JP2022553230A - ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体の分割により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法 - Google Patents
ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体の分割により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）、式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルを使用してジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を調製する方法、ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を使用して式（IVa）の化合物を調製する方法、ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を使用して式（VIIa）の化合物を調製する方法、ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を使用して式（Ia）の化合物を調製する方法、式（IVa）、（VIIa）および／または（Ia）の化合物の1つを調製するためのジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の使用、ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を調製するための式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルの使用、ならびに式（IVa）、（VIIa）および／または（Ia）の化合物の1つを調製するための式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルの使用に関する。
Description
本発明は、ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）、式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルを使用してジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を調製する方法、ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を使用して式（IVa）の化合物を調製する方法、ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を使用して式（VIIa）の化合物を調製する方法、ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を使用して式（Ia）の化合物を調製する方法、式（IVa）、（VIIa）および／または（Ia）の化合物の1つを調製するためのジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の使用、ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を調製するための式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルの使用、ならびに式（IVa）、（VIIa）および／または（Ia）の化合物の1つを調製するための式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルの使用に関する。
上記化合物は、フィネレノン（式（Ia））の合成における中間体または前駆体である。「フィネレノン」という用語は、化合物（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドまたは式（Ia）の化合物
に関する。
式（I）の化合物
はフィネレノンのラセミ体である。
「フィネレノンの対掌体」または「式（I）の化合物の対掌体」という表現は、式（Ia）および（Ib）の化合物
に関する。
フィネレノン（Ia）は、ミネラルコルチコイド受容体の非ステロイドアンタゴニストとして作用し、心不全および糖尿病性腎症などの心血管および腎障害を予防および／または治療するための薬剤として使用することができる。
式（I）または（Ia）の化合物およびその調製方法は、国際公開第2008／104306号パンフレットおよびChemMedChem 2012、7、1385、ならびに国際公開第2016／016287号パンフレットにも記載されている。式（I）の化合物に到達するために、式（Ia）の対掌体
のみが活性であるので、アミド（I）のラセミ混合物
を、対掌体（Ia）および（Ib）
に分離しなければならない。
公開された研究規模の合成（国際公開第2008／104306号パンフレット）では、キラル選択剤としてN－（ジシクロプロピルメチル）－N2－メタクリロイル－D－ロイシンアミドを含有する、特別に合成されたキラル相がこの目的のために使用された（社内で調製）。容易に商業的に入手可能な相で分離を実施することもできることが分かった。これはChiralpak AS－V相、20μmである。使用された溶離液は、メタノール／アセトニトリル60：40の混合物であった。この場合、クロマトグラフィーは従来のクロマトグラフィーカラムで行うことができるが、SMB（疑似移動床；G．Paredes、M．Mazotti、Journal of Chromatography A、1142（2007）：56～68）またはVaricol（Computers and Chemical Engineering 27（2003）1883～1901）などの当業者に公知の技術を使用することが好ましい。
SMB分離は比較的良好な収率および光学純度をもたらすが、調達コストおよびGMP条件下でのこのような設備の運転は大きな課題を提起し、高いコストを伴う。使用されるそれぞれのキラル相も非常に高価であり、限られた寿命しか有さず、連続製造中に頻繁に交換しなければならない。製造工学の理由から、これは、追加のコストを伴う、連続運転を保証するための第2のプラントがない限り最適ではない。さらに、特にトンスケールで製造される製品の場合、溶媒回収が時間制限ステップであり、巨大な流下膜式蒸発器の調達を必要とし、膨大な量のエネルギーの消費を伴う。
したがって、対処される課題は、著しく安価であり、従来のパイロットプラント設備（撹拌槽／分離装置）を用いて実施することができる、エナンチオマー的に純粋なフィネレノン（I）への代替合成経路を探すことであった。このような設備は、伝統的に、医薬品製造プラントの標準的な設備であり、追加の投資を必要としない。さらに、バッチプロセスの認定および検証は、クロマトグラフィープロセスのものよりもかなり容易であり、これはさらなる利点である。
本発明の新規な方法では、アミド（I）のラセミ混合物
の式（Ia）および（Ib）の対掌体への論じられる複雑なSMB分離ではなく、合成前駆体、ラセミ単位（IV）
で酵素による光学分割が行われる。
式（IV）のラセミシアノエタノールエステルの合成は、国際公開第2016／016287号パンフレットに記載されている（国際公開第2016／016287号パンフレットの実施例5参照；これは式（XI）の化合物である）。
慣用的な従来の方法を使用して、対掌体（IVa）および（IVb）へのラセミ体（IV）の光学分割を開発するための多数の試みがなされた。
（キラル有機酸および溶媒の変動）、表1に示す通り：
表1は光学分割に使用される酸を列挙している。これらを、様々な有機溶媒、例えば純粋なアルコール（メタノール、エタノール、1－プロパノール、2－プロパノール、ブタノール）、ならびにその水、およびTHF、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびさらなるいくつかの他の溶媒との混合物中でラセミ体（IV）と反応させ、ジアステレオマー塩形成について分析する。
また、行われた実験の中には、古典的な分割剤（＋）－酒石酸を用いた実験もあった。
しかしながら、いずれの場合も塩形成は観察されなかった；代わりに起こるのは、ラセミ体が塩を形成することなく溶液から沈殿することである。測定されるpKa（塩基についての）が4．3であり、したがって、塩形成を事実上不可能にするので、有機酸によるジアステレオマー塩形成による従来の光学分割が不可能であることがラセミ分子（IV）のpKaから推論され得るので、これは当業者の予想に本質的に対応する。文献、例えば「Handbook of Pharmaceutical Salts－Properties，Selection and Use；P．Heinrich Stahl、Camille G．Wermuth（編）；Wiley－VCH、166頁」によると、安定な塩形成を可能にするために、pK差は少なくとも3 pK単位であるべきである。
ジアステレオマー塩を得て、次いで、その後の合成ステップによりエナンチオマー過剰率を99％ e．e．超の方向にするための全ての努力は非生産的であった；したがって、さらなる代替が求められた。
（－）－O，O’－ジピバロイル－L－酒石酸または（－）－O，O’－ジアセチル－L－酒石酸などのアルキル置換酒石酸誘導体との反応では塩形成は観察されなかった。
しかしながら、驚くべきことに、酒石酸の芳香族または複素芳香族置換誘導体（IIIa＋IIIb）は、ジアステレオマー塩を得て、必要なエナンチオマー過剰率を達成するのに優れて適していることが分かった。
ChemMedChem 2012、7、1385
G．Paredes、M．Mazotti、Journal of Chromatography A、1142（2007）：56～68
Computers and Chemical Engineering 27（2003）1883～1901
Handbook of Pharmaceutical Salts－Properties，Selection and Use；P．Heinrich Stahl、Camille G．Wermuth（編）；Wiley－VCH、166頁
要約すると、本発明は以下の主題に関する：
（1）ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）
（2）式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルを使用してジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を調製する方法
（3）ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を使用して式（IVa）の化合物を調製する方法
（4）ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を使用して式（VIIa）の化合物を調製する方法
（5）ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を使用して式（Ia）の化合物を調製する方法
（6）式（IVa）、（VIIa）および／または（Ia）の化合物の1つを調製するためのジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の使用
（7）ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の1つを調製するための式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルの使用；ならびに
（8）式（IVa）、（VIIa）および／または（Ia）の化合物の1つを調製するための式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルの使用。
（1）ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）
（7）ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の1つを調製するための式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルの使用；ならびに
（8）式（IVa）、（VIIa）および／または（Ia）の化合物の1つを調製するための式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルの使用。
本発明の技術的効果は、以下の通り要約することができる：
－本発明の新規な方法は、上記の先行技術と比較して、多くのあまり高価でない方法またはプラントで使用可能である；
－本発明の新規な方法は、従来のパイロットプラント設備（撹拌槽／断熱装置）を用いて実施することができ、このようなプラントは、伝統的に、医薬品製造施設の標準設備の一部であり、追加の資本コストを必要としない。
－本発明の新規な方法は、工業規模で行うことができる；
－本発明の方法により、65％～80％ e．e．の範囲のジアステレオマー塩のエナンチオマー過剰率を有するジアステレオマー塩を調製することが可能である。
－本発明の方法によって得られるジアステレオマー塩は、一般的に95％ e．e．超の高いエナンチオマー過剰率で注目に値し、これは、フィネレノンを＞＞99％ e．e．で調製するのに十分である。
－ジアステレオマー塩は必ずしも乾燥させる必要はなく、次の方法段階に湿った状態で使用することもできる。これはまた、ワンポット法を可能にする。
－テトラヒドロフラン（THF）中での酸（VIIaまたはVIIb）の変換において、式（I）または（Ia）のアミドは溶液から直接結晶化し、高収率および高純度で得ることができることが分かった；
－本発明の合成では、さらなる中間ステップを回避することが可能であり、したがって、時間および費用効率の高い方法で合成を行うことができる；
－このような中間ステップの例は、例えば、個々の成分のさらなる精製および／またはコスト－／エネルギー集約的な回収、溶媒の回収または除去である。
－本発明の新規な方法は、上記の先行技術と比較して、多くのあまり高価でない方法またはプラントで使用可能である；
－本発明の新規な方法は、従来のパイロットプラント設備（撹拌槽／断熱装置）を用いて実施することができ、このようなプラントは、伝統的に、医薬品製造施設の標準設備の一部であり、追加の資本コストを必要としない。
－本発明の新規な方法は、工業規模で行うことができる；
－本発明の方法により、65％～80％ e．e．の範囲のジアステレオマー塩のエナンチオマー過剰率を有するジアステレオマー塩を調製することが可能である。
－本発明の方法によって得られるジアステレオマー塩は、一般的に95％ e．e．超の高いエナンチオマー過剰率で注目に値し、これは、フィネレノンを＞＞99％ e．e．で調製するのに十分である。
－ジアステレオマー塩は必ずしも乾燥させる必要はなく、次の方法段階に湿った状態で使用することもできる。これはまた、ワンポット法を可能にする。
－テトラヒドロフラン（THF）中での酸（VIIaまたはVIIb）の変換において、式（I）または（Ia）のアミドは溶液から直接結晶化し、高収率および高純度で得ることができることが分かった；
－本発明の合成では、さらなる中間ステップを回避することが可能であり、したがって、時間および費用効率の高い方法で合成を行うことができる；
－このような中間ステップの例は、例えば、個々の成分のさらなる精製および／またはコスト－／エネルギー集約的な回収、溶媒の回収または除去である。
したがって、本出願は、式（IIIa）のキラル置換酒石酸エステル
（式中、Arは非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールである）
を使用した、
ラセミ体（IV）
の光学分割によって、
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
を調製する方法を提供する。
を使用した、
ラセミ体（IV）
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
「置換された」という用語は、当の原子または基上の1個または複数の水素原子が、特定される基からの選択によって置き換えられていることを意味するが、特定の状況下で当の原子の通常の原子価を超えない。置換基および／または変数の組み合わせは許容される。
「非置換」という用語は、水素原子のいずれも置き換えられていないことを意味する。
ヘテロアリール基は、5員ヘテロアリール－基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリル）；または6員ヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニル）；または三環式ヘテロアリール基（例えば、カルバゾリル、アクリジニルまたはフェナジニル）；または9員ヘテロアリール基（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニルまたはプリニル）；または10員ヘテロアリール基（例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニルまたはプテリジニル）であり得る。
ヘテロアリール基は、特にピリジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリルまたはピリミジニル基である。
本出願の目的のために、アリール基は、特にフェニル基である。
本発明の文脈における置換基は、ハロゲン、C1～C6－アルキル、C1～C6－アルコキシ、ニトリル、ニトロ、シアノ、CF3、アミド基、例えば、－NHCOR（式中、Rはメチル、エチルまたはフェニルである）、－NRCOR基（式中、Rは上に示される定義を有する）、－CONHR基（式中、Rは上に示される定義を有する）、CONRR’（式中、Rはメチル、エチルまたはフェニルであり得、R’はメチル、エチルまたはフェニルであり得る）、または環状アミド、例えば3－オキソモルホリン－4－イル、2－オキソピペリジン－1－イルであり、これらも同様に置換されていてもよい。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を指す。
「C1～C6－アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec－ブチル、イソブチル、tert－ブチル、ペンチル、イソペンチル、2－メチルブチル、1－メチルブチル、1－エチルプロピル、1，2－ジメチルプロピル、ネオペンチル、1，1－ジメチルプロピル、ヘキシル、1－メチルペンチル、2－メチルペンチル、3－メチルペンチル、4－メチルペンチル、1－エチルブチル、2－エチルブチル、1，1－ジメチルブチル、2，2－ジメチルブチル、3，3－ジメチルブチル、2，3－ジメチルブチル、1，2－ジメチルブチルもしくは1，3－ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を表す。前記基は、特に1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1～C4－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec－ブチル、イソブチル、またはtert－ブチル基、特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1～C3－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピル基である。
「C1～C6－アルコキシ」という用語は、「C1～C6－アルキル」という用語が上に定義される通りである式（C1～C6－アルキル）－O－の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ、エトキシ、n－プロポキシ、イソプロポキシ、n－ブトキシ、sec－ブトキシ、イソブトキシ、tert－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシまたはn－ヘキシルオキシ基、またはこれらの異性体を表す。
Arは、好ましくは：
（式中、＃は結合部位を表し、
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ、水素原子またはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、またはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはエーテル基、例えばO－メチル、O－エチル、O－フェニル、またはニトロ基、またはシアノ基、またはCF3基、またはアミド基、例えば－NHCOR（式中、Rはメチル、エチルまたはフェニルであり得る）、もしくは－NRCOR（式中、Rは上に示される意味を有する）もしくはCONHR－（式中、Rは上に示される意味を有する）、もしくはCONRR’（式中、Rはメチル、エチルまたはフェニルであり得、R’はメチル、エチルまたはフェニルであり得る）、または環状アミド、例えば3－オキソモルホリン－4－イル、2－オキソピペリジン－1－イルであり、これらも同様に置換されていてもよい）
である。置換パターンは、広く異なっていてもよい；例えば、理論的には最大5個の異なる置換基が可能であるが、一般的には一置換Ar基が好ましい。あるいは、Arは、好ましくはピリジンまたはピラジンなどの置換複素芳香族基であってもよい。あるいは、Arは、多環式芳香族炭化水素、例えば置換ナフタレン、アントラセンまたはキノリンであってもよい。
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ、水素原子またはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、またはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはエーテル基、例えばO－メチル、O－エチル、O－フェニル、またはニトロ基、またはシアノ基、またはCF3基、またはアミド基、例えば－NHCOR（式中、Rはメチル、エチルまたはフェニルであり得る）、もしくは－NRCOR（式中、Rは上に示される意味を有する）もしくはCONHR－（式中、Rは上に示される意味を有する）、もしくはCONRR’（式中、Rはメチル、エチルまたはフェニルであり得、R’はメチル、エチルまたはフェニルであり得る）、または環状アミド、例えば3－オキソモルホリン－4－イル、2－オキソピペリジン－1－イルであり、これらも同様に置換されていてもよい）
である。置換パターンは、広く異なっていてもよい；例えば、理論的には最大5個の異なる置換基が可能であるが、一般的には一置換Ar基が好ましい。あるいは、Arは、好ましくはピリジンまたはピラジンなどの置換複素芳香族基であってもよい。あるいは、Arは、多環式芳香族炭化水素、例えば置換ナフタレン、アントラセンまたはキノリンであってもよい。
より好ましくは、Arは式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである。
の1つである。
特に好ましくは、Arは式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである。
の1つである。
極めて特に好ましいAr基は、
（式中、＊は結合部位を表す）
である。
である。
中でも、p－トリル基および4－クロロフェニル基が特に好ましい。
p－トリル基が極めて特に好ましい。
酒石酸エステルの調製は、例えば、Organic Synthesis，Coll．第9巻、722頁（1998）；第72巻、86頁（1995）、およびChirality 2011（23）、3、228頁に記載されるように、文献から公知である。
本発明のさらなる主題は、式
（式中、Arは非置換もしくは置換芳香族または複素芳香族基であり、上に示される意味を有する）
のジアステレオマー塩（Va～Vd）に関する。
のジアステレオマー塩（Va～Vd）に関する。
Arがp－トリルであるジアステレオマー塩が特に好ましい。
（Va）～（Vd）が真に従来のジアステレオマー塩であるか、水素結合形成を介して安定化された1：1分子複合体であるかは、確実に予測することはできない。明らかなことは、これらの分子1：1凝集体が極めて安定であり、従来のジアステレオマー塩のように挙動し、単離することができることであり、そのため、以下ではジアステレオマー塩という用語を使用する。ジアステレオマー塩を調製するために、一般式（IIIa）および（IIIb）の酒石酸誘導体を使用する：
（式中、Arは置換もしくは非置換芳香族または複素芳香族基であり、上に示される意味を有する）。
ジアステレオマー塩（Va～Vd）の調製は以下の通り行われる：
ラセミ混合物（IV）と一般式（IIIa）または（IIIb）の酒石酸誘導体の反応は、ジアステレオマー塩形成の4つの選択肢（V a～d）をもたらす。驚くべきことに、例えばrac－（IV）を一般式（IIIa）の酒石酸誘導体と反応させる場合、得られるのは一般式（Va）のジアステレオマー塩であり、S配置の対掌体が優先的に塩形成に入るような選好が観察される。ジアステレオマー塩（Va）は溶液から事実上定量的に沈殿し、次いで、そこから例えば濾過によって、R配置を有する対掌体を溶液中に残したまま単離することができる。同様に極めて驚くべき方法で、ラセミ体（II）を一般式（IIIb）の酒石酸誘導体と反応させ、R配置の対掌体が優先的に塩形成に入ることによって、一般式（Vb）の鏡像塩が調製される。沈殿したジアステレオマー塩をほぼ定量的に分離することができ、ここではS－エナンチオマーが溶液中に残る。
（IV）対（IIIa）／（IIIb）の化学量論比および溶媒の選択を使用して、収率およびエナンチオマー純度を最適化することができる。
フィネレノン（I）はS配置を有する。S，S配置またはR，R配置の酒石酸エステル（置換タイプによる）は、ラセミ体IVの4S配置エナンチオマーとジアステレオマー塩を形成することができる。
光学分割には0．5～2．0当量の酒石酸エステル（IIIa）または（IIIb）が使用されるが、0．7～1．5当量が好ましく、0．7～1．4当量がより好ましく、0．70～1．2当量が最も好ましい。
ジアステレオマー塩は、有機溶媒、または水および水混和性有機溶媒からなる溶媒混合物中で形成される。
本出願の文脈における適切な有機溶媒の例としては、エタノール、メタノール、イソプロパノール、1－プロパノール、酢酸エチル、イソブタノール、ジクロロメタン、1－ペンタノールまたはアセトンが挙げられるが、エタノールを使用することが好ましい。溶媒はまた、エタノールの場合に使用される変性剤、例えばトルエン、メチルエチルケトン、チオフェン、ヘキサンなどの市販の変性形態で使用されてもよく、これはまたコストの理由から大きな利点をもたらす；したがって、用途の文脈において、場合によりトルエンまたはメチルエチルケトンで変性されていてもよいエタノールからなるスピリットが、特に工業規模での使用に適している。したがって、「スピリット」に言及する場合、これは変性エタノールを意味する。「スピリット」という用語は、当業者に公知である。さらに、以下の溶媒も使用した：酢酸エチル／メタノール90：10；メタノール／水80：20；エタノール／水90：10；エタノール／水85：15；エタノール／水80：20；エタノール／水75：25；エタノール／水70：30；ジクロロメタン；1－プロパノール／水80：20；1－ペンタノール；1－ペンタノール／水90：10；イソプロパノール；イソプロパノール／水80：20；イソブタノール／水90：10；イソブタノール／水80：20；シクロヘキサノール／水90：10；ベンジルアルコール／水90：10；エチレングリコール；エチレングリコール／水80：20。溶媒比の数値において、比は体積対体積（v／v）を意味する。例えば、メタノール／水80：20からなる溶媒混合物は、エタノール80mlおよび水20mlを含有する。したがって、体積は溶媒の総体積に基づく。
混合比（v／v）がエタノール：水＝1：1～6：1の範囲内にあるエタノール／水中で光学分割を行うことが好ましい。しかし、エタノール：水＝6：1～3：1の混合物を使用することが好ましい。エタノール：水＝3：1の混合物が特に好ましい。混合物は、事前に調製することができる、またはポットに全ての成分を装入した後、その場で製造することができる。溶媒混合物は、ラセミ体（IV）に基づいて10～60倍過剰で使用され得る、すなわち、ラセミ体1kg当たり溶媒混合物10 l～40 lが使用される。10倍～50倍過剰が好ましい。
光学分割は、典型的には、最初に全ての成分を室温で溶媒混合物に装入し、次いで、10～60℃、好ましくは20～50℃に加熱し、20～50℃で1～10時間、好ましくは1～4時間撹拌し続け、次いで、3～24時間、好ましくは5～16時間以内に室温（約20～23℃）まで冷却することによって行われる。その後、撹拌を室温で2～24時間、好ましくは5～18時間、極めて好ましくは12～16時間継続する。光学分割は、好ましくは20℃～50℃の温度で行われる。
これに続いて、沈殿したジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を単離する。
単離は、当業者に公知の方法によって、例えば濾過または遠心分離機を使用することによって行われる。このようにして得られた濾過ケークを、溶媒または溶媒混合物で1回または数回洗浄することができる。これに続いて、減圧下、好ましくは100 mbar未満で、高温（50～80℃、好ましくは50℃）で乾燥させる。場合によっては、キャリアガスの使用が有利であることが分かっている。
上に概説される手順により、65％～80％ e．e．の範囲のジアステレオマー塩のエナンチオマー過剰率を有するジアステレオマー塩を調製することが可能である。
エナンチオマー過剰率を増加させるためのさらなる精製のために、溶媒または溶媒－水混合物からの抽出撹拌が繰り返される。
ジアステレオマー塩は必ずしも乾燥させる必要はなく、次の方法段階に湿った状態で使用することもできる。
本出願の文脈における適切な有機溶媒の例としては、エタノール、メタノール、イソプロパノール、1－プロパノール、酢酸エチル、イソブタノール、ジクロロメタン、1－ペンタノールまたはアセトンが挙げられるが、エタノールを使用することが好ましい。溶媒はまた、エタノールに使用される変性剤、例えばトルエン、メチルエチルケトン、チオフェン、ヘキサンなどの市販の変性形態で使用されてもよく、これはコストの理由から大きな利点をもたらす。したがって、特に工業規模での使用には、用途の文脈において、場合によりトルエンまたはメチルエチルケトンで変性され得るエタノールからなるスピリットが適している。さらに、以下の溶媒も使用した：酢酸エチル／メタノール90：10；メタノール／水80：20；エタノール／水90：10；エタノール／水85：15；エタノール／水80：20；エタノール／水75：25；エタノール／水70：30；ジクロロメタン；1－プロパノール／水80：20；1－ペンタノール；1－ペンタノール／水90：10；イソプロパノール；イソプロパノール／水80：20；イソブタノール／水90：10；イソブタノール／水80：20；シクロヘキサノール／水90：10；ベンジルアルコール／水90：10；エチレングリコール；エチレングリコール／水80：20。溶媒比または混合比の数値において、比は体積対体積（v／v）を意味する。例えば、メタノール／水80：20からなる溶媒混合物は、エタノール80mlおよび水20mlを含有する。
混合比（v／v）がエタノール：水＝1：1～6：1の範囲内にあるエタノール／水中で光学分割を行うことが好ましい。しかし、エタノール：水＝6：1～3：1の混合物を使用することが好ましい。エタノール：水＝3：1の混合物が特に好ましい。混合物は、事前に調製されていてもよい、またはポットに全ての成分を装入した後、その場で製造されてもよい。溶媒混合物は、ラセミ体（IV）に基づいて10～60倍過剰で使用され得る、すなわち、ラセミ体1kg当たり溶媒混合物10 l～40 lが使用される。10倍～50倍過剰が好ましい。
抽出撹拌は、典型的には、最初に全ての成分を室温で溶媒混合物に装入し、次いで、10～60℃、好ましくは20～50℃に加熱し、20～50℃で1～10時間、好ましくは1～4時間撹拌し続け、次いで、3～24時間、好ましくは5～16時間以内に室温（約20～23℃）まで冷却することによって行われる。その後、撹拌を室温で2～24時間、好ましくは5～18時間、極めて好ましくは12～16時間継続する。
これに続いて、沈殿したジアステレオマー塩（Va）または（Vb）または（Vc）および／または（Vd）を単離する。
単離は、当業者に公知の方法によって、例えば濾過または遠心分離機を使用することによって行われる。このようにして得られた濾過ケークを、溶媒または溶媒混合物で1回または数回洗浄することができる。これに続いて、減圧下、好ましくは100 mbar未満で、高温（50℃～80℃、好ましくは50℃）で乾燥させる。場合によっては、キャリアガスの使用が有利であることが分かっている。このようにして得られたジアステレオマー塩は、一般的に95％ e．e．超の高いエナンチオマー過剰率で注目に値し、これは、フィネレノンを＞＞99％ e．e．で調製するのに十分である。
ジアステレオマー塩は必ずしも乾燥させる必要はなく、次の方法段階に湿った状態で使用することもできる。
上記の慣習的な手順に加えて、以下の表2に示されるように、方法ステップを組み合わせることもでき、またはそれらの順序を変更することもできる。
パイロットプラントまたは製造におけるプラントの種類に応じて、一方の変形形態または他方の変形形態が有利であり得る。
次のステップでは、ジアステレオマー塩を塩基で処理し、溶媒を除去する。溶媒は、当業者に公知の方法によって、例えば蒸留除去によって除去される。キラル化合物（IVa）および（IVb）を調製するために、一般式（Va）、（Vb）、（Vc）または（Vd）のジアステレオマー塩を塩基で処理しなければならない；有機溶媒を蒸留除去すると、標的分子（IVa）または（IVb）が溶液から沈殿し、これを例えば濾別し、フィルタ上で洗浄することによって単離すると、式（IIIa）または（IIIb）のそれぞれの酒石酸エステルが塩の形態で溶液中に残る。
本発明の文脈における適切な塩基は、無機および有機塩基である。無機塩基の場合、アンモニア、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸アンモニウムを使用することが可能である。しかしながら、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムを使用することが好ましい。リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムを使用することが特に好ましい。無機塩基は、無水形態またはそれらの水和物の形態のいずれかで使用することができることを強調することが重要である；例えば、リン酸ナトリウム（無水）およびリン酸ナトリウム水和物を首尾よく使用することができる。使用される有機塩基は、脂肪族または芳香族塩基、例えばトリエチルアミン、イミダゾール、N－メチルイミダゾール、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、DBUであり得る。
標的化合物（IVa）または（IVb）は、水とエタノール、イソプロパノール、エタン－1，2－ジオール、メトキシエタノール、メタノールまたはアセトンなどの水混和性有機溶媒の混合物中に放出され、エタノールが好ましい。溶媒はまた、エタノールの場合に使用される変性剤、例えばトルエン、メチルエチルケトン、チオフェン、ヘキサンなどの市販の変性形態で使用されてもよく；用途の文脈において、場合によりトルエンまたはメチルエチルケトンで変性されていてもよいエタノールからなるスピリットを使用することが好ましく、これはコストの理由から大きな利点をもたらす。混合比（v／v）がエタノール：水＝1：6～1：3の範囲内にある水とエタノールとの混合物を使用することが有利であることが分かった。しかし、エタノール：水＝1：3の混合物を使用することが好ましい。混合物は、事前に調製されていてもよい、またはポットに全ての成分を装入した後、その場で製造されてもよい。この混合物は、使用されるジアステレオマー塩（IVaまたはIVbまたはIVcまたはIVd）の7～20倍の量で使用され得る、すなわち、例えば、この混合物7 l～20 l中1 kgである。8～15倍のこの混合物の量、より好ましくは9～11倍のこの混合物の量、最も好ましくは10倍のこの混合物の量を使用することが好ましい。標的化合物（IVa）または（IVb）は、最初にジアステレオマー塩（VaまたはVbまたはVcまたはVd）を0℃～60℃、好ましくは0℃～50℃で溶媒混合物に装入し、引き続いて有機または無機塩基（固体形態で、または好ましくは水中溶液として）を添加してpHを6．9～8．0、好ましくはpH 7．0～7．5、より好ましくはpH 7．1に確立することによって放出される。本発明の文脈における適切な塩基は、無機および有機塩基である。無機塩基の場合、アンモニア、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸アンモニウムを使用することが可能である。しかしながら、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムを使用することが好ましい。リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムを使用することが特
に好ましい。無機塩基は、無水形態またはそれらの水和物の形態のいずれかで使用することができることを強調することが重要である；例えば、リン酸ナトリウム（無水）およびリン酸ナトリウム水和物を首尾よく使用することができる。使用される有機塩基は、脂肪族または芳香族塩基、例えばトリエチルアミン、イミダゾール、N－メチルイミダゾール、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、DBUであり得る。
に好ましい。無機塩基は、無水形態またはそれらの水和物の形態のいずれかで使用することができることを強調することが重要である；例えば、リン酸ナトリウム（無水）およびリン酸ナトリウム水和物を首尾よく使用することができる。使用される有機塩基は、脂肪族または芳香族塩基、例えばトリエチルアミン、イミダゾール、N－メチルイミダゾール、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、DBUであり得る。
塩基は、極めて迅速に（数分以内）または極めてゆっくり（数時間以内）、例えば5分～最大3時間以内のいずれかで添加することができる。いずれの場合も、より速い添加が好ましい。5分～1時間以内の計量添加が好ましい。この目的は、反応器内に設置されたpHメーターによって果たすことができ、pHメーターによって調整が制御され、塩基が徐々に計量供給される。あるいは、開始時に固定量の塩基（固体形態または溶媒に溶解した）を添加することが可能であり、これは経験に基づいて、所望のpH範囲が優先的に達成されることを確実にする。製造において、このような手順が最も好ましい。pHが確立された後、再び0℃～50℃、好ましくは20℃～50℃、好ましくは0℃～20℃で撹拌し続けることが有利であることが分かった。撹拌し続ける期間は、1～10時間、好ましくは2～5時間、より好ましくは3～4時間であり得る。
単離は、当業者に公知の方法によって、例えば濾過または遠心分離機を使用することによって行われる。このようにして得られた濾過ケークを、溶媒または溶媒混合物で1回または2回以上洗浄することができる。これに続いて、減圧下、好ましくは100 mbar未満で、高温（50～80℃、好ましくは50℃）で乾燥させる。場合によっては、キャリアガスの使用が有利であることが分かっている。
特に好ましい方法として、特に工業規模での実施のために、ジ－p－トリル－D－酒石酸（IIIa’）が使用され、これは無水形態または水和物形態のいずれかで使用され得る：
特に好ましい方法として、特に工業規模での実施のために、ジ－p－トリル－D－酒石酸（IIIa’）が使用され、これは無水形態または水和物形態のいずれかで使用され得る：
光学分割は、好ましくは、スピリット／水混合物中で行われる。（IVa）のその後の放出
は、好ましくは、塩基としてリン酸ナトリウムを使用してスピリット／水混合物中で行われる。
標的エナンチオマーを母液から単離することも可能である。まず第一に、適切なジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）または（Vd）を、ここでは（IVa）または（IVb）のいずれかから調製し、次いで、濾過によって単離し、次いで、それぞれの対掌体を含む母液のpHを、塩基、例えばアンモニア、水酸化ナトリウム溶液、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸アンモニウム、好ましくは水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウム、より好ましくはリン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムの添加によってpH＞7、好ましくはpH 7．1～8、最も好ましくはpH 7．1に調整する。その後、有機溶媒－好ましくはエタノール－を、大気圧またはより穏やかに減圧下で留去する。これにより、対応する対掌体が沈殿する。生成物を濾別し、水または水／溶媒混合物で洗浄し、乾燥させる。例えば実施例1cに記載されるスピリットからの適切な最終結晶化により、対応して純粋な形態の化合物（IVa）および（IVb）が得られる。
フィネレノン（Ia）または対掌体（Ib）へのさらなる変換を以下の通り行う：
シアノエチルエーテル（IVaまたはIVb）から進行して、酸（VIIaまたはVIIb）を、アルカリ加水分解およびその後の酸性後処理によって得る：
シアノエチルエーテル（IVaまたはIVb）から進行して、酸（VIIaまたはVIIb）を、アルカリ加水分解およびその後の酸性後処理によって得る：
THF／水の混合物中で比較的濃縮された形態で反応を極めて容易に行うことができることが分かった。この目的のために、THF／水2：1の混合物（9倍量）中で作業し、0℃～5℃で水酸化ナトリウム水溶液中で計量し、次いで、混合物を0℃～5℃で1～2時間撹拌することが好ましい。水酸化カリウム溶液を使用することも可能であるが、水酸化ナトリウム溶液が好ましい。後処理は、MTBE（メチルtert－ブチルエーテル）および酢酸エチルまたはトルエンのみで抽出し、塩酸、硫酸またはリン酸などの鉱酸、好ましくは塩酸でpHを7に調整することによって単離することによって行われる。次いで、対応する酸の飽和アンモニウム塩溶液、好ましくは塩化アンモニウム溶液を添加し、生成物を定量的に結晶化させることが可能である。単離後、生成物を水および酢酸エチルまたはアセトニトリルまたはアセトン、好ましくはアセトニトリルで洗浄し、真空下40℃～50℃で乾燥させる。収率は事実上定量的である（99％）。
酸からアミド（IまたはIa）へのその後の変換は以下の通り記載される：テトラヒドロフラン（THF）中での酸（VIIaまたはVIIb）の変換において、アミド（IまたはIa）は溶液から直接結晶化し、高収率および高純度で得ることができることが分かった。この目的のために、カルボン酸（VIIaまたはVIIb）を、20～50℃の温度で（好ましいアプローチは、最初に20℃で開始し、次いで、その温度で1～2時間撹拌し、次いで、50℃で2～3時間撹拌し続けることであることが分かった）、THF中、4－（ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）触媒作用（5～15mol％、好ましくは10mol％／場合によってはDMAPを添加しないで反応を行うこともできることが分かった）下、1．1～1．6当量、好ましくは1．3～1．4当量の1，1’－カルボジイミダゾール（CDI）と反応させて、イミダゾリドを得る。活性化が終了した後、3～8当量、好ましくは4．5当量のヘキサメチルジシラザンを添加し、混合物を16～24時間、好ましくは16時間、還流下で加熱する。ここで形成されたジシリルアミド化合物を、場合により単離することができる。しかしながら、ワンポット反応で継続することがより有利であることが分かった。したがって、反応が終了した後、混合物を0℃～3℃に冷却し、水または水／THFの混合物を計り入れる。水の有利な量は、反応物の量の0．5～0．7倍であることが分かっており、特に有利な量は、水の量の0．52倍であることが分かっている。水は、直接または約1～2体積当量のTHFとの混合物として添加することができる。クエンチが終了した後、混合物を合計1～3時間、好ましくは1時間加熱還流する。混合物を0℃に冷却し、その温度でさらに1～5時間、好ましくは3時間撹拌する。その後、生成物を濾過または遠心分離によって単離する。生成物をTHFおよび水で洗浄し、真空下高温（30℃～100℃、好ましくは40℃～70℃）で乾燥させる。収率は非常に高く、理論値の93％超である。純度は一般に99％超である（HPLC、100％方法）。化合物（VIIaまたはVIIb）を、オートクレーブ（約25～30bar）中アンモニアガスと反応させることによって直接得ることもできる。この目的のために、上記の予備活性化を行い、次いで、反応混合物を気体アンモニア下圧力下で加熱する。反応が完了したら、これを冷却し、生成物を濾別する。このようにして得られた収率および純度は同等である。
最終結晶化方法（最終修飾物Mod Aの確立）：この目的のために、GMP関連の理由から、（I）（またはIa）を最初にエタノールに溶解し、粒子濾過に供し、次いで、溶媒を減圧下または標準温度で留去するが、トルエン変性エタノールを使用することが好ましい。混合物を（I）（またはIa）の体積の約3～5倍に濃縮する；生成物が結晶化する。混合物を0℃に冷却し、次いで、結晶を単離し、減圧下40℃～50℃で乾燥させる。収率は一般に理論値の90％超である。達成された化学純度は99．8％超であり、含量約100％はICHガイドラインによる市販品の基準に相当する。残留溶媒は、エタノールの場合、0．02％未満である。光学純度は99％e．e．超である。
したがって、本発明はまた、式（IVa）のエナンチオマー的に純粋なシアノエタノールエステル2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
を、THF／水混合物（2：1）中で水酸化ナトリウム溶液により加水分解して、式（VIIa）の化合物
を得て、次いで、これを溶媒としてのTHF中、最初に1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを添加し、次いで、混合物を16～24時間還流下で加熱し、次いで、THF／水混合物を添加することを特徴とする、
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド
を調製する方法に関する。
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド
以下、本発明のさらなる実施形態について説明する：
本発明は、式（IIIa）のキラル置換酒石酸エステル
（式中、Arは非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールである）
を使用した、
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
の光学分割によって、
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
を調製する方法に関する。
本発明は、式（IIIa）のキラル置換酒石酸エステル
を使用した、
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
式（IIIa）のキラル置換酒石酸エステル
（式中、Arは
（式中、＃は結合部位を表し、
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ、水素原子またはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、またはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはエーテル基、例えばO－メチル、O－エチル、O－フェニル、またはニトロ基、またはシアノ基、またはCF3基、またはアミド基、例えば－NHCOR（式中、Rはメチル、エチルまたはフェニルであり得る）、または－NRCOR（式中、Rは上に示される意味を有する）またはCONHR－（式中、Rは上に示される意味を有する）、またはCONRR’基（式中、R’は上に定義されるRと同じ意味を有する）、または環状アミド、例えば3－オキソモルホリン－4－イル、2－オキソピペリジン－1－イルであり、これらも同様に置換されていてもよい。置換パターンは、広く異なっていてもよい；例えば、理論的には最大5個の異なる置換基が可能であるが、一般的には一置換Ar基が好ましい。あるいは、Arは、好ましくはピリジンまたはピラジンなどの置換複素芳香族基であってもよい。あるいは、Arは、多環式芳香族炭化水素、例えば置換ナフタレン、アントラセンまたはキノリンであってもよい。）
である）
を使用した、
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
の光学分割によって、
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
を調製する方法が好ましい。
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ、水素原子またはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、またはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはエーテル基、例えばO－メチル、O－エチル、O－フェニル、またはニトロ基、またはシアノ基、またはCF3基、またはアミド基、例えば－NHCOR（式中、Rはメチル、エチルまたはフェニルであり得る）、または－NRCOR（式中、Rは上に示される意味を有する）またはCONHR－（式中、Rは上に示される意味を有する）、またはCONRR’基（式中、R’は上に定義されるRと同じ意味を有する）、または環状アミド、例えば3－オキソモルホリン－4－イル、2－オキソピペリジン－1－イルであり、これらも同様に置換されていてもよい。置換パターンは、広く異なっていてもよい；例えば、理論的には最大5個の異なる置換基が可能であるが、一般的には一置換Ar基が好ましい。あるいは、Arは、好ましくはピリジンまたはピラジンなどの置換複素芳香族基であってもよい。あるいは、Arは、多環式芳香族炭化水素、例えば置換ナフタレン、アントラセンまたはキノリンであってもよい。）
である）
を使用した、
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
（式中、
Arは式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである）
を調製する方法が好ましい。
（式中、
Arは式
の1つである）
を調製する方法が好ましい。
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
（式中、
Arは式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである）
を調製する方法が特に好ましい。
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
（式中、
Arは式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである）
を調製する方法がとりわけ好ましい。
（式中、
Arは式
の1つである）
を調製する方法が特に好ましい。
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
（式中、
Arは式
の1つである）
を調製する方法がとりわけ好ましい。
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
（式中、
Arは式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである）
を調製する方法がとりわけ好ましい。
（式中、
Arは式
の1つである）
を調製する方法がとりわけ好ましい。
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
（式中、
Arは
（式中、＊は結合部位を表す）
である）
を調製する方法が極めて特に好ましい。
（式中、
Arは
である）
を調製する方法が極めて特に好ましい。
本発明はまた、式（IV）のラセミシアノエタノールエステル
を、式（IIIa）のキラル置換酒石酸エステル
（式中、Arは非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールである）
を使用して、式（IVa）のエナンチオマーシアノエタノールエステル2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
に変換し、これを、THF／水混合物（2：1）中で水酸化ナトリウム溶液により加水分解して、式（VIIa）の化合物
を得て、次いで、これを溶媒としてのTHF中、最初に1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを添加し、次いで、混合物を16～24時間還流下で加熱し、次いで、THF／水混合物を添加することを特徴とする、
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド
を調製する方法に関する。
を使用して、式（IVa）のエナンチオマーシアノエタノールエステル2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド
式（IIIa）のキラル置換酒石酸エステル
（式中、Arは
（式中、＃は結合部位を表し、
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ、水素原子またはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、またはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはエーテル基、例えばO－メチル、O－エチル、O－フェニル、またはニトロ基、またはシアノ基、またはCF3基、またはアミド基、例えば－NHCOR（式中、Rはメチル、エチルまたはフェニルであり得る）、または－NRCOR（式中、Rは上に示される意味を有する）またはCONHR－（式中、Rは上に示される意味を有する）、またはCONRR’基（式中、R’は上に定義されるRと同じ意味を有する）、または環状アミド、例えば3－オキソモルホリン－4－イル、2－オキソピペリジン－1－イルであり、これらも同様に置換されていてもよい。置換パターンは、広く異なっていてもよい；例えば、理論的には最大5個の異なる置換基が可能であるが、一般的には一置換Ar基が好ましい。あるいは、Arは、好ましくはピリジンまたはピラジンなどの置換複素芳香族基であってもよい。あるいは、Arは、多環式芳香族炭化水素、例えば置換ナフタレン、アントラセンまたはキノリンであってもよい。）
である）
を使用した、
式（IV）のラセミシアノエタノールエステル
を特徴とする、
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド
を調製する方法が好ましい。
式（IVa）のエナンチオマーシアノエタノールエステル2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
、これをTHF／水混合物（2：1）中で水酸化ナトリウム溶液により加水分解して、式（VIIa）の化合物
を得て、次いで、これを溶媒としてのTHF中、最初に1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを添加し、次いで、混合物を16～24時間還流下で加熱し、次いで、THF／水混合物を添加する。
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法
（式（III）中、
Arは式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである）
が好ましい。
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ、水素原子またはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、またはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはエーテル基、例えばO－メチル、O－エチル、O－フェニル、またはニトロ基、またはシアノ基、またはCF3基、またはアミド基、例えば－NHCOR（式中、Rはメチル、エチルまたはフェニルであり得る）、または－NRCOR（式中、Rは上に示される意味を有する）またはCONHR－（式中、Rは上に示される意味を有する）、またはCONRR’基（式中、R’は上に定義されるRと同じ意味を有する）、または環状アミド、例えば3－オキソモルホリン－4－イル、2－オキソピペリジン－1－イルであり、これらも同様に置換されていてもよい。置換パターンは、広く異なっていてもよい；例えば、理論的には最大5個の異なる置換基が可能であるが、一般的には一置換Ar基が好ましい。あるいは、Arは、好ましくはピリジンまたはピラジンなどの置換複素芳香族基であってもよい。あるいは、Arは、多環式芳香族炭化水素、例えば置換ナフタレン、アントラセンまたはキノリンであってもよい。）
である）
を使用した、
式（IV）のラセミシアノエタノールエステル
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド
式（IVa）のエナンチオマーシアノエタノールエステル2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法
（式（III）中、
Arは式
の1つである）
が好ましい。
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法
（式（III）中、
Arは式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである）
が特に好ましい。
（式（III）中、
Arは式
の1つである）
が特に好ましい。
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法
（式（III）中、
Arは式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである）
がとりわけ好ましい。
（式（III）中、
Arは式
の1つである）
がとりわけ好ましい。
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法
（式（III）中、
Arは式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである）
がとりわけ好ましい。
（式（III）中、
Arは式
の1つである）
がとりわけ好ましい。
式（IV）のラセミシアノエタノールエステル
を、式（IIIa）のキラル置換酒石酸エステル
（式中、
Arは
（式中、＊は結合部位を表す）
である）
を使用して、式（IVa）のエナンチオマーシアノエタノールエステル2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
に変換し、これを、THF／水混合物（2：1）中で水酸化ナトリウム溶液により加水分解して、式（VIIa）の化合物
を得て、次いで、これを溶媒としてのTHF中、最初に1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを添加し、次いで、混合物を16～24時間還流下で加熱し、次いで、THF／水混合物を添加することを特徴とする、
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド
を調製する方法が極めて特に好ましい。
Arは
である）
を使用して、式（IVa）のエナンチオマーシアノエタノールエステル2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド
段落1．～14．
以下の段落1．～14．は本発明のさらなる実施形態を構成する。
以下の段落1．～14．は本発明のさらなる実施形態を構成する。
1．式（IIIa）のキラル置換酒石酸エステル
（式中、Arは非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールである）
を使用した、
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
の光学分割によって、
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
を調製する方法。
を使用した、
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
2．光学分割がエタノール／水混合物中で行われることを特徴とする、段落1に記載の方法。
3．光学分割が20℃～50℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、段落1および2のいずれかに記載の方法。
4．光学分割が30℃～50℃の温度で行われることを特徴とする、段落1から3のいずれかに記載の方法。
5．（＋）ジ－p－トリル－D－酒石酸（IIIa’）
が光学分割に使用されることを特徴とする、段落1から4のいずれかに記載の方法。
6．沈殿したジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を単離することを特徴とする、段落1から5のいずれかに記載の方法。
7．ジアステレオマー塩を塩基で処理し、溶媒を除去することを特徴とする、段落1から6のいずれかに記載の方法。
8．使用される塩基が水酸化カリウム、リン酸カリウムまたはリン酸ナトリウムであることを特徴とする、段落1から7のいずれかに記載の方法。
9．ラセミ体（IV）
を、スピリット／水混合物中、式（IIIa’）のジ－p－トリル－D－酒石酸
と反応させて、ジアステレオマー塩（Va）
を得て、次いで、同様にスピリット／水混合物中、リン酸ナトリウムを使用して、シアノエタノールエステル（IVa）
を放出させる、段落1から8のいずれかに記載の方法。
10．式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
を、式（IIIa）のキラル置換酒石酸エステル
（式中、Arは非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールである）
を使用して、式（IVa）のエナンチオマーシアノエタノールエステル2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
に変換し、これを、THF／水混合物（2：1）中で水酸化ナトリウム溶液により加水分解して、式（VIIa）の化合物
を得て、次いで、式（VIIa）の化合物を溶媒としてのTHF中、最初に1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを添加し、次いで、混合物を16～24時間還流下で加熱し、次いで、THF／水混合物を添加することを特徴とする、
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド
を調製する方法。
を使用して、式（IVa）のエナンチオマーシアノエタノールエステル2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド
11．式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
を、式（IIIa’）のキラル置換酒石酸エステル
を使用して、式（IVa）のエナンチオマーシアノエタノールエステル2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
に変換し、これを、THF／水混合物（2：1）中で水酸化ナトリウム溶液により加水分解して、式（VIIa）の化合物
を得て、次いで、式（VIIa）の化合物を溶媒としてのTHF中、最初に1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを添加し、次いで、混合物を16～24時間還流下で加熱し、次いで、THF／水混合物を添加することを特徴とする、
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド
を調製する、段落10に記載の方法。
式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド
12．式
（式中、Arは非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールであり、上に示される意味を有する）
のジアステレオマー塩。
のジアステレオマー塩。
13．Arが
（式中、＊は結合部位を表す）
であることを特徴とする、段落12に記載のジアステレオマー塩。
であることを特徴とする、段落12に記載のジアステレオマー塩。
14．Arが
（式中、＊は結合部位を表す）
であることを特徴とする、段落12または13に記載のジアステレオマー塩。
であることを特徴とする、段落12または13に記載のジアステレオマー塩。
段落（1）～（68）
本発明のさらなる実施形態を以下の段落（1）～（68）にも記載する：
本発明のさらなる実施形態を以下の段落（1）～（68）にも記載する：
（1）式
（式中、Arは非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールである）
のジアステレオマー塩。
のジアステレオマー塩。
（2）Arが
チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルもしくはテトラゾリル；または6員ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはトリアジニル；または三環式ヘテロアリール基、例えば、カルバゾリル、アクリジニルもしくはフェナジニル；または9員ヘテロアリール基、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニルもしくはプリニル；または10員ヘテロアリール基、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニルおよびプテリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基
である、
あるいは
Arが
（式中、＃は結合部位を表し、
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ、水素原子またはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、またはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはエーテル基、例えばO－メチル、O－エチル、O－フェニル、またはニトロ基、またはシアノ基、またはCF3基、またはアミド基、例えば－NHCOR（式中、Rはメチル、エチルまたはフェニルであり得る）、または－NRCOR（式中、Rは上に示される意味を有する）またはCONHR－（式中、Rは上に示される意味を有する）、またはCONRR’基（式中、R’は上に定義されるRと同じ意味を有する）、または環状アミド、例えば3－オキソモルホリン－4－イル、2－オキソピペリジン－1－イルであり、これらも同様に置換されていてもよい）
である；
あるいは
Arが好ましくはピリジンまたはピラジンなどの置換複素芳香族基である；
あるいは
Arが多環式芳香族炭化水素、例えば置換ナフタレン、アントラセンまたはキノリンである、
段落（1）に記載のジアステレオマー塩。
チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルもしくはテトラゾリル；または6員ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはトリアジニル；または三環式ヘテロアリール基、例えば、カルバゾリル、アクリジニルもしくはフェナジニル；または9員ヘテロアリール基、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニルもしくはプリニル；または10員ヘテロアリール基、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニルおよびプテリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基
である、
あるいは
Arが
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ、水素原子またはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、またはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはエーテル基、例えばO－メチル、O－エチル、O－フェニル、またはニトロ基、またはシアノ基、またはCF3基、またはアミド基、例えば－NHCOR（式中、Rはメチル、エチルまたはフェニルであり得る）、または－NRCOR（式中、Rは上に示される意味を有する）またはCONHR－（式中、Rは上に示される意味を有する）、またはCONRR’基（式中、R’は上に定義されるRと同じ意味を有する）、または環状アミド、例えば3－オキソモルホリン－4－イル、2－オキソピペリジン－1－イルであり、これらも同様に置換されていてもよい）
である；
あるいは
Arが好ましくはピリジンまたはピラジンなどの置換複素芳香族基である；
あるいは
Arが多環式芳香族炭化水素、例えば置換ナフタレン、アントラセンまたはキノリンである、
段落（1）に記載のジアステレオマー塩。
（3）Arが式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである、
段落（1）または（2）に記載のジアステレオマー塩。
の1つである、
段落（1）または（2）に記載のジアステレオマー塩。
（4）Arが式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである、
段落1から3のいずれかに記載のジアステレオマー塩。
の1つである、
段落1から3のいずれかに記載のジアステレオマー塩。
（5）Arが式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである、
段落1から4のいずれかに記載のジアステレオマー塩。
の1つである、
段落1から4のいずれかに記載のジアステレオマー塩。
（6）Arが式
（式中、＊は結合部位を表す）
の1つである、
段落1から5のいずれかに記載のジアステレオマー塩。
の1つである、
段落1から5のいずれかに記載のジアステレオマー塩。
（7）Arが
（式中、＊は結合部位を表す）
である、
段落1から6のいずれかに記載のジアステレオマー塩。
である、
段落1から6のいずれかに記載のジアステレオマー塩。
（8）
（i）式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステル
（式中、Arは非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールである）
を使用した、
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
の光学分割
のステップを含む、段落（1）～（7）のいずれかに記載のジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を調製する方法。
（i）式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステル
を使用した、
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
のステップを含む、段落（1）～（7）のいずれかに記載のジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を調製する方法。
（9）Arが段落（2）、（3）、（4）、（5）、（6）および（7）のいずれかに定義される通りである、段落（8）に記載の方法。
（10）ステップ（i）の光学分割が、有機溶媒、または水および水混和性有機溶媒からなる溶媒混合物中で行われる、段落（8）または（9）に記載の方法。
（11）有機溶媒がエタノール、メタノール、イソプロパノール、1－プロパノール、酢酸エチル、イソブタノール、ジクロロメタン、1－ペンタノール、アセトンおよびスピリットから選択される、段落（10）の1つに記載の方法。
（12）溶媒混合物が酢酸エチル／メタノール90：10；メタノール／水80：20；エタノール／水90：10；エタノール／水85：15；エタノール／水80：20；エタノール／水75：25；エタノール／水70：30；ジクロロメタン；1－プロパノール／水80：20；1－ペンタノール；1－ペンタノール／水90：10；イソプロパノール；イソプロパノール／水80：20；イソブタノール／水90：10；イソブタノール／水80：20；シクロヘキサノール／水90：10；ベンジルアルコール／水90：10；エチレングリコール；およびエチレングリコール／水80：20から選択され、混合比が体積当たりの体積（v／v）で報告される、段落（10）に記載の方法。
（13）溶媒混合物がエタノール／水から選択され、混合比（v／v）が1：1～6：1のエタノール：水の範囲内にある、段落（10）または（12）に記載の方法。
（14）溶媒混合物がエタノール／水から選択され、混合比（v／v）が6：1～3：1のエタノール：水の範囲内にある、段落（10）、（12）および（13）のいずれかに記載の方法。
（15）溶媒混合物がエタノール／水から選択され、混合比（v／v）が3：1のエタノール：水の範囲内にある、段落（10）、（12）、（13）および（14）のいずれかに記載の方法。
（16）溶媒が10～60倍過剰、好ましくは10～50倍過剰の溶媒混合物で使用され、過剰（リットル）がラセミ体（IV）（キログラム）に基づく、請求項（8）から（15）のいずれかに記載の方法。
（17）ステップ（i）の光学分割がエタノール／水混合物中で行われる、段落（8）から（16）のいずれかに記載の方法。
（18）ステップ（i）の光学分割が20℃～50℃の範囲の温度で行われる、段落（8）から（17）のいずれかに記載の方法。
（19）ステップ（i）の光学分割が30℃～50℃の範囲の温度で行われる、段落（8）から（18）のいずれかに記載の方法。
（20）（＋）ジ－p－トリル－D－酒石酸（IIIa’）
がステップ（i）の光学分割に使用される、段落（8）から（19）のいずれかに記載の方法。
（21）ステップ（ii）：
（ii）沈殿したジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を単離するステップ（ステップ（ii）はステップ（i）の後に続く）
をさらに含む、段落（8）から（20）のいずれかに記載の方法。
（ii）沈殿したジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を単離するステップ（ステップ（ii）はステップ（i）の後に続く）
をさらに含む、段落（8）から（20）のいずれかに記載の方法。
（22）ステップ（i）で、式（IIIa）のキラル置換酒石酸エステル
が使用され、Arが段落（1）、（2）、（3）、（4）、（5）、（6）および（7）のいずれかに定義される通りである、ジアステレオマー塩（Va）および／または（Vd）を調製する、段落（8）から（21）のいずれかに記載の方法。
（23）ステップ（i）で、式（IIIb）のキラル置換酒石酸エステル
が使用され、Arが段落（1）、（2）、（3）、（4）、（5）、（6）および（7）のいずれかに定義される通りである、ジアステレオマー塩（Vb）および／または（Vc）を調製する、段落（8）から（21）のいずれかに記載の方法。
（24）ステップ（i）で、0．5～2．0当量の酒石酸エステル（IIIa）または（IIIb）が光学分割に使用される、段落（8）から（23）のいずれかに記載の方法。
（25）ステップ（i）で、0．7～1．5当量の酒石酸エステル（IIIa）または（IIIb）が光学分割に使用される、段落（8）から（24）のいずれかに記載の方法。
（26）ステップ（i）で、0．7～1．4当量の酒石酸エステル（IIIa）または（IIIb）が光学分割に使用される、段落（8）から（25）のいずれかに記載の方法。
（27）ステップ（i）で、0．70～1．2当量の酒石酸エステル（IIIa）または（IIIb）が光学分割に使用される、段落（8）から（26）のいずれかに記載の方法。
（28）ステップ（i）および（iii）：
（i）式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステル
を使用した、
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
の光学分割によって、ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の1つまたは複数を得るステップ
（式中、Arは非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールである）、および
（iii）ステップ（i）で得られたジアステレオマー塩を式（IVa）の化合物に変換するステップ
を含む、
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
を調製する方法。
（i）式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステル
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
（式中、Arは非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールである）、および
（iii）ステップ（i）で得られたジアステレオマー塩を式（IVa）の化合物に変換するステップ
を含む、
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
（29）Arが段落（2）から（7）のいずれかに従って定義される通りである、段落（28）に記載の方法。
（30）ステップ（i）が段落（8）から（27）のいずれかに従って定義される通りである、段落（28）または（29）に記載の方法。
（31）ステップ（ii）：
（ii）沈殿したジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を単離するステップ（ステップ（ii）は場合によりステップ（i）の後に続き、ステップ（iii）に先行する）
をさらに含む、段落（28）から（30）のいずれかに記載の方法。
（ii）沈殿したジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を単離するステップ（ステップ（ii）は場合によりステップ（i）の後に続き、ステップ（iii）に先行する）
をさらに含む、段落（28）から（30）のいずれかに記載の方法。
（32）ステップ（ii）が段落（21）から（27）のいずれかに従って定義される通りである、段落（28）から（30）のいずれかに記載の方法。
（33）ステップ（iii）：
（iii）ステップ（i）で得られたジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を塩基で処理するステップ
を含む、段落（28）から（32）のいずれかに記載の方法。
（iii）ステップ（i）で得られたジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を塩基で処理するステップ
を含む、段落（28）から（32）のいずれかに記載の方法。
（34）ステップ（iii）で、塩基が有機または無機塩基である、段落（28）から（33）のいずれかに記載の方法。
（35）ステップ（iii）で、塩基が無機塩基であり、アンモニア、水酸化ナトリウム溶液、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸アンモニウム、水酸化ナトリウムおよびこれらの混合物から選択される、段落（28）から（34）のいずれかに記載の方法。
（36）ステップ（iii）で、塩基が有機塩基であり、脂肪族および芳香族塩基から選択される、段落（28）から（34）のいずれかに記載の方法。
（37）ステップ（iii）で、塩基が有機塩基であり、トリエチルアミン、イミダゾール、N－メチルイミダゾール、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、DBUおよびこれらの混合物から選択される、段落（28）から（34）および（36）のいずれかに記載の方法。
（38）ステップ（iii）で、塩基が水酸化カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびこれらの混合物から選択される、段落（28）から（35）のいずれかに記載の方法。
（39）ステップ（iii）で溶媒が使用される、段落（28）から（38）のいずれかに記載の方法。
（40）溶媒が水、水混和性有機溶媒、エタノール、イソプロパノール、エタン－1，2－ジオール、メトキシエタノール、メタノール、アセトン、スピリットおよびこれらの混合物から選択される、段落（28）から（39）のいずれかに記載の方法。
（41）溶媒が水とエタノールの混合物から選択され、混合比（v／v）が1：6～1：3のエタノール：水の範囲内にある、段落（28）から（40）のいずれかに記載の方法。
（42）溶媒が水とエタノールの混合物から選択され、混合比（v／v）が1：3のエタノール：水の範囲内にあり、体積が溶媒の総体積に基づく、段落（28）から（41）のいずれかに記載の方法。
（43）ステップ（iii）で使用される溶媒混合物の量が、使用されるジアステレオマー塩（IVa）または（IVb）または（IVc）または（IVd）の量の7～20倍である、段落（28）から（42）のいずれかに記載の方法。
（44）ステップ（iii）で使用される溶媒混合物の量が、使用されるジアステレオマー塩（IVa）または（IVb）または（IVc）または（IVd）の量の9～11倍である、段落（28）から（43）のいずれかに記載の方法。
（45）ステップ（iii）で使用される溶媒混合物の量が、使用されるジアステレオマー塩（IVa）または（IVb）または（IVc）または（IVd）の量の10倍である、段落（28）から（44）のいずれかに記載の方法。
（46）ステップ（ii）の溶媒または溶媒混合物を、最初に0℃～60℃、好ましくは0℃～50℃の温度で装入し、次いで、有機または無機塩基を添加することによってpH6．9～8．0、好ましくはpH7．0～7．5、より好ましくはpH 7．1に調整する、段落（28）から（45）のいずれかに記載の方法。
（47）ステップ（iv）：
（iv）溶媒を除去するステップ
（ステップ（iv）は場合によりステップ（iii）の後に続く）
をさらに含む、段落（28）から（46）のいずれかに記載の方法。
（iv）溶媒を除去するステップ
（ステップ（iv）は場合によりステップ（iii）の後に続く）
をさらに含む、段落（28）から（46）のいずれかに記載の方法。
（48）ステップ（i）で、ラセミ体（IV）
を、スピリット／水混合物中、式（IIIa’）のジ－p－トリル－D－酒石酸
と反応させて、ジアステレオマー塩（Va）
を得て、次いで、ステップ（iii）で、同様にスピリット／水混合物中、リン酸ナトリウムを使用して、シアノエタノールエステル（IVa）
を放出させる、段落（28）から（47）のいずれかに記載の方法。
（49）ステップ（i）、（iii）、（v）および（vi）
（i）式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステル
を使用して、
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
を光学分割して、ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の1つまたは複数を得るステップ（式中、Arは非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールである）、
（iii）ステップ（i）でられたジアステレオマー塩を式（IVa）の化合物
に変換するステップ、
（v）式（IVa）の化合物を、THF／水混合物（2：1）中で水酸化ナトリウム溶液により加水分解して、式（VIIa）の化合物
を得るステップ、
（vi）式（VIIa）の化合物を溶媒としてのTHF中、最初に1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを添加し、次いで、混合物を16～24時間還流下で加熱し、次いで、THF／水混合物を添加して、式（Ia）の化合物を得るステップ
を含む、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法。
（i）式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステル
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
（iii）ステップ（i）でられたジアステレオマー塩を式（IVa）の化合物
（v）式（IVa）の化合物を、THF／水混合物（2：1）中で水酸化ナトリウム溶液により加水分解して、式（VIIa）の化合物
（vi）式（VIIa）の化合物を溶媒としてのTHF中、最初に1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを添加し、次いで、混合物を16～24時間還流下で加熱し、次いで、THF／水混合物を添加して、式（Ia）の化合物を得るステップ
を含む、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法。
（50）Arが段落（2）から（7）のいずれか1つに従って定義される通りである、段落（49）に記載の方法。
（51）ステップ（i）が段落（8）から（48）のいずれかに従って定義される通りである、段落（49）または（50）に記載の方法。
（52）ステップ（iii）が段落（28）から（48）のいずれかに従って定義される通りである、段落（49）から（51）のいずれかに記載の方法。
（53）前記段落（8）から（48）のいずれかに記載のステップ（ii）をさらに含む、段落（49）から（52）のいずれかに記載の方法。
（54）前記段落（8）から（48）のいずれかに記載のステップ（iv）をさらに含む、段落（49）から（53）のいずれかに記載の方法。
（55）式（IVa）または（IVb）の化合物を調製する方法における1つまたは複数のジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の使用。
（56）前記段落（8）から（54）のいずれかに記載の式（IVa）または（IVb）の化合物を調製する方法における1つまたは複数のジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の使用。
（57）式（VIIa）の化合物を調製する方法における1つまたは複数のジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の使用。
（58）前記段落（8）から（54）のいずれかに記載の式（VIIa）の化合物を調製する方法における1つまたは複数のジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の使用。
（59）式（Ia）の化合物を調製する方法における1つまたは複数のジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の使用。
（60）前記段落（8）から（54）のいずれかに記載の式（Ia）の化合物を調製する方法における1つまたは複数のジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の使用。
（61）段落（1）から（7）のいずれかに記載のジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の1つを調製するための式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルの使用。
（62）段落（1）から（7）のいずれかに記載のジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の1つを調製するための式（IIIa’）のキラル置換酒石酸エステルの使用。
（63）式（IVa）の化合物の1つを調製するための式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルの使用。
（64）式（IVa）の化合物の1つを調製するための式（IIIa’）のキラル置換酒石酸エステルの使用。
（65）式（VIIa）の化合物の1つを調製するための式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルの使用。
（66）式（VIIa）の化合物の1つを調製するための式（IIIa’）のキラル置換酒石酸エステルの使用。
（67）式（Ia）の化合物の1つを調製するための式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステルの使用。
（68）式（Ia）の化合物の1つを調製するための式（IIIa’）のキラル置換酒石酸エステルの使用。
実験
実施例
以下の表3 (Table 3)は、HPLCで回収された化合物の構造を示す。HPLCにおける保持時間の割り当てを以下に示す。
以下の表3 (Table 3)は、HPLCで回収された化合物の構造を示す。HPLCにおける保持時間の割り当てを以下に示す。
粗フィネレノン（I）の段階での不純物の含有量およびエナンチオマー純度を確認するための分析方法
エナンチオマー純度
方法B
RT（分） RRT
フィネレノン（I） 5．7 1．00
エナンチオマー（Ia） 6．8 1．19
機器／検出器：温度制御されたカラムオーブン、UV検出器およびデータ評価システムを備えた高速液体クロマトグラフ
測定波長：252nm
オーブン温度：40℃
カラム：Chiralpak IC
長さ：150 mm、内径：4．6 mm、粒径：3μm
移動相：
A：50％緩衝液20 mM NH4OAc pH 9
B：50％アセトニトリル
流量：1 ml／分
溶出時間：8分
平衡化：不必要、イソクラティック
試料溶媒：溶離液
試料溶液：試料溶媒に溶解した約0．5 mg／mlの物質ラセミ体
比較溶液：試料溶液と同様の比較溶液を調製する
注入体積：10μl
方法B
RT（分） RRT
フィネレノン（I） 5．7 1．00
エナンチオマー（Ia） 6．8 1．19
機器／検出器：温度制御されたカラムオーブン、UV検出器およびデータ評価システムを備えた高速液体クロマトグラフ
測定波長：252nm
オーブン温度：40℃
カラム：Chiralpak IC
長さ：150 mm、内径：4．6 mm、粒径：3μm
移動相：
A：50％緩衝液20 mM NH4OAc pH 9
B：50％アセトニトリル
流量：1 ml／分
溶出時間：8分
平衡化：不必要、イソクラティック
試料溶媒：溶離液
試料溶液：試料溶媒に溶解した約0．5 mg／mlの物質ラセミ体
比較溶液：試料溶液と同様の比較溶液を調製する
注入体積：10μl
エナンチオマー決定のための以下の実施例に記載の測定値は全て方法Bによって決定した。いくつかの値、特にパイロットプラントで調製されたバッチの値は比較のために方法Aで再分析し、同等の結果を得た。
最終生成物の純粋なフィネレノン（I）の純度および含有量に関して以下の実施例に示されるHPLC分析データは、0．05％超の量で生成物中に存在する不純物のみに言及する。これは本質的に不純物Eである。上に列挙される表に示される他の全ての不純物は、一般的に0．05％未満である。このような不純物の構造は、濃縮された母液からの単離によって決定した。
HPLC条件／方法
方法（C）
YMC Hydrosphere C18
150＊4．6 mm、3．0 μm
25℃、1ml／分、270nm、4nm
0分：70％TFA0．1％＊；30％アセトニトリル
17分：20％TFA0．1％；80％アセトニトリル
18分：70％TFA0．1％；30％アセトニトリル
＊：水中TFA
方法（D）
YMC Hydrosphere C18
150＊4．6 mm、3．0 μm
25℃、1ml／分、255nm、6nm
0分：90％TFA0．1％；10％アセトニトリル
20分：10％TFA0．1％；90％アセトニトリル
18分：10％TFA0．1％；90％アセトニトリル
方法（E）
Nucleodur Gravity C18
150＊2 mm、3．0 μm
35℃、0．22 ml／分、255 nm、6 nm
溶液A：水1l中リン酸水素アンモニウム0．58gおよびリン酸二水素アンモニウム0．66g（リン酸アンモニウム緩衝液pH7．2）
溶液B：アセトニトリル
0分：30％B；70％A
15分：80％B；20％A
25分：80％B；20％A
方法（F）
実装指示
エナンチオマー純度 RT（分） RRT
エナンチオマーIVa 3．8 1．00
エナンチオマーIVb 4．8 1．26
機器／検出器：温度制御されたカラムオーブン、UV検出器
およびデータ評価システム
を備えた高速液体クロマトグラフ
測定波長：253nm、範囲：6nm
オーブン温度：40℃
カラム：Chiralpak AD－H
長さ：250 mm、内径：4．6 mm、粒径：5μm
移動相：A：ヘプタン
B：イソプロパノール＋0．1％ DEA（ジエチルアミン）
勾配プログラム：時間［分］
流量：
溶離液A［％］ 溶離液B［％］
開始2［ml／分］ 80 20
溶出時間：8分
方法（C）
YMC Hydrosphere C18
150＊4．6 mm、3．0 μm
25℃、1ml／分、270nm、4nm
0分：70％TFA0．1％＊；30％アセトニトリル
17分：20％TFA0．1％；80％アセトニトリル
18分：70％TFA0．1％；30％アセトニトリル
＊：水中TFA
方法（D）
YMC Hydrosphere C18
150＊4．6 mm、3．0 μm
25℃、1ml／分、255nm、6nm
0分：90％TFA0．1％；10％アセトニトリル
20分：10％TFA0．1％；90％アセトニトリル
18分：10％TFA0．1％；90％アセトニトリル
方法（E）
Nucleodur Gravity C18
150＊2 mm、3．0 μm
35℃、0．22 ml／分、255 nm、6 nm
溶液A：水1l中リン酸水素アンモニウム0．58gおよびリン酸二水素アンモニウム0．66g（リン酸アンモニウム緩衝液pH7．2）
溶液B：アセトニトリル
0分：30％B；70％A
15分：80％B；20％A
25分：80％B；20％A
方法（F）
実装指示
エナンチオマー純度 RT（分） RRT
エナンチオマーIVa 3．8 1．00
エナンチオマーIVb 4．8 1．26
機器／検出器：温度制御されたカラムオーブン、UV検出器
およびデータ評価システム
を備えた高速液体クロマトグラフ
測定波長：253nm、範囲：6nm
オーブン温度：40℃
カラム：Chiralpak AD－H
長さ：250 mm、内径：4．6 mm、粒径：5μm
移動相：A：ヘプタン
B：イソプロパノール＋0．1％ DEA（ジエチルアミン）
勾配プログラム：時間［分］
流量：
溶離液A［％］ 溶離液B［％］
開始2［ml／分］ 80 20
溶出時間：8分
実施例1a
（＋）ジ－p－トリル－D－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ2－シアノエチル（4S，4R）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IV）4g（9．249mmol）および（＋）－ジ－p－トリル－D－酒石酸3．573g（9．249mmol）をエタノール150 mlと水50 mlの混合物に懸濁し、30℃に加熱した（溶液を形成する）。混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物5mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、室温で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末4．0g（理論値の105．6％）。
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e ％）：65％ e．e．（方法F）
このように濃縮されたジアステレオマー塩の量を以下の通りさらに精製した：
調製したジアステレオマー塩3．80gをエタノール／水3：1の混合物76mlに懸濁し、混合物を50℃で2時間および室温で一晩撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物5mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、室温で乾燥させる。
収量：無色結晶性粉末3．0g（理論値の79．3％）
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：97％ e．e．（方法F）
MS（EIpos）：m／z＝433 ［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ＝1．11（t，J＝7．03 Hz，1 H），2．03－2．45（m，5 H），2．63－2．90（m，1 H），3．77（s，1 H），3．96－4．24（m，1 H），5．18－5．44（m，1 H），5．63－6．07（m，1 H），7．09－7．52（m，2 H），7．53－7．74（m，1 H），7．81－8．13（m，1 H），8．26－8．57（m，1 H），12．82－15．60（m，1 H）．
（＋）ジ－p－トリル－D－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ2－シアノエチル（4S，4R）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IV）4g（9．249mmol）および（＋）－ジ－p－トリル－D－酒石酸3．573g（9．249mmol）をエタノール150 mlと水50 mlの混合物に懸濁し、30℃に加熱した（溶液を形成する）。混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物5mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、室温で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末4．0g（理論値の105．6％）。
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e ％）：65％ e．e．（方法F）
このように濃縮されたジアステレオマー塩の量を以下の通りさらに精製した：
調製したジアステレオマー塩3．80gをエタノール／水3：1の混合物76mlに懸濁し、混合物を50℃で2時間および室温で一晩撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物5mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、室温で乾燥させる。
収量：無色結晶性粉末3．0g（理論値の79．3％）
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：97％ e．e．（方法F）
MS（EIpos）：m／z＝433 ［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ＝1．11（t，J＝7．03 Hz，1 H），2．03－2．45（m，5 H），2．63－2．90（m，1 H），3．77（s，1 H），3．96－4．24（m，1 H），5．18－5．44（m，1 H），5．63－6．07（m，1 H），7．09－7．52（m，2 H），7．53－7．74（m，1 H），7．81－8．13（m，1 H），8．26－8．57（m，1 H），12．82－15．60（m，1 H）．
実施例1b
2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IVa）の調製
実施例1aの標記化合物3g（3．66mmol）を水／エタノール3：1の混合物30mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。次いで、20％リン酸ナトリウム水溶液を徐々に（1時間にわたって）計り入れ、pHをpH 7．1に調整した。混合物をその温度でさらに4時間撹拌したままにした。沈殿した固体を濾別し、水／エタノール3：1の混合物10ml（0℃）で2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末1．51g（理論値の95．4％）
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：97％ e．e．
MS（EIpos）：m／z＝433 ［M＋H］＋
1H－NMR（300 MHz，DMSO－d6）：δ＝1．11（t，3H），2．16（s，3H），2．42（s，3H），2．78（m，2H），3．77（s，3H），4．01－4．13（m，4H），5．37（s，1H），7．25（d，1H），7．28－7．33（m，2H），7．60（s，1H），8．35（s，1H）．
2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IVa）の調製
実施例1aの標記化合物3g（3．66mmol）を水／エタノール3：1の混合物30mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。次いで、20％リン酸ナトリウム水溶液を徐々に（1時間にわたって）計り入れ、pHをpH 7．1に調整した。混合物をその温度でさらに4時間撹拌したままにした。沈殿した固体を濾別し、水／エタノール3：1の混合物10ml（0℃）で2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末1．51g（理論値の95．4％）
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：97％ e．e．
MS（EIpos）：m／z＝433 ［M＋H］＋
1H－NMR（300 MHz，DMSO－d6）：δ＝1．11（t，3H），2．16（s，3H），2．42（s，3H），2．78（m，2H），3．77（s，3H），4．01－4．13（m，4H），5．37（s，1H），7．25（d，1H），7．28－7．33（m，2H），7．60（s，1H），8．35（s，1H）．
実施例2a
（＋）ジ－p－トリル－D－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ2－シアノエチル（4S，4R）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IV）900．0g（2．08mol）および（＋）－ジ－p－トリル－D－酒石酸803．6g（2．08mmol）をエタノール／水3：1の混合物15lに懸濁し、30℃に加熱した（溶液を形成する）。混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物1000mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、室温で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末873．5g（理論値の102．6％）。
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：73％ e．e．（方法F）
このように濃縮されたジアステレオマー塩の量を以下の通りさらに精製した：
調製したジアステレオマー塩870gをエタノール／水3：1の混合物10lに懸濁し、混合物を50℃で2時間および室温で一晩撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物1000mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末679．4g（理論値の78．6％）
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：98％ e．e．（方法F）
（＋）ジ－p－トリル－D－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ2－シアノエチル（4S，4R）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IV）900．0g（2．08mol）および（＋）－ジ－p－トリル－D－酒石酸803．6g（2．08mmol）をエタノール／水3：1の混合物15lに懸濁し、30℃に加熱した（溶液を形成する）。混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物1000mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、室温で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末873．5g（理論値の102．6％）。
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：73％ e．e．（方法F）
このように濃縮されたジアステレオマー塩の量を以下の通りさらに精製した：
調製したジアステレオマー塩870gをエタノール／水3：1の混合物10lに懸濁し、混合物を50℃で2時間および室温で一晩撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物1000mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末679．4g（理論値の78．6％）
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：98％ e．e．（方法F）
実施例2b
2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IVa）の調製
実施例2aの標記化合物600g（732．7mmol）を水／エタノール3：1の混合物6lに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。次いで、30％リン酸ナトリウム水溶液を徐々に（1時間にわたって）計り入れ、pHをpH 7．1に調整した。混合物をその温度でさらに4時間撹拌したままにした。沈殿した固体を濾別し、水／エタノール3：1の混合物1000ml（0℃）で2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末301．0g（理論値の95．1％）
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：98％ e．e．
MS（EIpos）：m／z＝433 ［M＋H］＋
1H－NMR（300 MHz，DMSO－d6）：δ＝1．11（t，3H），2．16（s，3H），2．42（s，3H），2．78（m，2H），3．77（s，3H），4．01－4．13（m，4H），5．37（s，1H），7．25（d，1H），7．28－7．33（m，2H），7．60（s，1H），8．35（s，1H）．
2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IVa）の調製
実施例2aの標記化合物600g（732．7mmol）を水／エタノール3：1の混合物6lに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。次いで、30％リン酸ナトリウム水溶液を徐々に（1時間にわたって）計り入れ、pHをpH 7．1に調整した。混合物をその温度でさらに4時間撹拌したままにした。沈殿した固体を濾別し、水／エタノール3：1の混合物1000ml（0℃）で2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末301．0g（理論値の95．1％）
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：98％ e．e．
MS（EIpos）：m／z＝433 ［M＋H］＋
1H－NMR（300 MHz，DMSO－d6）：δ＝1．11（t，3H），2．16（s，3H），2．42（s，3H），2．78（m，2H），3．77（s，3H），4．01－4．13（m，4H），5．37（s，1H），7．25（d，1H），7．28－7．33（m，2H），7．60（s，1H），8．35（s，1H）．
実施例2c
（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸（VIIa）
2－シアノエチル4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IVa）200g（4．624mol）をTHF1．2lと水600mlの混合物に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、0℃で、15分間にわたって、水酸化ナトリウム溶液（45％水酸化ナトリウム水溶液82g（924．8mmol）および水423mlから調製）を滴加し、混合物を0℃でさらに1．5時間撹拌した。混合物をそれぞれメチルtert－ブチルエーテル480mlで2回および酢酸エチル480mlで1回抽出した。0℃の水溶液を、希塩酸（37％HCl 37．1gおよび水151mlから調製）でpH7に調整した。溶液を20℃まで加温させ、塩化アンモニウム205gの水554ml中水溶液を添加した。溶液を20℃で1時間撹拌し、生成物を濾別し、それぞれ水150mlで2回およびアセトニトリル400mlで1回洗浄した。生成物を巻込みガス下真空下40℃で乾燥させた。
収量：ほぼ無色の粉末（非常にわずかな黄色の色合い）165．51g（理論値の94．3％）。
HPLC方法E：RT：約6．8分。
MS（EIpos）：m／z＝380 ［M＋H］＋
1H－NMR（300 MHz，DMSO－d6）：δ＝1．14（t，3H），2．14（s，3H），2．37（s，3H），3．73（s，3H），4．04（m，2H），5．33（s，1H），7．26（m，2H），7．32（s，1H），7．57（s，1H），8．16（s，1H），11．43（br．s，1H）．
（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸（VIIa）
2－シアノエチル4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IVa）200g（4．624mol）をTHF1．2lと水600mlの混合物に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、0℃で、15分間にわたって、水酸化ナトリウム溶液（45％水酸化ナトリウム水溶液82g（924．8mmol）および水423mlから調製）を滴加し、混合物を0℃でさらに1．5時間撹拌した。混合物をそれぞれメチルtert－ブチルエーテル480mlで2回および酢酸エチル480mlで1回抽出した。0℃の水溶液を、希塩酸（37％HCl 37．1gおよび水151mlから調製）でpH7に調整した。溶液を20℃まで加温させ、塩化アンモニウム205gの水554ml中水溶液を添加した。溶液を20℃で1時間撹拌し、生成物を濾別し、それぞれ水150mlで2回およびアセトニトリル400mlで1回洗浄した。生成物を巻込みガス下真空下40℃で乾燥させた。
収量：ほぼ無色の粉末（非常にわずかな黄色の色合い）165．51g（理論値の94．3％）。
HPLC方法E：RT：約6．8分。
MS（EIpos）：m／z＝380 ［M＋H］＋
1H－NMR（300 MHz，DMSO－d6）：δ＝1．14（t，3H），2．14（s，3H），2．37（s，3H），3．73（s，3H），4．04（m，2H），5．33（s，1H），7．26（m，2H），7．32（s，1H），7．57（s，1H），8．16（s，1H），11．43（br．s，1H）．
実施例2d
（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド（I）
4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸（VIIa）160g（422mmol）および1，1－カルボジイミダゾール95．8g（591mol）のTHF 800mlへの初期装入に、DMAP 5．1g（0．0417mol）を20℃で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌し（気体の発生！）、次いで、2．5時間50℃に加熱した。ヘキサメチルジシラザン297．3g（1．842mmol）をこの溶液に添加し、これを還流下で22時間沸騰させた。THFさらに180mlを添加し、混合物を5℃に冷却した。THF117mlと水83．5gの混合物を、温度が5～20℃のままになるように3時間にわたって添加した。その後、混合物を還流下で1時間沸騰させ、次いで、勾配（3時間）を介して0℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物を濾別し、それぞれTHF200mlで2回およびそれぞれ水320mlで2回洗浄した。生成物を巻込みガス下真空下70℃で乾燥させた。
収量：ほぼ無色の粉末（非常にわずかな黄色の色合い）150g（理論値の94％）。
HPLC方法D：RT約6．7分。
MS（EIpos）：m／z＝379 ［M＋H］＋
1H－NMR（300 MHz，DMSO－d6）：δ＝1．05（t，3H），2．12（s，3H），2．18（s，3H），3．82（s，3H），3．99－4．07（m，2H），5．37（s，1H），6．60－6．84（m，2H），7．14（d，1H），7．28（dd，1H），7．37（d，1H），7．55（s，1H），7．69（s，1H）．
（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド（I）
4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸（VIIa）160g（422mmol）および1，1－カルボジイミダゾール95．8g（591mol）のTHF 800mlへの初期装入に、DMAP 5．1g（0．0417mol）を20℃で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌し（気体の発生！）、次いで、2．5時間50℃に加熱した。ヘキサメチルジシラザン297．3g（1．842mmol）をこの溶液に添加し、これを還流下で22時間沸騰させた。THFさらに180mlを添加し、混合物を5℃に冷却した。THF117mlと水83．5gの混合物を、温度が5～20℃のままになるように3時間にわたって添加した。その後、混合物を還流下で1時間沸騰させ、次いで、勾配（3時間）を介して0℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物を濾別し、それぞれTHF200mlで2回およびそれぞれ水320mlで2回洗浄した。生成物を巻込みガス下真空下70℃で乾燥させた。
収量：ほぼ無色の粉末（非常にわずかな黄色の色合い）150g（理論値の94％）。
HPLC方法D：RT約6．7分。
MS（EIpos）：m／z＝379 ［M＋H］＋
1H－NMR（300 MHz，DMSO－d6）：δ＝1．05（t，3H），2．12（s，3H），2．18（s，3H），3．82（s，3H），3．99－4．07（m，2H），5．37（s，1H），6．60－6．84（m，2H），7．14（d，1H），7．28（dd，1H），7．37（d，1H），7．55（s，1H），7．69（s，1H）．
実施例2e
純粋な生成物（I＝フィネレノン）の調製
実施例2dで調製した粗生成物（I）139．20 gをエタノール（トルエンで変性）2796 mlに懸濁し、次いで、加熱還流した。加熱すると、生成物は溶解した。撹拌をこの温度で1時間続けた。溶液を、加熱した圧力フィルタ（T＝75℃）を通して濾別し、次いで、圧力フィルタをエタノール（トルエンで変性）36 mlですすいだ。次いで、最終体積（使用物質：139．2g×4～561mlに関して）の約4倍に達するまで溶媒を留去した（約2304 mlを留去した）。次いで、混合物を内部温度23℃に（約1．5～2時間にわたって）冷却した。次いで、混合物を内部温度3℃で2時間撹拌した。生成物を濾別し、エタノール（トルエンで変性）100mlで1回すすいだ。湿収量：145．60g。湿った生成物を、減圧下（100 mbar未満）、50℃で週末にわたって（48時間超）乾燥させた。収量：無色結晶性粉末、微細な針状結晶133．7g（理論値の96．0％）。
純粋な生成物（I＝フィネレノン）の調製
実施例2dで調製した粗生成物（I）139．20 gをエタノール（トルエンで変性）2796 mlに懸濁し、次いで、加熱還流した。加熱すると、生成物は溶解した。撹拌をこの温度で1時間続けた。溶液を、加熱した圧力フィルタ（T＝75℃）を通して濾別し、次いで、圧力フィルタをエタノール（トルエンで変性）36 mlですすいだ。次いで、最終体積（使用物質：139．2g×4～561mlに関して）の約4倍に達するまで溶媒を留去した（約2304 mlを留去した）。次いで、混合物を内部温度23℃に（約1．5～2時間にわたって）冷却した。次いで、混合物を内部温度3℃で2時間撹拌した。生成物を濾別し、エタノール（トルエンで変性）100mlで1回すすいだ。湿収量：145．60g。湿った生成物を、減圧下（100 mbar未満）、50℃で週末にわたって（48時間超）乾燥させた。収量：無色結晶性粉末、微細な針状結晶133．7g（理論値の96．0％）。
MS（EIpos）：m／z＝379 ［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ＝1．05（t，3H），2．12（s，3H），2．18（s，3H），3．82（s，3H），3．99－4．07（m，2H），5．37（s，1H），6．60－6．84（m（broad signal）），2H），7．14（d，1H），7．28（dd，1H），7．37（d，1H），7．55（s，1H），7．69（s，1H）and small signals of the DMSO solvent and water at δ＝2．5－2．6 and a very small peak at δ＝3．38（not assignable）
修飾物：Mod A（国際公開第2016／016287号パンフレットに定義される）
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ＝1．05（t，3H），2．12（s，3H），2．18（s，3H），3．82（s，3H），3．99－4．07（m，2H），5．37（s，1H），6．60－6．84（m（broad signal）），2H），7．14（d，1H），7．28（dd，1H），7．37（d，1H），7．55（s，1H），7．69（s，1H）and small signals of the DMSO solvent and water at δ＝2．5－2．6 and a very small peak at δ＝3．38（not assignable）
修飾物：Mod A（国際公開第2016／016287号パンフレットに定義される）
実施例3a
（＋）ジ－p－トリル－D－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ2－シアノエチル（4S，4R）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IV）1000g（2．31mol）および（＋）－ジ－p－トリル－D－酒石酸695．5g（1．80mol）をエタノール／水3：1の混合物15lに懸濁し、30℃に加熱した（溶液を形成する）。混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物1000mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、室温で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末950．5g（理論値の100．5％）。
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：78％ e．e．（方法F）
このように濃縮されたジアステレオマー塩の量を以下の通りさらに精製した：
調製したジアステレオマー塩950gをエタノール／水3：1の混合物10lに懸濁し、混合物を50℃で2時間および室温で一晩撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物1000mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末781．3g（理論値の82．6％）
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：99％ e．e．（方法F）
（＋）ジ－p－トリル－D－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ2－シアノエチル（4S，4R）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IV）1000g（2．31mol）および（＋）－ジ－p－トリル－D－酒石酸695．5g（1．80mol）をエタノール／水3：1の混合物15lに懸濁し、30℃に加熱した（溶液を形成する）。混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物1000mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、室温で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末950．5g（理論値の100．5％）。
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：78％ e．e．（方法F）
このように濃縮されたジアステレオマー塩の量を以下の通りさらに精製した：
調製したジアステレオマー塩950gをエタノール／水3：1の混合物10lに懸濁し、混合物を50℃で2時間および室温で一晩撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物1000mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末781．3g（理論値の82．6％）
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：99％ e．e．（方法F）
実施例3b
2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IVa）の調製
実施例3aの標記化合物600g（732．7mmol）を水／エタノール3：1の混合物6lに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。次いで、20％炭酸ナトリウム水溶液を徐々に（1時間にわたって）計り入れ、pHをpH 7．1に調整した。混合物をその温度でさらに4時間撹拌したままにした。沈殿した固体を濾別し、水／エタノール3：1の混合物1000ml（0℃）で2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末308．0g（理論値の97．2％）
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：99％ e．e．
類似の様式で（実施例2c～2eに記載されるように）、この調製された中間体（IVa）を最終段階（フィネレノン（Ia）、純粋）に変換した：
2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IVa）の調製
実施例3aの標記化合物600g（732．7mmol）を水／エタノール3：1の混合物6lに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。次いで、20％炭酸ナトリウム水溶液を徐々に（1時間にわたって）計り入れ、pHをpH 7．1に調整した。混合物をその温度でさらに4時間撹拌したままにした。沈殿した固体を濾別し、水／エタノール3：1の混合物1000ml（0℃）で2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末308．0g（理論値の97．2％）
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：99％ e．e．
類似の様式で（実施例2c～2eに記載されるように）、この調製された中間体（IVa）を最終段階（フィネレノン（Ia）、純粋）に変換した：
実施例4
様々な酒石酸誘導体およびさらなる溶媒の例
様々な酒石酸誘導体およびさらなる溶媒の例
実施例4a
（－）－ジ－O，O’－p－トリル－L－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ体（IV）1．00 gを（－）－ジ－O，O’－p－トリル－L－酒石酸1．3g（1．5当量）と共にエタノール／水3：1の混合物50mlに懸濁し、撹拌して静置した。しばらくした後、ジアステレオマー塩が沈殿した。これを濾別し、乾燥させ（980mg、理論値の100％）、エナンチオマー過剰率を測定した。測定により、（IVb）に有利な73．28％ e．e．のエナンチオマー過剰率が得られた。
（－）－ジ－O，O’－p－トリル－L－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ体（IV）1．00 gを（－）－ジ－O，O’－p－トリル－L－酒石酸1．3g（1．5当量）と共にエタノール／水3：1の混合物50mlに懸濁し、撹拌して静置した。しばらくした後、ジアステレオマー塩が沈殿した。これを濾別し、乾燥させ（980mg、理論値の100％）、エナンチオマー過剰率を測定した。測定により、（IVb）に有利な73．28％ e．e．のエナンチオマー過剰率が得られた。
実施例4b
（－）－ジ－O，O’－p－トリル－L－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ体（IV）100mgを（－）－ジ－O，O’－p－トリル－L－酒石酸と共にエタノール／水3：1の混合物に懸濁し、40℃で3時間撹拌し、次いで、20℃で16時間静置した。しばらくした後、ジアステレオマー塩が沈殿した。これを濾別し、乾燥させ、エナンチオマー過剰率（EE）を測定した。測定により、（IVb）に有利なエナンチオマー過剰率が得られた。以下の表は結果を要約している：
（－）－ジ－O，O’－p－トリル－L－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ体（IV）100mgを（－）－ジ－O，O’－p－トリル－L－酒石酸と共にエタノール／水3：1の混合物に懸濁し、40℃で3時間撹拌し、次いで、20℃で16時間静置した。しばらくした後、ジアステレオマー塩が沈殿した。これを濾別し、乾燥させ、エナンチオマー過剰率（EE）を測定した。測定により、（IVb）に有利なエナンチオマー過剰率が得られた。以下の表は結果を要約している：
実施例4c
（－）－ジ－O，O’－p－トリル－L－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
一連の実験で、ラセミ体（IV）100mgを（－）－ジ－O，O’－p－トリル－L－酒石酸と共にエタノール／水の混合物に懸濁し、50℃で3時間撹拌し、次いで、20℃で16時間静置した。しばらくした後、ジアステレオマー塩が沈殿した。これを濾別し、乾燥させ、エナンチオマー過剰率を測定した。測定により、（IVb）に有利なエナンチオマー過剰率が得られた。以下の表は結果を要約している：
（－）－ジ－O，O’－p－トリル－L－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
一連の実験で、ラセミ体（IV）100mgを（－）－ジ－O，O’－p－トリル－L－酒石酸と共にエタノール／水の混合物に懸濁し、50℃で3時間撹拌し、次いで、20℃で16時間静置した。しばらくした後、ジアステレオマー塩が沈殿した。これを濾別し、乾燥させ、エナンチオマー過剰率を測定した。測定により、（IVb）に有利なエナンチオマー過剰率が得られた。以下の表は結果を要約している：
実施例4c
様々な酒石酸誘導体の使用による、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ体（IV）100mgを酒石酸誘導体と共に溶媒4mlに懸濁し、50℃で3時間撹拌し、次いで、20℃で16時間静置した。しばらくした後、ジアステレオマー塩が沈殿した。これを濾別し、乾燥させ、エナンチオマー過剰率ならびに1H－NMRおよび質量分析計による質量も測定した。測定により、（IVa）に有利なエナンチオマー過剰率が得られた。以下の表は結果を要約している：
様々な酒石酸誘導体の使用による、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ体（IV）100mgを酒石酸誘導体と共に溶媒4mlに懸濁し、50℃で3時間撹拌し、次いで、20℃で16時間静置した。しばらくした後、ジアステレオマー塩が沈殿した。これを濾別し、乾燥させ、エナンチオマー過剰率ならびに1H－NMRおよび質量分析計による質量も測定した。測定により、（IVa）に有利なエナンチオマー過剰率が得られた。以下の表は結果を要約している：
実施例5a
（－）－ジ－O，O’－p－クロロベンゾイル－D－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ2－シアノエチル（4S，4R）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IV）1000g（2．31mol）および（＋）－ジ－O，O’－p－クロロベンゾイル－D－酒石酸854．38g（2．0mol）をエタノール／水7：3の混合物30lに懸濁し、50℃に加熱した（溶液を形成する）。混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿結晶を濾別し、エタノール／水7：1の混合物1000mlで2回洗浄する。生成物を減圧下、室温で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末1105．0g（理論値の111．3％）。
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：79％ e．e．
このように濃縮されたジアステレオマー塩の量を以下の通りさらに精製した：
調製したジアステレオマー塩1104gをエタノール／水7：1の混合物10lに懸濁し、混合物を50℃で2時間および室温で一晩撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物1000mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末812．7g（理論値の81．8％）。
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：99％ e．e．
（－）－ジ－O，O’－p－クロロベンゾイル－D－酒石酸を使用した、2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレートのジアステレオマー塩（Va）の調製
ラセミ2－シアノエチル（4S，4R）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IV）1000g（2．31mol）および（＋）－ジ－O，O’－p－クロロベンゾイル－D－酒石酸854．38g（2．0mol）をエタノール／水7：3の混合物30lに懸濁し、50℃に加熱した（溶液を形成する）。混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿結晶を濾別し、エタノール／水7：1の混合物1000mlで2回洗浄する。生成物を減圧下、室温で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末1105．0g（理論値の111．3％）。
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：79％ e．e．
このように濃縮されたジアステレオマー塩の量を以下の通りさらに精製した：
調製したジアステレオマー塩1104gをエタノール／水7：1の混合物10lに懸濁し、混合物を50℃で2時間および室温で一晩撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、エタノール／水3：1の混合物1000mlで2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末812．7g（理論値の81．8％）。
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：99％ e．e．
実施例5b
2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IVa）の調製
実施例5aの標記化合物600g（697．95mmol）を水／エタノール3：1の混合物6lに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。次いで、20％炭酸ナトリウム水溶液を徐々に（1時間にわたって）計り入れ、pHをpH 7．1に調整した。混合物をその温度でさらに4時間撹拌したままにした。沈殿した固体を濾別し、水／エタノール3：1の混合物1000ml（0℃）で2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末285．8g（理論値の94．7％）。
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：99％ e．e．
類似の様式で（実施例2c～2eに記載されるように）、この調製された中間体（IVa）を最終段階（フィネレノン、純粋）に変換した：
2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IVa）の調製
実施例5aの標記化合物600g（697．95mmol）を水／エタノール3：1の混合物6lに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。次いで、20％炭酸ナトリウム水溶液を徐々に（1時間にわたって）計り入れ、pHをpH 7．1に調整した。混合物をその温度でさらに4時間撹拌したままにした。沈殿した固体を濾別し、水／エタノール3：1の混合物1000ml（0℃）で2回洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末285．8g（理論値の94．7％）。
分析結果：
エナンチオマー純度（e．e．％）：99％ e．e．
類似の様式で（実施例2c～2eに記載されるように）、この調製された中間体（IVa）を最終段階（フィネレノン、純粋）に変換した：
Claims (15)
- 式
のジアステレオマー塩。 - Arが式
の1つである、請求項1に記載のジアステレオマー塩。 - Arが式
の1つである、
請求項1または2に記載のジアステレオマー塩。 - Arが式
の1つである、
請求項1から3のいずれか一項に記載のジアステレオマー塩。 - Arが式
の1つである、
請求項1から4のいずれか一項に記載のジアステレオマー塩。 - Arが
である、
請求項1から5のいずれか一項に記載のジアステレオマー塩。 - （i）式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステル
を使用した、
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
のステップ（i）を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載のジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を調製する方法。 - ステップ（i）の前記光学分割が20℃～50℃の範囲の温度で行われる、請求項7に記載の方法。
- ステップ（i）および（iii）：
（i）式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステル
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の1つまたは複数を得るステップ
（式中、Arは非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールである）、および
（iii）ステップ（i）で得られた前記ジアステレオマー塩を式（IVa）の化合物に変換するステップ
を含む、
式（IVa）の2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
- ステップ（iii）：
（iii）ステップ（i）で得られた前記ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）を塩基で処理するステップ
を含む、請求項9に記載の方法。 - ステップ（iii）で、塩基が無機塩基であり、アンモニア、水酸化ナトリウム溶液、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムから選択される、請求項9または10に記載の方法。
- ステップ（ii）で、溶媒または溶媒混合物を、0℃～60℃の温度で最初に装入し、次いで、有機または無機塩基を添加することによってpH6．9～8．0、好ましくはpH7．0～7．5、より好ましくはpH 7．1に調整する、請求項9から11のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ（i）で、ラセミ体（IV）
- ステップ（i）、（iii）、（v）および（vi）
（i）式（IIIa）または（IIIb）のキラル置換酒石酸エステル
式（IV）のラセミ2－シアノエチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート
ジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の1つまたは複数を得るステップ（式中、Arは非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールである）、
（iii）ステップ（i）で得られた前記ジアステレオマー塩を式（IVa）の化合物
（v）前記式（IVa）の化合物を、THF／水混合物（2：1）中で水酸化ナトリウム溶液により加水分解して、式（VIIa）の化合物
（vi）前記式（VIIa）の化合物を溶媒としてのTHF中、最初に1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを添加し、次いで、混合物を16～24時間還流下で加熱し、次いで、THF／水混合物を添加して、式（Ia）の化合物を得るステップ
を含む、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法。 - 式（IVa）または（IVb）、（VIIa）または（Ia）の化合物を調製する方法における、1つまたは複数のジアステレオマー塩（Va）、（Vb）、（Vc）および／または（Vd）の使用。
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