EP4045501A1 - Verfahren zur herstellung von 2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat durch racemat-spaltung mittels diastereomerer weinsäureester - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat durch racemat-spaltung mittels diastereomerer weinsäureester

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Publication number
EP4045501A1
EP4045501A1 EP20789971.7A EP20789971A EP4045501A1 EP 4045501 A1 EP4045501 A1 EP 4045501A1 EP 20789971 A EP20789971 A EP 20789971A EP 4045501 A1 EP4045501 A1 EP 4045501A1
Authority
EP
European Patent Office
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formula
water
stands
cyano
mixture
Prior art date
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Pending
Application number
EP20789971.7A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Johannes Platzek
Kai Lovis
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP4045501A1 publication Critical patent/EP4045501A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C07C69/70—Tartaric acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to the diastereomeric salts (Va), (Vb), (Vc) and / or (Vd), a process for the preparation of the diastereomeric salts (Va), (Vb), ( Vc) and / or (Vd) using a chiral substituted tartaric acid ester of the formula (IIIa) or (IIIb), a process for the preparation of the compound according to formula (IVa) using the diastereomer salts (Va), (Vb), ( Vc) and / or (Vd), a process for the preparation of the compound according to formula (VIIa) using the diastereomer salt
  • the above-mentioned compounds are intermediates or precursors in the synthesis of finerenones (formula (Ia)).
  • the term "Finerenone” refers to the compound (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3- carbox-amide or the compound according to formula (Ia) .
  • antipodes of Finerenone or “antipodes of the compound according to formula (I)” refers to the compounds according to formula (Ia) and (Ib)
  • Finerenone (Ia) acts as a non-steroidal antagonist of the mineral corticoid receptor and can be used as an agent for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular and renal diseases such as heart failure and diabetic nephropathy.
  • the SMB separation delivers a very good yield and optical purity
  • the acquisition costs and operation of such a system under GMP conditions are a great challenge and are associated with high costs.
  • the chiral phase used in each case is also very expensive and only has a limited lifespan and has to be replaced again and again in ongoing production. For technical production reasons, this is not optimal if a second system is not available so that continuous operation is guaranteed, which is associated with additional costs.
  • the recovery of the solvent is the time-determining step and requires the purchase of huge falling film evaporators and is associated with the consumption of enormous amounts of energy.
  • the synthesis of the racemic cyanoethanol ester according to formula (IV) is described in WO 2016/016287 A1 (cf. Example 5, in WO 2016/016287 A1 this is the compound according to formula (XI)).
  • Table 1 lists the acids used for the resolution. This was in various organic solvents, such as in pure alcohols (methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol), as well as their mixtures with water, as well as THF, acetone, ethyl acetate, dichloromethane and a number of other solvents the racemate (IV) implemented and examined for diastereomer salt formation.
  • alkyl-substituted tartaric acid derivatives such as, for example, (-) - O, O'-dipivaloyl-L-tartaric acid or (-) - O, O'-diacetyl-L-tartaric acid.
  • aromatically or heteroaromatically substituted derivatives of tartaric acid (IIIa + IIIb) are excellently suited to obtain diastereomeric salts and to achieve the required enantiomeric excess.
  • the invention relates to the following subjects:
  • the new methods according to the invention can be used in many more cost-effective methods or plants in contrast to the prior art described above;
  • the new methods according to the invention can be carried out with conventional pilot plant equipment (stirred tank / isolation apparatus) - such systems traditionally belong to the standard equipment of pharmaceutical production companies and do not require any additional investments.
  • the new processes according to the invention can be carried out on an industrial scale
  • the diastereomer salts obtained by the process according to the invention are distinguished by a high enantiomeric excess, generally> 95% e.e., which is sufficient to convert finerenones in>> 99% e.e. to manufacture.
  • the diastereomer salts do not necessarily have to be dried, but can also be used moist in the next process stage. This means that one-pot processes are also possible;
  • the present application therefore relates to a process for the preparation of 2-cyanoethyl (4S) -4- (4- cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1, 6-naphthyridine-3-carboxylate of the formula (IVa) by resolution of the racemate (IV) , with a chiral substituted tartaric acid ester of the formula (IIIa), where Ar is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms on the relevant atom or the relevant group is / are replaced by a selection from the specified group, with the proviso that the normal valence of the relevant atom is not exceeded under the present circumstances . Combinations of substituents and / or variables are allowed.
  • unsubstituted means that no hydrogen atom has been replaced.
  • the heteroaryl group can be a 5-membered heteroaryl group such as, for example, thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl or tetrazolyl; or a 6-membered heteroaryl group such as, for example, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or triazinyl; ora tricyclic heteroaryl group such as, for example, carbazolyl, acridinyl or phenazinyl; or a 9-membered heteroaryl group such as, for example, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl
  • the heteroaryl group is a pyridinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl or pyrimidinyl group.
  • aryl group is in particular a phenyl group.
  • Substituents for the purposes of the present invention are halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C- 6 alkoxy, nitrile, nitro, cyano, CF 3 , an amide group, such as -NHCOR, in which R is methyl, ethyl or phenyl, a -NRCOR group in which R has the meaning given above, a -CONHR group in which R has the meaning given above, a CONRR 'in which R can stand for methyl, ethyl or phenyl and R 'can represent methyl, ethyl or phenyl or cyclic amides such as 3-oxomorpholin-4-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, which in turn can be substituted.
  • amide group such as -NHCOR, in which R is methyl, ethyl or phenyl, a -NRCOR group in which R has the meaning given above,
  • halogen denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, in particular a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • C 1 -C 6 -alkyl means a straight-chain or branched saturated monovalent hydrocarbon group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl , Hexyl, 1-methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl , 1,2-dimethylbutyl, or
  • the group has in particular 1, 2, 3 or 4 carbon atoms (“C 1 -C 4 -alkyl”), for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl or tert-butyl group, in particular 1, 2 or 3 carbon atoms (“C 1 -C 3 -alkyl”), for example a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group.
  • C 1 -C 4 -alkyl for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl or tert-butyl group
  • C 1 -C 3 -alkyl for example a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group.
  • C 1 -C 6 -alkoxy means a straight-chain or branched saturated monovalent group of the formula (C 1 -C 6 -alkyl) -O-, in which the term “C 1 -C 6 -alkyl” is defined as above is, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy or n-hexyloxy group or an isomer thereof.
  • Ar preferably stands for: where # stands for the point of attachment, where RI, R2, R3, R4, R5 each represent a hydrogen atom or an alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl or a halogen atom, such as, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine or an ether group , such as O-methyl, O-ethyl, O-phenyl, or a nitro group, or a cyano group, or a CF3 group, or an amide group, such as -NHCOR, in which R is methyl, ethyl or phenyl can, or - NRCOR in which R has the meaning given above or CONHR - in which R has the meaning given above or CONRR ', in which R can stand for methyl, ethyl or phenyl and R' can stand for methyl, ethyl or phenyl or for cyclic amides such as 3-ox
  • substitution patterns can be very different, so theoretically up to 5 different substituents can be possible, but as a rule the monosubstituted Ar radicals are preferred.
  • Ar can also be a substituted heteroaromatic, such as preferably pyridine or pyrazine.
  • Ar can also be used for a political aromatic hydrocarbon, such as. for example a substituted naphthalene, anthracene, or quinoline.
  • Ar is particularly preferably one of the formulas
  • Ar is particularly preferably one of the formulas where * stands for the connection point.
  • Ar radicals are: where * stands for the connection point.
  • the p-toloyl radical and the 4-chlorophenyl radical are particularly preferred.
  • the p-toloyl radical is particularly preferred.
  • the production of tartaric acid esters is known from the literature, for example in Organic Synthesis, Coli. Vol. 9, p.722 (1998); Vol. 72, p.86 (1995), as well as in Chirality 2011 (23), 3, p.228.
  • Another object of the invention relates to diastereomer salts (Va to Vd) according to the formulas
  • Diastereomer salts in which Ar stands for p-toloyl are particularly preferred.
  • the mirror-image salt of the general form (Vb) is prepared by combining the racemate (II) with the tartaric acid Reacts derivative of the general formula (IIIb), the antipode of the R configuration preferably entering into salt formation.
  • the precipitated diastereomer salts can be separated off almost quantitatively, the S antipode remaining in solution here.
  • Finerenone (I) has the S configuration. Both S, S-configured and R, R-configured tartaric acid esters (depending on the type of substitution) can form diastereomeric salts with the 4 S -configured enantiomer of racemate IV.
  • 0.5 to 2.0 equivalents of tartaric acid ester (IIIa) or (IIIb) are used for the racemate resolution, but preferably 0.7 to 1.5 equivalents, particularly preferably 0.7 to 1.4 equivalents, very particularly preferably 0.70-1.2 equivalents.
  • the diastereomer salt formation takes place in organic solvents or solvent mixtures which consist of water and water-miscible organic solvents.
  • Suitable organic solvents for the purposes of the application are, for example, ethanol, methanol, isopropanol, 1-propanol, ethyl acetate, isobutanol, dichloromethane, 1-pentanol or acetone, but preference is given to using ethanol.
  • the solvents can also be used in the commercially available denatured form, such as the denaturing agents used in ethanol, for example toluene, methyl ethyl ketone, thiophene, hexane, which for reasons of cost has great advantages and is therefore particularly suitable for large-scale use of brandy, which in the sense the application consists of ethanol which can optionally be denatured with toluene or methyl ethyl ketone. So when “brandy” is mentioned, denatured ethanol is meant. The term “brandy” is known to those skilled in the art.
  • the ratio of volume to volume (vol / vol) is meant.
  • a solvent mixture which for example consists of ethanol / water 80:20, contains 80 mL ethanol and 20 mL water. The volume thus relates to the total volume of the solvent.
  • the mixture can be prepared beforehand, or else in situ, after all components have been presented in one pot.
  • the solvent mixture can be used in a 10- to 60-fold excess based on the racemate (IV), ie 10L to 40L solvent mixture are used for 1 kg of racemate. A 10- to 50-fold excess is preferred.
  • the racemate is usually resolved by first placing all of the components in the solvent mixture at room temperature, then heating to 10 ° C to 60 ° C, but preferably to 20 ° C - 50 ° C and 1 to 10 hours, preferably 1 to 4 hours at 20 ° C-50 ° C and then within 3 to 24 hours, preferably 5-16 hours, to room temperature (approx. 20 ° C-23 ° C). The mixture is then allowed to stir for 2 to 24 hours, preferably 5 to 18 hours, very preferably 12 to 16 hours at room temperature.
  • the racemate resolution is preferably carried out at a temperature of 20 ° C - 50 ° C.
  • Isolation is carried out by methods known to the person skilled in the art, such as, for example, by filtration or using a centrifuge.
  • the filter cake obtained in this way can be rewashed once or several times with a solvent or solvent mixture. This is followed by drying under vacuum, preferably ⁇ 100 mbar at an elevated temperature (50-80 ° C., preferably 50 ° C.).
  • the use of drag gas has proven to be advantageous in some cases.
  • diastereomer salts with an enantiomeric excess of the diastereomer salts in the range from 65% to 80% e.e. to manufacture.
  • the diastereomer salts do not necessarily have to be dried, but can also be used moist in the next process stage.
  • Suitable organic solvents for the purposes of the application are, for example, ethanol, methanol, isopropanol, 1-propanol, ethyl acetate, isobutanol, dichloromethane, 1-pentanol or acetone, but preference is given to using ethanol.
  • the solvents can also be used in the commercially available denatured form, such as the denaturants used in ethanol, for example toluene, methyl ethyl ketone, thiophene, hexane, which has great advantages for reasons of cost.
  • spirits are particularly suitable for large-scale industrial use, which in the sense of the application consists of ethanol which can optionally be denatured with toluene or methyl ethyl ketone.
  • solvents were also used: ethyl acetate / methanol 90:10; Methanol / water 80:20; Ethanol / water 90:10; Ethanol / water 85:15; Ethanol / water 80:20; Ethanol / water 75:25; Ethanol / water 70:30; Dichloromethane; 1-propanol / water 80:20; 1-pentanol; 1-pentanol / water 90:10; Isopropanol; Isopropanol / water 80:20; Isobutanol / water 90:10; Isobutanol / water 80:20; Cyclohexanol / water 90:10; Benzyl alcohol / water
  • the mixture can be prepared beforehand, or it can be generated in situ after all components have been presented in a pot.
  • the solvent mixture can be used in a 10- to 60-fold excess based on the racemate (IV), i.e. 10L to 40L solvent mixture are used for 1kg racemate. A 10- to 50-fold excess is preferred.
  • the execution takes place by first introducing all components in the solvent mixture at room temperature, then heated to 10 ° C to 60 ° C, but preferably to 20 ° C - 50 ° C and 1 to 10 hours, preferably 1 to 4 hours at 20 ° C-50 ° C and then within 3 to 24 hours, preferably 5-16 hours, to room temperature (approx. 20 ° C-23 ° C).
  • the mixture is then allowed to stir for 2 to 24 hours, preferably 5 to 18 hours, very preferably 12 to 16 hours at room temperature.
  • the precipitated diastereomer salt (Va) or (Vb) or (Vc) and / or (Vd) is then isolated.
  • Isolation is carried out by methods known to the person skilled in the art, such as, for example, by filtration or using a centrifuge.
  • the filter cake obtained in this way can once or several times with a solvent or Solvent mixture can be washed down. This is followed by drying under vacuum, preferably ⁇ 100 mbar at an elevated temperature (50 ° C.-80 ° C., preferably 50 ° C.).
  • the use of drag gas has proven to be advantageous in some cases.
  • the diastereomer salts obtained in this way are distinguished by a high enantiomeric excess, generally> 95% ee, which is sufficient to produce finerenones in>> 99% ee.
  • the diastereomer salts do not necessarily have to be dried, but can also be used moist in the next process stage.
  • the diastereomer salt is treated with a base and the solvent is removed.
  • the solvent is removed by methods known to the person skilled in the art, for example by distilling off.
  • the diastereomer salt of the general formula (Va), (Vb), (Vc) or (Vd) must be treated with a base, the target molecule (IVa) or ( IVb) after the organic solvent has been distilled off from the solution, it is isolated - for example by filtering off and washing and the respective tartaric acid ester according to formula (IIIa) or (IIIb) remains in solution in salified form.
  • Inorganic and organic bases are suitable as bases for the purposes of the present invention.
  • inorganic bases ammonia, sodium hydroxide solution, lithium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, ammonium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, ammonium phosphate can be used.
  • Sodium phosphate or potassium phosphate is particularly preferably used.
  • the inorganic bases can be used both in anhydrous form and in the form of their hydrates, for example sodium phosphate (anhydrous) and sodium phosphate hydrate can be used successfully.
  • Aliphatic or aromatic bases such as, for example, triethylamine, imidazole, N-methylimidazole, Hunig base, pyridine, DBU, can be used as the organic base.
  • the release of the target compound (IVa) or (IVb) takes place in mixtures of water, water-miscible organic solvents such as ethanol, isopropanol, 1,2-ethanediol, methoxyethanol, methanol or acetone, ethanol is preferred.
  • the solvents can also be used in the commercially available denatured form, such as the denaturants used for ethanol, for example toluene, methyl ethyl ketone, thiophene, hexane; preference is given to brandy which, in the sense of the application, consists of ethanol, which can optionally be denatured with toluene or methyl ethyl ketone used, which has great advantages for reasons of cost.
  • the mixture can be prepared beforehand, or it can be generated in situ after all components have been presented in a pot. 7 to 20 times this mixture based on the diastereomer salt used (IVa or IVb or IVc or IVd) can be used, for example 1 kg in 7 L to 20 L of this mixture. It is preferred to use 8 to 15 times this mixture, particularly preferably 9 to 11 times this mixture, which is very particularly preferred 10 times the mixture.
  • the target compound (IVa) or (IVb) is released by initially introducing the diastereomer salt (Va or Vb or Vc or Vd) in a solvent mixture at 0 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C, then adding it the organic or inorganic base (either in solid form or as a solution, preferably in water) has a pH of 6.9 to 8.0, preferably a pH of 7.0 to 7.5, particularly preferably pH 7 , 1 sets.
  • Inorganic and organic bases are suitable as bases for the purposes of the present invention.
  • inorganic bases ammonia, sodium hydroxide solution, lithium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, ammonium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, ammonium phosphate can be used.
  • Sodium phosphate or potassium phosphate is particularly preferably used. It is important to emphasize that the inorganic bases can be used both in anhydrous form and in the form of their hydrates, for example sodium phosphate (anhydrous) and sodium phosphate hydrate can be used successfully.
  • Aliphatic or aromatic bases such as, for example, triethylamine, imidazole, N-methylimidazole, Hunig base, pyridine, DBU, can be used as the organic base.
  • the base can optionally be added very quickly (within a few minutes) or very slowly (within several hours, for example in 5 minutes to 3 hours. A faster addition is preferred in any case. Is preferred within 5 minutes to A pH meter built into the reactor can be used for this, with which the setting is monitored and the base is slowly added. However, a fixed amount of base (solid or dissolved in a solvent) can also be added right from the start. which, based on empirical values, ensures that the desired pH value range is preferably reached. Such a procedure is most preferred in production. It has proven to be advantageous if, after the pH value has been set, the temperature is again set at 0 ° C -50 ° C., preferably 20 ° C.-50 ° C., preferably 0 ° C. -20 ° C. The subsequent stirring time can be 1 to 10 hours, preferably 2-5 hours, particularly preferably 3-4 hours.
  • Isolation is carried out by methods known to the person skilled in the art, such as, for example, by filtration or using a centrifuge.
  • the filter cake obtained in this way can be rewashed once or several times with a solvent or solvent mixture. This is followed by drying under vacuum, preferably ⁇ 100 mbar at an elevated temperature (50-80 ° C., preferably 50 ° C.).
  • the use of drag gas has proven to be advantageous in some cases.
  • a particularly preferred process, especially for large-scale implementation, is di-p-toloyl-D-tartaric acid (IIIa '), which can be used both in anhydrous form and as a hydrate:
  • the resolution is preferably carried out in a mixture of spirits and water.
  • the subsequent release of (IVa) preferably takes place in a brandy-water mixture using sodium phosphate as the base. It is also possible to isolate the target enantiomer from the mother liquor.
  • the corresponding diastereomer salt (Va), (Vb), (Vc) or (Vd) of either (IVa) or (IVb) is first prepared, then isolated by filtration and then the pH of the mother liquor, which then the contains the respective antipodes, by adding a base such as ammonia, caustic soda, lithium hydroxide, potassium hydroxide, Ammonium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, ammonium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, ammonium phosphate, preferably sodium hydroxide, sodium phosphate and potassium phosphate, particularly preferably sodium phosphate and potassium phosphate, adjusted to pH> 7, pH 7.1-8 being preferred, pH
  • the organic solvent - preferably ethanol - is then distilled off, either at normal pressure or more gently under reduced pressure.
  • the corresponding antipode fails.
  • the product is filtered off, washed with water or water / solvent mixtures and dried.
  • a corresponding final crystallization from brandy, as described, for example, in Example 1c, provides the compounds (IVa) and (IVb) in appropriately pure form.
  • reaction can very easily be carried out in a relatively concentrated manner in mixtures of THF / water.
  • a mixture of THF / water 2: 1 (9-fold) is used, the sodium hydroxide solution is metered in at 0 ° C -5 ° C, then stirred at 0 ° C -5 ° C for 1-2 hours. Potash can also be used, but caustic soda is preferred.
  • extraction is carried out with MTBE (methyl tert-butyl ether) and ethyl acetate or just toluene and, for isolation, the pH is adjusted to 7 with a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, but preferably hydrochloric acid.
  • the resulting disilylamide compound can optionally be isolated. However, it has proven to be more advantageous to continue in a one-pot reaction. When the reaction has ended, the mixture is therefore cooled to 0 ° C.-3 ° C. and water or a mixture of water / THF is metered in. It has proven to be advantageous to use an amount of water of 0.5 to 0.7 times (based on the starting material), and an amount of 0.52 times of water is particularly advantageous.
  • the water can be metered in directly or in a mixture with approximately one to twice the volume of THF.
  • the mixture is refluxed for a total of 1-3 hours, preferably 1 hour.
  • the mixture is cooled to 0 ° C. and stirred for 1-5 hours, preferably 3 hours, at this temperature.
  • the product is then isolated by filtration or centrifugation. It is washed with THF and water and dried in vacuo at an elevated level
  • the yields are very high and are> 93% of theory. Theory. The purity is> 99% (HPLC, 100% method).
  • the compound (VIIa or VIIb) can also be obtained directly by reaction with ammonia gas in an autoclave (approx. 25 to 30 bar). To do this, the preactivation described above is carried out and then heated under pressure under ammonia gas. When the reaction has ended, the mixture is cooled and the product is filtered off. The yields and purities achieved in this way are comparable.
  • the present invention therefore also relates to a process for the preparation of (4S) - 4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3 -carbox-amide of the formula (Ia)
  • the present invention relates to a process for the preparation of 2-cyanoethyl (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6- naphthyridine-3-carboxylate of the formula (IVa) by resolution of racemic 2-cyanoethyl (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate of formula (IV) with a chiral substituted tartaric acid ester of the formula (IIIa)
  • substitution patterns can be very different, so theoretically up to 5 different substituents can be possible, but as a rule the monosubstituted Ar radicals are preferred.
  • Ar can also be a substituted heteroaromatic, such as preferably pyridine or pyrazine.
  • Ar can also be used for a political aromatic hydrocarbon, such as. for example a substituted naphthalene, anthracene, or quinoline.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3- carbox-amide of formula (Ia) characterized in that one racemic cyanoethanol ester of the formula (IV) with a chiral substituted tartaric acid ester of the formula (IIIa) where Ar stands for unsubstituted or substituted aryl or heteroraryl, in enantiomeric cyanoethanol ester 2-cyanoethyl (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro -1,6-naphthyridine-3-carboxylate of the formula (IVa) transferred, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium
  • a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide is preferred of formula (Ia) characterized in that one racemic cyanoethanol ester of the formula (IV) with a chiral substituted tartaric acid ester of the formula (IIIa) where Ar for where # stands for the point of attachment, where R1, R2, R3, R4, R5 each represent a hydrogen atom or an alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl or a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine or an ether group, such as, for example, O-methyl, O-ethyl, O-phenyl, or a nitro group, or a cyano group, or a CF3 group, or an amide group, such as, for example, -NH
  • substitution patterns can be very different, so theoretically up to 5 different substituents can be possible, but as a rule the monosubstituted Ar radicals are preferred.
  • Ar can also be a substituted heteroaromatic, such as preferably pyridine or pyrazine. But Ar can also be used for a political aromatic hydrocarbon, such as.
  • naphthalene, anthracene, or quinoline stand in enantiomeric cyanoethanol ester 2-cyanoethyl (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4- dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate of the formula (I IVa)
  • Ar for one of the formulas stands where * stands for the linkage point.
  • Particularly preferred is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carbox- amide of formula (Ia), where in formula (III) Ar is one of the formulas stands where * stands for the linkage point.
  • a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carbox is very particularly preferred -amid of the formula (Ia), characterized in that one racemic cyanoethanol ester of the formula (IV) with a chiral substituted tartaric acid ester of the formula (IIIa)
  • Diastereomer salt according to paragraph 12 characterized in that Ar is for stands where * stands for the point of attachment. 14. Diastereomer salt according to paragraph 12 or 13, characterized in that Ar is for stands where * stands for the point of attachment.
  • Ar is selected for a heteroaryl group from the group consisting of thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thirazadiazolyl or; or a 6-membered heteroaryl group such as pyridinyl, pyridazinyl,
  • R1, R2, R3, R4, R5 each represent a hydrogen atom or an alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl or a halogen atom, such as, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine or an ether group, such as, for example, O-methyl, O-ethyl, O-phenyl, or a nitro group, or a cyano group, or a CF3 group, or an amide group, such as, for example, -NHCOR, in which R is methyl, ethyl or Phenyl, or -NRCOR in which R has the meaning given above or CONHR-in which R has the meaning given above or CONRR ', in which R' is synonymous with R as defined above or for cyclic amides such as 3-oxomorpholine- 4-yl, 2-oxopi
  • Ar represents a substituted heteroaromatic, such as preferably pyridine or pyrazine; or
  • Ar is a polycyclic aromatic hydrocarbon such as a substituted naphthalene, anthracene, or quinoline.
  • step (10) Process according to paragraph (8) or (9), the racemate resolution in step (i) taking place in an organic solvent or in solvent mixtures which consist of water and water-miscible organic solvents.
  • the mixed solvent is selected from ethyl acetate / methanol 90:10; Methanol / water 80:20; Ethanol / water 90:10; Ethanol / water 85:15; Ethanol / water 80:20; Ethanol / water 75:25; Ethanol / water 70:30; Dichloromethane; 1-propanol / water 80:20; 1-pentanol; 1-pentanol / water 90:10; Isopropanol; Isopropanol / water 80:20; Isobutanol / water 90:10; Isobutanol / water 80:20; Cyclohexanol / water 90:10; Benzyl alcohol / water 90:10; Ethylene glycol; and ethylene glycol / water 80:20, the mixing ratios being given in volume per volume (vol / vol).
  • step (i) Process according to one of paragraphs (8) to (16), the resolution in step (i) being carried out in an ethanol / water mixture.
  • step (i) Process according to one of paragraphs (8) to (17), the racemate resolution in step (i) taking place at a temperature in the range from 20 ° C to 50 ° C.
  • step (i) Process according to one of paragraphs (8) to (18), wherein the racemate resolution in step (i) takes place at a temperature of 30 ° C to 50 ° C.
  • step (ii) Isolating the precipitated diastereomer salt (Va), (Vb), (Vc) and / or (Vd), step (ii) taking place after step (i).
  • (22) Process according to one of paragraphs (8) to (21) for the preparation of the diastereomer salt (Va) and / or
  • step (i) where in step (i) the chiral substituted tartaric acid ester of the formula (IIIa) is used and where Ar is defined as in one of paragraphs (1), (2), (3), (4), (5), (6) or (7).
  • step (i) 0.5 to 2.0 equivalents of the tartaric acid ester (IIIa) or (IIIb) are used for the resolution of the racemate.
  • step (i) 0.7 to 1.5 equivalents of the tartaric acid ester (IIIa) or (IIIb) are used for the resolution of the racemate.
  • step (i) 0.7 to 1.4 equivalents of the tartaric acid ester (IIIa) or (IIIb) are used for the resolution of the racemate.
  • step (iii) converting the diastereomer salt obtained in step (i) to the compound of the formula (IVa).
  • Ar is defined according to one of paragraphs (2) to (7).
  • step (i) being defined according to one of paragraphs (8) to (27).
  • step (ii) isolating the precipitated diastereomer salt (Va), (Vb), (Vc) and / or (Vd), wherein step (ii) optionally takes place after step (i) and before step (iii).
  • step (ii) being defined according to one of paragraphs (21) to (27).
  • step (iii) Treating the diastereomer salt (Va), (Vb), (Vc) and / or (Vd) obtained in step (i) with a base.
  • step (iii) the base is an organic or inorganic base.
  • step (iii) the base is an inorganic base and is selected from ammonia, sodium hydroxide solution, lithium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, ammonium hydrogen carbonate, Sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, ammonium phosphate, sodium hydroxide and mixtures thereof.
  • step (iii) the base is an organic base and is selected from aliphatic and aromatic bases.
  • step (iii) the base is an organic base and is selected from triethylamine, imidazole, N-methylimidazole, Hünig base, pyridine, DBU and their mixtures.
  • n step (iii) the base is selected from potassium hydroxide, potassium phosphate, sodium phosphate and mixtures thereof.
  • Solvent is selected from water, water-miscible organic solvents, ethanol, isopropanol, 1,2-ethanediol, methoxyethanol, methanol, acetone, brandy and mixtures thereof. (41) Method according to one of the paragraphs Method according to one of the paragraphs (28) to (40), whereby the
  • Solvent is selected from mixtures of water and ethanol, the mixing ratio (vol / vol) in the range of ethanol: water being 1: 6 to 1: 3.
  • step (iv) removing the solvent, step (iv) optionally taking place after step (iii).
  • (48) Process according to one of paragraphs (28) to (47), wherein the racemate (IV) in step (i) with (+) di-p-tolyl-D-tartaric acid of the formula (IIIa ') in a brandy / water mixture to the diastereomer salt (Va) is implemented, and then in step (iii) cyanoethanol ester (IVa) is also released in a liquor / water mixture using sodium phosphate.
  • (49) Process for the preparation Process for the preparation of (4S) -4- (4-Cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-
  • 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amide of the formula (Ia), comprise steps (i), (iii), (v), and (vi)
  • step (iii) converting the diastereomer salt obtained in step (i) to the compound of the formula (IVa).
  • step (i) is defined according to one of paragraphs (8) to (48).
  • step (iii) being defined according to one of paragraphs (28) to (48).
  • Table 3 below shows the structures of the compounds found in the HPLC. The assignment of the retention times in HPLC is given below.
  • Ultra high-performance liquid chromatograph (with a pressure range of up to 1200 bar with thermostated column oven and UV detector
  • Length 100 mm, inner diameter: 3.0 mm, particle size: 1.9 ⁇ m, maximum pressure: 1000 bar
  • Length 250 mm, inner diameter: 4.6 mm, particle size: 5.0 ⁇ m, maximum pressure: 300 bar
  • Device / detector high-performance liquid chromatograph with thermostated column oven, UV detector and data analysis system Measuring wavelength: 252 nm Oven temperature: 40 ° C
  • Test solution approx. 0.5 mg / mL of the substance racemate, dissolve with sample solvent.
  • Reference solution A reference solution is prepared analogous to the test solution
  • Solution A 0.58 g ammonium hydrogen phosphate and 0.66 g ammonium dihydrogen phosphate in 1 L water (ammonium phosphate buffer pH 7.2)
  • Solution B acetonitrile 0 min: 30% B; 70% A 15 min: 80% B; 20% A 25 min: 80% B; 20% A.
  • Device / detector high-performance liquid chromatograph with thermostated column oven, UV detector and data evaluation system
  • Enantiomeric purity (e.e%): 98% e.e.
  • a sodium hydroxide solution (prepared from 82 g of 45% aqueous sodium hydroxide (924.8 mmol) and 423 ml of water) was added dropwise to this solution at 0 ° C. over the course of 15 minutes, and the mixture was subsequently stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. It was extracted twice with 480 ml of methyl tert-butyl ether each time and once with 480 ml of ethyl acetate. The aqueous solution was adjusted to pH 7 at 0 ° C. with dilute hydrochloric acid (prepared from 37.1 g of 37% HCl and 151 ml of water). The mixture was allowed to warm to 20 ° C.
  • Modification Mod A (as defined in WO2016 / 016287 A1)
  • Enantiomeric purity (e.e%): 79% e.e.
  • Enantiomeric purity (e.e%): 99% e.e.
  • Modification Mod A (as defined in WO2016 / 016287 A1).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd), ein Verfahren zur Herstellung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) unter Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (IIIa) oder (IIIb), ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (IVa) unter Verwendung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd), ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (VIIa) unter Verwendung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd), ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (Ia) unter Verwendung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd), die Verwendung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) zur Herstellung einer der Verbindungen nach Formel (IVa), (VIIa) und/ oder (Ia); die Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (IIIa) oder (IIIb) zur Herstellung der Diastereomernsalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd), und die Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (IIIa) oder (IIIb) zur Herstellung einer der Verbindungen nach Formel (IVa), (VIIa) und/ oder (Ia).

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat durch Racemat-Spaltung mittels diastereomerer Weinsäureester Die vorliegende Erfindung betrifft die Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd), ein Verfahren zur Herstellung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) unter Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (lIla) oder (Illb), ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (IVa) unter Verwendung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd), ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (Vlla) unter Verwendung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd), ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (Ia) unter Verwendung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd), die Verwendung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) zur Herstellung einer der Verbindungen nach Formel (IVa), (Vlla) und/ oder (Ia); die Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (lIla) oder (Illb) zur Herstellung der Diastereomemsalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd), und die Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (lIla) oder (Illb) zur Herstellung einer der Verbindungen nach Formel (IVa), (Vlla) und/ oder (Ia).
Die oben genannten Verbindungen sind Intermediate oder Vorstufen in der Synthese von Finerenone (Formel (Ia)). Der Begriff „Finerenone“ bezieht sich auf die Verbindung (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5- ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid oder auf die Verbindung nach Formel (Ia) .
Bei der Verbindung der Formel (I) handelt es sich um das Racemat von Finerenone.
Bei dem Begriff „Antipoden von Finerenone“ oder „Antipoden der Verbindung nach Formel (I)“, handelt es sich um die Verbindungen nach Formel (Ia) und (Ib)
Finerenone (Ia) wirkt als nicht steroidaler Antagonist des Mineralcorticoid Rezeptors und kann als Mittel zur Prophylaxe und /oder Behandlung von kardiovaskulären und renalen Erkrankungen wie beispielsweise Herzinsuffizienzen und diabetische Nephropathie eingesetzt werden.
Die Verbindung der Formel (I) oder (Ia) und deren Herstellungsprozess sind in der WO 2008/104306 und ChemMedChem 2012, 7, 1385 sowie in WO 2016/016287 Al beschrieben. Um an die Verbindung der Formel (I) zu gelangen, muss das racemische Gemisch der Amide (I) in die Antipoden (Ia) und (Ib) getrennt werden, da nur der Antipode der Formel (Ia) , aktiv ist.
In der publizierten Forschungs-Synthese (WO 2008/104306 A1) wurde hierzu eine speziell synthetisierte chirale Phase verwendet (Eigenherstellung), die als chiralen Selektor N-(dicyclopropylmethyl)-N2-methacryloyl-D- leucinamid enthielt. Es wurde gefunden, dass man die Trennung auch auf einer kommerziell leicht zugänglichen Phase vornehmen kann. Hierbei handelt es sich um die Phase Chiralpak AS-V, 20 μm. Als Laufmittel wurde eine Mischung aus Methanol/Acetonitril 60:40 verwendet. Hierbei kann die Chromatographie an einer handelsüblichen Chromatographie-Säule durchgeführt werden, bevorzugt werden aber mit dem Fachmann bekannten Techniken wie SMB (simulated moving bed; G. Paredes, M. Mazotti, Journal of Chromatography A, 1142 (2007): 56-68) oder Varicol (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901) eingesetzt.
Obwohl die SMB-Trennung eine recht gute Ausbeute und optische Reinheit liefert, sind die Anschaffungskosten und Betreibung einer solchen Anlage unter GMP -Bedingungen eine hohe Herausforderung und mit hohen Kosten verbunden. Auch die jeweils verwendete chirale Phase ist sehr teuer und hat nur eine begrenzte Lebenszeit und muss in einer laufenden Produktion immer wieder ausgewechselt werden. Dieses ist aus produktionstechnischen Gründen nicht optimal, wenn nicht eine zweite Anlage vorhanden ist, damit ein Dauerbetrieb gewährleistet ist, was mit noch zusätzlichen Kosten verbunden ist. Des Weiteren ist vor allem bei Produkten, die im Tonnenmaßstab gefertigt werden die Rückgewinnung des Lösungsmittels der zeitbestimmende Schritt und erfordert die Anschaffung riesiger Fallfilm-Verdampfer und ist mit dem Verbrauch enormer Energie -Mengen verbunden.
Es bestand daher die Aufgabe nach einem alternativen synthetischen Zugang zu enantiomerenreinem Finereone (I) zu suchen, der signifikant kostengünstiger ist und mit herkömmlichem Pilot-Plant-Equipment (Rührkessel/Isolierapparate) durchzuführen ist. Derartige Anlagen gehören traditionell zu der Standard- Ausrüstung von pharmazeutischen Produktionsbetrieben und erfordern keine zusätzlichen Investitionen. Auch ist die Qualifizierung und Validierung von Batch-Prozessen um vieles einfacher als bei chromatographischen Verfahren, was von zusätzlichem Vorteil ist.
Im neuen erfindungsgemäßen Verfahren wird statt der diskutierten aufwändigen SMB-Trennung des racemischen Gemisches der Amide (I) in die Antipoden der Formeln (Ia) und (Ib), eine vorteilhafte Racematspaltung auf einer Synthesevorstufe, dem racemischen Baustein (IV), vorgenommen. Die Synthese des racemischen Cyanethanolesters nach Formel (IV) ist in WO 2016/016287 A1 beschrieben (vgl. Beispiel 5, in WO 2016/016287 A1 ist dies die Verbindung nach Formel (XI)).
Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, mit den üblichen klassischen Methoden eine Racemat-Spaltung des Racemats (IV) in die Antipoden (IVa) und (IVb) auszuarbeiten (Variation von chiraler organischer Säure und Lösungsmittel), wie in Tabelle 1 dargestellt:
Tabelle1: In Tabelle 1 sind die zur Racematspaltung verwendeten Säuren aufgeführt. Diese wurde in verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel in reinen Alkoholen (Methanol, Ethanol, 1 -Propanol, 2-Propanol, Butanol), sowie deren Gemische mit Wasser, sowie THF, Aceton, Essigsäureethylethylester, Dichlormethan und eine weitere Anzahl anderer Lösungsmittel mit dem Racemat (IV) umgesetzt und auf Diasteeomeren-Salz-Bildung untersucht.
Unter anderem wurden auch Experimente mit dem klassischen Spaltungs-Reagenz (+)- Weinsäure durchgeführt.
Jedoch wurde in allen Fällen keine Salzbildung beobachtet, stattdessen fällt immer nur das Racemat unversalzt aus der Lösung aus. Dieses entspricht im Wesentlichen den Erwartungen des Fachmanns, da man aus dem pKs- Wert des racemischen Moleküls (IV) hätte ableiten können, dass eine klassische Racemat-Spaltung mittels Diastereomerer Salzbildung mit organischen Säuren nicht möglich sein sollte, da der gemessene pKs-Wert (für die Base) bei 4,3 liegt und eine Versalzung damit nahezu ausschließt. Laut Literatur, wie zum Beispiel „Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection and Use; von P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.); Wiley-VCH, S.166“ sollte der pK-Wert-Unterschied mindestens 3 pK-Einheiten betragen, um eine stabile Salzbildung zu ermöglichen.
Alle Bemühungen Diastereomeren-Salze zu erhalten und dann den Enantiomeren-Überschuss durch nachfolgende Syntheseschritte in Richtung > 99% e.e. zu bringen waren nicht zielführend, daher wurde nach weiteren Alternativen gesucht.
Bei der Umsetzung mit Alkyl-substituierten Weinsäurederivaten wie beispielsweise (-)-O,O'-Dipivaloyl-L- weinsäure oder (-)-O,O'-Diacetyl-L-weinsäure konnte keine Salzbildung beobachtet werden.
Es wurde jedoch überraschenderweise gefünden, dass aromatisch beziehungsweise heteroaromatisch substituierte Derivate der Weinsäure (lIla + Illb) ausgezeichnet geeignet sind, um Diastereomeren-Salze zu erhalten und den benötigten Enantiomeren-Überschuss zu erreichen.
Zusammenfassend betrifft die Erfindung die folgenden Gegenstände:
(1) Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd)
(2) Verfahren zur Herstellung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) unter Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (lIla) oder (Illb) (3) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (IVa) unter Verwendung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) (4) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (Vlla) unter Verwendung der Diastereomeren-Salze
(Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) (5) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (Ia) unter Verwendung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) (6) Verwendung der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) zur Herstellung einer der Verbindungen nach Formel (IVa), (Vlla) und/ oder (Ia);
(7) Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (lIla) oder (Illb) zur Herstellung eines der Diastereomeren-Salze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd); und
(8) Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (lIla) oder (Illb) zur Herstellung einer der Verbindungen nach Formel (IVa), (Vlla) und/ oder (Ia).
Die technischen Effekte der Erfindung lassen wie folgt zusammenfassen:
Die neuen erfindungsgemäßen Verfahren sind in vielen, kostengünstigeren Verfahren oder Anlagen im Gegensatz zum oben beschriebenen Stand der Technik anwendbar;
Die neuen erfindungsgemäßen Verfahren können mit herkömmlichem Pilot-Plant-Equipment (Rührkessel/Isolierapparate) durchgeführt werden - derartige Anlagen gehören traditionell zu der Standard-Ausrüstung von pharmazeutischen Produktionsbetrieben und erfordern keine zusätzlichen Investitionen.
Die neuen erfindungsgemäßen Verfahren können im industriellen Maßstab erfolgen;
Mit den erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es Diastereomeren-Salze mit einem Enantiomeren- Überschuss der Diastereomeren-Salze im Bereich von 65% bis 80% e.e. herzustellen.
Die durch erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen erhaltenen Diastereomeren-Salze zeichnen sich durch einen hohen Enantiomeren-Überschuss aus, in der Regel > 95 % e.e., was ausreichend ist um Finerenone in > >99 % e.e. herzustellen.
Die Diastereomeren-Salze müssen nicht unbedingt getrocknet werden, sondern können auch feucht in der nächsten Prozessstufe eingesetzt werden. Damit sind auch Eintopfverfahren möglich;
Es wurde gefunden, dass bei einer Umsetzung der Säure (Vlla oder Vllb) in Tetrahydrofuran (THF) das Amid nach Formel (I) oder (Ia) direkt aus der Lösung auskristallisiert und in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten werden kann;
Bei der erfindungsgemäßen Synthese können weitere Zwischenschritte vermieden und damit die Synthese zeit- und kostengünstiger durchgeführt werden;
Beispiele für solche Zwischenschritte sind, beispielsweise weitere Aufreinigungen und/oder kosten- /emergieintensive Rückgewinnung einzelner Bestandteile, Rückgewinnung oder abtrennung von Lösungsmittel. Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4- cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IVa) durch Racematspaltung des Racemats (IV) , mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla) , wobei Ar für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroraryl steht. Der Begriff „substituiert“ bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem betreffenden Atom beziehungsweise der betreffenden Gruppe durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt ist/sind, mit der Maßgabe, dass die normale Valenz des betreffenden Atoms unter den vorliegenden Umständen nicht überschritten wird. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind zulässig.
Der Begriff „unsubstituiert“ bedeutet, dass kein Wasserstoffatom ersetzt wurde.
Bei der Heteroaryl -Gruppe kann es sich um eine 5-gliedrige Heteroaryl -Gruppe wie beispielsweise Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl oder Tetrazolyl; oder um eine 6-gliedrige Heteroaryl-Gruppe wie beispielsweise Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl; oderum eine tricyclische Heteroarylgruppe wie beispielsweise Carbazolyl, Acridinyl oder Phenazinyl; oder um eine 9-gliedrige Heteroarylgruppe wie beispielsweise Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl oder Purinyl; oder um eine 10-gliedrige Heteroaryl -Gruppe wie beispielsweise Chinolinyl, Chinazolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl oder Pteridinyl handeln.
Insbesondere handelt es sich bei der Heteroaryl-Gruppe um eine Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl oder Pyrimidinyl -Gruppe .
Aryl -Gruppe im Sinne der vorliegenden Anmeldung ist insbesondere eine Phenylgruppe.
Substituenten im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C-6Alkoxy, Nitril, Nitro, Cyano, CF3, eine Amidgruppe, wie zum Beispiel -NHCOR, in der R für Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen kann, eine -NRCOR-Gruppe in der R die oben genannte Bedeutung hat, eine -CONHR-Gruppe in der R die oben genannte Bedeutung hat, eine CONRR‘, in der R für Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen kann und R’ für Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen kann oder cyclische Amide wie 3-Oxomorpholin-4-yl, 2-Oxopiperidin-l-yl, die ihrerseits substituiert sein können.
Der Begriff Halogen bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, insbesondere ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Der Begriff "C1-C6 -Alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte monovalente Kohlenwasserstoffgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- , Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, tert- Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, 1 -Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, Neopentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, Hexyl-, 1-Methylpentyl-, 2- Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 4-Methylpentyl-, 1-Ethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl- oder 1,3-Dimethylbutylgruppe oder ein Isomer davon. Die Gruppe weist insbesondere 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome auf („C1-C4-Alkyl“), beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe, insbesondere 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome („C1-C3-Alkyl“), beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe.
Der Begriff "C1-C6-Alkoxy" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte monovalente Gruppe der Formel (C1-C6-Alkyl)-O-, in welcher der Begriff "C1-C6- Alkyl" wie oben definiert ist, beispielsweise eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec-Butoxy-, Isobutoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy- oder n-Hexyloxygruppe oder ein Isomer davon.
Bevorzugt steht Ar für: wobei # für die Verknüpfungsstelle steht, wobei RI, R2, R3, R4, R5 jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl oder ein Halogenatom, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder eine Ethergruppe, wie zum Beispiel O-Methyl, O-Ethyl, O-Phenyl, oder eine Nitrogruppe, oder eine Cyanogruppe, oder eine CF3-Gruppe, oder eine Amidgruppe, wie zum Beispiel -NHCOR, in der R für Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen kann, oder - NRCOR in der R die oben genannte Bedeutung hat oder CONHR-in der R die oben genannte Bedeutung hat oder CONRR‘, in der R für Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen kann und R’ für Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen kann oder für cyclische Amide wie 3-Oxomorpholin-4-yl, 2-Oxopiperidin-l-yl, die ihrerseits substituiert sein können, steht. Die Substitutionsmuster können sehr unterschiedlich sein, so können theoretisch bis zu 5 verschiedene Substituenten möglich sein, in der Regel sind aber die monosubstituierten Ar-Reste bevorzugt. Ar kann aber auch ein substituierter Heteroaromat, wie vorzugsweise Pyridin oder Pyrazin sein. Ar kann aber auch für einen policyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie. zum Beispiel ein substituiertes Naphthalin, Anthrazen, oder Chinolin, stehen.
Besonders bevorzugt steht Ar für eine der Formeln
worin * für die Verknüpfungsstelle steht. insbesondere bevorzugt steht Ar für eine der Formeln worin * für die Verknüpfüngsstelle steht. Ganz besonders bevorzugte Ar-Reste sind: worin * für die Verknüpfüngsstelle steht. Von denen der p-Toloyl-Rest und der 4-Chlorphenyl-Rest in besonderer Weise bevorzugt sind.
In ganz besonderer Weise ist der p-Toloyl Rest bevorzugt. Die Herstellung der Weinsäureester ist literaturbekannt, wie zum Beispiel in Organic Synthesis, Coli. Vol. 9, S.722 (1998); Vol. 72, S.86 (1995), sowie in Chirality 2011 (23), 3, S.228 beschrieben.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand betrifft Diastereomeren-Salze (Va bis Vd) gemäß den Formeln
(V d) worin Ar für einen unsubstituierten oder substituierten Aromaten oder Heteroaromaten steht und die oben angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugt sind Diastereomeren-Salze in denen Ar für p-Toloyl steht.
Ob es sich bei (Va) bis (Vd) wirklich um klassische Diastereomeren-Salze oder über Wasserstoff-Brückenbindung stabilisierte 1:1 Molekül -Komplexe handelt ist nicht eindeutig vorhersagbar. Fest steht aber, dass diese 1:1 Molekül-Aggregate sehr stabil sind und sich wie klassische Diastereomeren-Salze verhalten und isolieren lassen, sodass wir im Nachfolgenden den Namen Diastereomeren-Salz verwenden. Für die Darstellung der Diastereomeren-Salze werden Weinsäure-Derivate der allgemeinen Formel (lIla) und (Illb) verwendet: worin Ar für einen substituierten oder unsubstituierten Aromaten oder Heteroaromaten steht und die oben angegebene Bedeutung hat. Die Herstellung der Diastereomeren-Salze (Va bis Vd) wird wie folgt durchgeführt:
Die Umsetzung des racemischen Gemisches (IV) mit einem Weinsäure-Derivat der allgemeinen Formel (lIla) oder (Illb) ergibt die 4 Möglichkeiten der Diastereomeren-Salz-Bildung (V a-d). Es wird überaschenderweise eine Präferenz dahingehend beobachtet, dass wenn beispielsweise rac-(IV) mit einem Weinsäure-Derivat der allgemeinen Formel (lIla) umsetzt wird, man das Diastereomeren-Salz der allgemeinen Formel (Va) erhält, wobei das Antipode der S -Konfiguration bevorzugt die Salzbildung eingeht. Das Diastereomeren-Salz (Va) fällt nahezu quantitativ aus der Lösung aus, aus der es anschließend zum Beispiel durch Filtration isoliert werden kann, wobei das Antipode mit der R-Konfiguration in Lösung bleibt. In ganz ähnlich überaschenderweise wird das spiegelbildliche Salz der allgemeinen Form (Vb) hergestellt, indem man das Racemat (II) mit dem Weinsäure- Derivat der allgemeinen Formel (Illb) umsetzt, wobei das Antipode der R-Konfiguration bevorzugt die Salzbildung eingeht. Die ausgefallenen Diastereomeren-Salze können nahezu quantitativ abgetrennt werden, wobei hier der S-Antipode in Lösung verbleibt.
Durch das stöchiometrische Verhältnis von (IV) zu (lIla) respektive (Illb) sowie durch die Auswahl des Lösungsmittels lässt sich die Ausbeute und die Enantiomerenreinheit optimieren.
Finerenone (I) besitzt die S -Konfiguration. Es können sowohl S,S-konfigurierte als auch R,R-konfigurierte Weinsäureester (je nach Substitutionstyp) Diastereomeren-Salze mit dem 4 S -konfiguriertem Enantiomer des Racemates IV bilden.
Es werden 0.5 bis 2.0 Äquivalente Weinsäureester (lIla) oder (Illb) für die Racemat-Spaltung eingesetzt, bevorzugt jedoch 0.7 bis 1.5 Äquivalente, besonders bevorzugt jedoch 0.7 bis 1.4 Äquivalente , ganz besonders bevorzugt aber 0.70 -1.2 Äquivalente.
Die Diastereomeren-Salzbildung erfolgt in organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, die aus Wasser und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln bestehen.
Als organische Lösungsmittel im Sinne der Anmeldung eignen sich beispielsweise Ethanol, Methanol, Isopropanol, 1 -Propanol, Ethylacetat, Isobutanol, Dichlormethan, 1-Pentanol oder Aceton, bevorzugt wird aber Ethanol eingesetzt. Die Lösungsmittel können auch in der handelsüblichen vergällten Form, wie die beim Ethanol verwendeten Vergällungsmittel zum Beispiel Toluol, Methylethylketon, Thiophen, Hexan eingesetzt werden, was aus kostentechnischen Gründen große Vorteile mit sich bringt daher eignet sich insbesondere für den großtechnischen Einsatz Branntwein, welcher im Sinne der Anmeldung aus Ethanol das gegebenenfalls mit Toluol oder Methylethylketon vergällt sein kann besteht. Wenn also von „Branntwein“ die Rede ist, ist damit vergällter Ethanol gemeint. Dem Fachmann ist der Begriff „Branntwein“ bekannt. Darüber hinaus wurden auch noch nachfolgende Lösungsmittel verwendet: Ethylacetat / Methanol 90: 10; Methanol /Wasser 80:20; Ethanol / Wasser 90: 10; Ethanol / Wasser 85: 15; Ethanol / Wasser 80:20; Ethanol / Wasser 75:25; Ethanol / Wasser 70:30; Dichlormethan; 1-Propanol / Wasser 80:20; 1-Pentanol; 1-Pentanol / Wasser 90: 10; Isopropanol; Isopropanol / Wasser 80:20; Isobutanol / Wasser 90: 10; Isobutanol / Wasser 80:20; Cyclohexanol / Wasser 90: 10; Benzylalkohol /Wasser 90: 10; Ethylenglycol; Ethylenglycol / Wasser 80:20. Bei den Angaben zu den Lösungsmittelverhältnissen ist das Verhältnis Volumen zu Volumen (Vol/Vol) gemeint. Ein Lösungsmittelgemisch, welches beispielsweise aus Ethanol / Wasser 80:20 besteht, enthält 80 mL Ethanol und 20 mL Wasser. Das Volumen bezieht sich damit auf das Gesamtvolumen des Lösungsmittels. Bevorzugt wird die Racematspaltung in Ethanol/ Wasser Gemisch durchgeführt, wobei das Mischungsverhältnis (Vol/Vol) im Bereich von Ethanol: Wasser = 1: 1 bis 6: 1 liegt. Bevorzugt wird aber eine Mischung von Ethanol: Wasser = 6 : 1 bis 3 : 1 verwendet. Besonders bevorzugt wird eine Mischung von Ethanol: Wasser = 3: 1 verwendet. Die Mischung kann zuvor hergestellt werden, oder aber in situ, nach Vorlage aller Komponenten in einem Topf erzeugt werden. Das Lösungsmittelgemisch kann in 10- bis 60-fachem Überschuss bezogen auf das Racemat (IV) eingesetzt werden, d.h. auf 1kg Racemat werden 10L bis 40L Lösungsmittelgemisch eingesetzt. Bevorzugt ist ein 10- bis 50-facher Überschuss.
Üblicherweise erfolgt die Racematspaltung indem man zuerst alle Komponenten in dem Lösungsmittelgemisch bei Raumtemperatur vorlegt, anschließend auf 10°C bis 60°C, bevorzugt aber auf 20°C - 50°C erwärmt und 1 bis 10 Stunden , bevorzugt 1 bis 4 Stunden bei 20°C - 50°C nachrührt und anschließend innerhalb von 3 bis 24 Stunden, bevorzugt 5 - 16 Stunden auf Raumtemperatur (ca. 20°C - 23 °C) abkühlt. Anschließend lässt man 2 bis 24 Stunden, bevorzugt 5- 18 Stunden, ganz bevorzugt 12- 16 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Die Racematspaltung erfolgt bevorzugt bei einer Temperatur von 20°C - 50 °C.
Im Anschluss isoliert man das ausgefallene Diastereomerensalz (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd).
Die Isolierung erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden, wie zum Beispiel durch Filtration oder über eine Zentrifuge. Der so erhaltene Filterkuchen kann einmal, oder mehrmals mit einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel Gemisch nachgewaschen werden. Anschließend erfolgt eine Trocknung unter Vakuum, bevorzugt < 100 mbar bei erhöhter Temperatur (50 - 80°C, bevorzugt 50°C). Die Verwendung von Schleppgas hat sich in manchen Fällen als vorteilhaft erwiesen.
Mit der oben geschilderten Verfahrensweise gelingt es Diastereomeren-Salze mit einem Enantiomeren- Überschuss der Diastereomeren-Salze im Bereich von 65% bis 80% e.e. herzustellen.
Für eine weitere Aufreinigung zur Erhöhung des Enantiomeren-Überschusses wird erneut aus einem Lösungsmittel beziehungsweise Löungsmittel-Wasser-Gemisch ausgerührt.
Die Diastereomeren-Salze müssen nicht unbedingt getrocknet werden, sondern können auch feucht in der nächsten Prozessstufe eingesetzt werden. Als organische Lösungsmittel im Sinne der Anmeldung eignen sich beispielsweise Ethanol, Methanol, Isopropanol, 1 -Propanol, Ethylacetat, Isobutanol, Dichlormethan, 1-Pentanol oder Aceton, bevorzugt wird aber Ethanol eingesetzt. Die Lösungsmittel können auch in der handelsüblichen vergällten Form, wie die beim Ethanol verwendeten Vergällungsmittel zum Beispiel Toluol, Methylethylketon, Thiophen, Hexan eingesetzt werden, was aus kostentechnischen Gründen große Vorteile mit sich bringt. Daher eignet sich insbesondere für den großtechnischen Einsatz Branntwein welcher im Sinne der Anmeldung aus Ethanol das gegebenenfalls mit Toluol oder Methylethylketon vergällt sein kann besteht. Darüber hinaus wurden auch noch nachfolgende Lösungsmittel verwendet: Ethylacetat / Methanol 90: 10; Methanol / Wasser 80:20; Ethanol / Wasser 90: 10; Ethanol / Wasser 85: 15; Ethanol / Wasser 80:20; Ethanol / Wasser 75:25; Ethanol / Wasser 70:30; Dichlormethan; 1-Propanol / Wasser 80:20; 1-Pentanol; 1-Pentanol / Wasser 90: 10; Isopropanol; Isopropanol / Wasser 80:20; Isobutanol / Wasser 90: 10; Isobutanol / Wasser 80:20; Cyclohexanol / Wasser 90: 10; Benzylalkohol / Wasser 90: 10; Ethylenglycol; Ethylenglycol / Wasser 80:20. Bei den Angaben zu den Lösungsmittelverhältnissen bzw. Mischungsverhältnissen ist das Verhältnis Volumen zu Volumen (Vol/Vol) gemeint. Ein Lösungsmittelgemisch, welches beispielsweise aus Ethanol / Wasser 80:20 besteht, enthält 80 mL Ethanol und 20 mL Wasser.
Bevorzugt wird die Racematspaltung in Ethanol/ Wasser Gemisch durchgeführt, wobei das Mischungsverhältnis (Vol/Vol) im Bereich von Ethanol: Wasser = 1: 1 bis 6: 1 liegt. Bevorzugt wird aber eine Mischung von Ethanol: Wasser = 6 : 1 bis 3 : 1 verwendet. Besonders bevorzugt wird eine Mischung von Ethanol: Wasser = 3: 1 verwendet. Die Mischung kann zuvor hergestellt werden, oder aber in situ nach Vorlage aller Komponenten in einem Topf erzeugt werden. Das Lösungsmittelgemisch kann in 10- bis 60- fachem Überschuss bezogen auf das Racemat (IV) eingesetzt werden, d.h. auf 1kg Racemat werden 10L bis 40L Lösungsmittelgemisch eingesetzt. Bevorzugt ist ein 10- bis 50-facher Überschuss.
Üblicherweise erfolgt die Ausrührung indem man zuerst alle Komponenten in dem Lösungsmittelgemisch bei Raumtemperatur vorlegt, anschließend auf 10°C bis 60°C, bevorzugt aber auf 20°C - 50 °C erwärmt und 1 bis 10 Stunden , bevorzugt 1 bis 4 Stunden bei 20°C - 50 °C nachrührt und anschließend innerhalb von 3 bis 24 Stunden, bevorzugt 5 - 16 Stunden auf Raumtemperatur (ca. 20°C - 23 °C) abkühlt. Anschließend lässt man 2 bis 24 Stunden, bevorzugt 5- 18 Stunden, ganz bevorzugt 12- 16 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren.
Im Anschluss isoliert man das ausgefallene Diastereomerensalz (Va) beziehungsweise (Vb) beziehungsweise (Vc) und/oder (Vd).
Die Isolierung erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden, wie zum Beispiel durch Filtration oder über eine Zentrifuge. Der so erhaltene Filterkuchen kann einmal, oder mehrmals mit einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel Gemisch nachgewaschen werden. Anschließend erfolgt eine Trocknung unter Vakuum, bevorzugt < 100 mbar bei erhöhter Temperatur (50°C - 80°C, bevorzugt 50°C). Die Verwendung von Schleppgas hat sich in manchen Fällen als vorteilhaft erwiesen. Die so erhaltenen Diastereomeren-Salze zeichnen sich durch einen hohen Enantiomeren-Überschuss aus, in der Regel > 95 % e.e., was ausreichend ist um Finerenone in > >99 % e.e. herzustellen.
Die Diastereomeren-Salze müssen nicht unbedingt getrocknet werden, sondern können auch feucht in der nächsten Prozessstufe eingesetzt werden.
Die Verfahrensschritte können neben der üblichen oben genannten Vorgehensweise auch kombiniert oder in der Reihenfolge getauscht werden, wie in der folgenden Tabelle 2 dargestellt:
Tabelle 2
Je nach Anlagen-Typ in der Pilot-Anlage, beziehungsweise in der Produktion kann die eine oder andere Variante von Vorteil sein. Im nächsten Schritt behandelt man das Diastereomerensalz mit einer Base und entfernt das Lösungsmittel. Die Entfernung des Lösungsmittels erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch abdestillieren. Zur Herstellung der chiralen Verbindungen (IVa) und (IVb) muss das Diastereomerensalz der allgemeinen Formel (Va),( Vb), (Vc) oder (Vd) mit einer Base behandelt werden, dabei fällt das Ziel-Molekül (IVa) oder (IVb) nach abdestillieren des organischen Lösungsmittels aus der Lösung aus, wird isoliert - beispielsweise durch abfiltrieren und nachgewaschen und der jeweilige Weinsäureester gemäß Formel (lIla) oder (Illb) verbleibt in versalzter Form in Lösung.
Als Basen im Sinne der vorliegenden Erfindung eignen sich anorganische und organische Basen. Im Falle von anorganischen Basen können Ammoniak, Natronlauge, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Ammoniumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Ammoniumphosphat eingesetzt. Bevorzugt wird jedoch Natriumhydroxid, Natriumphosphat oder Kaliumphosphat verwendet. Besonders bevorzugt wird Natriumphosphat oder Kaliumphosphat verwendet. Es ist wichtig zu betonen, dass die anorganischen Basen sowohl in wasserfreier Form, als auch in Form ihrer Hydrate eingesetzt werden können, so kann zum Beispiel Natriumphosphat (wasserfrei) und Natriumphosphat-Hydrat erfolgreich verwendet werden. Als organische Base können aliphatische oder aromatische Basen, wie zum Beispiel Triethylamin, Imidazol, N-Methylimidazol, Hünigbase, Pyridin, DBU verwendet werden.
Die Freisetzung der Zielverbindung (IVa) oder (IVb) erfolgt in Gemischen von Wasser, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie Ethanol, Isopropanol, 1,2-Ethandiol, Methoxyethanol, Methanol oder Aceton, bevorzugt ist Ethanol. Die Lösungsmittel können auch in der handelsüblichen vergällten Form, wie die beim Ethanol verwendeten Vergällungsmittel zum Beispiel Toluol, Methylethylketon, Thiophen, Hexan eingesetzt werden, bevorzugt wird Branntwein welcher im Sinne der Anmeldung aus Ethanol, das gegebenenfalls mit Toluol oder Methylethylketon vergällt sein kann, besteht verwendet, was aus kostentechnischen Gründen große Vorteile mit sich bringt. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen Mischungen von Wasser und Ethanol zu verwenden, wobei das Mischungsverhältnis (Vol/Vol) im Bereich von Ethanol: Wasser = 1 : 6 bis 1 : 3 hegt. Bevorzugt wird aber eine Mischung von Ethanol: Wasser = 1: 3 verwendet. Die Mischung kann zuvor hergestellt werden, oder aber in situ nach Vorlage aller Komponenten in einem Topf erzeugt werden. Es können das 7- bis 20-fache dieses Gemisches bezogen auf eingesetztes Diastereomerensalz (IVa oder IVb oder IVc oder IVd) verwendet werden, also zum Beispiel 1 kg in 7 L bis 20 L dieses Gemisches. Bevorzugt werden das 8- bis 15-fache dieses Gemisches verwendet, besonders bevorzugt werden das 9- bis 11 -fache dieses Gemisches verwendet, ganz besonders bevorzugt ist das 10-fache des Gemisches. Die Freisetzung der Zielverbindung (IVa) oder (IVb) erfolgt indem man das Diastereomerensalz (Va oder Vb oder Vc oder Vd) in einem Lösungsmittelgemisch bei 0°C bis 60°C, bevorzugt 0°C bis 50°C vorlegt, anschließend durch Zugabe der organischen oder anorganischen Base (entweder in fester Form, oder als Lösung, bevorzugt in Wasser) einen pH-Wert von 6,9 bis 8,0 , bevorzugt einen pH-Wert von 7,0 bis 7,5, besonders bevorzugt pH 7,1 einstellt. Als Basen im Sinne der vorliegenden Erfindung eignen sich anorganische und organische Basen. Im Falle von anorganischen Basen können Ammoniak, Natronlauge, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Ammoniumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Ammoniumphosphat eingesetzt. Bevorzugt wird jedoch Natriumhydroxid, Natriumphosphat oder Kaliumphosphat verwendet. Besonders bevorzugt wird Natriumphosphat oder Kaliumphosphat verwendet. Es ist wichtig zu betonen, dass die anorganischen Basen sowohl in wasserfreier Form, als auch in Form ihrer Hydrate eingesetzt werden können, so kann zum Beispiel Natriumphosphat (wasserfrei) und Natriumphosphat- Hydrat erfolgreich verwendet werden. Als organische Base können aliphatische oder aromatische Basen, wie zum Beispiel Triethylamin, Imidazol, N-Methylimidazol, Hünigbase, Pyridin, DBU verwendet werden.
Die Base kann wahlweise sehr schnell (innerhalb weniger Minuten) oder auch sehr langsam (innerhalb mehrerer Stunden zugegeben werden, wie zum Beispiel in 5 Minuten bis zu 3 Stunden. Eine schnellere Zugabe wird auf jeden Fall bevorzugt. Bevorzugt wird innerhalb von 5 min. bis 1 Stunde zu dosiert. Hierzu kann ein im Reaktor eingebautes pH-Meter dienen, mit dem man die Einstellung kontrolliert und die Base langsam zu dosiert. Man kann aber auch von Anfang an eine Festmenge an Base (fest oder in einem Lösungsmittel gelöst) zusetzen, die aufgrund von Erfahrungswerten sicherstellt, dass bevorzugt der gewünschte pH-Wert-Bereich erreicht wird. Ein solches Vorgehen wird in der Produktion am meisten bevorzugt. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, wenn man nach erfolgter pH-Wert-Einstellung nochmals bei 0°C-50°C, bevorzugt 20°C - 50°C, bevorzugt 0°C -20°C nachrührt. Die Nachrührzeit kann dabei 1 bis 10 Stunden, bevorzugt 2-5 Stunden, besonders bevorzugt 3-4 Stunden betragen.
Die Isolierung erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden, wie zum Beispiel durch Filtration oder über eine Zentrifuge. Der so erhaltene Filterkuchen kann einmal, oder mehrmals mit einem Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch nachgewaschen werden. Anschließend erfolgt eine Trocknung unter Vakuum, bevorzugt < 100 mbar bei erhöhter Temperatur (50 - 80°C, bevorzugt 50°C). Die Verwendung von Schleppgas hat sich in manchen Fällen als vorteilhaft erwiesen.
Als besonders bevorzugtes Verfahren, insbesondere für die großtechnische Durchführung setzt man Di-p-Toloyl- D-Weinsäure (IIIa‘) ein, wobei diese sowohl in wasserfreier Form, als auch als Hydrat eingesetzt werden kann:
Die Racematspaltung wird bevorzugt in einem Branntwein-Wasser-Gemisch durchgeführt. Die anschließende Freisetzung von (IVa) erfolgt bevorzugt in einem Branntwein-Wasser-Gemisch unter Verwendung von Natriumphosphat als Base. Es ist auch möglich das Ziel-Enantiomer aus der Mutterlauge zu isolieren. Hier wird zuerst das entsprechende Diastereomeren-Salz (Va), (Vb), (Vc) oder (Vd) entweder von (IVa) oder (IVb) hergestellt, dann durch Abfiltrieren isoliert und anschließend der pH-Wert der Mutterlauge, die dann den jeweiligen Antipoden enthält, durch Zugabe einer Base wie zum Beispiel Ammoniak, Natronlauge, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Ammoniumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Ammoniumphosphat, bevorzugt Natriumhydroxid, Natriumphosphat und Kaliumphosphat, besonders bevorzugt Natriumphosphat und Kaliumphosphat auf pH > 7 eingestellt, bevorzugt ist pH 7.1-8, ganz besonders bevorzugt ist pH 7.1. Anschließend wird das organische Solvens - bevorzugt Ethanol - abdestilliert, entweder bei Normaldruck oder schonender unter reduziertem Druck. Dabei fallt der entsprechende Antipode aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser oder Wasser/Lösungsmittel-Gemischen gewaschen und getrocknet. Eine entsprechende finale Kristallisation aus Branntwein, wie zum Beispiel in Beispiel lc beschrieben liefert die Verbindungen (IVa) und (IVb) in entsprechend reiner Form.
Die weitere Umsetzung zu Finerenone (Ia), beziehungsweise dem Antipoden (Ib) wird wie folgt durchgeführt: Ausgehend vom Cyanethylether (IVa oder IVb) wird die Säure (Vlla oder Vllb) durch alkalische Verseifung und anschließender saurer Aufarbeitung erhalten:
Es wurde gefunden, dass man die Reaktion sehr leicht in Gemischen aus THF/Wasser relativ konzentriert fahren kann. Hierzu wird bevorzugt in einem Gemisch aus THF/Wasser 2: 1 (9-fach) gearbeitet, die Natronlauge wird bei 0°C -5 °C zu dosiert, anschließend 1-2 Stunden bei 0°C -5 °C gerührt. Es kann auch KalIlauge verwendet werden, bevorzugt ist aber Natronlauge. Zur Aufarbeitung wird mit MTBE (Methyl -tert-butylether) und Essigester extrahiert oder auch nur Toluol und zur Isolierung mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, bevorzugt aber Salzsäure, auf pH 7 gestellt. Anschließend wird mit gesättigter Ammoniumsalz- Lösung der entsprechenden Säure, bevorzugt aber mit Ammoniumchlorid-Lösung, versetzt, wobei das Produkt quantitativ auskristallisiert. Nach Isolierung wird mit Wasser und mit Essigester oder mit Acetonitril oder mit Aceton, bevorzugt aber mit Acetonitril nachgewaschen und im Vakuum bei 40°C -50 °C getrocknet. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ (99%).
Die Folge-Umsetzung von der Säure zum Amid (I oder Ia) ist wie folgt beschrieben: Es wurde gefunden, dass bei einer Umsetzung der Säure (Vlla oder Vllb) in Tetrahydrofuran (THF) das Amid (I oder Ia) direkt aus der Lösung auskristallisiert und in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten werden kann. Hierzu wird die Carbonsäure (Vlla oder Vllb) mit 1.1 bis 1.6 Äquivalenten, bevorzugt 1.3 - 1.4 Äquivalenten,. 1, 1'-Carbodiimidazol (CDI) unter 4- (Dimethylamino) -pyridin (DMAP)-Katalyse (5 - 15 mol %, bevorzugt 10 mol % / in einigen Fällen hat es sich gezeigt, dass man auch die Reaktion ohne DMAP -Zugabe durchführen kann) in THF bei Temperaturen zwischen 20 - 50 °C, als bevorzugtes Vorgehen hat sich erwiesen, zuerst bei 20 °C zu starten, anschließend 1 bis 2 Stunden bei dieser Temperatur zu rühren und dann 2 bis 3 Stunden bei 50 °C nachzurühren, zum Imidazolid umgesetzt. Nach beendeter Aktivierung setzt man 3 - 8 Äquivalente, bevorzugt 4,5 Äquivalente, Hexamethyldisilazan zu und erhitzt 16-24 Stunden, bevorzugt jedoch 16 Stunden zum Rückfluss. Die hierbei entstehende Disilylamid- Verbindung kann gegebenenfalls isoliert werden. Es hat sich aber als vorteilhafter erwiesen in einer Eintopf- Reaktion weiter fortzufahren. Nach beendeter Reaktion wird daher auf 0°C - 3 °C abgekühlt und Wasser oder eine Mischung aus Wasser/THF zudosiert. Als vorteilhaft hat sich erwiesen eine Wassermenge von 0.5- bis 0.7-fach (bzg. auf Edukt) zu benutzen, besonders vorteilhaft ist eine Menge von 0.52-fach Wasser. Das Wasser kann direkt, oder im Gemisch mit ca. der einfach bis doppelten Volumenmenge THF zudosiert werden. Nach beendeter Quentschung wird insgesamt 1-3 Stunden, bevorzugt 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt auf 0°C ab und rührt 1-5 Stunden, bevorzugt 3 Stunden bei dieser Temperatur nach. Anschließend wird das Produkt durch Filtration oder Zentrifugieren isoliert. Man wäscht mit THF und Wasser nach und trocknet im Vakuum bei erhöhter
Temperatur (30°C bis 100°C, bevorzugt bei 40°C bis 70°C). Die Ausbeuten sind sehr hoch und betragen > 93% d. Theorie. Die Reinheit ist > 99% (HPLC, 100%-Methode). Die Verbindung (Vlla oder Vllb) kann auch direkt durch Umsetzung mit Ammoniakgas im Autoklaven (ca. 25 bis 30 bar) erhalten werden. Dazu führt man die oben beschriebene Voraktivierung durch und erhitzt anschließend unter Ammoniak-Gas unter Druck. Nach beendeter Reaktion wird abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Die so erzielten Ausbeuten und Reinheiten sind vergleichbar.
Finales Kristallisations-Verfahren (Einstellung der finalen Modifikation Mod A): Hierzu wird (I) (oder Ia) aus GMP-technischen Gründen zuerst in Ethanol gelöst, einer Partikelfiltration unterzogen und anschließend das Lösungsmittel, entweder unter reduziertem Druck oder bei Normal-Temperatur abdestilliert, bevorzugt wird mit Toluol vergälltes Ethanol eingesetzt. Es wird auf ca. 3- bis 5-fach Volumen bezogen auf (I) (oder Ia) eingeengt, dabei kristallisiert das Produkt aus. Es wird auf 0°C abgekühlt und anschließend die Kristalle isoliert und im Vakuum bei 40°C - 50°C getrocknet. Die Ausbeuten sind in der Regel > 90% d. Theorie. Die erzielte chemische, Reinheit ist > 99.8 % und der Gehalt ~ 100 % entsprechen den Kriterien für Handelsprodukte nach ICH-Guideline. Restlösungsmittel, in dem Fall Ethanol, ist < 0.02 %. Die optische Reinheit beträgt » 99 % e.e.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung von (4S)- 4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (Ia)
dadurch gekennzeichnet, dass man enantiomeren Cyanethanolester 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy- phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IVa) in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (Vlla) verseift und diese anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1-Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind wie folgt beschrieben:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy- phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IVa) durch Racematspaltung von racemischen 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy- 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IV) mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla)
wobei Ar für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroraryl steht. Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat der Formel (IVa) durch Racematspaltung von racemischen 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IV) mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla) wobei Ar für steht, wobei # für die Verknüpfungsstelle steht, wobei R1, R2, R3, R4, R5 jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl oder ein Halogenatom, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder eine Ethergruppe, wie zum Beispiel O-Methyl, O-Ethyl, O-Phenyl, oder eine Nitrogruppe, oder eine Cyanogruppe, oder eine CF3-Gruppe, oder eine Amidgruppe, wie zum Beispiel -NHCOR, in der R für Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen kann, oder -NRCOR in der R die oben genannte Bedeutung hat oder CONHR-in der R die oben genannte Bedeutung hat oder CONRR‘, in der R’ gleichbedeutend mit R ist wie oben definiert oder für cyclische Amide wie 3-Oxomorpholin-4-yl, 2-Oxopiperidin-l-yl, die ihrerseits substituiert sein können, steht. Die Substitutionsmuster können sehr unterschiedlich sein, so können theoretisch bis zu 5 verschiedene Substituenten möglich sein, in der Regel sind aber die monosubstituierten Ar-Reste bevorzugt. Ar kann aber auch ein substituierter Heteroaromat, wie vorzugsweise Pyridin oder Pyrazin sein. Ar kann aber auch für einen policyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie. zum Beispiel ein substituiertes Naphthalin, Anthrazen, oder Chinolin stehen.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat der Formel (IVa) wobei
Ar für eine der Formeln worin * für die Verknüpfüngsstelle steht.
Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5- ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat der Formel (IVa) wobei
Ar für eine der Formeln steht, worin * für die Verknüpfungsstelle steht.
Insbesondere bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-
5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat der Formel (IVa) wobei
Ar für eine der Formeln worin * für die Verknüpfüngsstelle steht. Insbesondere bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-
5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat der Formel (IVa) wobei
Ar für eine der Formeln steht, worin * für die Verknüpfüngsstelle steht.
Ganz besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy- phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat der Formel (IVa) wobei
Ar für steht, worin für die Verknüpfüngsstelle steht. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)- 5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (Ia) dadurch gekennzeichnet, dass man racemischen Cyanethanolester der Formel (IV) mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla) wobei Ar für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroraryl steht, in enantiomeren Cyanethanolester 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4- dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IVa) überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (Vlla)
verseift und diese anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1-Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4- dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (Ia) dadurch gekennzeichnet, dass man racemischen Cyanethanolester der Formel (IV) mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla) wobei Ar für steht, wobei # für die Verknüpfungsstelle steht, wobei R1, R2, R3, R4, R5 jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl oder ein Halogenatom, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder eine Ethergruppe, wie zum Beispiel O-Methyl, O-Ethyl, O-Phenyl, oder eine Nitrogruppe, oder eine Cyanogruppe, oder eine CF3-Gruppe, oder eine Amidgruppe, wie zum Beispiel -NHCOR, in der R für Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen kann, oder -NRCOR in der R die oben genannte Bedeutung hat oder CONHR-in der R die oben genannte Bedeutung hat oder CONRR‘, in der R’ gleichbedeutend mit R ist wie oben definiert oder für cyclische Amide wie 3-Oxomorpholin-4-yl, 2-Oxopiperidin-1-yl, die ihrerseits substituiert sein können, steht. Die Substitutionsmuster können sehr unterschiedlich sein, so können theoretisch bis zu 5 verschiedene Substituenten möglich sein, in der Regel sind aber die monosubstituierten Ar-Reste bevorzugt. Ar kann aber auch ein substituierter Heteroaromat, wie vorzugsweise Pyridin oder Pyrazin sein. Ar kann aber auch für einen policyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie. zum Beispiel ein substituiertes Naphthalin, Anthrazen, oder Chinolin stehen, in enantiomeren Cyanethanolester 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4- dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (l IVa)
überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (Vlla) verseift und diese anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1-Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4- dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (Ia), wobei in Formel (III)
Ar für eine der Formeln
steht, worin * für die Verknüpfungsstelle steht.
Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (Ia), wobei in Formel (III)
Ar für eine der Formeln steht, worin * für die Verknüpfüngsstelle steht.
Insbesondere bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (Ia), wobei in Formel (III)
Ar für eine der Formeln steht, worin * für die Verknüpfüngsstelle steht. Insbesondere bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (Ia), wobei in Formel (III) Ar für eine der Formeln steht, worin * für die Verknüpfüngsstelle steht.
Ganz besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy- 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man racemischen Cyanethanolester der Formel (IV) mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla)
wobei Ar für steht, worin * für die Verknüpfungsstelle steht, in enantiomeren Cyanethanolester 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4- dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IVa) überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (Vlla)
verseift und diese anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1-Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Absätze 1. bis 14.
Die folgenden Absätze 1. bis 14. stellen weitere Ausführungsformen der Erfindung dar: 1 Verfahren zur Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IVa) durch Racematspaltung von racemischen 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy- 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IV) mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla) wobei Ar für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroraryl steht.
2. Verfahren nach Absatz 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Racematspaltung in Ethanol/ Wasser Gemisch durchgeführt wird.
3. Verfahren nach einem der Absätze 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Racematspaltung bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis 50°C erfolgt. 4. Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass die Racematspaltung bei einer
Temperatur von 30°C bis 50°C erfolgt.
5 Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass (+) Di-p-tolyl-D-Weinsäure (IIIa‘)
zur Racemattrennung eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, dass man das ausgefallene Diastereomerensalz (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) isoliert.
7. Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 6, dadurch gekenzeichnet, dass man das Diastereomerensalz mit einer Base behandelt und das Lösungsmittel entfernt.
8. Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Kaliumhydroxid, Kaliumphosphat oder Natriumphosphat als Base eingesetzt werden. 9. Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 8 wobei das Racemat (IV) mit (+) Di-p-tolyl-D-Weinsäure_der Formel (IIIa‘) in einem Branntwein/ Wasser Gemisch zu dem Diastereomerensalz (Va) umgesetzt wird, und anschließend Cyanoethanolester (IVa)
unter Einsatz von Natriumphosphat ebenfalls in einem Branntwein/ Wasser Gemisch freigesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (Ia) dadurch gekennzeichnet, dass man von racemischen 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5- ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IV) mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla) wobei Ar für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroraryl steht, in enantiomeren Cyanethanolester 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat der Formel (IVa) überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel
(Vlla)
verseift und die Verbindung der Formel (Vlla) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Verfahren nach Absatz 10 zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (Ia) dadurch gekennzeichnet, dass man racemischen 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5- ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IV)
mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (IIIa‘) in enantiomeren Cyanethanolester 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat der Formel (IVa) überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (Vlla) verseift und die Verbindung der Formel (Vlla) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1-
Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Diastereomeren-Salze gemäß der Formel worin Ar für einen unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht und die oben angegebene Bedeutung hat.
13. Diastereomerensalz gemäß Absatz 12, dadurch gekennzeichnet, dass Ar für steht, worin * für die Verknüpfungsstelle steht. 14. Diastereomerensalz gemäß Absatz 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass Ar für steht, worin * für die Verknüpfungsstelle steht.
Absätze (1) bis (68)
Femer sind weitere Ausführungsformen der Erfindung in den folgenden Absätzen (1) bis (68) beschrieben: (1) Diastereomerensalz gemäß der Formel worin Ar für einen unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht.
(2) Diastereomerensalz nach Absatz (1), wobei Ar für eine Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl oder Tetrazolyl; oder um eine 6-gliedrige Heteroaryl -Gruppe wie beispielsweise Pyridinyl, Pyridazinyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl; oder um eine tricyclische Heteroarylgruppe wie beispielsweise Carbazolyl, Acridinyl oder Phenazinyl; oder um eine 9-gliedrige Heteroarylgruppe wie beispielsweise Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl oder Purinyl; oder um eine 10-gliedrige Heteroaryl -Gruppe wie beispielsweise Chinolinyl, Chinazolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl,
Chinoxalinyl und Pteridinyl; oder Ar für steht, wobei # für die Verknüpfüngsstelle steht, wobei R1, R2, R3, R4, R5 jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl oder ein Halogenatom, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder eine Ethergruppe, wie zum Beispiel O-Methyl, O-Ethyl, O-Phenyl, oder eine Nitrogruppe, oder eine Cyanogruppe, oder eine CF3-Gruppe, oder eine Amidgruppe, wie zum Beispiel -NHCOR, in der R für Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen kann, oder -NRCOR in der R die oben genannte Bedeutung hat oder CONHR-in der R die oben genannte Bedeutung hat oder CONRR‘, in der R’ gleichbedeutend mit R ist wie oben definiert oder für cyclische Amide wie 3-Oxomorpholin-4-yl, 2-Oxopiperidin-1-yl, die ihrerseits substituiert sein können, steht; oder
Ar für einen substituierten Heteroaromat, wie vorzugsweise Pyridin oder Pyrazin steht; oder
Ar für einen polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel ein substituiertes Naphthalin, Anthrazen, oder Chinolin steht.
(3) Diastereomerensalz nach Absatz (1) oder (2), wobei
Ar für eine der Formeln
steht, worin * für die Verknüpfungsstelle steht. (4) Diastereomerensalz nach einem der Absätze (1) bis (3), wobei
Ar für eine der Formeln steht, worin * für die Verknüpfüngsstelle steht.
(5) Diastereomerensalz nach einem der Absätze (1) bis (4), wobei Ar für eine der Formeln worin * für die Verknüpfüngsstelle steht.
(6) Diastereomerensalz nach einem der Absätze (1) bis (5), wobei
Ar für eine der Formeln steht, worin * für die Verknüpfungsstelle steht. (7) Diastereomerensalz nach einem der Absätze (1) bis (6), wobei
Ar für steht, worin * für die Verknüpfüngsstelle steht. (8) Verfahren zur Herstellung des Diastereomeren-Salzes (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) nach einem der
Absätze (1) bis (7), umfassend den Schritt
(i) Racematspaltung von racemischen 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy- 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IV) mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla) oder (Illb) wobei Ar für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroraryl steht.
(9) Verfahren nach Absatz (8), wobei Ar wie in einem der Absätze (2), (3), (4), (5), (6) oder (7) definiert ist.
(10) Verfahren nach Absatz (8) oder (9), wobei die Racematspaltung in Schritt (i) in einem organischen Lösungsmittel oder in Lösungsmittelgemischen, die aus Wasser und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln bestehen, erfolgt.
(11) Verfahren nach einem der Absatz (10), wobei das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus Ethanol, Methanol, Isopropanol, 1 -Propanol, Ethylacetat, Isobutanol, Dichlormethan, 1-Pentanol, Aceton und Branntwein.
(12) Verfahren nach Absatz (10), wobei das Lösungsmittelgemisch ausgewählt ist aus Ethylacetat / Methanol 90: 10; Methanol / Wasser 80:20; Ethanol / Wasser 90: 10; Ethanol / Wasser 85:15; Ethanol / Wasser 80:20; Ethanol / Wasser 75:25; Ethanol / Wasser 70:30; Dichlormethan; 1-Propanol / Wasser 80:20; 1- Pentanol; 1-Pentanol / Wasser 90: 10; Isopropanol; Isopropanol / Wasser 80:20; Isobutanol / Wasser 90: 10; Isobutanol / Wasser 80:20; Cyclohexanol / Wasser 90: 10; Benzylalkohol / Wasser 90: 10; Ethylenglycol; und Ethylenglycol / Wasser 80:20, wobei die Mischungsverhältnisse in Volumen pro Volumen (Vol/Vol) angegeben sind.
(13) Verfahren nach Absatz (10) oder (12), wobei das Lösungsmittelgemisch ausgewählt ist aus Ethanol/ Wasser, wobei das Mischungsverhältnis (Vol/Vol) im Bereich von Ethanol: Wasser bei 1: 1 bis 6: 1 liegt. (14) Verfahren nach einem der Absätze (10), (12) oder (13), wobei das Lösungsmittelgemisch ausgewählt ist aus Ethanol/ Wasser, wobei das Mischungsverhältnis (Vol/Vol) im Bereich von Ethanol: Wasser bei 6 : 1 bis 3 : 1 liegt. (15) Verfahren nach einem der Absätze (10), (12), (13) oder (14), wobei das Lösungsmittelgemisch ausgewählt ist aus Ethanol/ Wasser, wobei das Mischungsverhältnis (Vol/Vol) im Bereich von Ethanol: Wasser bei 3:
1 liegt.
(16) Verfahren nach einem der Absätze (8) bis (15), wobei das Lösungsmittel in einem Lösungsmittelgemisch in 10- bis 60-fachem Überschuss, bevorzugt 10- bis 50-facher Überschuss eingesetzt wird, wobei der
Überschuss (in Liter) auf das Racemat (IV) (in Kilogramm) bezogen ist.
(17) Verfahren nach einem der Absätze (8) bis (16), wobei die Racematspaltung in Schritt (i) in Ethanol/ Wasser Gemisch durchgeführt wird.
(18) Verfahren nach einem der Absätze (8) bis (17), wobei die Racematspaltung in Schritt (i) bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis 50°C erfolgt.
(19) Verfahren nach einem der Absätze (8) bis (18), wobei die Racematspaltung in Schritt (i) bei einer Temperatur von 30°C bis 50°C erfolgt.
(20) Verfahren nach einem der Absätze (8) bis (19), wobei (+) Di-p-tolyl-D-Weinsäure (IIIa‘) zur Racematspaltung in Schritt (i) eingesetzt wird.
(21) Verfahren nach einem der Absätze (8) bis (20), ferner umfassend den Schritt (ii):
(ii) Isolieren des ausgefallenen Diastereomeren-Salzes (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd), wobei der Schritt (ii) nach Schritt (i) erfolgt. (22) Verfahren nach einem der Absätze (8) bis (21) zur Herstellung des Diastereomeren-Salzes (Va) und/oder
(Vd), wobei in Schritt (i) der chirale substituierte Weinsäureester der Formel (lIla) eingesetzt wird und wobei Ar wie in einem der Absätze (1), (2), (3), (4), (5), (6) oder (7) definiert ist.
(23) Verfahren nach einem der Absätze (8) bis (21) zur Herstellung des Diastereomeren-Salzes (Vb) und/oder (Vc), wobei in Schritt (i) der chirale substituierte Weinsäureester der Formel (Illb) eingesetzt wird und wobei Ar wie in einem der Absätze (1), (2), (3), (4), (5), (6) oder (7) definiert ist.
(24) Verfahren nach einem der Absätze (8) bis (23), wobei in Schritt (i) 0,5 bis 2,0 Äquivalente des Weinsäureesters (lIla) oder (Illb) für die Racemat-Spaltung eingesetzt werden.
(25) Verfahren nach einem der Absätze (8) bis (24), wobei in Schritt (i) 0,7 bis 1,5 Äquivalente des Weinsäureesters (lIla) oder (Illb) für die Racemat-Spaltung eingesetzt werden.
(26) Verfahren nach einem der Absätze (8) bis (25), wobei in Schritt (i) 0,7 bis 1,4 Äquivalente des Weinsäureesters (lIla) oder (Illb) für die Racemat-Spaltung eingesetzt werden.
(27) Verfahren nach einem der Absätze (8) bis (26), wobei in Schritt (i) 0,70 bis 1,2 Äquivalente des Weinsäureesters (lIla) oder (Illb) für die Racemat-Spaltung eingesetzt werden. (28) Verfahren zur Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IVa) umfassend die Schritte (i) und (iii):
(i) Racematspaltung von racemischen 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IV)
mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla) oder (Illb) wobei eines oder mehrere der Diasteromerensalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) erhalten wird, wobei Ar für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroraryl steht, und
(iii) Umsetzen des in Schritt (i) erhaltenen Diastereomeren-Salzes zu der Verbindung nach Formel (IVa). (29) Verfahren nach Absatz (28), wobei Ar nach einem der Absätze (2) bis (7) definiert ist. (30) Verfahren nach Absatz (28) oder (29), wobei Schritt (i) nach einem der Absätze (8) bis (27) definiert ist.
(31) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (30), ferner umfassend den Schritt (ii):
(ii) Isolieren des ausgefallenen Diastereomeren-Salzes (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd), wobei der Schritt (ii) optional nach Schritt (i) und vor Schritt (iii) erfolgt.
(32) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (30), wobei Schritt (ii) nach einem der Absätze (21) bis (27) definiert ist.
(33) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (32), umfassend den Schritt (iii):
(iii) Behandeln des in Schritt (i) erhaltenen Diastereomeren-Salzes (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) mit einer Base.
(34) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (33), wobei in Schritt (iii) die Base eine organische oder anorganische Base ist.
(35) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (34), wobei in Schritt (iii) die Base eine anorganische Base ist und ausgewählt ist aus Ammoniak, Natronlauge, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Ammoniumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Ammoniumphosphat, Natriumhydroxid und deren Mischungen.
(36) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (34), wobei in Schritt (iii) die Base eine organische Base ist und ausgewählt ist aus aliphatischen und aromatischen Basen.
(37) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (34) oder (36), wobei in Schritt (iii) die Base eine organische Base ist und ausgewählt ist aus Triethylamin, Imidazol, N-Methylimidazol, Hünigbase, Pyridin, DBU und deren Mischungen.
(38) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (35), wobei n Schritt (iii) die Base ausgewählt ist aus Kaliumhydroxid, Kaliumphosphat, Natriumphosphat und deren Mischungen.
(39) Verfahren nach einem der Absätze Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (38), wobei in Schritt (iii) ein Lösungsmittel eingesetzt wird. (40) Verfahren nach einem der Absätze Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (39), wobei das
Lösungsmittel ausgewählt ist aus Wasser, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, Ethanol, Isopropanol, 1,2-Ethandiol, Methoxyethanol, Methanol, Aceton, Branntwein und deren Mischungen. (41) Verfahren nach einem der Absätze Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (40), wobei das
Lösungsmittel ausgewählt ist aus Mischungen von Wasser und Ethanol, wobei das Mischungsverhältnis (Vol/Vol) im Bereich von Ethanol: Wasser bei 1: 6 bis 1: 3 liegt.
(42) Verfahren nach einem der Absätze Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (41), wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus Mischungen von Wasser und Ethanol, wobei das Mischungsverhältnis
(Vol/Vol) im Bereich von Ethanol: Wasser bei 1: 3 hegt, wobei sich das Volumen auf das Gesamtvolumen des Lösungsmittels bezieht.
(43) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (42), wobei das 7- bis 20-fache des Lösungsmittelgemisches in Schritt (iii) verwendet wird, bezogen auf das eingesetzte Diastereomerensalz (IVa) oder (IVb) oder (IVc) oder (IVd).
(44) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (43), wobei das 9- bis 11 -fache des Lösungsmittelgemisches in Schritt (iii) verwendet wird, bezogen auf das eingesetzte Diastereomerensalz (IVa) oder (IVb) oder (IVc) oder (IVd).
(45) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (44), wobei das 10-fache des Lösungsmittelgemisches in Schritt (iii) verwendet wird, bezogen auf das eingesetzte Diastereomerensalz (IVa) oder (IVb) oder (IVc) oder (IVd).
(46) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (45), wobei man das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch in Schritt (ii) bei einer Temperatur von 0°C bis 60°C, bevorzugt 0°C bis 50°C vorlegt, anschließend durch Zugabe der organischen oder anorganischen Base einen pH-Wert von 6,9 bis 8,0 , bevorzugt einen pH-Wert von 7,0 bis 7,5, besonders bevorzugt pH 7,1 einstellt.
(47) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (46), ferner umfassend den Schritt (iv):
(iv) Entfernen des Lösungsmittels, wobei Schritt (iv) optional nach Schritt (iii) erfolgt. (48) Verfahren nach einem der Absätze (28) bis (47), wobei das Racemat (IV) in Schritt (i) mit (+) Di-p-tolyl-D-Weinsäure_der Formel (IIIa‘) in einem Branntwein/ Wasser Gemisch zu dem Diastereomerensalz (Va) umgesetzt wird, und anschließend in Schritt (iii) Cyanoethanolester (IVa) unter Einsatz von Natriumphosphat ebenfalls in einem Branntwein/ Wasser Gemisch freigesetzt wird. (49) Verfahren zur Herstellung Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-
2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (Ia), umfassen die Schritte (i), (iii), (v), und (vi)
(i) Racematspaltung von racemischen 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy- 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IV) mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla) oder (Illb)
wobei eines oder mehrere der Diasteromerensalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) erhalten wird, wobei Ar für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroraryl steht,
(iii) Umsetzen des in Schritt (i) erhaltenen Diastereomeren-Salzes zu der Verbindung nach Formel (IVa).
(v) Verseifen der Verbindung nach Formel (IVa) in einem THF/Wasser Gemisch (2:1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (Vlla) (vi) Umsetzen der Verbindung der Formel (Vlla) in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt, so dass die Verbindung nach Formel (Ia) erhalten wird.
(50) Verfahren nach Absatz (49), wobei Ar nach irgendeinem der Absätze (2) bis (7) definiert ist.
(51) Verfahren nach Absatz (49) oder (50), wobei Schritt (i) nach einem der Absätze (8) bis (48) definiert ist. (52) Verfahren nach einem der Absätze (49) bis (51), wobei Schritt (iii) nach einem der Absätze (28) bis (48) definiert ist.
(53) Verfahren nach einem der Absätze (49) bis (52), wobei das Verfahren ferner den Schritt (ii) nach einem der vorherigen Absätze (8) bis (48) umfasst.
(54) Verfahren nach einem der Absätze (49) bis (53), wobei das Verfahren ferner den Schritt (iv) nach einem der vorherigen Absätze (8) bis (48) umfasst.
(55) Verwendung eines oder mehrerer Diasteromerensalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) in einem Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel (IVa) oder (IVb).
(56) Verwendung eines oder mehrerer Diasteromerensalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) in einem Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel (IVa) oder (IVb) nach einem der vorherigen Absätze (8) bis (54).
(57) Verwendung eines oder mehrerer Diasteromerensalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) in einem Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel (Vlla).
(58) Verwendung eines oder mehrerer Diasteromerensalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) in einem Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel (Vlla) nach einem der vorherigen Absätze (8) bis (54).
(59) Verwendung eines oder mehrerer Diasteromerensalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) in einem Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (Ia). (60) Verwendung eines oder mehrerer Diasteromerensalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) in einem Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel (Ia) nach einem der vorherigen Absätze (8) bis (54).
(61) Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (lIla) oder (Illb) zur Herstellung der Diastereomemsalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) nach einem der Absätze (1) bis (7).
(62) Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (IIIa‘) zur Herstellung der Diastereomemsalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) nach einem der Absätze (1) bis (7). (63) Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (lIla) oder (Illb) zur Herstellung einer der Verbindungen nach Formel (IVa).
(64) Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (IIIa‘)zur Herstellung einer der Verbindungen nach Formel (IVa).
(65) Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (lIla) oder (Illb) zur Herstellung einer der Verbindungen nach Formel (Vlla).
(66) Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (IIIa‘)zur Herstellung einer der Verbindungen nach Formel (Vlla).
(67) Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (lIla) oder (Illb) zur Herstellung einer der Verbindungen nach Formel (Ia). (68) Verwendung eines chiralen substituierten Weinsäureesters der Formel (IIIa‘)zur Herstellung einer der
Verbindungen nach Formel (Ia).
Experimenteller Teil
Abkürzungen und Akronyme
Beispiele
Die nachfolgende Tabelle 3 gibt die Strukturen der in der HPLC wiedergefundenen Verbindungen wieder. Die Zuordnung der Retentionszeiten im HPLC ist unten angegeben.
Analytische Methode zur Prüfung des Gehalts an Verunreinigungen und Enantiomerenreinheit auf der
Stufe Finerenone, roh (I). Gehalt und organische RT(min) RRT
Verunreinigungen
Finerenone (I) 5.2 1,00
Verunreinigung A 3.3 0,53 Verunreinigung B 3.7 0,60 Verunreinigung C 3,9 0,62 Verunreinigung D 1.4 0,70 Verunreinigung E 5.5 0,89 Verunreinigung F 5.6 0,91 Verunreinigung G 5.8 1,10 Verunreinigung H 7.6 1,23 Verunreinigung K 10,4 1,68
Gerät: Ultra-Hochleistungsflüssigkeitschromatograph (mit einem Druckbereich bis 1200 bar mit thermostatisiertem Säulenofen, und UV -Detektor
Säule : YMC Triart C8
Länge: 100 mm, Innendurchmesser: 3,0 mm, Komgrösse: 1,9 μm Maxdruck: 1000 bar
Bedingungen: 20°C; 0,50 mU/min; l,7μL(10°C); 252 nm/6nm und 230nm/6nm für die Auswertung von DB -Weinsäure
Elutionsmittel: A: 0,1% TFA in Wasser; B: Acetonitril
Gradient: Zeitpunkt (min) A (%) B (%)
0,0 90,0 10,0 15,0 35,0 65,0
16,0 20,0 80,0
20,0 20,0 80,0
Enantiomerenreinheit RRT
RT(min)
Methode A Finerenone (I) Ca. 11 1,00 (Ia) Ca. 9 0,82
Gerät: Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen und UV -Detektor
Säule : Chiralpak IA
Länge: 250 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Komgrösse: 5,0 μm Maxdruck: 300 bar
Bedingungen: 40 °C; 0,8 mL/min ; 5 μ L(20°C); 255nm/6nm
Elutionsmittel: A: Acetonitril; B: Methyl -tert-butyl-ether (MTBE)
Isokratisch: A(%) 90: B (%)
10
Enantiomerenreinheit Methode B RT(min) RRT
Finerenone (I) 5.7 1.00
Enantiomer (Ia) 6.8 1.19
Gerät/Detektor: Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UV -Detektor und Datenauswerte System Messwellenlänge: 252 nm Ofentemperatur: 40°C Säule: Chiralpak IC
Länge: 150 mm, Innendurchmesser: 4.6 mm, Korngrösse: 3 μm Mobile Phase: A: 50% Puffer 20mM NH40Ac pH 9 B: 50% Acetonitril Fluss: 1 mL/min.
Laufzeit: 8 min.
Equilibrierung: nicht nötig, isokratisch Probenlösungsmittel: Fließmittel
Prüflösung: ca. 0,5 mg/mL der Substanz Racemat, mit Probenlösungsmittel lösen Vergleichslösung: Es wird eine Vergleichslösung analog zur Prüflösung hergestellt
Injektionsvolumen: 10 μL
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Messwerte zur Enantiomeren-Bestimmung wurden alle nach Methode B bestimmt. Einige Werte, vor allen die in der Technikums-Anlage hergestellten Batche wurden mit Methode A zum Vergleich nachgemessen und lieferten vergleichbare Ergebnisse.
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen HPLC-Analysendaten bzgl. Reinheit und Gehalt für das Endprodukt Finerenone, rein (I) beziehen sich nur auf Verunreinigungen, die mit > 0,05 % im Produkt vorhanden sind. Das ist im Wesentlichen die Verunreinigung E. Alle anderen Verunreinigungen, die in der oben aufgeführten Tabelle gezeigt sind, sind in der Regel < 0,05 %. Die Struktur derartiger Verunreinigungen wurde durch Isolierung aus angereicherten Mutterlaugen bestimmt.
HPLC-Bedingungen/Methoden
Methode (C)
YMC Hydrosphere C 18
150*4,6 mm, 3,0 μm
25 °C, 1 ml/min , 270 nm, 4 nm
0 min: 70% TFA 0,1%*; 30% Acetonitril
17 min: 20% TFA 0,1% ; 80% Acetonitril
18 min: 70% TFA 0,1 %; 30% Acetonitril *: TFA in Wasser
Methode (D)
YMC Hydrosphere C 18
150*4,6 mm, 3,0 μm
25 °C, 1 ml/min, 255 nm, 6 nm
0 min : 90% TFA 0,1%; 10% Acetonitril
20 min: 10% TFA 0,1% ; 90% Acetonitril
18 min: 10% TFA 0,1 %; 90% Acetonitril Methode (E)
Nucleodur Gravity C 18
150*2 mm, 3,0 μm
35°C, 0,22 ml/min, 255 nm, 6 nm
Lösung A: 0,58 g Ammoniumhydrogenphosphat und 0,66 g Ammoniumdihydrogenphosphat in 1 L Wasser (Ammoniumphosphat-Puffer pH 7,2)
Lösung B: Acetonitril 0 min : 30% B ; 70% A 15 min: 80% B ; 20% A 25 min: 80% B ; 20% A
Methode (F)
Handhabungshinweise Enantiomerenreinheit RT(min) RRT Enantiomer IVa 3,8 1.00
Enantiomer IVb 4,8 1,26
Gerät/Detektor: Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UVDetektor und Datenauswerte System
Messwellenlänge: 253 nm, Bandbreite: 6 nm
Ofentemperatur: 40 °C
Säule: Chiralpak AD-H
Länge: 250 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Korngrösse: 5 μm
Mobile Phase: A: Heptan
B: Isopropanol +0.1% DEA (Diethylamin)
Gradientenprogramm: Zeit [min]
Fluss:
Eluent A [%] Eluent B [%]
Start 2 [mL/min] 80 20
Laufzeit: 8 min.
Beispiel la
Herstellung des Diastereomeren-Salzes (Val von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat mit (+) Di-p-toloyl-D-Weinsäure 4 g (9.249 mmol) racemisches 2-cyanoethyl (4S, 4R)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4- dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat (IV) und 3.573 g (9.249 mmol) (+) Di-p-toloyl-D-Weinsäure wurden in einer Mischung aus 150 ml Ethanol und 50 ml Wasser suspendiert und auf 30°C erhitzt (es entstand eine Lösung). Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und zweimal mit 5 ml einer Mischung aus Ethanol/Wasser 3: 1 nachgewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Ausbeute: 4.0 g (105.6 % d.Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers Analytische Ergebnisse:
Enantiomerenreinheit (e.e %): 65 % e.e. (Methode F)
Ein auf diese Weise angereicherte Menge des Diastereomerensalz wurde wie folgt weiter aufgereinigt:
3.80 g des hergestellten Diastereomeren-Salzes wurden in 76 ml einer Mischung aus Ethanol/Wasser 3: 1 suspendiert, 2 h bei 50°C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 5 ml einer Mischung aus Ethanol/Wasser 3: 1 nachgewaschen. Das Produkt wird unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Ausbeute: 3.0 g (79.3 % d.Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers Analytische Ergebnisse:
Enantiomerenreiheit (e.e %): 97 % e.e. (Methode F)
MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, J=7.03 Hz, 1 H), 2.03 - 2.45 (m, 5 H), 2.63 - 2.90 (m, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 3.96 - 4.24 (m, 1 H), 5.18 - 5.44 (m, 1 H), 5.63 - 6.07 (m, 1 H), 7.09 - 7.52 (m, 2 H), 7.53 - 7.74 (m, 1 H),
7.81 - 8.13 (m, 1 H), 8.26 - 8.57 (m, 1 H), 12.82 - 15.60 (m, 1 H).
Beispiel 1b
Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6- naphthyridine-3-carboxylat (IVa)
Zu 3 g (3,66 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a wurden in 30 ml einer Mischung aus Wasser/Ethanol 3: 1 suspendiert und die Mischung auf 0°C gekühlt. Dann wurde eine 20 % wässrige Natriumphosphat-Lösung langsam zu dosiert (über 1 Stunde) und der pH-Wert auf pH 7,1 eingestellt. Man ließ 4 Stunden bei dieser Temperatur nachrühren. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit 10 ml einer Mischung (0°C) aus Wasser/Ethanol 3:1 nachgewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 1.51 g (95,4 % d.Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers Analytische Ergebnisse:
Enantiomerenreiheit (e.e %): 97 % e.e. MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). eispiel 2a
Herstellung des Diastereomeren-Salzes (Va) von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat mit (+) Di-p-toloyl-D-Weinsäure
900,0 g (2,08 mol) racemisches 2-cyanoethyl (4S, 4R)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat (IV) und 803,6 g (2.08 mmol) (+) Di-p-toloyl-D-Weinsäure wurden in einer Mischung aus 15 L einer Mischung aus Ethanol/Wasser 3 : 1 suspendiert und auf 30°C erhitzt (es entstand eine Lösung). Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und zweimal mit 1000 ml einer Mischung aus Ethanol/Wasser 3 : 1 nachgewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Ausbeute: 873.5 g (102.6 % d.Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers Analytische Ergebnisse:
Enantiomerenreiheit (e.e %): 73 % e.e. (Methode F)
Ein auf diese Weise angereicherte Menge des Diastereomerensalz wurde wie folgt weiter aufgereinigt:
870 g des hergestellten Diastereomeren-Salzes wurden in 10 L einer Mischung aus Ethanol/Wasser 3: 1 suspendiert, 2 h bei 50°C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 1000 ml einer Mischung aus Ethanol/Wasser 3: 1 nachgewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 679.4 g (78.6 % d.Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers Analytische Ergebnisse:
Enantiomerenreiheit (e.e %): 98 % e.e. (Methode F)
Beispiel 2b
Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2.8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6- naphthyridine-3-carboxylat (IVa)
Zu 600 g (732.7 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2a wurden in 6 L einer Mischung aus Wasser/Ethanol 3: 1 suspendiert und die Mischung auf 0°C gekühlt. Dann wurde eine 30 % wässrige Natriumphosphat-Lösung langsam zu dosiert (über 1 Stunde) und der pH-Wert auf pH 7.1 eingestellt. Man ließ 4 Stunden bei dieser Temperatur nachrühren. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit 1000 ml einer Mischung (0°C) aus Wasser/Ethanol 3: 1 nachgewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 301.0 g (95.1 % d.Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers Analytische Ergebnisse:
Enantiomerenreiheit (e.e %): 98 % e.e.
MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
Beispiel 2c
(4S) 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxv-2,8-dimethyl-1 ,4-dihydro-1 ,6-naphthyridin-3 -carbon-säure (Vlla) 200 g (4.624 mol) 2-Cyanoethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6- naphthyridin-3-carboxylat (IVa) wurden in einer Mischung aus 1.21 THF und 600 ml Wasser gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung tropfte man innerhalb 15 Minuten bei 0°C eine Natronlauge-Lösung (hergestellt aus 82 g 45%iger aqu. Natriumhydroxid (924.8 mmol) und 423 ml Wasser) und rührte 1.5 Stunden bei 0°C nach. Man extrahierte 2 mal mit je 480 ml Methyl-tert.butylether und einmal mit 480 ml Essigester. Die wässrige Lösung wurde bei 0°C mit verdünnter Salzsäure (hergestellt aus 37.1 g 37%ig HCl und 151 ml Wasser) auf pH 7 eingestellt. Man ließ auf 20°C erwärmen und gab eine wässrige Lösung aus 205 g Ammoniumchlorid in 554 ml Wasser zu. Es wurde 1 Stunde bei 20°C nachgerührt, das Produkt abfiltriert und je 2 mal mit je 150 ml Wasser und einmal mit 400 ml Acetonitril gewaschen. Man trocknete bei 40°C im Vakuum unter Schleppgas.
Ausbeute: 165.51 g (94.3 % d. Th.) eines fast farblosen Pulvers (ganz leichter Gelbstich).
HPLC-Methode E: RT: ca. 6.8 min.
MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.43 (br. s, 1H).
Beispiel 2d
(4S) 4-(4-Cyano-2-methoxvphenyl)-5-ethoxv-2,8-dimethyl-1 ,4-dihydro-1 ,6-naphthyridin-3-carbox-amid (I)
160 g (422 mmol) 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3- carbon¬säure (Vlla) und 95.8 g (591 mmol) 1,1-Carbodiimidazol wurden in 800 ml THF vorgelegt und bei 20°C wurden 5.1 g (0.0417 mol) DMAP zugegeben. Man rührte eine Stunde bei 20°C (Gasentwicklung!) und erwärmte anschließend 2,5 Stunden auf 50°C. Zu dieser Lösung gab man 297.3 g (1.842 mol) Hexamethyldisilazan und kochte 22 Stunden unter Rückfluss. Man gab weitere 180 ml THF zu und kühlte auf 5°C ab. Es wurde eine Mischung aus 117 ml THF und 83.5 g Wasser über 3 Stunden zu dosiert, sodass die Temperatur zwischen 5 und 20°C blieb. Anschließend kochte man eine Stunde unter Rückfluss, kühlte dann über eine Rampe (3 Stunden) auf 0°C ab und rührte eine Stunde bei dieser Temperatur nach. Das Produkt wurde abfiltriert und 2-mal mit je 200 ml THF und zweimal mit je 320 ml Wasser nachgewaschen. Man trocknete im Vakuum bei 70°C unter Schleppgas. Ausbeute: 150 g (94 % d. Theorie) eines fast farblosen Pulvers (ganz leichter Gelbstich).
HPLC-Methode D: RT ca. 6,7 min.
MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
Beispiel 2e
Herstellung Reinprodukt (I = Finerenone)
139.20 g des in Beispiel 2d hergestellten Rohproduktes (I) wurden in 2796 ml Ethanol, Toluol vergällt suspendiert und anschließend wurde zum Rückfluss erhitzt. Das Produkt ging dabei in Lösung. Es wurde eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Lösung wurde über einen beheizten Druckfilter (T=75°C) abfiltriert, der Druckfilter anschließend mit 36 ml Ethanol, Toluol vergällt nachgespült. Es wurde anschließend das Lösungsmittel soweit ab destilliert (ca. 2304 ml wurden ab destilliert) bis ein Endvolumen von ca. 4 fach (bzg. auf eingesetzte Substanz: 139,2 g x 4 ~ 561 ml) erreicht wurde. Anschließend wurde auf 23°C Innentemperatur abgekühlt (Dauer ca. 1,5 bis 2 Stunden). Dann wurde 2 Stunden bei 3°C Innentemperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und einmal mit 100 ml Ethanol, Toluol vergällt nachgewaschen. Feuchtausbeute: 145,60 g. Das Feuchtprodukt wurde bei 50°C übers Wochenende (> 48 h) unter Vakuum (< 100 mbar) getrocknet. Ausbeute: 133,7 g (96,0 % d.Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers, feine Nadelkristalle.
Analytische Ergebnisse: MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m (breites Signal), 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H) und kleine Signale vom Lösungsmittel DMSO und Wasser bei d = 2, 5-2, 6 sowie ein sehr kleiner Peak bei d = 3,38 (nicht zuortbar)
Modifikation: Mod A (gemäß der Definition in WO2016/016287 A1)
Beispiel 3a
Herstellung des Diastereomeren-Salzes (Va) von 2-cvanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat mit (+) Di-p-toloyl-D-Weinsäure
1000 g (2.31 mol) racemisches 2-cyanoethyl (4S, 4R)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4- dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat (IV) und 695.5 g (1.80 mol) (+) Di-p-toloyl-D-Weinsäure wurden in einer Mischung aus 15 L einer Mischung aus Ethanol/Wasser 3:1 suspendiert und auf 30°C erhitzt (es entstand eine Lösung). Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und zweimal mit 1000 ml einer Mischung aus Ethanol/Wasser 3:1 nachgewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Ausbeute: 950.5 g (100.5 % d.Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers Analytische Ergebnisse:
Enantiomerenreiheit (e.e %): 78 % e.e. (Methode F)
Ein auf diese Weise angereicherte Menge des Diastereomerensalz wurde wie folgt weiter aufgereinigt:
950 g des hergestellten Diastereomeren-Salzes wurden in 10 L einer Mischung aus Ethanol/Wasser 3: 1 suspendiert, 2 h bei 50°C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 1000 ml einer Mischung aus Ethanol/Wasser 3: 1 nachgewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 781.3 g (82.6 % d.Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers Analytische Ergebnisse:
Enanatiomerenreiheit (e.e %): 99 % e.e. (Methode F)
Beispiel 3b
Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1 ,4-dihydro-1 ,6- naphthyridine-3-carboxylat Zu 600 g (732.7 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3a wurden in 6 L einer Mischung aus Wasser/Ethanol 3 : 1 suspendiert und die Mischung auf 0°C gekühlt. Dann wurde eine 20 % wässrige Natriumcarbonat-Lösung langsam zu dosiert (über 1 Stunde) und der pH-Wert auf pH 7.1 eingestellt. Man ließ 4 Stunden bei dieser Temperatur nachrühren. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit 1000 ml einer Mischung (0°C) aus Wasser/Ethanol 3:1 nachgewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 308.0 g (97.2 % d.Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers Analytische Ergebnisse:
Enantiomerenreiheit (e.e %): 99 % e.e. In analoger Weise (wie in Beispiel 2c - 2e beschrieben) wurde dieses hergestellte Intermediat (IVa) in die Endstufe (Finerenone (Ia), rein) überführt:
Analytische Ergebnisse:
Modifikation: Mod A (gemäß der Definition in WO2016/016287 A1) Beispiel 4
Beispiele für verschiedene Weinsäure-Derivate und weitere Lösungsmittel
Beispiel 4a
Herstellung des Diastereomeren-Salzes (Va) von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat mit (-)-Di-O,O'-p-toluyl-L-weinsäure 1.00 g Racemat (IV) wurden mit 1.3 g (1.5 eq.) (-)-Di-O,O'-p-toluyl-L-weinsäure in 50 ml einer Mischung aus
Ethanol/Wasser 3: 1 suspendiert, gerührt und stehengelassen. Nach einiger Zeit fiel das Diastereomeren-Salz aus. Dieses wurde abfiltriert, getrocknet (980 mg, 100% Th.) und der Enantiomeren-Überschuss gemessen. Die Messung ergab einen Enantiomeren-Überschuss von 73.28 % e.e. zugunsten von (IVb) Beispiel 4b
Herstellung des Diastereomeren-Salzes (Va) von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat mit (-)-Di-O-O'-p-toloyl-L-weinsäure 100 m g Racemat (IV) wurden mit (-)-Di-O,O'-p-toluyl-L-weinsäure in einer Mischung aus Ethanol/Wasser 3:1 suspendiert und 3 Stunden bei 40°C gerührt und anschließend 16 Stunden bei 20 °C stehengelassen. Nach einiger Zeit fiel das Diastereomeren-Salz aus. Dieses wurde abfiltriert, getrocknet und der Enantiomeren-Überschuss (EE) gemessen. Die Messungen ergaben Enantiomeren-Überschüsse zugunsten von (IVb). Die nachfolgende Tabelle fasst die Ergebnisse zusammen:
Beispiel 4c
Herstellung des Diastereomeren-Salzes (Va) von 2-cyanoethyl (4S)y4-(4-cvano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat mit (-)-Di-O,O'-p-toloyl-L-weinsäure In einer weiteren Versuchsreihe wurden 100 m g Racemat (IV) mit (-)-Di-O,O'-p-toluyl-L-weinsäure in einer Mischung aus Ethanol/Wasser suspendiert und 3 Stunden bei 50°C gerührt und anschließend 16 Stunden bei 20 °C stehengelassen. Nach einiger Zeit fiel das Diastereomeren-Salz aus. Dieses wurde abfiltriert, getrocknet und der Enantiomeren-Überschuss gemessen. Die Messungen ergaben Enantiomeren-Überschüsse zugunsten von (IVb). Die nachfolgende Tabelle fasst die Ergebnisse zusammen:
Beispiel 4c
Herstellung der Diastereomeren-Salze (Va) von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxv-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat durch Verwendung unterschiedlicher Weinsäurederivate 100 mg Racemat (IV) wurden mit einem Weinsäurederivat in einer Mischung in 4 ml Lösungsmittel suspendiert und 3 Stunden bei 50°C gerührt und anschließend 16 Stunden bei 20 °C stehengelassen. Nach einiger Zeit fiel das Diastereomeren-Salz aus. Dieses wurde abfiltriert, getrocknet und der Enantiomeren-Überschuss, sowie das 1H- NMR und die Masse per Massenspektrometer gemessen. Die Messungen ergaben Enantiomeren-Überschüsse zugunsten von (IVa). Die nachfolgende Tabelle fasst die Ergebnisse zusammen:
Beispiel 5a
Herstellung des Diastereomeren-Salzes (Val von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1 ,4-dihydro- 1 ,6-naphthyridine-3 -carboxylat mit (+)-Di-O,O'-p-chlorbcnzoyl-D-\vcinsäurc 1000 g (2.31 mol) racemisches 2-cyanoethyl (4S, 4R)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4- dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat (IV) und 854.38 g (2.0 mol) (+)-Di-O,O'-p-chlorbenzoyl-D-weinsäure werden in einer Mischung aus 30 L einer Mischung aus Ethanol/Wasser 7:3 suspendiert und auf 50°C erhitzt (es entsteht eine Lösung). Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und zweimal mit 1000 ml einer Mischung aus Ethanol/Wasser 7: 1 nachgewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute: 1105.0 g (111.3 % d. Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers Analytische Ergebnisse:
Enantiomerenreiheit (e.e %): 79 % e.e.
Ein auf diese Weise angereicherte Menge des Diastereomerensalz wurde wie folgt weiter aufgereinigt: 1104 g des hergestellten Diastereomeren-Salzes wurden in 10 L einer Mischung aus Ethanol/Wasser 7:1 suspendiert, 2 h bei 50°C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 1000 ml einer Mischung aus Ethanol/Wasser 3: 1 nachgewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 812.7 g (81.8 % d.Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers Analytische Ergebnisse:
Enantiomerenreiheit (e.e %): 99 % e.e.
Beispiel 5b
Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxv-2,8-dimethyl-1 x,-dihydro-1 ,6- naphthyridine-3-carboxylat (IVa)
Zu 600 g (697.95mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5a wurden in 6 L einer Mischung aus Wasser/Ethanol 3 : 1 suspendiert und die Mischung auf 0°C gekühlt. Dann wurde eine 20 % wässrige Natriumcarbonat-Lösung langsam zu dosiert (über 1 Stunde) und der pH-Wert auf pH 7.1 eingestellt. Man ließ 4 Stunden bei dieser Temperatur nachrühren. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit 1000 ml einer Mischung (0°C) aus Wasser/Ethanol 3:1 nachgewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 285.8 g (94.7 % d.Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers Analytische Ergebnisse:
Enantiomerenreiheit (e.e %): 99 % e.e. In analoger Weise (wie in Beispiel 2c - 2e beschrieben) wurde dieses hergestellte Intermediat (IVa) in die Endstufe (Finerenone, rein) überführt:
Analytische Ergebnisse:
Modifikation: Mod A (gemäß der Definition in WO2016/016287 A1).

Claims

Patentansprüche worin Ar für einen unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht.
2. Diastereomerensalz nach Anspruch 1, wobei Ar für eine der Formeln
steht, worin * für die Verknüpfungsstelle steht.
3. Diastereomerensalz nachAnspruch 1 oder 2, wobei Ar für eine der Formeln steht worin * für die Verknüpfungsstelle steht.
4. Diastereomerensalz nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
Ar für eine der Formeln steht, worin * für die Verknüpfungsstelle steht.
5. Diastereomerensalz nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Ar für eine der Formeln steht, worin * für die Verknüpfungsstelle steht.
6. Diastereomerensalz nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Ar für steht, worin * für die Verknüpfungsstelle steht.
7. Verfahren zur Herstellung des Diastereomeren-Salzes (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend den Schritt (i)
(i) Racematspaltung von racemischen 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy- 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IV) mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla) oder (Illb) wobei Ar für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroraryl steht.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Racematspaltung in Schritt (i) bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis 50°C erfolgt.
9. Verfahren zur Herstellung von 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IVa) umfassend die Schritte (i) und (iii):
(i) Racematspaltung von racemischen 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IV) mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla) oder (Illb)
wobei eines oder mehrere der Diasteromerensalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) erhalten wird, wobei Ar für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroraryl steht, und
(iii) Umsetzen des in Schritt (i) erhaltenen Diasteromerensalz zu der Verbindung nach Formel (IVa).
10. Verfahren nach Anspruch 9, umfassend den Schritt (iii):
(iii) Behandeln des in Schritt (i) erhaltenen Diastereomeren-Salzes (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) mit einer Base.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei in Schritt (iii) die Base eine anorganische Base ist und ausgewählt ist aus Ammoniak, Natronlauge, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Ammoniumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Ammoniumphosphat, Natriumhydroxid, Natriumphosphat, Kaliumphosphat.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei in Schritt (ii) das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch bei einer Temperatur von 0°C bis 60°C anschließend durch Zugabe der organischen oder anorganischen Base einen pH-Wert von 6,9 bis 8,0 , bevorzugt einen pH-Wert von 7,0 bis 7,5, besonders bevorzugt pH 7,1 einstellt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei das Racemat (IV)
in Schritt (i) mit (+) Di-p-tolyl-D-Weinsäure_der Formel (IIIa‘) in einem Branntwein/Wasser Gemisch zu dem Diastereomerensalz (Va) umgesetzt wird, und anschließend in Schritt (iii) Cyanoethanolester (IVa)
unter Einsatz von Natriumphosphat ebenfalls in einem Branntwein/Wasser Gemisch freigesetzt wird.
14. Verfahren zur Herstellung Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy- 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (Ia), umfassend die Schritte (i),
(iii), (v), und (vi):
(i) Racematspaltung von racemischen 2-cyanoethyl (4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy- 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat der Formel (IV) mit einem chiralen substituierten Weinsäureester der Formel (lIla) oder (Illb) wobei eines oder mehrere der Diasteromerensalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) erhalten wird, wobei Ar für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroraryl steht, (iii) Umsetzen des in Schritt (i) erhaltenen Diastereomeren-Salzes zu der Verbindung nach Formel (IVa)
(v) Verseifen der Verbindung nach Formel (IVa) in einem THF/Wasser Gemisch (2:1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (Vlla)
(vi) Umsetzen der Verbindung der Formel (Vlla) in THF als Uösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt, so dass die Verbindung nach Formel (Ia) erhalten wird.
15. Verwendung eines oder mehrerer Diasteromerensalze (Va), (Vb), (Vc) und/oder (Vd) in einem Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (IVa) oder (IVb), (Vlla) oder (Ia).
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