CN106336375B - 一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化的方法 - Google Patents

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Abstract

一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化的方法，属于有机合成方法学领域，其包括以下步骤：将钯源、膦配体、铜盐或铜的氧化物、碱和卤代芳烃混合，置于氮气环境下，再加入添加剂、4‑取代吡啶和溶剂后经加热反应，通过碳氢活化机理制得C2，C6位双芳基取代的吡啶类化合物，其中，4‑取代吡啶的取代基为氢、烷基和芳基中的任一种。该方法的适用范围广泛，操作步骤简单，无需对吡啶环进行预活化，也无需引入导向基团，具有很高的原子经济性和实用性。

Description

一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化的方法
技术领域
本发明涉及有机合成方法学领域，且特别涉及一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化的方法。
背景技术
吡啶环作为重要的结构单元广泛存在于医药、染料、配体以及有机功能材料中。近年来，过渡金属催化吡啶类化合物C-H键活化直接芳基化反应作为构建芳基吡啶的一种原子经济性高的方法正受到人们广泛的关注。目前,人们采用不同的催化体系对吡啶类化合物C2-、C3-以及C4-位区域选择性芳基化取得了很大的进展，然而，有关过渡金属催化吡啶类化合物C2-和C6-位双碳氢键活化反应的研究却鲜有报道。
现有技术中对于吡啶类化合物C2-和C6-位的活化往往需要对吡啶环进行预活化或是引入导向基团，造成了反应步骤繁琐，不符合原子经济性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化的方法，该方法可以在未对吡啶环进行预活化以及未利用导向基的情况下，实现吡啶环C2-和C6-位双碳氢键活化直接芳基化的反应，从而避免了安装以及脱除活化和导向基等繁琐的反应步骤，操作简单方便，具有原子经济性和实用性。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提出一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化的方法，包括：将钯源、膦配体、铜盐或铜的氧化物、碱和卤代芳烃混合，置于氮气环境下，再加入添加剂、4-取代吡啶和溶剂后经加热反应制得式I所示化合物。
式I中，R为氢、烷基和芳基中的任一种；Ar为萘基、苯基或具有取代基的苯基。
本发明实施例提供的吡啶类化合物双碳氢活化芳基化的方法的有益效果是：通过钯源、膦配体、铜盐或铜的氧化物、碱和添加剂的协同作用，以卤代芳烃和4-取代吡啶为反应底物，在氮气环境下，一步反应得到C2，C6位双碳氢活化芳基化的吡啶类化合物。该方法未对吡啶环进行预活化，未引入导向基团，避免了安装以及脱除活化和导向基等引入的繁琐的反应步骤，通过简单的一步反应实现吡啶环C2-和C6-位双碳氢键活化直接芳基化的反应。除此之外，该方法能够有效地减少反应副产物(C2位芳基化的吡啶类化合物)，降低分离难度。并且该方法操作简单方便，具有很高的原子经济性和实用性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1-11所提供的制备方法的化学反应通式；
图2为本发明实施例12-23所提供的制备方法的化学反应通式；
图3为本发明实施例24-31所提供的制备方法的化学反应通式。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例中化合物的熔点通过XRC-I型显微熔点仪(四川大学科仪长)测得，温度计未校正；核磁共振波谱由Bruker DPX-400MHz核磁共振仪(溶剂：CDCl3或DMSO-d6,内标TMS)测得；气相色谱采用Agilent 6890气相色谱仪，毛细管色谱柱(ALLTECHTM,EC-1TM,30*0.32mm,0.25um)，氢火焰离子检测器；高分辨质谱采用Water Micromass GCT质谱仪(ESI源)；薄层色谱采用[HFGF254硅胶板](青岛海洋化工厂)；柱色谱所用硅胶为300-400目(青岛海洋化工厂)。
本发明实施例中所用到的金属试剂：Cu2O,CuO,CuCl,Cu(OTf)2,PdCl2,Pd(PhCN)2Cl2,Pd(OAc)2和[Pd(Cl)(C3H5)]2均为分析纯，可由市面上直接购得，使用前未经处理。
本发明实施例中所用到的其他试剂：TPP为国产分析纯，使用前用乙醇重结晶处理。三苯基膦(TPP)、1,4-双(二苯基膦)丁烷(DPPB)、1,2-双(二苯基膦)乙烷(DPPE)、2，2′-二苯基膦甲基-1，1′-联苯(BISBI)、K2CO3、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、4-叔丁基吡啶、4-苯基吡啶以及各类卤代芳烃均为分析纯，可由市面上直接购得，使用前未经处理；硫酸二甲酯和吡啶均为分析纯，使用前重新减压蒸馏处理；分子筛使用前经过马弗炉500℃，常压下烘干6个小时；所用溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)均为分析纯，使用前按照本领域常规方法进行纯化。
本发明提出一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化的方法，包括以下步骤：将钯源、膦配体、铜盐或铜的氧化物、碱和卤代芳烃混合，置于氮气环境下，再加入添加剂、4-取代吡啶和溶剂后经加热反应制得式I所示化合物。
式I中，R为氢、烷基和芳基中的任一种；Ar为萘基、苯基或具有取代基的苯基。
较佳地，加热反应在120-150℃下进行，反应时间为24-36h，以保证底物能够完全转化。
进一步地，在本发明较佳实施例中，卤代芳烃、钯源、膦配体、铜盐或铜的氧化物、碱和4-取代吡啶的摩尔比为1：0.05-0.1：0.1-0.2：0.25-1：1-4：0.33-1.5。
进一步地，在本发明较佳实施例中，钯源为Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2、[Pd(Cl)(C3H5)]2、PdCl2中的任一种。优选地，钯源为Pd(PhCN)2Cl2或PdCl2。
进一步地，在本发明较佳实施例中，膦配体为三苯基膦、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷和2，2′-二苯基膦甲基-1，1′-联苯中的任一种。
进一步地，在本发明较佳实施例中，铜盐或铜的氧化物为铜盐。铜离子能够与吡啶环上的氮配位，改变吡啶环的电子云密度和分布，增强吡啶环上氮邻位的氢的酸性。优选地，在本发明较佳实施例中，铜盐或铜的氧化物为CuCl、CuO、Cu(OTf)2和Cu2O中的任一种。
进一步地，在本发明较佳实施例中，碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和K2CO3中的任一种。
进一步地，在本发明较佳实施例中，添加剂包括硫酸二甲酯，硫酸二甲酯可以在反应初始与吡啶环作用生成N-甲基化的吡啶季铵盐，该季铵盐在铜盐或铜氧化物以及钯源，碱等存在下发生2,6-位C-H芳基化反应，然后再发生脱甲基化反应得到2,6-二芳基吡啶。
进一步地，在本发明较佳实施例中，还包括在向反应体系中加入分子筛。
进一步地，在本发明较佳实施例中，溶剂优选非质子极性溶剂，溶剂例如为N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的任一种。
进一步地，在本发明较佳实施例中，卤代芳烃为氯代芳烃、溴代芳烃和碘代芳烃中的任一种。优选地，卤代芳烃为溴代芳烃ArBr，如下所示的化合物II-a～II-n中的任一种：
当卤代芳烃为化合物II-a时，相应地，式I中的Ar为苯基；当卤代芳烃为化合物II-b～II-m时，相应地，式I中的Ar为具有取代基的苯基，并且该苯基的取代基选自-H、-CH3、-tBu、-F、-Cl和-CF3，具体地，取代基的个数为1～2个；当卤代芳烃为化合物II-n时，相应地，式I中的Ar为萘基。
进一步地，在本发明较佳实施例中，4-取代吡啶为如式III所示的化合物：
其中，R′为氢、烷基和芳基中的任一种。
同一反应中，式III所示反应底物中的R′与式I所示反应产物中的R相互对应，R(R′)可为C1-C4的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；在本发明实施例中优选为叔丁基；R(R′)也可为苯基或包含取代基的苯基，可以是多取代也可以是单取代，取代基可以为相同的基团也可以为不同的基团；优选地，R(R′)为氢、叔丁基和苯基中的任一种。
进一步地，在本发明较佳实施例中，吡啶类化合物双碳氢活化芳基化的方法还包括后处理步骤：即在反应完成后，过滤得到滤液，滤液经洗涤、去溶剂、萃取和柱层析分离后得到式I所示化合物。优选地，式I所示化合物为下述三类化合物中的任一类：
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例中提供了一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化制备如式I-a所示的化合物的方法。
其制备步骤如下：在空气中，向一个带有双通活塞20mL的反应试管中加入磁子、PdCl2(4.4mg，0.025mmol)、TPP(13.1mg，0.05mmol)、Cu2O(53.6mg，0.375mmol)、K2CO3(138.2mg，1.0mmol)、卤代芳烃(0.5mmol)、MS(100mg)，然后塞上橡胶塞，使用氮气置换3次，再加入(CH3O)2SO2(50.5mg，0.4mmol)、吡啶(59.3mg，0.75mmol)、DMAc(3mL)，待试剂加入完毕后，在150℃油浴中加热搅拌24h。反应完成后，将反应体系冷却至室温，用垫有硅藻土的玻砂漏斗过滤，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，加入10mL的蒸馏水，然后用30mL的乙酸乙酯分3次萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，选用石油醚/乙酸乙酯为流动相，采用快速硅胶柱色谱纯化得到产物。本实施例采用的卤代芳烃为溴苯(II-a)(78.5mg，0.5mmol)，产率为45％。
式I-a所示的化合物的结构表征如下：白色固体，熔点为79-80℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d,J＝7.5Hz，4H)，7.82(t,J＝7.8Hz，1H)，7.70(d,J＝7.8Hz，2H)，7.50(t,J＝7.6Hz，4H)，7.43(t,J＝7.3Hz，2H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ157.0(s)，139.6(s)，137.6(s)，129.1(s)，128.8(s)，127.1(s)，118.8(s)。HRMS(ESI)m/z：calc for[C17H13N+H]+：232.1121；found：232.1113。
实施例2
本实施例中提供了一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化制备如式I-b所示的化合物的方法。
其制备步骤与第一实施例相同，采用的卤代芳烃为1-溴-4-甲基苯(II-b)(85.5mg，0.5mmol)，产率为62％。式I-b所示的化合物的结构表征如下：白色固体，熔点163-165℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.1Hz，4H)，7.83-7.73(m，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，4H)，2.43(s，1H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ156.9(s)，139.0(s)，137.4(s)，137.0(s)，129.5(s)，127.0(s)，118.1(s)，21.4(s)。HRMS(ESI)m/z：calcfor[C19H17N+H]+：260.1434；found：260.1430。
实施例3
本实施例中提供了一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化制备如式I-c所示的化合物的方法。
其制备步骤与第一实施例相同，采用的卤代芳烃为1-溴-4-叔丁基苯(II-d)(106.6mg，0.5mmol)，产率为56％。式I-c所示的化合物的结构表征如下：白色固体，熔点为184-186℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝8.4Hz，4H)，7.83-7.74(m，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，4H)，1.38(s，18H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ156.9(s)，152.2(s)，137.4(s)，137.0(s)，126.8(s)，125.7(s)，118.3(s)，34.8(s)，31.5(s)。HRMS(ESI)m/z：calc for[C25H29N+H]+：344.2373；found：344.2371。
实施例4
本实施例中提供了一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化制备如式I-d所示的化合物的方法。
其制备步骤与第一实施例相同，采用的卤代芳烃为1-溴-4-氟苯(II-e)(87.5mg，0.5mmol)，产率为30％。式I-d所示的化合物的结构表征如下：黄色固体，熔点为93-95℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.16-8.09(m，4H)，7.81(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22-7.14(m，4H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ163.7(d，J＝248.4Hz)，156.0(s)，137.8(s)，135.6(d，J＝3.1Hz)，128.9(d，J＝8.3Hz)，118.3(s)，115.7(d,J＝21.5Hz)。HRMS(ESI)m/z：calc for[C17H11F2N+H]+：268.0932；found：268.0922。
实施例5-11
下列实施例的制备方法与第一实施例基本相同，区别在于采用的卤代芳烃不同。实施例1-11的化学反应通式如图1所示，采用不同的卤代芳烃和吡啶反应得到C2，C6位双碳氢活化芳基化的产物，其中，实施例5-11所采用的卤代芳烃和所得到的产物及产率如表1所示。
表1实施例5-11反应结果
实施例12
本实施例中提供了一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化制备如式I-l所示的化合物的方法。
其制备步骤如下：在空气中，向一个带有双通活塞20mL的反应试管中加入磁子、PdCl2(3.2mg，0.018mmol)、TPP(9.4mg，0.036mmol)、Cu2O(26.9mg，0.188mmol)、K2CO3(69.1mg，0.5mmol)、卤代芳烃(0.375mmol)、MS(50mg)，然后塞上橡胶塞，使用氮气置换3次，再加入(CH3O)2SO2(25.2mg，0.2mmol)、4-苯基吡啶(19.4mg，0.125mmol)、DMAc(2.5mL)，待试剂加入完毕后，在150℃油浴中加热搅拌24h。反应完成后，将反应体系冷却至室温，用垫有硅藻土的玻砂漏斗过滤，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，加入10mL的蒸馏水，然后用30mL的乙酸乙酯分3次萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，选用石油醚/乙酸乙酯为流动相，采用快速硅胶柱色谱纯化得到产物。本实施例采用的卤代芳烃为溴苯(II-a)(58.9mg，0.375mmol)，产率为44％。
式I-l所示的化合物的结构表征如下：白色固体，熔点为136-137℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝7.3Hz，4H)，7.90(s，2H)，7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.58-7.42(m，9H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ157.6(s)，150.3(s)，139.6(s)，139.1(s)，129.2(s)，129.2(s)，129.1(s)，128.8(s)，127.3(s)，127.2(s)，117.3(s)。HRMS(ESI)m/z：calc for[C23H17N+H]+：308.1434；found：308.1428。
实施例13
本实施例中提供了一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化制备如式I-m所示的化合物的方法。
其制备步骤与第十二实施例相同，采用的卤代芳烃为1-溴-4-甲基苯(II-b)(64.1mg，0.375mmol)，产率为56％。式I-m所示的化合物的结构表征如下：白色固体，熔点为158-159℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝8.1Hz，4H)，7.87(d，J＝11.5Hz，2H)，7.78-7.72(m，2H)，7.55(dd，J＝10.0，4.6Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.4，6.2Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，4H)，2.45(s,6H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ157.5(s)，150.2(s)，139.2(d，J＝21.7Hz)，136.9(s)，129.5(s)，129.2(d，J＝7.3Hz)，129.0(d，J＝4.6Hz)，128.8(s)，127.3(d，J＝4.8Hz)，127.1(s)，116.7(s)，21.5(s)。HRMS(ESI)m/z：calc for[C25H21N+H]+：336.1747；found：336.1752。
实施例14
本实施例中提供了一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化制备如式I-n所示的化合物的方法。
其制备步骤与第十二实施例相同，采用的卤代芳烃为1-溴-4-叔丁基苯(II-d)(79.9mg，0.375mmol)，产率为54％。式I-n所示的化合物的结构表征如下：白色固体，熔点为158-160℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.5Hz，4H)，7.87(s，2H)，7.76(dd，J＝8.2，1.2Hz，2H)，7.55(t，J＝7.9Hz，6H)，7.49(dt，J＝9.7，4.3Hz，1H)，1.41(s，18H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ157.6(s)，152.3(s)，150.1(s)，139.4(s)，137.1(s)，129.2(s)，129.0(s)，127.3(s)，127.0(s)，125.8(s)，116.8(s)，34.8(s)，31.5(s)。HRMS(ESI)m/z：calc for[C31H33N+H]+：420.2686；found：420.2693。
实施例15
本实施例中提供了一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化制备如式I-o所示的化合物的方法。
其制备步骤与第十二实施例相同，采用的卤代芳烃为1-溴-4-氟苯(II-e)(65.6mg，0.375mmol)，产率为54％。式I-o所示的化合物的结构表征如下：白色固体，熔点为168-170℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22-8.14(m，4H)，7.83(s，2H)，7.74(dd，J＝8.1，1.3Hz，2H)，7.58-7.46(m，3H)，7.24-7.16(m，4H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ163.8(d，J＝248.6Hz)，156.7(s)，150.7(s)，139.0(s)，135.7(d，J＝3.0Hz)，129.3(s)，129.3(s)，129.1(d，J＝8.3Hz)，127.3(s)，116.9(s)，115.8(d，J＝21.6Hz)。HRMS(ESI)m/z：calc for[C23H15F2N+H]+：344.1245；found：344.1240。
实施例16-23
下列实施例的制备方法与第十二实施例基本相同，区别在于采用的卤代芳烃不同。实施例12-23的化学反应通式如图2所示，采用不同的卤代芳烃和4-苯基吡啶反应得到C2-C6位双碳氢活化芳基化的产物，其中，实施例16-23所采用的卤代芳烃和所得到的产物及产率如表2所示。
表2实施例16-23反应结果
实施例24
本实施例中提供了一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化制备如式I-x所示的化合物的方法。
其制备步骤如下：在空气中，向一个带有双通活塞20mL的反应试管中加入磁子、PdCl2(3.2mg，0.018mmol)、TPP(9.4mg，0.036mmol)、Cu2O(26.9mg，0.188mmol)、K2CO3(69.1mg，0.5mmol)、卤代芳烃(0.375mmol)、MS(50mg)，然后塞上橡胶塞，使用氮气置换3次，再加入(CH3O)2SO2(25.2mg，0.2mmol)、4-叔丁基吡啶(16.9mg，0.125mmol)、DMAc(2.5mL)，待试剂加入完毕后，在150℃油浴中加热搅拌24h。反应完成后，将反应体系冷却至室温，用垫有硅藻土的玻砂漏斗过滤，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，加入10mL的蒸馏水，然后用30mL的乙酸乙酯分3次萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，选用石油醚/乙酸乙酯为流动相，采用快速硅胶柱色谱纯化得到产物。本实施例采用的卤代芳烃为溴苯(II-a)(58.9mg，0.375mmol)，产率为61％。
式I-x所示的化合物的结构表征如下：白色固体，熔点为94-96℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝7.2Hz，4H)，7.73(s，2H)，7.53(t，J＝7.5Hz，4H)，7.45(t，J＝7.8Hz，2H)，1.46(s，9H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ161.5(s)，157.2(s)，140.2(s)，128.9(s)，128.7(s)，127.3(s)，116.2(s)，35.2(s)，30.8(s)。HRMS(ESI)m/z：calc for[C21H21N+H]+：288.1747；found：288.1754。
实施例25
本实施例中提供了一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化制备如式I-y所示的化合物的方法。
其制备步骤与第二十四实施例相同，采用的卤代芳烃为1-溴-4-甲基苯(II-b)(64.1mg，0.375mmol)，产率为51％。式I-y所示的化合物的结构表征如下：白色固体，熔点为120-122℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.1Hz，4H)，7.65(d，J＝0.9Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，4H)，2.43(s，6H)，1.42(s，9H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ161.3(s)，157.0(s)，138.7(s)，137.5(s)，129.4(s)，127.1(s)，115.7(s)，35.2(s)，30.9(s)，21.5(s)。HRMS(ESI)m/z：calc for[C23H25N+H]+：316.2060；found：316.2064。
实施例26-31
下列实施例的制备方法与第二十四实施例基本相同，区别在于采用的卤代芳烃不同。实施例24-31的化学反应通式如图3所示，采用不同的卤代芳烃和4-叔丁基吡啶反应得到C2，C6位双碳氢活化芳基化的产物，其中，实施例26-31所采用的卤代芳烃和所得到的产物及产率如表3所示。
表3实施例26-31反应结果
实施例32-37
下列实施例中提供了一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化制备如式I-b所示的化合物的方法。其制备步骤如下：在空气中，向一个带有双通活塞20mL的反应试管中加入磁子、钯源(5mol％)、膦配体(10mol％)、Cu2O(35.7mg，0.25mmol)、K2CO3(138.2mg，1.0mmol)、1-溴-4-甲基苯(II-b)(85.5mg，0.5mmol)、MS(100mg)，然后塞上橡胶塞，使用氮气置换3次，再加入(CH3O)2SO2(50.5mg，0.4mmol)、吡啶(59.3mg，0.75mmol)、DMAc(2.5mL)，待试剂加入完毕后，在120℃油浴中加热搅拌24h。用1H NMR测定反应产率，各实施例中采用的钯源、膦配体以及反应的产率如表4所示。
表4实施例32-37反应结果
钯源 膦配体 产率/％
实施例32 Pd(OAc)<sub>2</sub> TPP 28
实施例33 Pd(PhCN)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> TPP 41
实施例34 [Pd(Cl)(C<sub>3</sub>H<sub>5</sub>)]<sub>2</sub> TPP 34
实施例35 PdCl<sub>2</sub> DPPB 33
实施例36 PdCl<sub>2</sub> DPPE 30
实施例37 PdCl<sub>2</sub> BISBI 32
实施例38-42
下列实施例中提供了一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化制备如式I-b所示的化合物的方法。其制备步骤如下：在空气中，向一个带有双通活塞20mL的反应试管中加入磁子、PdCl2(4.4mg，0.025mmol)、TPP(13.1mg，0.05mmol)、铜盐或铜的氧化物、K2CO3(138.2mg，1.0mmol)、1-溴-4-甲基苯(II-b)(85.5mg，0.5mmol)、MS(100mg)，然后塞上橡胶塞，使用氮气置换3次，再加入(CH3O)2SO2(50.5mg，0.4mmol)、吡啶(59.3mg，0.75mmol)、DMAc(2.5mL)，待试剂加入完毕后，在120℃油浴中加热搅拌24h。用1H NMR测定反应产率，各实施例中采用的铜盐或铜的氧化物及其用量和反应的产率如表5所示。
表5实施例38-42反应结果
实施例43-47
下列实施例中提供了一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化制备如式I-b所示的化合物的方法。其制备步骤如下：在空气中，向一个带有双通活塞20mL的反应试管中加入磁子、PdCl2(4.4mg，0.025mmol)、TPP(13.1mg，0.05mmol)、Cu2O(53.6mg，0.375mmol)、碱、1-溴-4-甲基苯(II-b)(85.5mg，0.5mmol)、MS(100mg)，然后塞上橡胶塞，使用氮气置换3次，再加入(CH3O)2SO2(50.5mg，0.4mmol)、吡啶(59.3mg，0.75mmol)、溶剂(2.5mL)，待试剂加入完毕后，在120℃油浴中加热搅拌24h。用1H NMR测定反应产率，各实施例中采用的碱及其用量、溶剂和反应的产率如表6所示。
表6实施例43-47反应结果
碱 溶剂 产率/％
实施例43 DBU(1mmol) DMAc 34
实施例44 DMAP(1mmol) DMAc 47
实施例45 K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>(0.5mmol) DMAc 46
实施例46 K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>(2mmol) DMAc 45
实施例47 K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>(1mmol) DMF 29
对比例1
本对比例尝试了在不含钯源及膦配体的情况下合成如式I-b所示的化合物。其步骤如下：在空气中，向一个带有双通活塞20mL的反应试管中加入磁子、Cu2O(35.7mg，0.25mmol)、K2CO3(138.2mg，1.0mmol)、1-溴-4-甲基苯(II-b)(85.5mg，0.5mmol)、MS(100mg)，然后塞上橡胶塞，使用氮气置换3次，再加入(CH3O)2SO2(50.5mg，0.4mmol)、吡啶(59.3mg，0.75mmol)、DMAc(2.5mL)，待试剂加入完毕后，在120℃油浴中加热搅拌24h。用1HNMR测定反应产率为0。
对比例2
本对比例尝试了在不含Cu2O的情况下合成如式I-b所示的化合物。其步骤如下：在空气中，向一个带有双通活塞20mL的反应试管中加入磁子、PdCl2(4.4mg，0.025mmol)、TPP(13.1mg，0.05mmol)、Cu2O(35.7mg，0.25mmol)、K2CO3(138.2mg，1.0mmol)、1-溴-4-甲基苯(II-b)(85.5mg，0.5mmol)、MS(100mg)，然后塞上橡胶塞，使用氮气置换3次，再加入(CH3O)2SO2(50.5mg，0.4mmol)、吡啶(59.3mg，0.75mmol)、DMAc(2.5mL)，待试剂加入完毕后，在120℃油浴中加热搅拌24h。用1H NMR测定反应产率为0。
对比例3
本对比例尝试了在不含添加剂(CH3O)2SO2的情况下合成如式I-b所示的化合物。其步骤如下：在空气中，向一个带有双通活塞20mL的反应试管中加入磁子、PdCl2(4.4mg，0.025mmol)、TPP(13.1mg，0.05mmol)、K2CO3(138.2mg，1.0mmol)、1-溴-4-甲基苯(II-b)(85.5mg，0.5mmol)、MS(100mg)，然后塞上橡胶塞，使用氮气置换3次，再加入吡啶(59.3mg，0.75mmol)、DMAc(2.5mL)，待试剂加入完毕后，在120℃油浴中加热搅拌24h。用1HNMR测定反应产率为0。
综上所述，本发明实施例1-47提供的一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化的方法，以卤代芳烃和4-取代吡啶为反应底物一步反应得到一系列的C2，C6位双碳氢活化芳基化的吡啶类化合物，产率最高达到73％。从对比例1-3可以看出，该催化方法靠各组分之间联系紧密、相互配合、协同作用实现。该方法的适用范围广泛，副产物少，操作步骤简单，在未对吡啶环进行预活化，未引入导向基团前提下有效地实现了双碳氢活化芳基化反应，避免了安装以及脱除活化和导向基繁琐的反应步骤，具有很高的原子经济性和实用性。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.一种吡啶类化合物双碳氢活化芳基化的方法，其特征在于，其包括：将钯源、膦配体、铜盐或铜的氧化物、碱和卤代芳烃混合，置于氮气环境下，再加入添加剂、4-取代吡啶/吡啶和溶剂后经加热反应制得式I所示化合物；所述添加剂为硫酸二甲酯；
所述式I中，R为氢、烷基和芳基中的任一种；Ar为萘基、苯基或具有取代基的苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烷基为C1-C4的烷基，所述芳基为苯基，所述取代基选自-CH3、-tBu、-F、-Cl和-CF3，所述取代基的个数为1～2个。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钯源为Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2、[Pd(Cl)(C3H5)]2和PdCl2中的任一种；所述膦配体为三苯基膦、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷和2，2′-二苯基膦甲基-1，1′-联苯中的任一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铜盐或铜的氧化物为CuCl、CuO、Cu(OTf)2和Cu2O中的任一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和K2CO3中的任一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤代芳烃、所述钯源、所述膦配体、所述铜盐或铜的氧化物、所述碱和所述4-取代吡啶的摩尔比为1：0.05-0.1：0.1-0.2：0.25-1：1-4：0.33-1.5。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的任一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤代芳烃为如下所示的化合物中的任一种：
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加热反应的条件为：120-150℃下反应24-36h。
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