CN114082446B - 用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的手性锆催化剂及其制备方法 - Google Patents

用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的手性锆催化剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种应用手性联萘二胺衍生物为配体的锆催化剂制备手性α‑羟基‑β‑酮酸酯化合物的方法。该方法包括在手性联萘二胺衍生物为配体的金属锆配合物存在下，β‑酮酸酯化合物与氧化剂在溶剂中接触反应，催化剂用量为底物的5–25 mol%，氧化剂用量为底物的200–400 mol%，反应温度为55–85 oC，α‑羟基‑β‑酮酸酯产物收率高达95%以上，ee值最高达97%。本发明使用制备工艺简单、价格低廉的手性联萘二胺衍生物为配体的金属锆催化剂，可以用于α‑羟基‑β‑酮酸酯化合物的不对称合成制备，产物的收率和光学纯度高，工艺路线简单，成本低，适宜工业化生产。

Description

用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的手性锆催化剂及其 制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的手性锆催化剂及其制备方法，具体是一种手性锆催化剂及其制备方法和制备高光学活性手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的应用。对映体纯的2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺衍生物为配体的锆配合物为催化剂，在氧化剂作用下，从β-酮酸酯化合物（III）制备高光学活性α-羟基-β-酮酸酯化合物（IV）。
背景技术
光学活性的α-羟基-β-酮酸酯化合物是重要的生物活性中间体，广泛用于制备药物、农药和精细化工产品。例如，5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-1H-茚-2-羧酸甲酯为美国杜邦公司研发的新型、高效、低毒二嗪类杀虫剂—茚虫威的合成关键中间体，其光学活性高低直接决定了最终茚虫威的光学纯度高低。因此，开发高光学活性α-羟基-β-酮酸酯化合物的制备方法成为国内外的研究热点。
目前，科研工作者们已报道了大量的光学活性α-羟基-β-酮酸酯化合物的合成方法。文献（WO9529171A1, WO03040083A1, 及J. Org. Chem. 2004, 69, 8165-8167）公开了应用金鸡纳生物碱及衍生物为有机催化剂，过氧化氢或过氧叔丁醇等为氧化剂，制备光学活性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法，其中氧化产物转化率一般为70%-85%，对映选择性一般在40%-70%之间。孟庆伟等人(CN201510583396.1及Adv. Synth. Catal.2016, 358,737) 在研究从5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮不对称氧化制备5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮过程中，发现以10 mol%的2-溴-O-去甲基-二氢奎宁定为催化剂，可得到92%ee的光学纯度的目标产品。但考虑到有机催化剂的制备过程和用量，原料的转化率，反应速率和产物光学纯度等方面，有机催化不对称氧化合成光学活性α-羟基-β-酮酸酯化合物方法目前尚不适宜于工业化生产应用。另一方面，文献（WO03002255A1, CN02813065.0）公开了一种(1S,2S)-1,2-二苯乙二胺衍生的手性Salen配体的锆配合物催化剂及其制备光学活性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法。应用该催化剂在合成制备茚虫威中间体反应中，可以实现产物达到90%ee值以上的光学纯度。但该催化剂用量需为原料β-酮酸酯化合物的15%以上，使用量较大，而且所使用的对映体纯(1S,2S)-1,2-二苯乙二胺制备过程复杂，成本较高，造成最终茚虫威原料药的生成成本高昂。CN 113563187 A公开了一种手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的制备方法，将α,β-不饱和酯与金鸡纳碱衍生的相转移催化剂在有机溶剂中混合，加入乙酸、高锰酸钾和少量添加剂。但该技术路线仍然存在所得产物的对映选择性低、使用催化剂的用量大、催化剂制备反应步骤繁琐、催化剂的价格昂贵等问题。
基于上述限制因素，对于制备高光学活性α-羟基-β-酮酸酯化合物，仍然需要改进更加经济的合成制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的手性锆催化剂及其制备方法，具体是一种手性锆催化剂及其制备方法和制备高光学活性手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的应用。对映体纯的2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺衍生物为配体的锆配合物为催化剂，在氧化剂作用下，从β-酮酸酯化合物（III）制备高光学活性α-羟基-β-酮酸酯化合物（IV）。
本发明提供的手性锆催化剂为对映体纯(R)-2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺衍生物为配体的锆（IV）配合物，其结构如下式所示：
I
其中，锆配合物选自锆的C1-C4醇盐：异丙醇锆（IV）、丁醇锆（IV）、叔丁醇锆（IV）或乙酰丙酮锆（IV）。优选锆配合物为乙酰丙酮锆（IV）。
所述的锆配合物包括锆以及式II的配体：
其中，(R) -2,2′-N,N′- (2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺为连接链。
R1-R3独立地选自卤素、硝基、C2-C8烷基、C5-C6环烷基、C2-C8烷氧基、金刚烷基、苯环、五元芳杂环、六元芳杂环、1-萘基；n取整数0-4；m取整数0-6。
其中式II中每个苯环具有相邻于和对位于-OH官能团的R1和R2取代基。
优选地，锆配合物包括锆和式IIa配体的配合物：
本发明涉及的对映体纯(S)-2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺衍生物为配体的锆（IV）配合物如下式：
其中，锆配合物可以选自锆的C1-C4醇盐：异丙醇锆（IV）、丁醇锆（IV）、叔丁醇锆（IV）或乙酰丙酮锆（IV）。
特别优选锆配合物为乙酰丙酮锆（IV）。
所述的锆配合物包括锆以及式ent-II的配体：
其中，(S)-2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺为连接链。
R1-R3独立地选自卤素、硝基、C2-C8烷基、C5-C6环烷基、C2-C8烷氧基、金刚烷基、苯环、五元芳杂环、六元芳杂环、1-萘基；n取整数0-4；m取整数0-6。
其中式ent-II中每个苯环具有相邻于和对位于-OH官能团的R1和R2取代基。
优选地，配合物包括锆和式ent-IIa配体的配合物：
式IIa配体和式ent-IIa配体的制备方法可以用本领域已知的通用方法制备，如流程一所示的方法。需要指出的是流程一中式IIa配体是举例性质的；对映体式ent-IIa配体的制备可以使用流程一中化合物1的对映体按照所述合成路线进行。
流程一:
β-酮酸酯化合物如下式III，手性α-羟基-β-酮酸酯化合物如下式IV：
R4选自C1-C4烷基，环烷基，苄基；
R5选自氢、卤素、硝基、C1-C5烷氧基羰基、N(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、金刚烷基、苯环；
n取1或2；m取整数0-4。
式中“*”标示处表示化合物的手性中心。
本发明提供的一种手性锆催化剂为对映体纯(R)-2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺衍生物配体的锆（IV）配合物用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的应用，其制备方法经过如下步骤：
将对映体纯的2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺衍生物为配体的金属锆配合物为催化剂，β-酮酸酯化合物和氧化剂在惰性溶剂中反应；反应温度为55-85 oC。优选55-65 oC，更优选65 oC；催化剂用量为β-酮酸酯化合物的5-25 mol%；氧化剂用量为β-酮酸酯化合物200-400 mol%；
所述的氧化剂包括过氧化氢、过氧化尿素、叔丁基过氧化氢、过氧化氢异丙苯、新戊基过氧化氢、间氯过氧化苯甲酸、过氧乙酸。优选氧化剂为过氧化氢异丙苯、叔丁基过氧化氢。最优氧化剂为过氧化氢异丙苯。氧化剂用量为β-酮酸酯化合物的200-400 mol%，其中优选的比例为200-300 mol%。
所述的惰性溶剂为氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、均三甲苯；正己烷、正庚烷、环己烷、正十二烷、石油醚（60-90 oC）。优选的溶剂为石油醚、正己烷、甲苯、氯苯或对二甲苯。更优选为甲苯。
本发明提供了一种用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的手性锆催化剂及其制备方法，具体是一种手性锆催化剂及其制备方法和制备高光学活性手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的应用。对映体纯的2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺衍生物为配体的锆配合物为催化剂，在氧化剂作用下，从β-酮酸酯化合物（III）制备高光学活性α-羟基-β-酮酸酯化合物（IV）。
本发明突出的实质的特点是使用易于合成、价格低廉、性质稳定的对映体纯的2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺为配体的锆配合物为催化剂，可以有效的制备手性的α-羟基-β-酮酸酯化合物，得到非常高的产率和很好的对映选择性，α-羟基-β-酮酸酯产物收率高达95%以上，ee值最高达97%。本发明操作工艺简单，反应条件温和，配体生产成本低，适合工业规模生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细说明，但这些实施例不是对本发明进行限制。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1 制备(R)-1,1′-联萘-2,2′-N-(4,6-二叔丁基-2-芳甲基)苯酚- N′-(4,6-二苯基)-2-芳甲基)苯酚-二胺（式IIa，R1为叔丁基，R2为苯基）
称量(R)-1,1′-联萘-2,2′-二胺2.84g（10 mmol）溶于40毫升乙醇中，取2-羟基-3,5-二叔丁基苯甲醛2.34g（10 mmol）溶于10毫升乙醇中，在室温下滴加到体系中，加热体系至回流反应12小时，体系呈黄色。冷却至室温后，再次加入2-羟基-4,6-二苯基苯甲醛2.74g（10 mmol）溶于10毫升乙醇中溶液，反应体系再次加热回流12小时。随后，体系冷却至室温，并浓缩至干，以干燥四氢呋喃50毫升重新溶解后，分批加入四氢铝锂3.8g（100 mmol）之后，回流反应6小时。冰浴冷却下小心向体系中依次加入4毫升水，8毫升2M的氢氧化钠溶液，12毫升水，加毕，充分搅拌半小时。经硅藻土过滤后，分液，水层以乙酸乙酯20毫升萃取三次，合成有机相溶液，分别以水和饱和食盐水20毫升洗涤三次，无水硫酸钠干燥。过滤，加压蒸馏 除去溶剂，残余固体经住层析分离，得到白色固体6.23g，收率82%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.32 (s, 2H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.85 – 7.80 (m, 2H), 7.50(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.1, 6.7, 1.3 Hz, 2H), 7.26 – 7.23 (m,10H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.4Hz, 2H), 4.53 – 4.36 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ: 153.44, 143.64, 141.46, 136.42, 133.32, 130.48, 129.57, 128.34,127.38, 124.07, 123.85, 123.60, 122.02, 116.46, 116.28, 50.13, 49.90, 34.93,34.21, 31.62, 29.65.
实施例2制备(R)-1,1′-联萘-2,2′-N-(4,6-二叔丁基-2-芳甲基)苯酚- N′-(4,6-二(2-甲基-1-苯基)-2-芳甲基)苯酚-二胺 （式IIa，R1为叔丁基，R2为2-甲基-1-苯基）
称量(R)-1,1′-联萘-2,2′-二胺1.42g（5 mmol）溶于30毫升乙醇中，取2-羟基-3,5-二叔丁基苯甲醛1.17g（5 mmol）溶于10毫升乙醇中，在室温下滴加到体系中，加热体系至回流反应12小时，体系呈黄色。冷却至室温后，再次加入2-羟基-3,5-二(2-甲基-1-苯基)苯甲醛1.51g（5 mmol）溶于10毫升乙醇中溶液，反应体系再次加热回流12小时。随后，体系冷却至室温，并浓缩至干，以干燥四氢呋喃100毫升重新溶解后，分批加入四氢铝锂1.9g（50mmol）之后，回流反应10小时。冰浴冷却下小心向体系中依次加入2毫升水，4毫升2M的氢氧化钠溶液，6毫升水，加毕，充分搅拌半小时。经硅藻土过滤后，分液，水层以乙酸乙酯15毫升萃取三次，合成有机相溶液，分别以水和饱和食盐水15毫升洗涤三次，无水硫酸钠干燥。过滤，加压蒸馏 除去溶剂，残余固体经住层析分离，得到白色固体2.67g，收率68%。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.51 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 – 7.29 (m, 6H), 7.25 (s, 2H), 7.18(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 – 6.91 (m, 2H),6.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H),2.35 (s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.32 (s, 18H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 155.93,154.88, 143.57, 143.45, 137.30, 136.20, 133.17, 133.27, 130.51, 129.77,129.55, 128.46, 128.40, 127.48, 126.73, 126.50, 124.01, 123.96, 123.01,119.20, 116.40, 116.23, 49.90, 49.78, 40.03, 39.97, 34.45, 34.43, 31.54,29.54.
实施例3制备(R)-1,1′-联萘-2,2′-N-(4,6-二叔丁基-2-芳甲基)苯酚- N′-(4,6-二(1-萘基))-2-芳甲基)苯酚-二胺（式IIa，R1为叔丁基，R2为1-萘基）
称量(R)-1,1′-联萘-2,2′-二胺4.26g（15 mmol）溶于60毫升乙醇中，取2-羟基-3,5-二叔丁基苯甲醛3.51g（15 mmol）溶于15毫升乙醇中，在室温下滴加到体系中，加热体系至回流反应12小时，体系呈黄色。冷却至室温后，再次加入2-羟基-4,6-二(1-萘基)苯甲醛5.61g（15 mmol）溶于15毫升乙醇中溶液，反应体系再次加热回流12小时。随后，体系冷却至室温，并浓缩至干，以干燥四氢呋喃50毫升重新溶解后，分批加入四氢铝锂5.7g（150 mmol）之后，回流反应6小时。冰浴冷却下小心向体系中依次加入6毫升水，12毫升2M的氢氧化钠溶液，18毫升水，加毕，充分搅拌半小时。经硅藻土过滤后，分液，水层以乙酸乙酯30毫升萃取三次，合成有机相溶液，分别以水和饱和食盐水30毫升洗涤三次，无水硫酸钠干燥。过滤，加压蒸馏 除去溶剂，残余固体经住层析分离，得到白色固体7.23g，收率56%。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (m, 5H), 7.80 – 7.17 (m, 18H),7.03 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.39 – 4.05(m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 155.38,155.22, 148.91, 143.42, 136.44, 136.23, 133.61, 133.10, 132.55, 132.01,131.11, 130.18, 128.45, 128.22, 127.83, 127.49, 127.31, 126.89, 126.39,126.02, 125.06, 123.81, 123.05, 120.90, 114.62, 113.77, 49.03, 48.56, 34.71,34.66, 31.60, 26.69.
实施例4 制备(R)-1,1′-联萘-2,2′-N-(4,6-二叔丁基-2-芳甲基)苯酚- N′-(4,6-二苯基)-2-芳甲基)苯酚-二胺（式IIa，R1为叔丁基，R2为苯基）
称量(R)-1,1′-联萘-2,2′-二胺2.84g（10 mmol）溶于40毫升乙醇中，取2-羟基-3,5-二叔丁基苯甲醛2.34g（10 mmol）和2-羟基-4,6-二苯基苯甲醛2.74g（10 mmol）溶于20毫升乙醇中，在室温下滴加到体系中，加热体系至回流反应24小时，体系呈黄色。随后，体系冷却至室温，并浓缩至干，以干燥四氢呋喃50毫升重新溶解后，分批加入四氢铝锂3.8g（100mmol）之后，回流反应6小时。冰浴冷却下小心向体系中依次加入4毫升水，8毫升2M的氢氧化钠溶液，12毫升水，加毕，充分搅拌半小时。经硅藻土过滤后，分液，水层以乙酸乙酯20毫升萃取三次，合成有机相溶液，分别以水和饱和食盐水20毫升洗涤三次，无水硫酸钠干燥。过滤，加压蒸馏 除去溶剂，残余固体经住层析分离，得到白色固体3.52g，收率53%。
实施例5 制备(R)-1,1′-联萘-2,2′-N-(4,6-二叔丁基-2-芳甲基)苯酚- N′-(1-萘基-2-芳甲基)苯酚-二胺 （式IIa，R1为叔丁基，R2为1-萘基）
称量(R)-1,1′-联萘-2,2′-二胺2.84g（10 mmol）溶于60毫升乙醇中，取2-羟基-3,5-二叔丁基苯甲醛2.34g（10 mmol）溶于10毫升乙醇中，在室温下滴加到体系中，加热体系至回流反应12小时，体系呈黄色。冷却至室温后，再次加入1-羟基-2-萘甲醛1.72g（10mmol）溶于20毫升乙醇中溶液，反应体系再次加热回流12小时。随后，体系冷却至室温，并浓缩至干，以干燥四氢呋喃60毫升重新溶解后，在氮气氛下分批加入硼烷二甲硫醚溶液（1M，100 mmol）之后，回流反应10小时。冰浴冷却下小心向体系中依次加入甲醇20毫升，1M氢氧化钠溶液20毫升，加毕，充分搅拌半小时后，以1M的盐酸溶液调节溶液到pH5。经硅藻土过滤后，分液，水层以乙酸乙酯40毫升萃取三次，合成有机相溶液，分别以水和饱和食盐水40毫升洗涤三次，无水硫酸钠干燥。过滤，加压蒸馏 除去溶剂，残余固体经住层析分离，得到白色固体4.74g，收率72%。
实施例6 制备(2S)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯（式III，其中，R4为Me，R5为5-Cl取代基）
手性锆配合物的制备：在甲苯5毫升中，于75 oC下将乙酰丙酮锆(IV)（4.8毫克，0.01mmol）和(R)-1,1′-联萘-2,2′-N-(4,6-二叔丁基-2-芳甲基)苯酚- N′-(1-萘基-2-芳甲基)苯酚-二胺（式IIa，R1为叔丁基，R2为1-萘基，0.0086g，0.01mmol）。搅拌反应1小时后，过滤，滤液在减压下浓缩至干，残余物重新溶于甲苯2毫升中。
向此甲苯溶液中加入5-氯-2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯（式III，其中，R4为Me，R5为5-Cl取代基，0.0225g，0.1mmol）和过氧化叔丁醇溶液（70%，0.0193g,0.15mmol），加热所得溶液至65 oC，保持3.5小时后，溶液加乙腈2毫升稀释。TLC和手性HPLC分析显示5-氯-2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯完全转化，生成了5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率92%以上，且S-对映异构体达到了97%ee。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.72（d, J = 8.1 Hz, 1H）, 7.48 (s, 1H), 7.43(d, J = 8.1Hz,1H), 3.95(s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.69(d, J = 17.5Hz, 1H), 3.22 (d, J = 17.5Hz,1H)。
实施例7制备(2S)-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯（式III，其中，R4为Me，R5为H）
手性锆配合物的制备：在甲苯5毫升中，于75 oC下将乙酰丙酮锆(IV)（4.8毫克，0.01mmol）和(R)-1,1′-联萘-2,2′-N-(4,6-二叔丁基-2-芳甲基)苯酚- N′-(1-萘基-2-芳甲基)苯酚-二胺（式IIa，R1为叔丁基，R2为1-萘基，0.0086g，0.01mmol）。搅拌反应1小时后，过滤，滤液在减压下浓缩至干，残余物重新溶于甲苯2毫升中。
向此甲苯溶液中加入2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯（式III，其中，R4为Me，R5为H，0.019g，0.1mmol）和过氧化叔丁醇溶液（70%，0.0193g, 0.15mmol），加热所得溶液至65 oC，保持3.5小时后，溶液加乙腈2毫升稀释。TLC和手性HPLC分析显示2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯完全转化，生成了2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率90%以上，且S-对映异构体达到了91%ee。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80（d, J = 8.0Hz, 1H）, 7.67 (m, 1H), 7.50(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.0Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.70(d, J = 17.5Hz, 1H), 3.25 (d, J = 17.5Hz, 1H)。
实施例8制备(2S)-5-溴-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯（式III，其中，R4为Me，R5为5-溴取代基）
手性锆配合物的制备：在甲苯5毫升中，于75 oC下将乙酰丙酮锆(IV)（4.8毫克，0.01mmol）和(R)-1,1′-联萘-2,2′-N-(4,6-二叔丁基-2-芳甲基)苯酚- N′-(1-萘基-2-芳甲基)苯酚-二胺（式IIa，R1为叔丁基，R2为1-萘基，0.0086g，0.01mmol）。搅拌反应1小时后，过滤，滤液在减压下浓缩至干，残余物重新溶于甲苯2毫升中。
向此甲苯溶液中加入5-溴-2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯（式III，其中，R4为Me，R5为5-溴取代基，0.0268g，0.1mmol）和过氧化叔丁醇溶液（70%，0.0193g,0.15mmol），加热所得溶液至65 oC，保持3.5小时后，溶液加乙腈2毫升稀释。TLC和手性HPLC分析显示5-溴-2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯完全转化，生成了5-溴-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率95%以上，且S-对映异构体达到了92%ee。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.67（m, 1H）, 7.66(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.1Hz,1H), 3.74(s, 1H), 3.70(d, J = 17.2Hz, 1H), 3.22 (d, J = 17.5Hz, 1H)。
实施例9制备(2S)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯（式III，其中，R4为Me，R5为5-Cl取代基）
手性锆配合物的制备：在甲苯5毫升中，于75 oC下将乙酰丙酮锆(IV)（4.8毫克，0.01mmol）和(R)-1,1′-联萘-2,2′-N-(4,6-二叔丁基-2-芳甲基)苯酚- N′-(1-萘基-2-芳甲基)苯酚-二胺（式IIa，R1为叔丁基，R2为1-萘基，0.0086g，0.01mmol）。搅拌反应1小时后，过滤，滤液在减压下浓缩至干，残余物重新溶于甲苯2毫升中。
向此甲苯溶液中加入5-氯-2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯（式III，其中，R4为Me，R5为5-Cl取代基，0.045g，0.2mmol）和过氧化叔丁醇溶液（70%，0.0385g, 0.30mmol），加热所得溶液至65 oC，保持3.5小时后，溶液加乙腈2毫升稀释。TLC和手性HPLC分析显示5-氯-2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯完全转化，生成了5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率89%以上，且S-对映异构体达到了91%ee。
实施例10制备(2S)-5-溴-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯（式III，其中，R4为Me，R5为5-溴取代基）
手性锆配合物的制备：在甲苯5毫升中，于75 oC下将乙酰丙酮锆(IV)（4.8毫克，0.01mmol）和(R)-1,1′-联萘-2,2′-N-(4,6-二叔丁基-2-芳甲基)苯酚- N′-(1-萘基-2-芳甲基)苯酚-二胺（式IIa，R1为叔丁基，R2为1-萘基，0.0086g，0.01mmol）。搅拌反应1小时后，过滤，滤液在减压下浓缩至干，残余物重新溶于甲苯2毫升中。
向此甲苯溶液中加入5-溴-2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯（式III，其中，R4为Me，R5为5-溴取代基，0.054g，0.2mmol）和过氧化叔丁醇溶液（70%，0.039g, 0.30mmol），加热所得溶液至65 oC，保持3.5小时后，溶液加乙腈2毫升稀释。TLC和手性HPLC分析显示5-溴-2,3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯完全转化，生成了5-溴-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率90%以上，且S-对映异构体达到了88%ee。
总之，本发明提供了一种手性锆催化剂及其制备方法和制备高光学活性手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的应用。对映体纯的2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺衍生物为配体的锆配合物为催化剂，在氧化剂作用下，从β-酮酸酯化合物（III）制备高光学活性α-羟基-β-酮酸酯化合物（IV）。本发明制备工艺简单，使用价格低廉的手性联萘二胺衍生物为配体的金属锆催化剂，可以用于α-羟基-β-酮酸酯化合物的不对称合成制备，产物的收率和光学纯度高，工艺路线简单，成本低，适宜工业规模化生产。

Claims (7)

1.一种用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的手性锆催化剂，其特征在于：该手性锆催化剂包括对映体纯(R)-2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺衍生物为配体的锆(IV)配合物I和对映体纯(S)-2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺衍生物为配体的锆(IV)配合物ent-I，其结构如下式所示：
其中，锆配合物选自锆的C1-C4醇盐：异丙醇锆(IV)、丁醇锆(IV)、叔丁醇锆(IV)或乙酰丙酮锆(IV)；
所述的锆配合物还包括锆以及式II和式ent-II的配体：
其中，(R)-2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺和(S)-2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺分别为连接链；
R1，R2，R3独立地选自卤素、硝基、C2-C8烷基、C5-C6环烷基、C2-C8烷氧基、金刚烷基、苯环、五元芳杂环、六元芳杂环、1-萘基；n取整数0-4；m取整数0-6；
其中式II和式ent-II中每个苯环具有相邻于和对位于-OH官能团的R1和R2取代基。
2.根据权利要求1所述的用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的手性锆催化剂，其特征在于：锆配合物为乙酰丙酮锆(IV)和式IIa、ent-IIa配体的配合物：
R1，R2分别如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的手性锆催化剂，其特征在于：式IIa配体的制备方法包括的步骤：
4.权利要求3所述的手性锆催化剂用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法，其特征在于包括的步骤：将对映体纯的2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺衍生物为配体的金属锆配合物为催化剂，β-酮酸酯化合物和氧化剂在惰性溶剂中反应；反应温度为55-85℃；催化剂用量为β-酮酸酯化合物的5-25mol％；氧化剂用量为β-酮酸酯化合物200-400mol％；
其中氧化剂包括：过氧化氢、过氧化尿素、叔丁基过氧化氢、过氧化氢异丙苯、间氯过氧化苯甲酸、过氧乙酸；
惰性溶剂为氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、均三甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷、正十二烷、石油醚。
5.根据权利要求4所述的手性锆催化剂用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法，其特征在于包括的步骤：将对映体纯的2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺衍生物为配体的金属锆配合物为催化剂，β-酮酸酯化合物和氧化剂在惰性溶剂中反应；反应温度为55-65℃；催化剂用量为β-酮酸酯化合物的5-25mol％；氧化剂用量为β-酮酸酯化合物200-300mol％；
其中氧化剂为过氧化氢异丙苯、叔丁基过氧化氢；
惰性溶剂为石油醚、正己烷、甲苯、氯苯或对二甲苯。
6.根据权利要求5所述的手性锆催化剂用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法，其特征在于包括的步骤：将对映体纯的2,2′-N,N′-(2-羟基芳甲基)-1,1′-联萘二胺衍生物为配体的金属锆配合物为催化剂，β-酮酸酯化合物和过氧化氢异丙苯在甲苯中反应；反应温度为65℃；催化剂用量为β-酮酸酯化合物的5-25mol％；氧化剂用量为β-酮酸酯化合物200-300mol％。
7.根据权利要求6所述的手性锆催化剂用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法，其特征在于所述的β-酮酸酯化合物如下式III，手性α-羟基-β-酮酸酯化合物如下式IV：
R4选自C1-C4烷基，环烷基，苄基；
R5选自氢、卤素、硝基、C1-C5烷氧基羰基、N(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、金刚烷基、苯环；n取1或2；m取整数0-4；
式中“*”标示处表示化合物的手性中心。
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