FI81788B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenotiazinfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenotiazinfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81788B FI81788B FI834401A FI834401A FI81788B FI 81788 B FI81788 B FI 81788B FI 834401 A FI834401 A FI 834401A FI 834401 A FI834401 A FI 834401A FI 81788 B FI81788 B FI 81788B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- acid
- dimethylaminopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/20—[b, e]-condensed with two six-membered rings with hydrogen atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 81788
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenotiatsii-niyhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien kemiallisten yhdistei-5 den valmistusta, joilla on antihistamiinista ja antial-lergista aktiivisuustta.
US-patentti nro 2 530 451 esittää 10-(dialkyyli-aminoalkyyli) fenotiatsiinien ryhmän, jolla on antihistamiinista aktiivisuutta, ja huomattavinta siinä on yh-10 diste, jonka nimi on ja johon tämän jälkeen viitataan sen yleisnimellä, prometatsiini (10-(2-dimetyyliamino-propyyli)-fenotiatsiini). Prometatsiini on saavuttanut melkoisesti kliinistä suosiota rauhoittavana lääkkeenä ja antihistamiinina.
15 Nyt käytössä olevilla antihistamiineilla, joihin lukeutuvat difenyylihydramiini, feniramiinit, pyrilamii-ni, prometatsiini ja tripolidiini, on yksi yhteinen potentiaalinen haitta; ne kaikki aiheuttavat joissakin potilaissa uneliaisuutta. Prometatsiinilla on vielä lisäksi 20 haittana se, että sillä on voimakasta antikolinergista aktiivisuutta.
Nyt on keksitty uusi ryhmä yhdisteitä, joilla on antiallergista aktiivisuutta in-vivo, määritettynä ana-fylaktoidisen aktiivisuuden eristämisellä. Joillakin 25 näistä yhdisteistä on myös hyvä antihistamiininen aktiivisuus, ja niiltä näyttävät oleellisesti puuttuvan CNS-sivuvaikutukset, ja olevan huomattavasti vähemmän antiko-linergistä aktiivisuutta kuin prometatsiinilla.
Tämän mukaisesti keksinnön kohteena on menetelmä 30 kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden tai niiden suolojen tai esterien valmistamiseksi, 2 81 788
n0CJ§^rico2H
5 Ä
N
/ \ r2 r3 jossa kaavassa on C^-alkyleeni tai CH=CH; R2 ja R3 10 tarkoittavat C1_4-alkyyliä tai muodostavat yhdessä typpi-atomin kanssa typpeä sisältävän heterosyklisen renkaan, jossa on 4 - 6 jäsentä; R4 on vety, halogeeni, Cx_4-alkyy-li; ja A on C^-alkyleeni sillä edellytyksellä että ANR2R3 ei ole CH2CH2N(C2H5)2, kun R4 on vety ja RiCOjH on 2-CH2C02H.
15 Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat edullisia yhdisteet, joiden kaava on (II) 20 (II)
9 I RlC02H
N
R/ \r 25 tai sen suola tai esteri; jossa kaavassa Rx - R4 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä.
Edullisesti Rl on ryhmä (CH2)n, jossa n on kokonaisluku 1-3, tai ryhmä CH-CH tai ryhmä -CH(CH3)(CH2)-„-, jossa m on 0 tai 1, tai ryhmä -C(CH3)2-.
30 Sopivasti R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin on metyyli tai etyyli tai ne liittyvät yhteen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet neljästä kuuteen jäsenisen heterosyklisen renkaan, edullisesti tyydyttyneen heterosyklisen renkaan muodossa, kuten 35 pyrrolidiini, piperidiini tai morfOliini. NR2R3 on edullisesti dimetyyliaminoryhmä tai dietyyliaminoryhmä, ja edullisesti dimetyyliaminoryhmä.
Il 3 81788 R4 on edullisesti vety, metyyli, etyyli, kloori tai fluori. Edullisimmin R4 on vety. Kun R4 on muu kuin vety, se on liittynyt fenotiatsiinirengassysteemin 7- tai 8-asemaan ja sopivasti 7-asemaan.
5 A on edullisesti etyleeni tai n- tai i-propyleeni- ryhmä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden esterit, samalla kuin niillä on jonkin verran antihistamiinista aktiivisuutta omasta puolestaan, voivat myös olla hyödyllisiä 10 välituotteita kaavan (I) mukaisten karboksiyhdisteiden valmistamisessa. Sopiviin estereihin kuuluvat tavanomaiset esteriryhmät, joiden tiedetään olevan hyödyllisiä karboksyylihapporyhmien suojaamisessa, kuten C1.6-esterit, joissa alkyyliryhmä on suora- tai haaraketjuinen ja on 15 mahdollisesti substituoitu halogeenilla. Alkyyliesterit (C1-4) ovat erityisen edullisia. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat voivat olla joko happoadditiosuoloja tai suoloja, jotka on muodostettu karboksyylihapporyhmän kanssa. Happoadditiosuolat ovat edullisia, mutta karbok-20 syylihapporyhmästä muodostetut suolat voivat olla erityisen hyödyllisiä valmistettaessa vastaavaa karboksiyhdis-tettä. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia.
Käytettäessä lääketieteessä kaavan (I) mukaisten 25 yhdisteiden suoloja pitäisi niiden olla sekä farmakologisesti että farmaseuttisesti hyväksyttäviä, mutta farmaseuttisesti ei-hyväksyttäviä suoloja voidaan mukavasti käyttää muodostettaessa vapaata aktiivista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Kyseisiin 30 farmakologisesti ja farmaseuttisesti hyväksyttäviin hap-poadditiosuoloihin lukeutuvat, muuta eivät rajoitu näi-. . hin, ne, jotka on valmistettu seuraavista hapoista: kloo- rivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, ma-leiinihappo, salisyylihappo, tolueeni-p-sulfonihappo, 35 viinihappo, sitruunahappo, metaanisulfonihappo, muura- 4 81788 haishappo, malonihappo, isotionihappo, meripihkahappo, lnaftaleeni-2-sulfonihappo ja bentseenisulfonihappo. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa myös alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuo-5 loina, kuten karboksyylihapporyhmän natrium-, kalium- tai kalsiumsuoloina.
Kun kaavan (I) yhdisteet sisältävät kaksoissidok-sen sivuketjussa, joka päättyy karboksyylihapporyhmää, ne ovat joko cis- tai trans-isomeerimuodossa (aromaattisen 10 renkaan suhteen). Sekä näiden yhdisteiden isomeerit että isomeeriseos kuuluvat mukaan tämän keksinnön alueeseen. Kun l^COjH sisältää kaksoissidoksen, edullisia isomeerejä ovat ne, joissa karboksyylihapporyhmä on trans-asemassa aromattiseen renkaaseen nähden.
15 Edullisiin kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin kuu luvat : trans-B-[10-2(2-dimetyyliaminopropyyli)fenotiatsin-2-yyli]akryylihappo; 2-[10-(2-dimetyyliaminopropyyli)fenotiatsin-2-yyli]etik-20 kahappo; 2- [10-(2-dimetyyliaminopropyyli)fenotiatsin-2-yyli]pro-pionihappo; 10-(2-dimetyyliaminopropyyli)fenotiatsiini-3-karboksyy-lihappo; 25 E-3-(2-karboksivinyyli)-10-(2-dimetyyliaminopropyyli)fe- notiatsiini; 3- (2-karboksietyyli)-10-(2-dimetyyliaminopropyyli)feno-tiatsiini; 10-(2-dimetyyliaminopropyyli)fenotiatsiini-4(tai 1)kar-30 boksyylihappo; (E)-4(tai 1)-(2-karboksivinyyli)-10-(2-dimetyyliaminopropyyli) f enotiatsiini; 4- (tai 1)-(2-karboksietyyli)-10-(2-dimetyyliaminopropyyli )fenotiatsiini; 35 [7-kloori-10-(2-dimetyyliaminopropyyli)-2-fenotiatsinyy- li]etikkahappo; 5 81788 [10-(2-dimetyyliaminoetyyli)-7-metyyli-2-fenotiatsinyy-li]etikkahappo; [10-(2-dimetyyliaminoetyyli)-7-fluori-2-fenotiatsinyyli]-etikkahappo; 5 2-[10-(2-dimetyyliaminopropyyli)-2-fenotiatsinyyli]-2-me-tyylipropionihappo; 2-[10-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-fenotiatsininyyli]-2-metyylipropionihappo; 2-metyyli-2-[10-[3-(N-pyrrolidiini)propyyli]-2-fenotiat-10 sinyyli]-propionihappo; 10-( 2-dimetyyliaminopropyyli)-fenotiatsiini-2-karboksyy-lihappo tai näiden suolat tai esterit.
Farmakokineettiset tutkimukset, joissa vertaillaan kahden tämän keksinnön mukaisen yhdisteen ja prometatsii-15 nin suhteellista jakautumista aivoissa ja plasmassa osoittavat, että, toisin kuin prometatsiini, nämä yhdisteet (yhdisteet A ja B esimerkeissä) eivät tunkeudu helposti jyrsijöiden aivoihin.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 20 seuraavalla tavalla: (a) kaavan (lii) mukainen yhdiste R~ίρΧ —Ric°2’i uii) Ä
L
tai sen esteri saatetaan reagoimaan amiinin HNR2R3 kans-30 sa, jossa A ja Rx - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja L on poistuva ryhmä; (b) kaavan (V) mukainen yhdiste · „ r<~{®X <a m
35 O
A
l
L
r·/ \r R2 R3 6 81788 jossa R2, R3, R4 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, joka on sopiva sivuketjun CH=CHCOR6 liittämiseksi, jolloin COR6 on happo- tai esteriryhmä, ja sen jälkeen haluttaessa 5 poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä, tai kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan malonihapon tai malo-nihappoesterin kanssa; (c) kaavan (VI) mukainen yhdiste
A
N
r/ 15 2 1 jossa R2, R3, R4 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja RXZ on ryhmä RXCN, jossa Rx on C^-alkyleeni, tai ryhmä -CH=C(Y)XH, jossa X on happi tai rikki ja Y on aminoryh-20 mä, hydrolysoidaan; (d) kaavan (VII) mukainen yhdiste
H
jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, C0R6 on esteriryhmä, alkyloidaan ja sen jälkeen kaavan (I) mukainen yhdiste 30 tarvittaessa muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi saippuoimalla esteriryhmä.
Analogiamenetelmät voidaan sopivasti suorittaa seuraavalla tavalla: (a) Sopiva poistuva ryhmä L kaavan (III) mukaisis-35 sa yhdisteissä ovat kuten J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed, sivut 683 ja 895, McGraw Hill, New York, 1977, määrittänyt, esim. -Br, -Cl, tolueenisulfonaatti,
II
7 81788 metaanisulfonaatti, asyylioksiryhmä (kuten asetaatti) jne.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimes-sa, joka on sopiva tällaisten korvausreaktioiden suorit-5 tamiseksi, esimerkiksi polaarinen liuotin, kuten C^-al-kanoli tai polaarinen aproottinen liuotin kuten DMSO, lämpötiloissa 0 - 180 eC.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavan yhdisteen esterin reaktiolla, jossa L on 10 hydroksiryhmä, hapon tai sopivan reaktiivisen happojohdannaisen kanssa, ja sen jälkeen poistamalla esteriryh-mä, jos niin halutaan. Sopiviin reagensseihin kuuluvat vetyhalogenidit, halogenoidut fosforiyhdisteet kuten fos-foripentakloridi tai fosforioksikloridi, sopiva sulfonyy-15 likloridi (kuten metaanisulfonyylikloridi tai p-tolueeni-sulfonyylikloridi) tai happoanhydridi kuten etikkahapon anhydridi. Reaktio suoritetaan mukavasti sopivassa liuot-timessa olosuhteiss, jotka ovat hyvin tuttuja alaa tunteville, esimerkiksi ei-proottisessa liuottimessa, kuten 20 eetteri tai halogenoitu hiilivety, emäksen kuten tertiää-risen amiinin (esim. trietyyliamiini) läsnäollessa keskimääräisessä lämpötilassa esimerkiksi 0 - 100 eC ja sopivasti huoneen lämpötilassa. Kun tertiääristä amiinia käytetään emäksenä, liuottimena voidaan käyttää sen ylimää-25 rää.
Hydroksiyhdisteitä voidaan valmistaa antamalla fe-notiatsiinien, jotka ovat substituoimattomia 10-asemassa reagoida joko alkyleenioksidien kuten etyleeni (tai korkeampi) oksidin tai alkanolin kanssa, 30 jossa on myös lähtevä ryhmä, vahvan emäksen kuten alkali-alkoholaatin läsnäollessa keskimääräisessä lämpötilassa esimerkiksi 0 - 100 °C.
(b) Reaktio Wittig-reagenssin ja kaavan (V) mukaisen yhdisteen välillä suoritetaan edullisesti lisäämällä 35 kaavan (V) mukaista yhdistettä Wittig-reagenssin 0 - 50 °C lämpötilassa, ja edullisesti huoneen lämpötilassa.
Kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio malonihapon 8 81788 tai sen esterin kanssa suoritetaan edullisesti emäksen, edullisesti pyridiinin läsnäollessa, joka voi toimia myös liuottimen korotetussa lämpötilassa, so. 20 - 150 °C:ssa ja edullisesti 80 - 20 °C:ssa.
5 (c) Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen hydrolyysi suo ritetaan edullisesti lisäämällä laimeaa mineraalihappoa, esimerkiksi kloorivetyhappo ja kuumentamalla korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 50 - 100 °C:ssa ja edullisesti 100 °C:ssa. Tällaiset nitriiliryhraien, amidi- ja tioami-10 diryhmien hydrolyysit ovat hyvin tuttuja alaa tunteville. Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä, joissa I^Z on ryhmä RjCN, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa R3 on C1.4-alkyleeni reagoimaan yhdisteen LjCHjN^C kanssa, jossa L on sulfonyylioksiryhmä, esimer-15 kiksi tosyyli, emäksen, esimerkiksi alkalimetallialkoksi-din, kuten kaliumbutoksidin kanssa, aproottisessa liuot-timessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, ei liian korkeassa eikä alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi välillä -20 ja 100 °C ja edulliset! 20 °C:ssa. Kaavan (VI) mukaisia yh-20 disteitä , joissa R3Z on ryhmä -CH*C(Y)XH, jossa X on rikki ja Y on sekundäärinen aminoryhmä, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan rikin ja sekundäärisen amiinin, kuten morfoliinin kanssa, korotetussa lämpötilassa, so. 50 - 150 °C:ssa, inertissä ke-25 hässä. Vastaavia amideita (so. niitä yhdisteitä, joissa X on happi) voidaan valmistaa vastaavan tioamidin tai nit-riilin hydrolyysillä.
(d) Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen alkylointi suoritetaan olosuhteissa, jotka ovat tunnettuja. Alky-30 lointiaineen LANR2R3 (jossa L, A, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä), annetaan reagoida kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa emäksen läsnäollessa, ei liian korkeassa eikä alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi 0 -150 °C:ssa, inertissä liuottimessa.
35 Käytetään edullisesti vahvaa emästä, esimerkiksi alkoksidia, kuten t-butoksidia, hydridiä kuten natrium-hydridiä tai -amidia. Lämpötila on edullisesti 20 - 9 81 788 90 eC, ja liuotin on edullisesti hiilivety, kuten toluee-ni, eetteri, kuten tetrahydrofuraani, tai dipolaarinen aproottinen liuotin, kuten dimetyyliformamidi tai dime-tyylisulfoksidi.
5 Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmis taa, kuten on kuvattu kaaviossa 1.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on an-tiallergista aktiivisuutta, voidaan käyttää samoihin oireisiin kuin kliinisesti käytettävät antiastmaattiset yh-10 disteet, nimittäin bronkuskonstriktion tai bronkuspasmin kontrolloinnin helpottamiseksi allergisessa astmassa ja rasituksen indusoimassa astmassa, ja akuutista tai kroonisesta bronkitiksesta johtuvan bronkuskonstriktion ja bronkuspasmin oireiden kontrolloinnin helpottamiseksi.
15 Yhdisteiden uskotaan estävän autacoidien (so. his tamiini, serotoniini tms) vapautumista mast-soluista, ja estävän suoraan histamiinin antigeeni-indusoitua tuotantoa. Näinollen ne voidaan luokitella mast-solujen stabilisoi jiksi, joilla on antihistamiinista vaikutusta.
20 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on an tihistamiinista aktiivisuutta, voidaan käyttää samoihin oireisiin, kuin kliinisesti käytettyjä antihistamiineja, nimittäin helpottamaan vilustumisesta ja vasomotorisesta riniitistä johtuvia nenän tukkoisuusoireita jotka aiheu-25 tuvat histamiinin vapautumisesta, ja allergisten tilojen, joihin kuuluvat nasaalinen allergia, jatkuva riniitti, urticaria, angioneuroottinen ödeema, allerginen konjunk-tiviitti, ruoka-aineallergia, lääke- ja seerumireaktiot, hyönteisenpistot ja -puremat ja desensitio-reaktiot, oi-30 reiden kontrollointi. Yhdistettä voidaan käyttää myös aktiivisuutensa takia tiloissa, joihin kuuluvat allerginen dermatoosi, neurodermatiitti, anogenitallinen kutina, ja ei-spesifistä alkuperää oleva kutina, kuten ekseema, ja erityisissä tapauksissa, kuten vesirokko, valonherkkyys 10 81 788 ja auringonpolttamat. Tämä keksintö antaa siksi menetelmän allergisten tilojen symptomaattiseen käsittelyyn annostelemalla tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä. Tämä keksintö antaa myös menetelmän endogeenisesti vapautuneen 5 histamiinin antagonismiin annostamalla tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä. Jotkin tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä on havaittu vapaiksi sedatiivisista vaikutuksista, ja niillä on havaittu vähäisiä antikoliner-gisia vaikutuksia tai ei ollenkaan.
10 Ylläolevissa olosuhteissa vaadittava aktiivisen yh disteen määrä vaihtelee valitun yhdisteen mukaan, annostelutavasta ja tilasta, ja käsitteljrävänä olevasta nisäkkäästä, ja se on lopullisesti lääkärin määrättävissä. Sopiva oraalinen annos aktiivista yhdistettä, nisäkkäälle on 15 välillä 0,003 -1,0 mg/kg ruumiinpainoa päivässä; edullisesti välillä 0,04-0,24 mg/kg. Esimerkiksi tyypillinen annos ihmiselle yhdistettä (B) (katso esimerkki 2 ja taulukko 1) on välillä 0,03-0,1 mg/kg ruumiinpainoa päivässä.
Haluttu päivittäinen annos esitetään edullisesti 20 yhdestä kuuteen ala-annoksina jotka annetaan sopivin välein päivän mittaan. Kun käytetään kolmea ala-annosta kaavan (I) yhdisteitä, kukin on edullisesti välillä 0,014-0,08 mg/kg ruumiinpainoa; esimerkiksi tyypillinen ala-annos kyseistä yhdistettä ihmiselle on välillä 1-20 mg, 25 esimerkiksi 4 tai 8 mg.
Vaikka on mahdollista antaa kaavan (I) mukaista yhdistettä yksinään raakana kemikaalina, on edullista käyttää kaavan (I) mukaista yhdistettä farmaseuttisena yhdistelmä. Yhdistelmät käsittävät kaavan (I) mukaista yhdistet-30 tä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa ja mahdollisesti joittenkin muitten terapeuttisten aineiden kanssa.
Aktiivinen yhdiste voidaan muodostaa esimerkiksi sympatomimeettisen aineen, kuten turvotusta vähentävä pseu- 11 81788 dofedriini, antitussiivin kuten kodeiini, analgeetin, anti-inflammatoorisen aineen, antipyreettisen aineen tai expektorantin kanssa. Kantajien tulee olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä siten, että ne ovat yhteen sopivia 5 muiden yhdistelmän aineosien kanssa eivätkä ole vahingollisia vastaanottajalle.
Yhdistelmiin kuuluvat ne, jotka ovat sopivia oraaliseen, rektaaliseen, pinnalliseen, nasaaliseen, oftalmi-seen tai parenteraaliseen (johon lukeutuvat subkutaani, 10 intramuskulaarinen ja intravenöösi) annostukseen.
Yhdistelmät voivat mielellään olla yksikköannosmuo-dossa, ja niitä voidaan valmistaa kaikilla farmasian alalla tunnetuilla menetelmillä. Kaikkiin menetelmiin kuuluu vaihe, jossa aktiivinen yhdiste tuodaan yhteen kantajan 15 kanssa, joka käsittää yhtä tai useampaa lisäaineosaa. Yleisesti yhdistelmät valmistetaan tuomalla aktiivinen yhdiste tasaisesti ja perinpohjaisesti yhteen nestemäisen kantaja-aineen tai hienojakoisen kiinteän kantaja-aineen tai molempien kanssa, ja sitten, mikäli välttämätöntä, muotoi-2o lemalla tuote haluttuihin muotoihin.
Oraaliseen annostukseen sopivat tämän keksinnön muodot voidaan esittää erillisinä yksikköinä kuten kapseleina, kasetteina, tabletteina, joista kukin sisältää aiemmin määritetyn määrän aktiivista yhdistettä (tarkoittaa 25 tässä kaavan (I) mukaista yhdistettä); pulverina tai ra-keina, tai suspensiona vedessä tai vedettömässä nesteessä, kuten siirappina, ja eliksiirinä, emulsiona tai kuivana tuotteena. Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai valamalla, mahdollisesti yhden tai kahden lisäaine-30 osan kanssa. Puristetut tabletit voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa, ja aktiivinen yhdiste on vapaasti virtaavassa muodossa kuten pulverina tai rakeina, jotka on mahdollisesti sekoitettu sitoja-aineen, desingeg-rointiaineen, voiteluaineen, inertin laimentimen, pinta-35 aktiivisen aineen tai dispergointiaineen kanssa. Valetut 12 81 788 tabletit, jotka käsittävät pulverimaisen aktiivisen yhdisteen seoksen sopivan kantaja-aineen kanssa, voidaan valmistaa valamalla sopivassa koneessa.
Siirappi voidaan tehdä lisäämällä aktiivista yh-5 distettä väkevään sokerin, esimerkiksi sukroosin, vesi-liuokseen, johon voidaan myös lisätä lisäaineita. Tällaisiin lisäaineisiin voivat kuulua makuaineet, sokerin kiteytymistä hidastavat aineet tai aine, joka lisää jonkun muun aineosan liukoisuutta, kuten polyhydristä alkoholi lia, esimerkiksi glyserolia tai sorbitolia, ja sopivia säilytysaineita.
Rektaaliseen annostukseen sopivia yhdistelmiä voidaan valmistaa suppoina, joissa on sopiva kantaja-aine, kuten kaakaovoi, tai hydrattuja rasvoja tai hydrattuja 15 rasva-karboksyylihappoja.
Parenteraaliseen annostukseen sopivat muodot käsittävät mielellään steriilin vesipitoisen preparaatin aktiivisesta yhdisteestä, joka on edullisesti isotonista vastaanottajan veren kanssa.
20 Nenäsuihkemuodostelmiin kuuluvat aktiivisen yh disteen puhdistetut vesiliuokset säilöntöaineiden ja iso-toonisten aineiden kanssa. Sellaisten yhdistelmien pH säädetään isotooniseen tilaan, joka on yhteensopiva nenän limakalvojen kanssa.
25 Oftalmiset yhdistelmät valmistetaan samanlaisella menetelmällä kuin nenäsuihke, paitsi pH ja isotoniset tekijät säädetään silmälle sopiviksi.
Iholle levitettävät yhdistelmät käsittävät aktiivista yhdistettä liuotettuna tai suspendoituna yhteen tai 30 useampaan väliaineeseen kuten mineraaliöljyyn, kiviöljyyn, polyhydroksialkoholeihin tai muihin emäksiin, joita käytetään iholle levitettävissä farmaseuttisissa muodostelmissa. Muiden lisäaineiden lisäys, vide infra voi olla tarpeellista.
35 Edellä mainittujen aineosien lisäksi muodostelmat voivat edelleen sisältää yhtä tai useampaa lisäaineosaa
II
13 81 788 joukosta laimentunet, puskuritmakuaineet, sitoja-aineet, desintegrointiaineet,pinta-aktiiviset aineet, sakeuttajat, voiteluaineet,säilöntäaineet (mukanlukien antioksidantit) tms.
5 Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä. Kaikki esitetyt lämpötilat ovat Celsiusasteina.
Esimerkki 1
Trans- fö -/10-(2-dimetyyliaminopropyyli)-fenotiat- sin-2-yyli/akryylihappo 3) 2-brcmi-10-(2-dimetyyliaminopropyyli)fenotiat-siini (yhdiste ex-la) 2-bromifenotiatsiinia (5,0 g) ja kalium t-butoksi-dia (2,4 g) yhdistettiin 25 ml:aan kuivaa ksyleeniä ja sekoitettiin typpikehässä lämmittäen 65°C:ssa 10 minuuttia.
; 15 Tähän lisättiin liuosta, jossa oli 2—dimetyyliaminopropyy— likloridia (2,3 g) ksyleenissä (2 ml), tipoittain 10 mi-nuutin aikana. Sekoitusta typpikehässä ja lämmitystä 60-70°C lämpötilassa jatkettiin 3 tuntia. Reaktio kaadettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja uutettiin laimealla • 20 HC1:11a. Happouute tehtiin emäksiseksi ylimäärällä ammo niakin vesiliuosta ja uutettiin CH-^C^illa, joka kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin jäi viskoosi öljy (6,35 g), öljy oli otsikon mukaisen yhdisteen ja sen isomeerin, 2-bromi-10-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)- . 25 fenotiatsiinin seosta, josta otsikon yhdiste erotettiin viskoosina värittömänä öljynä preparatiivisella HPLCrlla . piidioksidikolonnilla, eluoiden EtOAc/CJ^C^ : 11a (4:1).
• Yhdiste ex-la ei kiteytynyt, eikä kiteistä suolaa yritetty tehdä. Se karakterisoitiin nmr-spektristään, 30 joka oli yhdenmukainen sen oletetun rakenteen kanssa ja erilainen kuin isomeerillään.
b) 10-(2-dimetyyliaminopropyyli)fenotiatsin-2- yyli-karboksaldehydi (yhdiste ex-lb) 14 81 788 Käyttäen injektioruiskuja ja typpikehää THF (20 ml) lisättiin pulloon, jossa oli yhdistettä ex-la (2,8 g). Liuosta sekoitettiin ja jäähdytettiin kuiva jää/asetoni-hauteessa, ja n-butyylilitiumia (5,2 ml 1,5M 5 liuosta heksaanissa) lisättiin tipoittain 5 minuutin aikana. Kun oli sekoitettu -78°C lämpötilassa 30 minuuttia, lisättiin tislattua DMF (0,8 ml) ja reaktion annettiin lämmetä hitaasti (yli 25 minuutin aikana) ympäristön lämpötilaan. Sitten se kaadettiin kylmään laimeaan HClroon, 10 pestiin bentseenillä ja tehtiin emäksiseksi NH^OHrlla.
Tuote uutettiin Cl^C^tiin ja kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin jäi 2,5 g hyvin viskoosia keltaista öljyä, yhdistettä ex-lb.
Yhdiste ex-lb ei kiteytynyt, eikä kiteisiä suoloja 15 yritetty tehdä. Se karakterisoitiin nmr:llään ja ir-spekt-rillä, jotka olivat yhdenmukaisia oletetun rakenteen kanssa. tie osoitti yhtä yhdistettä piidioksidilla (CHCl^/
MeOH, 9:1) joka oli vain vähän vähemmän liikkuva kuin lähtöaine (yhdiste ex-la).
20 c) trans--/10-(2-dimetyyliaminopropyyli)feno- tiatsin-2-yyli/akryylihappo (yhdiste A)
Yhdistettä ex-lb (2,4 g), malonihappoa, (1,1 g) ja morfoliinia (0,120 g) liuotettiin pyridiiniin (8 ml) ja lämmitettiin höyryllä. Hiilidioksidia kehittyi voimak-25 kaasti aluksi. Kanden tunnin kuluttua pyridiiniä haihtui alipaineessa. Jäännöstä hierrettiin kiehuvan EtOH:n kanssa (25 ml), jolloin saatiin keltainen kiinteä aine jäähdytyksen ja sekoituksen aikana. Tämä uudelleenkiteytet-tiin EtOHista, jolloin saatiin yhdistettä A, keltaista 30 kiteistä kiinteää ainetta, sp. 214-3°. nmr ja CHN-analyy-si olivat yhdenmukaisia oletetun rakenteen kanssa.
Esimerkki 2 2-,/10- (2-dimetyyliaminopropyy] i) fenotiatsin-2- yyli7~etikkahappo 35 a) 2-asetyylifenotiatsiinietyleeniketaali (yhdis te ex-2) 15 81 788
Liuosta, jossa oli 2-asetyylifenotiatsiinia (100 g), etyleeniglykolia (50 g), ja p-tolueenisulfoni-happohydraattia (2,0 g) bentseenissä (900 ml) refluksoi-tiin typpikehässä vesierottimen alla (Dean-Stark loukku) 5 lö tuntia. Analyysi tlc:lla (silikageeli, heksaani/EtOAc 4:1) vahvisti, että melkein kaikki lähtöaine oli käytetty ja korvattu toisella, jonka Rf-arvo oli korkeampi (ex-4). Jäähdytyksen jälkeen bentseeniliuosta pestiin 1 % NaOH-liuoksella, kuivattiin kiinteällä I^CO^rlla ja 10 haihdutettiin, jolloin jäi 115 g tummaa öljyä, joka jähmettyi tummanvihreäksi kiteiseksi kiinteäksi aineeksi seisoessaan ympäristön lämpötilassa, nmr oli yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa. Sitä ei puhdistettu edelleen vaan jatkettiin seuraavaan vaiheeseen.
15 b) 2-asetyyli-10-(2-dimetyyliaminopropyyli)feno- tiatsiini (yhdiste ex-2b)
Raakaa yhdistettä ex-2a (47,5 g) ja kalium t-butok-sidia (20,9 g) yhdistettiin bentseeniin (250 ml) ja sekoitettiin typpikehässä 15 minuuttia. Siihen lisättiin 2-20 dimetyyliaminoisopropyylikloridia (23 g), ja saatua liuosta lämmitettiin refluksoiden 75 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen amiinit uutettiin laimeaan HCl:n vesiliuokseen, ja saatua happoliuosta lämmitettiin 20 minuuttia höyryllä ketaalin hydrolysoimiseksi. Jäähdytyksen jälkeen vesiliuos 25 pestiin eetterillä ja tehtiin sitten emäksiseksi ylimäärällä NaOH. Vapaat amiinit uutettiin sitten CHjC^iiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin jäi punainen viskoosi öljy, joka koostui yhdisteen ex-2b ja sen isomeerin, 2-asetyyli-10-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-30 fenotiatsiinin raa'asta seoksesta. Yhdiste ex-2b on vallitseva ja sitä saatiin analyyttisesti puhtaana muodostamalla vetymaleaattisuola EtOAc/MeOH:ssa ja uudelleenkiteyt-tämällä kahdesti samasta liuottimesta, sp. 187-91°. nmr-ja CHN-analyysi olivat yhdenmukaisia oletetun rakenteen 35 kanssa. Isomeeriä saatiin puhtaana emäliuoksista vapaan 16 81 788 amiinin pylväskromatografiällä silikageelillä, eluoiden EtOAc/EtOH:11a (20:1).
c) 2-/10-(2-dimetyyliaminopropyyli)fenotiatsin-2-yyli7etikkahappo (yhdiste B) 5 Yhdistettä ex-2b (15,4 g), rikkiä (3,2 g) ja mor- foliinia (10 ml) yhdistettiin ja lämmitettiin refluksoi-den typpikehässä 5 tuntia. Lämmin reaktio kaadettiin sitten EtOAc:iin (300 ml) ja eetteriin (100 ml), sekoitettiin ja suodatettiin. Pieni määrä liukenematonta ainetta heitet-10 tiin pois. Amiinit uutettiin laimeaan HCl:oon (400 ml H2O plus 16 ml väkevää HC1). Vesiliuosta pestiin eetterillä ja tehtiin sitten emäksiseksi ylimäärällä NaOH. Tuote uutettiin CHCl^-.iin (400 ml) ja pestiin IVOilla (3 x 600 ml). CHCl-j-liuoksen haihdutuksella saatiin viskoosia 15 punaista öljyä (16,4 g) jonka tie (silikageeli, CI^C^/MeOH, 25:1) osoitti monia yhdisteitä olevan läsnä. Näyte fraktioitiin preparatiivisella HPLC:lla käyttäen kahta piidi-oksidikolonnia peräkkäin, eluoiden Cl^C^/MeOH: 11a (98:2) ja vaihtaen sitten Ci^C^/MeOH:iin (97:3). Pääfraktiois-20 ta saatiin haihdutuksen jälkeen kaikkiaan 9,2 g viskooseja oransseja öljyjä, joiden nmr:t ja tlc:t osoittivat, että ne olivat epätäydellisestä erottuneita seoksia odotetusta tiomorfolidista ja (ilmeisesti) sen osittaisesta hydro-lyysituotteesta, oksimorfolidista. Koska kumpikin oli 25 tyydyttävä välituote hydrolysoitavaksi halutuksi hapoksi, yhdisteeksi B, niitä ei puhdistettu edelleen, vaan yhdistettiin, liuotettiin 4N HCl:iin (225 ml) ja refluksoi-tiin 6 tuntia, mikä poisti kaikki lähtöaineet tlc:sta.
Reaktio haihdutettiin viskoosiksi vihreäksi jään-30 nökseksi, joka liuotettiin I^C^hon (70 ml) ja pestiin
EtOAc:lla. Sitten liuos tehtiin emäksiseksi lievällä ylimäärällä (lakmus) kiinteää NaOH ja pestiin C^C^slla· Vesiliuoksen osittaisella haihdutuksella saatiin yhdisteen B Na-suola saostumaan. Saostumista kasvatettiin lai-35 rientämällä yhtä suurella tilavuudella kylläistä NaCl-liuos- 17 81 788 ta. Saatu kiinteä aine suodatettiin ja uudelleen kiteytettiin I^O/kyll.NaCl:sta (4:1). Suodattamisen ja vakuu-mikuivauksen jälkeen 70°C:ssa yön yli tuote oli 4,3 g kuivaa jauhetta, joka antoi oikean CHN-analyysin ja Karl 5 Fischer-analyysin yhdisteelle B, Na-suola, jossa on 5,5 mol H20.
Vetymaleaattisuolaa valmistettiin myös siitä, sp. 115-120°, ja sen nmr- ja alkuaineanalyysi olivat oikeita oletetulle rakenteelle.
10 Esimerkki 3 2-/Ϊ0-(2-dimetyyliaminopropyyli)-fenotiatsin-2- yyljj-propionihappo a) 2-/10- (2-dimetyyliaminopropyyli) fenotiatsin-2-yyli7propionitriili (yhdiste ex-3a) 15 Liuosta, jossa oli tosyylimetyyli-isosyanidia (4,0 g) DMSO:ssa (15 ml) ja THF (4 ml) sekoitettiin typpi-kehässä, jäähauteessa, ja kalium t-butoksidia (5,3 g) lisättiin. Viiden minuutin kuluttua lisättiin 0,68 g me-tanolia. Tähän lisättiin sitten tipoittain kolmen minuu-20 tin aikana liuosta, jossa oli yhdistettä ex-2b (3,4 g) DMSO:ssa (3 ml) ja THF (1 ml). Sen annettiin lämmetä ympäröivään lämpötilaan ja sekoitettiin 20 tuntia. Reaktio kaadettiin eetteriin ja pestiin HjOilla. Amiinit uutettiin laimeaan HCltoon, joka pestiin eetterillä ja tehtiin sit-' 25 ten emäksiseksi ylimäärällä NaOH; Vapaat amiinit uutet tiin sitten eetteriin, joka kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin jäi raakaa tuotetta öljynä (2,5 g), jonka tie (piidioksidi, C^C^/MeOH, 24:1) osoitti useita komponentteja. Haluttu komponentti, yhdiste ex-3a ero-30 tettiin puhtaasti preparatiivisella HPLC:lla, piidioksidilla, eluoiden CH^Cl^/MeOH:11a (97:3). Yhdiste ex-3a oli öljy ja identifioitiin ir- ja nmr-spektreistään, jotka olivat yhdenmukaisia oletetun rakenteen kanssa.
b) 2-/Ϊ0-(2-dimetyyliaminopropyyli)fenotiatsin-2- 35 yyli7propionihappo (yhdiste C) is 81788
Yhdistettä ex-3a (1,7 g) liuotettiin 4N HCl:oon (50 ml) ja lämmitettiin refluksoiden 20 tuntia. Liuos haihdutettiin alipaineessa viskoosiksi öljyksi, joka liuotettiin sitten uudelleen I^Oihon (30 ml), pestiin 5 eetterillä ja tehtiin sitten emäksiseksi, (1/3 10, lakmus) lisäämällä varovasti NaOH. Saatua liuosta pestiin eetterillä ja haihdutettiin sitten noin puoleen alkuperäisestä tilavuudesta. Yhdisteen C HCl-suola saostettiin öljynä lisäämällä ylimäärin väkevää HC1. Tämä öljy liuotettiin 10 uudelleen I^Oihon, saostettiin uudelleen (jälleen öljynä) ylimäärällä HC1, hierrettiin eetterin kanssa, joka aiheutti öljyn kiinteytymisen. Tämä suola uudelleenkiteytettiin MeOH/EtOAc:sta, jolloin saatiin C.HCl.i^O värittöminä kiteinä, sp. 156-62°C (haj.), jonka alkuaineanalyysi 15 (CHN) oli oikea oletettuun kaavaan nähden.
Esimerkki 4 10-(2-dimetyyliaminopropyyli)fenotiatsiini-3-karb-oksyylihappo (ei keksinnön mukainen)
Liuokseen, jossa oli 3-bromi-10-(2-dimetyyliami-20 nopropyyli)fenotiatsiinia (2,5 g) (valmistettu samalla tavalla kuin 2-bromi-yhdiste esimerkissä 1) kuivassa eetterissä, jäähdytettynä 0°C lämpötilaan, lisättiin tipoit-tain liuosta, jossa oli butyylilitiumia heksaanissa (6,7 ml, 1,55M liuosta). Liuosta sekoitettiin 0°C lämpötilassa yk-25 si tunti, jäähdytettiin sitten -40°C:een ja suuri ylimäärä kiinteää hiilidioksidia lisättiin. Sekoitettiin läpikotaisesta ja sitten eetterikerros erotettiin ja poistettiin, vesiliuos saatettiin pH-arvoon 6 lisäämällä varovaisesti 2N vetykloridihappoa, ja haihdutettiin sitten kuiviin.
3Q Jäännöstä keitettiin etanolin kanssa, ja suodatettu etanoliliuos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäi puoli-kiinteä massa. Aineen kromatografisella erotuksella pii-dioksidikolonnilla kloroformin ja metanolin seosten ollessa eluenttina saatiin epäpuhdasta karboksyylihappoa har-35 maana kiinteänä aineena (1 g) joka puhdistettiin edelleen
II
81788 19 metyyliesterinä seuraavasti.
Liuosta, jossa oli raakaa happoa (670 mg) metano-lissa (20 ml) ja väkevässä rikkihapossa (0,65 ml) refluk-soitiin 3 tuntia. Suurin osa metanolista haihdutettiin 5 ja vettä lisättiin. Liuosta pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi 2N natriumhydroksidiliuoksella ja saostunut öljy uutettiin eetteriin. Eetteri]iuosta pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi keltaista, viskoosia öljyä (670 mg). Tämä esteri liuo-10 tettiin pieneen ylimäärään laimeaa vetykloridihappoa, liuos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös uudelleen kiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin hienoja vaaleankeltaisia neuloja metyyli-10-(2-dimetyyli-aminopropyyli)-fenotiatsiini-3-karboksylaatti-vetyklori-15 dia, sp. 218°C (haj.).
Edellä olevaa esteri-vetykloridia (584 mg) sekoitettiin etanolin (4 ml) ja 2N-natriumhydroksidiliuoksen (1,77 ml) seoksessa huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Liuos neutraloitiin lisäämällä 2N vetykloridihappoa (1 ml) ja 2o haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin kuumalla etanolilla ja suodatettu uute haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine uudel]eenkiteytettiin kahdesti me-tanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin pieniä, värittömiä prismoja, sp. 185-188°C 10-(2-dimetyyliaminoprop-25 yyli)-fenotiatsiini-3-karboksyylihappoa (yhdiste D). Esimerkki 5 E-3-(2-karboksivinyyli)-10-(2-dimetyyliaminopropyy-li)-fenotiatsiini a) (E)-3-(2—metoksikarbonyylivinyyli)-10-(2-dimetyy-30 liaminopropyyli)-fenotiatsiini
Liuokseen, jossa oli 3-bromi-10-(2-dimetyyliaminopropyyli) -fenotiatsiinia (4,0 g) kuivassa eetterissä, 0°C lämpötilassa, lisättiin sekoittaen ja tipoittain butyyli-litiumliuosta (8,5 ml, 1,55M liuosta heksaanissa). Saatua 35 keltaista liuosta sekoitettiin 0°C lämpötilassa yksi tunti 20 8 1 7 8 8 ja käsiteltiin sitten tipoittaan, yhden tunnin aikana, liuoksella, jossa oli dimetyyliformamidia (1,7 ml) kuivassa eetterissä (20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, ja ravisteltiin sitten 5 vedellä ja eetterillä. Pesty ja kuivattu eetteripätoinen liuos haihdutettiin, jolloin jäi raakaa aldehydiä öljynä.
Tämän raa'an aldehydin (4,0 g) liuosta kuivassa 1,2-dimetoksietaanissa (20 ml) lisättiin sekoittaen fos-1q fonaatti-karbanioniliuokseen, joka tuotettiin dietyyli- metoksikarbonyylimetyylifosfonaatista (2,69 g) ja natrium-hydridistä (385 mg 80 % dispersiota öljyssä) 1,2-dimetoksietaanissa (30 ml) huoneen lämpötilassa. 4 tunnin sekoituksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, ja 15 vettä ja eetteriä lisättiin. Eetteripitoinen faasi erotettiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäi raakaa (E)-3-(2-metoksikarbonyylivinyyli)-10-(2-di-metyyliaminopropyyli)-fenotiatsiinia fluorisoivana keltaisena öljynä.
2Q b) E-3-(2-karboksivinyyli)-10-(2-dimetyyliamino- propyyli)fenotiatsiini Tätä esteriä (4 g) hydrolysoitiin etanolin (22 ml) ja 2N natriumhydroksidiliuoksen (8,8 ml) liuoksessa, huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Tuote eristettiin kuten esi-25 merkissä 1 on kuvattu, jolloin saatiin raakaa karboksyyli-happoa oranssinvärisenä kumina (3,0 g). Se liuotettiin lämpimään 0,4N vetykloridihappoon ja konsentroitua vetyklori-dihappoa lisättiin oranssinväristen levyjen kiteytymisen aloittamiseksi. Uudelleenkiteytys etanolin ja eetterin 30 seoksesta antoi pieniä keltaisia neuloja E-3-(2-karboksi-vinyyli)-10-(2-dimetyyliaminopropyyli)-fenotiatsiinihydro-kloridihemihydraattia, sp. noin 170°C (kuohum.). Kuivaamisen jälkeen 150°C:ssa vedettömän suolan sp. oli 220-225°C (hajoaa) (yhdiste E) .
35
I
2i 81788
Esimerkki 6 3-(2-karboksietyyli)-10-(2-dimetyyliaminopropyyli)- fenotiatsiini
Liuosta, jossa oli E-3-(2-karboksivinyyli)-10-(2-5 dimetyyliaminopropyyli)-fenotiatsiinihydrokloridia (esim.4) (1 g) metanolissa (20 ml), jossa oli 10 % palladiumia hiilellä katalyyttinä (100 mg), sekoitettiin vetykehässä, kunnes reaktio oli mennyt loppuun (9 h). Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja liuotin haihdutettiin, jolloin 10 jäi tyydyttyneen karboksyylihapon vetykloridia. Siitä poistettiin pienet epäpuhtaudet esteröimällä, kuten on kuvattu esimerkissä 3, esterin kromatografia piidioksidikolon-nilla kloroformi-metanolissa (50:1), ja puhtaan esterin hydrolyysi, kuten on kuvattu esimerkissä 4. Näin saatu 15 3-(2-karboksietyyli)-10-(2-dimetyyliaminopropyyli)-feno tiatsiini kiteytyi etanoliseoksesta kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 170-173°C (yhdiste F).
Esimerkki 7 10-(2-dimetyyliaminopropyyli)fenotiatsiini-4(tai 1)-20 karboksyylihappo (ej keksinnön mukainen)
Liuokseen, jossa oli 10-(2-dimetyyliaminopropyyli)-fenotiatsiinia (5,7 g) kuivassa eetterissä (150 ml) lisättiin sekoittaen, tipoittain 20°C lämpötilassa butyyli-litiumliuosta (20 ml 1,55 M liuosta heksaanissa). Liuosta 25 sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 tuntia, jäähdytettiin sitten -15°C lämpötilaan ja kiinteää hiilidioksidia (noin 25 g) lisättiin. Seoksen annettiin asettua huoneen lämpötilaan ja jätettiin seisomaan 16 tunniksi. Vettä lisättiin, seosta ravisteltiin ja eetteripitoinen kerros erotettiin.
30 Pestyn ja kuivatun uutteen haihdutuksesta saatiin muuttumatonta lähtöainetta (4,5 g). Vesiliuos neutraloitiin lisäämällä 2N vetykloridihappoa ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin etanolilla ja suodatettu uute haihdutet-’ tiin kuiviin. Jäännös (2,5 g) puhdistettiin kromatografi- : : 35 sesti piidioksidikolonnilla kloroformi-metanoliseosten 22 81 788 ollessa eluentteina, jolloin saatiin 10-(2-dimetyyliami-nopropyyli)fenotiatsiini-4(tai 1)-karboksyylihappoa värittöminä neuloina, sp. 220-222°C (haj.) (metanolista) (yhdiste G) .
5 Esimerkki 8 (E)-4(tai 1)-(2-karboksivinyyli)-10-(2-dimetyyli- aminopropyyli)fenotiatsiini a) (E)-4 (tai 1)-(2-metoksikarbonyylivinyyli)-10-(2-dimetyyliaminopropyyli)fenotiatsiini.10-(2-dimetyyliami- 10 nopropyyli)fenotiatsiinia (5,7 g) käsiteltiin butyylilitiu-milla esimerkissä 7 kuvatuissa olosuhteissa. Saatuun liuokseen lisättiin asteittain dimetyyliformamidia (3,1 ml) ja seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Raaka aldehydi eristettiin eetteriuutolla ja käytettiin 15 puhdistamatta edelleen.
Raakaa aldehydiä käsiteltiin fosfonaattikarbani-onilla, joka oli johdettu dietyylimetoksikarbonyylimetyy-lifosfonaatista, kuten esimerkissä 5 on kuvattu, jolloin saatiin 4(tai 1)-(2-metoksikarbonyylivinyyli)-10-(2-di-20 metyyliaminopropyyli)-fenotiatsiinia, joka kiteytettiin etanolista, sp. 129-130°C.
b) E-4(tai 1)-(2-karboksivinyyli)-10-(2-dimetyyli-aminopropyyli)-fenotiatsiini Tätä esteriä hydrolysoitiin laimealla NaOH-liuok-25 sella, kuten on kuvattu esimerkissä 5, jolloin saatiin E-4(tai 1)-(2-karboksivinyyli)-10-(2-dimetyyliaminopropyy-li)-fenotiatsiinia, joka kiteytyy isopropanoli-kevytpetro-lista (kp 60,80°C) pieninä keltaisina neuloina, sp. 120-125°C (yhdiste H).
30 Esimerkki 9 4-(tai 1)-(2-karboksietyyli)-10-(2-dimetyyliaminopropyyli) -fenotiatsiini
Liuosta, jossa oli (E)-4(tai 1)-(2-metoksikarbonyylivinyyli) -10-(2-dimetyyliaminopropyylifenotiatsiinia 35 (500 mg) etyyliasetaatissa, (20 ml), sekoitettiin vetyke-
II
23 81788 hässä Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa, kunnes vetyä ei enää absorboitunut.
Suodatettu liuos haihdutettiin, jolloin saatiin 4(tai 1)-(2-metoksikarbonyylietyyli)-10(2-dimetyyliami-5 nopropyyli)fenotiatsiinia, joka hydrolysoitiin natrium-hydroksidin vesi-etanoliliuoksessa, kuten on kuvattu esimerkissä 5. Näin valmistettu 4(tai 1)-(2-karboksi-etyyli)-10-(2-dimetyyliaminopropyyli)-fenotiatsiini kiteytyi isopropanolista värittöminä neuloina, sp. 155-10 157°C (yhdiste I ).
Esimerkki 10 /7-kloori-10-(2-dimetyyliaminopropyyli)-2-feno- tiatsinyvli7etikkahappo, (yhdiste K) a) 4'-bromi-3’-nitrofenyylietikkahappo (yhdiste 15 ex-10a) Väkevää HNO^ (20 ml) ja I^SO^ (20 ml) sekoitettiin, ja 41-bromifenyylietikkahappoa (21,5 g) lisättiin sekoittaen liuokseen, annoksittain 20 minuutin aikana vedellä jäähdyttäen siten, että sisäinen lämpötila pidettiin vä-20 Iillä 50-55°C. Sitten seosta lämmitettiin 10 minuuttia 85°C:ssa. Sitten seos kaadettiin jäihin ja laimennettiin vedellä. Saatu keltainen kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä, liuotettiin pieneen ylimäärään 2N NaOH ja uudelleensaostettiin lisäämällä ylimäärä väkevää HC1.
25 Kiinteä aine kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin kolme kertaa bentseenistä, jolloin saatiin yhdistettä ex-10a (10,2 g), sp. 108-113°C. NMR-analyysi oli yhdenmukainen oletetun rakenteen yksinäisen isomeerin kanssa.
b) Etyyli-4'-bromi-3’-nitrofenyyliasetaatti (yhdis- 3Q te ex-10b)
Yhdiste ex-10a suspendoitiin liuokseen, jossa oli etanolia (400 ml), trietylotoformaattia (25 ml) ja konsentroitua I^SO^ (2 ml) ja lämmitettiin refluksoiden 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin eette-35 riin ja pestiin peräkkäin H20:lla, 5 % NaOH:11a ja kylläi- 24 8 1 7 8 8 sellä NaCl:lla. Eetteri kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäi yhdiste ex-10b, (35,1 g), mobiili keltaisen-oranssi öljy, jonka nmr oli yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa.
5 c) Etyyli-41 -(4-kloorifenyylitio)-3'-nitrofenyyli- asetaatti (yhdiste ex-10c)
Seosta, jossa oli yhdistettä ex-10b (8,6 g), 4-kloo-ritiofenolia (5,5 g) ja Na2CC>2 (6,3 g) etanolissa (75 ml), sekoitettiin typpikehässä refluksoiden 5,5 tuntia. Se 10 kaadettiin jääkylmään 5 % NaOHriin ja kuivattiin sitten (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin jäi yhdiste ex-10c (10,3 g) keltaisena öljynä, joka jähmettyi kiinteäksi aineeksi (sp. 71-82°), jonka nmr oli yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa. Sitä ei puhdistettu edelleen.
15 d) Etyyli-(7-kloori-2-fenotiatsinyyli)asetaatti (yhdiste ex-10d)
Yhdiste ex-10c (24,3 g) ja trietyylifosfiitti (46,0 g) yhdistettiin kuivatussa ja hapettomassa n-propyylibentsee-nissä (200 ml) ja refluksoitiin typpikehässä 4 tuntia.
2Q Haihtuvat komponentit poistettiin H2O aspiraattorissa 80°: ssa. Tumma jäännösöljy puhdistettiin paisunta-pylväskroma-tografisesti piidioksidilla, eluoiden heksaanilla/etyyli-asetaatilla (6:1). Tällöin saatiin 6,1 g keltaista kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytyi etanoli/etyyliasetaa-25 tista (1:1). Tuote, yhdiste ex-10d oli väritön kiinteä aine (sp. 193-4°), jonka nmr oli yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa. Tämä syklisointi/uudelleenjärjestelyreak-tio on kuvattu Cadoganin et ai julkaisussa, J. Chem. Soc. (1970) 2437.
3Q e) Etyyli-/7-kloori-10-(2-dimetyyliaminopropyyli)- 2-fenotiatsinyyli7-asetaatti, (yhdiste ex-lQe) (yhdiste J)
Yhdistettä ex-10d (4,1 g) ja kalium t-butoksidia (1,52 g) yhdistettiin kuivassa hapettomassa tolueenissa 35 (30 ml) ja sekoitettiin typpikehässä 10 minuuttia. 2-kloo- 25 81788 ri-l-dimetyyliaminopropaania (1/7 g) lisättiin ja reaktiota lämmitettiin 80°:ssa yksi tunti. Vielä lisättiin 1/5 g kalium t-butoksidia ja 1,7 g 2-kloori-l-dimetyyli-aminopropaania ja sekoitusta ja lämmitystä jatkettiin 5 2 tuntia. Reaktio laimennettiin tolueenilla (50 ml) ja pestiin IVOilla ja kylläisellä NaCl:lla. Sitten amiinit uutettiin laimeaan HCltoon, joka pestiin kerran toluee-nilla, tehtiin emäksiseksi (lakmus, kons. NH^OH) ja uutettiin CHCl^sHa. Kun CHCl^ oli haihdutettu, saatiin 5,85 g 10 öljyä, jossa oli useita komponentteja (piidioksidi tie. EtOH/EtOAc 6:1). Tämä öljy fraktioitiin piidioksidilla paisunta-pylväskromatografisesti, eluoiden EtOAc/EtOH:11a (progressiivisesti 12:1, 3:1, 5:1). Otsikon mukainen yhdiste ex-10e (1,0 g) oli öljy. Vetymaleaattisuola tehtiin 15 ja kiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 158-160° (haj.), jonka nmr ja CHN-analyysit olivat yhdenmukaisia oletetun rakenteen kanssa.
f) ^7-kloori-10-(2-dimetyyliaminopropyyli)-2-fenotiatsinyyli^-etikkahappo (yhdiste ex-K) 20 Yhdisteen ex-10e (0,4 g) liuosta väkevässä HCl:ssa (10 ml) ja H20:ssa (10 ml) lämmitettiin höyryllä 16 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jälkeen jäi lasimainen jäännös, joka liuotettiin 2-propanoliin ja siitä poistettiin väri (hiili). Kun liuos jäähdytettiin, jäi HCl additio-25 suola lähes värittömänä kiinteänä aineena, sp. 140° (haj.). Sulamispiste (hajoaminen) oli vaikea toistaa, koska se riippui vahvasti lämmitysnopeudesta. Yhdiste oli monohyd-raatti, ex-10f.HCl.I^O, jonka CHN, nmr ja massaspektriana-lyysit olivat oikeat tälle kaavalle ja rakenteelle.
30 Esimerkki 11 ^10-(2-dimetyyliaminoetyyli)-7-metyyli-2-fenotiat-
sinyyli/etikkahappo, yhdiste M
a) Etyyli 4'p(4-metyylifenyylitio)-3'-nitrofenyyli-1’. asetaatti, yhdiste ex-lla 35 Tämä tehtiin esimerkin 10c mukaisella menetelmällä, mutta 4-metyylitiofenolia käytettiin 4-klooritiofenolin 26 81 788 sijasta. Raaka tuote yhdiste ex-lla oli keltainen kiinteä aine, sp. 78-82°, jonka nmr-spektri oli yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa. Se otettiin seuraavaan vaiheeseen puhdistamatta edelleen.
5 b) Etyyli(7-metyyli-2-fenotiatsinyyli)asetaatti yhdiste ex-llb Tämä syntetisoitiin yhdisteestä ex-lla esimerkin lOd mukaisella menetelmällä. Pylväskromatografia ja uudeJ-leenkiteytys olivat myös samat. Tuote, yhdiste ex-llb, oli 10 kiteinen kiinteä aine, sp. 189-192°, jonka nmr oli yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa.
c) Etyyli-^10-(2-dimetyyliaminoetyyli)-7-metyyli-2-fenotiatsinyyll^-asetaatti; yhdiste ex-llc (yhdiste L) Tämä valmistettiin esimerkin 10 d mukaisella menetelmällä käyttäen 2-dimetyyliaminoetyylikloridia. Vapaa emäs puhdistettiin paisuntapylväskromatografiällä, eluoi-den EtOH/EtOAc:11a (1:10). öljy konvertoitiin vetymaleaat-tisuolaksi ja kiteytettiin EtOAc:sta. Tämä oli kiinteä ^ aine, yhdisteen ex-llc vetymaleaatti, sp. 146-148°,jonka nmr-spektri ja alkuaineanalyysi olivat yhdenmukaiset oletetun rakenteen kanssa.
d) ^10-(2-dimetyyliaminoetyyli)-7-metyyli-2-feno-tiatsinyyli7~etikkahappo (yhdiste M) ^ Yhdiste ex-llc (0,50 g) liuotettiin 3,5N HCl:oon (14 ml) ja lämmitettiin höyryllä 10 tuntia. Kun se oli haihdutettu kuiviin, jäännös pantiin 2-propanoliin ja siitä poistettiin väri (hiili) ja haihdutettiin uudelleen. Jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa, kunnes muodostui kiinteä aine, joka puhdistettiin osittain liuottamalla etanoliin ja lisäämällä etyyliasetaattia ja eetteriä. Näin saatiin keltainan pulveri, jonka HPLC-kromatogrammi osoitti merkittävää kontaminaatiota. Siksi se puhdistettiin puoli-preparatiivisella HPLCilla 10 mm:llä, 50 cm Spheri-
O C
sorb G.P.C^g kolonnilla, Brownlee C^g suojakolonnilla li 27 81 788 eluoiden 40 % MeOH + 0,1 % trietyyliamiinilla ja lopulta 100 % MeOH + 0,1 % trietyyliamiinilla. Näin saatiin otsikon mukaista yhdistettä neutraalina kiinteänä aineena, sp. 127-132° (hajoaa) ja sen nmr- ja CHN-analyysi ja 5 massaspektri olivat tyydyttäviä, vaikka vähintään yksi tunnistamaton epäpuhtaus oli vielä näkyvissä (tie, nmr ja massaspektri).
Esimerkki 12 ^10-(2-dimetyyliaminoetyyli)-7-fluori-2-fenotiatsi-10 nyyli/etikkahappo (yhdiste N) a) Etyyli 41-(4—fluorifenyylitio)-31-nitrofenyyli-asetaatti. Yhdiste ex-12a Tämä tehtiin esimerkin 10c mukaisella menetelmällä käyttäen 4-fluoritiofenolia. Raaka tuote, yhdiste ex-12a 15 oli keltainen kiinteä aine, sp. 41-48°, jonka nmr oli yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa ja jota käytettiin puhdistamatta edelleen.
b) Etyyli-(7-fluori-2-fenotiatsinyyli)asetaatti.
Yhdiste ex 12b 20 Tämä syntetisoitiin yhdisteestä ex-12a esimerkin 10-d mukaisella menetelmällä. Uudelleenkiteytetyn tuotteen, yhdisteen ex-12b, sp. 167-169°, nmr oli yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa.
c) Etyyli-^iO-(2-dietyyliaminoetyyli)-7-fluori-2- 25 fenotiatsinyyli7-asetaatti. Yhdiste ex-12c.
Tämä yhdiste saatiin öljynä synteesillä yhdisteestä ex-12b ja 2-dietyyliaminoetyylikloridista esimerkin lOd mukaisella menetelmällä, ja puhdistettiin paisunta-pylväskromatografisesti piidioksidilla eluoiden eette-I 3Q rillä. Sen nmr ja massaspektri olivat yhdenmukaisia ole tetun rakenteen kanssa.
d) ^10“(2-dietyyliaminoetyyli)-7-fluori-2-fenotiat-sinyyli7etikkahappo. Yhdiste N.
Yhdistettä ex-12c (0,6 g) suspendoitiin dioksaanin 35 (3 ml) ja IN NaOH (6 ml) seokseen ja seosta lämmitettiin 28 81 788 refluksoiden 24 tuntia. Sitten se haihdutettiin, tehtiin happamaksi IN HClrlla (8 ml) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin kuumalla 2-propanolilla (30 ml). Suodatuksesta ja liuottimen haihdutuksesta saatiin yhdisteen 5 N HCl-suolaa hartsimaisena massana, jota ei onnistuttu kiteyttämään. Se puhdistettiin siksi HPLC:lla käyttäen 10 mm x 50 cm Spherisorb G.P. (käänteisfaasi) C^g kolonnia ja Brownlee C1g suojakolonnia, eluoiden 50 % MeOH + 0,1 % trietyyliamiinilla. Tällöin saatiin neutraalia yhdis-1Q tettä N kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli uudelleen-kiteytyksen jälkeen etyyliasetaatista 141-143°. Sen CHN-analyysi, nmr ja massaspektri olivat yhdenmukaisia oletetun rakenteen kanssa.
Esimerkki 13 15 2-^10-(2-dimetyyliaminopropyyli)-2-fenotiatsinyy- li7-2-metyylipropionihappo, Yhdiste P.
a) 2-(4-bromifenyyli)-2-metyylipropionihappo.
Yhdiste ex-13a
Otsikon mukaisen yhdisteen etyyliesteriä oli valmis-20 tettu menetelmällä, jota on kuvattu julkaisussa J.Am.Chem. Soc. 93, 6877-87 (1971). Tätä esteriä (54,1 g) refluksoi-tiin etanolin (50 ml) ja NaOH:n (40 g H2O:ssa(40Q ml)) liuoksessa 5 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäröivään lämpötilaan, pestiin pentaanilla ja tehtiin sitten happamaksi 25 väkevällä HCl:lla (100 ml). Näin saostui yhdistettä ex-13a valkoisena pulverina, sp. 121-124°, jonka nmr oli yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa.
b) 2-(4-bromi-3-nitrofenyyli)-2-metyylipropionihappo. Yhdiste ex-13b 30 Tätä saatiin nitraamalla yhdistettä ex-13a esimer kin 10a mukaisella menetelmällä. Saatu yhdiste ex-13b oli kiinteä aine, sp. 167-171°, jonka nmr oli yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa.
c) Etyyli-2-(4-bromi-3-nitrofenyyli)-2-metyylipropio- 35 naatti. Yhdiste ex-13c 29 81788 Tätä esteriä saatiin yhdisteestä ex-12b esimerkissä 10b kuvatulla menetelmällä. Saatu yhdiste ex-13c oli kiinteä aine, joka suli heti huoneen lämpötilan yläpuolella. Sen nmr oli yhdenmukainen oletetun rakenteen 5 kanssa, ja sitä käytettiin puhdistamatta edelleen.
d) Etyyli-2-metyyli-2-(3-nitro-4-fenyylitiofenyy-li)propionaatti. Yhdiste ex-13d Tämä synteesi suoritettiin esimerkin 10c mukaisella menetelmällä käyttäen tiofenolia ja yhdistettä ex-13c. Tuo-10 tetta, yhdistettä ex-13d, saatiin kvantitatiivinen saanto hyvin viskoosina keltaisena öljynä, joka ei kiinteytynyt. Sen tie oli oleellisen homogeeninen ja sen nmr oli yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa, joten sitä käytettiin puhdistamatta edelleen.
15 e) Etyyli-2-metyyli-2-(2-fenotiatsinyyli)propio naatti. Yhdiste ex-13e Tätä yhdistettä tehtiin yhdisteestä ex-13d esimerkin lOd mukaisella syklisointimenetelmällä ja puhdistettiin ilmeisen homogeeniseksi (tie, piidioksidi, heksaani/-20 etyyliasetaatti 10:1) paisuntapvlväskromatografisesti. Se ei kiteytynyt, mutta sen nmr oli yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa, ja sitä käytettiin puhdistamatta edelleen .
f) Etyyli-2-/10-(2-dimetyyliaminopropyyli)-2-feno- 25 tiatsinyyl^7-2-metyylipropionaatti. Yhdiste ex-13f.(yhdiste O) Tätä yhdistettä syntetisoitiin yhdisteestä ex-13e esimerkin lOe mukaisella alkylointireaktiolla. Vapaa emäs oli öljy, josta tehtiin kiteinen suola ja kiteytettiin 30 etyyliasetaatti/heksaanista, yhdisteen ex-13F vetymale-aatti.I^O, sp. 107-110°. Sen CHN, nmr ja massaspektriana-lyysit olivat yhdenmukaisia oletetun rakenteen kanssa.
g) 2-/10-(2-dimetyyliaminopropyyli)-2-fenotiatsinyy-li7-2-metyylipropionihappo (yhdiste P) 35 Tämä syntetisoitiin yhdisteen ex-13f emäs(NaOH)hyd- rolyysillä esimerkin 12d mukaisella menetelmällä. Hapotuk- 30 81 788 sen, haihdutuksen ja 2-propanolikäsittelyn jälkeen saatu raaka HCl-suola tehtiin kiinteäksi hieromalla eetterin kanssa, ja uudelleenkiteytettiin sitten meta-noli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin yhdistettä P 5 HC1, sp. 192-196°C (hajoaa), jonka CHN, nmr- ja massa-spektrianalyysit olivat yhdenmukaisia oletetun rakenteen kanssa.
Esimerkki 14 2-/Ϊ0-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-fenotiatsinyy-10 li7-2-metyylipropionihappo (yhdiste Q) a) Etyyli-2-/10-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-feno-tiatsinyyli/-2-metyylipropionaatti (yhdiste ex-14a)
Yhdistettä ex-13e (2,9 g) liuotettiin kuivaan di-15 metyyliformamidiin (30 ml), ja sen jälkeen KOBut (1,13 g) ja Lii (0,20 g). Lämmitettiin 80°C:een typpikehässä, ja lisättiin 3-dimetyyliaminopropyylikloridia (1,2 g, juuri vapautettuna HCl-suolastaan). Kun oli lämmitetty 80°:ssa 30 minuuttia, lisättiin vielä 0,24 g KOBut ja 0,7 g : 20 3-dimetyyliaminopropyylikloridia, ja 30 minuuttia myöhem min vielä 0,34 g KOBut. 30 minuutin kuluttua tästä reaktio kaadettiin veteen ja uutettiin CH2Cl2:lla. Haihdutettaessa CH2C12 saatiin 4,3 g viskoosia öljyä, joka käsiteltiin paisuntakromatografisesti piidioksidilla eluoi-25 den CH2Cl2/MeOH:11a, 96:4. Tällöin valmistui 2,8 g yhdistettä ex-14a öljynä, joka oli ilmeisen homogeenista tie: 11a ja jonka nmr-spektri oli yhdenmukainen oletetun rakenteen kanssa.
b) 2-^10-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-fenotiatsi- 30 nyyly'-2-metyylipropionihappo (yhdiste Q) Tätä yhdistettä valmistettiin yhdisteen ex-14a hyd-rolyysillä emäksellä (IN NaOH) esimerkin 12d menetelmän mukaisesti. HCl-suola kiteytyi HCl:n vesiliuoksesta hyd-raattina, yhdisteenä Q HC1.H20, sp. 128° (haj.; sulamis-35 pistettä ei voitu tuottaa uudelleen, koska se riippui suuresti lämmitysnopeudesta), CHN, nmr ja massaspektrianalyy- sit olivat yhdenmukaisia oletetun rakenteen ja kaavan kanssa.
31 81788
Esimerkki 15
Etyyli-2-metyyli-2-,^i0-^3-(N-pyrrolidiini)-propyy-5 li7-2-fenotiatsinyyli7-propionaatti (yhdiste R) a) Etyyli-2-metyyli-2-/l0-(3-bromipropyyli)-2-feno-tiatsinyylij7-propionaatti (yhdiste ex-15a)
Yhdistettä ex-13e (4,7 g) liuotettiin 1,3-dibromi-propaaniin (25 ml) ja KOBut (1,6 g) lisättiin. Seosta se-10 koitettiin ympäristön lämpötilassa typpikehässä 30 minuuttia ja lämmitettiin sitten 80°reen. Kun oli lämmitetty 30 minuuttia lisättiin vielä 1,0 g KOBut, ja tämä lisäys toistettiin vielä kerran, kun oli vielä lämmitetty 30 minuuttia. Viimeisen lisäyksen jälkeen reaktiota lämmitettiin 15 vielä tunti, ja uutettiin sitten eetteriin ja I^Orhin.
Eetterikerros haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin osittain pylväskromatografisesti silikageelillä, eluoiden hek-saani/etyyliasetaatilla (20:1). Tällöin saatiin tavoiteyh-distettä (yhdiste ex-15a) öljynä, jota kontaminoi oleelli-20 nen määrä nopeammin eluoivaa yhdistettä, joka identifioitiin nmrrllä ja massaspektrillä olefiiniksi, joka muodostui HBrrn eliminaatiolla yhdisteestä ex-15a. Yhdisteen ex-15a ja sen kontaminaatin asos'karakterisoitiin nmrrstään ja mas-saspektristään, jotka olivat yhdenmukaisia oletetun raken-25 teen kanssa. Koska kontaminantin odotettiin olevan vaaraton seuraavassa reaktiossa, tuote otettiin seuraavaan vaiheeseen puhdistamatta edelleen.
b) Etyyli-2-metyyli-2-/i0-^.3- (N-pyrrolidiini) -prop-yyli7-2-fenotiatsinyyli7~propionaatti (yhdiste R) 30 Yhdistettä ex-15a (0,8 g) ja pyrrolidiinia (1,7 g) liuotettiin etanoliin (5 ml) ja liuoksen annettiin seistä ympäristön lämpötilassa 5 päivää. Sitten seos uutettiin eetteriin ja laimeaan HClriin ja eetteri pestiin vielä HClrllä. Yhdistettyjä HCl-liuoksia käsiteltiin ylimäärällä 35 NaOH ja uutettiin Cl^C^illa, CI^Clj kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti lyhyellä 32 81 788 silikakolonnilla, eluoiden CI^C^/MeOH: 11a (94:6). Tällöin saatiin yhdistettä R kirkkaana viskoosina öljynä, joka oli homogeeninen tlc:llä. Yritykset tehdä kiteistä additio-suolaa epäonnistuivat, mutta yhdiste karakterisoitiin 5 nmr:stään ja massaspektristään, jotka olivat yhdenmukaisia oletetun rakenteen kanssa.
Esimerkki 16 10-(2-dimetyyliaminopropyyli)fenotiatsin-2-yyli-karboksyylihappo(yhdiste S) (ej keksinnön mukainen) 10 Hopeaoksidisuspensio valmistettiin liuottamalla hopeanitraattia (357 g) I^Orhon (1,0 ml) ja lisäämällä tämä 1,00 g:aan NaOH-liuosta (4,20-molaarista). Saatuun suspensioon lisättiin etanolia (2 ml) ja 10-(2-dimetyyliaminopropyyli) fenotiatsin-2-yyli-karboksial.dehydiä 15 (300 mg). Tätä suspensiota sekoitettiin ympäristön lämpö tilassa 10 minuuttia ja sitten 60°:ssa 10 minuuttia. Lämmin suspensio suodatettiin, ja suodos haihdutettiin osittain, mikä aiheutti halutun karboksyylihapon natriumsuolan saostumisen. Tämä otettiin talteen ja muutettiin HCl-addi-20 tiosuolaksi ylimäärällä väkevää HCl. HCl-suola liuotettiin etanoliin, josta se kiteytyi, ja saatiin yhdisteen S vety-kloridia kiinteänä aineena, sp. 257-261° (haj.). Sen mas-saspektri ja alkuaineanalyysi olivat yhdenmukaisia oletetun rakenteen kanssa.
25 Antihistamiininen aktiivisuus A. In Vitro-antihistamiininen aktiivisuus: Pitkittäinen lihas eristettiin marsujen vahingoittumattomasta ileumista (Hartlevy, uros 250-400 g) ja pantiin orgaani-kylpyyn 300 mg jännitykseen. Yhden tunnin tasapainotuksen 30 jälkeen saatiin kumulatiiviset konsentraatio-ominaiskäyrät (Van Rossum, J. M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330, 1963) histamiinille. Pesun jälkeen kudoksia inku-boitiin yksi tunti testiyhdisteellä ja sitten ajettiin toinen histamiinikonsentraatio-ominaiskäyrä. Muutoksia oikealle 33 81788 agonisti-konsentraatio-ominaiskäyrällä, jotka antagonistit saivat aikaan, käytettiin Schild-käyrien konstruoimiseen (Arunlakshana, 0. ja Schild, H.O., Br. J. Pharmacol. 14,43-58, 1959). Log(dr-l):n regressio Log(B):llä, missä 5 dr on akviaktiivinen vastine antagonistin läsnäollessa ja poissaollessa, ja (B) on antagonistin molaarinen kon-sentraatio, antoi estimaatin so· antagonistin kon- sentraation negatiivinen log, joka siirtää histamiinikon-sentraation käyrän kontrollia 2X oikealle.
10
Yhdiste__pA,,
Prometatsiini 8,9* A 8,2 B 9,4 15 C 8,1 D 6,2 E 6,2 F 5,2 G 6,8 ·: 20 H 7,8 I 7,2 J 9,0 K 8,8 L 9,1 25 M 8,9 N 8,6 O 8,5 P 8,8 Q 8,7 30 S 9.0
Yhdisteet D,G ja S eivät kuulu keksinnön piiriin.
B. In vivo antihistamiininen aktiivisuus: Marsut (Hartley, uros, 330-350 g) pidettiin pastolla 20 tuntia 35 ja sitten niille annostettiin po tai ip testiyhdistettä.
34 81 788
Yksi tunti annostuksen jälkeen, yksilöllisellä pohjalla, marsut asetettiin kirkkaaseen muovikammioon, joka oli kyllästetty ja jatkuvasti kaasutettu 0,25 % histamiinilla aerosolisumuttimella. Marsuilta tarkkail-5 tiin merkkejä histamiini-anafylaksiasta (esim. yskä, nuha, voimakkaat vatsan liikkeet, syanoosit tai tasapainon katoamista) . Testiolosuhteissa kontrollieläimet lysähtivät keskimäärin 33 sekunnissa. ED^g-arvot suojaukselle histamiinia vastaan laskettiin probit-analyysillä. Tässä tes-10 tissä ED^g ilmoittaa, että tietyssä annostuksessa 50 % eläimistä suojataan täysin histamiinia vastaan testiaikana (1 tunti annostuksen jälkeen). Täydellinen suojaus määritettiin: ei histamiinioireita kuuden minuutin aikana aero-solikammiossa (noin 10 x kontrollieläinten aika lysähdyk-15 seen).
Taulukko I:
Yhdiste ED^g(mg/kg, po)
Triprolidiini 5,77 A 1,7 20 B 0,3 (4 tuntia annos tuksen jälkeen) Näiden tulosten lisäksi havaittiin, että yhdisteellä A voitaisiin saavuttaa hyvin pitkät antihistamiinisen aktiivisuuden kestoajat (esim. 11 mg/kg po on ED^-g 24 tun-25 nin suojaukselle).
Anafylaktoidin testausmalli
Paastoamattornilie Wister-rotille (180-300 g) annostettiin testiyhdistettä (ip tai po) 2 tuntia ennen yhdis teen 48/80 vaikutusta. Yksi tunti ennen vaikutusta annet-30 tiin ip 5 mg/kg propranololia. Anafylaktoidia indusoivaa ainetta, yhdistettä 48/80 annettiin suonensisäisesti 2 mg/kg ja eläimiltä tarkkailtiin hengitysvaikeuksia.
Tiedot analysoitiin Probit-määrityksillä. Vaste määritettiin määräämällä testiyhdisteen annos, joka suo-35 jasi 50 % ellimistä kuolemalta annetussa ajassa.
35 8 1 7 8 8
Ylläoleva koesuunnittelu ei anna positiivisia tuloksia selektiivisillä antihistamiineilla. Rotat eivät myöskään vastaa histamiiniin (iv) anafylaktisilla oireilla. Aineet, jotka estävät yhdisteen 48/80 vaikutukset, 5 luokitellaan yleisesti anafylaktisten välittäjien inhibiittoreiksi tai anafyylisten välittäjien vapautumisen inhibiittoreiksi.
Yhdisteen 48/80 indusoiman anafylaktoidireak-tion inhibitio 10 Yhdiste_____________ED5Qx
Ketotifeeni 0,87 A 2,64 B 0,89 (1,2)xx C 1,43 15 E 3,11
Astemitsoli 1,08 x) Yhdisteen annostus (ip), joka antaa 50 % suojauksen yhdisteen 48/80 aiheuttamaa kuolemaa vastaan. Yhdiste annettiin 2 tuntia ennen testiä.
20 χχ) ED50 P°
Yhdisteen B (esimerkki 2) LD^q rotilla oli suunnilleen 210 mg/kg (ip) ja suurempi kuin 500 mg/kg (po)
‘ Esimerkki A
Formuloinnit - (A)-injektio 25 Aineosa Määrä per ampulli
Kaavan (I) yhdistettä 1,0 mg
Vettä infektioihin, qs 1,0 ml
Hienoksi jauhettu aktiivinen yhdiste liuotettiin veteen injektioita varten. Liuos suodatettiin ja steri- 30 loitiin autoklaavilla.
(B) -peräpuikko . . Aineosa Määrä peräpuikkoa kohti
Kaavan (I) yhdiste 1,0 mg
Kaakaovoi 2,0 g
TM
V, 35 tai Wecobee Base qs
Wecobee on kauppanimi, ja se on hydrattu rasva-karboksyyli-happo.
36 81 788
Hienojakoinen aktiivinen yhdiste sekoitettiin
sulatettuun peräpuikonpohjaan (joko kaakaovoihin tai TM
Wecobee base:en), kaadettiin muotteihin ja annettiin jäähtyä haluttujen peräpuikkojen saamiseksi.
5 (C)-siirappi
Aineosa__ Määrä/ml
Kaavan (I) yhdiste I/O mg
Etanoli 0,3
Sukroosi 2,0 " 10 Metyyliparabeeni 0,5 "
Natriumbentsoaatti 0,5 "
Kirsikkamauste, qs Väriaine, qs
Vesi qs 5,0 ml 15 Etanoli, sukroosi, natriumbentsoaatti, metyyliparabeeni ja makuaineet yhdistettiin 70 %:iin veden kokonaismäärästä. Väriaine ja aktiivinen yhdiste liuotettiin jäljellä olevaan vesimäärään, sitten kaksi liuosta sekoitettiin ja selkeytettiin suodattamalla.
20 (D)-tabletti
Aineosa__Määriä/tabletti
Kaavan (I) yhdiste 1,0 mg
Laktoosi 110,0 "
Maissitärkkelys, esigelatinoitu 2,5 " 25 Perunatärkkelys 12,0 "
Magnesiumstearaatti 0,5 "
Aktiivinen yhdiste jaettiin hienoksi ja sekoitettiin läpikotaisin jauhettujen tävteaineiden laktoosin, maissitärk-kelyksen, perunatärkkelyksen ja magnesiumstearaatin kans-30 sa. Yhdistelmä puristettiin sitten 126 mg painavaksi tabletiksi.
(E)-kapseli
Aineosa Määrä/kapseli
Kaavan (I) yhdiste 1,0 mg 35 Laktoosi 440,0 "
Magnesiumstearaatti 5,0 ”
II
37 8 1 7 8 8
Hienoksi jauhettu aktiivinen yhdiste sekoitettiin pulverimaisten täyteaineiden laktoosin, maissitärkkelyksen ja steariinihapon kanssa ja pakattiin gelatiinikapseleihin.
5 (F)-tabletti
Aineosa_Määrä/tabletti
Kaavan (I) yhdiste 1,0 mg
Pseudoefedriini HC1 60,0 "
Laktoosi 62,5 " 10 Perunatärkkelys 14,0 "
Magnesiumstearaatti 1,0 "
Gelatiini 2,8 "
Tabletti valmistettiin ylläolevasta yhdistelmästä menetelmällä, joka on aiemmin kuvattu esimerkissä 11(D).
15 (G)-siirappi
Aineosa_Määrä/5 ml
Kaavan (I) yhdiste 1,0 mg
Pseudoefedriini HC1 30,0 "
Kodeiinifosfaatti 10,0 " 20 Guaifenesiini 100 mg
Metyyliparabeeni 0,5 mg
Natriumbentsoaatti 0,5 ”
Mauste, qs " Väri, qs *’ 25 Glyseroli 500 mg
Sukroosi 2000 mg
Puhdistettu vesi qs 5,0 ml
Siirappia, joka sisälsi muita aktiivisia aineosia kaavan (I) mukaisen yhdisteen lisäksi, valmistettiin yllä-30 olevista aineosista analogisesti esimerkissä 11(C) kuva-tun menetelmän mukaisesti.
38 81 788 (H) -nenäsuihke
Aineosa Määrä/100,0 ml
Kaavan (I) yhdiste 1 g
Natriumkloridi 0,8 g 5 Säilytysaine 0,5 g
Puhdistettu vesi, qs 100,0 ml Säilytysaine liuotettiin lämpimään, puhdistettuun veteen, ja kun oli jäähdytetty 25-30°reen, natriumkloridi ja kaavan (I) yhdiste lisättiin. pH säädettiin sitten vä-10 lille 5,5-6,5 ja puhdistettua vettä lisättiin lopulliseen 100,Q ml tilavuuteen.
(I) -oftalminen liuos
Aineosa_Määrä/100,0 ml
Kaavan (I) yhdiste 0,1 g 15 Natriumkloridi 0,8 g Säilytysaine 0,5 g
Vettä injektiota varten, qs 100,0 ml Tämä yhdistelmä valmistettiin samalla lailla kuin nenäsuihke .
20 (J)-pinnallinen voide
Aineosa_______Määrä/100,0 ml
Kaavan (I) yhdiste 0,1 g
Emulgointivaha, NF 15,0 g
Mineraaliöljy 5,0 g 25 Kaava 1 nitraatti Hal
V*! “hO J R«C0Rr{-oT
30 ®2 ^ *· tioli —foT !To4 · τ· T°h < 35 RgCORj
II
39 81 788 1. Nitrausaine, esim. HNOyH2SO^ länpötilassa 0-100°C, sopivasti 60°C.
2. Tioli HS-r^N
[03- 5 ja emäs, esim. natriumkarbonaatti polaarisessa liuotti-messa kuten alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa kohotetussa lämpötilassa, esim. 50-100°C, sopivasti ref-luksoiden.
10 3. 2 mol P(OEt)^ korkeassa lämpötilassa kiehuvassa hiili vedyssä, esimerkiksi n-propyylibentseenissä, kohotetussa lämpötilassa, esim. 125-200°C, sopivasti refluksoiden.
Claims (6)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden tai niiden suolojen tai es-5 terien valmistamiseksi, V'-Λ O Ql-RtCO-H (I)
10 A N / \ R2 R3 jossa kaavassa Rx on Cx_4-alkyleeni tai CH-CH; R2 ja R3 15 tarkoittavat C^-alkyyliä tai muodostavat yhdessä typpi- atomin kanssa typpeä sisältävän heterosyklisen renkaan, jossa on 4 - 6 jäsentä; R4 on vety, halogeeni, C^-alkyy-li; ja A on C1.4-alkyleeni sillä edellytyksellä että ANR2R3 ei ole CH2CH2N(C2H5)2, kun R4 on vety ja R^OjH on 2-CH2C02H, 20 tunnettu siitä, että a) kaavan (III) mukainen yhdiste i A L tai sen esteri saatetaan reagoimaan amiinin HNR2R3 kans-30 sa, jossa A ja R2 - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja L on poistuva ryhmä; II 41 81788 b) kaavan (V) mukainen yhdiste ’ ϊ L » / \R jossa R2, R3, R4 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, 10 saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, joka on sopiva liittämään sivuketjun CH»CHC0R6, jossa C0R6 on happo- tai esteriryhmä, ja sen jälkeen poistetaan tarvittaessa karboksiryhmän suojaryhmä, tai kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan malonihapon tai malonihappo-15 esterin kanssa; c) kaavan (VI) mukainen yhdiste A Γ ‘ *; · N ^ XR3 25 jossa R2, R3, r4 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja RXZ on ryhmä RXCN, jossa Rx on C^-alkyleeni, tai ryhmä -CH-C(Y)XH, jossa X on happi tai rikki ja Y on aminoryhmä, hydrolysoidaan; d) kaavan (VII) mukainen yhdiste 30 r4-^J^ ^>1— RiC0Ke (vii) H • : 35 42 81 788 jossa Rx ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, COR6 on ester iryhmä, alkyloidaan, ja että kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi sinänsä tunne-5 tulla tavalla, saippuoimalla esteriryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mukainen yhdiste -
9. R1C02H f N TJ / \R 15 r2 3 tai sen suola tai esteri, jossa kaavassa R1 - R4 ja A tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I).
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että Rx on (CH2)n, jossa n on kokonaisluku 0-3, CH«CH tai CH(CH3)(CH2)e, jossa m on 0 tai 1, tai C(CH3)2.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että NR2R3 on dimetyyli- 25 amino- tai dietyyliaminoryhmä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 on vety, metyyli, kloori tai fluori.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene-30 telmä, tunnettu siitä, etä A on etyleeni- tai n- tai i-propyleeniryhmä. Il 43 81 788
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8234398 | 1982-12-02 | ||
| GB8234398 | 1982-12-02 | ||
| GB8318832 | 1983-07-12 | ||
| GB838318832A GB8318832D0 (en) | 1983-07-12 | 1983-07-12 | Chemical compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834401A0 FI834401A0 (fi) | 1983-12-01 |
| FI834401A FI834401A (fi) | 1984-06-03 |
| FI81788B true FI81788B (fi) | 1990-08-31 |
| FI81788C FI81788C (fi) | 1990-12-10 |
Family
ID=26284560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834401A FI81788C (fi) | 1982-12-02 | 1983-12-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenotiazinfoereningar. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0117302B1 (fi) |
| JP (1) | JPH06767B2 (fi) |
| KR (1) | KR890000638B1 (fi) |
| AU (1) | AU572105B2 (fi) |
| BG (2) | BG50158A3 (fi) |
| CA (1) | CA1280749C (fi) |
| DD (1) | DD213922A5 (fi) |
| DE (1) | DE3381689D1 (fi) |
| DK (1) | DK551283A (fi) |
| ES (7) | ES527705A0 (fi) |
| FI (1) | FI81788C (fi) |
| GR (1) | GR81958B (fi) |
| HU (1) | HU193274B (fi) |
| IE (1) | IE56998B1 (fi) |
| IL (2) | IL70359A0 (fi) |
| MC (1) | MC1562A1 (fi) |
| NO (1) | NO160203C (fi) |
| NZ (1) | NZ206458A (fi) |
| PH (1) | PH20433A (fi) |
| PL (2) | PL252163A1 (fi) |
| PT (1) | PT77766B (fi) |
| YU (1) | YU44758B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8413915D0 (en) * | 1984-05-31 | 1984-07-04 | Wellcome Found | Phenothiazine compounds |
| JPS6256489A (ja) * | 1985-09-04 | 1987-03-12 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規なピロリチジン化合物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤 |
| US6333322B1 (en) | 1996-03-13 | 2001-12-25 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same |
| MX2010006389A (es) | 2007-12-10 | 2010-06-25 | Bayer Healthcare Llc | Proceso para hacer un mediador de 3-fenilimino-3h-fenotiazina o 3-fenilimino-3h-fenoxazina. |
| WO2013043744A2 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Inception 1, Inc. | Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents |
| KR101646962B1 (ko) | 2014-09-29 | 2016-08-10 | 한국과학기술연구원 | CaM 저해활성을 가지는 페노싸이아진 유도체 |
| US10035795B1 (en) | 2017-04-06 | 2018-07-31 | Korea Institute Of Science And Technology | Phenothiazine derivatives having CaM inhibitory activity |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2956996A (en) * | 1960-10-18 | Alkylated phenotfflazenecarboxamede | ||
| BE552557A (fi) * | 1955-11-15 | |||
| NL96990C (fi) * | 1956-01-10 | |||
| NL58901C (fi) * | 1957-02-07 | 1947-02-15 | ||
| NL273878A (fi) * | 1961-01-24 | |||
| US3112310A (en) * | 1962-01-15 | 1963-11-26 | Searle & Co | 10-alkylaminoalkylphenothiazine-2-carboxamides |
-
1983
- 1983-12-01 NZ NZ206458A patent/NZ206458A/en unknown
- 1983-12-01 PL PL25216383A patent/PL252163A1/xx unknown
- 1983-12-01 PL PL1983252164A patent/PL145778B1/pl unknown
- 1983-12-01 DE DE8383112101T patent/DE3381689D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-01 AU AU21900/83A patent/AU572105B2/en not_active Ceased
- 1983-12-01 BG BG88609/89A patent/BG50158A3/xx unknown
- 1983-12-01 DD DD83257410A patent/DD213922A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 HU HU834128A patent/HU193274B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 GR GR73129A patent/GR81958B/el unknown
- 1983-12-01 DK DK551283A patent/DK551283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-01 IL IL8370359A patent/IL70359A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 EP EP83112101A patent/EP0117302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-01 MC MC831675A patent/MC1562A1/xx unknown
- 1983-12-01 CA CA000442325A patent/CA1280749C/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-01 BG BG63286A patent/BG47647A3/xx unknown
- 1983-12-01 IL IL8370359Q patent/IL70359A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 KR KR1019830005691A patent/KR890000638B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 IE IE2825/83A patent/IE56998B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 NO NO834424A patent/NO160203C/no unknown
- 1983-12-01 ES ES527705A patent/ES527705A0/es active Granted
- 1983-12-01 YU YU2349/83A patent/YU44758B/xx unknown
- 1983-12-01 PH PH29907A patent/PH20433A/en unknown
- 1983-12-01 JP JP58227775A patent/JPH06767B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-01 FI FI834401A patent/FI81788C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-02 PT PT77766A patent/PT77766B/pt not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-07-16 ES ES534355A patent/ES534355A0/es active Granted
- 1984-07-16 ES ES534354A patent/ES534354A0/es active Granted
- 1984-07-16 ES ES534356A patent/ES534356A0/es active Granted
- 1984-07-16 ES ES534357A patent/ES8506675A1/es not_active Expired
- 1984-07-16 ES ES534358A patent/ES8506676A1/es not_active Expired
- 1984-07-16 ES ES534353A patent/ES8506672A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0587473B1 (fr) | Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l'effet des radicaux libres | |
| FI63587C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat | |
| AU660854B2 (en) | New arylalkyl (thio)amides, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU186774B (en) | Process for preparing new antihistamines | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| EP0230942A2 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| FI81788B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenotiazinfoereningar. | |
| US4634699A (en) | Branched chain phenothiazine | |
| JP2010024243A (ja) | 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体 | |
| DE69629341T2 (de) | Pyrrolocarbazolderivate | |
| JPS6116394B2 (fi) | ||
| JP2010095550A (ja) | キノリン誘導体 | |
| EP0964865B1 (en) | Pharmaceutically active tricyclic amines | |
| CA2046005A1 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| GB2132194A (en) | Phenothiazines | |
| US3189657A (en) | 5-(3-bromopropylidene) dibenzo-[a, d] cyclohepta (1.4)diene | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| KR920000763B1 (ko) | 신규 벤조디아제핀의 제조 방법 | |
| GB2054593A (en) | 6-Alkyl-7-phenyl-1,6-naphthyridine- 5(6H)-one derivatives | |
| US4681878A (en) | Fluoropheno-thiazine and pharmaceutical use | |
| KR930006777B1 (ko) | 피리도[1,2-a]인돌 화합물 및 그 제조방법 | |
| KR920008822B1 (ko) | 위치 2에 α-히드록실쇄가 치환된 4-히드록시-3-퀴놀린 카르복실산으로 부터 유도된 에스테르의 제조방법 | |
| EP0133534B1 (en) | Pyridyl compounds | |
| CS252489B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů | |
| US4564685A (en) | Diphenylmethane compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |