JP5747332B2 - ヨードベンゼン誘導体及びそれを用いた光学活性スピロラクトン化合物の製法 - Google Patents
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Description
本発明は、ヨードベンゼン誘導体及びそれを用いた光学活性スピロラクトン化合物の製法に関する。
超原子価ヨウ素化合物の科学は、１世紀以上の歴史を持つにもかかわらず、キラルなヨードベンゼン誘導体を用いる不斉酸化反応は最近になってやっと報告されるようになってきた。最近の例として、北らの酸化的不斉スピロ環形成反応（特許文献１，非特許文献１）がある。北らは、下記式に示すように、３−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）プロピオン酸を反応基質とし、剛直なキラルスピロビインダン骨格を持つ超原子価ヨウ素化合物を化学量論量用いて酸化的不斉スピロ環形成反応を行い、対応するスピロラクトン化合物を最高８６％ｅｅで得ている。また、この触媒の前駆体である７，７’−ジヨード−１，１’−スピロビインダン骨格を持つ化合物を触媒量用いてｍ−ＣＰＢＡ、酢酸の存在下で同様の反応を行い、対応するスピロラクトン化合物を最高６９％ｅｅで得ている。
アンゲバンテ・ケミー・インターナショナル・エディション(Angew. Chem. Int. Ed.），２００８年，４７巻，３７８７頁
しかしながら、７，７’−ジヨード−１，１’−スピロビインダンは、市販されている３−メトキシベンズアルデヒド（ｍ−アニスアルデヒド）から６ステップで７，７’−ジヒドロキシ−１，１’−スピロビインダンとし、これを光学分割したあと更に４ステップで得られるものであるため、容易に入手することができないうえ光学分割に高価な反応剤が必要になるという問題があった。
本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、入手容易で安価な触媒前駆体を用いて光学活性スピロラクトン化合物を高エナンチオ選択的に製造することを主目的とする。
上述した目的を達成するために、本発明者らは、２，６−ジヒドロキシヨードベンゼンから乳酸をキラル源に用いて柔軟な超原子価ヨウ素化合物の前駆体を３ステップで合成し、その前駆体を触媒量用いて化学量論量のｍ−ＣＰＢＡ存在下で超原子価ヨウ素化合物を反応系内（in situ）で調製し、３−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）プロピオン酸のスピロラクトン化反応を試みたところ、高い鏡像体過剰率で光学活性スピロラクトン化合物が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明のヨードベンゼン誘導体は、下記式（１）で表されるものである。式（１）中、Ｒ1，Ｒ2は互いに独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基若しくはアリール基であるか又は互いに結合して環を形成し、Ｒ3はアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基であり、Ｚは水素原子、電子吸引基又は電子供与基であり、＊の付いた２つの不斉中心炭素の立体配置は共にＲであるか共にＳである。
本発明の光学活性スピロラクトン化合物の製法は、ＯＨ基が結合した炭素の隣りの炭素に−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ（ｎは２又は３）が結合したフェノール誘導体と、触媒前駆体である上述したヨードベンゼン誘導体と、その触媒前駆体を酸化して超原子価ヨウ素化合物へ変換可能な過カルボン酸とを混合して反応させることにより、フェノール誘導体のＯＨ基がオキソ基（＝Ｏ）に変換されて脱芳香化すると共にラクトン環がスピロ結合した光学活性スピロラクトン化合物を得るものである。
本発明のヨードベンゼン誘導体は、２，６−ジヒドロキシヨードベンゼン又はその誘導体から乳酸をキラル源に用いて短いステップ（３ステップ）で合成することができるため、安価に大量生産することができ、経済性が高い。このヨードベンゼン誘導体は、ＯＨ基が結合した炭素の隣りの炭素に−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ（ｎは２又は３）が結合したフェノール誘導体のエナンチオ選択的な脱芳香化型酸化を促進する触媒（超原子価ヨウ素化合物）の前駆体として利用することができる。更に、構造上、触媒前駆体を柔軟に設計できるため、例えば反応基質ごとに種々の触媒前駆体を用いてスクリーニングを行い、その反応基質に合った触媒前駆体を容易に見つけることができる。更にまた、取り扱いが困難な超原子価ヨウ素化合物を予め単離する必要がないため、工業的見地からも優れている。
本発明の光学活性スピロラクトン化合物の製法によれば、上述したヨードベンゼン誘導体を触媒前駆体として用いることにより、光学活性スピロラクトン化合物を高エナンチオ選択的に製造することができる。なお、上述したヨードベンゼン誘導体が触媒前駆体として機能するときの反応は、次のように進行すると考えられる。すなわち、このヨードベンゼン誘導体と過カルボン酸と反応基質とを混合すると、ヨードベンゼン誘導体は過カルボン酸によって酸化されて触媒（超原子価ヨウ素化合物）になり、その触媒が上述したナフタレン誘導体を酸化すると同時に脱芳香化させて対応するスピロラクトン化合物に変換すると共に、自らは還元されて再び触媒前駆体つまりヨードベンゼン誘導体に戻る。
本発明のヨードベンゼン誘導体は、上記式（１）で表されるものである。上記式（１）中、Ｒ1，Ｒ2は互いに独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基若しくはアリール基であるか又は互いに結合して環を形成し、Ｒ3はアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基であり、Ｚは水素原子、電子吸引基又は電子供与基であり、＊の付いた２つの不斉中心炭素の立体配置は共にＲであるか共にＳである。
ここで、アルキル基としては、特に限定するものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。シクロアルキル基としては、特に限定するものではないが、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などの炭素数３〜７のシクロアルキル基が挙げられる。アリール基としては、特に限定するものではないが、フェニル基、ナフチル基及びそれらの少なくとも１つの水素原子が置換基で置換されたものなどが挙げられる。置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基などが挙げられる。ここで、アルキル基、シクロアルキル基としては既に例示したものが挙げられ、ペルフルオロアルキル基としては、トリフルオロメチル基やペンタフルオロエチル基などが挙げられる。こうしたアリール基の具体例としては、フェニル基、ｏ−トリル基，ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、３，５−キシリル基、２，４，６−トリメチルフェニル基（メシチル基）、２，３，４−トリメチルフェニル基、２，３，５−トリメチルフェニル基、２，３，６−トリメチルフェニル基、３，４，５−トリメチルフェニル基、２，３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、３，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基などが挙げられる。電子吸引基としては、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ニトロ基などが挙げられ、電子供与基としては、アルキル基、アルコキシ基などが挙げられる。アルキル基としては既に例示したものが挙げられ、アルコキシ基としては、特に限定するものではないが、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。また、Ｒ1，Ｒ2が互いに結合して環を形成する場合、形成される環は含窒素複素環となる。このような含窒素複素環としては、例えばアジリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環などが挙げられる。
本発明のヨードベンゼン誘導体は、ＯＨ基が結合した炭素の隣りの炭素に−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ（ｎは２又は３）が結合したフェノール誘導体のエナンチオ選択的な脱芳香化型酸化を促進する触媒（超原子価ヨウ素化合物）の前駆体として利用することができるが、その場合、式（１）のＲ1は水素原子、Ｒ2はアリール基であることが好ましい。こうすれば、フェノール誘導体から光学活性スピロラクトン化合物をより高い鏡像体過剰率で製造することができる。また、式（１）のＲ3はメチル基であることが好ましい。Ｒ3をイソプロピル基のような嵩高いアルキル基としてもよいが、光学活性スピロラクトン化合物の鏡像体過剰率はメチル基と比べてほとんど差がないため、構造がシンプルなメチル基とすることが好ましい。更に、式（１）のＺは水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群より選ばれたものであることが好ましい。このＺはヨードベンゼンのパラ位に結合しているが、ヨードベンゼンのメタ位の水素原子を他の官能基又は原子に置換することは良好な結果が得られなくなるおそれがあるため好ましくない。反応基質であるフェノール誘導体の構造に応じて触媒前駆体である本発明のヨードベンゼン誘導体の構造の最適化を図る場合、式（１）のヨードベンゼンのＲ1、Ｒ2が異なるものやＲ3が異なるものを種々合成し、それらを用いて反応基質から光学活性スピロラクトン化合物を製造したときに最適な結果が得られるものを選別すればよい。
本発明の光学活性スピロラクトン化合物の製法は、ＯＨ基が結合した炭素の隣りの炭素に−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ（ｎは２又は３）が結合したフェノール誘導体と、触媒前駆体である式（１）のヨードベンゼン誘導体と、触媒前駆体を酸化して超原子価ヨウ素化合物へ変換可能な過カルボン酸とを混合して反応させることにより、フェノール誘導体のＯＨ基がオキソ基（＝Ｏ）に変換されて脱芳香化すると共にラクトン環がスピロ結合した光学活性スピロラクトン化合物を得るものである。
この製法に用いられるフェノール誘導体としては、例えば、３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸や４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン酸などのフェノール系化合物、３−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）プロピオン酸や４−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）ブタン酸などのナフトール系化合物が挙げられる。フェノール系化合物の２−ヒドロキシフェニルは３〜５位の少なくとも一つに置換基を有していてもよく、ナフトール系化合物の１−ヒドロキシ−２−ナフチルは３位及び４位の少なくとも一つに置換基を有していてもよい。置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基などのアルコキシ基；ベンジル基などの芳香族アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのエーテル結合を持つアルキル基などが挙げられる。このうち、反応性を考慮すると、フェノール系化合物よりもナフトール系化合物の方が好ましい。また、反応生成物であるスピロラクトン化合物の安定性を考慮すると、六員環ラクトンよりも五員環ラクトンの方が安定なことからｎは２の方が好ましい。
この製法に用いられるヨードベンゼン誘導体としては、上述した式（１）の化合物を使用する。
この製法に用いられる過カルボン酸としては、例えば、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）などが挙げられるが、このうち取り扱いやすさの点から過安息香酸、ｍ−ＣＰＢＡが好ましい。また、過カルボン酸は、カルボン酸のヒドロキシ基をヒドロペルオキシ基に置き換えた過酸であり、カルボン酸に過酸化水素などの過酸化物を反応させると発生することから、過カルボン酸を反応系内に入れる代わりに、カルボン酸と過酸化物とを組み合わせて反応系内に入れてその場で過カルボン酸が生成されるようにしてもよい。
この製法の反応過程では、過カルボン酸は、上述したヨードベンゼン誘導体を酸化して超原子価ヨウ素化合物に変換すると共に自らは還元されてカルボン酸になる。一方、超原子価ヨウ素化合物は、フェノール誘導体をスピロラクトン化合物に変換すると共に自らは還元されてヨードベンゼン誘導体に戻る。このため、ヨードベンゼン誘導体は触媒量で足りるが、過カルボン酸は、フェノール誘導体に対して等モル以上必要になる。こうしたことから、ヨードベンゼン誘導体は、フェノール誘導体に対して０．５〜５０ｍｏｌ％使用することが好ましい。０．５ｍｏｌ％未満だと反応の進行が遅く反応時間が長時間になるため好ましくなく、５０ｍｏｌ％を超えても収率や鏡像体過剰率が大きく向上することはないため経済的見地から好ましくない。こうした反応性や経済性を両立させることを考慮すると１０〜３０ｍｏｌ％使用することがより好ましい。また、過カルボン酸の使用量は、フェノール誘導体に対して等モル使用すれば足りるが、反応をより円滑に進行させることを考慮すると１．１〜１．５倍モル使用することが好ましい。
この製法において、フェノール誘導体とヨードベンゼン誘導体と過カルボン酸とを混合して反応させる際、種々の反応溶媒を利用可能である。反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレンなどのハロゲン化アルカン；ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化ベンゼンなどの芳香族炭化水素；ニトロメタンなどのニトロアルカン；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル系溶媒；２，２，２−トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールなどのフッ素系アルコールなどのほか、それらの混合物を使用することができる。このうち、収率及び鏡像体過剰率を考慮すると、ハロゲン化アルカン、ニトロアルカン又はそれらの混合物が好ましい。反応溶媒の使用量は、特に限定するものではないが、例えばフェノール誘導体の濃度が０．０１〜１Ｍ、好ましくは０．０２〜０．２Ｍとなるように設定する。
この製法では、反応温度は、特に限定するものではないが、−２０〜５０℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。−２０℃未満だと、反応速度が遅くなり過ぎるため好ましくなく、５０℃を超えると反応速度は向上するもののエナンチオ選択性が低下するおそれがあるため好ましくない。また、反応系の雰囲気は、窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性雰囲気とする必要はなく、大気雰囲気でも支障なく反応が進行する。
なお、本発明は上述した実施形態に何ら限定されることはなく、本発明の技術的範囲に属する限り種々の態様で実施し得ることはいうまでもない。
以下の実施例においては1Ｈ ＮＭＲスペクトルをＪＥＯＬ ＥＣＳ−４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメータで、13Ｃ ＮＭＲスペクトルをＪＥＯＬ ＥＣＳ−４００（１００ＭＨｚ）スペクトロメータで測定した。反応生成物の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、４．６ｍｍ×２５ｃｍ Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＨまたはＡＤ−Ｈを用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０装置で測定した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で、Ｍｅｒｃｋ ｐｒｅｃｏａｔｅｄ ＴＬＣプレート（シリカゲル６０ ＧＦ２５４，０．２５ｍｍ）を用いてモニタリングした。
［１］ヨードベンゼン誘導体の合成
下記の反応式にしたがって下記表１に示すヨードベンゼン誘導体Ａ〜Ｍを合成した。このうちヨードベンゼン誘導体Ｃ〜Ｍが本発明の実施例に相当する。なお、２−ヨードレゾルシノール類は文献（Org. Syn., 2007, vol.84, p272）に記載された方法にしたがって合成した。
下記の反応式にしたがって下記表１に示すヨードベンゼン誘導体Ａ〜Ｍを合成した。このうちヨードベンゼン誘導体Ｃ〜Ｍが本発明の実施例に相当する。なお、２−ヨードレゾルシノール類は文献（Org. Syn., 2007, vol.84, p272）に記載された方法にしたがって合成した。
・ヨードベンゼン誘導体Ａの合成
ヨードベンゼン誘導体Ａすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−ジエチル ２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ジプロパノエートを以下の手順により合成した。まず、２−ヨードレゾルシノール（２．３６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、ＰＰｈ3（６．５６ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）と（−）−乳酸エチルエステル（２．８０ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を撹拌しながら０℃に冷やし、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ，約１．９Ｍトルエン溶液，１３．２ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。その後、反応液を室温に戻し、６時間撹拌した。反応終了後、反応液をエバボレータ−で濃縮し、得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（展開溶媒：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１５：１（ｖ／ｖ））、無色オイルのヨードベンゼン誘導体Ａを得た（３．９３ｇ，９．００ｍｍｏｌ，収率９０％）。ヨードベンゼン誘導体Ａのスペクトルデータは以下の通り。
ヨードベンゼン誘導体Ａすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−ジエチル ２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ジプロパノエートを以下の手順により合成した。まず、２−ヨードレゾルシノール（２．３６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、ＰＰｈ3（６．５６ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）と（−）−乳酸エチルエステル（２．８０ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を撹拌しながら０℃に冷やし、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ，約１．９Ｍトルエン溶液，１３．２ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。その後、反応液を室温に戻し、６時間撹拌した。反応終了後、反応液をエバボレータ−で濃縮し、得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（展開溶媒：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１５：１（ｖ／ｖ））、無色オイルのヨードベンゼン誘導体Ａを得た（３．９３ｇ，９．００ｍｍｏｌ，収率９０％）。ヨードベンゼン誘導体Ａのスペクトルデータは以下の通り。
TLC,Rf=0.33(hexane-EtOAc=4:1);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.24(t,J=7.2Hz,6H),1.70(d,J=6.8Hz,6H),4.18-4.24(m,4h),4.75(q,J=6.8Hz,2H),6.37(d,J=8.4Hz,2H),7.13(t,J=8.4Hz,1H).
・ヨードベンゼン誘導体Ｂの合成
ヨードベンゼン誘導体Ｂすなわち（２Ｒ，２Ｒ’）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ジプロパン酸を以下の手順により合成した。まず、ヨードベンゼン誘導体Ａ（３．９３ｇ，９．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２５．０ｍＬ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性にした後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させたあと、溶媒をエバボレータ−で除いて白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｂを得た（３．４２ｇ，９．００ｍｍｏｌ，収率＞９９％）。ヨードベンゼン誘導体Ｂのスペクトルデータは以下の通り。
ヨードベンゼン誘導体Ｂすなわち（２Ｒ，２Ｒ’）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ジプロパン酸を以下の手順により合成した。まず、ヨードベンゼン誘導体Ａ（３．９３ｇ，９．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２５．０ｍＬ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性にした後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させたあと、溶媒をエバボレータ−で除いて白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｂを得た（３．４２ｇ，９．００ｍｍｏｌ，収率＞９９％）。ヨードベンゼン誘導体Ｂのスペクトルデータは以下の通り。
TLC,Rf=0.15(hexane-EtOAc-CHCl3=1:2:1 with a few drops of AcOH);1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.54(d,J=6.8Hz,6H),4.84(q,J=6.8Hz,2H),6.42(d,J=8.0Hz,2H),7.21(t,J=8.0Hz,1H);13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ18.4(2C),72.8(2C),79.6,105.9(2C),129.7,157.8(2C),172.7(2C).
・ヨードベンゼン誘導体Ｃの合成
ヨードベンゼン誘導体Ｃすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ジプロパンアミドを以下の手順により合成した。まず、ヨードベンゼン誘導体Ｂ（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ2（４．０ｍＬ）との混合溶液を１時間加熱還流した。次に、その反応液にベンゼン（２ｍＬを２回）を加えて過剰の試薬と溶媒をエバボレータ−で除いた後、得られた黄色い液体をＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）に溶かした。反応液を−７８℃に冷やしながら過剰量のアンモニアガスを加え、その後ゆっくり室温に昇温させながら終夜撹拌した。反応終了後に、反応液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて水層と有機層に分離した後、水層をＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させたあと、溶媒をエバボレータ−で除いた。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（展開溶媒：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：２（ｖ／ｖ））、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｃを得た（０．１５ｇ，０．４ｍｍｏｌ，収率７９％）。ヨードベンゼン誘導体Ｃのスペクトルデータは以下の通り。
ヨードベンゼン誘導体Ｃすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ジプロパンアミドを以下の手順により合成した。まず、ヨードベンゼン誘導体Ｂ（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ2（４．０ｍＬ）との混合溶液を１時間加熱還流した。次に、その反応液にベンゼン（２ｍＬを２回）を加えて過剰の試薬と溶媒をエバボレータ−で除いた後、得られた黄色い液体をＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）に溶かした。反応液を−７８℃に冷やしながら過剰量のアンモニアガスを加え、その後ゆっくり室温に昇温させながら終夜撹拌した。反応終了後に、反応液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて水層と有機層に分離した後、水層をＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させたあと、溶媒をエバボレータ−で除いた。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（展開溶媒：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：２（ｖ／ｖ））、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｃを得た（０．１５ｇ，０．４ｍｍｏｌ，収率７９％）。ヨードベンゼン誘導体Ｃのスペクトルデータは以下の通り。
TLC,Rf=0.13(hexane-EtOAc-CHCl3=1:2:1);1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.47(d,J=6.8Hz,6H),4.68(q,J=6.8Hz,2H),6.51(d,J=8.0Hz,2H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),7.30(s,2H),7.42(s,2H);13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ18.6(2C),74.8(2C),80.6,106.7(2C),129.9,157.5(2C),172.9(2C).
・ヨードベンゼン誘導体Ｄの合成
ヨードベンゼン誘導体Ｄすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルプロパンアミド）を以下の手順により合成した。まず、ヨードベンゼン誘導体Ｂ（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ2（４．０ｍＬ）の混合溶液を１時間加熱還流した。次に、その反応液にベンゼン（２ｍＬを２回）を加えて過剰の試薬と溶媒をエバボレータ−で除いた後、得られた黄色い液体をＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）に溶かした。反応液を０℃に冷やし、ピリジン（０．５０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．３１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加えてから室温で３時間撹拌した。反応終了後に、反応液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて水層と有機層に分離した後、水層をＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させたあと、溶媒をエバボレータ−で除いた。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（展開溶媒：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝４：１（ｖ／ｖ））、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｄを得た（０．１９ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，収率７８％）。ヨードベンゼン誘導体Ｄのスペクトルデータは以下の通り。
ヨードベンゼン誘導体Ｄすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルプロパンアミド）を以下の手順により合成した。まず、ヨードベンゼン誘導体Ｂ（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ2（４．０ｍＬ）の混合溶液を１時間加熱還流した。次に、その反応液にベンゼン（２ｍＬを２回）を加えて過剰の試薬と溶媒をエバボレータ−で除いた後、得られた黄色い液体をＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）に溶かした。反応液を０℃に冷やし、ピリジン（０．５０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．３１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加えてから室温で３時間撹拌した。反応終了後に、反応液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて水層と有機層に分離した後、水層をＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させたあと、溶媒をエバボレータ−で除いた。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（展開溶媒：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝４：１（ｖ／ｖ））、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｄを得た（０．１９ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，収率７８％）。ヨードベンゼン誘導体Ｄのスペクトルデータは以下の通り。
TLC,Rf=0.37(hexane-EtOAc=1:1);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.40(s,18H),1.61(d,J=6.8Hz,6H),4.68(q,J=6.8Hz,2H),6.49(d,J=8.0Hz,2H),6.84(brs,2H),7.27(t,J=8.0Hz,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.2(2C),28.7(6C),51.1(2C),76.0(2C),80.3,106.5(2C),130.4,156.8(2C),170.1(2C).
なお、ヨードベンゼン誘導体Ａ〜Ｄを合成する反応式を以下にまとめた。
・ヨードベンゼン誘導体Ｅの合成
ヨードベンゼン誘導体Dの合成方法のｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにアニリンを用いることにより、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｅすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−フェニルプロパンアミド）を収率６９％で得た。ヨードベンゼン誘導体Ｅのスペクトルデータは以下の通り。
ヨードベンゼン誘導体Dの合成方法のｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにアニリンを用いることにより、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｅすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−フェニルプロパンアミド）を収率６９％で得た。ヨードベンゼン誘導体Ｅのスペクトルデータは以下の通り。
TLC,Rf=0.37(hexane-EtOAc=1:1);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.75(d,J=6.4Hz,6H),4.96(q,J=6.4Hz,2H),6.60(d,J=8.4Hz,2H),7.16(t,J=8.0Hz,2H),7.33(t,J=8.4Hz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,4H),7.66(d,J=8.0Hz,4H),8.79(brs,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.3(2C),76.1(2C),80.7,107.2(2C),119.8(4C),124.7(2C),129.1(4C),130.8,137.2(2C),156.7(2C),168.9(2C).
・ヨードベンゼン誘導体Ｆの合成
ヨードベンゼン誘導体Dの合成方法のｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりに３，５−ジ−トリフルオロメチルアニリンを用いることにより、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｆすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド）を収率８０％で得た。ヨードベンゼン誘導体Ｆのスペクトルデータは以下の通り。
ヨードベンゼン誘導体Dの合成方法のｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりに３，５−ジ−トリフルオロメチルアニリンを用いることにより、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｆすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド）を収率８０％で得た。ヨードベンゼン誘導体Ｆのスペクトルデータは以下の通り。
TLC,Rf=0.57(hexane-EtOAc=1:1);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.77(d,J=6.8Hz,6H),5.00(q,J=6.8Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),7.38(t,J=8.4Hz,2H),7.67(s,2H),8.17(s,4H),9.06(brs,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.1(2C),76.1(2C),80.9,107.6(2C),118.1(2C),119.5(4C),123.0(d,JC-F=271Hz,4C),131.1,132.3(q,JC-F=33Hz,4C),138.6(2C),156.5(2C),169.5(2C);19F NMR(CDCl3,376MHz)δ-62.8.
・ヨードベンゼン誘導体Gの合成
ヨードベンゼン誘導体Dの合成方法のｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりに３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを用いることにより、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｇすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパンアミド）を収率６２％で得た。ヨードベンゼン誘導体Ｇのスペクトルデータは以下の通り。
ヨードベンゼン誘導体Dの合成方法のｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりに３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを用いることにより、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｇすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパンアミド）を収率６２％で得た。ヨードベンゼン誘導体Ｇのスペクトルデータは以下の通り。
TLC,Rf=0.64(hexane-EtOAc=1:1);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.34(s,36H),1.75(d,J=6.8Hz,6H),4.93(q,J=6.8Hz,2H),6.62(d,J=8.4Hz,2H),7.19(s,2H),7.33(t,J=8.4Hz,2H),7.51(s,4H),8.79(brs,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.3(2C),31.3(12C),34.9(4C),76.4(2C),80.7,107.2(2C),114.4(4C),118.9(2C),130.8,136.6(2C),151.8(4C),156.9(2C),168.8(2C).
・ヨードベンゼン誘導体Ｈの合成
ヨードベンゼン誘導体Dの合成方法のｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにメシチルアニリンを用いることにより、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｈすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−メシチルプロパンアミド）を収率７０％で得た。ヨードベンゼン誘導体Ｈのスペクトルデータは以下の通り。
ヨードベンゼン誘導体Dの合成方法のｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにメシチルアニリンを用いることにより、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｈすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−メシチルプロパンアミド）を収率７０％で得た。ヨードベンゼン誘導体Ｈのスペクトルデータは以下の通り。
TLC,Rf=0.42(hexane-EtOAc=1:1);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.77(d,J=6.8Hz,6H),2.15(s,12H),2.26(s,6H),5.00(q,J=6.8Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),6.86(s,4H),7.34(t,J=8.4Hz,1H),8.02(s,2H);13C NMR(CDCl3,400MHz)δ18.2(4C),18.7(2C),20.8(2C),76.0(2C),80.4,107.0(2C),128.9(4C),130.0(2C),130.6,135.0(4C),137.1(2C),156.9(2C),169.6(2C).
・ヨードベンゼン誘導体Ｉの合成
ヨードベンゼン誘導体Dの合成方法のｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用いることにより、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｉすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンを収率＞９９％で得た。ヨードベンゼン誘導体Ｉのスペクトルデータは以下の通り。
ヨードベンゼン誘導体Dの合成方法のｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにピロリジンを用いることにより、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｉすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンを収率＞９９％で得た。ヨードベンゼン誘導体Ｉのスペクトルデータは以下の通り。
TLC,Rf=0.19(hexane-EtOAc-CHCl3=1:2:1);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.55-1.92(m,8H),1.68(d,J=6.8Hz,6H),3.31(dt,J=6.8,11.2Hz,2H),3.42-3.53(m,4H),3.72(dt,J=6.8,11.2Hz,2H),4.83(q,J=6.8Hz,2H),6.46(d,J=8.0Hz,2H),7.16(t,J=8.0Hz,2H).
・ヨードベンゼン誘導体Ｊの合成
ヨードベンゼン誘導体Dの合成方法のｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにジフェニルアミンを用いることにより、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｊすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ，Ｎ−ジフェニルプロパンアミド）を収率７２％で得た。ヨードベンゼン誘導体Ｊのスペクトルデータは以下の通り。
ヨードベンゼン誘導体Dの合成方法のｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにジフェニルアミンを用いることにより、白色固体のヨードベンゼン誘導体Ｊすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ，Ｎ−ジフェニルプロパンアミド）を収率７２％で得た。ヨードベンゼン誘導体Ｊのスペクトルデータは以下の通り。
TLC,Rf=0.37(hexane-EtOAc=1:1);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.62(d,J=6.4Hz,6H),4.88(q,J=6.4Hz,2H),6.40(d,J=8.4Hz,2H),7.11(t,J=8.4Hz,2H),7.20-7.32(m,20H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ18.1(2C),73.6(2C),83.0,108.8(2C),126.1(m,8C),130.0(m,13C),141.0(m,2C),142.0(m,2C),158.0(2C),170.5(2C).
・ヨードベンゼン誘導体Ｋの合成
ヨードベンゼン誘導体Ａの合成方法の２−ヨードレゾルシノールの代わりに２−ヨード−５−メチルベンゼン−１，３−ジオールを使用し、ヨードベンゼン誘導体Ｈの合成方法に準じて、ヨードベンゼン誘導体Ｋすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−５−メチル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−メシチルプロパンアミド）を茶色の固体として得た。ヨードベンゼン誘導体Ｋのスペクトルデータを以下の通り。
ヨードベンゼン誘導体Ａの合成方法の２−ヨードレゾルシノールの代わりに２−ヨード−５−メチルベンゼン−１，３−ジオールを使用し、ヨードベンゼン誘導体Ｈの合成方法に準じて、ヨードベンゼン誘導体Ｋすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−５−メチル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−メシチルプロパンアミド）を茶色の固体として得た。ヨードベンゼン誘導体Ｋのスペクトルデータを以下の通り。
TLC,Rf=0.42(hexane-EtOAc=1:1);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.77(d,J=6.8Hz,6H),2.14(s,12H),2.26(s,6H),2.35(s,3H),4.99(q,J=6.8Hz,2H),6.48(s,2H),6.90(s,4H),7.97(s,2H);13C NMR(CDCl3,400MHz)δ18.2(4C),18.8(2C),20.9(2C),21.8,76.0(2C),76.2,108.1(2C),129.0(4C),130.0(2C),135.0(4C),137.2(2C),141.4,156.6(2C),169.7(2C).
・ヨードベンゼン誘導体Ｌの合成
ヨードベンゼン誘導体Ａの合成方法の２−ヨードレゾルシノールの代わりに５−フルオロ−２−ヨードベンゼン−１，３−ジオールを使用し、ヨードベンゼン誘導体Ｈの合成方法に準じて、ヨードベンゼン誘導体Ｌすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（５−フルオロ−２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−メシチルプロパンアミド）を茶色の固体として得た。ヨードベンゼン誘導体Ｌのスペクトルデータを以下の通り。
ヨードベンゼン誘導体Ａの合成方法の２−ヨードレゾルシノールの代わりに５−フルオロ−２−ヨードベンゼン−１，３−ジオールを使用し、ヨードベンゼン誘導体Ｈの合成方法に準じて、ヨードベンゼン誘導体Ｌすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（５−フルオロ−２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−メシチルプロパンアミド）を茶色の固体として得た。ヨードベンゼン誘導体Ｌのスペクトルデータを以下の通り。
TLC,Rf=0.07(hexane-EtOAc-CHCl3=1:2:1);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.77(d,J=6.8Hz,6H),2.16(s,12H),2.27(s,6H),4.95(q,J=6.8Hz,2H),6.44(d,JH-F=10.1Hz,2H),6.91(s,4H),7.94(s,2H);19FNMR(CDCl3,376MHz)δ-107.8.
・ヨードベンゼン誘導体Ｍの合成
ヨードベンゼン誘導体Ａの合成方法の（−）−乳酸エチルエステルの代わりに（Ｓ）−メチル ２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエートを使用し、ヨードベンゼン誘導体Ｈの合成方法に準じて、ヨードベンゼン誘導体Ｍすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−メシチル−３−メチルブタンアミド）を黄色の固体として得た。ヨードベンゼン誘導体Ｍのスペクトルデータを以下の通り。
ヨードベンゼン誘導体Ａの合成方法の（−）−乳酸エチルエステルの代わりに（Ｓ）−メチル ２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエートを使用し、ヨードベンゼン誘導体Ｈの合成方法に準じて、ヨードベンゼン誘導体Ｍすなわち（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（２−ヨード−１，３−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（Ｎ−メシチル−３−メチルブタンアミド）を黄色の固体として得た。ヨードベンゼン誘導体Ｍのスペクトルデータを以下の通り。
TLC,Rf=0.48(hexane-EtOAc=1:1);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.19(d,J=7.2Hz,6H),1.31(d,J=7.2Hz,6H),2.05(s,12H),2.24(s,6H),2.45-2.52(m,2H),4.73(q,J=6.8Hz,2H),6.62(d,J=8.4Hz,2H),6.86(s,4H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.62(s,2H);13C NMR(CDCl3,400MHz)δ17.6(2C),18.5(4C),19.1(2C),20.8(2C),31.7(2C),79.3,84.4(2C),106.5(2C),129.0(4C),130.0(2C),130.6,134.8(4C),137.1(2C),157.6(2C),168.4(2C).
［２］光学活性スピロラクトン化合物の合成
［２−１］反応基質の合成
・ナフトール系化合物Ｓ１の合成
反応基質としてナフトール系化合物Ｓ１すなわち３−（１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロパン酸を文献（J.Org.Chem.,1982,vol.47,p946;Angew.Chem.Int.Ed.,2008,vol.47,p3787）にしたがって合成した（下記式参照）。まず、１−ナフトール（４．３３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液にトリエチル オルソアクリレート（６．０ｍｌ，４８．０ｍｍｏｌ）とピバル酸（１．５３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温に冷やし、その反応液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えて水層と有機層に分離した後、水層をＥｔ2Ｏで２回抽出し、有機層を塩水で洗った。それぞれの有機層を合わせて無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、溶媒をエバボレータ−で除いた。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（展開溶媒：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１５：１（ｖ／ｖ））、ピラン系中間体を無色液体として得た（８．１７ｇ，３０．０ｍｍｏｌ，収率＞９９％）。次に、ピラン系中間体（８．１７ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（８０ｍｌ）溶液に２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を塩水で洗った。それぞれの有機層を合わせて無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、溶媒をエバボレータ−で除いた。得られた混合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を加え、２４時間室温で撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷やし、その反応液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）を加えて水層と有機層に分離した後、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を水で洗った。それぞれの有機層を合わせて無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶媒をエバボレータ−で除いた。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（展開溶媒：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝４：１ ｔｏ １：２（ｖ／ｖ））、目的とするナフトール系化合物Ｓ１を白色固体として得た（４．０５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ，収率６２％)。ナフトール系化合物Ｓ１のスペクトルデータは以下の通り。
［２−１］反応基質の合成
・ナフトール系化合物Ｓ１の合成
反応基質としてナフトール系化合物Ｓ１すなわち３−（１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロパン酸を文献（J.Org.Chem.,1982,vol.47,p946;Angew.Chem.Int.Ed.,2008,vol.47,p3787）にしたがって合成した（下記式参照）。まず、１−ナフトール（４．３３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液にトリエチル オルソアクリレート（６．０ｍｌ，４８．０ｍｍｏｌ）とピバル酸（１．５３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温に冷やし、その反応液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えて水層と有機層に分離した後、水層をＥｔ2Ｏで２回抽出し、有機層を塩水で洗った。それぞれの有機層を合わせて無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、溶媒をエバボレータ−で除いた。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（展開溶媒：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１５：１（ｖ／ｖ））、ピラン系中間体を無色液体として得た（８．１７ｇ，３０．０ｍｍｏｌ，収率＞９９％）。次に、ピラン系中間体（８．１７ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（８０ｍｌ）溶液に２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を塩水で洗った。それぞれの有機層を合わせて無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、溶媒をエバボレータ−で除いた。得られた混合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を加え、２４時間室温で撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷やし、その反応液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）を加えて水層と有機層に分離した後、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を水で洗った。それぞれの有機層を合わせて無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶媒をエバボレータ−で除いた。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（展開溶媒：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝４：１ ｔｏ １：２（ｖ／ｖ））、目的とするナフトール系化合物Ｓ１を白色固体として得た（４．０５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ，収率６２％)。ナフトール系化合物Ｓ１のスペクトルデータは以下の通り。
TLC,Rf=0.27(hexane-EtOAc-CHCl3=1:2:1 with a few drops of AcOH);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.86-2.89(m,2H),3.02-3.06(m,2H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.40-7.47(m,2H),7.60-7.70(brs,1H),7.73-7.76(m,1H),8.24-8.27(m,1H).
・ナフトール系化合物Ｓ２の合成
上述したナフトール系化合物Ｓ１の合成方法の１−ナフトールの代わりに４−ブロモ−１−ナフトールを用いて、ナフトール系化合物Ｓ２すなわち３−（４−ブロモ−１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロパン酸を白色固体として収率８８％で得た。ナフトール系化合物Ｓ２のスペクトルデータは以下の通り。
上述したナフトール系化合物Ｓ１の合成方法の１−ナフトールの代わりに４−ブロモ−１−ナフトールを用いて、ナフトール系化合物Ｓ２すなわち３−（４−ブロモ−１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロパン酸を白色固体として収率８８％で得た。ナフトール系化合物Ｓ２のスペクトルデータは以下の通り。
TLC,Rf=0.27(hexane-EtOAc-CHCl3=1:2:1 with a few drops of AcOH);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.87-2.90(m,2H),3.00-3.03(m,2H),7.48(s,1H),7.51(dt,J=7.2,1.2Hz,1H),7.56(dt,J=7.2,1.2Hz,1H),7.60-8.08(brs,1H),8.09(d,J=7.2Hz,1H),8.31(d,J=7.2Hz,1H).
［２−２］光学活性スピロラクトン化合物の合成
・実施例１〜１２，比較例１〜４
表２の実施例１〜１２、比較例１〜４に示すように、ナフトール系化合物Ｓ１と各種のヨードベンゼン誘導体とｍ−ＣＰＢＡとを反応させることにより、スピロラクトン化合物Ｐ１を得た。具体的には、ナフトール系化合物Ｓ１（０．１ｍｍｏｌ）と表２に記載のヨードベンゼン誘導体（０．０１５ｍｍｏｌ，１５ｍｏｌ％）とを塩化メチレン５ｍＬ（Ｓ１の濃度＝０．２Ｍ）に溶かし、反応液を表２の反応温度に調整した後、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ，１．３ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応はＴＬＣでモニタリングした。各例の反応時間は表２に示したとおりである。反応終了後、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3飽和水溶液、そしてＮａＨＣＯ3飽和水溶液をゆっくり加えて反応をクエンチした。水層をクロロホルムで２回抽出し、それぞれの有機層を合わせて無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒をエバポレーターで除いた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１０：１から４：１（ｖ／ｖ））によって対応するスピロラクトン化合物を分離した。表２にそのときの収率及び鏡像体過剰率を示す。なお、スピロラクトン化合物Ｐ１のスペクトルデータは以下の通り。このスピロラクトン化合物Ｐ１の不斉中心炭素の立体配置がＲ，Ｓのいずれであるかは未決定である。
・実施例１〜１２，比較例１〜４
表２の実施例１〜１２、比較例１〜４に示すように、ナフトール系化合物Ｓ１と各種のヨードベンゼン誘導体とｍ−ＣＰＢＡとを反応させることにより、スピロラクトン化合物Ｐ１を得た。具体的には、ナフトール系化合物Ｓ１（０．１ｍｍｏｌ）と表２に記載のヨードベンゼン誘導体（０．０１５ｍｍｏｌ，１５ｍｏｌ％）とを塩化メチレン５ｍＬ（Ｓ１の濃度＝０．２Ｍ）に溶かし、反応液を表２の反応温度に調整した後、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ，１．３ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応はＴＬＣでモニタリングした。各例の反応時間は表２に示したとおりである。反応終了後、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3飽和水溶液、そしてＮａＨＣＯ3飽和水溶液をゆっくり加えて反応をクエンチした。水層をクロロホルムで２回抽出し、それぞれの有機層を合わせて無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒をエバポレーターで除いた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１０：１から４：１（ｖ／ｖ））によって対応するスピロラクトン化合物を分離した。表２にそのときの収率及び鏡像体過剰率を示す。なお、スピロラクトン化合物Ｐ１のスペクトルデータは以下の通り。このスピロラクトン化合物Ｐ１の不斉中心炭素の立体配置がＲ，Ｓのいずれであるかは未決定である。
TLC,Rf=0.46(hexane-EtOAc-CHCl3=1:2:1);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.18(ddd,J=20.8,13.6,11.2Hz,1H),2.49(ddd,J=13.6,9.6,1.6Hz,1H),2.60(ddd,J=17.6,9.6,1.6Hz,1H),2.92(ddd,J=20.8,17.6,11.2Hz,1H),6.21(d,J=10.4Hz,1H),6.66(d,J=10.4Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.62(t,J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H);HPLC(OD-H column),Hexane-i-PrOH=85:15 as eluent,1.0mL/min,tR1=17.8min,tR2=22.7min.
表２に示すように、比較例１，２のようにヨードベンゼンのオルト位に結合した置換基の末端がエステルやカルボン酸の場合には、鏡像体過剰率が低かったが、実施例１〜１３のようにその置換基の末端がアミドの場合には、鏡像体過剰率が高かった。特に、実施例１〜８のうち置換基の末端がＮ−メシチルアミドである実施例６のとき、収率及び鏡像体過剰率において非常に良い結果を与えた。また、実施例６のヨードベンゼンに電子供与基（実施例９，１０）や電子吸引基（実施例１１）を付けたところ、いずれも反応活性は低下したが、鏡像体過剰率においては大きな差がなかった。実施例６の乳酸部位のメチルをイソプロピルに変えたところ（実施例１２）、収率及び鏡像体過剰率とも大きな差は見られなかった。更に、比較例３，４のようにＣ2対称性を持たないヨードベンゼン誘導体を触媒前駆体に用いたところ、鏡像体過剰率が大きく低下した。このことから、ヨードベンゼン誘導体はＣ2対称性を持つことが必要であることがわかった。なお、比較例３のヨードベンゼン誘導体は藤田らの文献（Tetrahedron Letters,2007,vol.48,p691）に開示されているものである。
・実施例１３〜１７
下記の表３の実施例１３〜１７では、実施例６の反応条件（反応基質濃度、温度、時間）を種々変更して、ナフトール系化合物Ｓ１からスピロラクトン化合物Ｐ１を得た。反応基質濃度を０．０２Ｍに設定した場合（実施例１３，１４）、実施例６に比べて反応性はわずかに低下したものの、鏡像体過剰率はむしろ向上した。この場合、反応時間を長くすることにより収率が改善された。また、反応基質濃度を０．０２Ｍに設定し反応温度を室温に上げた場合（実施例１５）、実施例６に比べて鏡像体過剰率は維持されたまま収率がやや改善され、反応温度を−２０℃に下げた場合（実施例１６）、実施例６に比べて反応時間を長くすることにより収率及び鏡像体過剰率とも改善された。また、反応基質濃度を０．０５Ｍ、反応温度を−２０℃に設定した場合も（実施例１７）、実施例６に比べて反応時間を長くすることにより収率及び鏡像体過剰率とも改善された。
下記の表３の実施例１３〜１７では、実施例６の反応条件（反応基質濃度、温度、時間）を種々変更して、ナフトール系化合物Ｓ１からスピロラクトン化合物Ｐ１を得た。反応基質濃度を０．０２Ｍに設定した場合（実施例１３，１４）、実施例６に比べて反応性はわずかに低下したものの、鏡像体過剰率はむしろ向上した。この場合、反応時間を長くすることにより収率が改善された。また、反応基質濃度を０．０２Ｍに設定し反応温度を室温に上げた場合（実施例１５）、実施例６に比べて鏡像体過剰率は維持されたまま収率がやや改善され、反応温度を−２０℃に下げた場合（実施例１６）、実施例６に比べて反応時間を長くすることにより収率及び鏡像体過剰率とも改善された。また、反応基質濃度を０．０５Ｍ、反応温度を−２０℃に設定した場合も（実施例１７）、実施例６に比べて反応時間を長くすることにより収率及び鏡像体過剰率とも改善された。
・実施例１８〜２５
下記の表４の実施例１８〜２５では、実施例１３の反応条件において反応溶媒のみを変更して、スピロラクトン化合物Ｐ１を得た。実施例１８〜２２のようにクロロホルム、四塩化炭素、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチルを反応溶媒として用いた場合には、塩化メチレンを反応溶媒として用いた実施例１３に比べて収率が低下したものの、鏡像体過剰率は遜色ない結果が得られた（７７−９０％ｅｅ）。実施例２３のようにフルオラス溶媒である２，２，２−トリフルオロエタノールを用いた場合には収率及び鏡像体過剰率とも良好であった。実施例２４のようにニトロメタンを反応溶媒として用いた場合には、反応の活性が最も高く、しかも鏡像体過剰率も非常に高い値となった。また、実施例２５のようにクロロホルムとニトロメタンとの混合溶媒を用いた場合にも、非常に良好な結果が得られた。なお、特許文献１や非特許文献１のようにキラルスピロビインダン骨格を持つ超原子価ヨウ素化合物を触媒前駆体に用いた場合、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレンのような非極性溶媒中では良好な鏡像体過剰率が得られるものの、アセトニトリルなどの極性溶媒中では鏡像体過剰率が大幅に低下している（２０−０％ｅｅ）。これに対して、本発明のヨードベンゼン誘導体を触媒前駆体に用いた場合には、非極性溶媒でも極性溶媒でも高い鏡像体過剰率が得られる。
下記の表４の実施例１８〜２５では、実施例１３の反応条件において反応溶媒のみを変更して、スピロラクトン化合物Ｐ１を得た。実施例１８〜２２のようにクロロホルム、四塩化炭素、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチルを反応溶媒として用いた場合には、塩化メチレンを反応溶媒として用いた実施例１３に比べて収率が低下したものの、鏡像体過剰率は遜色ない結果が得られた（７７−９０％ｅｅ）。実施例２３のようにフルオラス溶媒である２，２，２−トリフルオロエタノールを用いた場合には収率及び鏡像体過剰率とも良好であった。実施例２４のようにニトロメタンを反応溶媒として用いた場合には、反応の活性が最も高く、しかも鏡像体過剰率も非常に高い値となった。また、実施例２５のようにクロロホルムとニトロメタンとの混合溶媒を用いた場合にも、非常に良好な結果が得られた。なお、特許文献１や非特許文献１のようにキラルスピロビインダン骨格を持つ超原子価ヨウ素化合物を触媒前駆体に用いた場合、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレンのような非極性溶媒中では良好な鏡像体過剰率が得られるものの、アセトニトリルなどの極性溶媒中では鏡像体過剰率が大幅に低下している（２０−０％ｅｅ）。これに対して、本発明のヨードベンゼン誘導体を触媒前駆体に用いた場合には、非極性溶媒でも極性溶媒でも高い鏡像体過剰率が得られる。
・実施例２６
上述した実施例では、ナフトール系化合物Ｓ１を出発原料として用いたが、実施例２６では、下記反応式に示すように、ナフトール系化合物Ｓ２すなわち３−（１−ヒドロキシ−５−ブロモナフタレン−２−イル）プロパン酸）を出発原料として、クロロホルムとニトロメタンとを２：１（ｖ／ｖ）で混合した溶媒中、触媒前駆体としてヨードベンゼン誘導体Ｈを用いて０℃で７時間反応させた。そうしたところ、対応するスピロラクトン化合物Ｐ２を白色固体として収率８０％、鏡像体過剰率８２％で得た。スピロラクトン化合物Ｐ２のスペクトルデータは以下の通り。
上述した実施例では、ナフトール系化合物Ｓ１を出発原料として用いたが、実施例２６では、下記反応式に示すように、ナフトール系化合物Ｓ２すなわち３−（１−ヒドロキシ−５−ブロモナフタレン−２−イル）プロパン酸）を出発原料として、クロロホルムとニトロメタンとを２：１（ｖ／ｖ）で混合した溶媒中、触媒前駆体としてヨードベンゼン誘導体Ｈを用いて０℃で７時間反応させた。そうしたところ、対応するスピロラクトン化合物Ｐ２を白色固体として収率８０％、鏡像体過剰率８２％で得た。スピロラクトン化合物Ｐ２のスペクトルデータは以下の通り。
TLC,Rf=0.51(hexane-EtOAc-CHCl3=1:2:1);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.24(ddd,J=21.2,13.2,11.6Hz,1H),2.46(ddd,J=13.2,9.6,2.4Hz,1H),2.62(ddd,J=17.6,9.6,2.4Hz,1H),2.90(ddd,J=21.2,17.6,11.6Hz,1H),6.67(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.73-7.78(m,2H),8.05(d,J=7.2Hz,1H);HPLC(OD-H column),Hexane-i-PrOH=85:15 as eluent,1.0mL/min,tR1=18.4min,tR2=23.4min.
［２−３］反応機構
特許文献１（又は非特許文献１）に記載された方法にしたがって、触媒前駆体Ｈから三価の超原子価ヨウ素化合物（触媒Ｈ’）を調製した（下記式参照）。具体的には、触媒前駆体Ｈと酢酸とアセトニトリルとの混合物に、触媒前駆体Ｈの５倍モルのセレクトフルオール（Selectfluor，登録商標）を加えて、室温で攪拌して反応させ、目的とする触媒Ｈ’を得た。この触媒Ｈ’は、ヨウ素原子にＬ1，Ｌ2が結合しているが、これらは両方ともＯＡｃ、両方ともＦ、あるいは片方はＯＡｃでもう片方はＦのいずれかである。実施例６の触媒前駆体Ｈとｍ−ＣＰＢＡの代わりに、この触媒Ｈ’を化学量論量用いて反応を行ったところ、ナフトール系化合物Ｓ１からスピロラクトン化合物Ｐ１を収率７０％、鏡像体過剰率８５％ｅｅで得た。
特許文献１（又は非特許文献１）に記載された方法にしたがって、触媒前駆体Ｈから三価の超原子価ヨウ素化合物（触媒Ｈ’）を調製した（下記式参照）。具体的には、触媒前駆体Ｈと酢酸とアセトニトリルとの混合物に、触媒前駆体Ｈの５倍モルのセレクトフルオール（Selectfluor，登録商標）を加えて、室温で攪拌して反応させ、目的とする触媒Ｈ’を得た。この触媒Ｈ’は、ヨウ素原子にＬ1，Ｌ2が結合しているが、これらは両方ともＯＡｃ、両方ともＦ、あるいは片方はＯＡｃでもう片方はＦのいずれかである。実施例６の触媒前駆体Ｈとｍ−ＣＰＢＡの代わりに、この触媒Ｈ’を化学量論量用いて反応を行ったところ、ナフトール系化合物Ｓ１からスピロラクトン化合物Ｐ１を収率７０％、鏡像体過剰率８５％ｅｅで得た。
この結果から、上述した各実施例のスピロ化合物Ｐ１の合成反応では、触媒前駆体がｍ−ＣＰＢＡによって系内で酸化されて三価の超原子価ヨウ素化合物である触媒が生成し、その触媒がナフトール系化合物Ｓ１を酸化すると同時に脱芳香化させて対応するスピロラクトン化合物に変換すると共に、自らは還元されて再び触媒前駆体つまりヨードベンゼン誘導体に戻ることが示唆される（下記式参照）。
本出願は、2009年10月26日に出願した日本国特許出願第2009-245275号を優先権主張の基礎としており、引用によりその内容の全てが本明細書中に含まれる。
本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば光学活性スピロラクトン骨格を有する天然物や医薬品、農薬、化粧品などを製造する際に利用することができる。
Claims (6)
- 式（１）で表されるヨードベンゼン誘導体。
- 式（１）において、Ｒ1は水素原子、Ｒ2はアリール基である、
請求項１に記載のヨードベンゼン誘導体。 - 式（１）において、Ｒ3はメチル基である、
請求項１又は２に記載のヨードベンゼン誘導体。 - ＯＨ基が結合した炭素の隣りの炭素に−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ（ｎは２又は３）が結合したフェノール誘導体と、ヨードベンゼン誘導体である請求項１〜３のいずれか１項に記載のヨードベンゼン誘導体と、前記ヨードベンゼン誘導体を酸化して超原子価ヨウ素化合物へ変換可能な過カルボン酸とを混合して反応させることにより、前記フェノール誘導体のＯＨ基がオキソ基（＝Ｏ）に変換されて脱芳香化すると共にラクトン環がスピロ結合した光学活性スピロラクトン化合物を得る方法であり、前記過カルボン酸は、過酢酸、過安息香酸又はｍ−クロロ過安息香酸である、
光学活性スピロラクトン化合物の製法。 - 前記フェノール誘導体は、１位にＯＨ基が結合し２位に−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ（ｎは２又は３）が結合したナフトール系化合物である、
請求項４に記載の光学活性スピロラクトン化合物の製法。 - 前記フェノール誘導体と前記ヨードベンゼン誘導体と前記過カルボン酸とを混合して反応させる際、反応溶媒としてハロゲン化アルカン、ニトロアルカン又はそれらの混合物を使用する、
請求項４又は５に記載の光学活性スピロラクトン化合物の製法。
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