CN104557684B - 制备3‑氯‑2‑氨甲基‑5‑三氟甲基吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备3‑氯‑2‑氨甲基‑5‑三氟甲基吡啶的方法，包括以下步骤：（a）使式（I）化合物甘氨酸乙酯盐酸盐与二苯甲酮在有机溶剂中发生反应，得到式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯；（b）使式（II）化合物与式（III）化合物2,3‑二氯‑5‑三氟甲基吡啶在有机溶剂中发生反应，得到式（IV）化合物；（c）使式（IV）化合物与盐酸在20～25℃下发生反应，得到式（V）化合物；（d）使式（V）化合物与盐酸在90～110℃下发生反应，得到式（VI）化合物3‑氯‑2‑氨甲基‑5‑三氟甲基吡啶；本发明的方法原料廉价易得，反应过程绿色环保，溶剂和二苯甲酮均可回收，成本低而产率高，非常适合于工业化生产；
Description
技术领域
本发明涉及杀菌剂中间体的制备方法，更特别涉及一种适用于工业化制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法。
背景技术
3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶是一种重要的农药中间体，特别是杀菌剂的重要中间体，在现有市场上，对该产品的供应途径比较少，现有技术中对该产品制备方法的报导也非常少，虽然也有专利（如，美国专利US2004/0049048等）公开了制备此类化合物的方法，但是其中主要是以氰基吡啶为原料通过催化还原来得到3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶，此类方法因生产过程毒性大、副产物多和成本高等诸多缺点而不适用于工业化生产，显然远远不能满足现今市场对该产品的需求，甚至对农药化生产也造成了比较大的影响。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种适用于工业化生产的制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，该方法采用常规原料，通过绿色、环保的工艺过程实现了毒性低、产率高和成本低的制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的优良方法，非常适合于工艺化生产。
本发明采用的技术方案是：一种制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，包括以下步骤：
（a）使式（I）化合物甘氨酸乙酯盐酸盐与二苯甲酮在有机溶剂中，在碱存在和催化剂作用的条件下发生反应，得到式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯，反应的温度为90～110℃，碱选自三甲胺、三乙胺、异丙基胺、二异丙基乙基胺、丙二胺、丁胺、苯胺、苄胺、二甲基苯胺中的一种或几种，催化剂选自邻甲苯酚、对甲苯酚、苯磺酸、磺基水杨酸、对甲苯磺酸、邻甲基水杨酸、对氯邻甲苯酚中的一种或几种；
（b）使步骤（a）中得到的式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯与式（III）化合物2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶在有机溶剂中，在碱存在和催化剂作用的条件下发生反应，得到式（IV）化合物，反应的温度为90～110℃，碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾中的一种或几种，催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种或几种；
（c）使步骤（b）中得到的式（IV）化合物与盐酸在20～25℃下发生反应，得到式（V）化合物；
（d）使步骤（c）中得到的式（V）化合物与盐酸在90～110℃下发生反应，所得产物经碱中和得到式（VI）化合物3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶；
优选地，在步骤（a）中，反应的温度为100～105℃。
进一步地，在步骤（a）中，有机溶剂选自二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或多种。
更进一步地，在步骤（a）中，反应的时间为12～24小时。
优选地，在步骤（b）中，反应的温度为100～105℃。
进一步地，在步骤（b）中，有机溶剂选自二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或多种。
更进一步地，在步骤（b）中，反应的时间为12～24小时。
再进一步地，在步骤（c）中，盐酸为质量分数为10%～32%的盐酸水溶液，反应的时间为8～12小时。
优选地，在步骤（d）中，盐酸为质量分数为10%～32%的盐酸水溶液，碱为质量分数为10%～32%的氢氧化钠溶液。
进一步地，在步骤（d）中，反应的时间为8～12小时。
与现有技术相比，本发明具有下列优点：本发明提供了一种制备3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，该方法以常规甘氨酸乙酯盐酸盐和二苯甲酮作为原料，步骤简单，且原料二苯甲酮在反应的过程中可作为产物再次出现，因而可以回收，整体反应过程后处理简单，副产物少，毒性低，产率高，且溶剂也可以再次回收利用，是一种适用于工业化大生产的方法，具有极其良好的应用前景，可获得极高的产业价值，提供了一种成本低，品质高的3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶，从而为农药的生产提供了成本更低，品质更好的中间体。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细阐述，以使本发明的优点和特征更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清除明确的界定。
实施例1
制备式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯
具体操作步骤如下：
在氮气保护下，向反应瓶中加入1500g二苯甲酮和500ml甲苯，并加入250g的式（I）化合物甘氨酸乙酯盐酸盐、10g对甲苯磺酸（TsOH）和300ml二异丙基乙基胺（DIPEA），加热到90℃，反应18小时，经分离得到205g式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯。收率为43%。
实施例2
制备式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯
在氮气保护下，向反应瓶中加入1200g二苯甲酮和450 mL二甲基甲酰胺（DMF），并加入250g的式（I）化合物甘氨酸乙酯盐酸盐、15g对甲苯酚和400ml三乙胺（TEA），加热到100～105℃，反应24小时，经分离得到390g式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯。收率为81.9%。
实施例3
制备式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯
在氮气保护下，向反应瓶中加入1500g二苯甲酮和500 mL乙腈（ACN），并加入250g的式（I）化合物甘氨酸乙酯盐酸盐、15g邻甲基水杨酸和450ml苯胺（aniline），加热到110℃，反应12小时，经分离得到248g式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯。收率为52.1%。
实施例4
制备式（IV）化合物
具体操作步骤如下：
在氮气保护下，向反应瓶中添加实施例1中所得到的250g式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯和450ml甲苯、1050g碳酸钾（K2CO3），并加入200g的式（III）化合物2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（DCTFP）、15g四乙基溴化铵（TEAB），加热到90℃反应18小时，得到式356g（IV）化合物PyGI，收率为86.05%。注意该步骤中，反应温度不能超过110℃，否则会生成副产物Bis-PyGI。
实施例5
制备式（IV）化合物
具体操作步骤如下：
在氮气保护下，向反应瓶中添加实施例1中所得到的250g式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯和400ml二甲基甲酰胺（DMF）、850g氢氧化钠（NaOH），并加入200g的式（III）化合物2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（DCTFP）、25g三乙基氯化铵，加热到100～105℃反应24小时，得到式261g（IV）化合物PyGI，收率为63.09%。注意该步骤中，反应温度不能超过110℃，否则会生成副产物Bis-PyGI。
实施例6
制备式（IV）化合物
具体操作步骤如下：
在氮气保护下，向反应瓶中添加实施例1中所得到的250g式（II）化合物二苯亚甲基甘氨酸乙酯和500mL乙腈（ACN）、1200g碳酸氢钠（NaHCO3），并加入200g的式（III）化合物2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（DCTFP）、15g四丁基硫酸氢铵，加热到110℃反应12小时，得到式235g（IV）化合物PyGI，收率为56.8%。注意该步骤中，反应温度不能超过110℃，否则会生成副产物Bis-PyGI。
实施例7
制备式（V）化合物
具体操作步骤如下：
在氮气保护下，将5g四硼酸钠（BXA，CAS:1303-96-4，Na2BO7，含10份结晶水）溶于100ml水中，配成溶液。将该溶液添加到上述制备的240g的PyGI中，滴加150ml质量分数为32%的盐酸溶液，在20℃下反应10小时，反应结束后，经分离后得到产物96g式（V）化合物。收率56%。
实施例8
制备式（V）化合物
具体操作步骤如下：
在氮气保护下，将5g四硼酸钠（BXA，CAS:1303-96-4，Na2BO7，含10份结晶水）溶于150ml水中，配成溶液。将该溶液添加到上述制备的240g的PyGI中，滴加350ml质量分数为10%的盐酸溶液，在25℃下反应12小时，反应结束后，经分离后得到产物145g式（V）化合物。收率84.6%。
实施例9
制备式（V）化合物
具体操作步骤如下：
在氮气保护下，将5g四硼酸钠（BXA，CAS:1303-96-4，Na2BO7，含10份结晶水）溶于120ml水中，配成溶液。将该溶液添加到上述制备的240g的PyGI中，滴加240ml质量分数为25%的盐酸溶液，在20℃下反应8小时，反应结束后，经分离后得到产物108g式（V）化合物。收率63%。
实施例10
制备式（VI）化合物3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶
具体操作步骤如下：
将150g上述制备的式（V）化合添加到反应瓶中，并添加90mL质量分数为32%的盐酸溶液，慢慢升温至90℃（有CO2产生，不宜过快），边反应边蒸馏，控制温度在90～100℃，搅拌8小时，到达反应终点，蒸出物料乙醇和水。冷却至40℃（内温绝不能超过55℃），加入质量分数为32%的NaOH水溶液,直至严格控制pH=9.0～9.2(此处要保证pH值达到该标准，否则产品中2,6-二氯苯甲酰胺超标)，加入有机溶剂分层，经分离得到90g式（VI）化合物PyMA，收率90.9%。
实施例11
制备式（VI）化合物3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶
具体操作步骤如下：
将150g上述制备的式（V）化合添加到反应瓶中，并添加250mL质量分数为10%的盐酸溶液，慢慢升温至100℃（有CO2产生，不宜过快），边反应边蒸馏，控制温度在100～105℃，搅拌10小时，到达反应终点，蒸出物料乙醇和水。冷却至50℃（内温绝不能超过55℃），加入质量分数为10%的NaOH水溶液，直至严格控制pH=9.0～9.2（此处要保证pH值达到该标准，否则产品中2,6-二氯苯甲酰胺超标），加入有机溶剂分层，经分离得到76g式（VI）化合物PyMA，收率76.78%。
实施例12
制备式（VI）化合物3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶
具体操作步骤如下：
将150g上述制备的式（V）化合添加到反应瓶中，并添加180mL质量分数为25%的盐酸溶液，慢慢升温至105℃（有CO2产生，不宜过快），边反应边蒸馏，控制温度在105～110℃，搅拌12小时，到达反应终点，蒸出物料乙醇和水。冷却至50℃（内温绝不能超过55℃），加入质量分数为25%的NaOH水溶液，直至严格控制pH=9.0～9.2（此处要保证pH值达到该标准，否则产品中2,6-二氯苯甲酰胺超标），加入有机溶剂分层，经分离得到65g式（VI）化合物PyMA，收率65.67%。
各实施例可根据需要重复多次，以为后续实施例提供更多量的反应原料。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。
Claims (1)
1.一种制备 3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）在氮气保护下，向反应瓶中加入1200g二苯甲酮和450mL二甲基甲酰胺，并加入250g的甘氨酸乙酯盐酸盐、15g对甲苯酚和400ml三乙胺，加热到100～105℃，反应24小时，经分离得到390g二苯亚甲基甘氨酸乙酯；
（b）在氮气保护下，向反应瓶中添加250g二苯亚甲基甘氨酸乙酯和450ml甲苯、1050g碳酸钾，并加入200g的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、15g四乙基溴化铵，加热到90℃反应18 小时，得到356g式（IV）化合物；
（c）在氮气保护下，将5g四硼酸钠溶于150ml水中，配成溶液，将该溶液添加到上述制备的240g的式（IV）化合物中，滴加 350ml 质量分数为10%的盐酸溶液，在25℃下反应12小时，反应结束后，经分离后得到产物 145g式（V）化合物；
（d）将150g上述制备的式（V）化合物添加到反应瓶中，并添加90mL质量分数为32%的盐酸溶液，慢慢升温至90℃，有CO2产生，不宜过快，边反应边蒸馏，控制温度在90-100℃，搅拌8小时，到达反应终点，蒸出物料乙醇和水；冷却至40℃，内温绝不能超过55℃，加入质量分数为32%的NaOH水溶液,直至严格控制pH=9.0～9.2，加入有机溶剂分层，经分离得到90g式（VI）化合物；
上述式（IV）化合物为：
式（V）化合物为：
式（VI）化合物为：。
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