CN101300245B - 6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的制造方法，其特征在于，将下式(1)所示的环丙烷化合物进行下述a)、b)、c)中的任一项反应后，除去水层，a)碱水解反应后，进行酸处理的反应，b)酸水解反应，c)酶水解反应。
式中，R1表示烷基，R2表示碳数1～10的烷基、碳数1～10的卤代烷基、或者可被1～10的烷基取代的碳数6～10的芳基，R2表示烷基时，R1和R2可以相同也可以不同。
Description
技术领域
本发明涉及6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的制造方法。
背景技术
6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮是作为各种化学品原料或医药和农药中间体等有用的化合物(参照特开昭61-183239号公报)。
作为6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的制造方法，可列举利用2-乙酰氧基甲基-3，3-二甲基环丙烷羧酸乙酯与乙醇钠的酯交换反应的方法(参照特开昭56-87533号公报)等。
然而，在特开昭56-87533号公报的方法中，存在难以分离目标物6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮和副产物3-羟甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的反式体的问题，在工业上是不能令人满意的。
在这样的状况下，本发明人等对在工业上有利地制造6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的方法进行了研究，结果发现，通过水解3-酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯，可以收率良好地制造6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可收率良好地制造6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的方法。
即，本发明提供如下的[1]～[12]。
一种6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的制造方法，其特征在于，将下述式(1)所示的环丙烷化合物进行下述a)、b)、c)中的任一项反应后，除去水层，
a)碱水解反应后，进行酸处理的反应，
b)酸水解反应，
c)酶水解反应，
式中，R1表示烷基，R2表示碳数1～10的烷基、碳数1～10的卤代烷基、或者可被碳数1～10的烷基取代的碳数6～10的芳基，R2表示烷基时，R1和R2彼此可以相同也可以不同。
根据[1]所述的制造方法，其特征在于，在碱金属氢氧化物存在下实施碱水解反应。
根据[1]或[2]所述的制造方法，其特征在于，除去的水层的pH在0～10的范围。
根据[1]或[2]所述的制造方法，其特征在于，除去的水层的pH在6～8的范围。
根据[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其特征在于，在与水没有相容性的有机溶剂的存在下实施水层的除去。
根据[5]所述的制造方法，其特征在于，所述与水没有相容性的有机溶剂是芳香烃溶剂。
根据[6]所述的制造方法，其特征在于，所述芳香烃溶剂是甲苯。
根据[1]～[7]中任一项所述的制造方法，其特征在于，式(1)所示的环丙烷化合物是在金属催化剂存在下，使下式(2)所示的重氮基乙酸酯和下式(3)所示的烯烃化合物反应而得到的环丙烷化合物。
N2CHCO2R1 (2)
(式中，R1表示与上述相同的含义。)
(式中，R2表示与上述相同的含义。)
根据[8]所述的制造方法，其特征在于，金属催化剂是铑的羧酸盐。
根据[8]所述的制造方法，其特征在于，金属催化剂是由下式(6)所示的水杨醛亚胺(サルドイミン)化合物和铜化合物反应而得到的铜络合物，
式中，R3和R4彼此可以相同也可以不同，表示氢原子、卤原子、硝基、碳数1～4的烷基、碳数1～4的氟烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数2～5的烷氧基羰基、碳数3～10的三烷基甲硅烷基或氰基；R5表示碳数1～4的烷基、碳数6～10的芳基或碳数7～20的芳烷基；R6和R7彼此可以相同也可以不同，表示氢原子、碳数1～4的烷基或碳数1～10的烷氧基；该化合物为光学活性体时，*表示手性中心。
根据[10]所述的制造方法，其特征在于，式(6)所示的水杨醛亚胺化合物是N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇或N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇。
根据[10]或[11]所述的制造方法，其特征在于，使用作为光学活性体的式(6)所示的水杨醛亚胺化合物，得到作为光学活性体的6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
首先，对于式(1)所示的环丙烷化合物(以下简记为环丙烷化合物(1))进行说明。
在式(1)中，作为R1和R2所示的碳数1～10的烷基，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正己基、正辛基、环己基、
基等直链状、支链状或者环状的烷基。
作为R2所示的碳数1～10的卤代烷基，可列举例如：氯甲基、三氯甲基等。
作为碳数6～10的芳基，可列举例如：苯基、萘基等。这些芳基可以被上述的碳数1～10的烷基取代，作为被该烷基取代的芳基，可列举例如2，4，6-三甲基苯基等。
作为环丙烷化合物(1)的具体例，可列举3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯、3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯、3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸正丙酯、3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸异丙酯、3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸正丁酯、3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸叔丁酯、3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸
酯、3-丙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯、3-丙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯、3-丙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸正丙酯、3-丙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸异丙酯、3-丙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸正丁酯、3-丙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸叔丁酯、3-丙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸
酯、3-新戊酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯、3-新戊酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯、3-新戊酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸正丙酯、3-新戊酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸异丙酯、3-新戊酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸正丁酯、3-新戊酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸叔丁酯、3-新戊酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸
酯、3-苯甲酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯、3-苯甲酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯、3-苯甲酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸正丙酯、3-苯甲酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸异丙酯、3-苯甲酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸正丁酯、3-苯甲酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸叔丁酯、3-苯甲酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸
酯等。
该环丙烷化合物(1)的制造方法没有特别限定，可列举例如：在金属催化剂的存在下，使下式(2)所示的重氮基乙酸酯和下式(3)所示的烯烃化合物反应的方法等。
N2CHCO2R1 (2)
(式中，R1表示与上述相同的含义。)
(式中，R2表示与上述相同的含义。)
作为上述式(2)所示的重氮基乙酸酯(以下简记为重氮基乙酸酯(2))，可列举例如：重氮基乙酸甲酯、重氮基乙酸乙酯、重氮基乙酸正丙酯、重氮基乙酸异丙酯、重氮基乙酸正丁酯、重氮基乙酸异丁酯、重氮基乙酸仲丁酯、重氮基乙酸叔丁酯、重氮基乙酸正己酯、重氮基乙酸正辛酯、重氮基乙酸环己酯、重氮基乙酸
酯等。
重氮基乙酸酯(2)可以通过例如使相对应的氨基乙酸酯和亚硝酸钠等重氮化剂反应来进行制造。
作为上述式(3)所示的烯烃化合物(以下简记为烯烃(3))，可列举例如：1-乙酰氧基-3-甲基-2-丁烯、1-丙酰氧基-3-甲基-2-丁烯、1-丁酰氧基-3-甲基-2-丁烯、1-新戊酰氧基-3-甲基-2-丁烯、1-氯乙酰氧基-3-甲基-2-丁烯、1-三氯乙酰氧基-3-甲基-2-丁烯、1-苯甲酰氧基-3-甲基-2-丁烯等。
烯烃(3)可以通过例如在碱存在下，使3-甲基-2-丁烯-1-醇和相对应的酰卤或者相对应的酸酐反应来制造，也可以使用市售品。
作为金属催化剂，可以使用选自：
元素周期表第8族金属或者含该金属元素的化合物；
元素周期表第9族金属或者含该金属元素的化合物；
元素周期表第10族金属或者含该金属元素的化合物；
钼金属或者含钼元素的化合物；
铜金属或者含铜元素的化合物中的至少一种金属或者化合物(以下有时也简记为金属或化合物)。
作为元素周期表第8族金属，可列举铁、钌等，作为第9族金属，可列举钴、铑等，作为第10族金属可列举镍、钯等。
作为含上述各金属元素的化合物，可列举无机金属化合物和有机金属化合物。作为无机金属化合物，可列举例如：上述各金属的卤化物、碳酸盐、氢氧化物、氧化物、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、一氧化碳盐等。并且，作为有机金属化合物，可列举例如：上述各金属的氰化物；上述各金属的乙酸盐、丙酸盐、2-乙基己酸盐、辛酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、三苯基乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、N-保护氨基酸盐类等羧酸盐；上述各金属的三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；上述各金属的乙酰丙酮基络合物、三氟乙酰丙酮基络合物、六氟乙酰丙酮基络合物、苯甲酰丙酮基络合物等酰基丙酮基络合物；上述各金属的酞菁络合物、十六氟酞菁络合物、2，3-萘酞菁络合物等酞菁络合物类；上述各金属的双(环戊二烯基)络合物、双(五甲基环戊二烯基)络合物、双(二苯基膦基环戊二烯基)络合物等的环戊二烯基络合物类等。
金属或化合物，也可以使用市售的，还可以通过任何公知的方法制造后使用。
此外，还可以使用使上述金属或者化合物与配位性的化合物反应而成的络合物作为金属催化剂。作为该配位性的化合物，可列举例如：1，2-二苯基亚乙基二氨基-N，N’-双亚水杨基、1，2-二苯基亚乙基二氨基-N，N’-双(5-叔丁基亚水杨基)、1，2-环己烷二氨基-N，N’-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)等双水杨醛亚胺化合物；
2，2’-亚甲基双(4-苯基-2-噁唑啉)、2，2-亚甲基双(4-异丙基-2-噁唑啉)、2，2’-亚甲基双(4-叔丁基-2-噁唑啉)、2，2’-亚甲基双(4-苄基-2-噁唑啉)、2，2’-亚甲基双(4-苯基-5，5-二甲基-2-噁唑啉)、2，2’-异亚丙基双(4-苯基-2-噁唑啉)、2，2’-异亚丙基双(4-异丙基-2-噁唑啉)、2，2’-异亚丙基双(4-叔丁基-2-噁唑啉)、2，2’-异亚丙基双(4-苄基-2-噁唑啉)、2，2’-异亚丙基双(4-苯基-5，5-二甲基-2-噁唑啉)、2，6-双(4-异丙基-2-噁唑啉-2-基)吡啶、2，6-双(4-苯基-2-噁唑啉-2-基)吡啶等双噁唑啉化合物；
4-异丙基-2-噁唑烷酮、4-苄基-2-噁唑烷酮、4-苯基-2-噁唑烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯等酰胺化合物；
1，2-二苯基亚乙基二氨基-N，N’-双(2，4，6-三甲基苯基甲基)等二胺化合物；
三苯基膦、三环己基膦、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘等膦化合物；
以及后述的水杨醛亚胺化合物等。
为了效率良好地实现本发明的目的，环丙烷化合物(1)优选是富于顺式体的。以获得该富于顺式体的环丙烷化合物(1)为目的，更优选的上述金属催化剂，可列举乙酸铑、三氟乙酸铑、三甲基乙酸铑、三苯基乙酸铑等铑的羧酸盐；使水杨醛亚胺化合物和铜化合物反应而成的铜络合物。
作为水杨醛亚胺化合物，可列举例如下式(6)所示的水杨醛亚胺化合物(以下，简记为水杨醛亚胺化合物(6))：
式中，R3和R4彼此可以相同也可以不同，表示氢原子、卤原子、硝基、碳数1～4的烷基、碳数1～4的氟烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数2～5的烷氧基羰基、碳数3～10的三烷基甲硅烷基或氰基；R5表示碳数1～4的烷基、碳数6～10的芳基或碳数7～20的芳烷基；R6和R7彼此可以相同也可以不同，表示氢原子、碳数1～4的烷基或碳数1～10的烷氧基；该化合物为光学活性体时，*表示手性中心。
作为R3和R4所示的卤原子，可列举例如：氟原子、氯原子、溴原子等。
作为碳数1～4的烷基，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为碳数1～4的氟烷基，可列举例如：氟甲基、三氟甲基、氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、九氟丁基等构成烷基的一个以上的氢原子被氟原子取代而得的基团。
作为碳数1～10的烷氧基，可列举例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正辛氧基、异辛氧基、正癸氧基等。
作为碳数2～5的烷氧基羰基，可列举例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
三烷基甲硅烷基是指用相同或者互不相同的上述烷基取代了3个氢而得的甲硅烷基，可列举例如：三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
作为R5所示的烷基，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等碳数1～4的烷基。作为芳基，可列举例如：苯基、萘基等。作为芳烷基，可列举例如：苄基、三苯甲基等。
作为R6和R7所示的碳数1～4的烷基，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为碳数1～10的烷氧基，可列举例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正辛氧基、异辛氧基、正癸氧基等。
作为该水杨醛亚胺化合物(6)，可列举例如：N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、
N-亚水杨基-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-甲氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-乙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-[5-(正丙氧基羰基)亚水杨基]-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、
N-(5-异丙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-二氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-三氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、
N-亚水杨基-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基1-丙醇、N-(5-氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-甲氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-乙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-[5-(正丙氧基羰基)亚水杨基]-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、
N-(5-异丙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-二氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-三氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、
N-亚水杨基-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-甲氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-乙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-[5-(正丙氧基羰基)亚水杨基]-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、
N-(5-异丙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-二氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-三氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、
N-亚水杨基-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-甲氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-乙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-[5-(正丙氧基羰基)亚水杨基]-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、
N-(5-异丙氧基羰基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-二氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(5-三氟甲基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、
N-(6-三甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(6-叔丁基二甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇、N-(6-三甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(6-叔丁基二甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、
N-(6-三甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(6-叔丁基二甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-1-丙醇、N-(6-三甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(6-叔丁基二甲基甲硅烷基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正辛氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、
N-(3-氟亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-(3-氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇、N-(3-甲氧基-5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇、N-(3，5-二硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇、N-(3，5-二氯亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇、N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁醇、N-(3，5-二叔丁基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)-1-丙醇等。
该水杨醛亚胺化合物(6)可以使用外消旋体、光学活性体中的任一种。当希望将6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮作为光学活性体获得时，水杨醛亚胺化合物(6)优选使用光学活性体。光学活性的水杨醛亚胺化合物(6)中存在R体和S体这两种光学异构体，本发明中可以使用它们中的任一种，根据所期望的光学活性6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮进行适当选择即可。
水杨醛亚胺化合物(6)可以通过例如Tetrahedron Lett.，16，1707(1975)、特开2001-278853号公报等中记载的方法来制造。
作为与水杨醛亚胺化合物(6)反应的铜化合物，可列举一价或二价的铜化合物，可列举例如：乙酸铜(I)、乙酸铜(II)、环烷酸铜(I)、环烷酸铜(II)、辛酸铜(I)、辛酸铜(II)等碳数2～15的羧酸铜；例如：氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)等卤化铜；硝酸铜(I)、硝酸铜(II)；甲磺酸铜(I)、甲磺酸铜(II)、三氟甲磺酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)等磺酸铜等。该铜化合物可以分别单独使用，也可以混合使用。并且，这些铜化合物可以是无水物，也可以是水合物。
利用水杨醛亚胺化合物(6)和铜化合物反应来进行的铜络合物的制备，可以根据例如特开2001-278853号公报等中记载的方法来实施。
下面，对在金属催化剂存在下的重氮基乙酸酯(2)和烯烃(3)的反应(以下有时也记作环丙烷化反应)进行说明。
烯烃(3)的使用量，相对于重氮基乙酸酯(2)，通常为1摩尔倍以上，对其上限没有特别限制，当烯烃(3)在反应条件下为液体时，烯烃(3)还可以作为溶剂使用大大过剩的量。
金属催化剂的使用量，相对于重氮基乙酸酯(2)，以金属换算计，通常为0.01～10摩尔％。
环丙烷化反应，通常通过使金属催化剂、重氮基乙酸酯(2)和烯烃(3)接触、混合来实施。该混合顺序没有特别限制，例如，可以向金属催化剂和烯烃(3)的混合物中加入重氮基乙酸酯(2)，还可以向金属催化剂中加入烯烃(3)和重氮基乙酸酯(2)。烯烃(3)、重氮基乙酸酯(2)可以连续地添加，也可以间断地添加。环丙烷化反应可以在常压条件下进行，也可以在加压条件下进行。反应温度通常为-20℃～150℃，优选为-10～100℃的范围。
并且，为了使反应更顺利地进行，还可以共存例如苯肼等还原剂。在使用使水杨醛亚胺化合物(6)和铜化合物反应而成的铜络合物作为金属催化剂的情况下，在制备该络合物时，还可以事先添加该还原剂。还原剂的使用量，相对于金属催化剂，通常为0.1～3摩尔倍，优选在0.9～1.2摩尔倍的范围。
本反应通常在溶剂存在下实施，作为溶剂，可列举例如：己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃溶剂；甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等芳香烃溶剂；四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷等醚溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卤化烃溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂等。其使用量没有特别限制，考虑到经济性、容积效率等，在实际应用上，相对于重氮基乙酸酯(2)，为100重量倍以下。并且，如上所述，烯烃(3)在反应条件下为液体时，还可以将该烯烃(3)作为溶剂使用。
反应结束后，根据需要通过实施过滤处理、水洗处理等除去不溶物，从而得到含环丙烷化合物(1)的混合物。在环丙烷化合物(1)的水解反应中，可以直接供给该混合物，或者也可以将通过实施蒸馏、柱色谱等通常的后处理而分离得到的环丙烷化合物(1)供给水解反应。
接着，对环丙烷化合物(1)的水解反应进行说明。
本发明的水解反应，只要是能够将环丙烷化合物(1)所具有的两个酯键都水解的反应，则没有特别限制，可以是碱水解反应，也可以是酸水解反应。并且，也可以是在中性条件下使用酶等来实施的水解反应。这些水解反应中，优选碱水解反应。
作为碱水解反应中使用的碱，可列举例如：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；氢氧化钙、氢氧化钡等碱土类金属氢氧化物；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐等，优选使用碱金属氢氧化物。
碱的使用量，相对于环丙烷化合物(1)，通常为2～20摩尔倍，优选为3～10摩尔倍的范围。
作为酸水解反应中所使用的酸，可列举例如：氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸等无机酸；三氟乙酸、甲磺酸等有机酸等。
酸的使用量，相对于环丙烷化合物(1)，通常为2～20摩尔倍，优选为3～10摩尔倍的范围。
作为酶水解反应中所使用的酶，只要是对环丙烷化合物(1)的酯键具有水解能力的酶，则没有特别限制，可列举例如：脂肪酶、酯酶等酯水解酶。这些酶可以是市售品，或者也可以是作为该酶起源的微生物或者它们的处理物等。
水解反应的操作是通过如下来实施的：在水或水和有机溶剂的混合溶剂中，将上述碱、酸或酶与环丙烷化合物(1)搅拌、混合。
作为有机溶剂，可列举例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂；己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃溶剂；甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等芳香烃溶剂；四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷等醚溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卤化烃溶剂；丙酮、甲基异丁基酮等酮溶剂；乙腈、丙腈等腈溶剂；N，N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂；以及它们的混合物等。
水的使用量，相对于环丙烷化合物(1)，通常为0.5～100重量倍，优选为1～20重量倍的范围。有机溶剂的使用量，相对于环丙烷化合物(1)，通常为0～50重量倍，优选为0～10重量倍的范围。
反应温度通常是0～150℃，优选10～100℃的范围。反应的进行可以通过例如气相色谱、高效液相色谱、薄层色谱、NMR、IR等通常的分析方法来确认。
通过对上述水解反应后所得的反应混合物实施包括分离有机层和水层的处理在内的后处理，可以选择性地获得6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。以下，对该后处理进行说明。
本发明的后处理，只要是将分离有机层和水层的处理实施1次以上的处理即可，除此之外，还可以包括过滤处理、萃取处理、水洗处理、浓缩处理等通常的后处理。
当水解反应是酸水解或酶水解时，通常反应混合物会分成有机层和水层这两层，并且在有机层中存在6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。将其直接分成有机层和水层，或者根据需要与水和/或与水没有相容性的有机溶剂混合后，分离有机层和水层，则可以作为有机层获得6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。
当水解反应是碱水解反应时，主产物通常以3-羟甲基-2，2-环丙烷羧酸的盐的形式存在于水层中。若将该水解反应后的反应混合物进行酸处理，则3-羟甲基-2，2-环丙烷羧酸的顺式体发生分子内环化，生成6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。反应的进行，可以通过例如气相色谱、高效液相色谱、薄层色谱、NMR、IR等通常的分析方法来确认。作为该酸处理，可列举例如：将水解后的反应混合物、酸、根据需要的水进行混合的处理；或者将从水解反应后的反应混合物中分得的水层、酸、根据需要的水和/或与水没有相容性的有机溶剂进行混合的处理等。优选将从水解反应后的反应混合物中分得的水层、酸、根据需要的水和/或与水没有相容性的有机溶剂进行混合的处理。酸处理时的pH通常为6以下，优选为0～5的范围。作为该酸处理中使用的酸，可列举例如：氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸等无机酸；乙酸、柠檬酸、甲磺酸等有机酸等，优选无机酸。
由碱水解反应后的酸处理得到的混合物，通常会分成有机层和水层这两层，并且在有机层中存在6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。将其直接分成有机层和水层，或者根据需要与水和/或与水没有相容性的有机溶剂混合后，分离有机层和水层，则可以作为有机层获得6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。
在上述的为了获得6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮而分离有机层和水层的处理中，如果水层的pH过高，则有可能6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮会发生水解，如果过低则有可能在有机层中含有大量的3-羟甲基-2，2-环丙烷羧酸。因此，该处理时的水层的pH通常在0～10的范围，优选在6～8的范围。该pH调整中可以适当地使用酸或碱。
作为上述pH调整中所使用的酸，可列举作为上述酸处理中所使用的酸所例示的。作为碱，可列举例如：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；氢氧化钙、氢氧化钡等碱土类金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸钙等碱土类金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等碱金属磷酸盐；三乙胺、吡啶等有机碱；氨等，优选碱金属氢氧化物。
作为与水没有相容性的有机溶剂，可列举例如：己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃溶剂；甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等芳香烃溶剂；甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卤化烃溶剂；甲基异丁基酮等酮溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶剂等，优选芳香烃溶剂，更优选甲苯。这些溶剂可以混合两种以上使用。
上述后处理时的温度通常是0～100℃，优选10～50℃的范围。
可以通过对含有经过上述后处理而得的6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的有机层实施浓缩等通常的离析处理，将6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮离析出来。
当在上述离析处理后的处理物中含有6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮和杂质3-羟甲基-2，2-环丙烷羧酸时，还可以通过蒸馏处理来提纯6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。蒸馏处理当然可以通过精馏来实施，然而，即使是工业上能更简便地实施的简单蒸馏也能够充分地提纯。蒸馏处理时的压力，没有特别限制，通常是0.01～20KPa的范围。蒸馏温度根据上述压力条件而不同，通常在50～300℃的范围。
并且，还可以在沸点高于6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的溶剂存在下实施上述蒸馏处理。通过在该溶剂的存在下进行蒸馏操作，可以使6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的回收率提高，这在工业上是有利的。作为为了该目的而使用的溶剂，若是沸点高于6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的溶剂，则没有特别限制，可列举例如：液体石蜡、矿物油、高级脂肪酸或高级脂肪酸酯等。具体而言，可列举邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯等。
环丙烷化合物(1)若使用外消旋体，则通常可得到外消旋的6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮；环丙烷化合物(1)若使用光学活性体，则通常可得到光学活性的6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。
如此得到的6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮可适合用作聚合物制造用单体等的化学品原料或拟除虫菊酯系杀虫剂等医药和农药中间体等。
根据本发明，可以收率良好地制造6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮，可以通过实施简便的后处理而容易地进行与副产物的分离，因此能够提供在工业上有利的6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的制造方法。
实施例
以下，基于实施例更详细地说明本发明，当然本发明并不受到这些实施例的限定。
制造例1
(1R，3S)-顺-3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的合成：
使乙酸铜(II)和(S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇反应而得到铜络合物，将该铜络合物0.834kg(1.20mol)与1-乙酰氧基-3-甲基-2-丁烯30.8kg(240mol)溶解在乙酸乙酯47.2kg中，调整到10℃后，加入苯肼0.16kg(1.45mol)，搅拌0.5小时。在相同温度下，用9小时向该溶液中滴加含重氮基乙酸乙酯13.7kg(120mol)的甲苯溶液35.0kg，在相同温度下保温2小时。向该溶液中，加入每1升含0.5mol的乙二胺四乙酸三钠盐的水溶液21.9kg，并混合、分液，进一步向有机层中加入水11.0kg，并混合、分液。将所得的有机层中的溶剂在减压条件下蒸馏除去后，得到含3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯19.3kg(相对于重氮基乙酸乙酯的收率为75.0％)的溶液30.5kg。顺式体与反式体之比为83.4/16.6，(1R)-顺式体的光学纯度为93.4％ee。
3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的定量，以及顺式体与反式体之比通过气相色谱求得。色谱柱使用J&J公司制造的DB-WAX(0.25μm)、0.25mmφ×30m。
另一方面，光学纯度通过高效液相色谱求出。色谱柱使用DAICEL公司制造的CHIRALCEL OJ-R，4.6mmφ×15cm(2根)。
(1R，3S)-3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的沸点和1H-NMR(使用CDCl3)的结果如下所示。
沸点：112～116℃(1.0KPa)
：δ＝4.49dd(2H)，4.40dd(2H)，4.11q(2H)，2.05s(3H)，1.59d(1H)，1.44dt(1H)，1.27s(3H)，1.26t(3H)，1.20s(3H)
制造例2
(1S，3R)-顺-3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的合成：
使乙酸铜(II)和(R)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇反应而得到铜络合物，将该铜络合物30mg(0.039mmol)溶解在乙酸乙酯1.2g中，加入由苯肼0.0044mg(0.041mmol)和乙酸乙酯4.5g构成的溶液。将该溶液调整到20℃，用2小时滴加由重氮基乙酸乙酯0.46g(4.03mmol)和1-乙酰氧基-3-甲基-2-丁烯5.15g(40.2mmol)构成的溶液。在相同温度下保温0.5小时后，蒸馏除去溶剂，之后得到含3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯0.46g(相对于重氮基乙酸乙酯的收率为53％)的溶液。顺式体与反式体之比为77/23，(1S)-顺式体的光学纯度为86％ee。
制造例3
(1S，3R)-顺-3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的合成：
除了代替制造例2的铜络合物，使用使乙酸铜(II)和(R)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇反应而成的铜络合物27mg(0.039mmol)之外，其余和实施例2同样地操作，得到含3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯0.59g(相对于重氮基乙酸乙酯的收率为68％)的溶液。顺式体与反式体之比为75/25，(1S)-顺式体的光学纯度为91％ee。
制造例4
外消旋-顺-3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的合成：
使三苯基醋酸铑6.78mg(0.01mmol)溶解于乙酸乙酯9.0g中，加入1-乙酰氧基-3-甲基-2-丁烯2.56g(20.0mmol)后，升温至50℃。向该溶液中，用2小时滴加由重氮基乙酸乙酯1.14g(10.0mmol)和乙酸乙酯3.6g构成的溶液，在相同温度下保温0.5小时。向该溶液中，加入每1升含0.5mol的乙二胺四乙酸三钠盐的水溶液，并混合、分液，得到含3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯1.82g(相对于重氮基乙酸乙酯的收率为84.8％)的溶液。顺式体与反式体之比为72/28。
制造例5
(1R，3S)-顺-3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的合成：
使乙酸铜(II)和(S)-N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇反应而得到铜络合物，将该铜络合物278mg(0.40mmol)溶解在1-乙酰氧基-3-甲基-2-丁烯15.75g(122.9mmol)中。将该溶液调整到10℃后，加入由苯肼0.053g(0.48mmol)和1-乙酰氧基-3-甲基-2-丁烯0.46g(3.6mmol)构成的溶液，在相同温度下保温5分钟后，用10小时滴加由重氮基乙酸乙酯4.56g(40.0mmol)、1-乙酰氧基-3-甲基-2-丁烯5.33g(41.6mmol)和甲苯3.60g构成的溶液。在相同温度下保温0.5小时后，向该溶液中，加入每1升含0.5mol的乙二胺四乙酸三钠盐的水溶液8.0g，并混合、分液，得到含3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯6.81g(相对于重氮基乙酸乙酯的收率为79.5％)的溶液33.23g。顺式体与反式体之比为83.1/16.9，(1R)-顺式体的光学纯度为90.8％ee。
实施例1
(1R，5S)-6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的合成：
将水9.1kg加入到在制造例1中得到的含3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯8.53kg(39.8mol，顺式体与反式体之比为83.4/16.6，(1R)-顺式体的光学纯度为93.4％ee)的溶液13.5kg中，升温至50℃后，用4小时滴加28％氢氧化钠水溶液24.2kg，在相同温度下保温2小时。确认3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯消失，并变成3-羟甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸后，向该溶液中加入甲苯25.6kg，并混合、分液，除去有机层。进一步在水层加入甲苯17.1kg，并混合、分液，同样地除去有机层。在20℃下向所得的水层中加入35％盐酸21.8kg，保温3小时。确认顺-3-羟甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸变成6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮后，滴加28％的氢氧化钠水溶液，使溶液的pH为7。使用甲苯17.1kg对该溶液进行3次萃取操作，合并这3次得到的甲苯溶液，从而得到含6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮4.05kg(32.1mol，相对于顺-3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的收率为96.7％)的甲苯溶液55.7kg。在该甲苯溶液中未检测到反-3-羟甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸。
实施例2
(1R，5S)-6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的合成：
将含3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯512.1g(2.39mol，顺式体与反式体之比为80.3/19.7，(1R)-顺式体的光学纯度为93.3％ee)的溶液747g升温至50℃后，滴加20％的氢氧化钠水溶液1975g，在相同温度下保温10小时。向该溶液中加入甲苯1536g，并混合、分液，除去有机层。
进一步向水层中加入甲苯1024g，并混合、分液，除去有机层。向得到的水层中加入35％盐酸1277g，在50℃下保温1小时。
在得到的溶液4041g中，使用20.1g进行以下的顺式体与反式体分离操作。向该溶液20.1g中，滴加20％的氢氧化钠水溶液，使溶液的pH为3。使用甲苯7.8g对该溶液进行3次萃取操作，合并得到的有机层。然后，将甲苯蒸馏除去后，得到含6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮1.17g(9.27mmol，相对于顺-3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的收率为97.2％，(1R，5S)体的光学纯度为92.8％ee)的溶液1.49g。在该甲苯溶液中存在0.057g(0.39mmol)的反-3-羟甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸。
可以通过进一步将该溶液在150℃、1.3kPa的减压条件下进行蒸馏，将反-3-羟甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸和6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮完全地分离并提纯。
实施例3
(1R，5S)-6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的合成：
除了将实施例2中利用甲苯对6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮萃取时的pH变为1之外，其余和实施例7同样地操作，得到含6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮1.20g(9.49mmol，相对于顺-3-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的收率为99.4％，(1R，5S)体的光学纯度为92.8％ee)的溶液1.46g。在该甲苯溶液中存在0.062g(0.43mmol)的反-3-羟甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸。
可以通过进一步将该溶液在150℃、1.3kPa的减压条件下进行蒸馏，分离为反-3-羟甲基-2，2-二甲基环丙烷羧酸和6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。
Claims (11)
1.一种6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮的制造方法，其特征在于，将下式(1)所示的环丙烷化合物进行下述a)的反应后，除去水层，
a)碱水解反应后，进行酸处理的反应，
式中，R1表示碳数1～10的烷基，R2表示碳数1～10的烷基、碳数1～10的卤代烷基、或者可被碳数1～10的烷基取代的碳数6～10的芳基，R2表示烷基时，R1和R2彼此可以相同也可以不同，
其中，除去的水层的pH在0～10的范围。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，在碱金属氢氧化物存在下实施碱水解反应。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，除去的水层的pH在6～8的范围。
4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，在与水没有相容性的有机溶剂的存在下实施水层的除去。
5.根据权利要求4所述的制造方法，其特征在于，所述与水没有相容性的有机溶剂是芳香烃溶剂。
6.根据权利要求5所述的制造方法，其特征在于，所述芳香烃溶剂是甲苯。
7.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，式(1)所示的环丙烷化合物是在金属催化剂存在下，使下式(2)所示的重氮基乙酸酯和下式(3)所示的烯烃化合物反应而得到的环丙烷化合物，
N2CHCO2R1 (2)
式(2)中，R1表示与权利要求1的定义相同；式(3)中，R2表示与权利要求1的定义相同。
8.根据权利要求7所述的制造方法，其特征在于，金属催化剂是铑的羧酸盐。
9.根据权利要求7所述的制造方法，其特征在于，金属催化剂是由下式(6)所示的水杨醛亚胺化合物和铜化合物反应而得到的铜络合物，
式中，R3和R4彼此可以相同也可以不同，表示氢原子、卤原子、硝基、碳数1～4的烷基、碳数1～4的氟烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数2～5的烷氧基羰基、碳数3～10的三烷基甲硅烷基或氰基；R5表示碳数1～4的烷基、碳数6～10的芳基或碳数7～20的芳烷基；R6和R7彼此可以相同也可以不同，表示氢原子、碳数1～4的烷基或碳数1～10的烷氧基；该化合物为光学活性体时，*表示手性中心。
10.根据权利要求9所述的制造方法，其特征在于，式(6)所示的水杨醛亚胺化合物是N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-1-丙醇或N-(5-硝基亚水杨基)-2-氨基-1，1-二(5-叔丁基-2-正丁氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇。
11.根据权利要求9或10所述的制造方法，其特征在于，使用作为光学活性体的式(6)所示的水杨醛亚胺化合物，得到作为光学活性体的6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮。
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