DD213922A5

DD213922A5 - Verfahren zur herstellung von phenothiazinverbindungen

Info

Publication number: DD213922A5
Application number: DD83257410A
Authority: DD
Inventors: Geoffrey G Coker; John W A Findlay; Harry J Leighton
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1982-12-02
Filing date: 1983-12-01
Publication date: 1984-09-26
Also published as: AU2190083A; EP0117302B1; PL145778B1; PL252163A1; FI834401L; KR840006996A; GR81958B; DK551283A; ES534356A0; MC1562A1; FI81788B; JPS59110684A; EP0117302A3; ES534358A0; ES8506673A1; ES534353A0; NO834424L; BG50158A3; AU572105B2; JPH06767B2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenothiazinverbindungen, die wertvolle medizinische Wirkstoffe oder Zwischenverbindungen darstellen. Gegenueber bekannten Antihistaminen werden Pharmazeutika mit geringeren unerwuenschten Nebenwirkungen bereitgestellt. Zur Herstellung von beispielsweise Trans-beta-(10-2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-2-yl) acrylsaeure werden zunaechst 2-Bromphenothiazin und Kalium-tert.-butoxid in Xylol geloest und mit 2-Dimethylaminopropylchlorid umgesetzt. Das dabei erhaltene 2-Brom-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin wurde mit THF und DMF umgesetzt. Das dabei erhaltene 10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-2-yl-carboxaldehyd wird mit Malonsaeure und Morpholin in Pyridin umgesetzt, wobei sich die gewuenschte Verbindung ergibt.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung medizinisch, wertvoller Phenothiazinverbindungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Aus der US-PS 2 530 451 ist eine Gruppe von 9-(Dialkylaminoalkyl)phenothiazinen mit Antihistamin-Wirksamkeit bekannt, worunter das hervorragendste die Verbindung ist, die mit ihrem allgemeinen Namen als Promethazin (10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin) bezeichnet wird. Promethazin hat ein gutes Ausmaß an klinischer Akzeptanz als ein Tranquilizer und als ein Antihistamin gefunden.

Die derzeit verwendeten Antihistamine, einschließlich Diphenylhydramin, den Pheniraminen, Pyrilamin, Promethazin und Triprolidin besitzen gemeinsam einen potentiellen Nachteil; sie bewirken alle Sedierung oder Schläfrigkeit bei einigen Patienten. Promethazin hat darüber hinaus den weiteren Nachteil, daß es eine kräftige anticholinergische Wirkung besitzt.

Ziel der Erfindung

Bs war daher das Ziel und die Aufgab-e der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zu schaffen, die bessere pharmakologische Eigenschaften ohne gleichzeitig auftretende unerwünschte Nebenwirkungen besitzen·

3 -

- i

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Verbindungen, die antiallergische- Wirksamkeit in vivo, die durch Blockierung der anaphylaktischen Wirkung definiert wird, aufweisen. Einige dieser Verbindungen besitzen auch eine gute Antihistamin-Wirksamkeit und sind im wesentlichen frei von Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem und besitzen eine deutlich geringere anticholinergische Wirksamkeit als Promethazin.

Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I

oder ein Salz, Ester oder Amid davon hergestellt, worin R- ein bivalenter aliphatischer C. ^-Kohlenwasserstoffrest oder eine Einfachbindung ist,

R₂ und R₃ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils Wasserstoff, C .,.-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoff einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring mit 4 bis 6 Ringmitgliedern umfassen,

R. Wasserstoff, Halogen, CV^-Alkoxy, oder einen·gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierten C, ,-Alkylrest oder einen Rest R.CO₃H gemäß voranstehender Definition bedeutet, und

A einen C. _₄~Alkylenrest darstellt oder ANR₃R₃ einen Rest oder-CH₀-^CH₀I Λ hildet.

Unter diesen Verbindungen der Formel I sind diejenigen der Formel II

(ID

oder ein Salz, Ester oder Amid davon, worin R₁ bis R₄ und A die in Bezug auf Formel I angegebene Bedeutung haben, bevorzugt.

R₁ kann ein geradkettiger oder verzweigtkettiger, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest oder eine Einfachbindung sein. Zweckmäßigerweise ist R₁ ein C₁^-Kohlenwasserstoff rest oder eine Einfachbindung. Zweckmäßigerweise enthält R₁ höchstens eine Doppelbindung. Vorzugsweise ist R₁ ein Rest (CH₂) , worin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder ein Rest CH=CH oder ein Rest -CH(CH-.) (CH₀) , worin m

O &* All

für 0 oder 1 steht, oder ein Rest -C(CH₃J₂. Höchst bevorzugt ist R₁CO₂H ein Rest CH

Geeigneterweise sind R₀ und R₃ gleich oder unterschiedlich voneinander und jeder Rest steht für Methyl oder Ethyl oder sie bilden bei Zusammenfassung mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei es sich vorzugsweise um einen gesättigten heterocyclischen Ring, wie Pyrrolidin, Piperidin

oder Morpholin handelt. NR₂R₃ ist höchst zweckmäßigerweise ein Dimethylaminorest oder ein Diethylaminorest und vorzugsweise ein Dimethylaminorest.

Zweckmäßigerweise ist R. Wasserstoff, Halogen, C, ,-Alkyl oder Trifluormethyl. Vorzugsweise ist R₄ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor oder Fluor. Höchstbevorzugt ist R. Wasserstoff. Wenn R₄ einen anderen Rest als Wasserstoff darstellt, ist es in der 7- oder 8-Stellung des Phenothiazin-Ringsystems gebunden und zwar vorzugsweise in der 7-Stellung.

Zweckmäßigerweise ist A ein Ethylen- oder n- oder iso-Propylenrest oder ANR-R₃ bilden einen Rest -

Amide der Verbindungen der Formel I, die unter den umfang der Erfindung fallen, sind Amide, die in herkömmlicher Weise aus Carbonsäuren gebildet worden sind. Amide, die aus Ammoniak, primären Aminen oder Aminosäuren gebildet sind, wie Glycin, sind besonders geeignet.

Solvate der Verbindungen nach Formel I sind ebenfalls in den Schutzumfang der.vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Bevorzugte Solvate umfassen Hydrate und C. _₄-Alkanolate.

Ester und Amide der Verbindungen nach Formel I besitzen selber in einem gewissen Ausmaß eine Antihistamin-Wirkung, können aber auch wertvolle Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Carboxyverbindungen nach Formel I sein. Geeignete Ester umfassen herkömmliche Esterreste, die als geeignete Mittel zum Schutz von Carbonsäureresten bekannt sind, wie C, _g-Alkylester, worin der Alkylrest ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Rest ist und gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann. (C, 4)-Alkylester sind besonders bevorzugt. Salze der Verbindungen nach Formel I können entweder Säureadditionssalze oder Salze, die mit dem

Carbonsäurerest gebildet werden, sein. Säureadditionssalze sind bevorzugt, jedoch können Salze, die aus Carbonsäuregruppen hergestellt worden sind, besonders zweckmäßig sein bei der Herstellung der entsprechenden Carboxyverbindung. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind bevorzugt.

Bei der Verwendung in der Medizin sollten die Salze der Verbindungen nach Formel I sowohl pharmakologisch als auch pharmazeutisch verträglich sein, jedoch können pharmazeutisch nicht verträgliche Salze in bequemer Weise zur Herstellung der freien aktiven Verbindung oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon bequem verwendet werden und sind nicht vom Umfang der Erfindung ausgeschlossen. Derartige pharmakologisch und pharmazeutisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, diejenigen Salze, die aus den nachfolgend aufgeführten Säuren hergestellt worden sind: Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Toluol-p-sulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Malonsäure, Isothionsäure, Succinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure. Pharmazeutisch verträgliche Salze können auch als Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze der Carbonsäuregruppe hergestellt werden.

Wenn die Verbindungen der Formel I eine Doppelbindung in der Seitenkette, die in der Carbonsäuregruppe endet, aufweisen, so existieren sie entweder in der eis- oder trans-Isomerform (bezüglich des aromatischen Rings). Beide Isomeren und die Isomerengemische dieser Verbindungen werden vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt. Wenn R..CO^H eine Doppelbindung enthält, sind diejenigen Isomeren bevorzugt, in denen die Carbonsäuregruppe zum aromatischen Ring trans-ständig ist.

-T-

Ι1· ί -

Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen:

Trans-ß-/10 — 2 (2-dimethylaminopropyl)phenothiazin-2-yl/acrylsäure,

2-/10- (2-Dimethylaminopropyl)phenothiaζin-2-yl/essigsäur e,

2-/Ί 0- (2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-2-yl7propionsäure,

10-{2-Dimethylaminopropyl)phenothiaζin-3-carbonsäure, E-3-(2-Carboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin,

3- (2-Carboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin,

10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-4(oder 1)-carbonsäure,

(E)-4 (oder 1)-(2-Carboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl) phenothiazin,

4- (oder 1)-(2-Carboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)-phenothia ζ in,

/V-Chlor-IO-(2-dimethylaminopropyl)-2-phenothiazinyl/-essigsäure,

/10- (2-Dimethylaminoethyl) -T-methyl^-phenothiazinyl/-essigsäure,

/10- (2-Dimethylaminoethyl)-7-fluor-2-phenothiazinyl/-essigsäure,

2-/10- (2-Dimethylaminopropyl)-2-phenothiazinyl7-2-methy!propionsäure,

2-/10-(3-Dimethylaminopropyl)-2-phenothiazinyl/-2-methy!propionsäure,

2-Methyl-2-/iO-/3-(N-pyrrolidino)propyl7-2-phenothiazinyl/propionsäure,

10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-2-carbonsäure

oder Salze₇ Ester oder Amide davon.

Pharmakokinetische Untersuchungen, welche die relative Verteilung im Gehirn und Plasma von zwei erfindungsgemäßen Verbindungen und Promethazin vergleichen, zeigen an, daß im Gegensatz zu Promethazin diese Verbindungen {Verbindungen A und B, vgl. Beispiele) nicht leicht die Gehirne von Nagetieren durchdringen.

Die Erfindung schafft ebenfalls Analogieverfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Formel I, wie beispielsweise:

a) Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin ANR₂R₃ nicht CH^CH^j) öder-CH₂-((CH^) Λ ist, wird eine Verbindung der Formel III

N-

(III)

oder ein Ester davon mit einem Amin HNR₃R₃, worin A und R₁ bis R. der voranstehenden Definition entsprechen und L eine Abspaltgruppe darstellt, umgesetzt;

b) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R

ist, wird

(i) eine Verbindung der, Formel IV

(IV)

worin R_,

und A der voranstehenden Definition

entsprechen und R₅ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, mit einer C, g-Alkyllithiumverbindung umgesetzt und anschließend mit Kohlendioxid behandelt;

(ii) eine Verbindung der Formel V

R₂ R₅

R₁C

(V)

in der R₇, R₃/ R. und A der voranstehenden Definition entsprechen, R₁ eine Einfachbindung ist und B für Wasserstoff steht, oxidiert;

c) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ für (CH₂)_aCH=CH(CH₂)_b steht und a gleich ist und b einen Wert von 0 bis 5 darstellt, wird eine

Verbindung der Formel V gemäß der voranstehenden De finition mit-einem Wittig-Reagens umgesetzt, welches zur Anfügung der Seitenkette CH=CH(CH₂)^ geeignet ist, worin COR,- ein Säure-, Ester- oder Amidrest gemäß voranstehender Definition ist, und anschließend gewünschtenfalls der Schutz der Carboxygruppe entfernt;

d) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R- für CH=CH steht, wird eine Verbindung der Formel V gemäß der voranstehenden Definition mit Malon säure oder einem Malonsäureester umgesetzt;

e) eine Verbindung der Formel VI

(VI)

worin entsprechen und worin

bis R₄ und A der voranstehenden Definition

einen Rest R CN darstellt,

.. einen bivalenten C* 7-Kohlenwasserstoffrest oder einen Rest R₇ - CH=C(Y)XH bedeutet, worin R-, einen bivalenten C₁ ,--Kohlenwasserstoff rest oder eine Einfachbindung darstellt.. X für Sauerstoff oder Schwefel steht und Y eineV^Aminogruppe ist, wird hydrolysiert;

f.) eine Verbindung der Formel YII

R₁COR

(VII)

worin R. und R. die vorstehend genannte Bedeutung haben und CORg einen Ester- oder Amidrest darstellen, wird alkyliert;

und anschließend wird nach einem an sich bekannten Verfahren, wie beispielsweise der Reduktion einer oder mehrerer Doppelbindungen oder der Entesterung eines Esterrestes oder Hydrolyse eines Amids, gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt.

Die analogen Verfahren werden zweckmäßig wie folgt durchgeführt :

a) Geeignete Abspalgruppen L in den Verbindungen nach Formel III, sind diejenigen, die durch J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. Auflage, Seiten 683 bis 895, McGraw Hill, Hew York, 1977, definiert worden sind, z.B. -Br, -Cl, Toluolsulfonat, Methansulfonat, Acyloxy (wie Acetat) etc.

Diese Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches zur Durchführung derartiger Verdrängungsreaktionen geeignet ist, wie z.B. in einem polaren Lösungsmittel, wie einem C₁ ,-Alkanol oder einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie DMSO, bei einer Temperatur zwischen 0 und 180 ⁰C.

Die Verbindungen der Formel III können durch Umsetzung eines Esters der entsprechenden Verbindung

i . " t

worin L eine Hydroxylgruppe ist, mit einer Säure oder einem geeigneten reaktiven Säurederivat und anschliessender Entfernung der Esterfunktion, sofern das gewünscht wird, hergestellt werden. Geeignete Reaktanten umfassen Wasserstoffhalogenide, halogenierte Phosphorverbindungen, wie Phosphorpentachiorid oder Phosphoroxychlorid, ein geeignetes Sulfonylchiorid (wie Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid) oder ein Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid. Die Reaktion wird bequemerweise in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann bekannt sind, wie beispielsweise ein nicht-protisches Lösungsmittel, wie ein Ether oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, in der Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins (beispielsweise Triethylamin) bei einer Nicht-Extremtemperatur, wie beispielsweise zwischen 0° und 100⁰C und bequemerweise bei Raumtemperatur. Wenn ein tertiäres Amin als eine Base verwendet worden ist, so kann ein Überschuß davon als das Lösungsmittel verwendet werden.

Die Hydroxy!verbindungen können durch Umsetzung von Phenothiazinen, die an der 10-Steliung nicht substituiert sind (d.h. durch die Gruppe AL) mit entweder Alkylenoxiden, wie Ethylen(oder höher)oxid, oder mit einem Alkanol, welches ebenfalls eine Ab.spaltgruppe trägt, in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalialkoholats, bei einer Nicht-Extremtemperatur, wie beispielsweise zwischen 0° und 100⁰C, hergestellt werden.

b) (i) Die Reaktion einer Verbindung der'Formel IV mit Alkyllithium unter anschließender Behandlung mit Kohlendioxid wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches unter den angewendeten Reaktionsbedingungen inert ist, wie beispiels-

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weise Benzol, Toluol oder ein Ether, wie Tetrahydrofuran, unter einer inerten Atmosphäre, wie unter Stickstoff, und.bei einer niedrigen Temperatur, wie beispielsweise bei -8O⁰C und -20⁰C. R-ist vorzugsweise Brom oder Jod. Die Alkyllithium-Verbindung ist zweckmäßigerweise Butyllithium. Die Reaktion wird bequemerweise in Toluol oder in . Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen -8O⁰C und -5O⁰C unter Stickstoff durchgeführt. Die Verbindung der Formel IV kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel. VIII

hai

(VIS)

worin R₄ die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung LANR₃R₃, worin A, R₂, R₃ und L die vorstehend genannte Bedeutung haben, hergestellt werden. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallalkoxids, beispielsweise Kaliumbutoxid, in . einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, bei erhöhter Temperatur, d.h. zwischen 20° und 150⁰C und bequemerweise zwischen 50° und 8O⁰C durchge führt.

(ii) Die Verbindung der Formel V wird zweckmäßigerweise durch Oxidation des entsprechenden Alkohols unter .Bedingungen, die nicht zur Oxidation der Komponenten des Phenothiazinrings führen, hergestellt, beispielsweise durch Oxidation mit Silbercarbonat auf Diatomeenerde in einem inerten Kohlenwasserstoff-

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Lösungsmittel, wie Benzol, bei einer nicht extremen Temperatur, wie beispielsweise zwischen 0° und 100⁰C, bequemerweise unter Rückfluß. Der Alkohol kann durch Reduktion der entsprechenden Säure oder deren Ester, d.h. einer Verbindung der Formel I, worin R. für (CH₂)Q steht, hergestellt werden. Diese Reduktion kann zweckmaßigerweise durchgeführt werden unter Verwendung eines Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie in einem Ether, beispielsweise Diethylether, bei Temperaturen zwischen 0° und 75⁰C und zweckmäßigerweise unter Rückfluß.

Diese Reaktion ist eine herkömmliche Wittig-Reaktion und ist als solche analog zu den Reaktionen, die in Organic Reactions, 14, 270-490 (1965) und Pure and Applied Chemistry, 9, 245-254 (1964) beschrieben sind. Die Reaktion wird zweckmaßigerweise in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt,· welches unter den verwendeten Reaktionsbedingungen inert ist, wie beispielsweise Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykolether und C. _g-Alkylether, wie Ethylether, bei einer Temperatur zwischen -80⁰C und 100⁰C. Das Wittig-Reagens wird normalerweise hergestellt, indem ein Phosphoniumsalz mit einer starken Base,· wie beispielsweise einer C-.-Alkyl- oder -Aryllithium-Verbindung, wie Butyllithium, oder einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie den zuvor angegebenen Lösungsmitteln, behandelt wird.

A Das Wittig-Reagens in Reaktion (c) wird bequemerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

. (R₀)»PO·(CH V CO_R worin R. die zuvor beschriebene ο Ζ ZCZb . ο

Bedeutung hat, R„ eine C₁_.-Alkoxygruppe ist und d für einen Wert von -1 bis 6 steht, oder einer Verbindung

der Formel (R_n),P(CH₀) ,CO₀R,, worin R^ die zuvor bey j ζ ο. ζ ο ο

schriebene Bedeutung hat, R- einen C. .-Alkylrest oder einen Phenylrest darstellt und d einen Wert von 1 Ms· 6 bedeutet, mit einer starken Base, wie IJatriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, bei einer Temperatur zwischen 0 ⁰C und 50 ⁰C, bequemerweise bei Raumtemperatur, hergestellt.

Die Reaktion zwischen dem Wittig-Reagens und der Verbindung der Formel T wird bequemerweise durchgeführt, indem die Verbindung der Formel V dem Wittig-Reagens ~\ bei einer Temperatur zwischen 0 ° und 50 ⁰G und beque- *" merweise bei Raumtemperatur zugesetzt wird.

d) Die Reaktion einer Verbindung der Pormel V mit Malonsäure oder einem Ester davon wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, bequemerweise Pyridin, welches ebenso als Lösungsmittel dienen kann, bei einer erhöhten Temperatur, d.h. zwischen 20 ° und 150 ⁰C und bequemerweise zwischen 80 ° und 120 ⁰C, durchgeführt.

e) Die Hydrolyse einer Verbindung der Pormel VI wird zweckmäßigerweise durch Zugabe einer verdünnten Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, und Erhitzen auf eine erhöhte Temperatur, beispielsweise zwischen 50 ° und 100 ⁰C, und bequemerweise auf 100 ⁰C, durchgeführt. Derartige Hydrolyse-Reaktionen von ITitrilgruppen, Amid- und Thioamidgruppen, sind dem Fachmann bekannt. Die Verbindungen der Pormel VI, worin R.Z einen Rest R₁CIT bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Pormel T," worin B für Wasserstoff oder Methyl steht und R₁ eine Einfachbindung oder einen bivalenten C₁ g-Kohlenwasserstoffrest gemäß der vorstehenden Definition bedeutet, mit einer Verbindung L₁CH₂U=C, worin L eine SuIfonyloxygruppe ist, beispielsweise Tosyl, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise

- ti -

eines Alkalimetallalkoxids, wie Kaiiumbutoxid, in einem aprotiscnen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, bei einer nicht extremen Temperatur, wie beispielsweise -20 ° bis 100 ⁰G und bequemerweise 20 ⁰C, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel YI, worin R₁Z einen Rest R^-CH=G(Y)XH bedeutet, worin I ein Schwefelatom und Y eine sek. Amingruppe.ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Y, worin R₁ eine Einfachbindung bedeutet und B Wasserstoff oder einen C₁ ,-Alkylrest

I —4.

darstellt, mit Schwefel und einem sekundärem Amin, wie Morpholin, bei einer erhöhten Temperatur, d.h. 50 ° bis 150 ⁰C, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, hergestellt werden. Die entsprechenden Amide (d.h. diejenigen Verbindungen, worin X für Sauerstoff steht, können durch Hydrolyse des entsprechenden Thioamids oder Fitrils hergestellt werden).

f) Die Alkylierung einer Verbindung der Formel VII wird unter Bedingungen, die dem Fachmann auf dem Gebiet derartiger Reaktionen bekannt sind, durchgeführt. Das Alkylierungsmittel LABRpR., (worin L, A, Rp und R-, die zuvor angegebene Bedeutung haben), wird mit der Verbindung der Formel VII in Gegenwart einer Base bei einer nicht extremen Temperatur, wie beispielsweise zwischen 0 und 150 C, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt,,

Zweckmäßigerweise wird eine starke Base eingesetzt, wie beispielsweise ein Alkoxid, wie tert.-Butoxid, ein Hydrid, wie Katriumhydrid oder Hatriumamid. Die Temperatur liegt bequemerweise zwischen 20 ° und 90 ⁰C und das Lösungsmittel ist zweckmäßigerweise ein Kohlenwasserstoff, wie Toluol, ein Ether, wie Tetrahydrofuran, oder ein dipolares aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

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Die Verbindungen der Formel YII können gemäß der Beschreibung in dem angefügten Schema 1 hergestellt werden.

Die Reduktion von 1 bis 2 Doppelbindungen, d.h., die Reduktion der Doppelbindung in der Carboxyl-Seitenkette, kann bequemerweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators, beispielsweise Platin auf Aktivkohle, durchgeführt werden. Die Herstellung von Estern oder Amiden aus der entsprechenden Carbonsäure und umgekehrt, kann in ähnlicher Weise nach dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden.

Diese .Zwischenverbindungen sind neu und bilden einen wei- . teren wesentlichen Aspekt der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antiallergische Wirksamkeit und können für dieselben Indikationen verwendet werden, wie klinisch verwendete Antiasthma-Verbindungen, nämlich um die Kontrolle der Bronchialverengung oder des Bronchialkrampfes zu unterstützen, die charakteristisch sind für allergisches Asthma und die ein induziertes Asthma ausüben, und die Symptome der BrochialVerengung und des Bronchialkrampfes, die sich aus akuter oder chronischer Bronchitis ergeben. Bs wird angenommen, daß die Verbindungen die Freisetzung von Autocoiden (d.h.* Histamin, Serotonin und ähnliche) aus Mastzellen inhibieren und direkt die vom Antigen induzierte Herstellung von Histamin inhibieren. Somit können sie als Mastzellen-Stabilisatoren mit Anti-· histamin-Wirkung klassifiziert werden«,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Ant!histamin-Wirkung können für die gleichen Indikationen, wie klinisch verwendete Antihistamine eingesetzt werden, nämlich zur Befreiung von nachteiligen Symptomen, verursacht durch Histaminauslösung der Sasenverstopfung aufgrund von

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it

- re. -

Erkältungen und vasomotorischer Rhinitis und für die symptomatische Kontrolle von allergischen Zuständen einschließlich Nasalallergie, perennierender Rhinitis, Nesselsucht, angioneurotischen ödema, allergischer Bindehautentzündung, Nahrungsallergie, .«Arzneimittel- und Serumreaktionen, Insektenbissen und -Stichen und desensibilisierenden Reaktionen. Die Verbindung kann auch verwendet werden bei Zuständen, auf die ihre juckreizmildernde Wirkung ansprechen, einschließlich allergischer Dermatosen, Neurodermatitis, anogenitalem Pruritus und Pruritus nicht speziellen Ursprungs, wie Ekzeme_/und aus speziellem Grund, wie Windpocken, Photosensitivität und Sonnenbrand. Die vorliegende Erfindung liefert somit ein Verfahren zur symptomatischen Behandlung von allergischen Zuständen durch die Verabfolgung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Formel I. Die vorliegende Erfindung schafft ebenfalls ein Verfahren für den Antagonismus von endogen freigesetztem Histamin durch die Verabfolgung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Formel I. Es wurde gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen von sedativen Effekten frei sind und einen geringen oder überhaupt keine anticholinergischen Effekte aufweisen.

Die. Menge an aktiver Verbindung, die zur Verwendung bei den oben genannten Zuständen erforderlich ist, variiert mit der gewählten Verbindung, dem Verabfolgungsweg und dem Zustand und dem zu behandelnden Säugetier, und liegt letztlich im Entscheidungsbereich des Arztes. Eine geeignete orale Dosis der aktiven Verbindung für ein Säugetier liegt im Bereich von 0,003 bis 1,0 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise bei 0,04 bis 0,24 mg/kg. Beispielsweise liegt eine typische Dosis eines menschlichen Empfängers einer Verbindung. (B) (vgl. Beispiel 2 und Tabelle 1 anschließend) zwischen 0,03 und 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

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- t9 -

Die gewünschte Tagesdosis wird vorzugsweise in ein bis sechs Unterdosen dargeboten, die in geeigneten Interval- · len während des Tages nach Bedarf verabfolgt werden. Wenn drei Unterdosen der Verbindung nach Formel I verwendet werden, liegt jede vorzugsweise im Bereich von 0,014 bis 0,08 mg/kg Körpergewicht; beispielsweise ist eine typische Subdosis einer derartigen Verbindung für einen menschlichen Empfänger zwischen 1 und 20 mg, beispielsweise 4 bis 8 mg.

Wenn es auch möglich ist, eine Verbindung der Formel I allein als eine Rohchemikalie zu verabfolgen, so ist es doch bevorzugt, die Verbindung der Formel I als eine pharmazeutische Formulierung darzureichen. Somit stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls pharmazeutische Formulierungen für den veterinärmedizinischen und humanmedizinischen Gebrauch zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern dafür und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Beispielsweise kann die aktive Verbindung zusammen mit einem sympathomimetischen Mittel, wie beispielsweise mit dem Decongestionsmittel Pseudoephedrin, einem Antitussivum, wie Codein, einem Analgetikum, einem antiinflaminatorischen Mittel, einem antipyretischen Mittel oder einem Expectorant formuliert werden. Die Träger müssen in dem Sinne pharmazeutisch verträglich sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sind und gegenüber dem Empfänger nicht schädlich sind.

Zu den Formulierungen gehören diejenigen Formulierungen, die zur oralen, rektalen, äußerlichen, nasalen, ophthalmischen oder parenteralen (einschließlich subkutan, intramuskulär und intravenös) Verabfolgung'geeignet sind.

-2Q-

Die Formulierungen können bequemerweise in Form von Einheitsdosen dargeboten werden und können nach einem der in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt der Einbringung der aktiven Verbindung in einen Verbund mit einem Träger, der einen oder mehrere begleitende Bestandteile bildet. Allgemein werden die Formulierungen hergestellt, indem die aktive Verbindung einheitlich und innig in einen Verbund mit einem flüssigen Träger oder einem feinverteilten festen Träger oder beiden eingebracht wird und anschließend, sofern dies erforderlich ist, das Produkt zu den gewünschten Formulierungen geformt wird.

Erfindungsgemäße Formulierungen, die zur oralen Verabfolgung geeignet sind, können als gesonderte Einheiten dargeboten werden, wie beispielsweise als Kapseln, Cachets, Tabletten oder Pastillen, wobei jede eine vorbestimmte Menge der aktiven Verbindung enthält (hierin definiert als eine Verbindung nach Formel I), als ein Pulver oder Granulat, oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht wässrigen Flüssigkeit, wie beispielsweise als ein Sirup und Elixier, eine Emulsion oder ein Trank.

Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlich Bestandteilen hergestellt werden. Verpreßte Tabletten können durch Verpressen in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden, wobei die aktive Verbindung in frei fließender Form vorliegt, wie in Form eines Pulvers oder Granalien, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, einem Abbaumittel, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel vermischt wird. Geformte Tabletten, die aus einem Gemisch der pulverisierten aktiven Verbindung mit einem geeigneten Träger bestehen, können durch Formen in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden.

IO - 24 -

Ein Sirup kann hergestellt werden, indem die aktive Verbindung einer konzentrierten wässrigen Lösung eines Zuckers, beispielsweise Sucrose, zugesetzt wird, wozu ebenfalls beliebige zusätzliche Bestandteile zugegeben werden können. Derartige Zusatzbestandteile können Geschmacksstoffe, ein Mittel zur Verlangsamung der Kristallisation des Zuckers oder ein Mittel zur Steigerung der Löslichkeit eines beliebigen anderen Zusatzstoffes, wie einen mehrwertigen Alkohol, beispielsweise Glycerin oder Sorbitol, und geeignete Konservierungsmittel umfassen.

Formulierungen zur rektalen Verabfolgung können als ein Suppositorium mit einem üblichen Träger, wie Kakaobutter oder hydrierten Fetten oder hydrierten fetten Carbonsäuren dargeboten werden.

Formulierungen, die für die parenterale Verabfolgung geeignet sind, umfassen eine ster.ile wässrige Zubereitung der aktiven Verbindung, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.

Nasenspray-Formulierungen umfassen gereinigte wässrige Lösungen der aktiven Verbindung mit Konservierungsmitteln und isotonischen Mitteln. Derartige Formulierungen sind auf einen pH-Wert und einen isotonischen Zustand eingestellt, die mit den Nasenschleimhaut-Membranen verträglich sind.

Ophthalmische Formulierungen werden durch ein ähnliches Verfahren wie das Nasenspray hergestellt mit der Ausnahme, daß der pH-Wert und der isotonische Faktor eingestellt werden, um den Werten für das Auge angepaßt zu sein.

Äußerliche ,Formulierungen enthalten die aktive Verbindung, die in einem oder mehreren Medien, wie Mineralöl, Öl, mehr-

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wertigen Alkoholen oder anderen Basen, die für äußerliche pharmazeutische Formulierungen verwendet werden, gelöst oder suspendiert sind. Die Zugabe anderer zusätzlicher Bestandteile, vide infra, kann wünschenswert sein.

Zusätzlich zu den zuvor genannten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner ein oder mehrere Zusatzbestandteile umfassen, die unter Verdünnungsmitteln, Puffern, Geschmacksmitteln, Bindemitteln, Abbaumitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Verdickungsmittel^ Schmiermitteln, Konservierungsstoffen (einschließlich Antioxidantien) und ähnlichen ausgewählt sind. Die Erfindung betrifft außerdem die erstmalige Verwendung der Verbindungen nach Formel I in der Medizin.

Die nachfolgend beschriebenen Beispiele sind zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung dargestellt und sind in keiner Weise als Beschränkung der Erfindung zu verstehen. Alle angegebenen Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben .

Beispiel ]_

Trans-ß-/"1 Q- (2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-2-yl7-acrylsäure

^a) 2-Brom-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin (Verbindung ex-1a)

2-Bromphenothiazin (5,0 g) und Kalium-tert.-butoxid (2,4 g) wurden in 25 ml trockenem Xylol vereint und unter Stickstoff gerührt und für 10 Minuten auf 65⁰C erhitzt. Dazu wurde eine Lösung von 2-Dimethylaminopropylchlorid (2,8 g) in (2 ml) Xylol tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten'zugesetzt. Das Rühren unter Stickstoff und Erhitzen auf 60 bis 70⁰C wurde für 3 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat (100 ml) eingegossen und mit verdünnter HCl

extrahiert. Der Säureextrakt wurde mit überschüssigem wässrigen Ammoniak basisch eingestellt und mit CH-Clextrahiert, wonach er getrocknet (MgSO-) eingedampft wurde, wobei ein viskoses öl (6,35 g) verblieb. Das öl war ein Gemisch der Titelverbindung und ihrer isomeren Verbindung 2-Brom-10-(2-dimethylamino-1-methylethyl)-phenothiazin, woraus die Titelverbindung als ein viskoses farbloses öl durch präparative HPLC auf einer SiIiciumdioxidsäule unter Verwendung von EtOAc/CH^Cl- (4:1) abgetrennt wurde.

Die Verbindung ex-1a kristallisierte nicht und es wurde kein Versuch unternommen, ein Kristallsalz zu erhalten. Die Verbindung wurde durch ihr NMR-Spektrum charakterisiert, welches in Übereinstimmung mit der angezeigten Struktur stand und sich von.derjenigen Struktur ihres Isomers unterschied.

b) 10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-2-yl-carboxaldehyd (Verbindung ex-Ib)

Unter Verwendung von Spritzen und einer Stickstoffatmosphäre wurde THF (20 ml) in einen Kolben mit der Verbindung ex-1a (2,8 g) zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und n-Butyllithium (5,2 ml einer 1,5 M Lösung in Hexan) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zugesetzt. Nach 3 0-minütigem Rühren bei -78⁰C wurde destilliertes DMF (0,8 ml) zugesetzt und die Reaktion wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen (über einen Zeitraum von 25 Minuten). Sie wurde sodann in kalte verdünnte HCl eingegossen, die mit Benzol gewaschen wurde und anschließend.mit NH.OH basisch eingestellt wurde. Das Produkt wurde in CH₂Cl- extrahiert, welches getrocknet (MgSO₄) und eingedampft wurde, wobei 2,5 g eines sehr viskosen gelben Öls (Verbindung ex-1b) zurückblieben.

- 2-4 -

Verbindung ex-1b kristallisierte nicht und es wurde kein Versuch.unternommen, kristalline Salze zu erhalten. Die Verbindung wurde durch ihr NMR- und IR-Spektrum charakterisiert, die sich mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung befanden. Die TLC zeigte -eine einzige Verbindung auf Siliciumdioxid (CHCl₃/Me0H, 9:1), die etwas weniger mobil als das Ausgangsmaterial war (Verbindung ex-1a) .

c) trans-ß-/*1 0- (2-Dimethylaminopropy 1) phenothiazin-2-ylJ⁷-acrylsäure (Verbindung A)

Die Verbindung ex-1b (2,4 g), Malonsäure (1,1 g) und Morpholin (0,120 g) wurden in Pyridin (8 ml) gelöst und auf einem Dampfbad erhitzt. Zunächst wurde lebhaft Kohlendioxidgas entwickelt. Nach 2 Stunden wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit siedenden EtOH (25 ml) trituriert, wodurch ein gelber Feststoff nach Kühlung und Rühren entstand. Dieser wurde aus EtOH umkristallisiert, wobei Verbindung A in Form eines gelben kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 214-218⁰C entstand. Die NMR-und CHN-Analysen waren mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel

2-/"1O- (2-Dimethylaminopropyl) phenothiazin-2-yl7essigsäure

a) 2-Acetylphenothiazinethylenketal (Verbindung ex-2a)

Unter Stickstoff als Schutzgas wurde eine Lösung von 2-Acetylphenothiazin (100 g), Ethylenglykol (50 g) und p-rToluolsulfonsäure-Hydrat (2,0 g) in Benzol (900 ml) unter einer Wasser-Abscheidevorrichtung (Dean-Stark-Vorrichtung) für einen Zeitraum von 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Analyse durch TLC (Silicagel, Hexan/

- 2-5 -

Vi

EtOAc 4:1) bestätigte, daß nahezu die gesamte Ausgangsverbindung verbraucht worden war und durch eine Verbindung mit einem höheren R^-Wert (ex-4) ersetzt worden war. Nach dem Kühlen wurde die Benzol-Lösung mit 1 %-iger NaOH-Lösung gewaschen, über festem K₂CO₃ getrocknet und eingedampft, wobei 115 g eines dunklen Öls verblieben, welches beim Stehen unter Umgebungstemperatur zu einem dunkelgrünen kristallinen Feststoff erstarrte. Das NMR-Spektrum befand sich mit der zugeordneten Struktur in Übereinstimmung. Das Produkt wurde nicht weiter gereinigt, sondern der nächsten Verfahrensstufe zugeführt.

b) 2-Acetyl-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin (Verbindung ex- 2 tr)

Die rohe Verbindung ex-2a (47,5 g) und Kalium-tert.-butoxid (20>9 g) 'wurden in Benzol (250 ml) vereint und unter Stickstoff als Schutzgas für 15 Minuten .gerührt. Dazu wurde 2-Dimethylaminoisopropylchlorid (23 g) gegeben und die erhaltene Lösung wurde 75 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die Amine in verdünnte wässrige HCl extrahiert und die erhaltene Säurelösung wurde 20 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, um das Ketal zu hydrolysieren. Nach dem Kühlen wurde die wässrige Lösung mit Ether gewaschen und sodann mit überschüssigem NaOH basisch eingestellt. Die freien Amine wurden sodann in CH-Cl₂ hineinextrahiert, welches getrocknet (MgSO.) und eingedampft wurde, um ein rotes viskoses Öl zurückzulassen, welches aus einer rohen Mischung der Verbindung ex-2b und deren Isomerverbindung, 2-Acetyl-10-(2-dimethylamino-1-methylethyl)phenothiazin bestand. Die Verbindung ex-2b überwog und wurde in analytisch reiner Form erhalten durch die Bildung des Hydrogenmaleatsalzes in EtOAc/MeOH und zweimalige Umkristallisation aus demselben Lösungsmittel; Schmelzpunkt 187 bis 191⁰C. Die NMR- und CHN-Analysen befanden

sich in Übereinstimmung mit der angegebenen Struktur. Das Isomere wurde in reiner Form aus den Mutterlaugen durch Säulenchromatographie des freien Amins über SiIicagel unter Verwendung von EtOAc/EtOH (20:1) als Eluationsmittel erhalten.

c) 2-/10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-2-yl/essigsaure (Verbindung B)

Die Verbindung ex-2b (15,4 g) , Schwefel (3,2 g) und Morpholin (10 ml) wurden vereint und unter Rückfluß und unter Stickstoff als Schutzgas für einen Zeitraum von 5 Stunden erhitzt. Das warme Reaktionsgemisch wurde sodann in EtOAc (3 00 ml) plus Ether (100 ml) eingegeben, worauf es gerührt und filtriert wurde. Eine geringe Menge von unlöslichem Material wurde verworfen. Die Amine wurden in verdünnte HCl (4 00 ml H₂O plus 16 ml konzentrierter HCl) extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit Ether gewaschen und dann mit überschüssiger NaOH basisch eingestellt. Das Produkt wurde in CHCl₃ (400 ml) extrahiert, welches mit H_O (3 χ 6 00 ml) gewaschen wurde. Das Eindampfen der CHCl-,-Lösung ergab ein· viskoses rotes Öl (16,4 g), dessen TLC (Silicagel, CH₂Cl₂ZMeOH, 25:1) das Vorhandensein vieler Komponenten anzeigte. Die Probe wurde durch präparative HPLC fraktioniert, wobei zwei SiIicagelkolonnen nacheinander verwendet wurden und CH₂Cl₂/ MeOH (98:2) als Eluationsmittel diente, worauf dann auf CH₂Cl₂ZMeOH (9 7:3) übergegangen wurde. Die Hauptfraktionen ergaben nach dem Eindampfen eine Gesamtmenge von 9,2 g eines viskosen orangefarbenen Öls, dessen NMR- und TLC-Werte anzeigten, daß es sich um ungenügend getrennte Gemische des erwarteten Thiomorpholids und (anscheinend) dessen Teilhydrolyseprodukts, des Oxymorpholids, handelte. Da beide Verbindungen zufriedenstellende Zwischenverbindungen für die Hydrolyse zur gewünschten Säure, Verbindung B, sind, wurden sie nicht weiter gereinigt,

sondern vereint, in 4N HCl (225 ml) gelöst und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, wodurch alle Spuren des Ausgangsmaterials aus dem TLC entfernt wurden. .

Das Reaktionsprodukt wurde zu einem viskosen grünen Rückstand eingedampft, der in H-O (70 ml) gelöst und mit EtOAc gewaschen wurde. Die Lösung wurde sodann mit einem leichten Überschuß (Lackmus) fester NaOH basisch eingestellt und mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die teilweise Verdampfung der wässrigen Lösung ergab einen Niederschlag des Na-Salzes der Verbindung B. Die Ausfällung wurde durch Verdünnung mit einem gleichen Volumen an gesättigter NaCl-Lösung vergrößert. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und aus H₂O/gesättigter NaCl (4:1) umkristallisiert. Das Produkt nach dem Filtrieren und dem Trocknen unter vermindertem Druck bei 70⁰C über Nacht war 4,3 g eines trockenen Pulvers, welches eine korrekte CHN-Analyse und Karl Fischer-Analyse für die Verbindung B in Form des Na-Salzes mit Einschluß von 5,5 Mol H₂O ergab.

Ein Hydrogenmaleatsalz wurde ebenfalls daraus hergestellt, Schmelzpunkt 115 bis 120⁰C, wobei dessen NMR und Elementaranalyse für die angegebene Struktur korrekt waren.

Beispiel

2-/Ί 0- (,2-Dimethylaminopropyl) phenothiazin-2-yl_7propionsäure

a) 2-/Ί 0-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-2-yl7propionitril (Verbindung ex-3a)

Unter Stickstoff als Schutzgas wurde eine Lösung von Tosylmethylisocyanid (4,0 g) in DMSO (15 ml) und THF

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(4 ml) in einem Eisbad gerührt und Kalium-tert.-butoxid (5,3 g) wurde zugesetzt. Nach 5 Minuten wurden 0,6 8 g Methanol zugefügt. Dazu wurde sodann tropfenweise über einen Zeitraum von 3 Minuten eine Lösung der Verbindung ex-2b (3,4 g) in DMSO (3 ml) und THF (1 ml) zugegeben. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und wurde 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde in Ether eingegossen und mit H₂O gewaschen. Die Amine wurden in verdünnte HCl extrahiert, die sodann mit Ether gewaschen wurde und anschließend mit überschüssiger NaOH basisch eingestellt wurde. Die freien ,Amine wurden sodann in Ether extrahiert, der getrocknet (MgSO.) und eingedampft wurde, wobei das Rohprodukt in Form eines Öls (2,5 g) verblieb, dessen TLC (Silica/ CH₂Cl₂ZMeOH, 24:1) mehrere Komponenten zeigte. Die gewünschte Komponente , Verbindung ex-3a wurde durch präparative HPLC über Silica mit CH₂Cl₂/Me0H (97:3) als Eluationsmittel rein abgetrennt. Die Verbindung ex-3a war ein Öl und wurde durch ihre IR- und NMR-Spektren identifiziert, die sich mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung befanden.

2-/Ί 0-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-2-yl7propionsäure (Verbindung C)

Die Verbindung ex-3a (1,7 g) wurde in 4N HCl (50 ml) gelöst und unter Rückfluß für einen Zeitraum von 20 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft zu einem viskosen öl", welches anschließend in H₂O (30 ml) gelöst wurde, mit Ether gewaschen wurde und sodann durch sorgsame Zugabe von NaOH auf einen basischen pH-Wert (-j 10, Lackmus) eingestellt wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit Ether gewaschen und sodann auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft. Das HCl-SaIz der Verbindung C wurde als ein Öl durch Zugabe von überschüssiger konzentrierter HCl ausgefällt. -

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Ui

Dieses öl wurde erneut in H-O gelöst, mit überschüssiger HCl erneut ausgefällt (erneut als ein öl) und sodann mit Ether verrieben, wodurch eine Verfestigung des Öls bewirkt wurde. Dieses Salz wurde aus MeOH/EtOAc unikristallisiert, um C'HCl'H-O in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 162⁰C (Zersetzung) zu ergeben, wobei die Elementaranalyse (CHN) für die zugeordnete Formel korrekt war.

Beispiel

10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-3-carbonsäure

Eine Lösung von 3-Brom-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin (2,5 g) (hergestellt in ähnlicher Weise wie die ^-Brom-Verbindung in Beispiel 1) in trockenem Ether und unter Kühlung auf O⁰C wurde tropfenweise mit einer Lösung von Butyllithiumin Hexan (6,7 ml einer 1,55 M-Lösung) versetzt. Die Lösung wurde bei O⁰C für einen Zeitraum von 1 Stunde gerührt, anschließend auf -40°C abgekühlt und ein großer Überschuß an festem Kohlendioxid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und Wasser wurde zugesetzt. Nach sorgfältigem Vermischen wurde die Etherschicht abgetrennt und verworfen, während die wässrige Lösung auf einen pH-Wert 6 durch sorgsame Zugabe von 2N-Chlorwasserstoffsäure gebracht wurde und sodann zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Ethanol gekocht und die filtrierte Ethanol-Lösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei eine halbfeste Masse zurückblieb. Die chromatographische Trennung des Materials auf einer Silicasäule mit Gemischen von Chloroform und Methanol als Eluationsmittel ergab die unreine Carbonsäure als _einen graufarbenen Feststoff (1 g) , der weiter gereinigt wurde mittels des Methylesters,. wie weiter beschrieben wird.

Eine Lösung der rohen Säure (6 70 mg) in Methanol (20 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0,65 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Methanols wurde verdampft und Wasser wurde zugesetzt. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen, mit 2N-Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt und das abgeschiedene öl wurde in Ether extrahiert. Die Ether-Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei ein gelbes viskoses öl (570 mg) verblieb. Dieser Ester wurde in einem geringen Überschuß an verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst, die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethanol und Ether umkristallisiert, um feine hellgelbe Nadeln von Methyl-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin-3-carboxylat-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt 218⁰C (Zersetzung) zu ergeben.

Das vorstehend genannte Esterhydrochlorid (584 mg) in einem Gemisch von Ethanol (4 ml) und 2N-Natriumhydroxidlösung (1,77 ml) wurde bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von. 2 0 Stunden gerührt. Die Lösung wurde durch Zugabe von 2N-Chlorwasserstoffsäure (T ml) neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Ethanol extrahiert und der filtrierte Extrakt wurde zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Feststoff wurde zweimal aus Methanol-Ethylacetat umkristalllsiert, um kleine farblose Prismen--mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 188°C von 1 0— (2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-3-carbonsäure (Verbindung D) zu ergeben.

Beispiel E-3-(2-Carboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin

a) (E)-3-(2-Methoxycarbonylvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin

Eine Lösung von 3-Brom-10-(2-dimethylaminopropyl)pheno-

thiazin (4,0 g) in trockenem Ether wurde unter Rühren bei O⁰C tropfenweise mit einer Lösung von Butyllithium (8,5 ml einer 1,55 M-Lösung in Hexan) versetzt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde bei 0⁰C für eine Stunde gerührt und sodann tropfenweise über einen Zeitraum von 1. Stunde mit einer Lösung von Dimethylformamid (1,7 ml) in trockenem Ether (20 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und anschließend mit Wasser und Ether geschüttelt. Die gewaschene 'und getrocknete etherische Lösung wurde eingedampft, wobei ein roher Aldehyd in Form eines gelben Öls zurückblieb.

Eine Lösung dieses rohen Aldehyds (4,0 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) wurde einer Lösung des Phosphonat-Carbanions, welches aus Diethylmethoxycarbonylmethylphosphonat (2,69 g) und Natriumhydrid (385 mg einer 80 %-igen Dispersion in öl) gewonnen wurde, in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Nach 4-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und Wasser und Ether wurden zugesetzt. Die etherische Phase wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei das rohe (E)-3-{2-Methoxycarbonylvinyl)-10-(2-dimethyl-aminopropyl) phenothiazin in Form eines fluores-. zierenden gelben Öls verblieb.

b) E-3-(2-Carboxyvinyl)-10-(2-dimethvlaminopropyl)phenothiazin

Dieser Ester (4 g) wurde in einer Lösung von Ethanol (22 ml) und 2N-Natriumhydroxid-Lösung (8,8 ml) bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 4 Stunden hydrolysiert. Das Produkt wurde gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 isoliert, um die rohe Carbonsäure in Form eines orange-

farbenen gummiartigen Produkts (3,0 g) zu ergeben. Dieses wurde in warmer 0,4N-Chlorwasserstoffsäure gelöst und es wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um die Kristallisation von orangefarbenen Tafeln zu induzieren. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethanol und Ether ergab kleine gelbe Nadeln von E-3-(2-Carboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin-hydrochloridhemihydrat, Schmelzpunkt ca. 170⁰C (aufschäumend). Nach dem Trocknen bei 150⁰C zeigte das wasserfreie Salz einen Schmelzpunkt von 220 bis 225°C (Zersetzung) (Verbindung E).

Beispiel

3-(2-Carboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin

Eine Lösung von E-3-(2-Carboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl) phenothiazin-hydrochlorid (Beispiel 4) (1 g) in Methanol (20 ml), die 10 % Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (100 mg) enthielt, wurde in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis die Aufnahme vollständig war (9 Stunden). Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei das Hydrochlorid der gesättigten Carbonsäure verblieb. Es wurde von 'einer geringen Verunreinigung durch Veresterung gemäß der Beschreibung in Beispiel 3 befreit, anschließend wurde der Ester auf einer Silicasäule mit Chloroform-Methanol (50:1) chromatographiert und die Hydrolyse des reinen Esters wurde gemäß der Beschreibung in Beispiel 4 durchgeführt. Das so erhaltene 3-(2-Carboxyethyl)-10-{2-dimethylaminopropyl)phenothiazin kristallisierte aus einem Ethanol-Ether-Gemisch in Form eines cremefarbenen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 173⁰C (Verbindung F).

- 3-3 -

3/, - 3-3- -

Beispiel 7

10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-4(oder 1)-carbonsäure

Eine Lösung von 10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin (5,7 g) in trockenem Ether (150 ml) wurde unter Rühren bei 20⁰C tropfenweise mit einer Lösung von Butyllithium (20 ml einer 1,55 M-Lösung in Hexan) versetzt. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 3 0 Stunden gerührt, anschließend auf -15°C abgekühlt und es wurde festes Kohlendioxid (ca. 25 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde 16 Stunden stehengelassen. Wasser wurde hinzugesetzt, das Gemisch wurde gut geschüttelt und die etherische Lösung wurde abgetrennt. Durch Eindampfen des gewaschenen und getrockneten Extrakts wurde unverändertes Ausgangsmaterial (4,5 g) erhalten. Die wässrige Lösung wurde durch Zugabe von 2N-Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol extrahiert und der filtrierte Extrakt wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (2,5 g) wurde durch Chromatographie auf einer Silicasäule mit Chloroform-Methanol-Gemischen als Eluationsmittel gereinigt, um 10-(2-Dimethylaminopropyl) phenothiazin-4 (oder 1)-carbonsäure in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222°C (Zersetzung) (aus Methanol) (Verbindung G) zu ergeben.

Beispiel 8

(E)-4(oder 1)-(2-Carboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)-phenothiazin

a) (E)-4(oder 1)-(2-Methoxycarbonylvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl) phenothiazin (5,7 g) wurde mit Butyllithium unter den in Beispiel 7 angegebenen Bedingungen behandelt. Der erhaltenen Lösung wurde langsam Dimethylformamid (3,1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden stehengelassen. Der rohe Aldehyd

55 - 3-4 -

wurde durch Ether-Extraktion isoliert und ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Der rohe Aldehyd wurde mit dem Phosphonat-Carbanion, welches aus Diethylmethoxycarbonylmethylphosphonat gemäß der Beschreibung in Beispiel 5 erhalten wurde, behandelt, um 4(oder T) -(2-Methoxycarbonylvinyl)-10- (2-dimethylaminopropyl) phe.nothiazin zu ergeben, welches aus Ethanol kristallisiert wurde/ Schmelzpunkt 129 bis 130⁰C.

b) E-4(oder 1)-(2-Carboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)-phenothiazin. Dieser Ester wurde mit verdünnter NaOH-Lösung gemäß der Beschreibung in Beispiel 5 hydrolysiert, um E-4(oder 1)-(2-Carboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl) phenothiazin zu ergeben, welches aus Isopropanol-. Leichtpetrolether (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) in Form klei- ner gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 125⁰C erhalten wurde (Verbindung H).

Beispiel 9

4-(oder 1)-(2-Carboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)-phenothiazin

Eine Lösung von (E)-4(oder 1)-(2-Methoxycarbonylvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin (500 mg) in Ethylacetat (20 ml) wurde in einer Wasserstoffatmosphäre'in Gegenwart von Raney-Nickel-Katalysator gerührt, bis kein weiterer Wasserstoff absorbiert wurde. Die filtrierte Lösung wurde eingedampft, um 4(oder 1)-(2-Methoxycarbonylethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl) phenothiazin zu ergeben, welches einer Hydrolyse in wässrig-ethanolischer Natriumhydroxid-Lösung gemäß der Beschreibung in Beispiel 5 unterworfen wurde. Das so hergestellte 4(oder 1)-(2-Carboxyethyl)-10-(2-dimethyl-

-SS-

aminopropyl)phenothiazin kristallisierte aus Isopropanol in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157°C (Verbindung I).

Beispiel 10

/7-Chlor-10-(2-dimethylaminopropyl)-2-phenothiazinyl7~ essigsaure (Verbindung K)

a) 4'-Brom-3'-nitrophenylessigsäure (Verbindung ex-10a)

Konzentrierte HNO₃ (20 ml) und H₃SO₄ (20 ml) wurden vermischt und 4'-Bromphenylessxgsäure (21,5 g). wurde unter Rühren der Lösung in Portionen über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Wasserkühlung, so daß die Innentemperatur im Bereich von 50 bis 55⁰C gehalten wurde, zugesetzt. Das Gemisch wurde sodann für 10 Minuten auf 85°C erhitzt, anschließend wurde das Gemisch auf Eis gegossen und mit H-O verdünnt. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde filtriert, mit H₂O gewaschen., in einem geringen Überschuß an 2N NaOH gelöst und anschließend durch Zugabe von überschüssiger konzentrierter HCl wieder ausgefällt. Der Feststoff wurde getrocknet und dreimal aus Benzol umkristallisiert, wodurch Verbindung ex-10a (10,2g) mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 113⁰C erhalten wurde. Die NMR-Analyse befand sich in Übereinstimmung mit einem einzelnen Isomer der angezeigten Struktur.

b) Ethyl-4'-brom-3'-nitrophenylacetat (Verbindung ex-10b)

Verbindung ex-10a wurde in einer Lösung von Ethanol (400 ml), Triethylorthoformiat (25 ml) und konzentrierter H^SO₄ (2 ml) suspendiert und.3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Ether gelöst und nacheinander mit H₂O, 5 %-iger NaOH und gesättigter NaCl gewaschen. Der Ether wurde getrocknet und eingedampft, wobei die

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Verbindung ex-10b (35,1 g) in Form eines beweglichen gelb-orangefarbenen Öls verblieb, dessen NMR-Spektrum sich mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung befand.

c) Ethyl-4'-(4-chlorphenylthio)-3'-nitrophenylacetat (Verbindung ex-IQc)

Ein Gemisch von Verbindung ex-10b (8,6 g), 4-Chlorthiophenol (5,5 g) und Na₃CO₃ (6,3 g) in Ethanol (75 ml) wurde unter Stickstoff als Schutzgas 5 1/2 Stunden gerührt und unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde das Gemisch in eiskalte 5 %-ige NaOH (900 ml) eingegossen und mit Ether (3 χ 100 ml) extrahiert. Der Ether wurde mit 5 %-iger NaOH gewaschen und sodann getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei die Verbindung ex-10c (10,3 g) als ein gelbes Öl verblieb, welches zu einem Feststoff erstarrte (Schmelzpunkt 71 bis 82°C), dessen NMR-Sepktrum sich mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung befand. Der Feststoff wurde nicht weiter gereinigt.

d) Ethyl-(7-chlor-2-phenothiazinyl)acetat (Verbindung ex-10d)

Verbindung ex-10c (24,3 g)'und Triethylphosphit (46,0 g) wurden in getrocknetem und von Sauerstoff befreitem n-Propylbenzol (200 ml) vereint und unter N₂ für einen Zeitraum von 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die flüchtigen Komponenten wurden auf dem H--Aspirator bei 8O⁰C entfernt. Das dunkle rückständige Öl wurde durch Entspannungs-Säulenchromatographie (flash column chromatography) auf Silica mit Hexan-Ethylacetat (6:1) als Eluationsmitteln gereinigt. Dadurch wurde eine Ausbeute von 6,1 g eines gelben Feststoffes erhalten, der aus Ethanol/Ethylacetat (1:1) umkristallisiert wurde. Das Produkt, Verbindung ex-10d_;war ein farbloser Feststoff (Schmelzpunkt 193 bis 194°C), dessen NMR-Spektrum

mit der vorgeschlagenen Struktur in Übereinstimmung stand. Diese Cyclisierungs/Umlagerungs-Reaktion ist von Cadogan et al., J. Chem. Soc. (1970), Seite 2437, beschrieben worden.

e) Ethyl-/7-chlor-10-(2-dimethylaminopropyl)-2-phenothiazinyl^acetat (Verbindung ex-1Oe) (Verbindung J)

Die Verbindung ex-10d (4,1 g) und. Kalium-tert.-butoxid (1,52 g) wurden in trockenem und von Sauerstoff befreitem Toluol (30 ml) vereint und unter N- 10 Minuten gerührt. 2-Chlor-1- dimethylaminopropan. (1,7 g) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Weitere 1,5 g Kalium-tert.-butoxid und 1,7 g 2-Chlor-1-dimethylaminopropan wurden zugesetzt und das Rühren und Erhitzen wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (50 ml) verdünnt und mit H~O und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Amine wurden sodann in verdünnte HCl extrahiert, die anschließend einmal mit Toluol gewaschen, basisch eingestellt(Lackmus, konz. NH₄OH), und mit CHCl₃ extrahiert wurde. Durch Eindampfen der CHCl,-Lösung wurden 5,8 5 g eines Öls mit zahlreichen Komponenten erhalten (Silica-TLC, EtOH/EtOAc 6:1). Dieses Öl wurde durch Entspannungs-Säulenchromatographie über Silica mit EtOAc/EtOH als Eluationsmittel (nacheinander 1.2:1, 8:1, 5:1) eluiert. Die .Titelverbindung, ex-10e (1,0 g) war ein öl.' Es wurde ein Hydrogenmaleatsalz hergestellt und aus Ethylacetat kristallisiert. Der Schmelzpunkt betrug 158 bis 160⁰C (Zersetzung); die NMR- und CHN-Analysen befanden sich mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung.

f) /*7-Chlor-1 0- (2-dimethylaminopropyl) -2-phenoth.iazinyl.7-essigsäure (Verbindung ex-K)

Eine Lösung der Verbindung ex-10e (0,4 g) in konzen-

trierter HCl (10 ml) und H₃O (10 ml) wurde auf einem Dampfbad 16 Stunden erhitzt. Durch Eindampfen des Lösungsmittels wurde ein glasartiger Rückstand erhalten, der in 2-Propanol gelöst und entfärbt wurde (Aktivkohle).. Durch Kühlen der Lösung wurde das HCl-Additionssalz erhalten in Form eines nahezu farblosen Feststoffes, -Schmelzpunkt 140⁰C (Zersetzung). Der Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) war schwierig zu reproduzieren, da er stark von der Geschwindigkeit der Erhitzung, abhing. Die Verbindung war ein Monohydrat, ex-1OF *HCl·H-O, dessen CHN-, NMR- und Massenspektral-Analysen für diese Formel und Struktur zutreffend waren.

Beispiel 1J_

/Ίθ- (2-Dimethylaminoethyl) -T-methyl^-phenothiazinyl/essigsäure (Verbindung M)

a) Ethyl-4'-(4-methylphenylthio)-3'-nitrophenylacetat

(Verbindung ex-11a)

Dieses Beispiel wurde gemäß dem .Verfahren nach Beispiel 10c durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 4-Methylthiophenol anstelle von 4-Chlorthiophenol eingesetzt wurde. Das Rohprodukt, Verbindung ex-1.1a, .-war ein gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 82⁰C, dessen . NMR-Spektrum mit der vorgeschlagenen Struktur in Übereinstimmung stand. Er wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung genommen.

b) Ethyl-(7-methyl-2-phenothiazinyl)acetat- (Verbindung ex-11b)

Diese Verbindung wurde aus der Verbindung ex-11a nach dem Verfahren gemäß Beispiel 10d synthetisiert. Die Säulenchromatographie und Umkristallisierung waren ebenfalls die gleichen. Das Produkt,'Verbindung ex-11b,

war ein kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 192⁰C, dessen NMR-Spektrum sich mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung befand.

c) Ethyl-/"1 0- (2-dimethylaminoethyl) -7-methyl-2-phenothiazinyl/acetat (Verbindung ex-11c) (Verbindung L)

Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren nach Beispiel 10d unter Verwendung von 2-Dimethylaminoethylchlorid hergestellt. Die freie Base wurde durch Entspannungssäulenchromatographie unter Verwendung von EtOH/EtOAc (1:10) als Eluationsmittel gereinigt. Das Öl wurde in ein Hydrogenmaleatsalz überführt und aus EtOAc kristallisiert. Es handelte sich um einen Feststoff, Verbindung ex-11c-Hydrogenmaleat, mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148⁰C, dessen NMR-Spektrum und Elementaranalyse mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung standen.

d) /Ί Q- (2-Dimethylaminoethyl) -T-methyl^-phenothiazinyl/-essigsäure (Verbindung M)

Die Verbindung ex-11c (0,50 g) wurde in 3,5 N HCl (14 ml) gelöst und auf einem Dampfbad für 10 Stunden erhitzt. Nach Eindampfen bis zur Trockne wurde der Rückstand in 2-Propanol eingegeben und entfärbt (Aktivkohle) und anschließend erneut eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrührt, bis sich ein Feststoff gebildet hatte, der teilweise durch Lösen in Methanol und Zugabe von Ethylacetat und Ether gereinigt wurde. Dadurch wurde ein gelbes Pulver hergestellt, dessen HPLC-Chromatogramm eine wesentliche Verunreinigung anzeigte. Somit wurde es durch halbpräparative HPLC auf einer 10 mm χ 5 0 cm-Sphepisorb G.P. C.g-Säule zusammen mit einer Brownlee-C.g-Schutzsäule unter Verwendung von 40 % MeOH + 0,1 % Triethylamin und abschließend 100 % MeOH + 0,1 % Triethylamin gereinigt. Dadurch wurde die Titelverbindung

als ein neutraler Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 132⁰C (Zersetzung) erhalten, dessen NMR- und CHN-Analyse und Massenspektrum zufriedenstellend waren, wenn auch mindestens eine nicht identifizierte Verunreinigung noch vorhanden war (TLC, NMR und Massenspektrum) .

Beispiel. 12

/"1 0-(2-Dimethylaminoethyl)-7-fluor-2-phenothiazinyl7essigsäure (Verbindung N)

a) Ethyl-4'-(4-fluorphenylthio)-3'-nitrophenylacetat (Verbindung ex-12a) ·

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren, gemäß Bei-, spiel 10c unter Verwendung von 4-Fluorthiophenol hergestellt. Das Rohprodukt, Verbindung ex-12a, war ein gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 41 bis 48⁰C, dessen NMR-Spektrum mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung stand und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

b) Ethyl-(7-fluor-2-phenothiazinyl)acetat. (Verbindung ex-12b)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung ex-12a gemäß dem Verfahren nach Beispiel 10d synthetisiert. Das umkristallisierte Produkt, Verbindung ex-12b, Schmelzpunkt 167 bis 169⁰C, zeigte ein NMR-Spektrum, welches sich mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung befand.

c) Ethyl-ΖΊθ- (2-diethylaminoethy.l) -7-f luor-2-phenothiazinyl7acetat (Verbindung ex-12c)

Diese Verbindung wurde als ein Öl durch Synthese aus Verbindung ex-12b und 2-Diethylaminoethylchlorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 10d erhalten und durch

^T L/

Entspannungssäulen-Chromatographie über Silica mit Ether als Eluationsmittel gereinigt. Das NMR- und Massenspektrum dieser Verbindung standen- mit der., ange-

zeigten Struktur in Übereinstimmung.

d) /"10- (2-Diethylaminoethyl) -7-f luor-2-phenothiazinyl7-essigsäure (Verbindung N)

Verbindung ex-12c (0,6 g) wurde in einem Gemisch von Dioxan (3 ml) und 1N NaOH (6 ml) suspendiert und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde sodann eingedampft, mit 1N HCl (8 ml) sauer eingestellt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem 2-Propanol (30 ml) digeriert. Durch Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels wurde das HCl-SaIz der Verbindung N als eine harzartige Masse, die nicht kristallisierte, gewonnen. Sie wurde darum durch HPLC unter Verwendung einer 10 mm χ 50 cm großen Spherisorb G.P. (Umkehrphasen)-C. g-Säule und einer Brownlee-C.g" Schutzsäule unter Verwendung von 50 % MeOH plus 0,1 % Triethylamin gereinigt. Dadurch wurde die neutrale Verbindung N als ein Feststoff erhalten, der nach der Umkristallisation aus Ethylacetat einen Schmelzpunkt von 141 bis 143⁰C aufwies. Dessen CHN-Analyse, das NMR- und Massenspektrum waren mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 13_

2-/"1O- (2-Dimethylaminopropyl) -2-phenothiazinyl7~2-methylpropionsäure (Verbindung P)

a) 2-(4-Bromphenyl)-2-methylpropionsäure (Verbindung ex-13a)

Der Ethylester der Titelverbindung wurde nach dem in J. Am. Chem. Soc., 93, 6877-6887 (1971) beschriebenen

- 4-2. -

τ ί

Verfahren hergestellt. Dieser Ester (54,1 g) wurde in einer Lösung von Ethanol (50 ml) und NaOH (4 0 g, in H-O (400 ml)) 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde sodann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Pentan gewaschen und sodann mit konzentrierter HCl (100 ml) sauer eingestellt. Dadurch wurde die Verbindung ex-13a ausgefällt in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 124⁰C. Das NMR-Spektrum befand sich mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung .

b) 2-(4-Brom-3-nitrophenyl)-2-methy!propionsäure (Verbindung ex-13b)

Diese wurde durch Nitrierung der Verbindung ex-13a nach dem Verfahren gemäß Beispiel 10a erhalten. Die erhaltene Verbindung ex-13b war ein Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 171⁰C, deren NMR-Spektrum mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung stand.

c) Ethyl-2-(4-Brom-3-nitrophenyl)-2-methylpropionat (Verbindung ex-13c)

Dieser Ester wurde aus der Verbindung ex-12b nach dem in Beispiel 10b beschriebenen Verfahren erhalten. Die erhaltene Verbindung ex-13c war ein Feststoff, der gerade oberhalb der Raumtemperatur schmolz. Sein NMR-Spektrum befand sich mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung und er wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.

d) Ethyl-2-methy1-2-(3-nitro-4-phenylthiophenyl)propionat (Verbindung ex-13d)

Diese Synthese wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 10c unter Verwendung von Thiophenol und der Verbindung

Hi,

- -4-a -

ex-13c durchgeführt. Das Produkt, die Verbindung ex-13d, wurde in quantitativer Ausbeute als ein sehr viskoses gelbes Öl erhalten, welches sich nicht verfestigte. Seine TLC war im wesentlichen homogen und sein NMR-Spektrum befand sich mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung, so daß es ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

e) Ethyl-2-methyl-2-(2-phenothiazinyl)propionat (Verbindung ex-13e)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung ex-13d durch das Cyclisierungsverfahren gemäß Beispiel 1Od hergestellt und durch Entspannungsäulenchromatographie bis zur offensichtlichen Homogenität (TLC, Silica, Hexan/Ethylacetat 10:1) gereinigt. Die Verbindung kristallisierte nicht, jedoch befand sich das NMR-Spektrum mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung und sie wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.

f) Ethyl-2-/~10- (2-dimethylaminopropyl). ^-phenothiazinylj-2-methylpropionat (Verbindung ex-13f) (Verbindung 0)

Diese Verbindung wurde aus Verbindung ex-13e durch die Alkylierungsreaktion gemäß Beispiel 1Oe synthetisiert. Die freie Base war ein öl, aus welchem ein kristallines Salz hergestellt wurde und aus Ethylacetat/Hexan wurde Verbindung ex-13f-Hydrogenmaleat · H₂O, Schmelzpunkt 107 bis 11O⁰C, auskristallisiert. Seine CHN-, NMR- und Massenspektralanalysen waren mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

g) 2-/Ί 0- (2-Dimethylaminopropyl) -^-phenothiaziny^-^- methylpropionsäure (Verbindung P)

Diese wurde durch Basenhydrolyse (NaOH) der Verbindung ex-13f nach dem Verfahren gemäß Beispiel 12d syntheti-

siert. Das nach dem Ansäuern, Eindampfen und Digerieren mit 2-Propanol erhaltene rohe HCl-SaIz wurde durch Verreiben mit Ether erfolgreich verfestigt und wurde sodann aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, um die Verbindung P · HCl, Schmelzpunkt 192 bis 196⁰C (Zersetzung) zu ergeben, deren CHN-, NMR- und Massenspektralanalysen mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung standen.

Beispiel 1_4_

2-/1 0- (3-Dimethylaminopropyl) ^-

propionsäure (Verbindung Q)

a) Ethyl-2-/"10- (3-dimethylaminopropyl) -2-

2-methylpropionat (Verbindung ex-14a)

Verbindung ex-13e (2,9 g) wurde in trockenem Dimethylformamid (30 ml) gelöst, und anschließend wurden KOBut (1,13 g) und LiJ (0,20 g) zugegeben. Dieses wurde unter N₂ auf 8 0⁰C erhitzt und 3-Dimethylaminopropylchlorid . (1,2 g, frisch aus dem entsprechenden HCl-SaIz freigesetzt) wurde zugegeben. Nach 3 0-minütigem Erhitzen auf 80⁰C wurden weitere 0,24 g KOBut und 0,7 g 3-Dimethylaminopropylchlorid zugesetzt und nach 3 0 Minuten wurden abschließend 0,34 g KOBut zugegeben. Nach weiteren 3 0 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Nach dem Verdampfen ergab die CH-Cl--Lösung 4,3 g eines viskosen Öls, welches über Silica mit CH-Cl-ZMeOH, 96:4, entspannungschromatographiert wurde. Dadurch wurden 2,8 g der Verbindung ex-14a in Form eines Öls erhalten, welches gemäß der TLC-Analyse offensichtlich homogen war und dessen NMR-Spektrum mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung stand.

- 4-5 -

b) 2-/T0-(3-Dimethylaininopropyl)-2-phenothiaziny]J'^r-2-methylpropionsäure (Verbindung Q)

Diese Verbindung würde durch. Basenhydrolyse (IN JTaOH) der Verbindung ex-14a nach dem Verfahren gemäß Beispiel 12d hergestellt. Das HCl-SaIz kristallisierte aus wäßriger HCl als ein Hydrat, Verbindung Q ' HCl * HgO, Schmelzpunkt 128 C (Zersetzung; der Schmelzpunkt war nicht reproduzierbar, das er stark von der Äufheizungsgeschwindigkeit abhing), Die CHM-, HMR- und Massenspektralanalysen befanden sich mit der angegebenen Struktur und Formel in Übereinstimmung.

Beispiel 15

Ethyl-2-methyl-2-/T0-(3-(IT-pyrrolidino)propyl7-2-phenothiazinyljpropionat (Verbindung R)

a) Sthyl-2-methyl-2-/T0-(3-brompropyl)-2-phenothiazinyl7-propionat (Verbindung ex-15a)'

Die Verbindung ex-13e (4,7 g) wurde in 1,3-Dibrompropan (25 ml) gelöst und KOBut (1,6 g) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Hp 30 Minuten gerührt und sodann auf 80-⁰C erhitzt. Nach 30minütigem Erhitzen wurden weitere 1,0 g KOBut zugesetzt und diese Zugabe wurde nach weiteren 30 Minuten des Srhitzens einmal wiederholt. Nach der letzten Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde erhitzt und sodann zwischen Ether und HpO extrahiert. Die Etherschicht wurde abgedampft und der Rückstand wurde teilweise durch Säulenchromatographie über Silicagel mit Hexan/Sthylacetat (20:1) als Eluationsmittel gereinigt. Dadurch wurde. die Zielverbindung (Verbindung ex-15a) als ein Öl erhalten, welches durch eine wesentliche Menge einer schnellen eluierenden Verbindung verunreinigt war, die durch das IJMR- und Massenspektrum als das Olefin identifiziert wurde, welches durch Eliminierung von HBr aus der Verbin-

i 7.FFR 1SiU* 1 _n j \

dung ex-15a gebildet wird. Das Gemisch von Verbindung ex-15a und seiner Verunreinigung wurde durch sein NMR- und Massenspektrum charakterisiert, die mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung standen. Da die Verunreinigung als unschädlich in der anschließenden Reaktion angesehen wurde, wurde das Produktgemisch ohne, weitere Reinigung zum nächsten Versuchsschritt genommen.

b) Ethyl-2-methyl-2-/iO-/3- (N-pyrrolidlno) -propy.17-2-phenothiazinyl7propionat (Verbindung R)

Verbindung ex-15a (0,8 g) und Pyrrolidin (1,7 g) wurden in Ethanol (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 5 Tage stehengelassen. Das Gemisch wurde sodann zwischen Ether und verdünnter HCl extrahiert und der Ether wurde mit mehr HCl gewaschen. Die vereinten HCl-Lösungen wurden sodann mit überschüssiger NaOH behandelt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Losung wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde über einer kurzen Silicasäule mit CH-Cl-ZMeOH (94:6) als Eluationsmittel chroxnatographiert. Dadurch wurde die Verbindung R in Form eines klaren viskosen Öls hergestellt, welches gemäß der TLC-Analyse homogen war. Versuche zur Herstellung eines kristallinen Additionssalzes waren nicht erfolgreich, jedoch wurde die Verbindung durch ihre NMR- und Massenspektra charakterisiert, die sich mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung befanden.

Beispiel 16

10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-2-yl-carbonsäure (Verbindung S)

Eine Silberoxid-Suspension wurde durch Auflösen von Silbernitrat (357 mg) in H₂O (1,0 ml) und Zugabe zu 1,00 g einer

NaOH-Lösung (4,20 molal) hergestellt. Der sich ergebenden Suspension wurden Ethanol (2 ml) und 10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-2-yl-carboxyaldehyd (3 00 mg) zugegeben, Diese Suspension wurde bei Umgebungstemperatur 10 Minuten gerührt und anschließend 10 Minuten bei 6 0⁰C gerührt. Die warme Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde teilweise verdampft, wodurch die Ausfällung des Natriumsalzes der gewünschten Carbonsäure bewirkt wurde. Dieses wurde gesammelt und mit überschüssiger konzentrierter HCl in sein HCl-Additionssalz überführt. Das HCl-SaIz wurde in Ethanol gelöst, woraus es auskristallisierte und die Verbindung S-Hydrochlorid in Form eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 257 bis 261⁰C (Zersetzung) ergab. Sein Massenspektrum und die Elementaranalyse befanden sich mit der angezeigten Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel V7 Antihistami-n-Wirksamkeit

A. Antihistamin-Wirkung in vitro: Der longitudinale Muskel wurde aus dem intakten Krummdarm von Meerschweinchen (Hartley, männlich 250 bis 4 00 g) isoliert und in ein Organbad unter 300 mg Spannung eingegeben. Nach 1 Stunde der Gleichgewichts-Einstellung wurden kumulative Konzentrations-Ansprechkurven gegenüber Histamin erhalten (Van Rossum, J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330, 1963). Im Anschluß an eine Wäsche wurden die Gewebe für 1 Stunde mit der Testverbindung inkubiert und sodann wurde eine zweite Histamin-Konzentrations-Ansprechkurve aufgenommen. Die Verschiebung nach rechts der Agonisten-Konzentrations-Ansprechkurve, die durch den Antagonisten hervorgerufen wurde, wurde verwendet, um Schild-Auftragungen zu erstellen (Arunlakshana,, O. und Schild, Ξ.Ο. , Br. J. Pharmacol.

- T8- -

4?

14, 48-58, 1959). Die Rückbildung von Log (dr-1) auf Log /By⁷, worin dr ein äquiaktives Ansprechen in Gegenwart und Abwesenheit des Antagonisten ist und /B/ die molare Konzentration des Antagonisten bedeutet, erlaubt eine Abschätzung von pA₂, d.h. des negativen Logarithmus der Konzentration des Antagonisten, welche die Kontroll-Histamin-Konzentrations-Ansprechkurve 2X nach rechts verschiebt.

Verbindung	pA₂
Promethazin	8,9*
A	8,2
B	9,4
C	8,1
D	6,2
. E	6,2
F	5,2
G	6,8
H	7,8
I	7,2
J	9,0
K	8,8
L-	9,1
M	8,9
N	8,6
0	8,5
P	8,8
Q	8,7
S	9,0

* R.B. Barlow, Introduction to Chemical Pharmacology, 2. Auflage, Seite 363, Verlag Wiley, New York, 1964

B. Antihistamin-Wirksamkeit in vivo: Meerschweinchen (Hartley, männlich, 300 bis 350 g) wurden für 20 Stun-

den einem Fasten unterworfen und anschließend wurde ihnen eine Dosis der Testverbindung p.o..· oder i.p. verabfolgt. Eine Stunde nach der Dosisgabe auf einer individuellen Basis wurden die Meerschweinchen in eine klare Kunststoff kammer gegeben, die gesättigt war und kontinuierlich mit 0,25 % Histamin aus einem Aerosol-Nebelerzeuger begast wurde. Die Meerschweinchen wurden auf Anzeichen von Histamin-Anaphylaxis (beispielsweise Husten, Schnupfen, starke Unterleibsbewegungen, Zyanosis oder Verlust des Ordnungssinns) beobachtet. Unter den Testbedingungen kollabierten Kontrolltiere im Mittel innerhalb von 33 Sekunden. Die EDr_Q-Werte für den Schutz gegen Histamin wurden durch Probit-Analyse berechnet. In diesem Test zeigt der EDj-o-Wert an, daß bei dieser speziellen Dosis 5 0 % der Tiere völlig gegenüber der Histamin-Herausforderung zur Zeit des Tests (1 Stunde nach der Dosierung) geschützt waren. Ein vollständiger Schutz wurde dadurch definiert, daß keine Histamin-Symptome für eine Zeit von 6 Minuten in der Aerosolkammer auftraten (etwa "lOmal die Kollapszeit der Kontrolltiere).

TABELLE I Ergebnisse der Antihistamin-Versuche

Verbindung ^EDcn (mg/kg, p.o.)

Triprolidin 5,77

A 1,7

B 0,3 (4 Stunden

nach der Dosierung)

Zusätzlich zu diesen Ergebnissen wurde gefunden, daß die Verbindung A eine sehr lange Dauer der Antihistamin-Wirkung liefern konnte (beispielsweise 11 mg/kg p.o. ist der ED^-Wert für einen Schutz von 24 Stunden) .

- s-e -

Anaphylactoid-Testverf ahren

Wistar-Ratten (180 bis 300 g), die keinem Fasten unterzogen worden waren, erhielten eine Dosis der Testverbindung (i.p. oder p.o.) 2 Stunden vor der Herausforderung durch Verbindung 48/80 verabfolgt. Eine Stunde vor der Herausforderung wurden 5 mg/kg i.p. Propranolol verabfolgt. Das anaphylactoid-^induzierende Mittel, Verbindung 48/8 0, wurde intravenös in einer Menge von 2 mg/kg gegeben und die Tiere wurden hinsichtlich der Symptome von Atembeschwerden überwacht .

Die Zahlen wurden durch Probit-Bestimmungen analysiert. Das Ansprechen wurde größenmäßig bestimmt, indem die Dosis der Testverbindung, welche 50 % der Tiere vor dem Tod zu einem gewissen Zeitpunkt schützte, bestimmt wurde.

Die oben beschriebene experimentelle Anordnung ergibt keine positiven Ergebnisse für ausgewählte Antihistamine. Auch Ratten sprechen nicht auf Histamin (i.v.) mit Anaphylaxie-Symptomen an. Mittel, welche die Wirkungen der Verbindung 48/80 blockieren, werden allgemein als Inhibitoren von anaphylaktischen Mediatoren oder Inhibitoren der Freisetzung von -anaphylaktischen Mediatoren klassifiziert.

Inhibierung der durch Verbindung 48/80 induzierten Anaphylaxie-Reaktion

Verbindung	FT) *
Ketotifen	0,87
A	2,64
B	0,89 (1,2)**
C	1 ,43
E	3,11
Astemizol	1 ,08

3 V

" * Dosis der Verbindung (i.p.), die einen 50 %-igen Schutz gegen den durch Verbindung 48/8 0 herbeigeführten Tod schafft. Die Verbindung wurde 2 Stunden vor dem Test verabfolgt.

** ED₅₀ bei p.o.-Verabfolgung.

Verbindung B (Beispiel 2) hatte einen LD_5Q-Wert bei'Ratten von etwa 210 mg/kg (i.p.) und mehr als 500 mg/kg (p.o.).

Beispiel Formulierungen

(A) Injektion

Bestandteil Menge pro Ampulle

Verbindung der Formel I 1,0 mg

Wasser für Injektionen, q.s. 1,0 ml

Die fein vermahlene aktive Verbindung wurde in Wasser für Injektionen gelöst. Die Lösung wurde filtriert und durch Behandlung im Autoklaven sterilisiert.

(B) Suppositorium

Bestandteil Menge pro Suppositorium

Verbindung der Formel I 1,0 mg

Kakaobutter 2,0 g

TM oder Wecobee -Base, g.s.

Wecobee ist eine Handelsmarke und ist eine hydrierte Fettsäure.

Die fein vermahlene aktive Verbindung wurde mit der geschmolzenen Suppositorium-Basis (entweder Kakaobutter

TM oder Wecobee -Base) in Formen gegossen und erkalten

- 5-2 -

gelassen, um die gewünschten Suppositorien zu liefern.

(C) Sirup

Bestandteil Menge pro ml

Verbindung der Formel I 1,0 mg

Ethanol 0,3 mg

Sucrose 2,0 mg

Methylparaben 0,5 mg

Natriumbenzoat 0,5 mg

Kirsch-Geschmacksstoff q.s.

Farbstoff q.s. Wasser q.s. auf 5,0 ml

Ethanol, Sucrose, Natriumbenzoat, Methylparaben und Geschmacksstoff wurden in 70 % der Wassermenge des Gesamtansatzes vereint. Der Farbstoff und die aktive Verbindung wurden in dem verbleibenden Wasser gelöst, anschließend wurden die beiden Lösungen vermischt und durch Filtrieren geklärt.

(D) Tablette

Bestandteil Menge pro Tablette

Verbindung der Formel I 1,0 ng

Lactose 110,0 mg

Maisstärke, vorgelatiniert 2,5 mg

Kartoffelstärke f2,0 mg

Magnesxumstearat 0,5 mg

Die aktive Verbindung wurde fein vermählen und mit den pulverisierten Exzipienten Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke und Magnesxumstearat innig vermischt. Die Formulierung wurde sodann verpresst, um eine Tablette mit einem Gewicht von 126 mg zu ergeben.

(E) Kapsel . ·

Bestandteil . Menge pro Kapsel

Verbindung der Formel I 1,0 mg

Lactose 440,0 mg

Magnesiumstearat 5,0 mg

Die fein vermahlene aktive Verbindung wurde mit den pulverisierten Exzipienten Lactose, Maisstärke und Stearinsäure vermischt und in Gelatinekapseln verpackt.

(F) Tablette

Bestandteil Menge pro Tablette

Verbindung der Formel I 1,0 mg

Pseudoephedrin · HCl 6 0,0 mg

Lactose _ 6 2,5 mg

Kartoffelstärke 14,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

Gelatine 2,8 mg

Aus der oben genannten Formulierung wurde eine Tablette nach dem.zuvor in Beispiel 11d) beschriebenen Verfahren hergestellt.

(G) Sirup	Bestandteil	Menge pro 5 ml
Verbindung der Formel I	1,0 mg
Pseudoephedrin · HCl	3 0,0 mg
Codeinphosphat	10,0 mg
Guaifenesin	100 mg
MethyIparaben	0,5 mg
Natriumbenzoat	0,5 mg
Geschmacksstoff	q.s.
Farbstoff	q.s.

- -5Ϊ- -

Glycerin · 500 mg

Sucrose 2000 mg

gereinigtes Wasser q.s. auf 5,0 ml

Ein Sirup, der andere wirksame Bestandteile zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthielt, wurde aus den oben genannten Bestandteilen durch ein dem in dem obigen Beispiel 11c) beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.

(H) Nasenspray

Bestandteil Menge pro 10 0,0 ml

Verbindung der Formel I 1g

Natriumchlorid 0,8 g

Konservierungsmittel 0,5 g

gereinigtes Wasser q.s. 100,0 ml

Der Konservierungsstoff wurde in- warmem gereinigtem Wasser gelöst und nach dem Kühlen auf 25° bis 3 0⁰C wurden das Natriumchlorid und die Verbindung der Formel I zugesetzt, Der pH-Wert wurde sodann auf 5,5 bis 6,5 eingestellt und gereinigtes Wasser wurde zugegeben, um das Endvolumen auf 100,0 ml einzustellen.

(I) Ophthalmische Lösung

Bestandteil _ Menge pro 100,0 ml

Verbindung der Formel I 0,1 g

Natriumchlorid 0,8 g

Konservierungsstoff 0,5 g

Wasser zur Injektion q.s. 100,0 ml

Diese Formulierung wurde in ähnlicher Weise wie das .· Nasenspray hergestellt.

- 55- -

- -55- -

Creme zur äußeren Anwendung Bestandteil

Verbindung der Formel I Emulgierwachs, N.F. Mineralöl

Menge pro 100,0 ml

mel I	1	0	,1	g
•	15	,0	g
	5	,0	g
Schema

Hai

NL trat (D 6

Hai

Ο-- *4

1, Fitrier Mittel, beispielsweise HNO₃ZH₂SO₄ bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 100⁰C, zweckmäßigerweise 60⁰C.'

2. Thiol HS·

und Base, beispielsweise Natriumcarbonat in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 50° bis TOO⁰C, zweckmäßigerweise unter Rückfluß.

3. 2 Mol P(OEt)₃ in einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise n-Propylbenzol bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 125° bis 200⁰C, zweckmäßigerweise unter Rückfluß.

Claims

Erfindungsanspruch

1. Analogieverfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel I

R₁CO₂H

(D

oder eines Salzes, Esters oder Amids davon, worin

ein bivalenter aliphatischer

-Kohlenwasserstoff-

rest oder eine Einfachbindung ist,

R» und R₃ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils Wasserstoff, C..-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoff einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring mit 4 bis 6 Ringmitgliedern umfassen;
R. Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkoxy, oder einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierten C₁_.-Alkylrest oder einen Rest R₁CO₂H gemäß voranstehender Definition bedeutet; und
.A einen C, .-Alkylenrest darstellt oder ANR₃R₃ einen

Rest -CH₀-K(CH₀)

dadurch gekennzeichnet, daß a) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin ANR₃R₃ "nicht-C^-qCHjT,). oder-CH₃-<{ CH J") Λ ist,

eine Verbindung der Formel III

(III)

oder ein Ester davon mit einem Amin HNRpR-., worin A und R. bis R₄ der voranstehenden Definition entsprechen und L eine Abspaltgruppe darstellt, umgesetzt wird;

b) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ (CH₂). ist,

(i) eine Verbindung der Formel IV

(IV)

worin R-, R-., R. und A der voranstehenden Definition entsprechen und R₅ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, mit einer C₁ _g-Alkyllithiuxnverbindung umgesetzt und anschließend mit Kohlendioxid behandelt wird;

(ii) eine Verbindung der Formel V

(V)

R- und A der voranstehenden Definiin der R₂ / R-

tion entsprechen, R₁ eine Einfachbindung ist und B für Wasserstoff steht, oxidiert wird;

c) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ für (CH₂)_aCH=CH(CH₃)_fa steht und a gleich ist und b einen Wert von 0 bis 5 darstellt, eine Verbindung der Formel V gemäß der voranstehenden Definition mit einem Wittig-Reagens umgesetzt wird, welches zur Anfügung der Seitenkette CH=CH(CH₂) ,COR,-, geeignet ist, worin CORg ein Säure-, Ester- oder Amidrest gemäß voranstehender Definition ist, und anschließend gewünschtenfalls der Schutz der Carboxygruppe entfernt wird;

d) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ für CH=CH steht, eine Verbindung der Formel V gemäß der voranstehenden Definition mit Malonsäure oder einem Malonsäureester umgesetzt wird;

e) eine Verbindung der Formel VI

(VI)

worin R₂ bis

und A der voranstehenden Definition

entsprechen und R-Z einen Rest R.CN darstellt,

-Kohlenwasserstoff-

worin R₁ einen bivalenten

rest oder einen Rest R₇ - CH=C(Y)XH bedeutet, worin R-j einen bivalenten C₁ ^-Kohlenwässerstoffrest oder eine Einfachbindung darstellt, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und Y eine Aminogruppe ist, hydrolysiert wird;

f) eine Verbindung der Formel VII

R₁COR-

(VII)

worin R₁ und R₄ die vorstehend genannte Bedeutung haben und COR,- einer

len, alkyliert wird

haben und COR,- einen Ester- oder Amidrest darstel-

und anschließend nach einem an sich bekannten Verfahren, wie beispielsweise der Reduktion einer oder mehrerer Doppelbindungen oder der Entesterung eines Esterrestes oder Hydrolyse eines Amids, gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt wird.

-M-

Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel II

R,

(II)

oder eines Salzes, Esters oder Amids davon, worin R bis R₄ und A der Definition zu Formel I entsprechen

Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Punkte 1 oder 2, worin R₁ einen Rest (CH₀) bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder einen Rest CH=CH oder einen Rest CH(CH₃)(CH₂) / worin m den Wert 0 oder 1 besitzt, oder einen Rest -C(CH₃).-.

Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Punkte 1 bis 3, worin NR_R-, einen Dimethylamine- oder Diethylaminorest bedeutet.

Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Punkte 1 bis 4, worin R₄ für Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor steht.

Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Punkte 1 bis 5, worin A einen Ethylen- oder n- oder Iso-propylenrest bedeutet.

- '64. -

7. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung nach Formel I, ausgewählt unter:

Trans-ß-/"10 — 2 (2-dimethylaminopropyl) phenothiazin-2-yl/acrylsäure,

2-/"10- (2-Dimethylaminopropyl)phenothiaζin-2-yl7essigsäure,

2-/Ί0-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-2-yl7propionsäure,

10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-3-carbonsäure, E-3-(2-Carboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin,

3-(2-Carboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)phenothiazin,

10-(2-Dimethylaminopropyl)phenothiazin-4(oder 1)-carbonsäure ,

(E)-4 (oder 1)'- (2-Carboxyvinyl) -1 0- (2-dimethylaminopropyl )phenothiazin,

4-(oder 1)-(2-Carboxyethyl)-10-(2-dimethyiaminopropyl)-phenothiazin,

/7-ChIOr-IO-(2-dimethylaminopropyl)-2-phenothiazinyl/-essigsäure,

/"10- (2-Diinethylaminoethyl) ^-methyl^-phenothiazinyl/-essigsäure,.

/"10- (2-Dimethylaminoethyl) -7-f luor-2-phenothiazinyl/-essigsäure,

2-/10-(2-Dimethylaminopropyl)-2-phenothiazinyl7~2-methy!propionsäure,

2-/Ί 0-(3-Dimethylaminopropy1)-2-phenothiaζiny1/-2-methy!propionsäure,

2-Methyl-2-/Ί 0-/3- (N-pyrroüdino) propyl7-2-phenothiazinyl/propionsäure,
10-(2-Dimethylaminopropy1)phenothia ζ in-2-carbonsäure

oder ein Salz, Ester oder Amid davon.