KR101440854B1 - 키랄 크로멘 유도체의 제조방법 - Google Patents

키랄 크로멘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR101440854B1 KR1020130002038A KR20130002038A KR101440854B1 KR 101440854 B1 KR101440854 B1 KR 101440854B1 KR 1020130002038 A KR1020130002038 A KR 1020130002038A KR 20130002038 A KR20130002038 A KR 20130002038A KR 101440854 B1 KR101440854 B1 KR 101440854B1
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Abstract

키랄 크로멘 유도체의 제조방법이 개시되어 있다. 본 발명은, 키랄 유기촉매 존재 하에서, 4-하이드록시 쿠마린과(4-hydorxy coumarin)과 (E)-메틸 2-옥소-4-아릴부텐오에이트 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 한다.

Description

키랄 크로멘 유도체의 제조방법{Method for preparation of chiral chromene derivatives}
본 발명은 키랄 크로멘 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 키랄 유기 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 크로멘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
자연에 존재하는 많은 생리활성분자들은 광학활성을 나타내는 한 가지 이성질체로만 구성된 경우가 많다. 대부분의 생리활성 분자의 경우 한 가지 입체 이성질체만 약리효과를 나타낸다고 알려져 있고, 다른 입체 이성지체는 부작용을 유발 할 수 있는 위험성을 지니는 것으로 알려져 있어 키랄 화합물의 효율적인 합성방법에 대한 활발한 연구가 진행되고 있다.
키랄 화합물을 얻는 방법으로 가장 효율적이고 경제적인 방법은 비대칭 촉매를 이용한 방법으로 다양한 키랄 중간체를 제조하는 촉매 비대칭 반응의 개발은 의학화학분야에서 매우 중요하다. 비대칭반응에 사용되고 있는 대부분의 촉매들은 공기 중이나 수분에 불안정하여 무수반응조건 등 까다로운 반응조건이 필요하여 산업적 활용에 큰 단점으로 지적되고 있다. 따라서 공기나 수분에 안정하고 저렴한 촉매를 이용한 비대칭 반응의 개발은 매우 필요하고 중요하다.
1. 대한민국 등록 특허 제10-1203005호 (2012.11.14) 2. 대한민국 등록 특허 제10-1374706호 (2014.03.10)
본 발명의 목적은 키랄 유기 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 키랄 크로멘 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에 따른 키랄 크로멘 유도체의 제조방법은, 하기 [반응식 1]과 같이, 하기 [화학식 1] 또는 그 광학 이성질체의 구조를 갖는 키랄 유기촉매 존재하에서, 4-하이드록시 쿠마린과 하기 [화학식 3]의 구조를 갖는 (E)-메틸 2-옥소-4-아릴부텐오에이트 [(E)-methyl 2-oxo-4-arylbut-3-enoate] 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 크로멘 유도체의 제조방법.
[반응식 1]
Figure 112013001885516-pat00001
상기 반응식 1에서 Ar은 C6-C10의 아릴기, 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴 (furyl) 또는 싸이에닐 (thienyl)임. 상기 아릴기는 할로겐, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시, 나이트로기 중 어느 하나로 치환될 수 있음.
[화학식 1]
Figure 112013001885516-pat00002
[화학식 3]
Figure 112013001885516-pat00003
상기 화학식 3에서 Ar은 C6-C10의 아릴기, 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴 (furyl) 또는 싸이에닐 (thienyl)임. 상기 아릴기는 할로겐, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시, 나이트로기 중 어느 하나로 치환될 수 있음.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 공기나 수분에 안정하고 취급이 용이한 키랄 유기 촉매를 이용하여 키랄 크로멘 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다. 그리고 본 발명에 의하면 타 방법에 비해 빠른 반응 속도를 가지며, 특히 광학 순도가 높은 키랄 크로멘 유도체를 제조할 수 있으며, (E)-메틸 2-옥소-4-아릴부텐오에이트 유도체를 적은 당량 사용해도 높은 거울상 입체선택성을 얻을 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의해서 더욱 명확하게 될 것이다. 먼저 본 발명에 따른 키랄 크로멘 유도체의 제조방법의 특징에 대해 설명한다.
본 발명의 실시 예에 따른 키랄 크로멘 유도체의 제조방법은 키랄 유기촉매 존재 하에서, 4-하이드록시 쿠마린과 (E)-메틸 2-옥소-4-아릴부텐오에이트 유도체를 반응시켜 키랄 크로멘 유도체를 제조할 수 있다. 상기 제조방법은 키랄 유기촉매를 이용하여 타 방법보다 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.
위 제조방법에서 사용되는 키랄 유기촉매는 하기 화학식 1 또는 그 광학 이성질체의 구조를 갖는의 화합물이다.
[화학식 1]
Figure 112013001885516-pat00004
상기 화학식 1에서 키랄 촉매의 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 5 몰% 이다. 5 몰%를 사용하면 수율과 광학 순도가 높은 키랄 크로멘 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
상기 4-하이드록시 쿠마린(4-hydorxy coumarin)은 화학식 2을 갖는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112013001885516-pat00005

상기 (E)-메틸 2-옥소-4-아릴부텐오에이트 유도체는 하기의 화학식 3의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112013001885516-pat00006
상기 화학식 3에서 Ar은 C6-C10의 아릴기, 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴 (furyl) 또는 싸이에닐 (thienyl)이다. 상기 아릴기는 할로겐, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시, 나이트로기 중 어느 하나로 치환될 수 있다.
상기 키랄 크로멘 유도체 (chiral chromene derivative)는 화학식 4를 갖는 화합물일 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112013001885516-pat00007
상기 화학식 4에서 Ar은 C6-C10의 아릴기, 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴 (furyl) 또는 싸이에닐 (thienyl)이다. 상기 아릴기는 할로겐, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시, 나이트로기 중 어느 하나로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서, 4-하이드록시 쿠마린(4-hydorxy coumarin)은 키랄 유기촉매 존재 하에서, (E)-메틸 2-옥소-4-아릴부텐오에이트 유도체와 반응시켜 키랄 크로멘 유도체를 제조할 수 있다. 구체적인 반응식은 하기 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure 112013001885516-pat00008
상기 반응식 1에서 Ar은 위에서 정의한 바와 같다.
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만,하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것이 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일 실시예를 따라, 입체 선택적인 키랄 크로멘의 합성을 위해 하기 반응식 2과 같이 5 몰%의 키랄 유기촉매를 이용한 비대칭 반응을 수행한 결과 높은 수율과 높은 입체선택성을 나타내었다.
[반응식 2]
Figure 112013001885516-pat00009

3, Ar 시간(h) 수율(%)a 거울상 입체선택성(%)b
1 3a, Ph 6 4a, 90 96
2c 3b, 4-FC6H4 16 4b, 96 95
3 3c, 4-ClC6H4 15 4c, 80 93
4d 3d, 4-BrC6H4 7 4d, 90 97
5 3e, 4-NO2C6H4 6 4e, 87 99
6d 3f, 4-MeC6H4 17 4f, 92 92
7 3g, 4-MeOC6H4 9 4g, 96 92
8 3h, 2-furyl 7 4h, 88 95
9 3i, 2-thienyl 9 4i, 80 94
10d 3j, 1-naphtyl 2 4j, 98 93
a 정제한 수율
b 거울상이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정함
c -20 ℃에서 반응함
d 상온에서 반응함
[실시예]
(4R)-Methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrano[3,2-c]chromene-2-carboxylate (4b)
플라스크에 (E)-메틸 4-옥소-4-(4-플루오로페닐)-2-옥소부텐오에이트((E)-methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-oxobut-3-enoate), 0.05 mmol, 다이브로모메탄 0.2 mL, 상기 [화학식 1]의 키랄 촉매 0.0025 mmol를 넣고 -20℃로 냉각한 후 4-하이드록시 쿠마린(4-hydroxy coumarin) 0.05 mmol를 넣고 -0℃에서 16시간 교반한다. 반응 진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축후 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 [화학식 4]를 96%의 수율, 95% ee(enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻는다.
[α]22 D = -35.6 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 7.80-7.79 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 5H), 7.01-6.97 (m, 2H), 4.72 (br s, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.80-2.33 (m, 2H); HPLC (80:20, n-hexane:i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AD-H, tR = 10.0 min (major), tR = 21.6 min (minor), 95 % ee.
(R)-Methyl2-hydroxy-5-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydropyrano[3,2-c]chromene-2-carboxylate (4a)
Figure 112013001885516-pat00010
[α]20 D=-18.3(c = 1.0, CHCl3);1H NMR (400 MHz ,CDCl3 ) δ 7.83 (dd, J = 8.0,1.2Hz, 0.44H), 7.84 (dd, J = 8.0,1.2 Hz, 1.00H), 7.57-7.50 (m, 1.44H) ,7.36-7.20 (m, 10.08H), 5.00 (s,1.00H), 4.67(s, 0.44H), 4.33(dd, J = 7.6, 3.6Hz, 0.44H), 4.22-4.17 (m,1.00H), 3.90 (s,1.33H), 3.84 (s, 3.00H), 2.79 (ddd, J = 14.4 7.2, 1.2Hz, 0.44H), 2.53 (dd,J = 14.4, 3.6Hz, 0.44H), 2.46-2.44 (m, 2.00H); 13CNMR(100 MHz,CD3SOCD3) δ 168.43, 168.04, 160.43, 158.76, 158.66, 152.34, 152.32, 142.96, 141.72, 132.30, 128.07, 127.37, 127.22, 126.19, 125.97, 124.24, 122.63, 116.33, 114.88, 102.86, 102.24, 97.96, 96.66, 53.08, 52.37, 38.38, 38.01, 35.07, 34.23; HPLC (80:20, = n-hexane : i-PrOH, 254nm,1.0mL/min) Chiralpak AD-H tR = 9.2 min(major),tR = 17.5min(minor), 95%ee.
(4R)-Methyl4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrano[3,2-c]chromene-2-carboxylate (4c)
Figure 112013001885516-pat00011
[α]20 D =-43.1(c = 1.00, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 8.0,1.2Hz,0.5H), 7.80 (dd, J = 8.0,1.2Hz,1H), 7.60-7.52 (m,1.5H), 7.38-7.2 4(m,7H), 7.20-7.18 (m,3H), 4.80 (s,1H), 4.6 1(s,0.5H), 4.30 (dd, J = 7.6,2.8Hz,0.5H), 4.18 (dd,J = 11.2,7.2Hz,1H),3.93 (s,1.5H), 3.91(s,3H),2.77-2.82 (m,0.5H),2.50-2.36 (m,2.5H) ;13C NMR (100 MHz, CD3SOCD3) δ 173.60, 173.29, 165.61, 163.98, 157.59, 147.23, 146.13, 137.63, 136.05, 135.71, 134.55, 133.25, 133.12, 129.50, 127.88, 121.59, 120.08, 107.60, 107.27, 102.98, 101.83, 60.09, 58.33, 57.72, 43.05, 39.41, 38.96; HPLC (80:20 = n-hexane :i-PrOH,254nm,1.0mL/min Chiralpak AD-H, tR= 10.8 min(major) ,tR =23.8 min(minor),90%ee.
(4R)-Methyl2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrano[3,2-c]chromene-2-carboxylate (4g)
Figure 112013001885516-pat00012
[α]23 D =-87.8(c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 7.8,1.2 Hz ,0.5H),7.80 (dd, J = 8.0,1.2Hz,1H), 7.58-7.49 (m,1.5H), 7.35-7.24 (m,3H), 7.17-7.12 (m,3H), 6.85-6.80 (m,3H), 5.16 (s,1H), 4.79 (s,0.5H), 4.27 (dd, J = 7.4, 3.2Hz, 0.5H), 4.18-4.13 (m,1H), 3.90 (s,1.5H), 3.82 (s,3H), 3.77 (s,3H), 3.76 (s,1.5H), 2.75(dd, J = 14.2, 7.2Hz, 0.5H), 2.49 (dd, J = 14.2, 3.2Hz, 0.5H), 2.44-2.42 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3SOCD3) δ 168.45, 168.07, 160.38, 160.18, 158.46, 157.65, 157.51, 152.31, 134.77, 133.45, 132.25, 128.40, 128.20, 124.22, 122.60, 116.31, 114.87, 113.45, 103.20, 102.50, 98.01, 96.68, 54.97, 53.06, 52.44, 38.58, 38.08, 34.38, 33.42; HPLC (80:20 = n-hexane : i-PrOH, 254nm, 1.0mL/min) Chiralpak AD-H ,tR = 14.8min(major) ,tR = 32.4min(minor), 88%ee.
(4S)-Methyl4-(furan-2-yl)-2-hydroxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrano[3,2-c]chromene-2-carboxylate (4h)
Figure 112013001885516-pat00013
[α]25 D = -68(c = 1.0, CHCl3); 1H NMR(CDCl3) δ 7.81 (dd, 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 6H), 6.32-6.29 (m, 2H), 6.16-6.08 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 6.4,3.2Hz,1H), 3.94 (s,3H), 3.82 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 14.4,6.8Hz,1H), 2.39 (dd, 14.0, 6.4Hz, 1H) ;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 198.03, 197.21, 189.00, 186.87, 186.05, 168.70, 161.76, 160.91, 158.22, 158.12, 153.54, 153.28, 152.75, 141.32, 132.41, 132.10, 124.13, 123.90, 123.05, 122.90, 116.69, 116.54, 115.14, 114.98, 110.71, 110.49, 106.67, 106.20, 102.19, 100.77, 95.71, 95.67, 54.03, 53.93, 34.29, 31.67, 28.46, 27.34; HPLC (80:20 = n-hexane:i-PrOH, 254nm, 1.0mL/min ) Chiralpak AD-H, tR = 9.4min(major), tR = 13.0min(minor), 90%ee.

Claims (4)

  1. 하기 [반응식 1]과 같이, 하기 [화학식 1] 또는 그 광학 이성질체의 구조를 갖는 키랄 유기촉매 존재하에서, 4-하이드록시 쿠마린과 하기 [화학식 3]의 구조를 갖는 (E)-메틸 2-옥소-4-아릴부텐오에이트 [(E)-methyl 2-oxo-4-arylbut-3-enoate] 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 크로멘 유도체의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112013001885516-pat00014

    상기 반응식 1에서 Ar은 C6-C10의 아릴기, 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴 (furyl) 또는 싸이에닐 (thienyl)임. 상기 아릴기는 할로겐, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시, 나이트로기 중 어느 하나로 치환될 수 있음.
    [화학식 1]
    Figure 112013001885516-pat00015

    [화학식 3]
    Figure 112013001885516-pat00016

    상기 화학식 3에서 Ar은 C6-C10의 아릴기, 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴 (furyl) 또는 싸이에닐 (thienyl)임. 상기 아릴기는 할로겐, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시, 나이트로기 중 어느 하나로 치환될 수 있음.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 4-하이드록시 쿠마린은 하기 [화학식 2]의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 크로멘 유도체의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112013001885516-pat00017
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    용매로서, 다이브로모메탄(CH2Br2)을 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 키랄 크로멘 유도체의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 키랄 유기촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 5몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 나프토퀴논 유도체의 제조방법.
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