JP5544596B2 - 光学活性な環状エーテル化合物の製法及びそれに用いる触媒 - Google Patents
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Description
本発明は、光学活性な環状エーテル化合物の製法及びそれに用いる触媒に関する。
２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物は、数多くの生理活性化合物の基本骨格となっている。こうした２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物の不斉合成について、既に多数報告されている。例えば、非特許文献１には、ip-boxaxというビナフチル誘導体をキラルリガンドとし、Ｐｄ触媒による４置換オレフィンのワッカー（Wacker）型酸化的環化反応を行い、非常に高いエナンチオ選択率で２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物を合成した例が報告されている。また、非特許文献２には、シャープレス（Sharpless）の不斉エポキシ化反応を鍵反応として、多段階ではあるが、２，３−ジヒドロベンゾフランを高エナンチオ選択的に合成した例が報告されている。
J. Am. Chem. Soc., 1997, vol.119, p5063
Synthesis, 2009, p1886
しかしながら、これまでのところ、２，３−ジヒドロベンゾフランの酸素に隣接する２位の不斉炭素にカルボニル炭素が結合した化合物を高いエナンチオ選択率で合成する例は知られていない。
本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、２，３−ジヒドロベンゾフランやクロマンなどの環状エーテルの酸素に隣接する２位の不斉炭素にカルボニル炭素が結合した化合物を高エナンチオ選択的に合成することを主目的とする。
本発明者らは、既に、触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドを使用することによって、安価で安全な過酸化水素を用いてケトカルボン酸のオキシラクトン化に成功している（日本化学会第８９春季年会、２００９年、講演予稿集、３Ｇ３−１３）。このオキシラクトン化法をケトフェノール（２位に−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈを有するフェノール）に適用したところ、２，３−ジヒドロベンゾフランの酸素に隣接する２位の不斉炭素にカルボニル炭素が結合した化合物が高収率で得られた。この反応において、アキラルな触媒であるテトラブチルアンモニウムヨージドの代わりに、ヨージドのカウンターカチオンをキラルにすれば、不斉酸化反応が可能になると考えた。そして、前出のケトフェノールを基質とし、様々なＣ2軸不斉四級アンモニウムヨージドを触媒として酸化的環化反応を行ったが、鏡像体過剰率は４０％ｅｅ程度までしか向上しなかった。そこで、今度は、様々な基質の酸化的環化反応を試みた。そうしたところ、前出のケトフェノールのカルボニル炭素に結合した基を、フェニル基から１−フェニルイミダゾ−２−イル基に変えたときに、鏡像体過剰率が向上することを見い出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の環状エーテル化合物の製造方法は、Ｎ−スピロＣ2軸不斉四級アンモニウムヨージド又はＰ−スピロＣ2軸不斉四級ホスホニウムヨージドを触媒として、下記式（１）で表されるケトフェノール化合物とヒドロペルオキシドとを反応させることにより、前記ケトフェノール化合物に対応する下記式（２）で表されるジヒドロベンゾフラン骨格又はクロマン骨格を有する光学活性な環状エーテル化合物を製造するものである。
（式（１）中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ若しくはハロゲンであるか又は隣接するいずれか２つが１〜５個の炭素を介して結合して環を形成しており、ｎは１又は２であり、Ｚは１−アリール−ピラゾ−２−イル、１−アリール−イミダゾ−２−イル、２−アリール−１，２，４−トリアゾ−３−イル、１−アリール−テトラゾ−５−イル又はこれらとアリール環との縮合環である）
（式（２）中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，ｎ及びＺは式（１）と同じ）
また、本発明の触媒は、ケトフェノール化合物とヒドロペルオキシドから、前記ケトフェノール化合物に対応するジヒドロベンゾフラン骨格又はクロマン骨格を有する光学活性な環状エーテル化合物を合成する反応を促進する触媒であって、下記式（３）〜（８）のいずれかであって各式に示す不斉構造の塩又はこれと鏡像関係にある不斉構造の塩である。
（式（３）〜（８）中、Ｑは窒素原子又はリン原子であり、Ｒ5は水素原子、フェニル基、アルキル基を有するフェニル基、ペルフルオロアルキル基を有するフェニル基、アルコキシ基を有するフェニル基又はアリール基を有するフェニル基である）
本発明の環状エーテル化合物の製造方法によれば、反応基質であるケトフェノール化合物を酸化的に環化して、そのケトフェノール化合物に対応するジヒドロベンゾフラン骨格又はクロマン骨格を有する光学活性な環状エーテル化合物を高い鏡像体過剰率で製造することができる。この反応は次のように進行すると考えられる。すなわち、まず、Ｎ−スピロＣ2軸不斉四級アンモニウムヨージド又はＰ−スピロＣ2軸不斉四級ホスホニウムヨージドとヒドロペルオキシドとが反応することにより超原子価ヨウ素（Ｉ−Ｏ-やＯ＝Ｉ−Ｏ-等）のオニウム塩とヒドロペルオキシドの還元体とが生成する。次に、生成した超原子価ヨウ素のオニウム塩と上記式（１）のケトフェノール化合物とが反応することにより、上記式（２）のジヒドロベンゾフラン骨格又はクロマン骨格を有する光学活性な環状エーテル化合物と元のオニウムヨージドが生成する。このようにオニウムヨージドは、ヒドロペルオキシドにより酸化されて超原子価ヨウ素のオニウム塩となり、その超原子価ヨウ素のオニウム塩がケトフェノール化合物を酸化的に環化して再び元のオニウムヨージドに戻るため、触媒として機能する。
本発明の環状エーテル化合物の製造方法では、反応基質として、上記式（１）で表されるケトフェノール化合物を使用する。また、反応生成物として、上記式（２）で表される光学活性な環状エーテル化合物が得られる。
式（１），（２）のＲ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アルコキシ若しくはハロゲン原子であるか又は隣接するいずれか２つが１〜５個の炭素原子を介して結合して環を形成している。アルキルとしては、特に限定するものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルが挙げられる。アルコキシとしては、特に限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルコキシが挙げられる。ハロゲン原子としては、特に限定するものではないが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4のうち隣接するいずれか２つが１〜５個の炭素原子を介して結合して環を形成しているとは、例えば、Ｒ3とＲ4が水素原子でありＲ1とＲ2が−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−を介して結合している場合には、ケトナフトール化合物となる。また、結合部位の構造を適宜選択することによりケトフェナントロール化合物やケトアントロール化合物になる。
式（１），（２）のｎが１の場合、得られる環状エーテル化合物は２，３−ジヒドロベンゾフラン骨格を有するものとなり、ｎが２の場合、得られる環状エーテル化合物はクロマン骨格を有するものとなる。
式（１），（２）のＺは、１−アリール−ピラゾ−２−イル、１−アリール−イミダゾ−２−イル、２−アリール−１，２，４−トリアゾ−３−イル、１−アリール−テトラゾ−５−イル又はこれらとアリール環との縮合環である。このうち、１−アリール−イミダゾ−２−イル、２−アリール−１，２，４−トリアゾ−３−イル、１−アリール−テトラゾ−５−イル又はこれらとアリール環との縮合環であるが好ましい。これらは、脱保護が容易な補助基であるため、得られた環状エーテル化合物をエステル、アミド、アルデヒド、３級アルコールなどへ変換することが可能だからである。ここで、アリールとしては、特に限定するものではないが、フェニル、アルキルを有するフェニル、ペルフルオロアルキルを有するフェニル、アルコキシを有するフェニル、ハロゲン原子を有するフェニル、ナフチル、アルキルを有するナフチル、ペルフルオロアルキルを有するナフチル、アルコキシを有するナフチル、ハロゲン原子を有するナフチルなどが挙げられる。ここで、アルキルとしては、特に限定するものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルが挙げられる。ペルフルオロアルキルとしては、特に限定するものではないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。アルコキシとしては、特に限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルコキシが挙げられる。ハロゲン原子としては、特に限定するものではないが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。また、アリール環としては、特に限定するものではないが、ベンゼン環、ナフタレン環などが挙げられる。
本発明の環状エーテル化合物の製造方法では、触媒として、式（３）〜（８）のＮ−スピロＣ2軸不斉四級アンモニウムヨージド又はＰ−スピロＣ2軸不斉四級ホスホニウムヨージドを使用する。なお、この環状エーテル化反応は、超原子価ヨウ素（Ｉ−Ｏ-やＯ＝Ｉ−Ｏ-等）による酸化的環化エーテル化であることから、クロリドやブロミドなどは今回の触媒から除外される。
式（３）〜（８）のＲ5は、フェニル、アルキルを有するフェニル、ペルフルオロアルキルを有するフェニル、アルコキシを有するフェニル又はアリールを有するフェニルである。ここで、アルキルとしては、特に限定するものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルが挙げられる。ペルフルオロアルキルとしては、特に限定するものではないが、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。アルコキシとしては、特に限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルコキシが挙げられる。アリールとしては、特に限定するものではないが、例えば、フェニル、ナフチルなどのほか、ペルフルオロアルキルを有するフェニルなどが挙げられる。こうしたＲ5の好ましい例を以下に例示する。Ｒ5を式（９）又は（１０）とした場合、環状エーテル化合物の鏡像体過剰率が高くなるため好ましい。
こうした触媒は、反応基質に対して０．５〜５０ｍｏｌ％使用するのが好ましく、１〜１０ｍｏｌ％使用するのがより好ましい。０．５ｍｏｌ％未満だと環状エーテル化反応の進行が遅く反応時間が長時間になるため好ましくない。また、５０ｍｏｌ％を超えても収率や鏡像体過剰率が大きく向上することはないため経済的見地から好ましくない。
本発明の環状エーテル化合物の製造方法では、酸化剤としてヒドロペルオキシドを用いる。ヒドロペルオキシドとしては、特に限定するものではないが、例えば過酸化水素水、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシドなどが挙げられるが、このうち過酸化水素水が好ましい。過酸化水素水は、環状エーテル化反応の進行に伴って水に変換されるため、環境負荷が少ないからである。こうした酸化剤は、反応基質に対してモル比で１〜１０倍用いるのが好ましく、１．５〜３倍用いるのがより好ましい。下限値未満だと、反応が終結しないことがあるため好ましくなく、上限値を超えても化学収率が大きく向上しないため経済的見地から好ましくない。
本発明の環状エーテル化合物の製造方法では、反応溶媒として、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン置換炭化水素系溶媒又はこれらと水との混合溶媒を用いることが好ましい。ここで、炭化水素系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタンなどが挙げられる。エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸メチルなどが挙げられる。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。ハロゲン置換炭化水素系溶媒としては、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタンなどが挙げられる。また、これらの有機溶媒と水との混合溶媒を用いてもよい。こうすれば、有機溶媒のみの場合と比べてエナンチオ選択性が向上するからである。こうした反応溶媒の使用量は、特に限定するものではないが、例えば、溶媒中の反応基質の濃度が０．０１〜０．１ｍｏｌ／Ｌとなるように設定するのが好ましい。
本発明の環状エーテル化合物の製造方法では、反応温度は、特に限定するものではないが、−２０〜５０℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。−２０℃未満だと、環状エーテル化の反応速度が遅くなるため好ましくなく、５０℃を超えると反応速度は向上するもののエナンチオ選択性が低下するおそれがあるため好ましくない。また、反応系の雰囲気は、窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性雰囲気とする必要はなく、大気雰囲気でも支障なく反応が進行する。
なお、本発明は上述した実施形態に何ら限定されることはなく、本発明の技術的範囲に属する限り種々の態様で実施し得ることはいうまでもない。
以下の実施例においては1H NMRスペクトルをJEOL ECS-400(400MHz)スペクトロメータで、13C NMRスペクトルをJEOL ECS-400(100MHz)スペクトロメータで測定した。反応生成物の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を、4.6 mm×25cm Daicel CHIRALCEL OD-HまたはAD-Hを用いて、Shimadzu LC-10 装置で測定した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（TLC）で、Merck precoated TLCプレート（シリカゲル60 GF254, 0.25mm）を用いてモニタリングした。
［実施例１］
Ｎ−スピロＣ2軸不斉四級アンモニウムヨージドである触媒Ａ（表１参照）は、 先行技術文献（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5139. , J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9685.）に記載された方法を参考にして合成した。触媒Ａのスペクトルデータは以下の通り。
Ｎ−スピロＣ2軸不斉四級アンモニウムヨージドである触媒Ａ（表１参照）は、 先行技術文献（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5139. , J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9685.）に記載された方法を参考にして合成した。触媒Ａのスペクトルデータは以下の通り。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.64(d, J=13.8Hz, 2H), 4.54(d, J=13.8Hz, 2H), 4.63(d, J=13.8Hz, 2H), 4.79(d, J=13.8Hz, 2H), 6.25(d, J=8.7Hz, 2H), 7.00・8.00(m, 4H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17・7.26(m, 4H), 7.41(t, J=7.6Hz, 2H), 7.52(t, J=7.3Hz, 2H), 7.70(t, J=7.3Hz, 2H), 7.84(d, J=8.2Hz, 2H), 8.00・8.40(m, 2H), 8.17(d, J=8.2Hz, 2H), 8.31(s, 2H), 8.39(s, 2H); 19F NMR(CDCl3, 376MHz) δ -62.3.
反応基質として使用したケトフェノール化合物（３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾリー２−イル）プロパン−１−オン）は、以下のようにして調製した。すなわち、３，４−ジヒドロクマリン（５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かして、−７８℃に冷やした。そして、不活性ガス雰囲気下で２−リチオ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応液を−７８℃で２時間撹拌した後、室温でゆっくり昇温させながら７時間撹拌した。これにより、３，４−ジヒドロクマリンの環状エステル部位のＣ−Ｏ結合が開環して、前出のケトフェノール化合物が生成した。なお、２−リチオ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾールは、予め１−フェニル−１Ｈ−イミダゾールをブチルリチウムで処理することにより調製した。開環反応終了後、反応混合液にＮＨ4Ｃｌ飽和水（１０ｍＬ）をゆっくり入れた。水層を２回酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗って、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させたあと、溶媒はエバボレータ−で除いた。得られた混合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を分離した。得られたケトフェノール化合物のスペクトルデータは以下の通り。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.05(t, J=7.6Hz, 2H), 3.29(t, J=7.6Hz, 2H), 6.81(td, J=1.4, 7.6Hz, 1H), 6.93(d, J=8.2Hz, 1H), 7.08・7.16(m, 2H), 7.20(d, J=0.9Hz, 1H), 7.28・7.31(m, 2H), 7.34(d, J=0.9Hz, 1H), 7.45・7.51(m, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 27.5, 41.7, 117.0, 120.0, 126.0(2C), 126.8, 127.2, 128.2, 129.2(3C), 129.4, 130.3, 137.9, 141.7, 155.4, 190.8.
前出のケトフェノール化合物（２９．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と触媒Ａ（９．５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）に溶かし、３０％過酸化水素水（２１μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を室温で入れた。反応はＴＬＣでモニタリングした。反応終了後、水（５．０ｍＬ）で反応液を希釈して、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液と塩水で洗って、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒をエバポレーターで除いた後、ショートシリカゲルを通して生成物（（−）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾリ−２−イル）メタノン）を得た（２８ｍｇ，収率９９％，鏡像体過剰率７６％ｅｅ）。この生成物のスペクトルデータは以下の通り。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.41(dd, J=6.9, 16.0Hz, 1H), 3.76(dd, J=11.0, 16.0Hz, 1H), 6.31(dd, J=6.9, 11.0Hz, 1H), 6.80・6.88(m, 2H), 7.08・7.15(m, 2H),, 7.27(s, 1H), 7.28・7.31(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.43(t, J=3.4Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 34.0, 82.0, 109.8, 121.0, 124.8, 125.2, 126.0(2C), 127.8, 128.4, 129.1(2C), 129.2, 130.6, 137.8, 140.8, 159.7, 186.1; HPLC(AD・H column) Hexane・EtOH=4:1 as eluent, 1 mL/min, tR=17 min, tS=31 min.
［実施例２，比較例１−２］
表１に示す反応基質（ケトフェノール化合物）を用いて酸化的環化反応を行った。その結果を表１に併せて示す。実施例１と比較例１の結果から明らかなように、酸化的環化反応で５員環エーテルである２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体を製造する際、Ｚがフェニルの場合には鏡像体過剰率が低かったが、Ｚがイミダゾリ−２−イル基の場合には鏡像体過剰率が７６％ｅｅまで向上した。また、実施例２と比較例２の結果から明らかなように、酸化的環化反応で６員環エーテルであるクロマン誘導体を製造する際、Ｚがフェニルの場合には反応がほとんど進行しなかったが、Ｚがイミダゾリ−２−イル基の場合には反応が進行して生成物の収率が４９％、鏡像体過剰率が４０％ｅｅまで向上した。ここで、実施例１，２で用いたイミダゾリ−２−イル基は脱保護が容易な補助基であるため、得られた生成物を様々な化合物へ誘導することが可能となる（後述の実施例３２参照）。
表１に示す反応基質（ケトフェノール化合物）を用いて酸化的環化反応を行った。その結果を表１に併せて示す。実施例１と比較例１の結果から明らかなように、酸化的環化反応で５員環エーテルである２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体を製造する際、Ｚがフェニルの場合には鏡像体過剰率が低かったが、Ｚがイミダゾリ−２−イル基の場合には鏡像体過剰率が７６％ｅｅまで向上した。また、実施例２と比較例２の結果から明らかなように、酸化的環化反応で６員環エーテルであるクロマン誘導体を製造する際、Ｚがフェニルの場合には反応がほとんど進行しなかったが、Ｚがイミダゾリ−２−イル基の場合には反応が進行して生成物の収率が４９％、鏡像体過剰率が４０％ｅｅまで向上した。ここで、実施例１，２で用いたイミダゾリ−２−イル基は脱保護が容易な補助基であるため、得られた生成物を様々な化合物へ誘導することが可能となる（後述の実施例３２参照）。
実施例２の反応基質は以下のようにして調製した。α−テトラロン（１．２ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（４７ｍＬ）の反応液に、ｍ−クロロ過安息香酸（純度７７％，４．２ｇ，１９ｍｍｏｌ）を入れて、２日間撹拌した。反応終了後、ＮａＨＣＯ3飽和水（２０ｍＬ）を入れ、水層をＣＨＣｌ3で２回抽出して、有機層を食塩水と水で洗った。得られた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させたあとに、溶媒はエバボレーターで除いた。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４，５−ジヒドロベンゾオキセピン−２（３Ｈ）−オンを分離した（１．２ｇ，７．６ｍｍｏｌ、収率８１％）。実施例２の反応基質はこのラクトンから実施例１の反応基質同様に調製した。なお、実施例２で用いた反応基質（ケトフェノール）及び反応生成物（クロマン誘導体）のスペクトルデータは以下の通り。ＨＰＬＣの各ピークの生成物の絶対配置は決定していないが、実施例１の生成物と同じ絶対配置であると類推した（後述する実施例２５〜２８も同様）。
反応基質： 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.94・2.01(m, 2H), 2.63(t, J=7.5Hz, 2H), 3.22(t, J=6.4Hz, 2H), 6.79・6.85(m, 2H), 7.05・7.12(m, 3H), 7.19・7.22(m, 1H), 7.26・7.32(m, 3H), 7.45・7.49(m, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 24.6, 29.5, 38.2, 116.2, 120.3, 126.0(2C), 127.5, 127.6, 129.1, 129.2(3C), 129.7, 130.3, 138.3, 142.8, 154.8, 192.2.／反応生成物： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 2.26・2.32(m, 1H), 2.50・2.58(m, 1H), 2.67・2.74(m, 1H), 2.88・2.99(m, 1H), 5.90(dd, J=3.7, 7.3Hz, 1H), 6.83(t, J=7.6Hz, 1H), 6.90(d, J=8.2Hz, 1H), 7.01(d, J=7.4Hz, 1H), 7.08(t, J=7.6Hz, 1H), 7.22・7.34(m, 4H), 7.42・7.46(m, 3H); HPLC(AD・H column), Hexane・ EtOH=4:1 as eluent, 1 mL/min, tR =14 min, tS=19 min.
［実施例３−５］
実施例３−５では、表２に示すように、触媒Ａの代わりに触媒Ｂ−Ｄを用いた以外は、実施例１と同様にして酸化的環化反応を行った。そのときの結果を表２に併せて示す。ナフチルの３，３’位に、電子吸引性のトリフルオロメチルを有するフェニル基を導入した触媒Ａ（実施例１）やトリフルオロメチル基を有しベンゼン環が３つ結合した嵩高い基を導入した触媒Ｂ（実施例３）では、高い鏡像体過剰率で生成物が得られた。また、電子吸引性のフッ素原子を有するフェニル基を導入した触媒Ｃ（実施例４）や触媒Ａのうち一方のナフチル骨格をベンゼン骨格に置換した触媒Ｄ（実施例５）でも、比較的高い鏡像体過剰率で生成物が得られた。
実施例３−５では、表２に示すように、触媒Ａの代わりに触媒Ｂ−Ｄを用いた以外は、実施例１と同様にして酸化的環化反応を行った。そのときの結果を表２に併せて示す。ナフチルの３，３’位に、電子吸引性のトリフルオロメチルを有するフェニル基を導入した触媒Ａ（実施例１）やトリフルオロメチル基を有しベンゼン環が３つ結合した嵩高い基を導入した触媒Ｂ（実施例３）では、高い鏡像体過剰率で生成物が得られた。また、電子吸引性のフッ素原子を有するフェニル基を導入した触媒Ｃ（実施例４）や触媒Ａのうち一方のナフチル骨格をベンゼン骨格に置換した触媒Ｄ（実施例５）でも、比較的高い鏡像体過剰率で生成物が得られた。
なお、触媒Ｂ〜Ｄのスペクトルデータは以下の通り。
触媒Ｂ：1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.61(d, J=12.8Hz, 2H), 4.45(d, J=14.2Hz, 2H), 4.78(d, J=13.2Hz, 2H), 4.90(d, J=13.7Hz, 2H), 6.59(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.2Hz, 2H), 7.16・7.32(m, 8H), 7.39・7.56(m, 6H), 7.68(t, J=7.3Hz, 2H), 7.82(d, J=7.8Hz, 4H), 7.89(brs, 4H), 8.10・8.18(m, 2H), 8.11(s, 2H), 8.17(d, J=8.2Hz, 2H), 8.47(s, 2H), 8.54(brs, 2H), 8.99(brs, 2H); 19F NMR(CDCl3, 376MHz) δ -63.4, -63.1.
触媒Ｃ:1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.71(d, J=13.3Hz, 2H), 4.46(d, J=13.8Hz, 2H), 4.58(d, J=13.8Hz, 2H), 4.80(d, J=14.2Hz, 2H), 6.51(d, J=8.7Hz, 2H), 7.12(dd, J=8.2, 17.0Hz, 4H), 7.20・7.40(m, 6H), 7.35(t, J=8.2Hz, 2H), 7.50・7.70(m, 4H), 7.65(t, J=7.3Hz, 2H), 7.94(d, J=8.2Hz, 2H), 8.12(d, J=8.2Hz, 2H), 8.28(s, 2H); 19F NMR(CDCl3, 376MHz) δ -159.5, -130.5.
触媒Ｄ：1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 4.26(d, J=13.8Hz, 4H), 5.05(d, J=13.8Hz, 2H), 5.20(d, J=13.8Hz, 2H), 6.77(dd, J=3.2, 5.5Hz, 2H), 7.12(dd, J=3.2, 5.5Hz, 2H), 7.40・7.80(m, 2H), 7.47・7.53(m, 4H), 7.74(ddd, J=2.3, 6.0, 8.3Hz, 2H), 7.95(s, 2H), 8.16(d, J=8.2Hz, 4H), 8.16(s, 2H); 19F NMR(CDCl3, 376MHz) δ -62.3.
［実施例６−１５］
実施例６−１３では、表３に示すように、反応溶媒を変更した以外は、実施例３と同様にして酸化的環化反応を行った。実施例１４は、触媒の使用量を１０ｍｏｌ％（反応基質に対して）から１ｍｏｌ％に減量した以外は実施例３と同様であり、実施例１５は、ヒドロペルオキシドを過酸化水素水からＴＢＨＰ（ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）に変更した以外は実施例１０と同様である。これらの結果を表３に併せて示す。表３から明らかなように、有機合成においてよく使われる各種の溶媒のいずれにおいても、良好な収率、鏡像体過剰率で生成物が得られた（実施例３，６−１３）。また、実施例３と実施例１３の結果から明らかなように、触媒量を１ｍｏｌ％に減らしても反応時間を長くしさえすれば良好な収率、鏡像体過剰率で生成物が得られることがわかった。更に、実施例１０と実施例１５の結果から明らかなように、過酸化水素以外のヒドロペルオキシドであっても良好な収率、鏡像体過剰率で生成物が得られることがわかった。
実施例６−１３では、表３に示すように、反応溶媒を変更した以外は、実施例３と同様にして酸化的環化反応を行った。実施例１４は、触媒の使用量を１０ｍｏｌ％（反応基質に対して）から１ｍｏｌ％に減量した以外は実施例３と同様であり、実施例１５は、ヒドロペルオキシドを過酸化水素水からＴＢＨＰ（ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）に変更した以外は実施例１０と同様である。これらの結果を表３に併せて示す。表３から明らかなように、有機合成においてよく使われる各種の溶媒のいずれにおいても、良好な収率、鏡像体過剰率で生成物が得られた（実施例３，６−１３）。また、実施例３と実施例１３の結果から明らかなように、触媒量を１ｍｏｌ％に減らしても反応時間を長くしさえすれば良好な収率、鏡像体過剰率で生成物が得られることがわかった。更に、実施例１０と実施例１５の結果から明らかなように、過酸化水素以外のヒドロペルオキシドであっても良好な収率、鏡像体過剰率で生成物が得られることがわかった。
［実施例１６−２４，比較例３］
実施例１６−２４及び比較例３では、表４に示すように、ケトフェノール化合物のＺを変更した以外は、触媒Ａを使用した実施例１又は触媒Ｂを使用した実施例３と同様にして酸化的環化反応を行った。具体的には、実施例１６−２１は、イミダゾリ−２−イル基の１位をフェニル以外のアリールとした例、実施例２２は、イミダゾリ−２−イル基の代わりにベンズイミダゾリ−２−イル基とした例、実施例２３，２４は、イミダゾリ−２−イル基の代わりにトリアゾリ−２−イル基とした例、比較例３は、イミダゾリ−２−イル基の１位の置換基をメチルとした例である。これらの結果を表４に併せて示す。表４から明らかなように、実施例１６−２４でも概ね良好な収率、鏡像体過剰率で生成物が得られることがわかった。一方、比較例３のようにイミダゾリ−２−イル基の１位をメチルとした場合には、収率、鏡像体過剰率とも低い値であった。
実施例１６−２４及び比較例３では、表４に示すように、ケトフェノール化合物のＺを変更した以外は、触媒Ａを使用した実施例１又は触媒Ｂを使用した実施例３と同様にして酸化的環化反応を行った。具体的には、実施例１６−２１は、イミダゾリ−２−イル基の１位をフェニル以外のアリールとした例、実施例２２は、イミダゾリ−２−イル基の代わりにベンズイミダゾリ−２−イル基とした例、実施例２３，２４は、イミダゾリ−２−イル基の代わりにトリアゾリ−２−イル基とした例、比較例３は、イミダゾリ−２−イル基の１位の置換基をメチルとした例である。これらの結果を表４に併せて示す。表４から明らかなように、実施例１６−２４でも概ね良好な収率、鏡像体過剰率で生成物が得られることがわかった。一方、比較例３のようにイミダゾリ−２−イル基の１位をメチルとした場合には、収率、鏡像体過剰率とも低い値であった。
［実施例２５−３１］
実施例２５−３１では、表５に示すように、ケトフェノール化合物のベンゼン環のＲ1〜Ｒ4を種々変更した以外は、実施例１３と同様にして酸化的環化反応を行った。なお、実施例２７は、フェノール骨格がナフトール骨格になったものである。これらの結果を表５に併せて示す。表５から明らかなように、実施例２５−３０でも良好な収率、鏡像体過剰率で生成物が得られることがわかった。実施例３０では、収率は低いものの、高い鏡像体過剰率で生成物が得られることがわかった。この実施例３０では、例えば反応時間を長くしたり反応温度を高温（例えば５０℃）に上げたりすることで反応速度が向上し収率が高くなることが期待される。
実施例２５−３１では、表５に示すように、ケトフェノール化合物のベンゼン環のＲ1〜Ｒ4を種々変更した以外は、実施例１３と同様にして酸化的環化反応を行った。なお、実施例２７は、フェノール骨格がナフトール骨格になったものである。これらの結果を表５に併せて示す。表５から明らかなように、実施例２５−３０でも良好な収率、鏡像体過剰率で生成物が得られることがわかった。実施例３０では、収率は低いものの、高い鏡像体過剰率で生成物が得られることがわかった。この実施例３０では、例えば反応時間を長くしたり反応温度を高温（例えば５０℃）に上げたりすることで反応速度が向上し収率が高くなることが期待される。
なお、実施例２５−２８で用いた反応基質（ケトフェノール）及び反応生成物（２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体）のスペクトルデータは以下の通り。
・実施例２５
反応基質： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.03(t, J=7.6Hz, 2H), 3.29(t, J=7.6Hz, 2H), 6.79・6.90(m, 3H), 7.21(s, 1H), 7.27・7.31(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.45・7.54(m, 3H), 9.04(brs, 1H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 26.9, 41.1, 114.2(d, JC・F=29Hz), 116.4(d, JC・F=29Hz), 117.4(d, JC・F=10Hz), 126.0(2C), 127.4, 128.2(d, JC・F=10Hz), 129.2, 129.3, 129.4, 137.9, 141.7, 151.4, 155.4, 157.7, 190.6; 19F NMR(CDCl3, 376MHz) δ -125.2;／反応生成物： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.40(dd, J=6.4, 16.5Hz, 1H), 3.75(dd, J=11.0, 16.5Hz, 1H), 6.33(dd, J=6.4, 11.0Hz, 1H), 6.75・6.85(m, 3H), 7.20・7.32(m, 3H), 7.37(d, J=0.5Hz, 1H), 7.44・7.47(m, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 34.1, 82.5, 109.8(d, JC・F=9Hz), 112.1(d, JC・F=25Hz), 114.5(d, JC・F=27Hz), 126.0(2C), 126.6(d, JC・F=9Hz), 127.9, 129.2(2C), 130.7, 137.7, 140.6, 155.7, 156.7, 159.1, 185.9; 19F NMR(CDCl3, 376MHz) δ -124.1; HPLC(AD・H column) Hexane・EtOH=4:1 as eluent, 1.0 mL/min, tR=29 min, tS=47 min.
反応基質： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.03(t, J=7.6Hz, 2H), 3.29(t, J=7.6Hz, 2H), 6.79・6.90(m, 3H), 7.21(s, 1H), 7.27・7.31(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.45・7.54(m, 3H), 9.04(brs, 1H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 26.9, 41.1, 114.2(d, JC・F=29Hz), 116.4(d, JC・F=29Hz), 117.4(d, JC・F=10Hz), 126.0(2C), 127.4, 128.2(d, JC・F=10Hz), 129.2, 129.3, 129.4, 137.9, 141.7, 151.4, 155.4, 157.7, 190.6; 19F NMR(CDCl3, 376MHz) δ -125.2;／反応生成物： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.40(dd, J=6.4, 16.5Hz, 1H), 3.75(dd, J=11.0, 16.5Hz, 1H), 6.33(dd, J=6.4, 11.0Hz, 1H), 6.75・6.85(m, 3H), 7.20・7.32(m, 3H), 7.37(d, J=0.5Hz, 1H), 7.44・7.47(m, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 34.1, 82.5, 109.8(d, JC・F=9Hz), 112.1(d, JC・F=25Hz), 114.5(d, JC・F=27Hz), 126.0(2C), 126.6(d, JC・F=9Hz), 127.9, 129.2(2C), 130.7, 137.7, 140.6, 155.7, 156.7, 159.1, 185.9; 19F NMR(CDCl3, 376MHz) δ -124.1; HPLC(AD・H column) Hexane・EtOH=4:1 as eluent, 1.0 mL/min, tR=29 min, tS=47 min.
・実施例２６
反応基質： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 2.24(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.04(t, J=7.4Hz, 2H), 3.22(t, J=7.4Hz, 2H), 6.55(s, 1H), 6.65(s, 1H), 7.19(d, J=1.4Hz, 1H), 7.27・7.31(m, 2H), 7.34(d, J=0.9Hz, 1H), 7.45・7.51(m, 3H), 8.98(brs, 1H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 19.6, 21.1, 22.5, 40.5, 115.3, 122.6, 122.8, 126.0(2C), 127.2, 129.1(3C), 129.5, 136.9, 137.1, 138.0, 141.8, 155.4, 191.2.／反応生成物： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 2.16(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.26(dd, J=6.4, 16.0Hz, 1H), 3.64(dd, J=11.0, 16.0Hz, 1H), 6.31(dd, J=6.4, 11.0Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 6.53(s, 1H), 7.27・7.31(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.40・7.45(m, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 19.0, 21.5, 33.0, 82.1, 107.8, 121.1, 122.8, 126.0(2C), 127.7, 129.1(3C), 130.5, 134.3, 137.8, 138.5, 140.8, 159.7, 186.4; HPLC(AD・H column) Hexane・EtOH=4:1 as eluent, 1.0 mL/min, tR=11 min, tS=16 min.
反応基質： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 2.24(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.04(t, J=7.4Hz, 2H), 3.22(t, J=7.4Hz, 2H), 6.55(s, 1H), 6.65(s, 1H), 7.19(d, J=1.4Hz, 1H), 7.27・7.31(m, 2H), 7.34(d, J=0.9Hz, 1H), 7.45・7.51(m, 3H), 8.98(brs, 1H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 19.6, 21.1, 22.5, 40.5, 115.3, 122.6, 122.8, 126.0(2C), 127.2, 129.1(3C), 129.5, 136.9, 137.1, 138.0, 141.8, 155.4, 191.2.／反応生成物： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 2.16(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.26(dd, J=6.4, 16.0Hz, 1H), 3.64(dd, J=11.0, 16.0Hz, 1H), 6.31(dd, J=6.4, 11.0Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 6.53(s, 1H), 7.27・7.31(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.40・7.45(m, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 19.0, 21.5, 33.0, 82.1, 107.8, 121.1, 122.8, 126.0(2C), 127.7, 129.1(3C), 130.5, 134.3, 137.8, 138.5, 140.8, 159.7, 186.4; HPLC(AD・H column) Hexane・EtOH=4:1 as eluent, 1.0 mL/min, tR=11 min, tS=16 min.
・実施例２７
反応基質： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.42・3.50(m, 4H), 7.20・7.36(m, 6H), 7.45・7.52(m, 4H), 7.67(dd, J=4.8, 9.0Hz, 1H), 7.77(dd, J=3.6, 8.2Hz, 1H), 7.90(dd, J=3.6, 8.2Hz, 1H) ; 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 21.0, 40.9, 118.5, 119.5, 122.2, 122.8, 125.9(2C), 126.5, 127.3, 128.3, 128.7, 129.0, 129.1(3C), 129.5, 133.0, 137.9, 141.8, 152.7, 191.3.／反応生成物： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.70(dd, J=6.9, 16.0Hz, 1H), 4.05(dd, J=11.5, 16.0Hz, 1H), 6.51(dd, J=6.9, 11.5Hz, 1H), 7.19(d, J=8.7Hz,1H), 7.30・7.36(m, 4H), 7.41・7.48(m, 5H), 7.56(d, J=8.2Hz, 1H), 7.67(d, J=8.7Hz, 1H), 7.78(d, J=8.2Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 33.2, 82.8, 112.2, 117.1, 122.8, 123.2, 126.0(2C), 126.8, 127.8, 128.8, 129.2(3C), 129.2, 129.4, 129.6, 130.6, 137.8, 140.8, 157.4, 186.0; HPLC(AD・H column) EtOH as eluent, 0.3 mL/min, tR=33 min, tS=39 min.
反応基質： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.42・3.50(m, 4H), 7.20・7.36(m, 6H), 7.45・7.52(m, 4H), 7.67(dd, J=4.8, 9.0Hz, 1H), 7.77(dd, J=3.6, 8.2Hz, 1H), 7.90(dd, J=3.6, 8.2Hz, 1H) ; 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 21.0, 40.9, 118.5, 119.5, 122.2, 122.8, 125.9(2C), 126.5, 127.3, 128.3, 128.7, 129.0, 129.1(3C), 129.5, 133.0, 137.9, 141.8, 152.7, 191.3.／反応生成物： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.70(dd, J=6.9, 16.0Hz, 1H), 4.05(dd, J=11.5, 16.0Hz, 1H), 6.51(dd, J=6.9, 11.5Hz, 1H), 7.19(d, J=8.7Hz,1H), 7.30・7.36(m, 4H), 7.41・7.48(m, 5H), 7.56(d, J=8.2Hz, 1H), 7.67(d, J=8.7Hz, 1H), 7.78(d, J=8.2Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 33.2, 82.8, 112.2, 117.1, 122.8, 123.2, 126.0(2C), 126.8, 127.8, 128.8, 129.2(3C), 129.2, 129.4, 129.6, 130.6, 137.8, 140.8, 157.4, 186.0; HPLC(AD・H column) EtOH as eluent, 0.3 mL/min, tR=33 min, tS=39 min.
・実施例２８
反応基質: 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.01(t, J=7.6Hz, 2H), 3.26(t, J=7.6Hz, 2H), 6.85(d, J=8.2Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.08・7.10(m, 1H), 7.21(s, 1H), 7.27・7.31(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.44・7.52(m, 3H), 9.48(brs, 1H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 27.3, 41.4, 118.2, 124.3, 126.0(2C), 127.4, 128.0, 128.5, 129.2(2C), 129.3, 129.4, 129.9, 137.8, 141.7, 154.2, 190.4.／反応生成物: 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.39(dd, J=6.4, 16.0Hz, 1H), 3.75(dd, J=11.0, 16.0Hz, 1H), 6.34(dd, J=6.4, 11.0Hz, 1H), 6.77(d, J=8.7Hz, 1H), 7.05・7.10(m, 2H), 7.20・7.32(m, 3H), 7.37(s, 1H), 7.44・7.47(m, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 33.8, 82.5, 110.6, 125.0, 125.7, 126.0(2C), 127.2, 127.9, 128.2, 129.2(3C), 130.7, 137.7, 140.2, 158.5, 185.6; HPLC(AD・H column) Hexane・EtOH = 4:1 as eluent, 1.0 mL/min, tR = 28 min, tS = 31 min.
反応基質: 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.01(t, J=7.6Hz, 2H), 3.26(t, J=7.6Hz, 2H), 6.85(d, J=8.2Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.08・7.10(m, 1H), 7.21(s, 1H), 7.27・7.31(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.44・7.52(m, 3H), 9.48(brs, 1H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 27.3, 41.4, 118.2, 124.3, 126.0(2C), 127.4, 128.0, 128.5, 129.2(2C), 129.3, 129.4, 129.9, 137.8, 141.7, 154.2, 190.4.／反応生成物: 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.39(dd, J=6.4, 16.0Hz, 1H), 3.75(dd, J=11.0, 16.0Hz, 1H), 6.34(dd, J=6.4, 11.0Hz, 1H), 6.77(d, J=8.7Hz, 1H), 7.05・7.10(m, 2H), 7.20・7.32(m, 3H), 7.37(s, 1H), 7.44・7.47(m, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 33.8, 82.5, 110.6, 125.0, 125.7, 126.0(2C), 127.2, 127.9, 128.2, 129.2(3C), 130.7, 137.7, 140.2, 158.5, 185.6; HPLC(AD・H column) Hexane・EtOH = 4:1 as eluent, 1.0 mL/min, tR = 28 min, tS = 31 min.
・実施例２９
反応基質: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.01(t, J=7.3Hz, 2H), 3.31(t, J=7.3Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 6.66(d, J=3.2Hz, 1H), 6.70(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 6.86(d, J=8.7Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.27・7.29(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.47・7.49(m, 3H), 8.65(brs, 1H); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz) δ 27.3, 41.7, 55.9, 113.3, 115.5, 117.6, 126.0(2C), 127.3, 127.8, 129.2(3C), 129.5, 138.0, 141.8, 149.1, 153.2, 190.9.／反応生成物: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.39(dd, J=6.4Hz, 16.0Hz, 1H), 3.74(dd, J=11.0, 16.0, 1H), 6.29(dd, J=6.4, 11.0Hz, 1H), 6.64(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.77(d, J=8.7Hz, 1H), 7.27・7.31(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.43(t, J=3.2Hz, 3H); HPLC(AD・H column) Hexane:EtOH=4:1 as eluent, 1 mL/min, tR=38 min, tS=50 min.
反応基質: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.01(t, J=7.3Hz, 2H), 3.31(t, J=7.3Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 6.66(d, J=3.2Hz, 1H), 6.70(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 6.86(d, J=8.7Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.27・7.29(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.47・7.49(m, 3H), 8.65(brs, 1H); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz) δ 27.3, 41.7, 55.9, 113.3, 115.5, 117.6, 126.0(2C), 127.3, 127.8, 129.2(3C), 129.5, 138.0, 141.8, 149.1, 153.2, 190.9.／反応生成物: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.39(dd, J=6.4Hz, 16.0Hz, 1H), 3.74(dd, J=11.0, 16.0, 1H), 6.29(dd, J=6.4, 11.0Hz, 1H), 6.64(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.77(d, J=8.7Hz, 1H), 7.27・7.31(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.43(t, J=3.2Hz, 3H); HPLC(AD・H column) Hexane:EtOH=4:1 as eluent, 1 mL/min, tR=38 min, tS=50 min.
・実施例３０
反応基質: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.01(t, J=7.3Hz, 2H), 3.30(t, J=7.3Hz, 2H), 4.99(s, 2H), 6.75・6.80(m, 2H), 6.86(d, J=8.3Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.23・7.50(m, 11H), 8.68(brs, 1H).／反応生成物: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.39(dd, J=6.4, 16.5Hz, 1H), 3.73(dd, J=10.6, 16.5Hz, 1H), 4.97(s, 1H), 6.29(dd, J=6.4, 10.6Hz, 1H), 6.70・6.79(m, 3H), 6.27・7.46(m, 12H); HPLC(AD・H column) Hexane:EtOH=4:1 as eluent, 1 mL/min, tS=50 min, tR=58 min.
反応基質: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.01(t, J=7.3Hz, 2H), 3.30(t, J=7.3Hz, 2H), 4.99(s, 2H), 6.75・6.80(m, 2H), 6.86(d, J=8.3Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.23・7.50(m, 11H), 8.68(brs, 1H).／反応生成物: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.39(dd, J=6.4, 16.5Hz, 1H), 3.73(dd, J=10.6, 16.5Hz, 1H), 4.97(s, 1H), 6.29(dd, J=6.4, 10.6Hz, 1H), 6.70・6.79(m, 3H), 6.27・7.46(m, 12H); HPLC(AD・H column) Hexane:EtOH=4:1 as eluent, 1 mL/min, tS=50 min, tR=58 min.
・実施例３１
反応基質： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 2.96(t, J=6.9Hz, 2H), 3.32(t, J=6.9Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.76(s, 3H), 6.03(d, J=2.3Hz, 1H), 6.15(d, J=2.3Hz, 1H), 7.17(d, J=0.92Hz, 1H), 7.25・7.28(m, 2H), 7.31(d, J=0.92Hz, 1H), 7.46・7.49(m, 3H), 8.99(s, 1H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 18.4, 40.9, 55.4, 55.6, 91.0, 94.4, 108.4, 126.0(2C), 127.3, 129.1, 129.2(2C), 129.7, 138.1, 142.1, 156.7, 159.0, 159.9, 192.5.／反応生成物： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.26(dd, J=6.0, 15.6Hz, 1H), 3.64(dd, J=11.0, 15.6Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.99(s, 1H), 6.15(s, 1H), 6.35(dd, J=6.0, 11.0Hz, 1H), 7.28・7.32(m, 3H), 7.35(s, 1H), 7.41・7.45(m, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 31.6, 55.5, 55.7, 83.1, 88.5, 91.8, 104.2, 126.0(2C), 127.7, 129.0, 129.1(2C), 130.5, 137.8, 140.6, 156.6, 161.8, 161.9, 186.2; HPLC(AD・H column), Hexane・EtOH=4:1 as eluent, 1 mL/min, tR =27 min, tS=43 min
反応基質： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 2.96(t, J=6.9Hz, 2H), 3.32(t, J=6.9Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.76(s, 3H), 6.03(d, J=2.3Hz, 1H), 6.15(d, J=2.3Hz, 1H), 7.17(d, J=0.92Hz, 1H), 7.25・7.28(m, 2H), 7.31(d, J=0.92Hz, 1H), 7.46・7.49(m, 3H), 8.99(s, 1H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 18.4, 40.9, 55.4, 55.6, 91.0, 94.4, 108.4, 126.0(2C), 127.3, 129.1, 129.2(2C), 129.7, 138.1, 142.1, 156.7, 159.0, 159.9, 192.5.／反応生成物： 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.26(dd, J=6.0, 15.6Hz, 1H), 3.64(dd, J=11.0, 15.6Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.99(s, 1H), 6.15(s, 1H), 6.35(dd, J=6.0, 11.0Hz, 1H), 7.28・7.32(m, 3H), 7.35(s, 1H), 7.41・7.45(m, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 31.6, 55.5, 55.7, 83.1, 88.5, 91.8, 104.2, 126.0(2C), 127.7, 129.0, 129.1(2C), 130.5, 137.8, 140.6, 156.6, 161.8, 161.9, 186.2; HPLC(AD・H column), Hexane・EtOH=4:1 as eluent, 1 mL/min, tR =27 min, tS=43 min
［実施例３２］
実施例１で得られた生成物は、カルボニル炭素の隣接基としてイミダゾリ−２−イル基を導入したものであるが、実施例３２は、これをメチルエステルへ変換した例である（下記式参照）。具体的には、ヒートガンを用いて真空で乾燥させたシュレンクに活性化した４Ａ ＭＳ（５０ｍｇ）、実施例１の生成物（２９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と蒸留したＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）を入れ、Ｎ2雰囲気下で室温で１時間撹拌した。その後、ＭｅＯＴｆ（２２．６μｌ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、室温でさらに２０時間撹拌した。ＴＬＣで原料の消費を確認し、反応溶液にＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ），とＤＢＵ（１９．３μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）またはＤＡＢＣＯ（１４．６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を入れてさらに室温で７時間撹拌した。反応終了後、反応液をＣＨ2Ｃｌ2 （５ｍｌ）で希釈してセライトろ過した。ろ液に塩水を入れて水層と有機層に分離した後、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を塩水及び水で洗った。それぞれの有機層を合わせて無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒をエバポレータで除いたあと、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってエステル生成物を得た（１５．３ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，８６％）。このエステル生成物の光学純度は、実施例１で得られた生成物と比べてほとんど下がらなかった。また、文献値（J. Bio. Chem., 1969, vol.244, p4158.）を元に生成物の絶対配置をＲ−体であると決定した
実施例１で得られた生成物は、カルボニル炭素の隣接基としてイミダゾリ−２−イル基を導入したものであるが、実施例３２は、これをメチルエステルへ変換した例である（下記式参照）。具体的には、ヒートガンを用いて真空で乾燥させたシュレンクに活性化した４Ａ ＭＳ（５０ｍｇ）、実施例１の生成物（２９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と蒸留したＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）を入れ、Ｎ2雰囲気下で室温で１時間撹拌した。その後、ＭｅＯＴｆ（２２．６μｌ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、室温でさらに２０時間撹拌した。ＴＬＣで原料の消費を確認し、反応溶液にＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ），とＤＢＵ（１９．３μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）またはＤＡＢＣＯ（１４．６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を入れてさらに室温で７時間撹拌した。反応終了後、反応液をＣＨ2Ｃｌ2 （５ｍｌ）で希釈してセライトろ過した。ろ液に塩水を入れて水層と有機層に分離した後、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を塩水及び水で洗った。それぞれの有機層を合わせて無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒をエバポレータで除いたあと、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってエステル生成物を得た（１５．３ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，８６％）。このエステル生成物の光学純度は、実施例１で得られた生成物と比べてほとんど下がらなかった。また、文献値（J. Bio. Chem., 1969, vol.244, p4158.）を元に生成物の絶対配置をＲ−体であると決定した
TLC, Rf=0.67(hexane・EtOAc=1:1); 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 3.39(dd, J=6.9, 16.0Hz, 1H), 3.57(dd, J=10.5, 16.0Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 5.22(dd, J=6.9, 10.5Hz, 1H), 6.88・6.92(m, 2H), 7.13・7.19(m, 2H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz) δ 34.0, 52.8, 79.0, 110.0, 121.4, 124.8(2C), 128.6, 159.1, 171.9; HPLC(AD・H column) Hexane・EtOH=4:1 as eluent, 1.0 mL/min, tS=6 min, tR=7 min.
実施例３２では実施例１で得られた光学活性な環化エーテル化合物をエステルに変換したが、下記式に示すように、文献記載の方法に従ってケトン、エステル、アミド、アルデヒド、カルボン酸、２級又は３級アルコール，アルケンなどの有用な官能基を持つ化合物への変換が可能である。
本発明によって得られる環状エーテル化合物は、２，３−ジヒドロベンゾフランやクロマンを基本骨格とする生理活性化合物の合成中間体として利用可能である。
Claims (6)
- Ｎ−スピロＣ2軸不斉四級アンモニウムヨージド又はＰ−スピロＣ2軸不斉四級ホスホニウムヨージドを触媒として、下記式（１）で表されるケトフェノール化合物とヒドロペルオキシドとを反応させることにより、前記ケトフェノール化合物に対応する下記式（２）で表されるジヒドロベンゾフラン骨格又はクロマン骨格を有する光学活性な環状エーテル化合物を製造する、
環状エーテル化合物の製造方法。
- 前記触媒は、下記式（３）〜（８）のいずれかであって各式に示す不斉構造又はこれと鏡像関係にある不斉構造の塩である、
請求項１に記載の環状エーテル化合物の製造方法。
- 前記触媒は、前記式（３）であり、Ｑは窒素原子であり、Ｒ5は下記式（９）又は（１０）である、
請求項２に記載の環状エーテル化合物の製造方法。
- 反応溶媒として、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン置換炭化水素系溶媒又はこれらと水との混合溶媒を用いる、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の環状エーテル化合物の製造方法。 - 前記触媒を１〜１０ｍｏｌ％使用する、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の環状エーテル化合物の製造方法。 - ケトフェノール化合物とヒドロペルオキシドから、前記ケトフェノール化合物に対応するジヒドロベンゾフラン骨格又はクロマン骨格を有する光学活性な環状エーテル化合物を合成する反応を促進する触媒であって、
下記式（３）〜（８）のいずれかであって各式に示す不斉構造又はこれと鏡像関係にある不斉構造の塩である、環状エーテル化反応促進触媒。
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| JP2014051437A (ja) * | 2012-09-05 | 2014-03-20 | Nagoya Univ | 光学活性２−アシルクロマン化合物の製法及びそれに用いる触媒前駆体 |
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| JP2011057648A (ja) | 2011-03-24 |
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