KR101374704B1 - 키랄 와파린 유도체의 제조방법 - Google Patents

키랄 와파린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

경구용 항응고제로 이용되고 있는 키랄 와파린 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 4-하이드록시 쿠마린을 유기 촉매의 존재 하에서 반응시켜 키랄 와파린 유도체를 높은 광학 순도와 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

키랄 와파린 유도체의 제조방법{Method for preparation of chiral warfarin derivatives}
본 발명은 경구용 항응고제로 이용되고 있는 와파린 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 와파린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
광학이성질체는 밀도, 녹는점, 끓는점 등 대부분의 물리적 성질이 동일하다. 그러나, 편광된 빛을 흡수하는 정도가 다르기 때문에 선형편광된 빛을 조사(照射)했을 때 편광면이 회전하게 되며, 이러한 현상을 광학활성이라고 한다.
물질의 광학활성은 편광계를 사용하여 측정한다. 광학활성은 대칭 중심, 대칭면 또는 회전축 등의 대칭 요소를 갖지 못하는 분자에서 나타난다. 이러한 분자들은, 왼손 또는 오른손과 같이 좌우가 바뀌고 서로 겹쳐지지 않는 거울상체의 관계를 갖는 2 개의 이성질체로 존재할 수 있으며, 이런 성질을 가진 분자를 키랄성 화합물(chiral compound)이라고 한다.
키랄 촉매를 이용한 비대칭 합성 방법은 키랄 화합물을 만드는 가장 효율적인 방법이다. 키랄 와파린 유도체들은 생리 활성이 있는 화합물이기 때문에 많은 연구가 진행되고 있는 분야이다. 키랄 촉매를 이용하여4-하이드록시 쿠마린과 α,β-불포화된 케톤과의 비대칭 마이클 반응은 일부 알려져 있지만 촉매량을 과량 사용하였고 반응 시간이 길다는 단점이 있다.( Xie, J.-W.; Tue, L.; Chen, W.; Du, W.; Zhu, J.; Deng, J.-G.; Chen, Y.-C. Org. Lett. 2007.9. 413-415)
본 발명의 목적은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 와파린 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에 따른 키랄 와파린 유도체의 제조방법은 키랄 촉매를 이용한 제조방법으로서, 적은 양의 키랄 촉매의 존재 하에서 4-하이드록시 쿠마린과 나이트로 α,β-불포화된 케톤과 반응시키는 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 키랄 와파린 유도체들의 제조방법에 의하면, 키랄 촉매를 1 몰% 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 높은 수율로 효율적으로 제조할 수 있게 되는 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의해 더욱 명확하게 될 것이다.
먼저 본 발명에 따른 키랄 와파린 유도체의 제조방법의 특징에 대해 설명한다.
본 발명의 일실시예에 따른 키랄 쿠마린 유도체의 제조방법은 4-하이드록시 쿠마린을 키랄 촉매의 존재 하에서, α,β-불포화된 케톤과 반응시켜 키랄 와파린 유도체를 제조한다. 상기 제조방법은, 키랄 촉매를 이용하여, 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.
위 제조방법에서 사용되는 키랄 촉매는, 하기 화학식 1의 화합물 이다.
Figure 112012013921205-pat00001
상기 키랄 촉매의 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 1몰% 이다. 1몰% 내지 2.5 몰% 사용하면 광학 순도와 수율이 높은 키랄 와파린 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
4-하이드록시 쿠마린은 하기의 화학식2의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112012013921205-pat00002
상기 α,β-불포화된 케톤은 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112012013921205-pat00003
상기 화학식 에서 R1은C6-C14의 아릴기이고, 또는 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이다.
상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다. 상기 R1은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
상기 R2은 C1-C3의 알킬기, C6의 아릴기이다.
상기 키랄 와파린 유도체는 화학식 4를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112012013921205-pat00005
상기 화학식 4에서 R1은C6-C14의 아릴기이고, 또는 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다. 상기 R1은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다. 상기 R2은 C1-C3의 알킬기, C6의 아릴기이다.
또, 본 발명의 일실시예에서, 4-하이드록시 쿠마린을 키랄 촉매와 산첨가제 트리플로오로아세트산 존재 하에서 α,β-불포화된 케톤과 반응시켜 키랄 와파린 유도체를 제조할 수 있다. 구체적인 반응식은 하기 반응식 1과 같다.
[ 반응식 1 ]
Figure 112012013921205-pat00006

상기 반응식 1에서 R1,R2은 위에서 정의한 바와 같다.
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
입체 선택적인 키랄 와파린 유도체의 합성을 위해 하기 반응식 2와 같이, 키랄 촉매를 이용한 비대칭 반응을 수행하였으며, 하기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이 적은 양의 촉매량으로 짧은 반응시간과 높은 입체선택성을 나타내었다.
하기 반응식 2와 같이 화학식 1의 촉매를 사용하여 키랄 쿠마린 유도체를 높은 수율로 합성하였고 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[반응식 2]
Figure 112012013921205-pat00007

entry X (mol%) Y (mol%) yield (%) ee (%)
1 2.5 5 99 98
2 1 2 99 98
표 1에서 수율을 컬럼크로마토 그래피로 분리 정제하여 측정하였다. 거울상 이성질체 비율은 HPLC 분석 방법으로 결정하였다. 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 촉매량을 줄여도 높은 입체 선택성을 나타나고 있다.
하기 반응식 3 과 같이, 1 몰%의 촉매량과 2 몰%의 산 첨가제 트리플로오로 아세트산을 사용하여 키랄 와파린 유도체를 합성하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[반응식 3]
Figure 112012013921205-pat00008

entry R1 R2 yield (%) ee (%)
1 Ph Me 99 98
2 p-MeC6H4 Me 98 95
3 p-OMeC6H4 Me 99 96
4 4-FC6H4 Me 99 99
5a 4-ClC6H4 Me 92 98
6 4-BrC6H4 Me 99 98
7 4-NO2C6H4 Me 97 92
8 2-thienyl Me 95 95
9 2-furyl Me 94 99
10a Ph Ph 95 97
표 2에서 수율을 컬럼크로마토 그래피로 분리 정제하여 측정하였다. 거울상 이성질체 비율은 HPLC 분석 방법으로 결정하였다.
[실시예 1]
4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2H-chromen-2-one
플라스크에 4-하이드록시 쿠마린 0.1 mmol, DCM(dichloromethane) 0.4 mL, 상기 키랄촉매 0.001 mmol을 넣고 상온에서 교반한다. 트리클로로아세트산 0.002 mmol을 넣고 -40 oC로 온도를 내린 후 30분 교반한다. 4-페닐-3-부텐온(4-phenyl-3-buten-2-one) 0.12 mmol을 넣고 2시간 교반한다. 반응진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후 컬럼크로마토크래피로 분리 정제하여 화학식 4를 99% 수율, 98% ee(enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻는다.
[α]21 D=-10(c=1,CH3CN);1HNMR(200MHz,CDCl3):δ = 7.92-7.81(m, 2H), 7.54-7.38(m, 2H), 7.30-7.22(m, 15H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.17-3.11(m, 1H), 2.54-2.04(m, 5H), 1.68(s, 6H); HPLC (20 : 80 n-hexane : t-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 6.2 min (minor), tR = 13.5 min (major), 98% ee.

Claims (8)

  1. 키랄 촉매를 이용한 키랄 와파린 유도체의 제조방법으로서,
    하기 화학식 2의 구조를 갖는 4-하이드록시 쿠마린과, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물 또는 그 광학 이성질체로서, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 1 몰%인 키랄 촉매의 존재 하에서 하기 반응식 1과 같이 하기 화학식 3의 구조를 갖는 α,β-불포화된 케톤과 반응시키며, 상기 키랄 촉매로서 키랄 유기 촉매를 이용하고, 산첨가제 트리플로오로 아세트산을 추가하여 하기 화학식 4의 구조를 갖는 키랄 와파린 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 키랄 와파린 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112013094637197-pat00015

    [화학식 2]
    Figure 112013094637197-pat00009

    [화학식 3]
    Figure 112013094637197-pat00010

    상기 화학식 에서 R1은C6-C14의 아릴기이고, 또는 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이다.
    상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다. 상기 R1은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
    상기 R2은 C1-C3의 알킬기, C6의 아릴기이다.
    [화학식 4]
    Figure 112013094637197-pat00011
    Figure 112013094637197-pat00012

    상기 화학식 4에서 R1은C6-C14의 아릴기이고, 또는 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이다.
    상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다. 상기 R1은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
    상기 R2은 C1-C3의 알킬기, C6의 아릴기이다.
    [반응식 1]
    Figure 112013094637197-pat00014

    상기 반응식에서 R1은C6-C14의 아릴기이고, 또는 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이다.
    상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환된 아릴기일 수 있다. 상기 R1은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
    상기 R2은 C1-C3의 알킬기, C6의 아릴기이다.
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Angew, Chem. Int. Ed. 2003. Vol. 42, pp. 4955-4957*
Bull. Korean Chem. Soc. 2009. Vol. 30, No. 7, pp. 1441-1442 *
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