JPS59110684A - フエノチアジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗ヒスタミンおよび抗アレルギー活性を示す新
規化合物、それらの製造法、それらの製造に含まれる新
規中間体、それらを含有する医薬組球物、そして医療に
おけるそれらの使用に関する。

米１ｔＩ特許第２．５３０．４５１号は、抗ヒスタミン
活性ケ有する１群の９−（ジアルキルアミノアルキル）
フェノチアジンを開示しており、その最も著明なものは
その一般名プロメタジン （ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ　）と′命名され、以後そ
の名で示す化合物（１０−（２−ジメチルアミノア０ロ
ビル）フェノチアジンである。プロメタシンはトランキ
ライず−として、および抗ヒスタばン剤としてかなりの
程贋の臨床的容誌馨獲得している。

ジフェンヒドラミン、フエニラミン類、ピリラミン、プ
ロメタシンおよびトリゾロリジンを含む層在使用されて
いる抗ヒスタミン剤は、共通に１つの強力な欠膚ヲ有し
ており；それらはすべて、若干の、）す者において鎮静
または睡む気を生じる。

７″ａメタシンはまた、強力な抗コリン作動活性を有す
るという伺加欠力を有している。

アナフィラキシ一様活性の辿断により限定される如き抗
アレルギー活性をインビボで有する新規な群の化合物が
今や発見された。それら化合物の若干のものはまた＜住
い抗ヒスタミン活性を有し、そしてＣＮＳ副作用が殆ん
どないようであり、そしてプロメタシンに比し著しく低
い抗コリン作動活性しか有しない。

従って、本発明は、式（１） 〔式中、Ｒ１はＣ□〜、の２価の脂肪族炭化水素基また
は単一結合であり； Ｒ２およびＲ３は等しいかまたは異ったものであり、そ
して各々水素０１〜４アルキルであり、あるいは♀素と
一緒で４から６炉までを有する？素含有初素環を形成し
； Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃエル４アルコキシ、１から６
個までのハロゲン原子により随意に置換されていてもよ
いＣエル４アルキル；あるいは上記に限定した如き基Ｒ
ＩＣｏ２Ｈであり；そして、ＡはＣユ〜４アルキレンで
あり、あるいはＡＮＲ２Ｒ３はる〕の化合物、あるいは
それらの増、エステルまたはアミドを８！供する。

式（ＩＩの化合物のうち、式（［１ 〔式中、Ｒ１からＲ４まで、およびＡは式（１１に関係
して限定した如くである〕の化合物、あるいはそれらの
塩、エステルまたはアミドが好ましい。

Ｒ□は直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の炭化水素
基、あるいは単一結合でありうる。適当には、Ｒ１はＣ
□〜３Ｉ＃化水素基または単一結合である。適当には、
Ｒ１ゆ多くて１個の二重結合を含有する。好ましくは、
Ｒ１は基（Ｃ）Ｊ２）ｎＣ式中、ｎは整数０から６まで
であ゛る〕、または基０Ｈ−ＯＨ。

または基−ａｎ（ｃＥｒ３）（”ｚ）ｍ　（伏中、ｍは
０または１である〕、または基−０’（ＯＨ３）２であ
る。最も好ましくは、ＲＩＣｏ２Ｈは基０Ｈ２Ｃｏ２Ｈ
である。

適当には、Ｒ３およびＲ３は等しいかまたは異ったもの
であり、そして各々メチルまたはエチルであり、あるい
はそれらが結合している窒素ｐ子と一緒で４から６員の
視１素環、好ましくは飽和複素環たとえばピロリジン、
Ｖ′ベリジン捷たはモルホリンを形成する。ＮＲ２Ｒ３
は最も適当には、ジメチルアミ７基、ジエチルアミノ基
、そして好ましくはジメチルアミノ基である。

適当には、Ｒ４は水素、ハロゲン、００〜４アルキルま
たはトリフルオロメチルである。最も適当には、Ｒ４は
水素、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。

好ましくは、Ｒ４は水素である。

Ｒ４が水素以外のものであるとき、それはフェノチアジ
ン環系の７−または８−位、そして便宜に適当には７−
位に結合する。

適当には、Ａはエチレン、あるいはｎ−またはイソ−プ
ロピレン基であり、あるいはＡＮＲ２Ｒ３は本発明の範
、凹円に包含される式（１）の化合物のアミドは、カル
ボン酸から便宜に形成されるアミドである。アンモニア
、第一級アミンまたはアミノ酸たとえばグリシンから形
成されるアミドは特に適当である。

式（１１の化合物の溶媒和物はまた、本発明の範囲内に
仰含される。好ましい溶媒和物は、ヒトレートおよびＣ
０〜４アルカル−トを包含スる。

式（１）の化合物のエステルおよびアミドは、それら自
体の欅利において若干の抗ヒスタミン活性を有しながら
、また式（１）のカルボキシ化合物の製造における有用
な中間体でありうる。適当なエステルは、カルボン酸基
を保膜するのに有用であることが知られている通常のエ
ステル基、たとえばそのアルキル基が直鎖または分枝鎖
でありそしてハロｒンによりｌ！ｌｌｉ意に置換されて
いてもよい０□〜６アルキルエステルを台金する。アル
キルエステル（Ｃ□〜４）が特に好ましい。式（１１の
化合物の塩は、酸付加塩またはカルボン酸基とで形成さ
れる地のいずれかでありうる。酸付加塩が好ましいが、
カルボン酸基から形成される鳩は、対応のカルボキシル
化合物の製造において髄に有用でありうる。

医薬的に受容しうる堪が好ましい。

医療において使用するとき、式（１）の化合物の塩は、
薬理学的および医薬的の両方で受容しうるものでなけれ
ばならないが、医薬的に受容しえない塩は遊離の活性化
合物またはそれらの医薬的に受容しうる塩をｌ造するの
に便宜に使用しえ、そして本発明の岬、囲から排除され
ない。そのような薬理学的および医薬的に受容しうる酸
付加塩は次の酸から製造されるものを台金するがそれら
に限定されない：塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン
酸、サリチル酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、漁石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸、ヤ酸、マロン酸、イソチ
オン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸および
ベンゼンスルホン酸。また、医薬的に受容しうる塙は、
カルボン酸基のアルカリ金属またはアルカリ士金属塙、
たとえばナトリウム、カリウム丈たはカルシウム堪とし
て膜端しうる。

式（１）の化合物がカルボン酸基に終る１ｉｌｌｌ　ｅ
中に二重結合を含有するとき、それらはシスまたはトラ
ンス異性形（芳香環に間係して）のいずれかで存在する
。それら化合物の両方の異性体および異性体混合物は、
本発明の範囲内に包含される。

ＲＩＣ０２）］が二重結合を含有するとき、好ましい異
性体は、カルボン酸基が芳香環に対しトランスであるも
のである。

好ましい式＋１１の化合物は、次のものを包含するニド
ランス−β−［１Ｏ−２（２−ジメチルアミノプロピル
）フェノチアジン−２−イル〕アクリル酸、 ２−［１Ｏ−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチ
アジン−２−イル］酢酸、 ２−（１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチ
アジン−２−イル〕プロピオン酸、１Ｏ−（２−ゾメチ
ルアミノデロぎル）フェノチアジン−６−カルボン酸、 ｍ−３−（２−カルボキシビニール）−１０−（２−ジ
メチルアミンプロピル）フェノチアジン６−（２−カル
ボキシエチル）−１０−（２−ジメチルアミノゾロビル
）フェノチアジン、１Ｏ−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）フェノチアジン−４（または１）−カルボン酸、（
Ｅ）　−４（または１）−（２−カルボキシビニール）
−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジ
ン、 ４（または１）−（２−カルボキシエチル）−１０−（
２−ジメチルアミノゾロビル）フェノチアジン、 〔７−クロロ−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）
−２−フェノチアジニル〕酢酸、（１０−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−７−メチル−２−フェノチアジニル
］酢酸、 ［１Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ
−２−フェノチアジニル〕酢酸、２−［１Ｏ−（２−ジ
メチルアミノプロピル）−２−フェノチアジニル］−２
−メチルフ０ロビオン酸、 ２−［：１Ｏ−（３−ジメチルアミノゾロビル）−２−
フェノチアジニル〕−２−メチルプローオン酸、 ２−メチル−２−（１０４３−（Ｎ−ピロリジノ）プロ
ピル〕−２−フェノチアジニル〕プロピオン酸、 １Ｏ−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン
−２−カルボン酸、 あるいはそれらの塩、エステルまたはアミド。

本発明の化合物２種およびプロメタシンの脳および血漿
中の相対分布を比較する薬動学的研究は、プロメタシン
と異ってそれら化合物（化合物ＡおよびＢ１実施例参照
）は、ゲラ菌類の脳を容易にはμ通しないことを示す。

本発明はまた、式（１１の化合物ｗｊＪＡ造するための
類似方法を提供し、・たとえば： 必瞳なとき、ＡおよびＲ□からＲ４までが上記に限定し
た如くでありそしてＬか除去される基である式（組 の化合物またはそのエステルをアミ７　ＨＮＲ２Ｒ３と
反応させ； ｂ）式（夏）〔式中Ｒ０は（ＯＨ２）。である〕の化合
物を製造することか必要１よとき、 （１）式（ＩＶＩ た如くであり、そしてＲ５は水素才たはハロゲン伸子で
ある〕の化合物なＣユ〜６アルキー、ｎ、　リチウム化
合物と反応させ、引続いて二酸化炭素で処理し；（ＩＩ
）　　式（Ｖｌ 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上記に限定した如
くであ′す、Ｒユは単一結合であり、そしてＢは水素で
ある〕の化合物を酸化し； Ｃ）式（１）〔式中、Ｒ１は（ａｎ２）、ａｎ−ＯＨ（
ＯＦ２）ｂ）であり、そしてａは０であり、そしてｂは
０から５までである〕の化合物ン製造することが必要な
とき、上記に限足した如き式（Ｖｌの化合物を、側鎖０
Ｈ＝ＯＨ（ＯＨ２）ｂＯＯＲ６（式中、０ＯＲ６は上記
に限足した如き酸、エステルまたはアミド基である〕を
結合するのに適当なウイツテイツヒ試薬と反応させ、も
しもＰ９ｒ望ならは、引続いて、カルボキシ基の脱保護
基を行い； ｄ）式（１）〔式中、Ｒ工は０Ｒ＝ＯＨである〕の化合
物を製造することが必要なとき、上記に限定した如き式
（Ｖｌの化合物をマロン酸またはマロン酸エステルと反
応させ； θ）　式１ｓ’Ｊ） ？ ／＼ ＲにＲ３ 〔式中、Ｒ２からＲ４までおよびＡは上記に限足した如
くであり、そしてＲＩＺは基Ｒ１０Ｎ　（式中Ｒ１は０
０〜７０２価の灰化水素基である〕、または基Ｒ，−０
Ｈ＝０（Ｙ）ＸＨ（式中、Ｒ９はａ□＋＋６の２価のＸ
化の化合物を加水分解し； ｆ）式ｔｖｎ＋ 〔式中、Ｒ１およびＲ４は上記に限定した如くであり、
Ｃ０Ｒ６はエステルまたはアミド基である〕の化合物を
アルキル化し； そしてその後、式（１１の１化合物ケ、この技術分野に
おいて熟練している者によく知られている方法により、
たとえば１個もしくはそれ以上の二重結合の蜘元、また
はエステル基の脱エステル化、あるいはアミＦの加水分
解により式＜１１の仙の化合物ツク、ケミストリー（Ａ
ｃ１ｖａｎｃｅｄ　ＯｒｇａｎｉｃＯｈｅｍｉａｔｒｙ
　）、第２ノ１反、６８６〜８９５頁、マツフグロー、
ヒル（Ｍｃ　Ｇｒａｗ　Ｈｌｌｌ　）、ニーヨーク、１
９７７１により限定された如きもの、たとえば−Ｂｒ、
−ＣＪ、トルエンスルホネート、メタンスルホネート、
アシルオキシ（たとえは、ア七テートの如き）等である
。

この故地は通常、そのような置換反応を行うのに過当な
浴録、たとえば椿性醪媒たとえば０１〜４アルカノール
、または椿性アプロチック溶姪たとえばＤＭＳＯ中、Ｏ
から１８０℃までの間の温度で行われる。

式（組の化合物は、Ｌかヒドロキシ基である対応化合物
のエステルな陳または過当な反応性酸部導体と反応させ
、引続いてもしもハ［望ならばエステル官能基を除去す
ることにより製造しうる。適当な反応体は、ハロゲン化
水素、ハロゲン化リン化合物たとえば五塩化リンまたは
オキシ電化リン、適当なスルホニルクロライド（たとえ
ばメタンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスル
ホニルクロライド）、または酸無水物たとえば無水酢酸
を包含する。反応は、適当な溶鉱中、この技術分野にお
いて熟練した者によく知られている条件下に、たとえば
、アプロチック溶媒たとえばエーテルまたはハロゲン化
炭化水素中、塩基たとえば第三級アミン（たとえばトリ
エチルアミン）の存在において、極端でない温度たとえ
は０°から１００℃までで、そして便宜には室温で便宜
に行われる。第三級アミンを塩基として使用するとき、
このものの過剰は溶媒として使用しうる。

ヒドロキシ化合物は、１〇−位（即ち、基ＡＬにより）
が未置換のフェノチアジンを、除去される基Ｖｔだ担っ
ているアルキレンオキサイドたとえばエチレン（または
より高級な）オキサイドまたはブルカノールのいずれか
と、強塩基たとえばアルカリアルコレートの存在におい
て、啓・端でない温度たとえばＤｏから１００℃までの
間で反応させることにより製造しうる。

ｂ）　　ｔｉｔ　　式■）の化合物とアルキルリチウム
との反応、引続く二酸化炭素での処理は、使用する反応
条件下に不活性な溶媒たとえばベンゼン、トルエン、ま
たはエーテルたとえばテトラヒドロフラン中、不活性雰
囲気たとえば窒素下、そして低温だとえは−８０℃から
一２０℃までの間で適当に行われる。Ｒ５は好ましくは
臭素またはヨウ素である。アルキルリチウム化合物は適
当に４′ｉブチル１ノチウムである。反応はトルエンま
たをまテトラヒドロフラン中、−８０℃から一５０゛υ
までの間の６１贋度で、窒素下に、便宜に行われろ。弐
昨）の化合物は、式（捏） 〔式中、Ｒ４は上記に限定した如くである〕の化合物な
、化合物ＩＪＡＮＲ２Ｒ３［式中、Ａ％Ｒ２、Ｒ３およ
びＬは上記に１〜１φ足した如くである〕と反応させる
ことにより製造しうる。この反応は、塩基、たとえはア
ルカリ金属アルコキサイドたとえ＆王カリウムブトキサ
イドの存在において、不活性溶媒だどえはキシレン中、
高められた温度ｊ！ＩＪち２００カ）ら１５０℃までの
間、そして便宜には５０°　から８０°Ｃまでの間の温
度で適当に行われる。

（１：）式（Ｖｌの化合物は、対応のアルコールをフェ
ノチアジン環の成分の酸化を導かない条件下に酸化する
ことにより、たとえば、不活性炭化水素溶媒たとえはベ
ンゼン中、極端で７よい温度たとえばＯｏからｉｏｏ℃
までの間、便宜には還流下に、ケイ沖土上の疾酸銀で酸
化することにより適当に製造されろ。アルコールは対応
の酸またはそのエステル、ＮｌｌちＲ１が（ＣＨ２）。

である式（Ｉｌの化合物の還元により製造しうる。この
違元は金属ヒドリドたとえはリチウムアルミニウムヒド
リドを使用し、不活性溶媒たとえばジエチルエーテルの
ようなエーテル中、Ｄから７５°Ｃまでの間、適当には
還流下に、適当に行いうる。

この反応は通常のウイツテイツヒ反応であり、９．２４
５〜２５４（１９６４）中に記載されているものと同様
のものである。反応は使用する反応条件下に不活性な溶
媒、たとえばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン−グリコールエーテルおよヒＣ工〜６アル
キルエーテルたとえはエチルエーテル中、−８０℃から
１００℃までの間の温度で静当に行われる。ウイツテイ
ツヒ試薬は通常、ホスホニウム塩を、上記に特定したも
のの如き適当な不活性溶媒中、強塩基、たとえばＣエル
４アルキルまたはアリールリチウム化合物たとえはブチ
ルリチウム、あるいは金属ヒドリドたとえばナトリウム
ヒドリドで処理することにより製造しうる。

０）反応（ｃｌにおけるウイツテイツヒ試薬は、式（Ｒ
８）ｐ、ＰＯ，（ＯＨ２）（１００２Ｒ６（式中、Ｒ６
は上記に限定した如くであり、Ｒ８は０１〜４アルコキ
シ基であり、そしてｄは１から６までである〕の化合物
、あるいは式（Ｒ９）３Ｆ（（３，Ｒ２）□ＣＯ２Ｒ６
〔式中、Ｒ６は上記に限定した如くであり、Ｒ９は０１
〜４アルキルまたはフェニルであり、そしてｄは１から
６までである〕の化合物を、強塩基たとえばナトリウム
ヒドリドと、適当な不活性溶媒たとえばテトラヒドロフ
ランまたはジメトキシエタン中　Ｑ　Ｏから５０℃まで
の間の温度、便宜には室温において反応させることによ
り便宜に製造される。

ウイツテイツヒ試薬と式（Ｖ＋の化合物との間の反応は
、式（Ｖ）の化合物をウイツテイツヒ試薬に、θ。

から５０℃までの間の温度、便宜には室温において加え
ることＫより、便宜に行われる。

ｄ）式（ＶＩ　Ｏ化合物とマロン酸またはそのエステル
との反応は、塩基、便宜には溶媒として寸だ作用するピ
リジンの存在において、高められた温度、即ち２０°か
ら１５０℃までの間、そして便宜には８００から１２０
℃までの間の温度で適当に行われる。

ｅ）式（Ｖｌｌの化合物の加水分解は、希鉱酸たとえば
塩酸を添加し、そして高められた温度、たとえば５０°
から１００℃までの間、そして便宜、には１００℃にお
いて力Ｏ熱することにより適当に行われる。ニトリル基
、・アミドおよびチオアミド基のそのような加水分解反
応は、この技術分野にお〜・て熟練している者にはよく
知られて（する。ＲＩＺ＃Ｚに限定した如き００〜６の
２価の炭化水素基であるの化合物を、化合物ＬＩＣＨ２
Ｎ＝Ｃ〔式中、Ｌ＆まスルホニルオキシ基たとえばトシ
ル基である〕と、塩基たとえばカリウムエトキサイＰの
ようなアルカリ金属アルコキサイドの存在にお−１て、
アプロチック溶媒たとえばジメチルスルホキサイド中、
極端でない温度たとえは一２０°から１００’Ｃまでの
間、そして便宜には２０℃において反応させる物は、式
（Ｖ）〔式中、Ｒ１は単一結合であり、そしてれた温度
、枯］ち５０°から１５０℃までの間において、好まし
くは不活性雰囲気中で反応させることにより製造しうる
。対応のアミド（即ちＸが酸素１の化合物）は、対応の
チオアミドまた＆−にトリルの力ロ水分解により製造し
５る。

ｆ）　　弐ｔＩ）化合物のアルキル化は、そのような反
応の技術分野において熟練している者によく知られてい
る条件下に行われる。アルキル化剤ＬＡＮＲ２Ｒ３〔式
中、Ｌ、Ａ、Ｒ２およびＲ３は上Ｆに限定した如くであ
る〕は、式（至）Ｄの化合物と、塩基の存在において、
極端でない温度、たとえば０°から１５０°Ｃまでの間
で、不活性溶媒中において反応される。

強塩基、たとえばｔ−ブトキサイドのようなアルコキサ
イド、ナトリウムヒドリドのようなヒドリドまたはナト
リウムアミドが便宜に使用される。

温度は便宜には２０°から９０℃までの間であり、そし
て溶媒は適当には炭化水素たとえばトルエン、エーテル
たとえばテトラヒドロフラン、または二極性アプロチッ
ク溶媒たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキサイドである。

式（ＶＩＤの化合物は、ここに添付する反応式１に記載
した如くに製造しうる。

１または２個の二重結合の還元、即ちカルボキシ（Ｈｌ
ｌ　鎖中の二重結合の還元は、遷移金属触媒たとえば炭
素上白金の存在における水素化により便宜に行いうる。

対応の力′ルボン酸からのエステルまたはアミドの製造
、およびその逆は、この技術分野において熟線している
渚によく知られている方法により同様に行いうる。

新規であるそれら中間体は、更に本発明の重要な特徴を
形成する。

抗アレルギー活性を有する本発明の化合物は、臨床的に
使用されている抗喘息化合物と同じ適応症に、即ち、ア
レルギー性喘息および運動誘導喘息に特徴的な気管支収
縮または気管支痙彎、そして急性または慢性気管支炎か
ら生じる気管支収縮および気管支痙肇の症状を制御する
のを助けるために使用しうる。本化合物はマスト細胞か
らのオータコイド（即ちヒスタミン、セロトー＝−ｙ等
）　の放出を阻害し、そしてヒスタミンの抗原誘導製造
を直轡阻害するものと信じられる。

抗ヒスタミン活性を有する本発明の化合物は、臨床的に
使用されている抗ヒスタミンと同じ適応レルヤー、多年
性鼻炎、じんましん、血管神経性湿疹、アレルギー性結
膜炎、食物アレルギー、医薬および血清反応、昆虫刺傷
および刺傷、そして脱感作反応を包含するアレルギー状
態の症状的制御に使用しうる。本化合物はまた、アレル
ギー性皮膚炎、神経性皮膚炎、アノジエニタル（ａｎｏ
ｇｅｎｉｔａｌ’）温痒症、そして非特異起源たとえば
湿疹（ｅｃｚｙｍａ　）　、そして特異原因たとえば水
痘、光感受性および日焼けの温痒症を包含する抗瘍痒活
性に反応する状態に使用しうる。従って、本発明は、式
（１）の化合物の有効量を投与することによるアレルギ
ー状態の症状の治療方法を提供する。本発明はまた、式
（１）の化合物の有効量を投与することによる内因的に
放出されるヒスタミンの拮抗のだめの方法を提供する。

本発明の化合物の若干のものは、鎮静作用が殆んどなく
、そして抗コリン作動作用が僅かかまたはないことが見
出された。

上記の状態における使用のために必要な活性化合物の量
は、選択した化合物、投与経路、そして治療を受ける状
態および哺乳動物により変化させえ、そして結局医師の
指示による。哺乳動物のための活性化合物の適当な経口
用量は、１日当り０．００３から１．０ダ／ｋｇ体重の
範囲内、好ましくは０．０４から０．２４〜／に９まで
の間にある。たとえば、人間受容者のための化合物＠（
以後の実施例２および表１参照）の典型的用量は、１日
当り０．０６から０．１■／ｋｙ体重の間にある。

所望の１日量は、好ましくは必要な１日を通して適当な
間隔で投与される１から６回までの分割量で提供される
。式（Ｉ）の化合物の６回の分割量が使用される場合、
各々は好ましくは（Ｊ、０．１４から０．０８を／に９
までの範囲内にあり；たとえば、人間受容者のだめのそ
のような化合物の典型的分割用量は１から２０゛■まで
の間、たとえば４または８１ｎ９である。

式（１）の化合物は、化学物質そのものとして単独で投
与することが可能であるけれども、式（１）の化合物は
医薬製剤として提供するのが好ましい。

従って、本発明は、１種もしくはそれ以上の医薬的に受
容しうる担体、そして随意に任意の他の治療成分と一緒
で、式（１）の化合物を包含する、動物および人間の両
方の医療用の医薬製剤を提供する。たとえば、活性化合
物は、交感神経作動剤たとえは充血除去剤シソイドエフ
ェドリン、鎮咳剤たとえばコディン、鎮ｉａ剤、抗炎症
剤、解熱剤または去痰剤と製剤化しうる。担体は、製剤
の他の成分と相容性でありそしてその受容者に有害でな
いという意味において、医薬的に受容しうるものでなけ
ればならない。

製剤は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内、または非経口
（皮下、筋肉内および静脈内欠食む）投与に適当なもの
を包含する。

製剤は単位投薬形において便宜に提供しえ、そして薬学
の技術分野においてよく知られている任意の方法により
製造しうる。すべての方法は、活性化合物を、１種もし
くはそれ以上の補助成分を構成する担体と組合せにもっ
ていく工程を包含する。一般に、製剤は活性化合物を液
体担体または微細に分割した固体担体、もしくは両者と
均一そして緊密な組合せにもっていき、ついでもしも必
要ならば生成物を所望の製剤に成型することにより製剤
される。

経口投与に適当な本発明の製剤は、分離した単位、各々
が所定量の活性化合物（式（１）の化合物としてここに
限定される）を含有するたとえば、カプセル剤、カシェ
剤、錠剤またはトローチ剤として；粉末または顆粒とし
て；あるいはたとえばシロップ剤およびエリキシル剤の
如き水性液体または非水性液体中の懸濁液として；乳剤
またはドラフト剤として提供しうる。

錠剤は、随意に１種もしくはそれ以上の補助成分とで、
圧縮または成型により製造しうる。圧縮錠剤は、随意に
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤ま
たは分散化剤と混合されて゛　もよい自由流動形たとえ
ば粉末または顆粒におけるものである活性化合物を適当
な機械で圧縮することにより製造しうる。粉末化した活
性化合物と任意の適当な担体との混合物からなる成型錠
剤は、適当な機械で成型することにより製造しうる。

シロップ剤は、活性化合物を、任意の補助成分をまた加
えうる糖、たとえばショ糖の濃い水溶液に加えることに
より製造しつる。そのような補助成分は、香料、糖の結
晶化を遅延させる薬剤、任意の他の成分の溶解度Ｙ：増
加させる薬斉」たとえばクリセロールまたはソルビトー
ルσ〕ようｌｘ　多１曲アルコール、そして防腐剤を包
含しうる。

腸内投与用の製剤は、通常の担体、たとえばカカオ脂、
水素化脂肪または水素化脂肪カルボン酸での主剤として
提供しうる。

非経口投与に適当な製剤は、好ましく番末受容者の血液
と等張である活性化合物の滅菌水性斎］力λら便宜にな
る。

鼻唄霧製剤は、防腐剤および等張化剤を有する活性化合
物の精製された水溶液力）らなる。そのような製剤は、
鼻粘膜と相容性のＰＨおよび等張性に調節される。

眼科用製剤は、ＰＨおよび等張要素が眼σ）それに適合
するようにａｌＡＩ節されることを除いて（ま鼻噴霧剤
と同様の方法により製剤される。

局所製剤は、１種もしくはそれ以上の媒質、たとえは鉱
油、石油、多価アルコール、あるいしま局所医薬製剤に
使用される他の基剤中に溶解またを１懸濁した油性化合
物からなる。他の補助成分（後記参照）の添加が望まし
い。

上記成分に加えて、本発明の製剤は、更に希釈剤、バッ
ファー、香料、結合剤、崩壊剤、界面油性剤、濃化剤、
滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を包含する）寺から選択され
る１棟もしくはそれ以上の補助成分ケ包含しうる。

本発明はまた、医療における式（１）の化合物の第１の
使用を提供する。

以下の実施例は本発明を説明するために提供するもので
あり、そしてそれを限定するものとは考えられるべきで
ない。示されるすべての温度は摂氏度である。

例　　１ ２−ブロモフェノチアジン（５，Ｏｇ）およびカリウム
ｔ−ブトキサイド（２，４ｇ　）を乾燥キシレン２５−
中で組合せ、そして窒素下に攪拌し、そして６５°Ｃで
１０分間加熱した。これに、キシレン（２−）中の２−
ジメチルアミノプロピルクロライド（２，８ｇ）の溶液
を１０分間かかつて滴下した。窒素下の攪拌および６０
〜７０°での加熱を６時間継続した。反応混合物を酢酸
エチル（１００ｍ／り中に注入し、そして希ＨＣＪで抽
出した。酸抽出液を過剰の水性アンモニアで塩基性にし
、そしてＣＨ２ＣＪ、２で抽出し、それを乾燥（ＭｇＳ
Ｏ＋）し、そして蒸発して、粘稠な油（６，５５、ｌｉ
’　）が残留した。この油は表題化合物およびその異性
体２−プロモー１Ｏ−（２−ジメチルアミノ−１−メチ
ルエチル）フェノチアジンの混合物であり、それからそ
れをＥｔＯＡｃ／ＣＨ２ＣＪ２　（４：　１　）で溶出
するシリカカラム上の製造ＨＰＬＣにより粘稠な無色な
油として分離した。

化合物ｅｘ−１ａは結晶化せず、そして結晶性塩を得る
試みはしなかった。それは、その指示した構造と一致し
そしてその異性体のそれと異っていたそのｎｍｒスペク
トルにより特徴づけた。

ｂ）１０−（２−ジメチルアミノゾロピル）フェ（化合
物ｅｘ　１ｂ　） 注入器および窒素雰囲気を使用して、ＴＨＦ（２０−）
を、化合物ｅｘ　−１ａ　（２，８＆　）を含有スルフ
ラスコに加えた。溶液をドライアイス／アセトン浴中で
攪拌および冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中１．５　Ｍ溶液５．２　ｍ　）　ヲ５分間かかって
滴下した。−７８℃で３０分間攪拌した後、蒸留ＤＭＦ
　（０，８ｍｌ　）を加え、そして反応混合物を室温に
ゆっくり（２５分以上）加温した。

それをついで冷冷ＨＣＪに注入し、それをベンゼンで洗
滌し、ついでＮＨ，ＯＨで塩基性にした。生成物をＣＨ
２（Ｊ２に抽出し、それを乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌそし
て蒸発して、非常に粘稠な黄色油、化合物ｅｘ−１ｂ２
．５Ｉが残留した。

化合物ｅｘ−１１）は結晶化せず、そして結晶性塩を得
る試みはしなかった。それは指示した構造と一致したそ
のｎｍｒおよび１ｒスペクトルにより特徴づけた。ｔｅ
ｃはシリカ上（ＣＨＣＪ３／ＭｅＯＨ，９：　１人単−
成分を示し、それは出発物質（化合物ｅｘ−１ａ）に比
し移動性が僅かに劣った。

ル敵（化合物Ａ） 化合物ｅｘ−１ｂ　（２−４ｇ）、マロン酸Ｃ１，１ｇ
）およびモルホリン（０，１２０ｇ）をピリジン（８−
）に溶かし、そして蒸気上加熱した。二酸化炭素ガスが
最初激しく発生した。２時間後に、ピリジンを減圧にお
いて蒸発した。残渣を０騰ＥｔＯＨ（２５ｔｄ）と研和
し、それは冷却および攪拌により黄色固体を導いた。こ
れをＥｔＯＨから再結晶して、化合物Ａ（黄色結晶性固
体、融点２１４〜２１８°Ｃ）が生成した。ｎｍｒおよ
びＣＨＮ分析は指示した構造と一致した。

例　　２ ２−（１０−（２−ジメチルアミノゾロピル）フェノチ
アジン−２−イル〕酢酸 ル（化合物ｅｘ−２ａ） 屋素下に、ベンゼン（９００ｒｎｔ）中の２−アセチル
フェノチアジン（１００ｇ）、エチレングリコール（５
Ｉｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸ヒドレー）　（２
，０、！ｉ’　）の溶液を、水分離器（ディ＼ 一ンースターク、トラップ）下に１８時間還流した。ｔ
ｌｃ　（シリカゾル、ヘキサン／　ＥｔＯＡｃ　４　：
　１　）による分析は、殆んどすべての出発物質が消費
されそしてより高いＲｏ、値を有するもの（ｅｘ−４）
に置換されたことを確証した。冷却後、ベンゼン溶液を
１％ＮａＯＨ溶液で洗滌し、固体に、ＣＯ，上乾燥し、
そして蒸発して、暗色油１１５Ｉが残留し、それは室温
で放置により暗緑色結晶性固体に凍結した。ｎｍｒは指
定した構造に一致した。それは更に精製することなしに
次の工程に使用した。

粗化合物ｅｘ−２ａ　（４７−５ｇ）およびカリウムｔ
−ブトキサイド（２０，９ｇ）をベンゼン（２５〇−）
中で組合せ、そして窒素下に１５分間攪拌した１、これ
に２−ジメチルアミノゾロピルクロライド（２３ｇ）を
加え、そして生成した溶液を７５分間還流加熱した。冷
却後、アミンを希水性ＨＣＪ、中に抽出し、そして生成
した酸溶液を蒸気上２０分間加熱してケタールを加水分
解した。冷却後、水溶液をエーテルで洗滌し、ついで過
剰のＮａＯＨで塩基性にした。遊離アミンをついでＣＨ
２（Ｊ、中に抽出し、それを乾燥（Ｍｇ８０．）　Ｌ、
、そして蒸発して、赤色粘稠油が残留し、それは化合物
ｅｘ−２ｂ＄よびその異性体２−アセチル−１０−（２
−ジメチルアミノ−１−メチルエチル）フェノチアジン
の粗混合物に一致した。化合物ｅｘ−２ｂが優勢であり
、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中で水素マレエートを形
成させ、そして同じ溶媒から２回再結晶することにより
分析的に純粋に得られた、融点１８７〜１９１°Ｑ　ｎ
ｍｒおよびＣＨＮ分析は指示した構造に一致した。異性
体は、母液から、Ｅｔ、ｏＡｃ／ｇｔ、ｏＨ（２０：　
１　）で溶出するシリカゲル上の遊離アミンのカラムク
ロマトグラフィにより純粋に得られた。

化合物ｅｘ−２ｂ　（１５，４ｇ　）、硫黄（３，２ｇ
）およびモルホリン（１０ｍ）を組合せ、そして窒素下
に５時間還流加熱した。温反応混合物をついでｇｔ、ｏ
Ｈ（３００ｍｌ　）およびエーテル（１００ｍ）沖に注
入し、それを攪拌しそして濾過した。小量の不溶性物質
を捨てた。アミンを希ＨＣＪ、（Ｈ２０４００−および
濃ＨＣｌ１６ｒｎｌ）中に抽出した。水溶液をエーテル
で洗滌し、ついで過剰のＮａＯＨで塩基性にした。生成
物をＣＨＣＪ−ａ　（４００＋＋＋１．）中に抽出し、
それをＨ２Ｏ（３Ｘ　６　Ｄ　Ｏｍｌ　）で洗滌した。

ＣＨ（Ｊ３溶液の蒸発は粘稠な赤色油（１６，４，！ｉ
’）を導き、そのｔｌｃ　（シリカゾル、ＣＨ２ＣＪ２
　／　ＭｅＯＨ。

２５：１）は多くの成分が存在することを指示した。検
体を製造ＨＰＬＣにより分画し、２つのシリカカラムを
連続的に使用し、そしてＣＨ２（Ｊ２　／ＭｅＯＨ（９
８：２）で溶出し、ついでＣＨＳＩ　ＣＪ、　２　／　
Ｍｅ　０Ｈ（９７：５）に切りかえた。主画分は、蒸発
後に、全量９．２ｇの粘稠な橙色油を生成し、そのｎｍ
ｒおよびｔｌ−ｏはそれらが期待されるチオモルホイド
および（明らかに）その部分加水分解生成物、オキシモ
ルホイドの不完全に分離された混合物であることな示し
た。両者は所望の酸、化合物Ｂへの加水分解のための満
足な中間体であったので、それらは更に精製することな
しに組合せ、４ＮＨＣＬ（２２５ｔｎｌ）に溶かし、そ
して６時間還流し、それは微量の出発物買のすべてなｔ
ｉｃかも除去した。

反応混合物を粘稠な緑色残液に分離し、それをＨ２，Ｏ
（７０ｍｌ　）に溶かし、そしてＥｔＯＡｃで洗滌した
。溶液をついで僅に過剰（リドマス）の固体ＮａＯＨで
塩基性にし、そしてＣＨ２ＣＺ２で洗滌した。

水溶液の部分蒸発は、化合物ＢＯＮａ塩の沈澱を与えた
。沈澱は等容量の飽和ＮａＣＪ溶液での希釈により増加
した。生成した固体を濾過し、そしてＨ２０／飽和Ｎａ
ｃ１（４：　１　）−から再結晶した。濾過および７０
℃における真空乾燥の後、生成物は乾燥粉末４．６ｇで
あり、それはＨ２Ｏ５，５モルを包含する化合物Ｂ　Ｎ
ａ塩についての正確なＣＨＮ分析およびカールフィッシ
ャー分析を与えた。

水素マレエート塩（融点１１５〜１２０°）をこれから
また製造し、そのｎｍｒおよび元素分析は指示した構造
について正確であった。

例　　６ 窒素下に、ＤＭ８０　（１５＋ｄ）およびＴＨｐ（４ｍ
）中リドシルメチルイソシアナイド（４，０９）の溶液
を水浴中で攪拌し、そしてカリウムｔ−ブトキサイド（
５，３ｇ）を加えた。５分後に、メタノール０．６８　
ｇを加えた。これに、ついでＤＭ８０　（３Ｗｔ）およ
びＴＨＦ（ｉｄ）中の化合物ｅｘ　−２ｂ（５，４ｇ）
の溶液な６分間かかつて滴下した。それを室温まで加温
し、そして２０時間攪拌した。

反応混合物ｔエーテル中に注入し、そしてＨ２Ｏで洗滌
した。アミンを・希ＨＣＪ中に抽出し、それをエーテル
で洗滌し、ついで過剰のＮａＯＨで塩基性にした。遊離
アミンをついでエーテル中に抽出し、それｔ乾燥（Ｍｇ
８０４）　Ｌ、、そして蒸発して、租生成物を油（２，
５、！ｉ’　）として残留し、そのｔｉｅ　（シリカ、
ＣＨ２Ｃ１２／　ＭｅＯＨ）は複数成分を示した。所望
成分、化合物ｅｘ　−３ａを、ＣＨ２ＣＪ２／ＭｅＯＨ
（９７：６）で溶出するシリカ上の製造ＨＰＬＣにより
清浄に分離した。化合物ｅｘ　−３ａは油であり、その
１ｒおよびｎｍｒスペクトルにより同定し、それは指定
した構造に一致した。

ｂ）　　２−　［１０−（２−ジメチルアミノプロピル
：Ｃ） 化合物ｅｘ−３ａ　（１−７ｇ）Ｙ４ＮＨＣＪ（５０−
）に溶かし、そして２０時間還流加熱した。溶液を減圧
において粘稠油まで蒸発し、それをついでＴ（２ｏ　（
３０ｍｌ　）に再溶解し、エーテルで洗滌し、ついでＮ
ａＯＨの注意した添加により塩基性−（”／３１０　、
　　リドマス）にもっていった。生成溶液をエーテルで
洗滌し、ついでもとの容量の約半量まで蒸発した。化合
物ＣＯ）　ＨＣＪ塩が過剰の濃ＨＣｊの添加により油と
して沈澱した。この油”ＩＩ　Ｈ２Ｏに再溶解し、過剰
のＨ（Ｊで再沈澱（再び油として）させ、ついでエーテ
ルと餌料し、それは油の同化を生じた。この塩乞ＭｅＯ
ＨＡｔ、ＯＡｃから再結晶して、化合物Ｃ，ＨＣＪ、　
Ｈ２Ｏ（無色結晶、融点１５６〜１６２°Ｃ（分解）〕
が生成し、その元素分析（Ｃ’ＨＮ）は指定した構造に
正確であった。

例　　４ ０℃に冷却した乾燥エーテル中の６−プロモ一様の方法
で製造）の溶液に、ヘキサン中のブチルリチウムの溶液
（１，５５Ｍ溶液６．７　ｍ７！　）　”ｋ滴下した。

溶液を０℃で１時間攪拌し、ついで−４０’０に冷却し
、そして大過剰の固体二酸化炭素を加えた。混合物を室
温にもっていき、そして水を加えた。充分な混合の後、
エーテル層を分離しそして捨て、水溶液”＆２Ｎ塩酸の
注意深い添加により−６とし、ついで蒸発乾固した。残
渣ｔエタノールと煮沸し、そして濾過したエタノール溶
液を蒸発乾固して、半固体が残留した。溶出溶媒として
クロロホルムとメタノールの混合物でのシリカのカラム
上の物質のクロマトグラフィ分離は、不純なカルボン酸
ヲ灰色に着色した固体（１ｇ）として与え、それを次の
如くそのメチルエステルとすることにより更に精製した
。メタノール（２０ｍ）中ｃｒ）粗酸（６７０■）の溶
液および濃硫酸（０，６５ｍＡ）を６時間還流した。メ
タノールの大部分を蒸発し、そして水を加えた。溶液を
エーテルで洗滌し、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし
、そして沈澱した油をエーテルに抽出した。エーテル溶
液を水で洗滌し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、そして蒸発し
て、黄色粘稠油（５７０ｒｎｇ）が残留した。このエス
テルを小過剰の希塩酸に溶かし、溶液を蒸発乾固し、そ
して残渣をエタノールとエーテルの混合物から再結晶し
て、メチル１Ｏ−（２−ジメチルアミノゾロビル）フェ
ノチアジン−３−カルボキシレート塩酸塩の微細な単黄
色針晶〔融点２１８°Ｃ（分解）〕を得た。エタノール
（４−）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１，７７ｍ
）の混合物中の上記エステル塩酸塩（５８４〜）を、室
温で２０時間攪拌した。溶液Ｙ２Ｎ塩酸（１−）の添加
により中和し、そして蒸発乾固した。残渣を熱エタノー
ルで抽出し、そして濾過した抽出液を蒸発乾固した。残
留固体をメタノール−酢酸エチルから再結晶して、１Ｏ
−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン−６
−カルボン酸（化合物Ｄ）の小さな無色プリズム晶（融
点１８５〜１８８°０）を得た。

例　　５ ０℃において、乾燥エーテル中の６−プロモー１Ｏ−（
２−ジメチルアミノプロぎル）フェノチアジン（４，Ｏ
ｇ）の攪拌した溶液に、ジチルリチウムの溶液（ヘキサ
ン中の１．５５　Ｍ溶液Ｆ１．５　ｄ　）を滴下した。

生成した黄色溶液ｖ　ｏ　０ｃで１時間攪拌し、ついで
乾燥エーテル（２０ｍ７ｔ）中のジメチルホルムアミド
（１，７ｍ）の溶液で１時間かかつて滴下処理した。反
応混合物を室温で６時間攪拌し、ついで水およびエーテ
ルと振盪した。洗滌しそして乾燥したエーテル溶液を蒸
発して、粗アルデヒドが黄色油として残留した。

乾燥１，２−ジメトキシエタン（２０ｍ／り中のこの粗
アルデヒド（４，０，９）の溶液を、室温で１．２−ジ
メトキシエタン（３０ｄ）中のジエチルメトキシカルボ
ニルメチルホスホネートＣ２，６９ｇ）およびナトリウ
ムヒドリド（油中８０％分散液６８５〜）から製造した
ホスホネートカルボアニオンの攪拌した溶液に加えた。

４時間の攪拌の後、反応混合物ン真空中で蒸発し、そし
て水およびエーテルを加えた。エーテル層を分離し、洗
滌し、乾燥しそして蒸発して、粗（Ｅ）　−３−（２−
メトキシカルボニルビニール）−１０−（２−ジメチル
アミノプロピル）フェノチアジンが螢光黄色油として残
留した。

ｂ）Ｅ−３−（２−カルボキシビニール）−１０このエ
ステル（４ｇ）を、エタノール（２２−）および２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液（８，８ｍｇ）の溶液中、室温で４
時間加水分解した。生成物を例１に記載した如くに単離
して、粗カルボン酸を橙色ゴム状物（３，０ｇ）として
得た。これな塩０．４　Ｎ塩酸に溶かし、そして濃塩酸
を加えて、橙色板状晶の結晶化ケ誘導した。エタノール
とエーテルの混合物からの再結晶は、Ｅ−３−（２−カ
ルボキシビニール）−１０−（２−ジメチルアミノプロ
ピル）−フェノチアジン塩酸塩へミヒドレートの黄色小
針状晶〔融点約１７０°Ｃ（発泡）〕ヲ与えた。１５０
℃で乾燥した後、無水の塩（化合物Ｅ）は融点２２０〜
２２５°Ｃ（分解）を有した。

例　　６ １０％パラジウム−炭素触媒（１００ダ）を含有するメ
タノール（２０ゴ）中のＥ−３−（２−カルボキシビニ
ール）−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノ
チアジン塩酸塩（例４）（１ｇ）の溶液を、水素の雰囲
気中、摂取が完了するまで（９時間）攪拌した。触媒を
濾去し、そして溶媒を蒸発して、飽和したカルビン酸の
塩酸塩が残留した。それは、例６に記載した如きエステ
２ル化、シリカのカラム上クロロポルム−メタノール（
５０：１）中のエステルのクロマトグラフィ、および例
４に記載した如き純エステルの加水分解により、少量の
不純物が除かれた。かく得られた６−（２−カルボキシ
エチル）−１０−（２−ジメチルアミノノロピル）フェ
ノチアジンハ、エタノール−エーテル混合物からクリー
ム色の固体（化合物Ｆ）（融点１７０〜１７３°Ｃ）と
して結晶化した。

例　　７ 乾燥エーテル（１５０ｄり中（１）１０−＜２−ジメチ
ルアミノプロピル）フェノｆｌジン（５，７，９）の攪
拌した浴液に、ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．
５５　Ｍ溶液、２０ｆｎｌ）を２０℃で滴下した。溶液
乞この温度で６０時間攪拌し、ついで−１５℃に冷却し
、そして固体二酸化炭素（約２５ｇ）を加えた。混合物
を室温にもっていき、そして１６時間放置した。水を加
え、混合物をよく振盪し、そしてエーテル層を分離した
。洗滌しそして乾燥した抽出液の蒸発は、未変化の出発
物質（４，５，９）Ｙ生成した。水溶液を２Ｎ塩酸の添
加により中和し、そして蒸発乾固した。残渣をエタノー
ルで抽出し、そして濾過した抽出液を蒸発乾固した。残
渣（２，５９）を、シリカのカラム上、溶出溶媒として
クロロホルム−メタノール混合物でのクロマトグラフィ
により精製して、１ｏ−（２−ジメチルアミノプロピル
）フェノチアジン−４（または１）−カルボン酸（化合
物Ｇ）を無色針状晶〔融点２２０〜２２２°Ｃ（分解）
〕として得た。

例　　８ −１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジ
ン １Ｏ−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン
＜５．７９）’（、例７に記載した条件下にジチルリチ
ウムで処理した。生成した溶液に、ジメチルホルムアミ
ド（３，１ｔｄ　）をゆっくり加え、そして混合物を軍
温に１８時間放置した。粗アルデヒドをエーテル抽出に
より単離し、そして更に精製することなく使用した。

粗アルデヒドを例５に記載した如きジエチルメトキシカ
ルボニルメチルホスホネートに由来するホスホネートカ
ルボアニオンで処理して、４（または１）−（２−メト
キシカルボニルビニール）−１０−（２−ジメチルアミ
ノプロピル）フェノチアジンを得、それはエタノールか
ら結晶化した、融点１２９〜１５０°ｃ。

ｂ）Ｅ−４（または１）−（２−カルボキシビニこのエ
ステルを例５に記載した如く希ＮａＯＨ溶液で加水分解
して、Ｅ−４（または１）−（２−カルボキシエチル）
−１０−（２−１’メチルアミノプロピル）フェノチア
ジンを与え、インプロパノ−ルー軽油（沸点６０〜８０
°Ｃ）から黄色小針状晶（融点１２０〜１２５°Ｃ）と
して結晶化した（化合物Ｈ）。

例　　９ チアジン 酢酸エチル（２０ゴ）中の（Ｅ）　−４（または１）−
（２−メトキシカルがニルビニール）−１０−（２−ジ
メチルアミノゾロビル）−フェノチアジン（５０Ｄｉｐ
）の溶液を、ラネーニッケル触媒の存在下、水素の雰囲
気中で、それ以上水素が吸収されなくなるまで攪拌した
。゛濾過した溶液を蒸発して４−（または１）−（２−
メトキシカルボニルエチル）−１０−（２−ジメチルア
ミノプロピル）フェノチアジンを得、それを水エタノー
ル性水酸化ナトリウム溶液中で例５に記載した如く加水
分解に付した。かく製造された４（ｆたは１）−（２−
カルボキシエチル）−１０−（２−ジメチルアミノプロ
ピル）フェノチアジンは、イソゾロパノールから無色針
状晶（融点１５５〜１５７°Ｃ）として結晶化した（化
合物■）。

例１０ 物ｅｘ−１０ａ） 濃ａＮｏ、、（２０＋ｄ）およびＨ２ｓｏ４　（２０ｍ
ｌ　）欠混合し、そして４′−ブロモフェニル酢酸（２
１，５ｇ）を攪拌した溶液に、内温か５０〜５５°の範
囲内に維持されるように水冷しながら２０分間かかつて
少量ずつ加えた。混合物をついで８５°で１０分間加熱
した。混合物をついで氷上に注加し、そしてＨ２Ｏで希
釈した。生成した黄色固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗滌し、
小過剰の２　Ｎ　ＮａＯＨに溶かし、ついで過剰の濃Ｈ
［有］の添加により再沈澱させた。

固体を乾燥し、そしてベンゼンから６回再結晶して、化
合物ｅｘ−１０ａ　（１０，２９）　（融点１０８〜１
１６°）が生成した。ＮＭＲ分析は、指示した構造の単
一異性体と一致した。

化合物ｅｘ−１０ａ’＆、エタノール（４００ｍ）、ト
リエチルオルトホルメー）（２５ｍ）および濃硫酸（２
−）の溶液中に懸濁し、そして６時間還流加温した。溶
媒を蒸発し、そして残液ンエーテルに溶かし、そしてＨ
２Ｏ，５％ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣＪで順次洗滌した
。エーテルを乾燥しそして蒸発して、化合物ｅｘ−１０
ｂ　（３５，１、！ｉ’　）、易動性の黄橙色油が残留
し、そのｎｍｒは指示した構造と一致した。

Ｃ）　　エチル−４’−（４−１０ロフエニルチオ）−
６１−ニトロフェニルアセテートｂ皇ｅｘ−１０ｃ）エ
タノ−／’（７’５ｍ１）中の化合物ａｘ−１Ｑｂ（８
，６，ｌ、４−クロロチオフェノール（５，５ｇ）およ
びＮａＣＯ３（６，６ｇ　）の混合物を、窒素下、還流
において５．５時間攪拌した。それを氷冷５チＮａＯＨ
（９００ｙｄ　）中に注入し、そしてエーテル（３Ｘ１
００ｍ）で抽出した。エーテルを５％ＮａＯＨで洗滌し
、ついで乾燥（Ｍｇｓｏ４）　Ｌ、そして蒸発して、化
合物ｅｘ−１０ｃ　（１０，３９）が黄色油として残留
し、それは固体（融点７１〜８２°）に凍結し、そのｎ
ｍｒは指定した構造と一致した。

それは更に精製はしなかった。

化合物ｅｘ−１０ｃ　（２４，３ｇ）およびトリエチル
ホスファイト（４６，０９）　’＆乾燥しそして脱酸素
化したｎ−プロピルベンゼン（２００ｔｄ）中で組合せ
、そしてＮ２下に４時間還流した。揮発性成分Ｙ　Ｎ２
０アスピレータ−上・８０°で除去した。

暗色の残留油をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィにより精製し、ヘキサン／酢酸エチルＣ６：１）
で溶出した。これは黄色固体６．１ｇを生成し、それを
エタノール／酢酸エチル（１：１）から再結晶した。生
成物、化合物ｅｘ−１０ｄは無色の固体（融点１９６〜
１９４°（であり、そのｎｍｒは提案した構造に一致し
た。この結晶化／転位反応は、カドガン（Ｃａｄｏｇａ
ｎ）等〔ザ、ジャーナル、オデ、デ、ケミカル、ソサエ
ティ（Ｊ。

〜 Ｃｈｅｍ、　５ＯＣ−）　（１９６０）　２４５７　）
により記載されている。

化合物ｅｘ−１０ｄ　（４−１９）およびカリウムｊ−
ブトキサイド（１，５２ｇ）Ｙ乾燥し脱酸素化したトル
エン（３０ｍＡ’）中で組合せ、そしてＮ２下１゜分間
攪拌した。２−クロロ−１−ジメチルアミノプロパン（
１，７９）ｔ−加え、そして反応混合物を８０°で１時
間加熱した。カリウム七−プトキサイド更に１．５ｇお
よび２−クロロ−１−ジメチルアミノプロパン１．７ｇ
Ｖ加え、そして攪拌および加熱を２時間継続した。反応
混合物をトルエン（５ｔｌｔａｇ）で希釈し、そしてＮ
２０および飽和Ｎａ（Ｊで洗滌した。アミンをついで布
ＨＣＪ中に抽出し、それをトルエンで１回洗滌し、塩基
性にしくリドマス、濃ＮＨ４ＯＨ）　、そしてＣＨＣｊ
１３で抽出した。

ＣＨ（Ｊ３の蒸発は、多成分（シリカｔｌむ、ＥｔＯＨ
。

ＥｔＯＡｃ　６　：　１　）　’に有する油５．８５　
ｇ’＆生成した。

この油ｙ、ｗｗｈｃ／ＥｔｏＨ（前進的１２：１．８：
１．５：１）で溶出するシリカフラッシュカラムクロマ
トグラフィにより分画した。表題化合物ｅｘ−１０ｅ（
１，０、？　）は油であった。水素マレニー）Ｙ製造し
、そして酢酸エチルから結晶化し〔融点１５８〜１６０
°Ｃ（分解）〕、そのｎｍｒおよびＣＨＮ分析は指定し
た構造と一致した。

物ｅｘ−Ｋ） 濃Ｈｃｚ（１０ｍ）およびＮ２ｏ（１０ｍ）中の化合物
ｅｘ１０　ｅ　（０，４ｇ）の溶液ケ蒸気上１６時間加
熱した。溶媒の蒸発はガラス状残渣を残留し、それを２
−プロパツールに溶かし、そして脱色（炭素）した。溶
液の冷却は、Ｈ（Ｊ付加塩を殆んど無色の固体〔融点１
４０’（分解）〕として生成した。融点（分解点）は、
それが加熱の速度に強く依存しているので再現するのが
困難であった。

化合物はモノヒトレート、ｅｘ−１０Ｆ、　ＨＣＪ、Ｎ
２゜であり、そのＣＨＮ　、　ｎｍｒおよびマススペク
トル分析はこの式および構造を補正した。

例１１ ［１Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−７−メチル−
２−フェノチアジニル〕酢酸、化合物Ｍ−ニトロフェニ
ルアセテート、化合物ｅｘ　−１１ａこれは、４−クロ
ロチオフェノールの代りに４−メチルチオフェノールを
使用したことを除いては例１０ｃの方法により製造した
。粗生成物化合物ｅｘ−１１ａは黄色固体（融点７８〜
８２°）であり、そのｎｍｒスペクトルは提案した構造
と一致した。それは更に年Ｈ製することなく次の工程に
１史用した。

アセテート、化合物ｅｘ−１１ｂ これは、化合物ｅｘ−１１ａから例１０ｄの方法により
合成した。カラムクロマトグラフィおよび再結晶もまた
同じであった。生成物、化合物ｅｘ−１１ｂは結晶性固
体（融点１８９〜１９２°）であり、そのｎｍｒは指示
した構造に一致した。

−７−メチル−２−フェノチアジニル〕アセテート、化
合物ｅｘ−１１ｃ（化合物Ｌ） これは、２−ジメチルアミノエチルクロライｒを使用し
、例１０ｄの方法により製造した。遊離塩基を、ＥｔＯ
Ｈ／ＥｔＯＡＣ（１：　１０　）で溶出するフラッシュ
カラムクロマトグラフィにより精製した。油を水素マレ
エート塩に変換し、そしてｇｔ、ｏＡｃから結晶化した
。これは、固体、化合物ｅｘ　−１１Ｃ水素マレエート
（融点１４６〜１４８°）であり、そのｎｍｒスペクト
ルおよび元素分析は指示した構造に一致した。

物Ｍ） 化合物ｅｘ−１１ｃ　（０，５０＃）を５．５　Ｎ　Ｈ
Ｏ２（１４１＋１ｉに溶かし、そして蒸気上１０時間加
熱した。蒸発軌間の後、残渣を２−７’ロバノール中に
収り、そして脱色（炭素）シ、ついで１ｑｉＡ発し′た
。残渣を固体が形成するまでエーテルと餌料し、それを
メタノールにぎかし、そして酢酸エチルおよびエーテル
を疹加することにより部分的に精製した。これは黄色粉
末を導き、そのＨＰＬＣクロマトグラムは著しい夾雑を
示した。従って、それを４０％ＭｅＯＨ＋　０．１％ト
リエチルアミンそして最１Ｋ１０Ｕ％ＭｅＯＨ＋　０．
１　ｑｂ）リエチルアミンで溶出するブラウンリーＣ１
Ｂが−）’　（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ　ｃ１８ｇｕａｒｄ　
）カラムを有する１Ｄ朋ｘ５０ｃｍのスフエリソルゾ（
５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　）　Ｇ、　Ｐ、　＋４Ｂカラム
上の半＃造ＨＰＬＣにより精製した。これは表題化合物
を中性固体〔融点１２７〜１６２°（分解）〕として生
成し、そのｎｍｒおよびＣＨＮ分析、ならびにマススペ
クトルは、少くとも１ｍの未同定夾雑物がなお明瞭（ｔ
ｉｃ　Ｘｎｍｒ　、およびマススペクトル）であるｂ’
％？胸足すべきものであった。

例１２ ルオロー２−フェノチアジニル〕酢酸、（化合物Ｎ） これは、４−フルオロチオフェノールヲ（［し、例１０
ｃの方法により１！！！遺した。粗生成物、化合物ｅｘ
−１２ａは黄色固体（融点４１〜４８°）であり、その
ｎｍｒは指示した構造に一致し、そして更に絹製するこ
となく使用した。

ル）アセテート、化合物ｅｘ　−１２ｂこれは、化合物
ｅＫ−１２ａから、ｍＪｌｏｄの方法により合成した。

再結晶した生成物、化合物ｅｘ　−１２ｂ　（融点１６
７〜１６９°）は、指示する構造と一致するｎｍｒと一
致した。

−ト、化合物ｅｘ−１２に の化合物は、化合物ｅｘ−１２ｂおよび２−ジエチルア
ミノエチルクロライｒから９１１０ｄの方法による合成
によって油として祷られ、そしてエーテルで溶出するシ
リカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより梢襄
した。そのｎｍｒおよびマススペクトルは指示した構造
に一致した。

ｄ）［１Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−７物Ｎ 化合物ｅｘ　−１２ｃ　（０，６１）をジオキサン（３
ｍｌ　）およびＩ　Ｎ　ＮａＯＨ（６ｍｌ　）　（’）
　１ｍ　合’ｆ）／ｊ　Ｋ　１ｍ濁し、そして混合物を
２４時間還流加熱した。これを蒸発し、ＩＮＨＣ４（８
ｗＬｅ）で酸性化し、そして＃発乾固した。残渣を熱２
−ｆロバノール（６０ｍ１３　）で温浸した。濾過およ
び浴媒の蒸発は化合物ＮのＨＣｌ　１４を樹脂状塊とし
て生成し、それは結晶化に失敗した。それは、従って、
ＩＵｍｍｘ５０ｃｍスフエリソルプＧ、　Ｐ、　（逆層
）０１８カラムおよびブラウンクー０１８ガードカラム
を１史用し、５０％ＭｅＯＨおよび［Ｊ、１％トリエチ
ルアミンで溶出するＨＰＬＣ’により精製した。これは
中性化合物Ｎｉ固体として生成し、それは酢酸エチルか
ら再結晶化後融点＝１４１〜１４６°を督した。そのＣ
ＨＮ分４Ｌ　　ｎｍｒおよびマススペクトルは指示した
構造に一致した。

例１６ 表題化合物のエチルエステルを、チ、ジャーナ６８８７
（１９７１）に記載された方法により製造した。このエ
ステル（５４，１＆　）を、エタノール（５０ｔｎｌ　
）おＪ：ヒＮａＯＨＣＨ２Ｏ（４Ｌｌ　（Ｊａｌ）　中
、４０、！ｉ’）の浴液中で５時間還流した。混合物を
室温に冷却し、ペンタンで洗滌し、ついで−ＨＣｌ（１
００ｍ／りで酸性化した。これは、化合物ｅｘ−１３ａ
を白色粉末（融点１２１〜１２４°）として沈澱させ、
そのｎｍｒは指示した構造に一致した。

二〇ニトロ化によって祷られた。生成した化合物ｅｘ　
−１３ｂは固体（融点１６７〜１７１°）であり、その
ｎｍｒは指定した構造に一致した。

１３に のエステルは、化合物ｅｘ　−１２ｂから、例１０ｂに
記載した方法により得られた。生成した化合＠ｅｘ　−
１３ｃは固体であり、それは室温のすぐ上で熔融した。

そのｎｍｒは指示した構造に一致し、そしてそれは更に
絹製することな（使用した。

ｅｘ　−１３ｄ この合成は、チオフェノールおよび化合物ｅｘ−１３ｃ
を使用し、例１０Ｃの方法により行った。

生成物、化合物ｅｘ−１ろｄは非常に粘稠な黄色油とし
て走置的収率′で得られ、それは同化に失敗した。その
ｔｌＣは基本的に均一であり、そしてそのｎｍｒは指示
した構造に一致したので、それを更に精製することなく
使用した。

この化合物は、化合物ｅｘ　−１３ｄから、例１０ｄの
閉環方法により製造し、そしてフラッシュカラムクロマ
トグラフィにより明らかな均一（ｔｌｃ　。

シリカ、ヘキサン／酢酸エチル１０：１）まで精製した
。それは結晶化しなかったが、そのｎｍｒは指示した構
造に一致し、そしてそれは更に精製することなく使用し
た。

この化合物は、化合物ｅｘ　−１３８から、例１０ｅの
アルキル化反応により合成した。遊離塩基は油であり、
それから結晶性塩を製造し、そして酢酸エチル／ヘキサ
ンから、化合物ｅｘ−ｉ３ｆ水素マレエ）−ＨｓＯ（１
１点１０７〜１１００）を結晶化させた。そのＣＨＮ　
、　ｎｍｒおよびマススペクトル分析は指定した構造に
一致した。

ｇ）２−［：１Ｏ−（２−ジメチルアミンプロピル）−
２−フェノチアジニル］２−メチルゾロピオン酸、化合
物Ｐ これは、例１２ｄの方法による化合物ｅｘ−１３ｆの化
合物の塩４　（１”ＪａＯＨ）加水分解によって合成し
た。Ｖ性化、蒸発および２−プロパツール温浸の後に得
られた徂ＨＣ１塙はエーテルと餌料することによって首
尾よく固化し、ついでメタノール／酢酸エチルから再結
晶して化合物Ｐ　ＨＣｌ　［融点１９２〜１９６°（分
解）］が生成し、そのＣＨＮ、ｎｍｒおよびマススペク
トル分析は指定した構造に一致した。

例１４ ２−［１Ｏ−（３−ジメチルアミンプロピル）−２−フ
ェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸、化合物Ｑ ａ）エチル２−ＣＩＯ−＜５−ジメチルアミンプロピル
）−２−フェノチアジニル］−２−メチルグロビオネー
ト、化合物ｅｘ　−１４ａ化合物ｅｘ　−１３ｅ　（２
，９１）を乾燥ジメチルホルム７　ミｈ’　（３０ｌ１
ｌｌ）を溶かし、引続いてＫＯＢｕ　ｔ（１，１３９）
およびＬｉＩ　（０，２０５’　）を加えた。

これをＮ２下８０°に加熱し、そして６−シメチルアミ
ノデロビルクロライｔｙ（１，２，９ｓそのｌ−ＩＣ１
塩から新たに遊離させた）を加えた。８０°で６０分間
加熱した後、別のＫＯＢｕｔ　Ｏ，２４，９および６−
シメチルアミノグロビルクロライド０．７ｊｉ、引続い
て６０分後に最後のＫＯＢｕｔ、　０．３４１１を加え
た。

更に３０分後に、反応混合物を水に注入し、そしてＣＨ
２Ｃ４２で抽出した。ＣＨ２Ｃ４２の蒸発により粘稠な
油４．６ｇが生成し、それをシリカ上フラッシュクロマ
トグラフィし、ｃＨ２ｃｔ、　／ＭｅＯＨ９６：　４で
隘出した。これは化合９ｔ）ｅｘ−１４ａ２．８ｇを油
として導き、それはｔｌｃにより明ら１ｊｈに均一であ
り、そしてそのｎ１ｎｒスペクトルは指定した構造に一
致した。

ン酸、化合物Ｑ この化合物は、例１°２ｄの方法により化合物ｅｘ−１
４ａの塩基（Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ）加水分解によ’）製造
した。ＨＣｌ塩が水性ＨＣ４からヒドレー１、化合物Ｑ
　ＨＣｌ、　Ｎ２０　［融点１２８°（分解）、融点は
それが加熱の速度に強く依存しているので再現できなか
った〕として結晶化した。ＣＨＮ　、　ｎｍｒおよびマ
ススペクトル分析は、指示した構造および式に一致した
。

ｆ！１１５ エチル２−メチル−２−［１Ｏ−４３−（Ｎ−ピロリジ
ノ）プロピル〕−２−フェノチアジニル〕ロモプロパン
（２５１ＨＬ）に浴かし、そしてＫＯＰｕｔ（１，６，
９）を加えた。混合物をＮ２下室温で６０分間攪拌し、
ついで８０°に加熱した。６０分間力Ｕ熱した後、更に
ＫＯＢｕｔ　／・θＩを加え、そしてこの添加を更に６
０分後にもう１度繰返した。最後の摩加の後、反応混合
物を更に１時間加熱し、ついでエーテルおよびＮ２０の
間に抽出した。エーテル１−を蒸発し、そして残渣をヘ
キサン／酢酸エチル（２０：　１　’）で浴出するシリ
カデル上のカラムクロマトグラフィにより部分的に精製
した。これは、かなりの遣のより速く溶出する化合物に
より夾雑された標的化合物〔化合物（ｅｘ−１５ａ））
を油として生成し、これはｎｍｒおよびマススペクトル
により、化合物ｅｘ−１５ａからＨＢｒの脱離によって
形成されたオレフィンと同定された。化合物ｅｘ　−１
５ａとその夾雑物との混合物は、指畜であることが予想
されたので、生成物は更に精製することなく次の工程に
使用した。

化合’＠ｅｘ−１５ａ　（０，８１りおよびピロリジン
（１，７１１）をエタノール（５ｍｌ　）　ニｍカシ、
ソシ″′Ｃ鹸液を室酷で５日間放置した。混合物をつい
でエーテルと希ＨＣ４Ｑ間に抽出し、そしてエーテルを
更にＨＣｔで洗滌し°た。合せたＨＣ１溶液をついで過
剰のＮａＯＨで処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した
。

ＣＨ２Ｃｌ２を乾燥しそして蒸発しζ−″−そして残渣
をｃＨ２ｃｔ２／ＭｅＯＨ（９４：　６　）で溶出する
短かいシリカカラム上クロマトグラフィした。これは、
化合物Ｒを置明な粘稠油として導き、それはｔｌａで均
一であった。結晶性付加塩を製造する試みは不成功に終
ったが、化合物はそのｎｍｒおよびマススペクトルによ
り特徴づけ、それは指定した構造に一致した。

例１６ 硝酸銀（３５７ｒｎｇ）をＨ２Ｏ（１，０ｍｌ　）　Ｋ
　溶カＬ、そしてこれにＨａＯＨｌ、０ＤＩの溶液（４
，２０Ｍ　）を加えることにより酸化銀の懸濁液を製造
した。生成した＠濁液に、エタノールＣ２ｍ１）および
１Ｏ−（２−ジメチルアミノゾロビル）フェノチアジン
−２−イルーカルボキシアルデヒｈ’（３００ｎｙ）を
加えた。この＠濁液な室温で１０分間、ついで６０°で
１０分間攪拌した。ｆＡ懸濁液を濾過し、そして濾液を
部分的に蒸発し、それは所望カルボン酸のナトリウム塩
の沈澱を生じさせた。これを採取し、そして過剰の！Ｉ
　Ｈｃｚでそのｌ−ＩＣ１付加塩に変換した。ＨＣｌ塩
をエタノールに溶かし、それから結晶化させて、化合物
Ｓ塩酸塩が固体〔融点２５７〜２６１°（分解）〕とし
て生成した。そのマススペクトルおよび元素分析は、指
示した構造忙一致した。

例１７ 抗ヒスタミン活性 Ａ、インビトロ抗ヒスタミン活性：縦筋をモルモット〔
ハートレー（Ｈａｒｔｌｅ７　）　、雄２５ｏ〜４００
、Ｐ］の先金な回腸から単離し、そして３００ｍｙ張力
下、器官浴中に入れた。１時間の平衡の後、ヒスタミン
に対する累積濃度応答曲線〔パンロッサム（Ｖａｎ　Ｒ
ｏｓｓｕｍ、　Ｊ、Ｍ、　）、アルヒーグ、アンチ洗滌
に引続いて、組織を試験化合物と１時間インキュベート
シ、ついで第２のヒスタミン濃度応答曲線をとった。拮
抗物質により酵導された作用物質濃度一応答曲線の右へ
の移動は、シールｒゾロツ）　（５ｃｈ１１ｄ　ｐｌｏ
ｔｓ　）を構成するために使用した〔アル／ラクシャナ
（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ、　Ｏ，およびジャーナル
、オプ、デ、ファーマコロジ−（Ｂｒ、　Ｊ。

Ｌｏｇ　［Ｂ］に対するＬｏｇ　（ｄｒ　−１）　Ｃそ
のｄｒは拮抗物質の存在および不存在における等活性応
答であり、そして［Ｂ］は拮抗物質のモル濃度である〕
の回帰はｐＡ２の評価、即ち対照ヒスタミン濃度応答曲
線を右方に２Ｘ移動させる拮抗物質の負の対数を許容す
る。

グロメタゾン　　　　　　　８．９” 八８．２ Ｂ　　　　　　　　　　　　　’／、４Ｃ８，１ Ｄ６．２ Ｅ　　　　　　　　　　　　　　　　　　６，２Ｆ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５．２Ｇ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　６．８Ｈ７，８ 工　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．２Ｊ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　９．ＯＫ　　　　　
　　　　　　　　　　　　８．８”Ｌ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　９．ＩＭ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　８．９Ｎ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　８゜６０　　　　　　　　　　　　　　
　　　８．５Ｐ８．８ Ｑ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ、７８　
　　　　　　　　　　　　　　　　９．０畳　パルロウ
（Ｒ，Ｂ、　Ｂａｒｌｏｗ　）、イントロダクション、
ツー、ケミカル、ファーマコロシー（Ｉｎｔｒｏｄｕｃ
ｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ　）、第２版、６６３員、ウィリー（Ｗｅｌｅ
ｙ　）、ニューヨーク、１９６４゜ Ｂ、インビボ坑ヒスタミン活性：モルモット（ハ−トレ
ー、雄、６００〜３５０．Ｐ　）を２０時間絶食させ、
ついで試験化合物を経口または腹腔的投薬した。固体基
礎で投薬の１時間後に、モルモットをエアロゾルネプラ
イず−から肌２５％ヒスタミン−で飽和し、そして連続
的にガス導入した筐明なグラスチック室に入れた。モル
モットのヒスタミンアナフィラキシ−の徴候〔たとえば
、咳、くしやみ、強い腹部運動、チアノーゼあるいは直
立（ｒｉｇｈｔｉｎｇ　）の減少〕を追跡した。試験条
件下に、対照動物は平均６６秒以内に虚脱した。ヒスタ
ミンに対する保−のＥＤ５０はプロビット分析妊より計
算した。この試験において、ＥＤ５０は、その特定の用
量において動物の５０％が試験時（投薬後１時間）にヒ
スタミン攻撃に対し完全に保護されたことを示す。完全
な保換は、エアロゾル室内で６分間ヒスタミン徴候がな
いことを定義した（対照動物の虚脱時間の約１０Ｘ）。

表　　　Ｉ 抗ヒスタミン検定の結果 化合物　　　　　　　ＥＤ　ｓ　ｏ　（ｍ９／ｋｇ経口
）トリプロリジン　　　　　５．７７ Ａ　　　　　　　　　　　　　１．７ Ｂ　　　　　　　　　　　　　Ｏ，、り　（投薯４時間
ｖｉ）それら結果に加えて、化合物Ａは非常に長い時間
の抗ヒスタミン活性（たとえば１ｌａｐ／ｍ経口は２４
時間保−のためのＢＤ５ｏである）を提供しえた。

アナフィラキシ−機作用試験方法 絶食させないウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ　）ラット（１
８０〜３００９）に、試験化合物を、化合物４８／８０
攻撃の２時間前に投薬（腹腔内または経０）した。攻撃
の１時間前に、プロプラノロール５■／ｋｙを静脈内投
与した。アナフィラキシ−＼ 機作用誘導剤、化合＄４８／８０は２キ／ゆを静脈内投
与し、そして動物は呼吸内錐の徴候を追跡した。

データーをプロビット決定により分析した。応答は所屋
時間において動物の５０％を死力）ら保護する試験化合
物の量を決定することにより定量イヒした。

上記の実験設計は、選択抗ヒスタミンにつき１場性の結
果を与えない。また、ラットはヒスタミン（静脈内）に
対しアナフィラキシ−の徴候で応答しない。化合物４８
／８０の効果を遮断する薬剤は、アナフイラクチックメ
ゾエーターの阻害剤まタハアナフイリツクメジエーター
の放出の１君否剤として好適分類される。

阻害 ケトチフエン　　　　　　　０．８７ Ａ　　　　　　　　　　　　　２．６４Ｂ　　　　　　
　　　　　　　０．８９　（１，２）”Ｃ１，４６ Ｅ３．１１ アステミゾール　　　　　　１．０Ｂ ÷　化合物４８１５０によって誘導される死に対し５０
％の保護を提供する化合物の用量（腹腔内）。

簀簀経Ｏ経路によるＩＤ、。。

化合物Ｂ（例２）は、ラットでＬＤ５゜約２１０９／Ｉ
Ｋｇ（腹腔内）および５００ダ／ゆ（経Ｏ）以上を有し
た。

例１８ 製剤 式（１）の化合物　　　　　　１．０ヤ注射用水　　　
　　適量全量　　ｉ、ｏｙ做細に粉砕した活性化合物を
注射用水に溶ｆＪ）シた。ｍ液を濾過し、そしてオート
クレープ処理により滅菌した。

（Ｂ）−坐削 成　分　　　　　　　　　　　　１坐削当りの量式（１
）の化合物　　　　　　１・θ■カカオ脂、　　　　　
　　　　２．０９ウニコピー”（ＷｅｃｏｂｅｅＴＭ）
基剤　　適量ウニコピーは商品名であり、そして水素化
脂肪族カルボン酸である。

鍼細に粉砕した活性化合物を熔融した主剤基剤（カカオ
脂またはウニロビーＴＭ基剤のいずれか）と混合し、型
に注入し、そして冷却して、所望の坐削を生成させた。

式（Ｉ）の化合物　　　　　　１．０リエタノール　　
　　　　　　　０．３ｍｇ７ヨ楯　　　　　　　　　　
２．０雫 メチルパラベン　　　　　　０・５雫 安息香酸ナトリウム　　　　　　０．５９チエリー香料
　　　　　　　適量 着色料　　　　　　　　　適量 水　　　　　　　　適量　　全量　　　５．Ｏｄエタノ
ール、ショ糖、安息香酸ナトリウム、メチルパラベンお
よび香料を水の総量の７０％中で組合せた。着色料およ
び活性化合物を残りの水に溶かし、ついで２つの溶液を
混合し、そして濾過により澄明にした。

ＣＤ）−錠剤 式（１）の化合物　　　　　　　１．０ｒｎｇ乳　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　１１０．０ηゼラチ
ン化コーンスターチ　　　　２．５ｒｎｇバレイショデ
ンプン　　　　　１２．０雫ステアリン酸マグネシウム
　　　　０．５雫活性化合物を倣細に粉砕し、そして粉
末化した賦形系乳糖、コーンスターチ、バレイショデン
プンおよびステアリン酸マグネシウムと緊密に混合した
。調合物をついで圧縮して重量１２６叩の錠剤を生成さ
せた。

式（１）の化合物　　　　　　　１．０雫乳　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　４４０．０　’Ｖステア
リン酸マグネシウム　　　　５．０　ｍｇ倣細に粉砕し
た活性化合物を粉末化した賦形系乳糖、コーンスターチ
およびステアリン酸と混合し、そしてゼラチンカプセル
中に充填した。

（Ｆ）−錠剤 式（１）の化合物　　　　　　　１．Ｏｒｖグソイドエ
フエｒリンＨＣ１６０，０〜乳　　糖　　　　　　　　
　　　　　　　　　６２．５Ｌｎｙバレイシヨデ／プン
　　　　　１４．０　Ｉｎ９ステアリン酸マグネシウム
　　　　１．０ｍ９ゼラチン　　　　　　　　　　２・
８η錠剤を上記調合物から先の例１８　（Ｄ）に記載し
た方法により製造した。

成　分　　　　　　　　　　　　　５ｕ当りの構成（１
）の化合物　　　　　　　１．０雫グツイドエフエドリ
ンＨｃｔ　　　　　ｓｏ、ｏ　ｒｗリン酸コディン　　
　　　　　　１０．０ηグアイフエネシン　　　　　　
１００ηメチルパラベン　　　　　　　０・５η安息査
酸ナトリウム　　　　　０．５Ｉｎｇ香料　　　　　適
量 着色料　　　　　　　　　　適　量 グリセロール　　　　　　　　５００ダシヨ糖　　　　
　　　　　　　　２０００雫梢製水　　　　　　適量　
全量　　５．０ｄ式（Ｉ）の化合物に加えて他の活性成
分を含有するシロラフ０剤を、上記成分から、上記例１
８（Ｃ）に記載したと同様の方法により製造した。

式（１）の化合物　　　　　　　１ｇ 塩化ナトリウム　　　　　　　　０．８ｙ防腐剤　　　
　　　　　　　　０．５　ｌＩ精製水　　　　　　適量
　　全量　１００．０　Ｍ防禍剤を温梢製水に溶かし、
そして２５°〜６０℃に冷却した後塩化ナトリウムおよ
び式（１）の化合物を加えた。…をついで５．５〜６．
５に調節し、そして精製水を加えて最終容量をｉｏｏ、
ｏａｇとした。

（Ｉ）−眼科用溶液 式（１）の化合物　　　　　　０．１１塩化ナトリウム
　　　　　　０．８ｙ 防腐剤　　　　　　　　　　０．５ｇ 注射用水　　　適量全量　１００．０ｍｌこの製剤は鼻
噴脩削と同様の方法で製造した。

式（１）の化合物　　　　　　０．１ｇ乳化ワックス、
Ｎ、Ｆ、　　　　　１５．０　＆鉱　　油　　　　　　
　　　　　　　　　　５．０　ｇ反応式１ １００℃、便宜には６０℃において、 ナトリウム、＆性溶媒、たとえばメタノールまたはエタ
ノールのようなアルコール、尚められた温度、たとえば
５０°〜１００°”Ｃ１便宜には還流において、 ３）高沸点炭化水素、たとえばｎ−ゾロビルベンゼン中
Ｐ’　（ＯＥｔ）３２モル、尚められた温度、たとえば
１２５°〜２００”ＯＸ便宜には還流において。

代理人　　浅　村　　　皓 第１頁の続き ２４１１００　）　　　　　　　　　６９７０−４Ｃ優
先権主張　＠１９８３年７月１２日［相］イギリス（Ｇ
Ｂ）■８３１８８３２ ０発　明　者　ジョン・ウィリアム・アテイソン・フィ
ンドレイ アメリカ合衆国ノースカロライ ナ州チャペル・ヒル・カスケイ ド・ドライブ・ルート２ボツク ス５１４ ＠発明者　　バリー・ジェファーソン・レイトン アメリカ合衆国ノースカロライ ナ州ダーハム・チェシャー・コ ート４５００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｗ　式（１） 〔式中、Ｒ１は０１〜γの２価の脂肪族軟化水素基また
   は単一結合であり； Ｒ２およびＲ，は等しいかまたは異ったものであり、そ
   して各々水素、ｏｌ−４アルキルであり、あるいは窒素
   原子と一繻で４から６負の物素含有抜素環を形成し； Ｒ４は水素、ハロゲン、００〜４アルコキシ、１から３
   個までのハロゲン原子で場合により置挨されていてもよ
   い０□〜４アルキル；あるいは上記に限定定した如き基
   ＲＩＣｏ、１（であり；そして、ＡはＣエル４アルキレ
   ンであり、あるいはＡＮＲ２Ｒ３はの化合物、あるいは
   それらの塩、エステルまたはアミド。 （２）　　式（幻 〔式中、Ｒ□からＲ４まで、およびＡは式（１）に関係
   して駆足した如くである〕の特許請求の範囲第１項に従
   う化合物、あるいはそれらの塩、エステルまたはアミド
   。 （３＞　　Ｒ□が基（ＯＥ２’）ｎＣ式中、ｎは整数０
   から６までである〕、または基ＯＨ−○Ｈ１または基Ｏ
   Ｈ（ＯＨ３）（Ｏ）１２）ｍＣ＜中、ｍは０または１で
   ある玉または基−Ｃ（ＯＨ３）、である、特許請求の範
   囲第１項または第２項のいずれかに従う化合物。 ＜４１　　ＮＦｔ２Ｆｔ３がジメチルアミノまたはジエ
   チルアミノ基である、特許請求の範囲第１項から第６項
   までのいずれか１つに従う化合物。 （５）　　Ｒ，が水素、メチル、クロロまたはフルオロ
   である、特許請求の範囲第１項から第４ＪＪまでのいず
   れか１つに従う化合物。 （６）Ａがエチレン、あるいはｎ−またはイソ−プロピ
   レン基である、特許請求の範囲第１項から第５項までの
   いずれか１つに従う化合物。 （７）次のものから逃択される式＋１）の化合物あるい
   はそれらの塩、エステルまたはアミド：トランス−β−
   〔１Ｏ−２（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチア
   ジン−２−イルコアクリル酸、２−［：１Ｏ−（２−ジ
   メチルアミノゾロビル）フェノチアジン−２−イル］酢
   酸、 ２−ｎｏ−（２−ジメチルアミツブ」ビル）フェノチア
   ジン−２−イソ−プロピレン基、１Ｏ−（２−ジメチル
   アミノプロピル）フェノチアジン−３−カルボン酸、 Ｅ−６−（２−カルボキシビニール）−１０−（２−ジ
   メチルアミノプロピル）フェノチアジン、３−（２−カ
   ルボキシエチル）−１０−（２−ジメチルアミノゾロビ
   ルンフエノチアジン、１Ｏ−（２−ジメチルアミノゾロ
   ビル）フェノチアジン−４（または１）−カルボン酸、
   （Ｅ）　−４（または１）−（２−カルボキシビニール
   ）　−１０，−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノ
   チアジン、 ４（または１　）　−（，２−カルボキシエチル）−１
   ０−（２−ジメチルアミラフ０ロピル）フェノチアジン
   、 〔７−クロロ−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）
   −２−フェノチアジニル〕酢酸、（１０−（２−ジメチ
   ルアミンエチル）−７−メチル−２−フェノチアジニル
   〕酢酸、 ［１Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ
   −２−フェノチアジニル］酢酸、２−［１Ｏ−（２−ジ
   メチルアミノゾロビル）−２−フェノチアジニル〕−２
   −メチルプロピオン酸、 ２−（１０−（３−ジメチルアミラフ０ロピル）−２−
   フェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸、 ２−メチル−２−［１０−［３−（Ｎ−ピロリジノ）プ
   ロピルツー２−フエノチアジニル〕プロピオン酸。 （８）　　特ｉｆｌ：ｉｉｉ＃求の範囲第１項から第７
   項までのいずれか１つに従う、式（１）の化合物のエス
   テル。 （９）％許請求の範囲第１項から第７項までのいずれか
   １つに従う式（１）の化合物の塩。 ａα　医薬における使用のための特許請求の範囲第１項
   に従う式（１）の化合物、あるいはそれらの塩、エステ
   ルまたはアミド。 （１１）　　１種もしくはそれ以上の医薬ね体と一緒で
   の特許請求の範囲第１項に従う式（Ｉｔの化合物からな
   ・る医薬組成物。 （１り　仙の治療成分を特徴する特許請求の範囲第１１
   項に従う医薬組成物〇 （１３１特許請求の範囲第１項に従う式（１１の化合物
   を製造するための類似方法において、 でない式（１）の化合物を製造することが必要なとき、
   ＡおよびＲ□からＲ４までが上記に限定した如くであり
   そしてＬが除去される基である式（劃の化合物またはそ
   れらのエステルをアミンＮＨＲ２Ｒ３と反応させ； ｂ）　　Ｒ１が（ＯＨ）ｏである式（１１の化合物を製
   造することが必要なとき、 （ｉｌ　　式（ＩＶＩ 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上記に限定した如
   くであり、そしてＲ５は水素またはノ＼ロゲン原子であ
   る〕の化合物ヲＣよ〜６アルキルリチウム化合物と反応
   させ、引続いて二酸化炭素で処理し；（１１）式（Ｖｌ 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上記に限定した如
   くであり、Ｒｏは単一結合であり、そしてＢは水素であ
   る〕の化合物を酸化し； ｃ）　　Ｒ１が（ＯＨ２）ａＯＨ＝ＯＨ（ＯＨ２）ｂ）
   であり、そしてａがＯであり、そしてｂが０から５まで
   である式（１１の化合物を製造することが必要なとき、
   上記に限定した如き式（Ｖｌの化合物を、（ＩＩＩ　Ｉ
   ｎ　０Ｈ＝ＯＨ（ＯＨ２）ｂＯＯＲ。 〔式中、Ｃ０Ｒ６が上記に限定した如き酸、エステルま
   たはアミド基である〕を結合するのに適当なウィツティ
   ツヒ試薬と反応させ、引続いてもしも所望ならはカルボ
   キシ基の脱保画基を行い；ｄ）Ｒ１が（！Ｈ＝ＯＨであ
   る式（１１の化合物を製造することが必要なとき、上記
   に限定した如き式ｆｆ）の化合物をマロン酸またはマロ
   ン酸エステルと反応させ； ｅ）式（Ｖｌｌ 〔式中、Ｒ２からＲ４まで、およびＡは上記に限定した
   如くであり、そしてＲＩＺは基ＲＩＣ！Ｎ　（式中、Ｒ
   工はＣ□〜、の２価の・炭化水素基である）または基Ｒ
   ，−ｃｇ＝ａ（ｙ）ｘａ　（式中、Ｒ）は０１〜６の２
   価の炭化水素基または単一結合であり、Ｘは酸素または
   硫黄であり、そしてＹはアミノ基である）である〕の化
   合？Ｉを加水分解し； ｆ）式（■０〔式中、Ｒ］：ｔｒ？よびＲ４は上記に限
   定した如くであり、０ＯＲ６はエステルまたはアミド基
   である〕の化合物をアルキル化し； そして、その後代（１１の１化合物をこの技術分野にお
   いて熟練している渚によく知られている方法により式（
   １１の他の化合物に随君にＫＤ４し、たとえば１個もし
   くはそれ以上の二重結合を還元し、またはエステル基を
   脱エステル化し、またはアミドを加水分解することから
   なる方法。 （１４）式（１１、（Ｖｌ、（ＶＩｌオヨヒ（Ｖｌｌｌ
   （７）！ｒ！規化学中間体。