CN105237466B - 一种合成三取代吡啶衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成三取代吡啶衍生物的方法，属于吡啶衍生物的合成技术领域。一种合成三取代吡啶衍生物的方法，在三氟甲磺酸的存在下，由胺化合物和酮化合物反应合成吡啶衍生物，反应式如下：

Description

一种合成三取代吡啶衍生物的方法
技术领域
本发明属于吡啶衍生物的合成技术领域，具体涉及一种合成三取代吡啶衍生物的方法。
背景技术
吡啶类衍生物是一种重要的精细化工中间体，广泛应用于农药、医药橡胶助剂、表面活性剂、粘结剂和日用化工领域，随着人类社会的不断进步以及应用研究不断深入，对吡啶衍生物的需求量也急剧增加。因此，研究其新的、简单利于工业化的合成方法也十分必要，也必将产生较好的经济效益。
目前吡啶衍生物的合成方法尽管很多，然而，这些方法主要有气相法和液相法，却存在很大的局限性。例如，气相法是采用醋酸酸化乙醛，使乙醛聚合为三聚乙醛，然后同醋酸经过高压泵与氨水混合，反应需要高温（220~280℃）、高压（10~20MPa）。如果采用三氧化二铝为催化剂，反应需要的温度更高，达到500℃。目前气相法采用的其它催化剂产率，底物的适应性，反应条件很难同时满足社会需求。液相法包括醛酮-烯腈法、苄胺路线法和环戊二烯路线合成法等。但是这些方法也存在很多缺点：反应条件苛刻，反应温度高，有的需要高温高压，分离困难，反应的底物限制性较强，因此，利用一种方法合成吡啶衍生物很有限。另外，利用金属催化过程中，催化剂的活性有限，这些缺点造成制备过程的操作难度增加，危害操作人员健康，环境污染严重。然而，现有合成吡啶衍生物的方法普遍存在：需要活泼的反应底物、反应收率低、反应时间较长、副产物多难处理及反应的形式过于单一 (导致所合成的产物有很大的局限性)以及反应过程需要大量的溶剂或金属催化剂等缺点。鉴于此，研发新颖、绿色环保的吡啶衍生物的制备方法显得尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，针对现有技术的不足，提供一种操作简单，产率高，产物单一，便于分离和提纯的利用胺、酮衍生物合成吡啶衍生物的方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种合成三取代吡啶衍生物的方法，在三氟甲磺酸（HOTf）的存在下，由式Ⅰ所示的胺化合物和式Ⅱ所示的酮化合物反应合成式Ⅲ所示的吡啶衍生物，
式Ⅰ：；式Ⅱ：；式Ⅲ：；
其中，
R1选自苯基、甲苯基、噻吩基、苯甲基、C1-C7烷基中的一种，其中，R1中的任何CH、CH2或CH3基团任选带有1个取代基，所述取代基为卤素或硝基；
R2选自苯基、甲苯基、噻吩基、苯并呋喃基、萘基中的一种，其中，R2中的任何CH、CH2或CH3基团任选带有1个取代基，所述取代基为卤素或硝基；
卤素为氟、氯、溴或碘的取代基。
合成三取代吡啶衍生物的反应通式如下：
。
优选的，所述式Ⅰ所示的胺化合物为苄胺、对甲基苄胺、对氟苄胺、间甲基苄胺、间氟苄胺、2-噻吩甲胺、2-苯基乙胺或正己胺。
优选的，所述式Ⅱ所示的酮化合物为苯乙酮、对甲基苯乙酮、间甲基苯乙酮、2-乙酰基噻吩、2-乙酰基苯并呋喃、2-萘乙酮或对氯苯乙酮。
优选的，所述式Ⅲ所示的吡啶衍生物为2，6-二苯基-4-对甲苯基吡啶、4- (4-氟苯基)-2，6-二苯基吡啶、2，6-二苯基-4-间甲苯基吡啶、4- (3-氟苯基)-2，6-二苯基吡啶、2，6-苯基-4- (2-噻吩基)吡啶、4-苄基-2，6-二苯基吡啶、4-戊基-2，6-二苯基吡啶、4-戊基-2，6-二对甲苯基吡啶、4-戊基-2，6-二间甲苯基吡啶、4-苯基-2，6-二- (2-噻吩基)吡啶、2，6-二- (2-苯并呋喃)-4-苯基吡啶、2，6-二- (2-萘基)-4-对甲苯基吡啶、4- (4-氟苯基)-2，6-二- (2-萘基)吡啶、2，6-二- (4-氯苯基)-4-苯基吡啶、4-苯基-2，6-二对甲苯基吡啶、2，4，6-对甲苯基吡啶、4- (4-氟苯基)-2，6-二对甲苯基吡啶、2，4，6-三间甲苯基吡啶或4-(间氟苯基)-2，6-二间甲苯基吡啶。
优选的，所述合成三取代吡啶衍生物的方法，具体步骤如下：在反应容器中依次加入摩尔比为4：3的式Ⅰ所示的酮化合物和式Ⅱ所示的胺化合物，接着加入催化剂三氟甲磺酸，所述催化剂的加入量为0.05 mmol/ mmol酮化合物，在115~125℃油浴中反应18~24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，萃取，减压浓缩，经柱层析纯化，得到三取代吡啶衍生物产品。
优选的，所述柱层析纯化的条件为：洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为50：1。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明提供了一种利用胺、酮化合物在三氟甲磺酸的催化作用下合成吡啶衍生物的方法，该方法的反应底物易得，反应条件温和，无需高温高压处理，操作简便、安全，可高效地制备吡啶类化合物。本发明方法不仅能够适用于大量的官能团，而且操作简单、安全，产物的产率高、结构单一，便于分离和提纯，污染小。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步清楚阐述本发明的内容，但本发明的保护内容不仅仅局限于下面的实施例。在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。在其他的例子中，为了避免与本发明发生混淆，对于本领域公知的一些技术特征未进行描述。
下述实施例中，HOTf表示三氟甲磺酸，为其英文缩写。
实施例1
2，6-二苯基-4-对甲苯基吡啶的制备：在反应容器中加入苯乙酮1 mmol (120mg)，对甲基苄胺0.75 mmol (91.6 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率92%，纯度为99.9%。1HNMR (400MHz，DMSO-d 6)δppm：δ8.33 (d，J=7.2Hz，4H)，8.18 (s，2H)，7.96 (d，J=8.4Hz，2H)，7.49-7.58 (m，6H)，7.38 (d，J=8.0Hz，2H)；13CNMR (100MHz，DMSO-d 6)δppm：δ156.4，149.9，139.5，139.3，135.2，130.2，129.7，129.2，127.6，127.4，116.7，21.3；HRMS (EI) Calcd. for C24H19N：[M+]，321.1517.Found：m/z321.1521.
实施例2
4- (4-氟苯基)-2，6-二苯基吡啶的制备：在反应容器中加入苯乙酮1 mmol (120mg)，对氟苄胺0.75 mmol (93.8 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率78%，纯度为99.8%1HNMR (400MHz，DMSO-d 6)δppm：δ8.36 (d，J=7.6Hz，4H)，8.21 (s，2H)，8.15 (q，2H)，7.49-7.60 (m，6H)，7.43 (t，2H)；13CNMR (100MHz，DMSO-d 6)δppm：δ164.7，162.2，157.0，148.9，139.2，134.6，130.1，129.7，129.2，127.4，116.5；HRMS (EI) Calcd. for C23H16NF：[M+]，325.1267.Found：m/z325.1268.
实施例3
2，6-二苯基-4-间甲苯基吡啶的制备：在反应容器中加入苯乙酮1 mmol (120mg)，间甲基苄胺0.75 mmol (91.6 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率91%，纯度为99.9%。1HNMR (400MHz，CDCl3)δppm：δ8.22(d，J=7.6Hz，4H)，7.87 (q，2H)，7.41-7.55 (m，9H)，7.29 (s，1H)；13CNMR (100MHz，CDCl3)δppm：δ157.5，150.4，139.7，139.1，138.9，129.8，129.1，128.8，128.0，127.2，127.2，124.4，117.2，21.6；HRMS (EI) Calcd. for C24H19N：[M+]，321.1517.Found：m/z321.1519.
实施例4
4- (3-氟苯基)-2，6-二苯基吡啶的制备：在反应容器中加入苯乙酮1 mmol (120mg)，间氟苄胺0.75 mmol (93.8 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率87%，纯度为99.5%。1HNMR (400MHz，DMSO-d 6)δppm：δ8.35 (d，J=7.6Hz，4H)，8.24 (s，2H)，7.91-8.00 (m，2H)，7.47-7.58 (m，8H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d 6)δppm：δ164.5，162.0，157.1，148.6，139.1，131.5，129.8，129.2，129.1，128.4，128.1，127.5，117.1；HRMS (EI) Calcd. for C23H16NF：[M+]，325.1267.Found：m/z325.1270.
实施例5
2，6-苯基-4- (2-噻吩基)吡啶的制备：在反应容器中加入苯乙酮1 mmol (120mg)，2-噻吩甲胺0.75 mmol (84.9 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率89%，纯度为99.7%。1HNMR (400MHz，DMSO-d 6)δppm：δ8.29 (d，J=7.2Hz，4H)，8.12 (s，2H)，8.09-8.11 (q，1H)，7.91-8.00 (m，2H)，7.78–7.80(m，2H)，7.48-7.58 (m，6H)，7.28-7.30 (m，1H)，13CNMR (100MHz，DMSO-d 6)δppm：δ157.2，143.5，141.2，138.9，129.9，129.3，129.3，128.8，127.6，127.3，115.1；HRMS (EI) Calcd.for C21H15NS：[M+]，313.0925.Found：m/z313.0926.
实施例6
4-苄基-2，6-二苯基吡啶的制备：在反应容器中加入苯乙酮1 mmol (120 mg)，2-苯基乙胺0.75 mmol (90.9 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1(v/v)，得到白色固体产品，产率84%，纯度为99.6%。1HNMR (400MHz，CDCl3)δppm：δ8.09 (d，J=7.2Hz，4H)，7.42-7.48 (m，6H)，7.35-7.39 (m，2H)，7.19-7.31 (m，5H)，4.01 (s，2H)；13CNMR (100MHz，CDCl3)δppm：δ157.2，151.4，139.3，139.3，129.2，129.1，128.9，128.8，127.2，126.8，119.5，41.8；HRMS (EI) Calcd. for C24H19N：[M+]，321.1517.Found：m/z321.1519.
实施例7
4-戊基-2，6-二苯基吡啶的制备：在反应容器中加入苯乙酮1 mmol (120 mg)，正己胺0.75 mmol (75.9 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率87%，纯度为99.7%。1HNMR (400MHz，CDCl3)δppm：δ8.14 (d，J=7.2Hz，4H)，7.39-7.51 (m，8H)，2.69-2.73 (q，2H)，1.68-1.73 (m，2H)，1.32-1.37 (m，4H)，0.89-0.92 (q，3H)；13CNMR (100MHz，CDCl3)δppm：δ156.9，153.2，139.8，128.8，128.7，127.1，119.1，35.8，31.5，30.3，22.6，14.1；HRMS (EI) Calcd. for C22H23N：[M+]，301.1830.Found：m/z301.1833.
实施例8
4-戊基-2，6-二对甲苯基吡啶的制备：在反应容器中加入对甲基苯乙酮1 mmol(134.2 mg)，正己胺0.75 mmol (75.9 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率90%，纯度为99.9%。1HNMR (400MHz，CDCl3)δppm：δ7.96 (d，J=8.0Hz，4H)，7.78 (s，2H)，7.20 (d，J=8.0Hz，4H)，2.59-2.63 (q，2H)，2.33 (s，6H)，1.61-1.65 (m，2H)，1.28-1.29 (m，4H)，0.81-0.84 (q，3H)；13CNMR (100MHz，CDCl3)δppm：δ156.8，153.0，138.7，137.1，129.3，126.9，118.5，35.8，31.5，30.3，22.6，21.3，14.0；HRMS (EI) Calcd. for C24H27N：[M+]，329.2143.Found：m/z329.2145.
实施例9
4-戊基-2，6-二间甲苯基吡啶的制备：在反应容器中加入间甲基苯乙酮1 mmol(134.2 mg)，正己胺0.75 mmol (75.9 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率88%，纯度为99.7%。 (3j)：1HNMR (400MHz，CDCl3)δppm：δ7.72-7.93 (m，4H)，7.39 (s，2H)，7.26-7.33 (m，2H)，7.13 (d，J=6.8Hz，2H)，2.59-2.63 (q，2H)，2.37 (s，6H)，1.61-1.64 (m，2H)，1.27-1.33 (m，4H)，0.81-0.85 (q，3H)；13CNMR (100MHz，CDCl3)δppm：δ157.1，153.1，139.9，138.2，129.6，128.6，127.8，124.3，119.2，35.8，31.6，30.4，22.6，21.7，14.1；HRMS (EI) Calcd. for C24H27N：[M+]，329.2143.Found：m/z329.2144.
实施例10
4-苯基-2，6-二- (2-噻吩基)吡啶的制备：在反应容器中加入2-乙酰基噻吩1mmol (126.2 mg)，苄胺0.75 mmol (80.4 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率77%，纯度为99.5%。1HNMR (400MHz，CDCl3)δppm：δ7.62-7.66 (m，6H)，7.38-7.49 (m，5H)，7.08-7.11 (t，2H)，；13CNMR (100MHz，CDCl3)δppm：152.7，150.2，144.9，138.6，129.2，129.2，128.0，127.9，127.1，124.9，115.1；HRMS(EI) Calcd. for C19H13NS2：[M+]，319.0489.Found：m/z319.0484.
实施例11
2，6-二- (2-苯并呋喃)-4-苯基吡啶的制备：在反应容器中加入2-乙酰基苯并呋喃1 mmol (160.2 mg)，苄胺0.75 mmol (80.4 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率84%，纯度为99.6%。1HNMR (400MHz，CDCl3)δppm：δ8.08 (s，2H)，7.84 (d，J=7.2Hz，2H)，7.69 (d，J=7.6Hz，2H)，7.64 (s，2H)，7.48-7.60 (m，5H)，7.34 (t，2H)，7.29 (t，2H)；13CNMR (100MHz，CDCl3)δppm：δ155.4，155.2，150.1，149.9，138.1，129.4，129.2，128.9，127.2，125.3，123.3，121.8，116.8，111.6，105.5；HRMS (EI) Calcd. for C27H17NO2：[M+]，387.1259.Found：m/z387.1265.
实施例12
2，6-二- (2-萘基)-4-对甲苯基吡啶的制备：在反应容器中加入2-萘乙酮1 mmol(170 mg)，对甲基苄胺0.75 mmol (91.6 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=40：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率82%，纯度为99.9%。1HNMR (400MHz，CDCl3)δppm：δ8.64 (s，2H)，8.37 (d，J=8.4Hz，2H)，7.95-7.98 (m，6H)，7.87 (d，J=8.4Hz，2H)，7.66(d，J=7.6Hz，2H)，7.50 (m，4H)，7.31 (d，J=7.6Hz，2H)，2.41 (s，3H)；13CNMR (100MHz，CDCl3)δppm：δ157.5，150.2，139.2，137.1，136.1，133.9，133.6，129.9，128.9，128.5，127.8，127.1，126.6，126.3，125.1，117.3，21.4；HRMS (EI) Calcd. for C32H23N：[M+]，421.1830.Found：m/z421.1832.
实施例13
4- (4-氟苯基)-2，6-二- (2-萘基)吡啶的制备：在反应容器中加入2-萘乙酮1mmol (170 mg)，对氟苄胺0.75 mmol (93.8 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=40：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率78%，纯度为99.7%。1HNMR (400MHz，DMSO-d 6)δppm：δ8.96 (s，2H)，8.59 (dd，J=8.4，0.8Hz，2H)，8.41 (s，2H)，8.20-8.22 (m，2H)，8.10-8.15 (m，4H)，8.00-8.02 (m，2H)，7.57-7.63 (m，4H)，7.44-7.57 (t，2H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d 6)δppm：δ150.7，149.1，136.6，134.6，133.9，133.6，130.2，130.1，129.2，128.7，128.1，127.3，127.0，126.8，125.3，116.4；HRMS (EI) Calcd. for C31H20NF：[M+]，425.1580.Found：m/z425.1583.
实施例14：2，6-二- (4-氯苯基)-4-苯基吡啶的制备：在反应容器中加入对氯苯乙酮1 mmol (154.6 mg)，苄胺0.75 mmol (80.4 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率87%，纯度为99.7%。1HNMR (400MHz，DMSO-d 6)δppm：δ8.16 (d，J=7.6Hz，4H)，7.90 (s，2H)，7.76 (d，J=6.4Hz，2H)，7.47-7.55(m，7H)；13CNMR (100MHz，DMSO-d 6)δppm：δ160.9，155.3，143.2，142.5，139.8，134.0，134.0，133.6，133.1，131.9，121.8；HRMS (EI) Calcd. for C23H15NCl2：[M+]，375.0582.Found：m/z375.0786.
实施例15
4-苯基-2，6-二对甲苯基吡啶的制备：在反应容器中加入对甲基苯乙酮1 mmol(134.2 mg)，苄胺0.75 mmol (80.4 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率91%，纯度为99.9%。1HNMR (400MHz，CDCl3)δppm：δ8.08(d，J=8.0Hz，4H)，7.81 (s，2H)，7.71 (d，J=7.2Hz，2H)，7.44-7.51 (m，3H)，7.29 (d，J=8.0Hz，4H)，2.40 (s，6H)；13CNMR (100MHz，CDCl3)δppm：δ152.7，145.3，134.6，134.2，132.2，124.7，124.4，124.1，122.5，122.3，111.8，16.6；HRMS (EI) Calcd. for C25H21N：[M+]，335.1674.Found：m/z335.1679.
实施例16
2，4，6-对甲苯基吡啶的制备：在反应容器中加入对甲基苯乙酮1 mmol (134.2mg)，对甲基苄胺0.75 mmol (91.6 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率95%，纯度为99.8%。1HNMR (400MHz，CDCl3)δppm：δ8.09(d，J=7.6Hz，4H)，7.81 (s，2H)，7.63 (d，J=7.2Hz，2H)，7.30 (d，J=6.4Hz，6H)，2.42 (s，6H)；13CNMR (100MHz，CDCl3)δppm：δ157.4，149.9，138.9，137.0，129.8，129.4，127.0，116.3，21.3；HRMS (EI) Calcd. for C26H23N：[M+]，349.1834.Found：m/z349.1830.
实施例17
4- (4-氟苯基)-2，6-二对甲苯基吡啶的制备：在反应容器中加入对甲基苯乙酮1mmol (134.2 mg)，对氟苄胺0.75 mmol (93.8 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率87%，纯度为99.5%。1HNMR (400MHz，CDCl3)δppm：δ8.08 (d，J=8.0Hz，4H)，7.78 (s，2H)，7.69-7.73 (t，2H)，7.31 (d，J=8.0Hz，2H)，7.19-7.25 (m，4H)，2.43 (s，6H)；13CNMR (100MHz，CDCl3)δppm：δ164.6，162.1，157.5，149.0，139.1，136.8，129.4，129.0，128.9，127.0，116.0，21.4；HRMS (EI) Calcd. forC25H20NF：[M+]，353.1580.Found：m/z353.1582.
实施例18
2，4，6-三间甲苯基吡啶的制备：在反应容器中加入间甲基苯乙酮1 mmol (134.2mg)，间甲基苄胺0.75 mmol (91.6 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率89%，纯度为99.7%。1HNMR (400MHz，CDCl3)δppm：δ7.79–8.01 (m，4H)，7.85 (s，2H)，7.56 (s，2H)，7.39-7.43 (m，3H)，7.25-7.29 (m，3H)，2.48 (s，9H)；13CNMR (100MHz，CDCl3)δppm：δ157.7，150.2，139.7，139.1，138.8，138.3，129.8，129.7，129.0，128.6，127.9，127.9，124.4，117.3，21.7，21.6；HRMS (EI) Calcd.for C26H23N：[M+]，349.1830.Found：m/z349.1833.
实施例19
4- (间氟苯基)-2，6-二间甲苯基吡啶的制备：在反应容器中加入间甲基苯乙酮1mmol (134.2 mg)，间氟苄胺0.75 mmol (93.8 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率85%，纯度为99.9%。1HNMR (400MHz，CDCl3)δppm：δ7.97 (m，4H)，7.80 (s，2H)，7.38=7.52 (m，5H)，7.26 (d，J=7.6Hz，2H)，7.13-7.17 (t，1H)，2.47 (s，6H)；13CNMR (100MHz，CDCl3)δppm：δ164.5，162.1，157.9，148.8，139.4，138.4，130.7，130.0，128.7，127.9，124.4，122.9，116.6，21.7；HRMS (EI)Calcd. for C25H20NF：[M+]，353.1580.Found：m/z353.1581.
实施例20
在反应容器中加入苯乙酮1 mmol (120 mg)，苄胺0.75 mmol (80.4 mg)，催化剂HOTf0.05 mmol (7.5 mg)。在120℃油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=50：1 (v/v)，得到白色固体产品，产率87%，纯度为99.7%。1HNMR (500MHz，CDCl3)ppm：8.43 (d，J=8.0Hz，1H)，8.34 (d，J=8.0Hz，2H)，8.00 (d，J=8.5Hz，1H)，7.92 (s，1H)，7.80 (t，1H)，7.51-7.64 (m，9H)；13CNMR (500MHz，CDCl3)：156.90，149.23，149.05，139.77，138.56，130.35，129.70，129.60，129.50，128.96，128.72，128.52，127.75，126.47，125.92，125.75，119.39；HRMS (EI) Calcd. for C21H15N：[M+]，281.1207；Found：281.1204.

Claims (6)

1.一种合成三取代吡啶衍生物的方法，在三氟甲磺酸的存在下，其特征在于：由式Ⅰ所示的胺化合物和式Ⅱ所示的酮化合物反应合成式Ⅲ所示的吡啶衍生物，
式Ⅰ：；式Ⅱ：；式Ⅲ：；
其中，
R1选自苯基、甲苯基、噻吩基、苯甲基、C1-C7烷基中的一种，其中，R1中的任何CH、CH2或CH3基团任选带有1个取代基，所述取代基为卤素或硝基；
R2选自苯基、甲苯基、噻吩基、苯并呋喃基、萘基中的一种，其中，R2中的任何CH、CH2或CH3基团任选带有1个取代基，所述取代基为卤素或硝基；
卤素为氟、氯、溴或碘的取代基。
2.如权利要求1所述的合成三取代吡啶衍生物的方法，其特征在于：所述式Ⅰ所示的胺化合物为苄胺、对甲基苄胺、对氟苄胺、间甲基苄胺、间氟苄胺、2-噻吩甲胺、2-苯基乙胺或正己胺。
3.如权利要求1所述的合成三取代吡啶衍生物的方法，其特征在于：所述式Ⅱ所示的酮化合物为苯乙酮、对甲基苯乙酮、间甲基苯乙酮、2-乙酰基噻吩、2-乙酰基苯并呋喃、2-萘乙酮或对氯苯乙酮。
4.如权利要求1所述的合成三取代吡啶衍生物的方法，其特征在于：所述式Ⅲ所示的吡啶衍生物为2，6-二苯基-4-对甲苯基吡啶、4- (4-氟苯基)-2，6-二苯基吡啶、2，6-二苯基-4-间甲苯基吡啶、4- (3-氟苯基)-2，6-二苯基吡啶、2，6-苯基-4- (2-噻吩基)吡啶、4-苄基-2，6-二苯基吡啶、4-戊基-2，6-二苯基吡啶、4-戊基-2，6-二对甲苯基吡啶、4-戊基-2，6-二间甲苯基吡啶、4-苯基-2，6-二- (2-噻吩基)吡啶、2，6-二- (2-苯并呋喃)-4-苯基吡啶、2，6-二- (2-萘基)-4-对甲苯基吡啶、4- (4-氟苯基)-2，6-二- (2-萘基)吡啶、2，6-二-(4-氯苯基)-4-苯基吡啶、4-苯基-2，6-二对甲苯基吡啶、2，4，6-对甲苯基吡啶、4- (4-氟苯基)-2，6-二对甲苯基吡啶、2，4，6-三间甲苯基吡啶或4- (间氟苯基)-2，6-二间甲苯基吡啶。
5.如权利要求1所述的合成三取代吡啶衍生物的方法，其特征在于，所述合成三取代吡啶衍生物的方法，具体步骤如下：在反应容器中依次加入摩尔比为4：3的式Ⅰ所示的酮化合物和式Ⅱ所示的胺化合物，接着加入催化剂三氟甲磺酸，所述催化剂的加入量为0.05mmol/ mmol酮化合物，在115~125℃油浴中反应18~24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，萃取，减压浓缩，经柱层析纯化，得到三取代吡啶衍生物产品。
6.如权利要求5所述的合成三取代吡啶衍生物的方法，其特征在于，所述柱层析纯化的条件为：洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为50：1。
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