬学的に許容される従来のアジュバント、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、およびセルロース；結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチン、およびスクロース；崩壊剤、たとえば、デンプン、アルギン酸、クロスカルメロース；滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクを含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用すると、粉末混合物の流動特性を改善することができる。ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤は、外観のために加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ハッカ、および果実フレーバーなどの、甘味剤および矯味矯臭剤は、咀嚼錠の有用なアジュバントであり得る。カプセル剤（徐放性または持効性製剤を含める）は通常、上で開示した１種または複数種の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、多くの場合、味、費用、および貯蔵安定性のような二次的な留意事項に応じて決まる。
このような医薬組成物は、化合物または薬学的に許容されるその塩が、胃腸管において所望の局所適用の近くで、または所望の作用を延長するために種々の時点で放出されるように、従来の方法によって、通常はｐＨまたは時間依存的なコーティング剤によってコーティングすることもできる。そのような剤形としては、通常、限定はしないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング剤、ろう、およびセラックの一つまたは複数が挙げられる。
経口用途の医薬組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される、硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が、水もしくは油媒質、たとえば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される、軟ゼラチンカプセル剤として与えられてもよい。
医薬組成物は、注射用の水性もしくは油性滅菌懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射調製物は、非経口で許容される非毒性の媒体の滅菌注射溶液または懸濁液であってよい（たとえば、１，３−ブタンジオール溶液のように）。用いることのできる許容される媒体の中には、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油も、慣例的に、溶媒または懸濁媒として用いられる。この目的では、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めて、どんな無刺激性固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射液の調製において有用であり得る。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、滅菌媒質において非経口投与することができる。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内注射または注入技術が含まれる。本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、使用する媒体および濃度に応じて、媒体に懸濁させるか溶解させることができる。有利には、局部麻酔剤、保存剤、緩衝剤などのアジュバントは、媒体に溶解させることができる。非経口投与用の多くの医薬組成物において、担体は、全組成物の少なくとも９０重量％を構成する。一部の実施形態では、非経口投与用の担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油から選択される。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。こうした医薬組成物は、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出する、刺激のない適切な賦形剤と薬物を混合することにより調製できる。そのような材料としては、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ゲル、クリーム、およびローションの形態で、たとえば、眼における、皮膚および粘膜への局所適用などの、局部または局所適用向けに、また眼への適用向けに製剤化することができる。局所用医薬組成物は、たとえば、溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、乳液、洗浄剤、保湿剤、スプレー、皮膚パッチなどを含めて、どんな形態であってもよい。
そのような溶液は、適切な塩で、０．０１％〜１０％の等張性溶液、ｐＨ５〜７として製剤化することができる。本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、経皮投与用に経皮パッチとして製剤化することもできる。
少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む局所用医薬組成物には、たとえば、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネートなどの、当業界で周知の様々な担体材料を混合することができる。
局所用担体に使用するのに適する他の材料としては、たとえば、皮膚軟化剤、溶媒、保水剤、増粘剤、および粉末が挙げられる。単独で、または１種または複数種の材料の混合物として使用することのできる、こうしたタイプの材料それぞれの例は、以下のとおりである。
代表的な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸ｉｓｏ−プロピル、ステアリン酸、パルミチン酸ｉｓｏ−ブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸ｉｓｏ−プロピル、パルミチン酸ｉｓｏ−プロピル、ステアリン酸ｉｓｏ−プロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、およびミリスチン酸ミリスチル；噴射剤、たとえば、プロパン、ブタン、ｉｓｏ−ブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および亜酸化窒素；溶媒、たとえば、エチルアルコール、塩化メチレン、ｉｓｏ−プロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン；保水剤、たとえば、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、およびゼラチン；ならびに散剤、たとえば、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびエチレングリコールモノステアレートが挙げられる。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で局所投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
化合物または薬学的に許容されるその塩の全身送達を達成するのに有用な他の医薬組成物として、舌下、頬側、および経鼻剤形が挙げられる。このような医薬組成物は通常、スクロース、ソルビトール、およびマンニトールなどの可溶性増量剤物質、ならびにアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤の１種または複数種を含む。上で開示した流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤、および矯味矯臭剤を含めてもよい。
吸入用の医薬組成物は通常、乾燥粉末として投与することのできる、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液の形態で、または従来の噴射剤（たとえば、ジクロロジフルオロメタンやトリクロロフルオロメタン）を使用するエアロゾルの形態で提供することができる。
医薬組成物は、活性増強剤を任意選択で含んでもよい。活性増強剤は、異なる方法で、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療効果を増強するか、またはそれと無関係である機能を果たす、広範な種類の分子から選択することができる。特定のクラスの活性増強剤には、皮膚浸透性改善剤および吸収促進剤が含まれる。
医薬組成物は、異なる方法で、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療効果を増強する機能を果たしうる、広範な種類の分子から選択することのできる、追加の活性剤も含有してよい。任意選択のこうした他の活性剤は、存在するとき、通常は、０．０１％〜１５％の範囲のレベルで医薬組成物中に用いられる。一部の実施形態は、組成物の０．１重量％〜１０重量％を含有する。他の実施形態は、組成物の０．５重量％〜５重量％を含有する。
包装された医薬組成物も提供する。そのような包装された組成物は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と、組成物を使用して被験体（通常はヒト患者）を処置することについての指示とを含む。一部の実施形態では、指示は、医薬組成物を使用して、ＨＤＡＣにより媒介される状態または障害に罹患している被験体を処置することについてのものである。包装された医薬組成物は、たとえば、患者もしくは医療提供者に対して、または包装された医薬組成物におけるラベルとして、処方情報を提供することを包含しうる。処方情報には、たとえば、医薬組成物に関係する有効性、投薬量および投与、禁忌および有害反応情報を含めることができる。
前述の化合物または薬学的に許容されるその塩はすべて、単独で、混合物として、または他の活性剤と組み合わせて投与することができる。
本明細書に記載の方法は、ハンチントン病と関連する記憶および／または認知機能障害の処置を含むハンチントン病の処置方法を包含し、この処置方法は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ハンチントン病の処置において使用される１種または複数種の追加の剤、たとえば、限定はしないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン（Ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン（Ｓｅｔｒａｌｉｎｅ）、テラベナジン（Ｔｅｒａｂｅｎａｚｉｎｅ）、ハロペリドール、クロロプロマジン（Ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン、スルプリド（Ｓｕｌｐｒｉｄｅ）、クエチアピン、クロザピン、およびリスペリドンとを、被験体に同時または逐次投与することを包含する。同時投与を使用する方法では、上記剤は、組合せ組成物中に存在してもよいか、または別々に投与してもよい。結果として、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ハンチントン病の処置において使用される１種または複数種の追加の医薬品、たとえば、限定はしないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン、およびリスペリドンとを含む医薬組成物も提供される。同様に、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と、ハンチントン病の処置において使用される１種または複数種の追加の医薬品、たとえば、限定はしないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン、およびリスペリドンを含む別の組成物とを収容する、包装された医薬組成物も提供される。
アルツハイマー病と関連する記憶および／または認知機能障害の処置を含む、アルツハイマー病の処置方法であって、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、アルツハイマー病の処置において使用される少なくとも１種または複数種の追加の剤、たとえば、限定はしないが、Ｒｅｍｉｎｙｌ、Ｃｏｇｎｅｘ、Ａｒｉｃｅｐｔ、Ｅｘｅｌｏｎ、Ａｋａｔｉｎｏｌ、Ｎｅｏｔｒｏｐｉｎ、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ、エストロゲン、およびクリオキノールとを、被験体に同時または逐次投与することを含む方法も提供する。同時投与を使用する方法では、上記剤は、組合せ組成物中に存在してもよいか、または別々に投与してもよい。少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、アルツハイマー病の処置において使用される１種または複数種の追加の医薬品、たとえば、限定はしないが、Ｒｅｍｉｎｙｌ、Ｃｏｇｎｅｘ、Ａｒｉｃｅｐｔ、Ｅｘｅｌｏｎ、Ａｋａｔｉｎｏｌ、Ｎｅｏｔｒｏｐｉｎ、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ、エストロゲン、およびクリオキノールとを含む医薬組成物も提供する。同様に、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と、アルツハイマー病の処置において使用される１種または複数種の追加の医薬品、たとえば、限定はしないが、Ｒｅｍｉｎｙｌ、Ｃｏｇｎｅｘ、Ａｒｉｃｅｐｔ、Ｅｘｅｌｏｎ、Ａｋａｔｉｎｏｌ、Ｎｅｏｔｒｏｐｉｎ、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ、エストロゲン、およびクリオキノールを含む別の組成物とを収容する、包装された医薬組成物も提供する。
がんの処置方法であって、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、がんの処置において使用される１種または複数種の追加の剤、たとえば、限定はしないが、以下の部類の抗腫瘍剤：
（ｉ）上文で定めたものと同じまたは異なる機序によって作用する他の細胞周期阻害剤、たとえば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、特に、ＣＤＫ２阻害剤、
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、たとえば、抗エストロゲン剤（ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎ）（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、プロゲストーゲン（たとえば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン）、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン剤（たとえば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動剤および拮抗剤（たとえば、ゴセレリン酢酸塩、ルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（たとえば、フィナステリド）、抗浸潤剤（たとえば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）、ならびに成長因子機能の阻害剤（そのような成長因子としては、たとえば、血管内皮成長因子、上皮成長因子、血小板由来成長因子、および肝細胞成長因子が挙げられ、このような阻害剤としては、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が挙げられる）、
（ｉｉｉ）腫瘍内科学で使用されるような抗増殖性／抗腫瘍性薬物およびその組合せ、たとえば、代謝拮抗剤（たとえば、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）、抗腫瘍抗生物質（たとえば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、およびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）、白金誘導体（たとえば、シスプラチン、カルボプラチン）、アルキル化剤（たとえば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）、抗有糸分裂剤（たとえば、ビンクリシチン（ｖｉｎｃｒｉｓｉｔｉｎｅ）のようなビンカアルカロイド、およびｔａｘｏｌ、ｔａｘｏｔｅｒｅのようなタキソイド）、トポイソメラーゼ阻害剤（たとえば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン）、
（ｉｖ）上文で定めた機序と異なる機序によって作用する抗血管新生剤（たとえば、Ｔｉｅ−２のような受容体チロシンキナーゼ、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、サリドマイド）、（血管標的剤を含める）、および
（ｖ）分化剤（たとえば、レチノイン酸およびビタミンＤ）
とを、被験体に同時または逐次投与することを含む方法も提供する。
同時投与を使用する方法において、上記剤は、組合せ組成物中に存在してもよいか、または別々に投与してもよい。少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、本明細書に記載のとおりの１種または複数種の抗腫瘍剤とを含む医薬組成物も提供する。同様に、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と、１種または複数種の本明細書に記載のとおりの抗腫瘍剤を含む別の組成物とを収容する、包装された医薬組成物も提供する。１種または複数種の追加の医薬品と組み合わせて使用するとき、本明細書に記載の化合物は、１種または複数種の追加の医薬品の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、任意選択で、がん処置において使用される１種または複数種の追加の剤と組み合わせて、外科手術または放射線療法と併用して投与される。
本明細書に記載の化合物の投薬量は、他の留意事項の中でも、処置する特定の症候群、症状の重症度、投与経路、投薬間隔の頻度、利用する特定の化合物、化合物の有効性、毒性学プロファイル、薬動学プロファイル、および任意の有害な副作用の存在を始めとする、様々な要素に応じて決まる。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、通常、ＨＤＡＣ阻害剤について通例となっている投薬量レベルおよび手法で投与される。たとえば、化合物または薬学的に許容されるその塩は、単一または複数回用量で、一般に０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、たとえば０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、たとえば０．１〜７０ｍｇ／ｋｇ／日、たとえば０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量レベルでの経口投与によって投与することができる。単位剤形は、一般に、０．０１〜１０００ｍｇの少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、たとえば、０．１〜５０ｍｇの少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有してよい。静脈内投与については、化合物は、単一または複数の投薬において、たとえば０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日など、たとえば０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量レベルで投与することができる。単位剤形は、たとえば、０．１〜１０ｍｇの少なくとも１種の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有してよい。
標識された形態の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＤＡＣの活性をモジュレートする機能を有する、本明細書に記載のとおりの化合物を特定および／または取得するために、診断剤として使用することができる。加えて、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用して、バイオアッセイを有効にし、最適化し、標準化することもできる。
「標識された」とは、本明細書では、検出可能なシグナルをもたらす標識、たとえば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁気粒子などの粒子、化学発光タグ、または特異的結合分子などで、直接または間接的に化合物を標識することを意味する。特異的結合分子としては、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどの対が挙げられる。特異的結合メンバーについては、普通は、相補的メンバーが、上で概略を述べたとおりの公知の手順に従って、検出に対して用意をしている分子で標識されることになる。標識は、検出可能なシグナルを直接または間接的に提供することができる。
本明細書に記載の方法の手順を実施する際、当然のことながら、特定の緩衝液、媒質、試薬、細胞、および培養条件などへの言及は、限定することは意図されていないが、その論述が示されている特定の文脈において、関心または価値があると当業者が認識するすべての関連材料を包含するように解釈されるべきであることは理解される。たとえば、ある緩衝液系または培地を、別のものの代わりに用い、それでも、同一ではない場合でも、同様の結果を実現することが、多くの場合可能である。当業者なら、そのような系および方法論の十分な知識を有しているので、必要以上の実験なしに、本明細書で開示する方法および手順を使用して、当業者の目的に最適にかなうような代用を行うことができるであろう。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、組成物、および方法を、以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。
本明細書で使用するとき、以下の略語は、次に続く意味を有する。略語は、定義付けされていない場合、一般に受け入れられているその意味を有する。
略語
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋：エレクトロスプレーポジティブイオン化
ＥＳ−：エレクトロスプレーネガティブイオン化
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ｈｅｘ：ｉｓｏ−ヘキサン
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ：質量
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＦＳＩ：Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３：トリ（ｏｒｔｈｏ−トリル）ホスフィン
ＲＴ：保持時間
ｒ．ｔ．：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
分析条件
化合物は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（ｖ．９．０．０．１８２）ソフトウェアを活用して命名した。
空気または水分に敏感な試薬を含む反応はすべて、乾燥させた溶媒およびガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で実施した。
シクロプロピル核のラセミ混合物は、アスタリスクを使用して表示し、たとえば（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）である。キラル純粋な化合物は、アスタリスクなしで表示し、たとえば（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）である。
Figure 2015528009
Figure 2015528009
Figure 2015528009
Figure 2015528009
Figure 2015528009
Figure 2015528009
 合成の部
一般法
方法Ａ（シクロプロパン化反応）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のスルホニウム塩（８．９２ｍｍｏｌ）、エノエート（５．９６ｍｍｏｌ）、および１２−クラウン−４（８．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、−２０℃に冷却した。次いでＬｉＨＭＤＳ（８．９２ｍＬ）を滴下した。全部加えた後、混合物を室温に温め、２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で失活させた。二相性の混合物を分離し、有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
方法Ｂ（ヒドロキサム酸生成）
撹拌したエステル（０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、３ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（０．２ｍＬ、５０％水溶液、３．００ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、濃縮した。
方法Ｃ（ヘック反応）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の臭化アリール（１０．０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１５．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．００ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（２．００ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素で１５分間脱気し、３〜１８時間８０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）に抽出した。有機物を合わせて水（５×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。
方法Ｄ（ウィッティヒ反応）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のホスホノ酢酸トリエチル（２４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（２４．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を１時間撹拌した後、アルデヒド（１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１７時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
方法Ｅ（ヘック反応−２）
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の臭化アリール（１０．０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１５．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．００ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（２．００ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素で１５分間脱気し、３〜１８時間８０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、真空中でＭｅＣＮを除去した。残渣をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配し、有機層を相分離器に通し、濃縮した。
（実施例１）
Figure 2015528009
 （１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−メチル−２−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
室温のアセトン中の臭化ベンジル（２７ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロチオフェン（１０．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、得られる沈殿を濾過し、アセトン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、１−ベンジルテトラヒドロチオフェニウムブロミドを白色の固体（５１．９ｇ、８８％）として得た。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−ベンジルテトラヒドロチオフェニウムブロミド（３．３９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）アクリレート（２．１０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１３．１ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）でゆっくりと処理した（シリンジポンプを介して、１ｍＬ／ｈ）。全部加えた後、混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で失活させた。二相性の混合物を分離し、有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中５％のＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が無色の油状物（６００ｍｇ、２０％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３３２、３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル２−（４−ブロモフェニル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−メチル−２−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（６６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（５００ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃で２０分間撹拌したものに、ＬＤＡ（２Ｎ、３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮＦＳＩ（２．０８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を相分離器に通し、濃縮して粗製化合物を得、それをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。目的化合物は、所望のジアステレオ異性体の富化混合物（３：１）として単離された（２３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−（ブロモフェニル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−２−（４−ブロモフェニル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）からの方法Ｂに従う。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製すると、ラセミ化合物（２２ｍｇ、２２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ−）３４８、３５０（Ｍ−Ｈ）−、ＲＴ３．８８分（分析方法１）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．９８ （１Ｈ， ｓ）， ７．６３−７．６０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４７−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．２５ （５Ｈ， ｍ）， ３．５８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１９．１， ９．３Ｈｚ）， ３．５４ （１Ｈ， ｓ）
（実施例２）
Figure 2015528009
 （１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−１−フルオロ−２−（４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル２−（４−ブロモフェニル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（２２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（１６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２７９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）溶液を、９０℃で１７時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、相分離器に通した。有機相を濃縮し、粗製物を次のステップで使用した。
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−１−フルオロ−２−フェニル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、臭化５−メチルピリミジン（１３７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（２．１５ｍＬ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭに抽出した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製すると、酸化合物（１４５ｍｇ、６３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−１−フルオロ−２−（４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸（１４４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１７５μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）のピリジン（２．５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加えた。混合物をＤＣＭに抽出し、相分離器に通し、濃縮した。アキラルおよびキラル分取精製にかけると、表題化合物（８．２ｍｇ）が得られた（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３０／７０［ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）］／ヘプタン １．０ｍＬ／分、ＲＴ１６．３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋ ＲＴ３．６９分（分析方法１）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．１２ （１Ｈ， ｓ）， ８．９３ （１Ｈ， ｓ）， ８．７４ （２Ｈ， ｓ）， ８．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．３８−７．２６ （４Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．５２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）．
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３０／７０［ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）］／ヘプタン １．０ｍＬ／分、ＲＴ１３．６分）
（実施例３）
Figure 2015528009
 （１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−２−（４−ブロモフェニル）−１−クロロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−メチル−２−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を−７８℃で２０分間撹拌したものに、ＬＤＡ（２Ｎ、７．５．ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いでＣＣｌ４（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を相分離器に通し、濃縮して粗製化合物を得、それをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。目的化合物は、所望のジアステレオ異性体の富化混合物（５：１）として単離された（７１１ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−１−クロロ−２−（４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−２−（４−ブロモフェニル）−１−クロロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（７１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（４７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８１６ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、８０℃で１７時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、相分離器に通した。有機相を濃縮し、粗製物を次のステップで使用した。
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−１−クロロ−２−フェニル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、臭化５−メチルピリミジン（２８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（８２０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭに抽出した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中４０％のＥｔＯＡｃ）よって精製した後、ＥｔＯＡｃ−ｉ−ｈｅｘ（３：１）中で結晶化すると、目的化合物（２８５ｍｇ、１０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−１−クロロ−２−（４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）からの方法Ｂに従う。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製すると、ラセミ化合物（４５ｍｇ、１６％）が得られた。キラル分取精製にかけると、表題化合物が得られた（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３０／７０［ＩＰＡ／ＭｅＯＨ（５０／５０／０．１％ギ酸）］／ヘプタン １．０ｍＬ／分、ＲＴ１２．１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ３．６８分（分析方法１）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．００ （１Ｈ， ｓ）， ８．８９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６８ （２Ｈ， ｓ）， ８．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．３０−７．１６ （５Ｈ， ｍ）， ３．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ３．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）．
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３０／７０［ＩＰＡ／ＭｅＯＨ（５０／５０／０．１％ギ酸）］／ヘプタン １．０ｍＬ／分、ＲＴ９．５分）
（実施例４）
Figure 2015528009
 （１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−エチル−２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（７００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）から、方法Ｄに従って、（Ｅ）−エチル−３−（８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アクリレートを調製した。得られた黄色の油状物をそれ以上精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２６９、２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｅ）−エチル−３−（８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アクリレート（９４６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および１−ベンジルテトラヒドロチオフェニウムブロミド（１．３７ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）からの方法Ａに従う。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が無色の油状物（４８４ｍｇ、３８％、４：１ トランス：シス）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５９、３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３＊Ｓ）−エチル−２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−エチル−２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２５２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＬＤＡ（２Ｎ、１．６６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中ＮＦＳＩ（１．０４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を相分離器に通し、濃縮して粗製化合物を得、それをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。目的化合物は、ジアステレオ異性体の混合物として単離された（２８０ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−エチル−２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（２８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）からの方法Ｂに従う。アキラル分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（１０８ｍｇ、４０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３６５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ３．７７分（分析方法１）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．１５ （１Ｈ， ｓ）， ９．０２ （１Ｈ， ｓ）， ７．４４−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ４．３９−４．３０ （４Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．４２ （２Ｈ， ｍ）．
（実施例５）
Figure 2015528009
 （１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル２−（４−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル２−（４−ブロモフェニル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（３３７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（２９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、９０℃で１７時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、相分離器に通した。有機相を濃縮し、粗製物を次のステップで使用した。
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−１−フルオロ−２−フェニル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ中に抽出した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（１６１ｍｇ、４９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル２−（４−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１５６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）からの方法Ｂに従う。アキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した後、キラルＨＰＬＣ分離にかけると、表題化合物（１６．３ｍｇ）が得られた（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５０／５０［ＩＰＡ／ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）］／ヘプタン １．０ｍＬ／分、ＲＴ１３．５分）。１Ｈ ＮＭＲ δ （ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） １１．１０ （１Ｈ， ｓ）， ８．９０ （１Ｈ， ｓ）， ８．８１ （２Ｈ， ｓ）， ８．２８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７３．０Ｈｚ）， ７．３０ − ７．２１ （４Ｈ， ｍ）， ７．１９ − ７．１４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．６， ２１．４Ｈｚ）， ３．５１ （１Ｈ， ｓ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ３．８２分（分析方法１）。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５０／５０［ＩＰＡ／ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）］／ヘプタン １．０ｍＬ／分、ＲＴ７．８分）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ３．８３分（分析方法１）。
（実施例６）
Figure 2015528009
 （Ｅ）−エチル−３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）アクリレート
４−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン（１．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＡＢＣＯ（１．９２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．３７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１９２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２中にて１２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ中５％のＥｔＯＡｃ〜ｉ−ｈｅｘ中１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が黄色の油状物（１．３５ｇ ７２％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（Ｅ）−エチル−３−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）アクリレート（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）および１−ベンジルテトラヒドロチオフェニウムトリフレート（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）からの方法Ａに従う。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ中３０％のＥｔＯＡｃ〜ｉ−ｈｅｘ中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が無色の油状物（１．４５ｍｇ、７９％、２：１ トランス：シス）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−エチル−２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−エチル−２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（７５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を−７８℃で２０分間撹拌したものに、ＬＤＡ（２Ｎ、４．１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、ＮＦＳＩ（２．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を４５分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ ｉ−ｈｅｘ中１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、アキラル分取ＨＰＬＣ精製（１３０ｍｇ）にかけると、表題化合物がジアステレオ異性体の混合物（４：１、（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）：（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊））として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−エチル−２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）からの方法Ｂに従う。アキラル分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（１０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．３２分（分析方法１）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） １１．１９ （１Ｈ， ｓ）， ９．０２ （１Ｈ， ｓ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ７．４４ − ７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ７．３４ − ７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２６ （１Ｈ， ｓ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４， ５．１Ｈｚ）， ３．６２ − ３．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１０ − ２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ０．９５ − ０．９０ （４Ｈ， ｍ）．
（実施例７）
Figure 2015528009
 （Ｅ）−エチル３−（４−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル）アクリレート
５−（４−ブロモフェニル）−２−シクロプロピルオキサゾール（５．２９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）からの方法Ｅに従う。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、目的化合物を油状物（５．１３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−エチル２−（４−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（Ｅ）−エチル３−（４−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル）アクリレート（１．５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を使用して方法Ａに従う。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．９３ｇ、４３％、トランス：シス ８５：１５）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−エチル２−（４−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｒ＊）−エチル−２−（４−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１．９３ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を−７８℃で２０分間撹拌したものに、ＬＤＡ（２Ｎ、７．７５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮＦＳＩ（４．８９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を２０時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。目的化合物は、ジアステレオ異性体の混合物（１：１、（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）：（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊））として単離された（７８０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−（４−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよび（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−（４−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−エチル２−（４−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１０８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して方法Ｂに従う。アキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製すると、２種のジアステレオ異性体が得られた。（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−（４−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋ ＲＴ＝３．６７分。１Ｈ ＮＭＲ δ （ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．９１ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１−７．６１ （２Ｈ， ｍ）， ７．４９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０７Ｈｚ）， ７．４１−７．１８ （５Ｈ， ｍ）， ３．５９−３．４６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２１−２．１３ （１Ｈ， ｍ）， １．１１−０．９８ （４Ｈ， ｍ）．（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−２−（４−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド：ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋ ＲＴ＝３．７５分。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．１４ （１Ｈ， ｓ）， ８．９７ （１Ｈ， ｓ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．４８−７．３３ （７Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ３．６１−３．５１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．１２ （１Ｈ， ｍ）， １．１１−０．９８ （４Ｈ， ｍ）．
（実施例８）
Figure 2015528009
 （Ｅ）−エチル−３−（２−ブロモチアゾール−５−イル）アクリレート
２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒド（１０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）からの方法Ｄに従う。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が無色の油状物（１２．３ｇ、９０％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２６２、２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−エチル−２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（Ｅ）−エチル−３−（２−ブロモチアゾール−５−イル）アクリレート（５４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および１−テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウムトリフレート（１．０１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）からの方法Ａに従う。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（６００ｍｇ、８３％、１：１ トランス：シス）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５２、３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−エチル−２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−エチル−２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ｐ−フルオロフェニルボロン酸（４４１ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）のジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液を、９０℃で終夜撹拌した。水を加え、反応混合物をＤＣＭに抽出し、有機相を相分離器カートリッジに通し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物（８１５ｍｇ、シス：トランス １：１）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−エチル−１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−エチル−２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（８１３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１２−クラウン−４（１．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃で２０分間撹拌したものに、ＬＤＡ（２Ｎ、３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮＦＳＩ（２．０８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を相分離器に通し、濃縮して粗製物を得、それをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。目的化合物は、ジアステレオ異性体の混合物（５１３ｍｇ、１：１、（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）：（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊））として単離された。（ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊）−エチル１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（５１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を使用して方法Ｂに従う。アキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した後、キラルＨＰＬＣ分離にかけると、表題化合物が得られた（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２０／８０ ＩＰＡ／ＭｅＯＨ（５０／５０／０．１％ギ酸／ヘプタン、１．０ｍＬ／分、ＲＴ＝１３．８分）ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝３．８３分（分析方法１）。１Ｈ ＮＭＲ δ （ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．３１ （１Ｈ， ｓ）， ９．０４ （１Ｈ， ｓ）， ８．０６−７．９９ （３Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．２６ （７Ｈ， ｍ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．２， ３．９Ｈｚ）， ３．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２３．３， ９．２Ｈｚ）．
（実施例９）
Figure 2015528009
 （１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−１−フルオロ−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−２−（４−ブロモフェニル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（３．８８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（３．４０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９９５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．９７ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、９０℃で１７時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、相分離器に通した。有機相を濃縮し、粗製物を次のステップで使用した。
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−１−フルオロ−２−フェニル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（４．８３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９９５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１．７６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（６．１２ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭに抽出した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製すると、目的化合物（３．７８ｇ、８５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−１−フルオロ−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）からの方法Ｂに従う。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）に続いてのキラルＨＰＬＣ精製の後、目的化合物を得た（３７．３ｍｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ＥｔＯＨ（０．１％ギ酸／ヘプタン １．０ｍＬ／分、ＲＴ７．０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ３．７３分（分析方法１）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．０７ （１Ｈ， ｓ）， ８．９１ （２Ｈ， ｓ）， ８．８７ （１Ｈ， ｓ）， ８．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１９Ｈｚ）， ７．３１−７．２０ （４Ｈ， ｍ）， ７．１６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．５８−３．４８ （２Ｈ， ｍ）．
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−１−フルオロ−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ＥｔＯＨ（０．１％ギ酸）／ヘプタン １．０ｍＬ／分、ＲＴ５．５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ３．７３分（分析方法１）
（実施例１０）
Figure 2015528009
 （１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−１−フルオロ−２−フェニル−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−２−（４−ブロモフェニル）−１−フルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（４７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン（４１２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７２０ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、２時間１００℃に加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）に抽出した。有機相を濃縮し、粗製物を次のステップで使用した。
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−１−フルオロ−２−フェニル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（５３８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３６７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２．２ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭに抽出した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ｉ−ｈｅｘ〜ｉ−ｈｅｘ中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製すると、目的化合物（２３０ｍｇ、４１％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−メチル−１−フルオロ−２−フェニル−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）からの方法Ｂに従う。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離 ＤＣＭ〜ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）に続いてのキラルＨＰＬＣ精製の後、目的化合物を得た（４６ｍｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ＩＰＡ／ＭｅＯＨ（５０／５０／０．１％ギ酸／ヘプタン １．０ｍＬ／分、ＲＴ１５．３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ４．１４分（分析方法１）；１Ｈ ＮＭＲ δ （ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．２１ （１Ｈ， ｓ）， ９．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ９．０１ （１Ｈ， ｓ）， ８．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ７．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．４５−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．６２ （２Ｈ， ｍ）．
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ＩＰＡ／ＭｅＯＨ（５０／５０／０．１％ギ酸）／ヘプタン １．０ｍＬ／分、ＲＴ１１．４分）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ４．１４分（分析方法１）。
（実施例１１）
クラスＩＩａヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤によるＨＤＡＣ４の阻害についての分析
クラスＩＩａヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の効力を、クラスＩＩａ選択的基質であるＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣを使用してヒストン脱アセチル化酵素４（ＨＤＡＣ４）触媒ドメイン酵素活性を測定することにより定量化する。基質は、ＨＤＡＣ４によって脱アセチル化されてＢｏｃ−Ｌｙｓ−ＡＭＣになる。トリプシンによる切断によって、脱アセチル化された基質からフルオロフォアＡＭＣが放出される。試料の蛍光は、試料中のヒストン脱アセチル化酵素活性と直接関係する。
ＨＤＡＣ阻害剤化合物を連続希釈する。
ＨＤＡＣ阻害剤および対照参考化合物（１−（５−（３−（（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン）の連続希釈は、最初に、凍結乾燥した化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に再度懸濁させて最終濃度を１０ｍＭとすることにより行う。ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物の６０μｌアリコートの原液を調製し、−２０℃で保管する。試験する各化合物および参考化合物の１原液アリコート（ｓｔｏｃｋ ａｌｉｑｕｏｔ）から、１２５μｌの１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペット（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）を使用して、表１に従い、１６段階の連続希釈物を調製する。
Figure 2015528009
２μｌ（２００×）の各希釈溶液および各対照（完全活性：１００％ＤＭＳＯのみまたは完全阻害１ｍＭ）を、Ｂｒａｖｏ（Ａｇｉｌｅｎｔの３８４ウェルヘッド）または１２．５μｌの１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペット（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）のいずれかを使用して、Ｖ底ポリプロピレン３８４ウェル化合物プレートにスタンピングする。２００倍の化合物溶液を伴う各ウェルを、３８μｌのアッセイ緩衝液＋ＤＭＳＯ（ｐＨ８．０の、１０．５％ＤＭＳＯ、４５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２３ｍＭ ＮａＣｌ、２．４ｍＭ ＫＣｌ、および０．９ｍＭ ＭｇＣｌ２であり、室温に対して平衡であるもの）を加えることにより、１：２０希釈する。
ＨＤＡＣ４触媒ドメイン酵素（０．８６μｇ／ｍｌ）を調製する。
ＨＤＡＣ４触媒ドメイン酵素は、ＶＣＩＤ３４２８から作製され、Ｅｍｅｒａｌｄ Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓによって１．２ｍｇ／ｍｌで供給される、ヒト触媒ドメインＨＤＡＣ４タンパク質である（アミノ酸６４８〜１０５７であるが、アミノ酸７３０〜７４４が４アミノ酸ＧＳＧＳリンカーで置き換えられている）。酵素の希釈標準溶液は、アッセイに酵素を加える直前に、ＨＤＡＣ４触媒ドメインの１．２ｍｇ／ｍｌの原液アリコート（氷上で解凍したもの）をアッセイ緩衝液（ｐＨ８の、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、および１ｍＭ ＭｇＣｌ２であり、室温に対して平衡であるもの）で０．８６μｇ／ｍｌに希釈したものから調製する。
５倍（５０μＭ）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣ基質を調製する。
５倍（５０μＭ）基質は、アッセイに加える直前に調製する。１００ｍＭのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣのＤＭＳＯ溶液を、アッセイ緩衝液（室温に対して平衡であるもの）に、沈殿を防止するために遅い速度でボルテックス撹拌しながら滴下することにより１：１００希釈して、１ｍＭ基質原液を作製する。１ｍＭ基質溶液をアッセイ緩衝液（室温に対して平衡であるもの）に、沈殿を防止するために遅い速度でボルテックス撹拌しながら滴下することにより、１ｍＭ基質溶液を１：２０希釈して５倍基質を調製する。
３倍（３０μＭ）展開液／停止溶液を調製する。
３倍（３０μＭ）展開液／停止溶液は、プレートに加える直前に、１０ｍＭの参考化合物の保存液を、室温に対して平衡である２５ｍｇ／ｍｌのトリプシン（ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ．）に１：３３３希釈することにより調製する。
アッセイ。
上記のものに由来する１：２０希釈した化合物の各溶液５μｌを、ＢｒａｖｏまたはＪａｎｕｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒの３８４ウェルＭＤＴヘッド）を使用して、透明底黒色３８４ウェルアッセイプレートに移す。１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットを使用して、ＨＤＡＣ４触媒ドメイン酵素の希釈標準溶液（アッセイ緩衝液中０．８６μｇ／ｍｌ）３５μｌをアッセイプレートに移す。次いで、Ｂｒａｖｏ、Ｊａｎｕｓ、または１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して５倍（５０μＭ）基質１０μｌをアッセイプレートに加えることにより、アッセイを開始する。次いで、アッセイプレートを、オービタルシェーカーにおいて９００ｒｐｍ（毎分回転数）で２分間振盪する。次に、プレートを３７℃で１５分間インキュベートする。Ｂｒａｖｏ、Ｊａｎｕｓ、または１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して３倍（３０μＭ）展開液／停止溶液２５μｌをアッセイプレートに加えることにより、反応を停止させる。次いで、アッセイプレートをオービタルシェーカーにおいて１２００ｒｐｍで５分間振盪する。次に、組織培養インキュベーターにおいてアッセイプレートを３７℃で１時間インキュベートする。最後に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎをトップリードモードで使用して、蛍光を測定する（励起：３５５ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。
（実施例１２）：クラスＩＩａヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤によるＨＤＡＣ５の阻害についての分析
クラスＩＩａヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の効力を、クラスＩＩａ選択的基質であるＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣを使用してヒストン脱アセチル化酵素５（ＨＤＡＣ５）酵素活性を測定することにより定量化する。基質は、ＨＤＡＣ５によって脱アセチル化されてＢｏｃ−Ｌｙｓ−ＡＭＣになる。トリプシンによる切断によって、脱アセチル化された基質からフルオロフォアＡＭＣが放出される。試料の蛍光は、試料中のヒストン脱アセチル化酵素活性と直接関係する。
ＨＤＡＣ阻害剤化合物を連続希釈する。
ＨＤＡＣ阻害剤および対照参考化合物（１−（５−（３−（（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン）の連続希釈は、最初に、凍結乾燥した化合物を１００％ＤＭＳＯに再度懸濁させて最終濃度を１０ｍＭとすることにより行う。ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物の６０μｌアリコートの原液を調製し、−２０℃で保管する。試験する各化合物および参考化合物の１原液アリコートから、１２５μｌの１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットを使用して、表１に従い、１６段階の連続希釈物を調製する。
２μｌ（２００×）の各希釈溶液および各対照（完全活性：１００％ＤＭＳＯのみまたは完全阻害１ｍＭ）を、Ｂｒａｖｏ、Ｊａｎｕｓ、または１２．５μｌの１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、Ｖ底ポリプロピレン３８４ウェル化合物プレートにスタンピングする。スタンピングされた２００倍化合物溶液２μｌを伴う各ウェルを、３８μｌのアッセイ緩衝液＋ＤＭＳＯ（ｐＨ８．０の、１０．５％ＤＭＳＯ、４５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２３ｍＭ ＮａＣｌ、２．４ｍＭ ＫＣｌ、および０．９ｍＭ ＭｇＣｌ２であり、３７℃に対して平衡であるもの）を加えることにより、１：２０希釈する。
ＨＤＡＣ５触媒ドメイン酵素（０．５７μｇ／ｍｌ）を調製する。
ＨＤＡＣ５触媒ドメイン酵素は、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＨＤＡＣ５触媒ドメイン（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１０１５０５３）、アミノ酸６５７〜１１２３であり、ＢＰＳ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅから入手することができる。このタンパク質は、５１ｋＤａであり、バキュロウイルス発現系において発現する。酵素の希釈標準溶液は、アッセイに酵素を加える直前に、ＨＤＡＣ５触媒ドメインの１．６５ｍｇ／ｍｌの原液アリコート（氷上で解凍したもの）をアッセイ緩衝液（ｐＨ８の、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、および１ｍＭ ＭｇＣｌ２であり、３７℃に対して平衡であるもの）で０．５７μｇ／ｍｌに希釈したものから調製する。
５倍（４０μＭ）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣ基質を調製する。
５倍（４０μＭ）基質は、アッセイに加える直前に調製する。５倍基質は、１００ｍＭのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣのＤＭＳＯ溶液を、アッセイ緩衝液（３７℃に対して平衡であるもの）に、沈殿を防止するために遅い速度でボルテックス撹拌しながら滴下することにより、１００ｍＭのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣのＤＭＳＯ溶液を１：２５００希釈して調製する。
３倍（３０μＭ）展開液／停止溶液を調製する。
３倍（３０μＭ）展開液／停止溶液は、プレートに加える直前に、１０ｍＭの参考化合物の保存液を、３７℃に対して平衡である２５ｍｇ／ｍｌのトリプシンで１：３３３希釈することにより調製する。
アッセイ。
上記のものに由来する１：２０希釈した阻害剤化合物および対照の各溶液５μｌを、ＢｒａｖｏまたはＪａｎｕｓを使用して、透明底黒色３８４ウェルアッセイプレートに移す。１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットを使用して、ＨＤＡＣ５触媒ドメイン酵素の希釈標準溶液（アッセイ緩衝液中０．５７μｇ／ｍｌ）３５μｌをアッセイプレートに移す。次いで、Ｂｒａｖｏ、Ｊａｎｕｓ、または１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して５倍（４０μＭ）基質１０μｌをアッセイプレートに加えることにより、アッセイを開始する。次いで、アッセイプレートを、オービタルシェーカーにおいて９００ｒｐｍで１分間振盪する。次に、プレートを３７℃で１５分間インキュベートする。Ｂｒａｖｏ、Ｊａｎｕｓ、または１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して３倍（３０μＭ）展開液／停止溶液２５μｌをアッセイプレートに加えることにより、反応を停止させる。次いで、アッセイプレートをオービタルシェーカーにおいて９００ｒｐｍで２分間振盪する。次に、組織培養インキュベーターにおいてアッセイプレートを３７℃で１時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取る前に、オービタルシェーカーにおいて最大ｒｐｍで１分間振盪する。最後に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎをトップリードモードで使用して、蛍光を測定する（励起：３５５ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。
（実施例１３）：クラスＩＩａヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤によるＨＤＡＣ７の阻害についての分析
クラスＩＩａヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の効力を、クラスＩＩａ選択的基質であるＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣを使用してヒストン脱アセチル化酵素７（ＨＤＡＣ７）酵素活性を測定することにより定量化する。基質は、ＨＤＡＣ７によって脱アセチル化されてＢｏｃ−Ｌｙｓ−ＡＭＣになる。トリプシンによる切断によって、脱アセチル化された基質からフルオロフォアＡＭＣが放出される。試料の蛍光は、試料中のヒストン脱アセチル化酵素活性と直接関係する。
ＨＤＡＣ阻害剤化合物を連続希釈する。
ＨＤＡＣ阻害剤および対照参考化合物（１−（５−（３−（（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン）の連続希釈は、最初に、凍結乾燥した化合物を１００％ＤＭＳＯに再度懸濁させて最終濃度を１０ｍＭとすることにより行う。ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物の６０μｌアリコートの原液を調製し、−２０℃で保管する。試験する各化合物および参考化合物の１原液アリコートから、１２５μｌの１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットを使用して、表１に従い、１６段階の連続希釈物を調製する。
２μｌ（２００×）の各希釈溶液および各対照（完全活性：１００％ＤＭＳＯのみまたは完全阻害１ｍＭ）を、Ｂｒａｖｏ、Ｊａｎｕｓ、または１２．５μｌの１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、Ｖ底ポリプロピレン３８４ウェル化合物プレートにスタンピングする。２００倍化合物溶液を伴う各ウェルを、３８μｌのアッセイ緩衝液＋ＤＭＳＯ（ｐＨ８．０の、１０．５％ＤＭＳＯ、４５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２３ｍＭ ＮａＣｌ、２．４ｍＭ ＫＣｌ、および０．９ｍＭ ＭｇＣｌ２であり、３７℃に対して平衡であるもの）を加えることにより、１：２０希釈する。
ＨＤＡＣ７酵素（７１ｎｇ／ｍｌ）を調製する。
ＨＤＡＣ７酵素は、Ｎ末端グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグを有するヒトＨＤＡＣ７（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＹ３０２４６８）アミノ酸５１８〜末端であり、ＢＰＳ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅから入手することができる。このタンパク質は、７８ｋＤａであり、バキュロウイルス発現系において発現する。酵素の希釈標準溶液は、アッセイに酵素を加える直前に、ＨＤＡＣ７の０．５ｍｇ／ｍｌの原液アリコート（氷上で解凍したもの）をアッセイ緩衝液（ｐＨ８の、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、および１ｍＭ ＭｇＣｌ２であり、３７℃に対して平衡であるもの）で７１ｎｇ／ｍｌに希釈したものから調製する。
５倍（５０μＭ）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣ基質を調製する。
５倍（５０μＭ）基質は、アッセイに加える直前に調製する。５倍基質は、１００ｍＭのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣのＤＭＳＯ溶液を、アッセイ緩衝液（３７℃に対して平衡であるもの）に、沈殿を防止するために遅い速度でボルテックス撹拌しながら滴下することにより、１００ｍＭのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣのＤＭＳＯ溶液を１：２０００希釈して調製する。
３倍（３０μＭ）展開液／停止溶液を調製する。
３倍（３０μＭ）展開液／停止溶液は、プレートに加える直前に、１０ｍＭの参考化合物の保存液を、３７℃に対して平衡である２５ｍｇ／ｍｌのトリプシンに１：３３３希釈することにより調製する。
アッセイ。
上記のものに由来する１：２０希釈した化合物の各溶液５μｌを、ＢｒａｖｏまたはＪａｎｕｓを使用して、透明底黒色３８４ウェルアッセイプレートに移す。１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットを使用して、ＨＤＡＣ７酵素の希釈標準溶液（アッセイ緩衝液中７１ｎｇ／ｍｌ）３５μｌをアッセイプレートに移す。次いで、Ｂｒａｖｏ、Ｊａｎｕｓ、または１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して５倍（５０μＭ）基質１０μｌをアッセイプレートに加えることにより、アッセイを開始する。次いで、アッセイプレートを、オービタルシェーカーにおいて９００ｒｐｍで１分間振盪する。次に、プレートを３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、Ｂｒａｖｏ、Ｊａｎｕｓ、または１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して３倍（３０μＭ）展開液／停止溶液２５μｌをアッセイプレートに加えることにより、反応を停止させる。次いで、アッセイプレートをオービタルシェーカーにおいて９００ｒｐｍで２分間振盪する。次に、組織培養インキュベーターにおいてアッセイプレートを３７℃で１時間インキュベートした後、オービタルシェーカーにおいて最大ｒｐｍで１分間振盪する。最後に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎをトップリードモードで使用して、蛍光を測定する（励起：３５５ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。
（実施例１４）：クラスＩＩａヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤によるＨＤＡＣ９の阻害についての分析
クラスＩＩａヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の効力を、クラスＩＩａ選択的基質であるＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣを使用してヒストン脱アセチル化酵素９（ＨＤＡＣ９）酵素活性を測定することにより定量化する。基質は、ＨＤＡＣ９によって脱アセチル化されてＢｏｃ−Ｌｙｓ−ＡＭＣになる。トリプシンによる切断によって、脱アセチル化された基質からフルオロフォアＡＭＣが放出される。試料の蛍光は、試料中のヒストン脱アセチル化酵素活性と直接関係する。
ＨＤＡＣ阻害剤化合物を連続希釈する。
ＨＤＡＣ阻害剤および対照参考化合物（１−（５−（３−（（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン）の連続希釈は、最初に、凍結乾燥した化合物を１００％ＤＭＳＯに再度懸濁させて最終濃度を１０ｍＭとすることにより行う。ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物の６０μｌアリコートの原液を調製し、−２０℃で保管する。試験する各化合物および参考化合物の１原液アリコートから、１２５μｌの１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットを使用して、表１に従い、１６段階の連続希釈物を調製する。
２μｌ（２００×）の各希釈溶液および各対照（完全活性：１００％ＤＭＳＯのみまたは完全阻害１ｍＭ）を、Ｂｒａｖｏ、Ｊａｎｕｓ、または１２．５μｌの１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、Ｖ底ポリプロピレン３８４ウェル化合物プレートにスタンピングする。スタンピングされた２００倍化合物溶液を伴う各ウェルを、３８μｌのアッセイ緩衝液＋ＤＭＳＯ（ｐＨ８．０の、１０．５％ＤＭＳＯ、４５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２３ｍＭ ＮａＣｌ、２．４ｍＭ ＫＣｌ、および０．９ｍＭ ＭｇＣｌ２であり、３７℃に対して平衡であるもの）を加えることにより、１：２０希釈する。
ＨＤＡＣ９酵素（０．５７μｇ／ｍｌ）を調製する。
ＨＤＡＣ９酵素は、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＨＤＡＣ９（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿１７８４２３）アミノ酸６０４〜１０６６であり、ＢＰＳ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅから入手することができる。このタンパク質は、５０．７ｋＤａであり、バキュロウイルス発現系において発現する。酵素の希釈標準溶液は、アッセイに酵素を加える直前に、ＨＤＡＣ９の０．５ｍｇ／ｍｌの原液アリコート（氷上で解凍したもの）をアッセイ緩衝液（ｐＨ８の、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、および１ｍＭ ＭｇＣｌ２であり、３７℃に対して平衡であるもの）で０．５７μｇ／ｍｌに希釈したものから調製する。
５倍（１２５μＭ）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣ基質を調製する。
５倍（１２５μＭ）基質は、アッセイに加える直前に調製する。５倍基質は、１００ｍＭのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣのＤＭＳＯ溶液を、アッセイ緩衝液（３７℃に対して平衡であるもの）に、沈殿を防止するために遅い速度でボルテックス撹拌しながら滴下することにより、１００ｍＭのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣのＤＭＳＯ溶液を１：８００希釈して調製する。
３倍（３０μＭ）展開液／停止溶液を調製する。
３倍（３０μＭ）展開液／停止溶液は、プレートに加える直前に、１０ｍＭの参考化合物の保存液を、３７℃に対して平衡である２５ｍｇ／ｍｌのトリプシンに１：３３３希釈することにより調製する。
アッセイ。
上記のものに由来する１：２０希釈した化合物の各溶液５μｌを、ＢｒａｖｏまたはＪａｎｕｓを使用して、透明底黒色３８４ウェルアッセイプレートに移す。１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットを使用して、ＨＤＡＣ９酵素の希釈標準溶液（アッセイ緩衝液中０．５７μｇ／ｍｌ）３５μｌをアッセイプレートに移す。次いで、Ｂｒａｖｏ、Ｊａｎｕｓ、または１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して５倍（１２５μＭ）基質１０μｌをアッセイプレートに加えることにより、アッセイを開始する。次いで、アッセイプレートを、オービタルシェーカーにおいて９００ｒｐｍで１分間振盪する。次に、プレートを３７℃で１５分間インキュベートする。Ｂｒａｖｏ、Ｊａｎｕｓ、または１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して３倍展開液／停止溶液２５μｌをアッセイプレートに加えることにより、反応を停止させる。次いで、アッセイプレートをオービタルシェーカーにおいて９００ｒｐｍで２分間振盪する。次に、組織培養インキュベーターにおいてアッセイプレートを３７℃で１時間インキュベートした後、ｅｎＶｉｓｉｏｎで読み取る前に、オービタルシェーカーにおいて最大ｒｐｍで１分間振盪する。最後に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎをトップリードモードで使用して、蛍光を測定する（励起：３５５ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。
（実施例１５）：クラスＩＩａヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤による細胞性ＨＤＡＣ活性の阻害についての分析
クラスＩＩａヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の効力を、クラスＩＩａ選択的基質である、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣを使用して細胞性ヒストン脱アセチル化酵素酵素活性を測定することにより定量化する。Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６−１細胞に浸透した後、基質は、脱アセチル化されてＢｏｃ−Ｌｙｓ−ＡＭＣになる。細胞溶解およびトリプシンによる切断後、脱アセチル化された基質だけからフルオロフォアＡＭＣが放出される。試料の蛍光は、試料中のヒストン脱アセチル化酵素活性と直接関係する。
Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１細胞の培養およびプレーティング。
標準の細胞培養プロトコールに従って、Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１細胞をＪｕｒｋａｔ Ｅ６．１成長培地（フェノールレッドなしのＲＰＭＩ、１０％ ＦＢＳ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、および１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム）で培養する。コールターカウンターを使用してＪｕｒｋａｔ Ｅ６．１細胞をカウントし、Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１成長培地に７５，０００細胞／３５μｌの濃度で再度懸濁させる。３５μｌまたは７５，０００細胞をＧｒｅｉｎｅｒマイクロタイターアッセイプレートに播く。次いで、他のアッセイ成分を調製する間、プレートを３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。
ＨＤＡＣ阻害剤化合物を連続希釈する。
ＨＤＡＣ阻害剤および対照参考化合物（１−（５−（３−（（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン）の連続希釈は、最初に、凍結乾燥した化合物を１００％ＤＭＳＯに再度懸濁させて最終濃度を１０ｍＭとすることにより行う。ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物の７０μｌアリコートの原液を調製し、−２０℃で保管する。試験する各化合物および参考化合物の１原液アリコートから、１２５μｌの１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットを使用して、表１に従い、１６段階の連続希釈物を調製する。
２μｌ（２００×）の各希釈溶液および各対照（完全活性：１００％ＤＭＳＯのみまたは完全阻害１ｍＭ）を、Ｂｒａｖｏ、Ｊａｎｕｓ、または１２．５μｌの１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットのいずれかを使用して、Ｖ底ポリプロピレン３８４ウェル化合物プレートにスタンピングする。２００倍化合物溶液を伴う各ウェルを、３８μｌのＪｕｒｋａｔアッセイ緩衝液＋ＤＭＳＯ（９．５％ＤＭＳＯ、フェノールレッドなしのＲＰＭＩ、０．０９％ＦＢＳ、９ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、および０．９ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、室温に対して平衡であるもの）を加えることにより、１：２０希釈する。
５倍（５００μＭ）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣ基質を調製する。
５倍（５００μＭ）基質を、アッセイに加える直前に調製する。５倍基質は、１００ｍＭのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣのＤＭＳＯ溶液を、Ｊｕｒｋａｔアッセイ培地（フェノールレッドなしのＲＰＭＩ、０．１％ＦＢＳ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、および１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、３７℃に対して平衡であるもの）に、沈殿を防止するために遅い速度でボルテックス撹拌しながら滴下することにより、１００ｍＭのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−ＡＭＣのＤＭＳＯ溶液を１：２００希釈して調製する。
３倍溶解緩衝液を調製する。
３倍原液溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ４０代用品、室温に対して平衡であるもの）８．８ｍｌおよび室温に対して平衡である３ｍｇ／ｍｌのトリプシン１．２ｍｌを用い、１０ｍｌの３倍溶解緩衝液を調製する。
アッセイ。
上記のものに由来する１：２０希釈した化合物の各溶液５μｌを、Ｂｒａｖｏを使用して、７５，０００細胞／ウェルを有するＧｒｅｉｎｅｒマイクロタイターアッセイプレートに移す。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートする。次いで、１０μｌの５倍（５００μＭ）基質を、Ｂｒａｖｏまたは１６チャンネルＭａｔｒｉｘマルチチャンネルピペットのいずれかを使用してアッセイプレートに加えることにより、アッセイを開始する。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートする。次に、１２５μｌの１６チャンネルピペットまたはＢｒａｖｏのいずれかを使用して、２５μｌの３倍溶解緩衝液を各ウェルに加える。次いでアッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２で終夜（１５〜１６時間）インキュベートする。翌日、プレートをオービタルシェーカーにおいて９００ｒｐｍで１分間振盪する。最後に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎを使用して、トップリード蛍光（励起：３５５ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）を測定する。
（実施例１６）
上述の合成方法と同様の合成方法および上述のアッセイプロトコールを使用して、以下の化合物を合成し、試験した。
Figure 2015528009
Figure 2015528009
一部の実施形態について示し、記載してきたが、それに対して、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更および代用を行ってもよい。たとえば、請求項の解釈の目的で、以下に記載する請求項は、その文字通りの言葉より狭く解釈されるものでなく、したがって、明細書からの例示的な実施形態は、請求項に読み込まれるべきであることは意図されていない。それに応じて、本発明は、例示を手段として、請求項の範囲を限定せずに記載されていると理解される。

Claims (25)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2015528009
     または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
    Ｒ１およびＲ２は、任意選択で置換されているアリールおよび任意選択で置換されているヘテロアリールから独立に選択され、
    Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）および−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４から選択され、
    Ｒ３ａは、ハロであり、
    Ｒ４は、水素および低級アルキルから選択される、
    化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. 前記式Ｉの化合物が、式ＩＩの化合物
    Figure 2015528009
     から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. 前記式Ｉの化合物が、式ＩＩＩの化合物
    Figure 2015528009
     から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ３ａがフルオロまたはクロロである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ３ａがフルオロである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ３が−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ３が−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４はメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ２がアリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、および低級アルコキシから独立に選択される１個または２個の基で、任意選択で置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ２が、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、および低級アルコキシから独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているアリールから選択される、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ２が、フェニル、２−メチルフェニル、および３−フルオロ−２−メチルフェニルから選択される、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ２がフェニルである、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ２が、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、および低級アルコキシから独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｒ２が、ピリジン−３−イルおよび６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イルから選択され、前記ピリジン−３−イルおよび６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イルはそれぞれ、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、および低級アルコキシから独立に選択される１個または２個の基で任意選択で置換されている、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｒ２が、２−メチルピリジン−３−イルおよび１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イルから選択される、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｒ１がアリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、
    ハロ、
    シクロプロピル、
    トリフルオロメチル、
    ハロ、低級アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選択される１、２または３個の基で任意選択で置換されている低級アルキル、
    シクロプロピル、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているフェニル、
    シクロプロピル、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているヘテロアリール、ならびに
    −Ｌ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８［ここで、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−および−ＮＲ１０−から選択され、ｎは、１または２であり、Ｒ５およびＲ６の各存在は、水素および低級アルキルから独立に選択され、Ｒ７は、水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ８は、水素もしくは低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、Ｒ１０は、水素および低級アルキルから選択される］
    から独立に選択される１、２または３個の基で、任意選択で置換されている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  17. Ｒ１が、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、クロマン−６−イル、フェニル、ピリダジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、およびチアゾール−５−イルから選択され、これらはそれぞれ、
    ハロ、
    シクロプロピル、
    ハロ、低級アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選択される１、２または３個の基で任意選択で置換されている低級アルキル、
    ハロで任意選択で置換されているフェニル、
    シクロプロピルで任意選択で置換されているオキサゾール−５−イル、
    ハロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているピリミジン−４−イル、
    ハロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、および低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているピリミジン−２−イル、
    ハロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているピラジン−２−イル、
    ハロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または低級アルキルから独立に選択される１または２個の基で任意選択で置換されているピリジン−２−イル、ならびに
    −Ｌ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８［ここで、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−および−ＮＲ１０−から選択され、ｎは、１または２であり、Ｒ５およびＲ６の各存在は、水素および低級アルキルから独立に選択され、Ｒ７は、水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ８は、水素もしくは低級アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、Ｒ１０は、水素および低級アルキルから選択される］
    から独立に選択される１、２または３個の基で任意選択で置換されている、請求項１６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  18. Ｒ１が、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、クロマン−６−イル、フェニル、ピリダジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、およびチアゾール−５−イルから選択され、これらはそれぞれ、
    ２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル、
    ２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル、
    ２−ヒドロキシプロパン−２−イル、
    ４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、
    ４−フルオロフェニル、
    ５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、
    ５−フルオロピリミジン−２−イル、
    ５−クロロピリミジン−２−イル、
    ５−メチルピリミジン−２−イル、
    ５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル、
    ５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、
    ２−メチルピリミジン−５−イル、
    ５−フルオロピリジン−２−イル、
    ５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル、
    ブロモ、
    クロロ、
    シクロプロピル、
    フルオロ、および
    オキサゾール−５−イル
    から独立に選択される１、２または３個の基で任意選択で置換されている、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  19. Ｒ１が、（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−５−イル、２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル、２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）チアゾール−５−イル、２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル、２−シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、２−シクロプロピルピリジン−４−イル、２−シクロプロピルチアゾール−５−イル、３−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル、３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル、４−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル、４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル、４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、４−ブロモフェニル、６−シクロプロピルピリダジン−４−イル、８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、８−クロロ−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、および８−クロロ−４，４−ジフルオロクロマン−６−イルから選択される、請求項１８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  20. 前記式Ｉの化合物が、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−２−（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）フェニル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−−２−（４−ブロモフェニル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−（５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェニル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（６−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（ジプロピルアミノ）プロパン−２−イル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシカルバモイル）−３−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド、
    ４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシカルバモイル）−３−フェニルシクロプロピル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（６−シクロプロピルピリダジン−４−イル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（６−シクロプロピルピリダジン−４−イル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−ｏ−トリルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（６−シクロプロピルピリダジン−４−イル）−１−フルオロ−３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（８−クロロ−４，４−ジフルオロクロマン−６−イル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（８−クロロ−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−５−イル）−１−フルオロ−３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−フルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−フルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−フルオロ−２−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、および
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−フルオロ−２−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ｏ−トリルシクロプロパンカルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  21. 請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  22. 少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素により媒介される状態または障害の処置を、そのような処置を必要とする被験体において行う方法であって、前記被験体に、治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
  23. 前記少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素がＨＤＡＣ−４である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記状態または障害が神経変性病理を含む、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記状態または障害がハンチントン病である、請求項２４に記載の方法。
JP2015523179A 2012-07-16 2013-07-16 ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤ならびにその組成物およびその使用方法 Pending JP2015528009A (ja)

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