DE112020001032T5

DE112020001032T5 - Verfahren zur Herstellung von Levoamphetamin

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Publication number: DE112020001032T5
Application number: DE112020001032.5T
Authority: DE
Inventors: Harold Meckler; Darryl Cleary; Marcus Brackeen; Praveen Suryadevara
Original assignee: Chemapotheca LLC
Current assignee: Chemapotheca LLC
Priority date: 2019-03-02
Filing date: 2020-03-02
Publication date: 2021-12-09
Also published as: GB2595995B; GB2595995A; US20220162153A1; US12006275B2; GB202112727D0; GB2616171B; CA3131403A1; GB2616171A; WO2020180825A1; IL285858A; GB202308268D0

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Synthese von Levoamphetamin-Derivaten und neuartigen Zwischenprodukten sowie auf Verfahren zur Verwendung derselben.

Description

BEZEICHNUNG DER ERFINDUNG
Verfahren zur Herstellung von Levoamphetamin
HINTERGRUND
Sachgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Synthese von Levoamphetaminderivaten und damit von neuartigen Zwischenprodukten.
Stand der Technik
L-Amphetaminsulfat wird in einer Mischung von Enantiomeren von 1-Phenyl-2-Aminopropansalzen als pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und der Narkolepsie verwendet. L-Amphetaminsulfat wurde auch zur Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten von Patienten mit Multipler Sklerose (MS) erforscht.
Ein Problem bei der Synthese von Levoamphetamin besteht darin, dass Amphetamine ein stereobestimmtes Aminzentrum haben, das einer Racemisierung unterliegen kann. Daher sind nur stereospezifische Verfahren sinnvoll. Die stereospezifischen Verfahren erfüllen jedoch nicht die wirtschaftlichen Anforderungen an hohe Ausbeuten, hohe Selektivität und geringe Prozesskosten. In der Regel sind solche Reaktionen mit einem Kupplungsmittel wie Grignard- oder Organolithium-Reagenzien verbunden. Nach gängiger Lehre erfordert die Verwendung solcher Organometallverbindungen, dass die Reaktionstemperatur auf einer kalten Temperatur gehalten wird, beispielsweise in einem Eisbad bei weniger als 10 Grad Celsius.
Ein weiteres Problem bei der Synthese von Levoamphetamin besteht darin, dass die Zwischenprodukte sowohl giftig als auch brennbar sind. Dies erfordert eine besondere Handhabung, z. B. doppelwandige Fässer und Sicherheitsvorkehrungen zum Schutz des Fertigungspersonals.
Der Stand der Technik in U.S. Pat. Nr. 6,399,828 lehrt die Herstellung von Amphetamin mit verschiedenen Verfahren. In einem Ansatz wird Norephedrin mit Iodwasserstoff und rotem Phosphor refluxiert. In einem weiteren Ansatz wird Norephedrin mit Thionylchlorid chloriert und anschließend katalytisch hydriert. In U.S. Pat. Nr. 7 705 184 wird die Synthese von Amphetamin durch Hydrierung eines chlorierten Phenylpropanolamins beschrieben. Die Aziridinchemie und insbesondere Aziridinphosphoramidate sind im Stand der Technik zur Amphetaminsynthese nicht bekannt.
Zwierzak et al. offenbaren ein Verfahren zur Umsetzung von N-phosphorylierten Aziridinen mit kupfermodifizierten Grignard-Reagenzien als neuen Weg zu substituierten Pyrrolinen und Pyrrolidinen. Zwierzak et al. geben jedoch an, dass dieses Verfahren regiospezifisch ist, was es nicht ist. Xnt'l J . for Rapid Commun. of Syn. Grg. Chem. , 28s7, 1127-1137 (1998). Wenn der Stand der Technik eine fehlerhafte Lehre enthielt, war es daher überraschend, etwas Gegenteiliges festzustellen.
Darüber hinaus ist die Verwendung von Schutz- und Abgangsgruppen allgemein bekannt. Es wurde jedoch festgestellt, dass es zwischen den verschiedenen Schutzgruppen erhebliche Unterschiede gibt. Insbesondere dann, wenn eine Carbonylgruppe als Schutzgruppe verwendet wird, muss die Reaktion auf unter 10 Grad Celsius gehalten werden, da die Carbonylgruppe sonst mit dem Grignard-Reagens reagiert. Wenn eine Sulfonylgruppe als Schutzgruppe verwendet wird, ist es unmöglich, die Schutzgruppe zu entfernen, ohne das Molekül zu zerstören.
Dementsprechend besteht ein Bedarf an synthetischen Verfahren und nützlichen Verbindungen für die Herstellung von Levoamphetamin und seinen Derivaten, die eine hohe Reinheit, eine hohe chemische Ausbeute, eine hohe Selektivität, geringe Kosten und eine geringere Toxizität aufweisen und weniger gefährlich in der Handhabung sind.
KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung behebt einen oder mehrere der Mängel des Standes der Technik, indem sie Verfahren für die Synthese von Levoamphetamin, Derivaten, einschließlich Salzen, Solvaten, Hydraten und neuartigen Vorläufern und Zwischenprodukten, die dadurch erhalten werden, bereitstellt, indem Aziridinphosphoramidatverbindungen in bestimmten Lösungsmitteln bei bestimmten Temperaturen synthetisiert werden, und anschließend unter Verwendung einer modifizierten metallorganischen Verbindung, wie z. B. eines kupferorganischen Reagens, in neue Aryl- oder Arylalkylphosphoramidat-Vorläufer umgewandelt werden, wobei der neue Aryl- oder Arylalkylphosphoramidat-Vorläufer dann unter Verwendung bekannter Reaktionen, z. B. Ansäuerung, Methylierung des Stickstoffs und anschließende Dephosphorylierung usw. leicht in die Zielverbindungen umgewandelt werden kann.
In einem bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung einen Syntheseweg zu Levoamphetamin-Derivaten bereit, bei dem ein auf Aziridin basierendes Verfahren mit einer metallorganischen Verbindung verwendet wird, indem die Reaktanten in einem ersten Schritt erhitzt werden und dann in einem zweiten Schritt das Grignard-Reagens dosiert zugegeben wird.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Levoamphetaminsulfat bereit, wobei das Verfahren umfasst:
Bereitstellen einer Verbindung der Formel 5 mit einer regioisomeren Reinheit von > 99 %:
und
Entschützen der Verbindung der Formel 5 unter sauren Bedingungen, die zur Herstellung der freien Base von Levoamphetamin und anschließend des Levoamphetaminsulfats der Formel I führen:
wobei der Schritt des Bereitstellens einer Verbindung der Formel 5 die folgenden Schritte umfasst: Bereitstellen einer Verbindung der Formel 4:
(Formel 4); worin R Alkyl oder Aryl ist und
Umsetzen der Verbindung der Formel 4 mit Phenylmagnesiumhalogenid und einem Kupferkatalysator unter Lösungsmittel- und Temperaturbedingungen, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel 5 mit einer regioisomeren Reinheit von > 99 % und einer stereochemischen Reinheit von > 99 % führen,
wobei die Lösungsmittelbedingungen einen Kristallisierungsschritt umfassen, der eine Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln erfordert, wobei eines der zwei oder mehr Lösungsmittel ein THF-Rest ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben bereit, wobei die sauren Bedingungen wässrige Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäuren sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben bereit, bei dem der Gehalt an wässrigem Säurewasser zwischen 50 % und 90 % liegt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben bereit, wobei R = Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben bereit, wobei das Bereitstellen einer Verbindung der Formel 5 umfasst:
Bereitstellen einer Verbindung der Formel 4:
worin R Alkyl oder Aryl ist und
Umsetzen der Verbindung der Formel 4 mit Phenylmagnesiumhalogenid und einem Kupfer- oder Kupferhalogenidkatalysator unter Lösungsmittel- und Temperaturbedingungen, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel 5 in einer Reinheit führen, die im Wesentlichen frei von regioisomeren und stereochemischen Verunreinigungen ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 5 bereit, wobei die regioisomere Reinheit der Formel 5 > 99 % und das Regioisomer < 0,1 % ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 5 bereit, wobei die stereoisomere Reinheit der Formel 5 >99 % und das Stereoisomer <0,1 % beträgt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 5 bereit, in der R = Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 5 bereit, wobei CuCl, CuCl₂, CuBr CuF, Cu(0Ac)₂, Cu(acac)₂, Cu(0Me)₂, Kupferspäne oder Kupfernanopartikel den Kupferkatalysator bilden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 5 bereit, wobei eines der Gemische aus zwei oder mehr Lösungsmitteln aus der Gruppe bestehend aus Heptanen, einem organischen Ether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran oder Toluol ausgewählt ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 5 bereit, wobei die Temperaturbedingungen im Bereich von 25°C bis 80°C liegen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben bereit, wobei das Bereitstellen einer Verbindung der Formel 4 umfasst: Bereitstellen einer Verbindung der Formel 3
worin R Alkyl oder Aryl ist; R¹ Alkyl oder Aryl oder substituiertes Aryl ist und
Umsetzen der Verbindung der Formel 3 mit einer Base unter Bedingungen, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel 4 führen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 4 bereit, wobei R¹ = Alkylaryl oder substituiertes Aryl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 4 bereit, wobei R¹ aus der Gruppe Methyl, Phenyl oder 4-Methylphenyl ausgewählt ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 4 bereit, in der R¹ Methyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 4 bereit, in der R¹ = Methyl und R = Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 4 bereit, wobei die Base Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 3 bereit, wobei der Schritt des Bereitstellens einer Verbindung der Formel 3 die folgenden Schritte umfasst: Bereitstellen einer Verbindung der Formel 2
worin R Alkyl oder ist; und
Umsetzen der Verbindung der Formel 2 mit einem Alkyl-, Aryl- oder substituierten Arylsulfonylchlorid und einer Base unter Bedingungen, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel 3 führen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 3 bereit, in der R = Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 2 bereit, wobei das Bereitstellen einer Verbindung der Formel 2 umfasst: Bereitstellen einer Verbindung der Formel 1
; und
Umsetzen der Verbindung der Formel 1 mit
wobei R= Alkyl oder Aryl ist
unter Bedingungen, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2 führen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung der Formel 2 bereit, in der R = Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel:
die nach Anspruch 5 mit einer regiochemischen Reinheit von > 1700:1 hergestellt ist,
worin:
R Alkyl oder Aryl ist
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung bereit, die gemäß Anspruch 5 hergestellt wird, wobei die Alkylgruppe aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl oder Isopropyl ausgewählt ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung bereit, die gemäß Anspruch 5 hergestellt wird, wobei die Arylgruppe Phenyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel:
Hergestellt nach Anspruch 5 in einer stereochemischen Reinheit von > 1000:1
Worin:
R Alkyl oder Aryl ist
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung bereit, die gemäß Anspruch 5 hergestellt wird, wobei die Alkylgruppe aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl oder Isopropyl ausgewählt ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung bereit, die gemäß Anspruch 5 hergestellt wird, wobei die Arylgruppe Phenyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel:
worin: R Alkyl oder Aryl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Aziridinverbindung wie oben beschrieben bereit, wobei die Alkylgruppe aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl oder Isopropyl ausgewählt ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Aziridinverbindung wie oben beschrieben bereit, wobei die Arylgruppe Phenyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Synthese von Levoamphetamin-Derivaten bereit, das den Schritt der Durchführung einer stereospezifischen Cuprat-Additionsreaktion an einer Aziridinphosphoramidat-Verbindung umfasst, um einen chiralen Aryl- oder Arylalkylphosphoramidat-Levoamphetamin-Vorläufer zu erhalten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Lösungsmittelextraktion von Verbindungen 5a-d aus einem Gemisch von Verbindungen 5a-d und 6a-d bereit, das den Schritt der Durchführung einer Lösungsmittelextraktion unter Verwendung eines Gemischs von zwei oder mehr Lösungsmitteln umfasst, wobei mindestens eines der zwei oder mehr Lösungsmittel THF ist.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Erfindung ein Verfahren zur Untersuchung einer Probe, das die folgenden Schritte umfasst: (i) Gewinnung einer Plasmaprobe eines Patienten; (ii) Durchführung eines geeigneten Tests auf Amphetamin und Verunreinigungen; (iii) Erkennen, ob die Plasmaprobe eine Verunreinigung der Verbindung 6b aus einem Cuprat-Verfahren oder eine oder mehrere Verunreinigungen aus einem Leuckart- und/oder Nitrostyrol-Verfahren aufweist, wobei die Verunreinigungen Cathinon, Benzaldehyd, eine verwandte Verbindung A oder B oder eine unspezifische/Formaldehyd-Verunreinigung umfassen, wobei das Cuprat-Verfahren die Herstellung von Dextroamphetamin(sulfat) unter Verwendung einer Cuprat-Reaktion einer Phosphoramidat-Verbindung in Gegenwart eines Grignard-Reagens umfasst, gefolgt von einer Hydroxidreduktion der Alkylseitenkette, gefolgt von einer ersten Lösungsmittelkristallisierung in THF und Heptanen und einer zweiten Lösungsmittelumkristallisierung in Heptanen, verarbeitet zu einem Sulfatsalz (iv) Vergleichen der Ergebnisse der Verunreinigung in der Plasmaprobe mit einem Referenzstandard für die Verunreinigung von Verbindung 6b im Cuprat-Verfahren und aus dem Leuckart- und/oder Nitrostyrol-Verfahren, der Cathinon, Benzaldehyd, eine verwandte Verbindung A oder B oder eine unspezifische/Formaldehyd-Verunreinigung umfasst; und (v) Erkennen, ob das Amphetamin aus der Plasmaprobe unter Verwendung des Cuprat-Verfahrens hergestellt wurde.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Synthese von Levoamphetamin, Derivaten davon, einschließlich ihrer dadurch erhaltenen Salze, Solvate, Hydrate und neuer Vorläufer und Zwischenprodukte, durch Synthese von Aziridinphosphoramidatverbindungen in bestimmten Lösungsmitteln bei bestimmten Temperaturen, und anschließende Umwandlung in einen neuen Aryl- oder Arylalkylphosphoramidat-Vorläufer unter Verwendung einer metallorganischen Verbindung wie z. B. eines Kupfersalzes, wobei der neue Aryl- oder Arylalkylphosphoramidat-Vorläufer dann leicht in die Zielverbindungen unter Verwendung bekannter Reaktionen umgewandelt werden kann, z. B. saure Dephosphorylierung, Methylierung des Stickstoffs und anschließende saure Dephosphorylierung usw.
Levo-Rotation bezieht sich auf die optische Drehung. Die optische Drehung von D-Alaninol beträgt -17 bis -18 Grad. Die optische Drehung von L-Alaninol beträgt +17 bis +18 Grad.
Alkyl bezeichnet jedes gerad- oder verzweigtkettige C1-C10-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Hydroxy, Amino, Halogen, Halogenalkyl, Thiocarbonyl, Ester, Thioester, Alkoxy, Alkenoxy, Cyano, Nitro, Imino, Alkylamino, Aminoalkyl, Sulfhydryl, Thioalkyl oder Sulfonyl substituiert ist.
Aryl bezeichnet jeden alizyklischen oder aromatischen, mono-, bi- oder trizyklischen, carbo- oder heterozyklischen Ring, wobei der Ring entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die unter anderem Alkylamino, Amido, Amino, Aminoalkyl, Azo, Benzyloxy, geradkettiges oder verzweigtes C1-C9-Alkyl, C1-C9-Alkoxy, C2-C9-Alkenyloxy, geradkettiges oder verzweigtes C2-C9-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl, Carbonyl, Carboxy, Cyano, Diazo, Ester, Formanilido, Halo, Haloalkyl, Hydroxy, Imino, Isocyano, Isonitrilo, Nitrilo, Nitro, Nitroso, Phenoxy, Sulfhydryl, Sulfonylsulfoxy, Thio, Thioalkyl, Thiocarbonyl, Thiocyano, Thioester, Thioformamido, Trifluormethyl und carboxylische und heterocyclische Einheiten einschließlich alizyklischer und aromatischer Strukturen umfasst; wobei die individuelle Ringgröße 5-8 Glieder beträgt; wobei der heterocyclische Ring 1-6 Heteroatom(e) enthält, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus O, N und S ausgewählt sind; und wobei das aromatische oder tertiäre Alkylamin gegebenenfalls oxidiert ist. Nützliche carbo- und heterozyklische Ringe sind unter anderem Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indazolyl, benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Chinolizinyl, Furyl, thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isotriazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Trithianyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thienyl, Tetrahydroisochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen kann R auch ein gerad- oder verzweigtkettiges C2--C1Q-Alkenyl oder C1--C1G-Alkoxy sein, das unsubstituiert oder gegebenenfalls mit den oben aufgeführten Bestandteilen substituiert ist.
Unter Kupfernanopartikeln versteht man Partikel mit einem durchschnittlichen Durchmesser von etwa 1 nm - lOG nm.
Alkyl-Phosphonsäure-Schutzgruppe bezeichnet jede an den Aziridin-Stickstoff gebundene Gruppe mit einer oder mehreren Alkylgruppen, die an ein Phosphoratom gebunden sind und dadurch die Formel P-0-(0R)₂ haben, wobei R 1 und R2 gleich oder verschieden sein können und ohne Einschränkung jede Alkyl-, Alkoxy- oder Arylgruppe, wie hier definiert, und einschließlich aller Äquivalente davon umfassen.
Die hier verwendeten und beispielhaft aufgeführten Lösungsmittel sind nicht als Einschränkung zu verstehen und können ohne Einschränkung Lösungsmittel umfassen, die aus Ligroin, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Diethylether, Diisopropylether, 20-Methyl-tert.-butylether, THE, Dioxan, Acetonitril, Sulfolan, DMSO, HMPT, NMP oder Gemischen dieser Lösungsmittel ausgewählt sind. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, THE, Dioxan, Acetonitril oder Gemische davon. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Butylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methyl-tert.-butylether, THE, Dioxan, Acetonitril oder Gemische davon.
Der Begriff „regioselektiv“ oder „Regioselektivität“ bezeichnet ohne Einschränkung die Bevorzugung einer Richtung des Eingehens oder Bruchs einer chemischen Bindung gegenüber allen anderen möglichen Richtungen. Er kann sich oft darauf beziehen, welche von vielen möglichen Positionen ein Reagens beeinflussen wird, z. B. welches Proton eine starke Base von einem organischen Molekül abstrahieren wird oder wo an einem substituierten Benzolring ein weiterer Substituent angefügt wird. Da die Bildung eines Produkts gegenüber einem anderen bevorzugt wird, ist die Reaktion selektiv. Diese Reaktion ist regioselektiv, da sie selektiv ein Konstitutionsisomer und nicht das andere erzeugt.
Der Begriff „stereoselektiv“ oder „Stereoselektivität“ bezeichnet ohne Einschränkung die Eigenschaft einer chemischen Reaktion, bei der ein einziger Reaktant bei der nicht stereospezifischen Bildung eines neuen Stereozentrums oder bei der nicht stereospezifischen Umwandlung eines bereits vorhandenen ein ungleiches Gemisch von Stereoisomeren bildet. Die Selektivität ergibt sich aus Unterschieden in den sterischen und elektronischen Effekten in den mechanistischen Wegen, die zu den verschiedenen Produkten führen.
In der Literatur wird davon ausgegangen, dass das Produkt aus der Cuprat-Zugabe zum Aziridinphosphoramidat regiospezifisch ist, was sich jedoch als nicht zutreffend herausgestellt hat. Tatsächlich ist das Rohprodukt von akzeptabler Reinheit, um damit weiterzuarbeiten. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass in den Fällen, in denen das Verfahren 3-5 % von 6 (a,b,c oder d) im Rohprodukt erzeugt, dieses in der späteren Synthesesefolge nicht entfernt werden kann. Es wurde auch festgestellt, dass bei Verwendung eines einzigen Lösungsmittels (5b kristallisiert aus Heptan oder Petrolether) das entsprechende 6b nicht entfernt wurde. Es ist erforderlich, einen Rest des Reaktionslösungsmittels (THE) im Gemisch zu belassen, um 5b von 6b zu trennen. Interessanterweise hat sich herausgestellt, dass ein Verhältnis von spezifischen Lösungsmitteln die am meisten bevorzugte Ausführungsform ergibt. Dieses Verhältnis umfasst etwa 7 Teile Heptan und 1 Teil THF für 5b, wobei die anderen Versionen von 5 (a, c oder d) andere Lösungsmittelgemische benötigten, aber der gemeinsame Punkt war, dass ein Rest von THE im Gemisch verbleiben musste.
Experimentelle Einführung:
Sofern nicht anders angegeben, wurden die Reagenzien und Lösungsmittel so verwendet, wie sie von kommerziellen Anbietern bezogen wurden.
NMR-Spektren: Protonen-Kernspinresonanzspektren wurden mit einem Bruker AV 300 oder einem Bruker AV 500 Spektrometer bei 300 MHz bzw. 500 MHz gewonnen. Die Spektren sind in ppm (δ) und die Kopplungskonstanten J in Hertz angegeben. Tetramethylsilan wurde als interner Standard für Protonenspektren verwendet.
HPLC-Analysen (achiral): Die Analysen wurden mit einem Varian Prostar 210 HPLC-System unter Verwendung einer Prevail C18-Säule (53 × 7 mm, Alltech) mit PDA-Detektion bei 208-210 nm und Lösungsmittelgradientenprogramm Methode A durchgeführt.
HPLC-Methode A :

Zeit (min) Durchfluss (ml/min) %A %B

0,0 2,0 95,0 5,0

10,0 2,0 5,0 95,0

11,5 2,0 5,0 95,0

11,6 2,0 95,0 5,0

13,0 2,0 95,0 5,0

A = Wasser mit 0,05 % v/v Trifluoressigsäure
B = Acetonitril mit 0,05% v/v Trifluoressigsäure
HPLC-Analysen (chirale Methode 1): Die Analysen wurden mit einem CR(-) CrownPak (150 × 4 mm, 5 urn, Diacil Chargen-Nr. CRMOCB-OK005 ) mit PDA-Detektion bei 210-215 nm und isokratischem Lösungsmittel 90 % Wasser pH = 1,5 (Perchlorsäure) durchgeführt: 10 % Methanol; Durchflussmenge: 0.7 ml/min.

HPLC-Analyse (chirale Methode 2): 5 Analysen wurden mit einem CHIRALPAK^® IA-3 (50 × 4,6 mm Durchm., 3 µm ) mit PDA-Detektion bei 205 nm und isokratischer 0,1 %iger Ameisensäure in H20/ACN = 70/30; 1,0 ml/min durchgeführt. GC (FID) :

Säule	Agilent HP-5ms UI 30m × 0,32 mm × 0,25 µm PN: 123-1334
Injektionsvolumen	1 µl
Trägergas	Helium
Konstante Durchflussmenge	1 ml/min) 13,5 psi anfänglich @ 80°C
Einlasstemperatur	250 °C
Teilungsverhältnis	20:1
Detektor Temperatur	300 °C
H2 Durchfluss	40 ml/min
Luftstrom	450 ml/min
He-Zusatzfluss	45 ml/min
Ofenrampe	80 °C Anfänglich
	10 °C/min bis 180 °C
	5 °C/min bis 240 °C für 3 min halten
Gesamtlaufzeit	25 Minuten

CAP-0104	CAP-0105	CAP-0106
RRT=0,47	RRT=1	RRT=1,02-1,03

Die Proben werden mit 2 mg/ml in Chloroform hergestellt.
Herstellung von Verbindung 4 (Schema 1)

4 R % Ausbeute

a Me 76

b Et 80

c /Pr 42

d Ph 60
Herstellung von 4a:
Ein 500ml-Dreihalskolben mit mechanischem Überkopfrührer und Druckausgleichstrichter wird mit 1 (d-Alaninol; 12,5 g, 166,4 mmol), Triethylamin (29 ml, 208 mmol, 1,25 Äquiv.) und Dichlormethan (125 ml) gefüllt. Die Reaktionslösung wurde auf +2 °C abgekühlt und 40 Minuten lang mit Dimethylphosphorylchlorid (20 ml, 183 mmol, 1,10 Äquiv.) behandelt, wobei die Innentemperatur <+8 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlung im Eisbad 1 Stunde lang gerührt; zu diesem Zeitpunkt war die Reaktion durch TLC-Analyse (Kieselgel, 93:6:1 DCM/MeOH/NH₄OH und 6/3/1 CHCl_3/MeOH/NH₄OH; KMnO₄-Farbstoff) abgeschlossen. Zusätzliches Triethylamin (25,5 ml, 182,5 mmol, 1,10 Äquiv.) wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben und Methansulfonylchlorid (14,9 ml, 191 mol, 1,15 Äquiv.) wurde über 45 Minuten zugetropft, während eine Innentemperatur <+10 °C aufrechterhalten wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter Kühlung im Eisbad etwa 1,0 Stunden lang gerührt; nach dieser Zeit zeigte die TLC-Analyse, dass die Reaktion abgeschlossen war. Kaliumhydroxidlösung (3 M , 220 ml, 650 mmol, 4,0 Äquiv.) wurde langsam zu dem gerührten Reaktionsgemisch gegeben, wobei eine Innentemperatur < +16 °C aufrechterhalten wurde. Die Reaktion wurde unter Rühren 6 Stunden lang fortgesetzt, danach wurde die wässrige Schicht abgetrennt und verworfen. Gesättigte NaHCO₃-Lösung (35 ml) wurde hinzugefügt und das zweiphasige Gemisch auf 40-42 °C erhitzt. Die Destillation wurde eingeleitet und eine erste Fraktion von 90 ml Dichlormethan wurde aufgefangen. Wenn die Temperatur 50 °C erreicht hatte, wurde eine zweite Fraktion gesammelt, bis die Temperatur der Mischung 65 °C betrug. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang auf 65 °C erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Dichlormethan (90 ml) wurde zugegeben und das Gemisch vor der Trennung 10 Minuten lang gerührt. Die Dichlormethanschicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Heptan (15 ml) gelöst und unter vermindertem Druck eingeengt, um das restliche Wasser zu entfernen. Diese azeotrope Trocknung wurde zwei weitere Male wiederholt. Das resultierende 4a wurde als hellgelbe Flüssigkeit erhalten (20,9 g, 76 % Ausbeute, 95,40 % GC-Reinheit). Eine farblose Probe wurde durch Kurzweg-Destillation (80-85 °C bei 15 mm Hg Vakuum) hergestellt. Optische Drehung c = 1,00, Ethanol, 25,0 °C, -38,5°. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,65-2,50 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 1,92 (dt, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 1,28 (dd, J = 5,4, 1,2 Hz, 3H).
Herstellung von 4b:
Ein 5-Liter-Dreihalskolben mit mechanischem Überkopfrührer und einem 1-Liter-Additionstrichter zum Druckausgleich wird mit 1 (d-Alaninol; 100,0 g, 1,32 mol), Triethylamin (148 g, 1,46 mol, 1,09 Äquiv.) und Dichlormethan (2,25 1) gefüllt. Die gerührte Lösung wurde in einem Aceton/Splittereis/Salzbad auf 0 °C abgekühlt und Diethoxyphosphorylchlorid (229,7 g, 1,32 mol, 1,0 Äquiv.) wurde über eine Stunde zugegeben, wobei die Innentemperatur <+5 °C aufrechterhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde gerührt, dann wurde zusätzliches Triethylamin (148 g, 1,46 mol, 1,10 Äquiv.) zugegeben und Methansulfonylchlorid (152,5 g, 1,32 mol, 1,0 Äquiv.) wurde über eine Stunde zugetropft, wobei eine Innentemperatur <+10 °C aufrechterhalten wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang gerührt. Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde langsam eine wässrige Kaliumhydroxidlösung (373 g, 6,67 mol, 5 Äquiv. in 1 1 entionisiertem Wasser) zugegeben, wobei eine Innentemperatur < +16°C aufrechterhalten wurde. Die Reaktion wurde 12 Stunden lang gerührt, danach wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Natriumchlorid (80 g) wurde in die wässrige Phase gegeben und die entstandene wässrige Phase mit zusätzlichem Dichlormethan (800 itiL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende R-Diethyl(2-methylaziridin-1-yl)phosphonat, 4b, wurde als hellgelbe Flüssigkeit erhalten (205 g , 80,0 % Ausbeute, 98,70 % GC AUC-Reinheit). Eine farblose Probe wurde durch Kurzwegdestillation bei 66-67 °C und 0,9 mm Hg hergestellt. Optische Drehung (c = 1,148 in EtOH) bei 24,3 °C -28,74°. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.15(dq, J = 8.0, 7.1 Hz, 4H), 2.64 - 2.45 (m, 1H), 2.33 (ddd, J = 17.9, 5.9, 1.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.34 (dt, J = 7.1, 0.9 Hz, 6H), 1.28 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 3H).
Alternative Zubereitung von 4b:
Ein Dreihalskolben geeigneter Größe, der mit einem mechanischen Überkopfrührer und einem Druckausgleichstrichter ausgestattet ist, wird mit 1 (d-Alaninol; 12,5 g, 166,4 mmol), Triethylamin (29 mb, 208 mmol, 1,25 Äquiv.) und Dichlormethan (125 itiL) gefüllt. Die Reaktionslösung wird auf 0 °C abgekühlt und dann 40 Minuten lang mit Diethoxyphosphorylchlorid (28,7 g, 2 4 itiL, 183 mmol, 1,10 Äquiv.) behandelt, wobei eine Innentemperatur <+8 °C aufrechterhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang im Eisbad gerührt und abgekühlt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Reaktion durch TLC-Analyse (Kieselgel, 93:6:1 DCM/MeOH/NH₄OH und 6/3/1 CHCl₃/MeOH/NH₄OH; KMnO₄-Farbstoff) abgeschlossen sein. Zusätzliches Triethylamin (25,5 itiL, 182,5 mmol, 1,10 Äquiv.) wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt und Benzolsulfonylchlorid (33,7 g , 24,4 itiL, 191 mol, 1,15 Äquiv.) über 45 Minuten zugetropft, während eine Innentemperatur < +10 °C aufrechterhalten wird. Die resultierende Reaktionsmischung wird unter Kühlung im Eisbad mindestens 3,0 Stunden lang gerührt, bis die TLC-Analyse zeigt, dass die Reaktion abgeschlossen ist. Kaliumhydroxidlösung (3 M, 220 itiL, 650 mmol, 4,0 Äquiv.) wird langsam zu dem gerührten Reaktionsgemisch gegeben, wobei eine Innentemperatur < +20 °C aufrechterhalten wird. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die wässrige Schicht abgetrennt und verworfen. Die Dichlormethanschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, geklärt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Heptan (15 itiL) gelöst und unter vermindertem Druck eingeengt, um das restliche Methylenchlorid zu entfernen. Das resultierende 4b sollte als hellgelbe Flüssigkeit erhalten werden. Eine farblose Probe kann durch Kurzwegdestillation bei etwa 66-67 °C und 0,9 mm Hg Vakuum hergestellt werden.
Alternative Zubereitung von 4b:
Ein Dreihalskolben geeigneter Größe, der mit einem mechanischen Überkopfrührer und einem Druckausgleichstrichter ausgestattet ist, wird mit 1 (d-Alaninol; 12,5 g, 166,4 mmol), Triethylamin (29 mb, 208 mmol, 1,25 Äquiv.) und Dichlormethan (125 itiL) gefüllt. Die Reaktionslösung wird auf 0 °C abgekühlt und dann mit Diethoxyphosphorylchlorid (28,7 g, 2 4 itiL, 183 mmol, 1,10 Äquiv.) über 40 Minuten behandelt, wobei eine Innentemperatur <+8 °C aufrechterhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang im Eisbad gerührt und abgekühlt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Reaktion durch TLC-Analyse (Kieselgel, 93:6:1 DCM/MeOH/NH₄OH und 6/3/1 CHCl₃/MeOH/NH₄OH; KMnO₄-Farbstoff) abgeschlossen sein. Zusätzliches Triethylamin (25,5 itiL, 182,5 mmol, 1,10 Äquiv.) wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt und eine Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (TsCl; 36,3 g, 191 mol, 1,15 Äquiv.) in Dichlormethan (50 itiL) wird über 45 Minuten zugetropft, wobei eine Innentemperatur <+15 °C aufrechterhalten wird. Die resultierende Reaktionsmischung wird unter Kühlung im Eisbad mindestens 3,0 Stunden lang gerührt, bis die TLC-Analyse zeigt, dass die Reaktion abgeschlossen ist. Kaliumhydroxidlösung (3 M , 220 mb, 650 mmol, 4,0 Äquiv.) wird langsam zu der gerührten Reaktionsmischung gegeben, wobei die Innentemperatur < +20°C gehalten wird. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die wässrige Schicht abgetrennt und verworfen. Die Dichlormethanschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, geklärt und unter vermindertem Druck eingeengt.Der Rückstand wird in Heptan (15 itiL) gelöst und unter vermindertem Druck eingeengt, um das restliche Methylenchlorid zu entfernen.Das resultierende 4b sollte als hellgelbe Flüssigkeit erhalten werden. Eine farblose Probe kann durch Kurzwegdestillation bei etwa 66-67 °C und 0,9 mm Hg-Vakuum hergestellt werden.
Herstellung von 4c:
Ein 250-Liter-Dreihalskolben mit mechanischem Überkopfrührer und Druckausgleichstrichter wird mit 1 (d-Alaninol; 4,2 g, 55,7 mmol), Triethylamin (9,74 itiL, 69,68 mmol, 1,25 Äquiv.) und Dichlormethan (50 itiL) gefüllt. Die gerührte Reaktionslösung wurde auf + 2 °C abgekühlt und Diisopropylphosphorylchlorid (12,3 g, 61,3 mmol, 1,10 Äquiv.) wurde über 1,3 Stunden zugetropft, wobei eine Innentemperatur <+8 °C aufrechterhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden lang bei etwa 0 °C gerührt. Zusätzliches Triethylamin (8,6 itiL, 61,3 mmol, 1,10 Äquiv.) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und Methansulfonylchlorid (4,96 itiL, 64,1 mmol, 1,15 Äquiv.) wurde über 1,5 Stunden unter Beibehaltung einer Innentemperatur <+10 °C zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang bei etwa 0 °C gerührt. Nach dieser Zeit zeigte die TLC-Analyse (siehe oben), dass die Reaktion abgeschlossen war. Kaliumhydroxidlösung (3M-Lösung, 74 ml, 222,9 mmol, 4,0 Äquiv.) wurde langsam zu dem gerührten Reaktionsgemisch gegeben, wobei die Innentemperatur < +16 °C gehalten wurde. Die Reaktion wurde unter Rühren 6 Stunden lang fortgesetzt, danach wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung (40 ml) und gesättigter Salzlösung (2 × 4,0 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand destilliert (Bulb-to-Bulb; 79-82°C bei 3 mm Hg Vakuum), um 4c als klare, farblose Flüssigkeit zu erhalten (5,2 g, 42,0 % Ausbeute, 97,0 % GC AUC-Reinheit). Optische Drehung c =1,01, Ethanol, 22,5°C, -27,8°. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.71 (m, 2H), 2.64 - 2.41 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 17.6, 5.6, 1.3 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 14.1, 4.9, 1.3 Hz, 1H), 1.34 (m, 12H), 1.22 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 3H) .
Herstellung von 4d:
Ein 500-Liter-Dreihalskolben mit mechanischem Überkopfrührer und Druckausgleichstrichter wird mit 1 (d-Alaninol; 25 g, 332 mmol), Triethylamin (57,3 itiL, 4 09,7 mmol, 1,25 Äquiv.) und Dichlormethan (500 itiL) gefüllt. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde auf + 2 °C abgekühlt und mit Diphenylphosphorylchlorid (98,2 g , 365,4 mmol, 1,10 Äquiv.) über 1 Stunde behandelt, wobei eine Innentemperatur <+10 °C beibehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden lang gerührt. Zusätzliches Triethylamin (51,5 itiL, 361,6 mmol, 1,10 Äquiv.) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und Methansulfonylchlorid (29,5 itiL, 379,6 mmol, 1,15 Äquiv.) wurde über 1 Stunde zugegeben, wobei eine Innentemperatur <+10 °C aufrechterhalten wurde. Die resultierende Reaktionsmischung wurde unter Kühlung im Eisbad 1,5 Stunden lang gerührt. Nach dieser Zeit zeigte die TLC-Analyse (siehe oben), dass die Reaktion abgeschlossen war. Kaliumcarbonat (180,8 g, 1,31 mol, 4,0 Äquiv.alent) wurde dem gekühlten, gerührten Reaktionsgemisch zugegeben, wobei eine Innentemperatur < +16 °C aufrechterhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und die organische Phase mit 10%iger Zitronensäurelösung (200 itiL) und gesättigter Natriumchloridlösung (2 × 150 itiL) gewaschen. Die organische Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Das resultierende 4d wurde als viskoses Öl erhalten (57,5 g, 60,0 % Ausbeute, 96,8 % GC-Reinheit). Optische Drehung c = 1,00, Ethanol, 25,1 °C, -35, 2°. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ 4.71 (m, 2H), 2.64 - 2.41 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 17.6, 5.6, 1.3 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 14.1, 4.9, 1.3 Hz, 1H), 1.34 (m, 12H), 1.22 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 3H).
Schema 2 : Herstellung von Levoamphetamin-Sulfat (8):
Barbier-Herstellung von 5b gereinigt:
Ein 12-L-Vierhalskolben mit Überkopfrührer, wassergekühltem Kondensator, Druckausgleichstrichter und Thermometer wird mit Magnesiumspänen (31,45 g , 1,3 mol), CuCl (1,18 g , 0,012 mol), 4b (200 g , 1,04 mol) und THF (3900L) gefüllt. Der Rührer wurde in Gang gesetzt und das Gemisch auf etwa 40 °C erwärmt, woraufhin die DIBAL-Lösung (3,4 ml einer 1,0M-Lösung in THF) in einer Portion zugegeben wurde. Die Temperatur wurde auf 55 °C erhöht. Eine Initiatorportion Brombenzol (14,8 g ; 10 ml) wurde in einer Portion zugegeben und die Reaktion 0,5 Stunden lang gerührt. Die Temperatur wurde auf 60 °C erhöht, worauf das restliche Brombenzol (172,2 g, 115 ml; insgesamt 1,20 mol) in THF (100 ml) über 1,0 Stunden unter leichtem Rückfluss zugetropft wurde. Der Rückfluss wurde 2 Stunden lang fortgesetzt, dann wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von Ethylacetat (200 ml) gequencht. Die Reaktion wurde dann in eine gekühlte (etwa 15 °C) Lösung von gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid/Wasser (50/50 v/v, 1400 ml) gequencht, wobei eine Innentemperatur unter 20 °C aufrechterhalten wurde. Heptan (1000 ml) wurde zum Spülen des Reaktors verwendet und in das Quenchgemisch überführt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt, dann wurde die wässrige Phase 20 Minuten lang abgetrennt und anschließend entfernt. Die organische Phase wurde mit entionisiertem Wasser (1000 ml) gewachen und die organische Phase unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 1,0 1 eingeengt. Heptane (1,0 1) wurden zugegeben und die Lösung unter vermindertem Druck auf ein Gesamtvolumen von etwa 1,0 1 eingeengt. Die Lösung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur langsam gerührt, um eine weiße Aufschlämmung zu erhalten, die dann etwa 1,5 Stunden lang auf 5 °C abgekühlt wurde. Der resultierende kristalline Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und mit kaltem Heptan (2 × 250 ml) gewaschen. Nach 48-stündiger Trocknung im Vakuum bei 35 °C wurde 5b als weißer kristalliner Feststoff (220 g, 80,0 % Ausbeute) mit 99,8 % GC-Reinheit (mit 0,09 % von 6b) erhalten, mp 64-65 °C. Optische Drehung c = 1,00, Ethanol, 25,0 °C, -27,7°. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.32 -7.17 (m, 5H ), 3.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.50-3.83 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Die chirale Analyse (chirale Methode 2) ergab, dass nichts vom S-Isomer von 5b vorhanden war.
Herstellung von 5b, gereinigt mit Phenylmagnesiumbromid:
Teil 1: Grignard-Bildung:
Ein 2-Liter-Dreihalskolben mit Überkopfrührer, wassergekühltem Kondensator, Druckausgleichstrichter und Thermoelement wird mit Magnesiumspänen (14,2 g, 0,41 mol) und trockenem THF (400 itiL) gefüllt. Der Rührer wurde gestartet und die Suspension auf 46 °C erhitzt. Eine katalytische Menge DIBAL-Lösung (2,0 itiL einer 1,0M-Lösung in THF) und die Suspension wurden auf 50 °C erhitzt. Brombenzol (8, 95 g, 6,0 mL) wurde in einer Portion zugegeben und die Reaktion innerhalb von 5 Minuten gestartet. Die Temperatur des Ansatzes wurde auf 60 °C erhöht. Als sich die Reaktion verlangsamte, wurde der Rest des Brombenzols (75,0 g; 100 ml) in THF (175 ml) mit gleichmäßiger Geschwindigkeit über eine Stunde zugegeben und der Zugabe-Trichter mit frischem THF (50 ml) in den Ansatz ausgespült. Die höchste Temperatur, die während der Zugabe erreicht wurde, betrug 69 °C. Die Reaktion wurde auf 65 °C erhitzt, dort 90 Minuten lang gehalten und dann auf 30 °C abgekühlt.
Teil 2: Cuprat-Reaktion
In einen 5-Liter-Dreihalskolben mit Überkopfrührer, wassergekühltem Kondensator, Druckausgleichstrichter und Thermoelement werden CuCl (320 mg, 1,0 Mol-%), Diethyl(2-methylaziridin-1-yl)phosphonat 4b (80 g, 0,414 Mol) und THF (400 ml) gegeben. Der Rührer wurde in Gang gesetzt und das Gemisch auf etwa 45 °C erhitzt. Dann wurde die Grignard-Lösung aus Teil 1 über 1,5 Stunden zugegeben, wobei die Innentemperatur des Ansatzes bei 48-52 °C gehalten wurde.Nach der Grignard-Zugabe wurde der Ansatz bei etwa 50 °C eine weitere Stunde lang erhitzt, wonach der Ansatz auf Umgebungstemperatur gekühlt wurde. Die Reaktion wurde zunächst durch langsame Zugabe von Ethylacetat (25 ml) gequencht. Die Reaktion wurde dann auf etwa 15 °C abgekühlt und eine Lösung von gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid/Wasser (50/50 v/v, 560 ml) zugegeben, wobei eine Innentemperatur unter 20 °C gehalten wurde. Dem gequenchten Reaktionsgemisch wurde Heptan (320 ml) zugesetzt. Das biphasische Gemisch wurde etwa 30 Minuten lang gemischt und sich über Nacht bei Raumtemperatur trennen gelassen. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde entfernt (Hinweis: Eine eventuell verbleibende Lappenschicht kann durch eine Inline-Filtration aufgebrochen/entfernt werden). Die organische Phase wird mit entionisiertem Wasser (75 ml) gewaschen, und die organische Phase wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt. Heptan (2 × 80 ml) wurde zugegeben und die Lösung unter vermindertem Druck bis zu einem Gesamtvolumen von etwa 200 ml eingeengt. Die Lösung wurde 24 Stunden lang langsam bei Raumtemperatur gerührt, um eine weiße Aufschlämmung zu erhalten, die dann etwa 2 Stunden lang auf 5 °C gekühlt wurde. Der resultierende kristalline Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und mit kaltem Heptan (50 ml) gewaschen. Der Filterkuchen wurde 1 Stunde lang an der Luft getrocknet und dann auf ein Glastrockenblech übertragen und 48 Stunden lang bei 35 °C im Vakuum getrocknet. Die Verbindung 5b wurde als weißer kristalliner Feststoff mit 61 % Ausbeute (68,2 g) und 98,8 % GC AUC-Reinheit (0,16 % 6b) erhalten. Die GC-Analyse von getrocknetem 5b auf Restbenzol ergab < 1 ppm. Die vereinigten Mutter-/Spülflüssigkeiten wurden unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt, um eine zweite Ernte von 5b als weißer kristalliner Feststoff mit 13,4 % Ausbeute (15,4 g) und 99,5 % GC AUC-Reinheit (0,09 % 6b) zu erhalten. Die GC-Analyse der getrockneten CAP-0127 Zweiternte auf Restbenzol ergab < 1 ppm.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.08 (m, 5H), 4.14 - 3.85 (m, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.32 (m, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.38 - 1.18 (m, 6H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .
¹³C (75.5 MHz, CDCl₃) δ 138.7, 129.9, 128.7, 126.7, 62.5 (d, ²J_cp = 5.4 Hz), 62.4 (d, ²J_cp = 5.6 Hz), 49.5, 45.5 (d, ²J_cp = 6.4 Hz), 23.1 (d, ³J_CP = 4.1 Hz), 16.6 (d, ³J_CP = 7.3 Hz).
Schmelzpunkt: 64-66 °C
Optische Drehung c = 1,10, Ethanol, 22,5 °C, -27,9.
Herstellung von 5b gereinigt:
Ein 12-Liter-Mantelkolben mit Bodenauslass wurde mit 4b (500 g, 2,58 mol), THF (2,5 1) und CuCl (2,0 g, 0,78 mol%) gefüllt und die gerührte Mischung auf 46 °C erhitzt. Ein Druckausgleichstrichter wurde mit PhMgCl (handelsüblich 2M in THF, 1,6 1) gefüllt und die Lösung langsam zugegeben, wobei eine Innentemperatur zwischen 48-51 °C aufrechterhalten wurde. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei 48-51 °C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe zu einer gekühlten Mischung aus gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und Wasser (50/50 v/v, 3,0 1) gequencht, wobei eine Innentemperatur unter 20 °C aufrechterhalten wurde. Der Kolben wurde mit Heptan (2,0 1) gespült und die Spülung in das gequenchte Reaktionsgemisch überführt. Das zweiphasige Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, 20 Minuten lang sich trennen gelassen, dann wurde die wässrige Phase entfernt. Die organische Phase wurde mit entionisiertem Wasser (500 ml) gewaschen und die organische Phase unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 1,0 L eingeengt. Heptane (1000 ml) wurden zugegeben und das Lösungsvolumen durch Destillation unter vermindertem Druck auf ein Gesamtvolumen von etwa 1,5 L eingestellt. Der Rührer wurde verlangsamt und die Kristallisation etwa 24 Stunden lang fortgesetzt. Die Aufschlämmung wurde etwa 1,5 Stunden lang auf 5 °C abgekühlt. Der resultierende kristalline Feststoff wurde durch Vakuumfiltration aufgefangen und mit kaltem Heptan (2 × 200 ml) gewaschen.Nach 48-stündiger Trocknung im Vakuum bei 35 °C wurde das gereinigte 5b als weißer kristalliner Feststoff erhalten (565,0 g, 80,5 % Ausbeute; 99,66 % GC-Reinheit mit 0,04 % 6b), mp 64-65 °C. Optische Drehung c = 1,10, Ethanol, 22,5 °C, -27,5°. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.08 (m, 5H), 4.14 -3.85 (m, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.32 (m, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.38 - 1.18 (m, 6H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Umkristallisierung von 5b gereinigt:
In einen 2-Liter-Rundkolben mit drei Öffnungen, der mit einem mechanischen Rührer, einem wassergekühlten Rückflusskondensator und einem Thermoelement ausgestattet ist, werden 250,0 g 5b gegeben. Heptane (500 ml) wurden zugegeben, das Rühren wurde eingeleitet und das Thermoelement auf 45 °C eingestellt. Bei Erreichen von 45°C war die Suspension deutlich dünner und die Farbe etwas blassgelb geworden. Das Thermoelement wurde auf 60 °C eingestellt. Bei etwa 50 °C ging die Suspension schnell in eine klare, blasse, gelb-braune Lösung über.
Diese Lösung wurde etwa 90 Minuten lang auf etwa 60 °C erhitzt, woraufhin die Hitze entfernt und die Reaktion auf Umgebungstemperatur abgekühlt wurde. 5b begann bei 48-50 °C zu kristallisieren, und die Temperatur des Ansatzes wurde während der Kristallisation etwa auf dieser Temperatur gehalten. Der kristallisierte Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in einem Eis-/Wasserbad auf etwa 5 °C abgekühlt. Der Feststoff 5b wurde durch Vakuumfiltration aufgefangen, an der Luft getrocknet und dann über Nacht unter vollem Vakuum bei 35 °C getrocknet, um eine 94 %ige Rückgewinnung von 5b gereinigt (235 g) zu erhalten.
Herstellung von Levoamphetamin (7):
Ein 2-L-Ventilkolben mit Mantel und Bodenauslass wird mit 5b gereinigt (300 g, 1,10 mol) und 3 M HCl (725 mb) gefüllt, und das Reaktionsgemisch wird 1,5 h lang auf 80 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die orangefarbene Lösung wurde mit Toluol (500 itiL) extrahiert, und der organische Extrakt wurde verworfen. Natriumhydroxidlösung (50 %, 250 ml) wurde langsam in die verbleibende wässrige Schicht gegeben, um den pH-Wert auf mindestens 13 zu erhöhen. Während der pH-Wert-Einstellung muss die Temperatur im Ansatz unter 25 °C bleiben. Methyl-tert.-butylether (350 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 20 Minuten lang gerührt, dann ließ man es sich 30 Minuten lang trennen. Die wässrige Schicht wurde entfernt und die organische Schicht mit Wasser (250 ml) gewaschen und unter Vakuum eingeengt, um ein hellbraunes Öl zu erhalten. Der Rückstand wurde destilliert (Destillationsbedingungen: Kurzwegdestillation; Kopf T= 65-90°C (nach Entfernung des niedriger siedenden Lösungsmittels und des Wassers), Vakuum = 4-5 mmHg), um 7 als klares, farbloses Öl zu erhalten (125,1 g , 84,1% Ausbeute, > 99,8% rein durch GC). Chirale HPLC-Analyse (chirale Methode 1): 99,78 % Levoamphetamin; 0,22 % Dextroamphetamin; 99,67 % ee.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 3.26 - 3.03 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 1.20 (br s , 2H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
¹³C (75.5 MHz, CDCl₃) 6140.2, 129.6, 129.4, 128.9, 128.8, 126.5, 48.9, 47.2, 24.0.
Retentionszeiten für die chirale HPLC-Analyse: Levoamphetamin 14,3 min, Dextroamphetamin 16,1 min
Optische Drehung c = 2,0, Methanol, 22 °C, -29,2°.
Herstellung von Levoamphetamin-Sulfat (8):
Zu einer gekühlten Mischung aus Wasser (70 ml) und Isopropanol (145 ml) in einem 1-Liter-Erlenmeyerkolben wurde langsam konzentrierte Schwefelsäure (40,4 g; 22 ml; 0,41 mol) zugegeben. In einen 5-Liter-Dreihalsrundkolben, der mit einer Temperatursonde, einer Inertgasspülung und einem Druckausgleichstrichter ausgestattet ist, werden 7 (110,0 g; 0,814 mol), Wasser (40 ml) und Isopropanol (700 ml) gefüllt, und der Rührer wird gestartet. Das Gemisch aus Isopropanol und wässriger Schwefelsäure wurde so schnell zugegeben, dass die Temperatur der Charge unter 45 °C blieb. Die Säurelösung wurde mit zusätzlichem Isopropanol (175 ml) nachgespült. Während der Zugabe begann das feste Produkt zu kristallisieren. Nach Abschluss der Zugabe wurde die Temperatur des Ansatzes auf Rückfluss (81 °C) erhöht. Zusätzliches Wasser (265 ml) wurde portionsweise (260 ml) zugegeben, um eine vollständige Lösung zu erhalten. Die Wärme wurde entfernt, und die Charge wurde abgekühlt. 8 begann bei 65 °C zu kristallisieren, und der gerührte Ansatz wurde über Nacht auf 25 °C abgekühlt. Am nächsten Morgen wurde der Ansatz auf 5 °C abgekühlt und 2 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration aufgefangen, und der Kolben und der Filterkuchen wurden mit kaltem Isopropanol (100 ml) gespült. Die Feststoffe wurden Stunden lang bei 35-40 °C im Vakuum getrocknet, um 8 (124,0 g; 93,2 % Ausbeute) als weißen kristallinen Feststoff zu erhalten.
Herstellung von 5a gereinigt:
Ein 100-Liter-Dreihalskolben wurde mit 4a (4,0 g, 24,2 mmol), THF (25 ml) und CuCl (28 mg, 1 mol%) gefüllt, und der Rührer wurde gestartet. Die Mischung wurde auf 48 °C erhitzt. Ein Druckausgleichstrichter wurde mit PhMgCl (2M in THF, 13 ml) gefüllt und die Lösung langsam zugegeben, wobei eine Innentemperatur zwischen 48-51 °C aufrechterhalten wurde. Die Reaktion wurde weitere 30 Minuten bei 48-51 °C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe einer gekühlten (15 °C) Lösung von gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid in Wasser (50/50 v/v, 4,0 ml) gequencht, wobei die Temperatur unter 20 °C gehalten wurde. Der Reaktor wurde mit Heptan (40 ml) gespült, und die Spüllösung wurde in das gequenchte Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang geschüttelt, dann 20 Minuten lang getrennt, und die wässrige Phase wurde verworfen. Die organische Phase wird mit entionisiertem Wasser (10 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl entsteht. Der Rückstand wurde in Heptan (50 ml) gelöst und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methyl-tert.-butylether(lg/3ml) kristallisiert, filtriert und getrocknet, um 5a gereinigt als weiße Nadeln (3,29 g; 60,2% Ausbeute) mit 99,89% GC-Reinheit (enthält 0,05% 6a) zu erhalten. mp 86-88 °C. Optische Drehung c = 1,00, Ethanol, 25,0 °C, -28,8°.^ NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.32 - 7.17 (m, 5H), 3.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.50-3.83 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Herstellung von Levoamphetamin (7):
Ein 50-ml-Kolben wurde mit 5a gereinigt (3,0 g, 12,3 mmol) und 3 M HCl (15,0 ml) gefüllt, und das gerührte Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang auf 80 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Isopropylacetat (2 × 2,0 ml) gewaschen und die organischen Extrakte wurden entsorgt. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumhydroxidlösung (50 %, 15,0 ml) behandelt, wobei die Innentemperatur unter 25 °C gehalten wurde. Methyl-tert.-butylether(15 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang gerührt, dann wurde es getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser (10 itiL) gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, um Levoamphetamin 7 als farbloses Öl zu erhalten (1,57 g, 95 % Ausbeute, >99,5 % Reinheit durch GC und chirale HPLC).
Herstellung von 5c gereinigt:
Ein 100-ml-Mantelkolben mit einem Überkopfrührer wird mit 4a (5,0 g, 22,6 mmol), THF (25 itiL) und CuCl (23 mg, 1 mol%) gefüllt. Der Rührer wurde eingeschaltet und die Mischung auf 48 °C erhitzt. Ein Druckausgleichstrichter wurde mit PhMgCl (2M in THF, 12,4 itiL) gefüllt, und diese Lösung wurde unter Beibehaltung der Innentemperatur von 48-51 °C zugegeben. Die Reaktion wurde nach Zugabe von Grignard 3 0 Minuten lang bei 48-51 °C gerührt und dann auf 2 0 °C abgekühlt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe einer vorgekühlten (15 °C) Lösung von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung in Wasser (50/50 v/v, 4 0 mb) unter Beibehaltung einer Innentemperatur von unter 20 °C gequencht. Zum Spülen des Reaktors wurde Heptan (40 itiL) verwendet, und die Spüllösung wurde dem Quenchgemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang geschüttelt, 20 Minuten lang getrennt, dann wurde die wässrige Phase entfernt. Die organische Phase wird mit entionisiertem Wasser (10 itiL) gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Heptan (50 ml) gelöst und die Lösung unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt als langsam kristallisierenden Feststoff zu erhalten (4,4 g , 65 %, 92 % GC-Reinheit). Die GC-Analyse ergab das Vorhandensein von 8 % Biphenyl sowie 0,09 % 6c. Eine Probe von 1 g wurde entnommen und aus 1 Volumen kaltem Heptan bei -15 °C kristallisiert. Die resultierenden Kristalle von 5c gereinigt (0,421 mg, 42 % Rückgewinnung) erwiesen sich bei der GC-Analyse als 99,75 % rein mit 0,04 % 6c. Das kristalline 5c gereinigt schmolz, als die Probe Raumtemperatur erreichte. Optische Drehung c = 1,10, Ethanol, 22,5 °C, -27,4°. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.32 - 7.17 (m, 5H), 4.59 - 4.41 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.36 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 12H), 1.08 (d, J = 10.1 Hz, 3H).
Herstellung von Levoamphetamin (7):
Ein 50-mL-Kolben wurde mit 5c gereinigt (3,0 g, 1,0 mmol) und 3 M HCl (15 ml) gefüllt, und das gerührte Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang auf 80 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die wässrige Lösung wurde mit Isopropylacetat (2 × 2 0 ml) gewaschen und der organische Extrakt verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumhydroxidlösung (50%, 10,0 ml) behandelt, wobei die Innentemperatur unter 25 °C gehalten wurde. Methyl-tert.-butylether (40 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang gerührt und dann 15 Minuten lang getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methyl-tert.-butylether(40 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, um 7 als farbloses Öl zu erhalten (1,1 g , 82 % Ausbeute, >98 % Reinheit durch GC und chirale HPLC).
Herstellung von 5d gereinigt
Ein 500-ml-Mantelkolben wurde mit 4d (10,0 g, 34,6 mmol), THF (100 ml) und CuCl (42 mg, 1 mol%) gefüllt, und das gerührte Gemisch auf 48 °C erhitzt. Ein Druckausgleichstrichter wurde mit PhMgCl (2M in THF, 18 ml) gefüllt, und die Lösung wurde langsam zugegeben, wobei eine Reaktionstemperatur von 48-51 °C aufrechterhalten wurde. Die Reaktion wurde weitere 30 Minuten bei 48-51 °C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe einer gekühlten (15 °C) Lösung einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid/Wasser-Mischung (50/50 v/v, 75 ml) gequencht, wobei die Temperatur der Charge unter 2 0 °C gehalten wurde. Heptan (100 ml) wurde zum Spülen des Reaktors verwendet und in das Quenchgemisch gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang geschüttelt, und die wässrige Schicht wurde entfernt. Die organische Schicht wird mit entionisiertem Wasser (25 ml) gewaschen und die organische Phase unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl entsteht. Dieser Rückstand wurde in Heptan (100 ml) gelöst und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, um einen gummiartigen Feststoff zu erhalten. Der gummiartige Feststoff wurde aus Ethanol (1 g/5 ml) kristallisiert, um 5d gereinigt als weißen Feststoff zu erhalten (7,5 g, 60 % Ausbeute, 99,65 % GC AUC-Reinheit), mp 102-103 °C (lit 101-102 °C). Optische Drehung c = 1,00, Methanol, 25,0 °C, -18,4°. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.38 - 7.11 (m, 15H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 1.15 (d, J = 10.1 Hz, 3H).
Herstellung von Levoamphetamin (7):
Ein 50-Liter-Kolben wurde mit 5d gereinigt (7,24 g, 19,71 mmol) und 3 M HCl (15,0 ml) gefüllt, und das gerührte Reaktionsgemisch wurde 32 Stunden lang auf 80 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die organische Schicht wurde mit Isopropylacetat (2 × 20 ml) gewaschen und die organischen Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumhydroxidlösung (50 %, 3,0 ml bis zu einem pH-Wert von 14) behandelt, wobei die Innentemperatur unter 25 °C gehalten wurde. Methyl-tert.-butylether(40 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang gerührt und dann getrennt. Eine zweite Portion Methyl-tert.-butylether(40 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang gerührt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, um 7 als farbloses Öl zu erhalten (2,05 g, 76,9 % Ausbeute, > 99 % Reinheit durch GC und chirale HPLC).
BEISPIELE VON ALTERNATIVEN SULFONATEN
Herstellung von R-Diethyl-(2-methylaziridin-1-yl)phosphonat (4b) :
Ein 5-Liter-Dreihalskolben mit mechanischem Überkopfrührer und 1-Liter-Druckausgleichstrichter wird mit d-Alaninol (1; 100,0 g, 1,32 mol), Triethylamin (148 g, 1,46 mol, 1,09 Äquiv.) und Dichlormethan (2,25 1) gefüllt. Die gerührte Lösung wurde in einem Aceton/Splittereis/Salzbad auf 0 °C abgekühlt, und Diethoxyphosphorylchlorid (229,7 g, 1,32 mol, 1,0 Äquiv.) wurde über eine Stunde zugegeben, wobei eine Innentemperatur <+5 °C aufrechterhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde gerührt, dann wurde zusätzliches Triethylamin (148 g, 1,46 mol, 1,10 Äquiv.) zugegeben und Methansulfonylchlorid (152,5 g , 1,32 mol, 1,0 Äquiv.) über eine Stunde zugetropft, wobei eine Innentemperatur <+10 °C aufrechterhalten wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang gerührt. Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde langsam eine wässrige Kaliumhydroxidlösung (373 g, 6,67 mol, 5 Äquiv. in 1 1 entionisiertem Wasser) zugegeben, wobei eine Innentemperatur < +16°C aufrechterhalten wurde. Die Reaktion wurde 12 Stunden lang gerührt, danach wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Natriumchlorid (80 g) wurde in die wässrige Phase gegeben und die resultierende wässrige Phase mit zusätzlichem Dichlormethan (800 itiL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende R -Diethyl(2-methylaziridin-1-yl )phosphonat , 4b, wurde als hellgelbe Flüssigkeit erhalten (205 g , 80,0 % Ausbeute, 98,70 % GC AUC-Reinheit). Eine farblose Probe wurde durch Kurzwegdestillation bei 66-67 °C und 0,9 mm Hg hergestellt. Optische Drehung (c = 1,148 in EtOH) bei 24,3 °C -28,74°. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4. 15 (dq, J = 8.0, 7.1 Hz, 4H), 2.64 - 2.45 (m, 1H), 2.33 (ddd, J = 17.9, 5.9, 1.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.34 (dt, J = 7.1, 0.9 Hz, 6H), 1.28 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 3H) .
Alternative Herstellung von R-Diethyl(2-methylaziridin-1-yl)phosphonat (4b):
Ein Dreihalskolben geeigneter Größe, der mit einem mechanischen Überkopfrührer und einem Druckausgleichstrichter ausgestattet ist, wird mit d-Alaninol (12,5 g, 166,4 mmol), Triethylamin (29 mb, 208 mmol, 1,25 Äquiv.) und Dichlormethan (125 itiL) gefüllt. Die Reaktionslösung wird auf 0 °C abgekühlt und dann mit Diethoxyphosphorylchlorid (28,7 g, 2 4 itiL, 183 mmol, 1,10 Äquiv.) über 40 Minuten behandelt, wobei eine Innentemperatur <+8 °C aufrechterhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang in einem Eisbad gerührt und abgekühlt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Reaktion durch TLC-Analyse (Kieselgel, 93:6:1 DCM/MeOH/NH₄OH und 6/3/1 CHCl₃/MeOH/NH₄OH; KMnO₄-Farbstoff) abgeschlossen sein. Zusätzliches Triethylamin (25,5 itiL, 182,5 nmol, 1,10 Äquiv.) wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt und Benzolsulfonylchlorid (33,7 g, 24,4 itiL, 191 mol, 1,15 Äquiv.) wird über 45 Minuten zugetropft, wobei eine Innentemperatur <+10 °C aufrechterhalten wird. Die resultierende Reaktionsmischung wird unter Kühlung im Eisbad mindestens 3,0 Stunden lang gerührt, bis die TLC-Analyse zeigt, dass die Reaktion abgeschlossen ist. Kaliumhydroxidlösung (3 M, 220 mb, 650 mmol, 4,0 Äquiv.) wird langsam zu dem gerührten Reaktionsgemisch gegeben, wobei eine Innentemperatur < +20 °C aufrechterhalten wird. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die wässrige Schicht abgetrennt und verworfen. Die Dichlormethanschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, geklärt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Heptan (15 itiL) gelöst und unter vermindertem Druck eingeengt, um das restliche Methylenchlorid zu entfernen. Das resultierende 4b sollte als hellgelbe Flüssigkeit erhalten werden. Eine farblose Probe kann durch Kurzweg-Destillation bei etwa 80-85 °C und 15 mm Hg Vakuum hergestellt werden.
Alternative Herstellung von R-Diethyl(2-methylaziridin-1-yl)phosphonat (4b):
Ein Dreihalskolben geeigneter Größe, der mit einem mechanischen Überkopfrührer und einem Druckausgleichstrichter ausgestattet ist, wird mit d-Alaninol (12,5 g, 166,4 mmol), Triethylamin (29 mb, 208 mmol, 1,25 Äquiv.) und Dichlormethan (125 itiL) gefüllt. Die Reaktionslösung wird auf 0 °C abgekühlt und dann mit Diethoxyphosphorylchlorid (28,7 g, 2 4 itiL, 183 mmol, 1,10 Äquiv.) über 40 Minuten behandelt, wobei eine Innentemperatur <+8 °C aufrechterhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad 1 Stunde lang gerührt, bis die Reaktion durch TLC-Analyse (Kieselgel, 93:6:1 DCM/MeOH/NH₄OH und 6/3/1 CHCl_3/MeOH/NH₄OH; KMnO₄-Farbstoff) abgeschlossen sein sollte. Zusätzliches Triethylamin (25,5 itiL, 182,5 mmol, 1,10 Äquiv.) wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt und eine Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (TsCl; 36,3 g, 191 mol, 1,15 Äquiv.) in Dichlormethan (50 mL) über 45 Minuten zugetropft, wobei eine Innentemperatur <+15 °C aufrechterhalten wird. Die resultierende Reaktionsmischung wird unter Kühlung im Eisbad mindestens 3,0 Stunden lang gerührt, bis die TLC-Analyse zeigt, dass die Reaktion abgeschlossen ist. Kaliumhydroxidlösung (3 M, 220 ml, 650 mmol, 4,0 Äquiv.) wird langsam zu dem gerührten Reaktionsgemisch gegeben, wobei eine Innentemperatur < +20 °C aufrechterhalten wird. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die wässrige Schicht abgetrennt und verworfen. Die Dichlormethanschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, geklärt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Heptan (15 ml) gelöst und unter vermindertem Druck eingeengt, um das restliche Methylenchlorid zu entfernen. Das resultierende 4b sollte als hellgelbe Flüssigkeit erhalten werden. Eine farblose Probe kann durch Kurzweg-Destillation bei etwa 80-85 °C und 15 mm Hg Vakuum hergestellt werden.
Amphetamin-Assay - Kapselstandard
USP-Referenznormen 11> - USP Dextroamphetamin Sulfat RS
Identifizierung -
A: Eine Menge des Kapselinhalts, die etwa 50 mg Dextroamphetamin (Sulfat) entspricht, das nach dem hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Amphetaminen hergestellt wurde, umfassend eine Cuprat-Reaktion einer Phosphoramidat-Verbindung in Gegenwart eines Grignard-Reagens, gefolgt von einer Hydroxid-Reduktion der Alkyl-Seitenkette, gefolgt von einer ersten Lösungsmittel-Kristallisierung in THF und Heptanen und einer zweiten Lösungsmittel-Umkristallisierung in Heptanen, verarbeitet zu einem Sulfatsalz, mit etwa 10 ml Wasser für 30 Minuten mischen und in einen kleinen Kolben filtrieren. Das Filtrat auf etwa 15° abkühlen, 3 ml 1 N Natriumhydroxid zugeben, dann 1 itil einer Mischung aus 1 Volumenteil Benzoylchlorid und 2 Volumenteilen wasserfreiem Ethylether zugeben und 2 Minuten lang schütteln. Den Niederschlag filtrieren, mit etwa 15 ml kaltem Wasser waschen und zweimal aus verdünntem Alkohol umkristallisieren: Das so erhaltene Benzoylderivat von Dextroamphetamin schmilzt nach einstündiger Trocknung bei 105° zwischen 154° und 160°.
B: Die Retentionszeit des Hauptpeaks im Chromatogramm der Assay-Zubereitung ist die gleiche wie die der im Assayerhaltenen Standardzubereitung.
Auflösung, Verfahren für eine gepoolte Probe (ill) -
Medium: Wasser; 500 ml.
Vorrichtung 1: 100 U/min.
Zeit: 45 Minuten.
Verfahren - Bestimmen der Menge von (C9H13N)2 · H2SO4
aufgelöst, wobei das im Assay beschriebene Verfahren angewendet wird und alle erforderlichen Änderungen vorgenommen werden.
Toleranzen- Nicht weniger als 75 % (Q) der gekennzeichneten Menge an (C9H13N)2 - H2S04 wird in 45 Minuten gelöst.
USP 37
Gleichmäßigkeit der Dosiseinheiten (905): Die Anforderungen werden erfüllt.
Assay-
Mobile Phase-
1,1 g Natrium-1-heptansulfonat in 525 ml Wasser lösen. 25 ml verdünnte Eisessigsäure (14 zu 100) und 450 ml Methanol zugeben. Falls erforderlich, tropfenweise mit Eisessig auf einen pH-Wert von 3,3 ± 0,1 einstellen. Durch einen 0,5-µm-Membranfilter filtern. Das Volumen des Methanols kann so eingestellt werden, dass die Retentionszeit für Dextroamphetamin etwa 5 Minuten beträgt.
Standardzubereitung-
Eine genau abgewogene Menge USP-Dextroamphetamin-Sulfat RS, das nach dem hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Amphetaminen hergestellt wurde, umfassend eine Cuprat-Reaktion einer Phosphoramidat-Verbindung in Gegenwart eines Grignard-Reagens, gefolgt von einer Hydroxid-Reduktion der Alkyl-Seitenkette, gefolgt von einer ersten Lösungsmittel-Kristallisierung in THF und Heptanen und einer zweiten Lösungsmittel-Umkristallisierung in Heptanen, verarbeitet zu einem Sulfatsalz, in 0,12 N Phosphorsäure lösen, um eine Lösung mit einer bekannten Konzentration von etwa 0,3 mg pro itiL zu erhalten.
Assay-Zubereitung -
Den Inhalt von mindestens 20 Kapseln so vollständig wie möglich entnehmen und wiegen. Eine genau abgewogene Portion des gemischten Pulvers, die etwa 15 mg Dextroamphetaminsulfat wie hier hergestellt entspricht, in einen 50-ml-Messkolben geben. 40 itiL 0,12 N Phosphorsäure zugeben und 15 Minuten lang beschallen. Mit 0,12 N Phosphorsäure auf das Volumen verdünnen und mischen. Durch einen 0,5-µm-Membranfilter filtrieren, wobei die ersten 20 itiL des Filtrats verworfen werden.
Chromatographisches System
Der Flüssigkeitschromatograph ist mit einem 254nm-Detektor und einer Säule von 3,9 mm × 30 cm ausgestattet, die LI-Füllung enthält. Die Durchflussrate beträgt etwa 2 ml pro Minute. Drei Wiederholungsinjektionen der Standardzubereitung und chromatographieren und die Peakreaktionen wie unter Verfahren beschrieben aufzeichnen: Die relative Standardabweichung beträgt nicht mehr als 2,0 %.
Vorgehen-:
Gleiche Volumina (ca. 5 0 µl) der Standardzubereitung und der Assay-Zubereitung mit Hilfe eines geeigneten automatischen Injektors oder Probenahmeventils getrennt in den Chromatographen injizieren, die Chromatogramme aufzeichnen und die Antworten für die Hauptpeaks messen. Die Menge (in mg) von (C9H13N)2 · H2S04 im eingenommenen Teil der Kapseln nach der folgenden Formel berechnen:
50C (rU / rS)
wobei C die Konzentration von USP Dextroamphetamin Sulfat RS in der Standardzubereitung in mg pro itiL und rU und rS die aus der Assay-Zubereitung bzw. der Standardzubereitungerhaltenen Peak-Antworten sind.
Amphetamin-Assay - Tabletten
USP-Referenznormen Tabletten [11] - USP Dextroamphetamin Sulfat RS
Identifizierung -
A: Eine Portion fein gemahlener Tabletten, die etwa 50 mg Dextroamphetamin (Sulfat) entspricht, hergestellt nach dem hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Amphetaminen, das eine Cuprat-Reaktion einer Phosphoramidat-Verbindung in Gegenwart eines Grignard-Reagens, gefolgt von einer Hydroxid-Reduktion der Alkyl-Seitenkette, gefolgt von einer ersten Lösungsmittel-Kristallisierung in THF und Heptanen und einer zweiten Lösungsmittel-Umkristallisierung in Heptanen, verarbeitet zu einem Sulfat-Salz, in ein geeignetes Zentrifugenröhrchen überführen. 25 itiL Wasser hinzufügen, kräftig schütteln und zentrifugieren, bis die Lösung klar ist. Die klare Lösung in einen 250ml-Separator dekantieren, 5 Liter 2,5-N-Natriumhydroxid zugeben, mischen und mit 60 itiL Ether extrahieren. Den Ether-Extrakt mit zwei 5ml-Portionen 0,25-N-Natriumhydroxid waschen und die Waschflüssigkeiten verwerfen. Den Ether-Extrakt durch ein zuvor mit Ether gesättigtes Baumwolltuch in ein 100-ml-Becherglas filtrieren und auf einem Dampfbad im Luftstrom auf etwa 1 ml eindampfen. Den Rückstand in 3 ml Alkohol auflösen und in einen 125-ml-Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und 25 ml Wasser überführen. Das Becherglas mit 3 ml Alkohol ausspülen und in den Kolben umfüllen. Auf etwa 15° abkühlen, 3 ml 1 N Natriumhydroxid hinzufügen, dann 1 ml einer Mischung aus 1 Volumen Benzoylchlorid und 2 Volumen wasserfreiem Ethylether zugeben und 2 Minuten lang schütteln. Den Niederschlag wird filtern, mit etwa 15 ml kaltem Wasser waschen und zweimal aus verdünntem Alkohol umkristallisieren: Das so erhaltene Benzoylderivat von DextroAmphetamin schmilzt nach einstündiger Trocknung bei 105° zwischen 154° und 160°.
B: Die Retentionszeit des Hauptpeaks im Chromatogramm der Assay-Zubereitung entspricht der Retentionszeit im Chromatogramm der Standardzubereitung, wie sie im Assay erhalten wurde .
Auflösung, Verfahren für eine gepoolte Probe -
Medium: Wasser; 500 ml.
Vorrichtung 1: 100 U/min.
Zeit: 45 Minuten.
Die gelöste Menge von (C9H13N)2 · H2S04 mit Hilfe der folgenden Methode bestimmen.
Mobile Phase-
1,1 g Natrium-1-heptansulfonat in 575 ml Wasser lösen. 25 ml verdünnte Eisessig-Säure (14 zu 100) und 400 ml Methanol hinzufügen. Erforderlichenfalls durch Zutropfen von Eisessig auf einen pH-Wert von 3,3 ± 0,1 einstellen, filtrieren und entgasen. Erforderlichenfalls Anpassungen vornehmen.
Chromatographisches System
Der Flüssigkeitschromatograph ist mit einem 210-nm-Detektor und einer Säule von 3,9 mm × 30 cm ausgestattet, die die LI-Füllung enthält. Die Durchflussrate beträgt etwa 1,5 ml pro Minute. Die Temperatur der Säule wird bei 40° gehalten. Wiederholungsinjektionen der Standardlösung chromatographieren und zeichnen die Peakantworten wie unter Verfahren beschrieben aufzeichnen: Die relative Standardabweichung beträgt nicht mehr als 2,0 %.
Vorgehen-:
Ein Volumen (etwa 100 µl) einer filtrierten Portion der zu prüfenden Lösung in den Chromatographen einspritzen, das Chromatogramm aufzeichnen und die Antwort für den Hauptpeak messen. Die Menge an (C9H13N)2 · H2S04 berechnen, die im Vergleich zu einer Standardlösung mit einer bekannten Konzentration von USP Dextroamphetamin Sulfat RS im gleichen Medium gelöst und ähnlich chromatographiert wurde.
Toleranzen -
Mindestens 75 % (Q) der markierten Menge von (C9H13N)2 ·-H2SO4 werden in 45 Minuten gelöst.
Isomere Reinheit-
Einen Bausch feiner Glaswolle mit Hilfe eines Stopfstabs in den Boden eines Chromatographieröhrchens von 200 * 25 mm packen. 5 g chromatographische Kieselerde zugeben und das Material feststampfen, um es zu einer einheitlichen Masse zu verdichten. Eine Anzahl von Tabletten, die etwa 300 mg Dextroamphetamin (Sulfat) entsprechen, hergestellt nach dem hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Amphetaminen, das eine Cuprat-Reaktion einer Phosphoramidat-Verbindung in Gegenwart eines Grignard-Reagens umfasst, gefolgt von einer Hydroxid-Reduktion der Alkyl-Seitenkette, gefolgt von einer ersten Lösungsmittel-Kristallisierung in THF und Heptanen und einer zweiten Lösungsmittel-Umkristallisierung in Heptanen, verarbeitet zu einem Sulfatsalz, fein pulverisieren, das Pulver in einem Mörser mit 5 g chromatographischer Kieselerde mischen, 1 itiL Methanol und 0.5 itiL Ammoniumhydroxid zugeben und zu einer einheitlichen Mischung verreiben. Die Mischung unverzüglich in das Chromatographieröhrchen überführen und wie zuvor verdichten. Mörser und Stößel mit etwas Glaswolle abwischen und ihn in das Röhrchen oben auf der Säule einsetzen. Einen 125ml-Abscheider mit 35 itiL 0,1-N-Schwefelsäure wird zur Aufnahme des Ausflusses aufstellen. 60 itiL Chloroform durch die Säule laufen lassen. Den Abscheider 1 Minute lang kräftig schütteln, die Schichten auseinanderlaufen lassen und das Chloroform verwerfen. Zur wässrigen Phase im Separator 2,5 g Natriumbicarbonat zugeben, wobei darauf zu achten ist, dass das Natriumbicarbonat nicht mit der Öffnung des Abscheiders in Berührung kommt, und so lange schwenken, bis sich der größte Teil des Bicarbonats aufgelöst hat. Mit einer 1ml-Spritze schnell 1,0 itiL Essigsäureanhydrid direkt in den Inhalt des Abscheiders spritzen. Sofort den Stopfen in den Abscheider einsetzen und kräftig schütteln, bis die Kohlendioxidentwicklung zum Stillstand gekommen ist, wobei der Druck bei Bedarf über den Absperrhahn abgelassen wird. Ansatz 5 Minuten stehen lassen und die Lösung mit 50 itil Chloroform unter kräftigem Schütteln 1 Minute lang extrahieren. Den Chloroformextrakt durch einen Bausch Filterwatte in ein 100-ml-Becherglas filtern, die Watte mit einer kleinen Menge Chloroform spülen und auf einem Dampfbad im Luft- oder Stickstoffstrom bis zur Trockne verdampfen. Den Rückstand erhitzen und verreiben, bis der Geruch von Chloroform nicht mehr wahrnehmbar ist. Lassen Sie den Rückstand abkühlen, damit er auskristallisiert. Die Kristalle zu einem feinen Pulver zerkleinern, 30 Minuten lang bei 80° erhitzen und abkühlen. Die spezifische Drehung des so erhaltenen Acetylamphetamins, die in einer Lösung in Chloroform mit 20 mg pro Liter bestimmt wird, liegt zwischen -37,5° und -44,0°, wobei ein 200-mm-Halbmikro-Polarimeter verwendet wird.
Assay-
Mobile Phase-
1,1 g Natrium-1-heptansulfonat in 525 ml Wasser lösen. 25 ml verdünnte Eisessigsäure (14 zu 100) und 450 ml Methanol zugeben. Falls erforderlich, tropfenweise mit Eisessig auf einen pH-Wert von 3,3 ± 0,1 einstellen. Durch einen 0,5-µm-Membranfilter filtern. Erforderlichenfalls Anpassungen vornehmen.
Standardzubereitung-
Eine genau abgewogene Menge USP-Dextroamphetaminsulfat RS, hergestellt nach dem hier beschriebenen Cuprat-Verfahren, in 0,12 N Phosphorsäure auflösen, um eine Lösung mit einer bekannten Konzentration von etwa 0,3 mg pro ml zu erhalten.
Assay-Zubereitung -
Nicht weniger als 20 Tabletten abwiegen und fein pulverisieren. Eine genau abgewogene Portion des gemischten Pulvers, die etwa 15 mg Dextroamphetaminsulfat entspricht, wie es nach dem hier beschriebenen Cuprat-Verfahren hergestellt wurde, in einen 50ml-Messkolben geben. 40 ml 0,12-N-Phosphorsäure zugeben und 15 Minuten lang beschallen. Mit 0,12 N Phosphorsäure auf das Volumen verdünnen und mischen. Durch einen 0,5-µm-Membranfilter filtrieren, wobei die ersten 20 ml des Filtrats verworfen werden.
Chromatographisches System
Der Flüssigkeitschromatograph ist mit einem 254-nm-Detektor und einer Säule von 3,9 mm-30 cm ausgestattet, die die LI-Füllung enthält. Die Durchflussrate beträgt etwa 2 ml pro Minute. Wiederholungsinjektionen der Standardzubereitung chromatographieren und die Peakantworten wie unter Verfahren beschrieben aufzeichnen: Der Tailing-Faktor beträgt höchstens 3, und die relative Standardabweichung beträgt höchstens 2,0 %.
Vorgehen-:
Die gleichen Volumina (etwa 50 µl) der Standard- und der Assay-Zubereitung getrennt in den Chromatographen injizieren, die Chromatogramme aufzeichnen und die Antworten für die Hauptpeaks messen. Die Menge (in mg) von (C9H13N)2 · H2S04 in der Portion der genommenen Tabletten
nach der Formel berechnen:

50C(rU / rS)
wobei C die Konzentration von USP Dextroamphetamin Sulfat RS in der Standardzubereitung in mg pro itiL und rU und rS die aus der Assay-Zubereitung bzw. der Standardzubereitung erhaltenen Peak-Antworten sind.

Zusätzliche Vergleichsschritt-Option
Die Reinheit von 98 %+ des Dextroamphetaminsulfats, das nach dem hier beschriebenen Cupratverfahren hergestellt wurde, überprüfen. 324.Dann mit Amphetamin vergleichen, das nach dem Leuckart- oder Nitrostyrolverfahren hergestellt wurde.
Das Amphetamin aus Cuprat mit dem Amphetamin-Standard aus Leuckart oder Nitrostyrol, der eine oder mehrere Verunreinigungen enthält, vergleichen:
Cathinon 0,25 NMT-Grenzwert w/w% ,
Benzaldehyd 0,25 NMT-Grenzwert w/w%,
Dextroamphetamin-verwandte Verb. A 0,25 NMT-Grenzwert w/w%,
Dextroamphetamin-verwandte Verb. B 0,25 NMT-Grenzwert w/w%, oder 330. unspezifische Verunreinigung (Formaldehyd) 0,1 NMT-Grenzwert w/w%.
Eine zweite Überprüfung des aus Cuprat hergestellten Amphetamins durchführen, indem ein HPLC-Test durchgeführt wird, um die Verunreinigung 6b zu erkennen.
Das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von [Cathinon, Benzaldehyd, verwandter Verb. A oder B oder unspezifischer/Formaldehyd-Verunreinigung] im Vergleich zum Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der Cuprat-Prozess-Verunreinigung 6b gibt Aufschluss über das Verfahren, mit dem das Amphetamin hergestellt wurde.
Zusätzliche Untersuchung der Patientenprobe
Eine Probe, z. B. Plasma, von einem Patienten entnehmen.
Einen geeigneten Assay für Amphetamin durchführen.
Feststellen, ob die Probe eine Verunreinigung der Verbindung 6b aus dem Cuprat-Verfahren enthält oder eine oder mehrere Verunreinigungen aus dem Leuckart- und/oder Nitrostyrol-Verfahren aufweist, die [Cathinon, Benzaldehyd, verwandte Verbindung A oder B oder eine unspezifische/Formaldehyd-Verunreinigung] umfassen.
Die Probenergebnisse mit einem Referenzstandard für die Verunreinigung der Verbindung 6b im Cuprat-Verfahren und im Leuckart- und/oder Nitrostyrol-Verfahren, die [Cathinon, Benzaldehyd, verwandte Verbindung A oder B oder eine unspezifische/Formaldehyd-Verunreinigung] enthält, vergleichen.
Feststellen, ob das Amphetamin aus der Probe nach dem Cuprat-Verfahren hergestellt wurde.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Erfindung auch ein Verfahren zum Nachweis von Amphetaminprodukten in einer Probe, das die folgenden Schritte umfasst:

(i) Durchführen eines Amphetamin-Tests an einer Plasmaprobe;
(ii) Erkennen, ob die Plasmaprobe eine Verunreinigung aus einem Cuprat-Verfahren enthält oder eine oder mehrere Verunreinigungen aus einem anderen Amphetamin-Reaktionsverfahren aufweist, wobei die Verunreinigungen eine Cathinon-Verunreinigung, 0,25 NMT-Grenzwert w/w%, eine Benzaldehyd-Verunreinigung, 0,25 NMT-Grenzwert w/w%, eine Verunreinigung der verwandten Verbindung A bzw. B, 0,25 NMT-Grenzwert w/w%, oder eine unspezifische/Formaldehyd-Verunreinigung, 0.1 NMT-Grenzwert w/w% aufweist, wobei das Cuprat-Verfahren die Herstellung von Dextroamphetamin (Sulfat) unter Verwendung einer Cuprat-Reaktion einer Phosphoramidat-Verbindung in Gegenwart eines Grignard-Reagens, gefolgt von einer Hydroxid-Reduktion der Alkyl-Seitenkette, gefolgt von einer ersten Lösungsmittel-Kristallisierung in THF und Heptanen und einer zweiten Lösungsmittel-Umkristallisierung in Heptanen, verarbeitet zu einem Sulfatsalz, umfasst;
(iii) Vergleichen der Ergebnisse der Verunreinigung in der Plasmaprobe mit einem Referenzstandard für die Verunreinigung im Cupratverfahren und aus dem anderen Amphetaminverfahren, das Cathinon, Benzaldehyd, die verwandte Verbindung A oder B oder eine unspezifische/Formaldehyd-Verunreinigung umfasst; und
(v) Feststellen, ob das Amphetamin aus der Plasmaprobe nach dem Cuprat-Verfahren hergestellt wurde.

In bevorzugten Ausführungsformen können die Assays verwendet werden, wenn das Cuprat-Verfahren zur Herstellung von Dextroamphetamin aus L-Alaninol, von racemischem Amphetamin aus entweder racemischem Alaninol oder Monoisopropanolamin oder von Levoamphetamin aus D-Alaninol durch Umwandlung von Alaninol in Phosphoramidat und Durchführung einer Cuprat-Reaktion von Phosphoramidat in Gegenwart von Grignard und THF-Lösungsmittel verwendet wird,
in einer Mischung aus THF und Heptan als Lösungsmittel kristallisiert,
in Heptan bis zu einer Reinheit von 98%+ umkristallisiert wird, dann
mit Amphetamin verglichen wird, das mit einem anderen Nicht-Cuprat-Verfahren hergestellt wurde, um festzustellen, ob das Amphetamin mit dem Cuprat-Verfahren oder einem anderen Nicht-Cuprat-Verfahren hergestellt wurde.
Die hier angeführten Verweise sind in vollem Umfang Bestandteil dieses Dokuments, insbesondere im Hinblick auf die Vermittlung von Kenntnissen auf diesem Gebiet der Technik und für alle Offenbarungen, die für das allgemeine Verständnis des Gegenstands der beanspruchten Erfindung erforderlich sind. Einem Fachmann wird klar sein, dass die obigen Ausführungsformen abgeändert oder dass unwesentliche Änderungen vorgenommen werden können, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen. Entsprechend wird der Umfang der Erfindung durch den Umfang der folgenden Ansprüche und ihrer gleichwertigen Äquivalente bestimmt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

US 6399828 [0005]
US 7705184 [0005]

Claims

Verfahren zur Herstellung von Levoamphetamin-Sulfat, wobei das Verfahren umfasst: Bereitstellen einer Verbindung der Formel 5 mit einer regioisomeren Reinheit von > 99 %;
und Entschützen der Verbindung der Formel 5 unter sauren Bedingungen, die zum Herstellen der freien Base von Levoamphetamin und anschließend von Levoamphetaminsulfat der Formel I führen;
(Formel I ) wobei der Schritt des Bereitstellens einer Verbindung der Formel 5 die folgenden Schritte umfasst: Bereitstellen einer Verbindung der Formel 4
(Formel 4); worin R Alkyl oder Aryl ist und Umsetzen der Verbindung der Formel 4 mit Phenylmagnesiumhalogenid und einem Kupferkatalysator unter Lösungsmittel- und Temperaturbedingungen, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel 5 mit einer regioisomeren Reinheit von > 99 % und einer stereochemischen Reinheit von > 99 % führen, wobei die Lösungsmittelbedingungen einen Kristallisationsschritt umfassen, der eine Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln erfordert, wobei eines der zwei oder mehr Lösungsmittel ein THF-Rest ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die sauren Bedingungen wässrige Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure sind.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Wassergehalt der wässrigen Säure 50 % bis 90 % beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R = Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Bereitstellen einer Verbindung der Formel 5 umfasst: Bereitstellen einer Verbindung der Formel 4:
worin R Alkyl oder Aryl ist, und Umsetzen der Verbindung der Formel 4 mit Phenylmagnesiumhalogenid und einem Kupfer- oder Kupferhalogenidkatalysator unter Lösungsmittel- und Temperaturbedingungen, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel 5 in einer Reinheit führen, die im Wesentlichen frei von regioisomeren und stereochemischen Verunreinigungen ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die regioisomere Reinheit der Formel 5 > 99 % und das Regioisomer < 0,1 % beträgt.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die stereoisomere Reinheit der Formel 5 > 99 % und das Stereoisomer < 0,1 % beträgt.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei R = Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei CuCl, CuCl₂, CuBr CuF, Cu(OAc)₂, Cu(acac)₂, Cu(OMe)₂, Kupferspäne oder Kupfernanopartikel den Kupferkatalysator bilden.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei eines der Gemische aus zwei oder mehr Lösungsmitteln aus der Gruppe bestehend aus Heptanen, einem organischen Ether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran oder Toluol ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Temperaturbedingungen im Bereich von 25 °C bis 80 °C liegen.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Bereitstellen einer Verbindung der Formel 4 umfasst: Bereitstellen einer Verbindung der Formel 3
worin R Alkyl oder Aryl ist; R¹ Alkyl oder Aryl oder substituiertes Aryl ist, und Umsetzen der Verbindung der Formel 3 mit einer Base unter Bedingungen, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel 4 führen.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei R¹= Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl ist.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei R¹ aus der Gruppe von Methyl, Phenyl oder 4-Methylphenyl ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei R¹ Methyl ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei R¹ = Methyl und R = Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Base Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat ist.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Schritt des Bereitstellens einer Verbindung der Formel 3 die folgenden Schritte umfasst: Bereitstellen einer Verbindung der Formel 2
worin R Alkyl oder Aryl ist; und Umsetzen der Verbindung der Formel 2 mit einem Alkyl-, Aryl- oder substituierten Arylsulfonylchlorid und einer Base unter Bedingungen, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel 3 führen.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei R = Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl ist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Bereitstellen einer Verbindung der Formel 2 umfasst: Bereitstellen einer Verbindung der Formel 1:
und Umsetzen der Verbindung der Formel 1 mit
worin R= Alkyl oder Aryl ist unter Bedingungen, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2 führen.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei R = Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl ist.
Verbindung der Formel:
die nach Anspruch 5 mit einer regiochemischen Reinheit von > 1700:1 hergestellt ist, worin: R Alkyl oder Aryl ist
Verbindung nach Anspruch 22, wobei die Alkylgruppe aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl oder Isopropyl ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 22, wobei die Arylgruppe Phenyl ist.
Verbindung der Formel:
die nach Anspruch 5 in einer stereochemischen Reinheit von > 1000:1 hergestellt ist, worin: R Alkyl oder Aryl ist.
Verbindung nach Anspruch 25, wobei die Alkylgruppe aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl oder Isopropyl ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 25, wobei die Arylgruppe Phenyl ist.
Verbindung der Formel:
worin: R Alkyl oder Aryl ist.
Verbindung nach Anspruch 28, wobei die Alkylgruppe aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl oder Isopropyl ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 28, wobei die Arylgruppe Phenyl ist.
Verfahren zur Synthese von Levoamphetamin-Derivaten, umfassend den Schritt der Durchführung einer stereospezifischen Cuprat-Additionsreaktion an einer Aziridinphosphoramidat-Verbindung, um einen chiralen Aryl- oder Arylalkylphosphoramidat-Levoamphetamin-Vorläufer zu erhalten.
Verfahren zur Lösungsmittelextraktion von Verbindungen 5a-d aus einem Gemisch von Verbindungen 5a-d und 6a-d, umfassend den Schritt der Durchführung einer Lösungsmittelextraktion unter Verwendung eines Gemischs von zwei oder mehr Lösungsmitteln, wobei mindestens eines der zwei oder mehr Lösungsmittel THF ist.
Verfahren zum Untersuchen einer Probe, umfassend: (i) Gewinnen einer Plasmaprobe eines Patienten; (ii) Durchführung eines geeigneten Assays auf Amphetamin und Verunreinigungen; (iii) Erkennen, ob die Plasmaprobe eine Verunreinigung aus einem Cuprat-Verfahren oder eine oder mehrere Verunreinigungen aus einem Leuckart- und/oder Nitrostyrol-Verfahren aufweist, wobei die Verunreinigungen Cathinon, Benzaldehyd, eine verwandte Verbindung A oder B oder eine unspezifische/Formaldehyd-Verunreinigung umfassen, wobei das Cuprat-Verfahren die Herstellung von Dextroamphetamin(sulfat) unter Verwendung einer Cuprat-Reaktion einer Phosphoramidat-Verbindung in Gegenwart eines Grignard-Reagens umfasst, gefolgt von einer Hydroxidreduktion der Alkylseitenkette, gefolgt von einer ersten Lösungsmittelkristallisierung in THF und Heptanen und einer zweiten Lösungsmittelumkristallisierung in Heptanen, verarbeitet zu einem Sulfatsalz; (iv) Vergleichen der Ergebnisse der Verunreinigung in der Plasmaprobe mit einem Referenzstandard für die Verunreinigung im Cuprat-Verfahren und aus dem Leuckart- und/oder Nitrostyrol-Verfahren, der Cathinon, Benzaldehyd, eine verwandte Verbindung A oder B oder eine unspezifische/Formaldehyd-Verunreinigung umfasst; und (v) Feststellen, ob das Amphetamin aus der Plasmaprobe nach dem Cuprat-Verfahren hergestellt wurde.
Verfahren zum Nachweis eines Amphetaminprodukts in einer Probe, umfassend die Schritte: (i) Durchführen eines Amphetamin-Tests an einer Plasmaprobe;; (ii) Erkennen, ob die Plasmaprobe eine Verunreinigung aus einem Cuprat-Verfahren enthält oder eine oder mehrere Verunreinigungen aus einem anderen Amphetamin-Reaktionsverfahren aufweist, wobei die Verunreinigungen eine Cathinon-Verunreinigung, 0,25 NMT-Grenzwert w/w%, eine Benzaldehyd-Verunreinigung, 0,25 NMT-Grenzwert w/w%, eine Verunreinigung der verwandten Verbindung A bzw. B, 0,25 NMT-Grenzwert w/w%, oder eine unspezifische/Formaldehyd-Verunreinigung, 0.1 NMT-Grenzwert w/w% aufweist, wobei das Cuprat-Verfahren die Herstellung von Dextroamphetamin (Sulfat) unter Verwendung einer Cuprat-Reaktion einer Phosphoramidat-Verbindung in Gegenwart eines Grignard-Reagens, gefolgt von einer Hydroxid-Reduktion der Alkyl-Seitenkette, gefolgt von einer ersten Lösungsmittel-Kristallisierung in THF und Heptanen und einer zweiten Lösungsmittel-Umkristallisierung in Heptanen, verarbeitet zu einem Sulfatsalz, umfasst; (iii) Vergleichen der Ergebnisse der Verunreinigung in der Plasmaprobe mit einem Referenzstandard für die Verunreinigung im Cupratverfahren und aus dem anderen Amphetaminverfahren, das Cathinon, Benzaldehyd, die verwandte Verbindung A oder B oder eine unspezifische/Formaldehyd-Verunreinigung umfasst; und (v) Feststellen, ob das Amphetamin aus der Plasmaprobe nach dem Cuprat-Verfahren hergestellt wurde.