CN108084129A

CN108084129A - （1s,5r）-内酯的合成方法

Info

Publication number: CN108084129A
Application number: CN201810033787.XA
Authority: CN
Inventors: 陈芬儿; 彭海辉; 胡莎; 孟歌; 吴妍; 程荡
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2018-01-15
Filing date: 2018-01-15
Publication date: 2018-05-29
Anticipated expiration: 2038-01-15
Also published as: CN108084129B; US10316012B1

Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种（1S,5R）‑内酯的合成方法。本发明将取代双环[3.2.0]‑庚‑2‑烯‑6‑酮（II）为底物，在手性膦酸的催化下与双氧水进行对映选择性Baeyer‑Villiger氧化制得手性内酯I。此法原料易得，反应条件温和，操作简单，催化剂可定量回收，反应和立体选择性高，适合工业化生产。

Description

（1S,5R）-内酯的合成方法

技术领域

本发明属有机化学技术领域，具体涉及（1S,5R）-内酯的合成方法。

背景技术

（1S,5R）-内酯的结构如（I）式所示：

式中R为氢，氯、溴、碘等卤素，C₁-C₈烷基或环烷基，苯基，单取代或多取代芳基或芳烷基，噻吩基，呋喃基，萘基等。

如式I所示的（1S,5R）-内酯是合成前列腺素（Prostaglandins）的关键中间体。（1S,5R）-内酯的合成最早由Tolstikov, G. A.等（Zhurnal Organicheskoi Khimii,1989, 25, 208）报道，从环戊二烯出发，经过三步合成外消旋底物，然后与（R）-(+)-alpha-甲基苄胺进行非对映体结晶拆分，再经内酯化得到所需要的（1S,5R）-内酯I；这些方法存在着单次拆分率低，操作繁琐，成本偏高等拆分法的通病。Veronique等（Tetrahedron Lett.,1989,30,3663）采用微生物促进的对映选择性Baeyer-Villiger氧化，从双环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮出发，一步构建（1S,5R）-内酯。Furstoss等（J. Org. Chem.,1992,57,1306）用微生物促进立体选择性Baeyer-Villiger氧化，以高对映选择性（>95%ee）得到内酯，但非正常内酯产物也以高ee值得到，且极性相近难以分离。Masami等人描述了一猪肝酯酶为催化剂对内消旋二酯的立体选择性水解制备（1S,5R）-内酯的方法（Organic Reactions, NJ,United States,37, No pp. given;1989）；Ogasawara等（Synlett,1996,319）报道了采用脂肪酶催化的不对称去对称化反应构建（1S,5R）-内酯的方法。但这些方法存在生产规模小，后处理麻烦等缺点。2000年Bolm等（Chirality,2000,12,523）首次报道采用锆-手性联萘酚催化剂催化不对称Baeyer-Villiger氧化，以35%ee得到（1S,5R）-内酯；Doyle等采用手性铑催化不对称C-H插入，以73%的收率、93%ee值得到(1S,5R)-内酯（Tetrahedron: Asymmetry,2003, 14,925）；Katsuki等采用手性Zr-Salen催化剂催化不对称Baeyer-Villiger氧化，以23%的收率、91%ee值得到（1S,5R）-内酯，同时以38%的收率得到非正常内酯；丁奎岭等（Eur. J. Org. Chem., 2011,110）也报道了采用手性联萘膦酸催化不对称Baeyer-Villiger氧化构建（1S,5R）-内酯，反应以64%的收率32%ee得到内酯产物。上述方法均存在催化剂昂贵、催化效率不够高、对映选择性低的缺点，其实际工业应用前景受到限制。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足，提供一种高收率，高纯度且操作简单的（1S,5R）-内酯合成方法。

本发明提出的（1S,5R）-内酯合成方法，是将取代双环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮（结构式为II）在手性螺环膦酸催化剂催化下与双氧水进行对映选择性Baeyer-Villiger氧化反应，制得（1S,5R）-内酯，该反应在常压、加压或减压下进行。总收率46%,ee>95%。其合成路线如下：

式中，R为：氢，氯、溴或碘等卤素，C₁-C₈烷基或环烷基，苯基，单取代或多取代芳基或芳烷基，噻吩基，呋喃基，萘基等。

在本发明的不对称开环醇解中，手性催化剂为手性螺环膦酸，其结构式如A所示，该反应具有很高的对映选择性催化效果，反应条件温和，操作简便，化学收率和光学纯度高，催化剂可定量回收。

式中，R¹为氢，氯、溴等卤素，C1-C8烷基或环烷基，苯基，单取代或多取代芳基或芳烷基，噻吩基，呋喃基，萘基等；R²为氢，氯、溴等卤素，C1-C8烷基或环烷基，苯基，单取代或多取代芳基或芳烷基，噻吩基，呋喃基，萘基等。

在本发明的催化不对称Baeyer-Villiger中，所用的双氧水为10~80%的双氧水溶液，双氧水脲的加合物，过氧乙酸，或者间氯过氧苯甲酸。这些原料廉价易得，来源广泛。

在本发明的催化不对称Baeyer-Villiger中，所用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、己烷、庚烷、壬烷、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、乙醚、二氧六环或者四氢呋喃；反应可以在单一溶剂中，也可以在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比在1:0.1~10范围。这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。

在本发明的催化不对称Baeyer-Villiger中，所述手性催化剂，优选（11aR）-10,11,12,13-四氢-5-羟基-3,7-二[2,4,6-三异丙基苯基]-5-氧-二茚[7,1-de:1’,7’-fg][1,3,2]二氧膦酸（(11aR)-10,11,12,13-Tetrahydro-5-Hydroxy-3,7-bis[2,4,6-triisopropyl-phenyl]-5-oxide-diindeno[7,1-de:1’,7’-fg][1,3,2]dioxaphosphocin），这些手性催化剂，制备简便，回收方便，经济合理。

本发明的催化不对称Baeyer-Villiger中，所用的双氧水优选为10~80%的双氧水溶液；

本发明的催化不对称Baeyer-Villiger中，环丁酮/双氧水/手性催化剂的摩尔比为1:1~5:0.05~1.0；优选1:1~5:0.05~0.5，反应可顺利完成。

本发明的催化不对称Baeyer-Villiger中，反应温度为-40℃~25℃，优选-20℃~0℃为最佳温度范围，易于工业化生产。

本发明的催化不对称Baeyer-Villiger中，反应时间为24~72小时，优选36~72小时。

本发明的催化不对称Baeyer-Villiger中，氯仿为最佳溶剂溶剂选择，来源广泛，易于回收套用。

本发明具有原料易得，反应条件温和，操作简便，催化剂可回收套用且化学收率和光学纯度高，成本低，适合于大规模制备。

具体实施方式

下面通过具体实施例进一步介绍本发明，但本发明不限于下述实施例。

实施例1：将7,7-二氯双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮（1.77g, 0.01 mol）、（11aR）-10,11,12,13-四氢-5-羟基-3,7-二[2,4,6-三异丙基苯基]-5-氧-二茚[7,1-de:1’,7’-fg][1,3,2]二氧膦酸（0.35 g, 0.005 mmol）、30%的双氧水溶液（2.5 mL,0.03 mol）和氯仿（20mL）置于干燥反应瓶中，于-20℃~0℃搅拌36~72小时。反应完毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙醚（50 mL）搅拌15min，再加入10%盐酸（50 mL）搅拌30min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，析出固体，干燥得到白色粉末，乙醚重结晶得到产物II（R = Cl, 46%，ee值96.9%）。¹H NMR （CDCl₃）: = 5.99 (s, 1H),5.74 （s, 1H），5.28（s, 1H），4.10（s, 1H），2.81（s, 2H）。

实施例2：将7,7-二氯双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮（1.77g, 0.01 mol）、（11aR）-10,11,12,13-四氢-5-羟基-3,7-二[2,4,6-三异丙基苯基]-5-氧-二茚[7,1-de:1’,7’-fg][1,3,2]二氧膦酸（0.35 g, 0.005 mmol）、30%的双氧水溶液（2.5 mL,0.03 mmol）和氯仿（20mL）置于干燥反应瓶中，于-40℃~-20℃搅拌48~72小时。反应完毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙醚（50 mL）搅拌15min，再加入10%盐酸（50 mL）搅拌30min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，析出固体，干燥得到白色粉末，乙醚重结晶得到产物II（R = Cl, 46%，ee值96.9%）。¹H NMR （CDCl₃）: = 5.99 (s, 1H),5.74 （s, 1H），5.28（s, 1H），4.10（s, 1H），2.81（s, 2H）。

实施例3：将7,7-二氯双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮（1.77g, 0.01 mol）、（11aR）-10,11,12,13-四氢-5-羟基-3,7-二[2,4,6-三异丙基苯基]-5-氧-二茚[7,1-de:1’,7’-fg][1,3,2]二氧膦酸（0.35 g, 0.005 mmol）、30%的双氧水溶液（2.5 mL,0.03 mmol）和氯仿（20mL）置于干燥反应瓶中，于-20℃~20℃搅拌36~72小时。反应完毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙醚（50 mL）搅拌15min，再加入10%盐酸（50 mL）搅拌30min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，析出固体，干燥得到白色粉末，乙醚重结晶得到产物II（R = Cl, 46%，ee值96.9%）。¹H NMR （CDCl₃）: = 5.99 (s, 1H),5.74 （s, 1H），5.28（s, 1H），4.10（s, 1H），2.81（s, 2H）。

Claims

1.一种（1S,5R）-内酯的合成方法，(1S,5R）-内酯的结构式如下式（I）所示：

式中，R为氢，卤素氯、溴或碘，C₁-C₈烷基或环烷基，苯基，单取代或多取代芳基或芳烷基，噻吩基，呋喃基，萘基；

其特征在于，合成的具体步骤为：取代双环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮在手性膦酸催化剂存在下，与双氧水在有机溶剂中进行对映选择性Baeyer-Villiger氧化反应，制得手性内酯；该反应在常压、加压或减压下进行，所述取代双环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮的结构式如下式（II）所示：

式中，R为氢，卤素氯、溴或碘，C1-C8烷基或环烷基，苯基，单取代或多取代芳基或芳烷基，噻吩基，呋喃基，萘基；

具体合成条件为：

（1）所用的手性膦酸催化剂为（11aR）-螺环膦酸，其结构如下式（A）所示：

式中，R¹为氢，卤素氯、溴或碘，C1-C8烷基或环烷基，苯基，单取代或多取代芳基或芳烷基，噻吩基，呋喃基，萘基；R²为氢，卤素氯、溴或碘，C1-C8烷基或环烷基，苯基，单取代或多取代芳基或芳烷基，噻吩基，呋喃基，萘基；

（2）所用的双氧水选自：10~80%的双氧水溶液，双氧水脲的加合物，过氧乙酸，或者间氯过氧苯甲酸；

（3）环丁酮/双氧水/手性催化剂的摩尔比为1:1~10:0.05~1.1；

（4）所用的有机溶剂是单一溶剂，或者混合溶剂；

（5）反应温度为-80℃~25℃；

（6）反应时间为10~80小时。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所用的手性膦酸催化剂为（11aR）-10,11,12,13-四氢-5-羟基-3,7-二[2,4,6-三异丙基苯基]-5-氧-二茚[7,1-de:1’,7’-fg][1,3,2]二氧膦酸。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所用的双氧水为10~80%的双氧水溶液。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，环丁酮/双氧水/手性催化剂的摩尔比为1:1~5:0.05~1.0。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所用有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、己烷、庚烷、壬烷、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、乙醚、二氧六环或者四氢呋喃。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为-40℃~25℃。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应时间为24~72小时。