NO160203B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fenotiazin-forbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fenotiazin-forbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160203B NO160203B NO834424A NO834424A NO160203B NO 160203 B NO160203 B NO 160203B NO 834424 A NO834424 A NO 834424A NO 834424 A NO834424 A NO 834424A NO 160203 B NO160203 B NO 160203B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 191
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- -1 alkyl lithium compound Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- RLJPUKBYCMTPSN-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 RLJPUKBYCMTPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 11
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HDENZVBMFQLYSV-PKNBQFBNSA-N (e)-3-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-3-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C/C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 HDENZVBMFQLYSV-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 2
- HLOBMKDIBZZTBU-LBEJWNQZSA-N (e)-3-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-3-yl]prop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)/C=C/C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 HLOBMKDIBZZTBU-LBEJWNQZSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXEQYMAMPHZPJI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenothiazin-10-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound BrC1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXEQYMAMPHZPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAIDXNZQOJFQDT-UHFFFAOYSA-N 10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 GAIDXNZQOJFQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLOYKPFPKOMEMI-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[3-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LLOYKPFPKOMEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYXWNSDLDXGMGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(Cl)CN(C)C GYXWNSDLDXGMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMLUHYJUTIZTOJ-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-2-methyl-1-chloro-ethane Natural products ClCC(C)N(C)C ZMLUHYJUTIZTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAIQDXRYZMXNIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 JAIQDXRYZMXNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000160 carbon, hydrogen and nitrogen elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWGBOHJGWOPYCL-UHFFFAOYSA-N 1-(10H-phenothiazin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(C(=O)C)=CC=C3SC2=C1 JWGBOHJGWOPYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJJYBRZSFXFCNW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenothiazin-10-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 HJJYBRZSFXFCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTKUSSGIIUFBBN-UHFFFAOYSA-N 1-[10-[1-(dimethylamino)propan-2-yl]phenothiazin-2-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(C(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 QTKUSSGIIUFBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDIDRISMDWQKFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenothiazin-10-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(C(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 KDIDRISMDWQKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJPAGZGFKKNYHS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-nitrophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 DJPAGZGFKKNYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVOQXBQLXOEEF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 AKVOQXBQLXOEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVIRDRUZZYTIR-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(diethylamino)ethyl]-7-fluorophenothiazin-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(CCN(CC)CC)C3=CC=C(F)C=C3SC2=C1 JWVIRDRUZZYTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNSJXWVCXBPFBV-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-fluorophenothiazin-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(CCN(C)C)C3=CC=C(F)C=C3SC2=C1 NNSJXWVCXBPFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRAMEUGPDVYYOM-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-methylphenothiazin-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(CCN(C)C)C3=CC=C(C)C=C3SC2=C1 IRAMEUGPDVYYOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBUFLHASRTDJA-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ABBUFLHASRTDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTORNECNMLJQDG-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]propanenitrile Chemical compound C1=C(C(C)C#N)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NTORNECNMLJQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRCYEJHCEHAJOA-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZRCYEJHCEHAJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXBVYXOFICMKHD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-10h-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(Br)=CC=C3SC2=C1 SXBVYXOFICMKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002216 Anaphylactoid reaction Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- XLOQNFNTQIRSOX-UHFFFAOYSA-N aceprometazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XLOQNFNTQIRSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGBUHTWNMWEFCY-UHFFFAOYSA-N ethene;1-(10h-phenothiazin-2-yl)ethanone Chemical group C=C.C1=CC=C2NC3=CC(C(=O)C)=CC=C3SC2=C1 PGBUHTWNMWEFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABBDRBZTDWFIF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromo-3-nitrophenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 BABBDRBZTDWFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJCPBSNCDNOGMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC(C(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C3SC2=C1 NJCPBSNCDNOGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXNLSKIHIFDYFS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[10-[3-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC(C(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C3SC2=C1 HXNLSKIHIFDYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZWXXCAXDLHPK-ZRDIBKRKSA-N methyl (e)-3-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-3-yl]prop-2-enoate Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC(/C=C/C(=O)OC)=CC=C3N(CC(C)N(C)C)C2=C1 SFZWXXCAXDLHPK-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/20—[b, e]-condensed with two six-membered rings with hydrogen atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye kjemiske forbindelser med antihistamin-og antiallergisk aktivitet.
U.S. patent nr. 2.530.451 beskriver en gruppe 9-(dialkyl-aminoalkyl)fenotiaziner med antihistamin aktivitet, og den mest virksomme forbindelsen som i det etterfølgende vil bli betegnet med sitt kommersielle navn, prometazin,
er et(10-(2-dimetylaminopropyl)fenotiazin). Prometazin har hatt en viss klinisk anvendelse som beroligende middel og som et antihistaminmiddel.
De antihistaminer som nu vanligvis er i anvendelse, så som difenylhydramin, feniraminer, pyrilamin, prometazin og triprolidin, har alle en felles ulempe ved at de frem-bringer sedasjon eller døsighet hos enkelte pasienter. Prometazin har dessuten den ulempe at den har en ganske sterk anticholinergisk aktivitet.
Man har nu oppdaget en ny gruppe forbindelser med anti-allergisk aktivitet in-vivo slik dette defineres ved en blokkering av den anafylaktiske aktivitet. Enkelte av disse forbindelsene har også god antihistaminaktiyitet og synes å være i alt. vesentlig fri for CNS sideeffekter,
og har betydelig mindre anticholenergisk aktivitet enn prometazin.
Ovennevnte nye kjemiske forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er de terapeutisk aktive fenotiazinforbindelsene med formelen:
eller et salt eller C, , rett eller forgrenet alkylester
X"D
derav, hvor R, er en C-^_- j bivalent alifatisk hydrokarbongruppe eller en enkelt binding; R2 og R^ er like eller forskjellige, og er hver hydrogen, alkyl eller sammen med nitrogenatomet omfatter en pyrrolidinring, R^ er hydrogen, halogen eller C^_^ alkyl, eventuelt substituert med 1-3 halogenatomer; og A er C^_^ alkylen; unntatt estere av forbinder hvor R^ er hydrogen, og R^ er en binding ved 2-stillingen i fenotiazinringsystemet, og unntatt forbindelsen hvor ANR2R3 er dietylaminoetyl, R^ er hydrogen, og R R1C02H er en 2-CH2C02H-gruppe.
Av forbindelser med formel (I) er de foretrukket som har formelen:
eller et salt eller ester av en slik forbindelse, hvor R^ til R4 og A er som definert i forbindelse med formel (I).
R^ er hensiktsmessig en C^_^ hydrokarbongruppe eller en enkeltbinding. R^ kan egnet inneholde maksimalt en dobbeltbinding. R^ er fortrinnsvis en gruppe (CH2^n ^vor n er et tall fra 0 til 3, eller en gruppe CH=CH eller en gruppe -CH(CH_)(CH„) - hvor m er 0 eller 1, eller en gruppe 3 2 m -C(CH3)2~, mest foretrukket R^CC^H er en gruppe med formelen CH2C02H.
R2 og R3 er fortrinnsvis metyl eller etyl. NR2R3 er for~ trinnsvis en dimetylaminogruppe eller en dietylaminogruppe, fortrinnsvis en dimetylaminogruppe.
R4 er fortrinnsvis hydrogen, halogen, C-^_4 alkyl eller tri-fluormetyl. Mest egnet er R^ hydrogen, meryl, etyl, klor eller fluor. Det er foretrukket at R4 er hydrogen. Når R^ er forskjellig fra hydrogen, så er gruppen festet
til 7- eller 8-stillingen på fenotiazinringsystemet, og mest hensiktsmessig i 7-stillingen.
Estere av forbindelser med formel (I) kan, skjønt de har en viss antihistaminaktivitet som sådan, også brukes som mellomprodukter for fremstilling av karboksyforbindelser med formel (I). Egnede estere innbefatter vanlige estergrupper som kan brukes for å beskytte karboksylsyregrupper, nemlig C^_g alkylestere hvor alkyl-gruppen er rett eller grenet, og eventuelt kan være substituert med halogen. Det er spesielt foretrukket alkylestere (C^_4). Salter av forbindelser med formel (I) kan enten være syreaddisjonssalter eller salter som er dannet med karboksylsyregruppen. Syreaddisjonssalter er foretrukket, men salter fremstilt ved hjelp av karboksylsyregruppen kan være spesielt fordelaktig ved fremstillingen av de tilsvarende karboksyforbindelser. Det er foretrukket å fremstille farmasøytisk akseptable salter.
Når salter av forbindelsen med formel (I) brukes i medisin, så må de være både farmakologisk og farmasøytisk akseptable, men man kan også bruke ikke-farmasøytisk akseptable salter for å fremstille den frie aktive forbindelsen eller farma-søytisk akseptable salter, og salter inngår således i oppfinnelsen. Slike farmakologisk og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er f.eks. de som kan fremstilles fra følgende syrer, saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, maleinsyre, salicylsyre, toluen-p-sulfonsyre, vinsyre, sitron-syre, metansulfonsyre, maursyre, malonsyre, isotioninsyre, rav-syre, naftalen-2-sulfonsyre og benzensulfonsyre. Farma-søytisk akseptable salter kan også fremstilles som et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt, f.eks. som natrium-, kalium eller kalsiumsaltene av karboksylsyregruppen.
Når forbindelsene med formel (I) har en dobbeltbinding i sidekjeden som avslutter karboksylsyregruppen, så kan de eksistere enten i cis- eller trans-isomer form i forhold til den aromatiske ringen. Når R^CC^H inneholder en dobbeltbinding, så er det foretrukket å anvende isomerer hvor karboksylsyregruppen er i trans-stilling i forhold til den aromatiske ringen.
En forbindelse med formel (I) som er særlig foretrukket p.g.a. dens gunstige terapeutiske virkning er 2-^10-(2-dimetylaminopropyl)-2-fenotiazinyl7-2-metylpropionsyre.
Farmakokinetiske undersøkelser hvor man sammenlignet den relative fordelingen i hjernen og plasma for to forbindelser med formel (I) og prometazin, indikerer at i motsetning til prometazin, så synes disse forbindelsene (forbindelsene A og B, se eksemplene) ikke å trenge inn i hjernen hos gnagere.
De ovenfor angitte nye forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man
a) omsetter en forbindelse med formelen^eller en ester derav., med et amin HNR^R^ t hvor A og R-[_~R4 har de ovenfor angitte betydninger, og L er en avspaltnings-gruppe; b) når det er ønsket å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R^ er en enkeltbinding,
(i) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor R2, R3, R4 og A har de ovenfor angitte betydninger, og Rj. er et hydrogen- eller halogenatom, med en C^_g alkyl-litiumforbindelse fulgt av behandling med karbondioksyd;
(ii) oksyderer en forbindelse med formelen:
hvor R2, R.jf R4 og A har de ovenfor angitte betydninger, R^ er en enkeltbinding, og B er hydrogen;
c) når det er ønsket å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R1 er (CH2)aCH=CH(CH2)fa og a er 0, og b er 0-5, omsetter en forbindelse med formel (V) med en Wittig-reagens som er egnet for. å feste sidekjeden CH=CH(CH_), COR,, hvor COR, er en syre-, ester eller amid-as D o o gruppe som er dannet fra ammoniakk, et primært amin eller an aminosyre, hvoretter man fjerner beskyttelsen på karboksygruppen der dette er nødvendig;
d) når det er ønsket å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R^ er CH=CH, omsetter en forbindelse med formel (V) med malonsyre eller en malonsyreester;
e) hydrolyserer en forbindelse med formelen:
hvor R2~R4 og A har de ovenfor angitte betydninger, og
R^Z er en gruppe R-^CN hvor R^ er en C^_^ bi valent hydrokarbongruppe eller en gruppe R^-CH=C(Y)XH, hvor R^ er en C^_g bivalent hydrokarbongruppe eller en enkeltbinding, X er oksygen eller svovel, og Y er en aminogruppe;
f) alkylerer en forbindelse med formelen:
hvor R-j^, R^ og CORg har de ovenfor angitte betydninger;
og deretter, om ønsket, omdanner en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) på i og for seg kjent måte, f.eks. reduserer en eller flere dobbeltbindinger eller deforestrer en estergruppe.
De ovenfor angitte analogifremgangsmåter kan utføres på følgende måte: a) Egnede eksempler på den avspaltende gruppen L i forbindelse med formel (III) er de som er definert av J.March, Advanced Organic Chemistry, 2. utgave, side 683 og 895, McGraw Hill, New York, 1977, f.eks. -Br, -Cl, toluen, sulfonat, metansulfonat, acyloksy (så som acetat), etc. Denne reaksjonen vil normalt utføres i et oppløsningsmiddel som er egnet for utføring av omleiringsreaksjoner, f.eks. et polart oppløsningsmiddel, så som et C^_4 alkanol eller et polart aprotisk oppløsningsmiddel så som DMSO, ved temperaturer mellom 0 og 180°C.
Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved at man reagerer en ester av den tilsvarende forbindelse hvor L
er en hydroksygruppe, med en syre eller et egnet reaktivt syrederivat, hvoretter man, hvis det er ønskelig, fjerner esterfunksjonen. Egnede reaktanter innbefatter hydrogen-halogenider, halogénerte fosforforbindelser så som fosfor-pentaklorid eller fosforoksyklorid, et egnet sulfonylklorid, (så som metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid)
eller et syreanhydrid, så som eddiksyreanhydrid. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et egnet oppløsnings-middel under velkjente betingelser, f.eks. ved hjelp av et ikke-protisk oppløsningsmiddel, så som en eter eller et halogenert hydrokarbon, i nærvær av en base, så som et tertiært amin (f.eks. trietylamin) ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellom 0 og 100°C, mest hensiktsmessig ved romtemperatur. Når man bruker et tertiært amin som en base, så kan et overskudd av denne brukes som oppløsnings-middel .
Hydroksyforbindelsene kan fremstilles ved å reagere feno-tiaziner som er usubstituerte i 10-stillingen (f,eks. med gruppen AL) med enten alkylenoksyder så som etylen (eller høyere)oksyd, eller med en alkanol som også har en avspaltende gruppe, i nærvær av en sterk base, så som et alkalialkoholat, med en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellom 0° og 100°C.
b) (iv) Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (IV) og et alkyllitium fulgt av en behandling med karbondioksyd, kan egnet utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under de anvendte reaksjonsbetingelser, f.eks. benzen, toluen eller en eter så som tetrahydrofuran, under en inert atmosfære, så som nitrogen, og ved en lav temperatur, f.eks. mellom -80°C og -20°C. R^ er fortrinnsvis brom eller jod. Den mest egnede alkyllitiumforbindelsen er butyllitium. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i toluen eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellom -80°C og -50°C under nitrogen. Forbindelsen med formel (IV) kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (VIII): hvor R. er som definert tidligere, med en forbindelse LANR2R3, hvor A, R2 og R3 samt L er som definert tidligere. Reaksjonen kan egnet utføres i nærvær av en base, så som et alkalimetallalkoksyd, f.eks. kaliumbutoksyd, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. xylen, ved en forhøyet temperatur, f.eks. mellom 20 og 150°C, hensiktsmessig mellom 50 og 80°C. (ii) Forbindelser med formel (V) kan egnet fremstilles ved at man oksyderer en tilsvarende alkohol under betingelser som ikke fører til oksydasjon av komponentene på fenotiazin-ringen, f.eks. ved en oksydasjon med sølvkarbonat på diatomerjord i et inert hydrokarbonoppløsningsmiddel, så som benzen og ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellom 0 og 100°C, hensiktmessig ved koking under tilbakeløp. Alkoholen kan fremstilles ved at man reduserer den tilsvarende syren eller dens ester, dvs. en forbindelse med formel (I), hvor R^ er (CH2)Q. Denne reduksjonen kan egnet utføres ved hjelp av et metallhydrid, så som litiumaluminiumhydrid 1 et inert oppløsningsmiddel, så som en eter, f.eks. dietyleter mellom 0 og 75°C, egnet ved koking under tilbakeløp.
Denne reaksjonen er en vanlig Wittig-reaksjon, og er
som sådan analog til de som er beskrevet i Organic Reactions, 14 , 270-490 (1965) og i Pure and Applied Chemistry, 9, 245-254 (1964). Reaksjonen kan egnet utføres i et vann-fritt inert oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, benzen, tetrahydrofuran, dioksan, glykoletere og C, , alkyletere,
så som etyleter, ved temperaturer mellom -8Q og -100 oC. Wittig-reagensen vil normalt fremstilles ved at man be-handler et fosfoniumsalt med en sterk base, f.eks. en C^_4 alkyl eller aryllitiumforbindelse, såsom butyl-
litium eller et metallhydrid, så som natriumhydrid, i et egnet inert oppløsningsmiddel, f.eks. av den type som er nevnt ovenfor.
c) Wittig-reagensen i reaksjon (c) kan hensiktsmessig fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formelen (RQ)2P0.(CH2)dC02Rg, hvor Rg er som definert tidligere, Rg er en alkoksygruppe og d er fra 1 til 6, eller en forbindelse med formelen (Rg)3P(CH2)dC02Rg hvor R6 er som definert ovenfor, og Rg er en C1-4 alkyl eller fenylgruppe, og d er mellom 1 og 6, med en sterk base, så som natriumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan ved temperaturer mellom 0 og 50°C, mest vanlig ved romtemperatur.
Reaksjonen mellom Wittig-reagensen og forbindelsen med formel (V) kan hensiktsmessig utføres ved at man tilsetter forbindelsen med formel (V) til Wittig-reagensen ved en temperatur mellom 0 og 50°C, hensiktsmessig ved romtemperatur.
d) Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (V) og en malonsyre eller en ester av en slik syre, kan egnet ut-føres i nærvær av en base, hensiktsmessig pyridin, som også kan virke som oppløsningsmidler, ved en forhøyet temperatur, dvs. mellom 20 og 150°C, hensiktsmessig mellom 80 og 120°C.
e) Hydrolysen av en forbindelse med formel (VI) kan egnet utføres ved at man tilsetter en fortynnet mineralsyre, f.eks. saltsyre, og utfører en oppvarming ved forhøyet temperatur, f.eks. mellom 50 og 100°C, hensiktsmessig ved 100°C. Slike hydrolysereaksjoner av nitrilgrupper, amider og tioamidgrupper er velkjente. Forbindelser med formel (VI) hvor R^Z er en gruppe R^ CN, kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (V) hvor B er hydrogen eller metyl, og R^ er en enkeltbinding eller en C^_g bivalent hydrokarbongruppe som definert ovenfor, med en forbindelse L^CH2N=C, hvor L er en sulfonyloksy-gruppe, f.eks. tosyl i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallalkoksyd så som kaliumbutoksyd, i et aprotisk oppløsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd, ved ikke-ekstreme temperaturer, f.eks. mellom -20 og 100°C, hensiktsmessig ca. 20°C. Forbindelser med formel (VI) hvor R^Z er en gruppe R7~CH=C(Y)XH hvor X er svovel og Y er en sekundær aminogruppe, kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (V) hvor R-^ er en enkeltbinding og B er hydrogen eller alkyl, med svovel og et sekun-dært amin, så som morfolin, ved en forhøyet temperatur, f.eks. mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis i en inert atmosfære. De tilsvarende amider (dvs. forbindelser hvor X er oksygen,kan fremstilles ved en hydrolyse av det tilsvarende tioamid eller nitril.
f) Alkyleringen av en forbindelse med formel (VII) kan utføres under betingelser som er velkjente for slike
reaksjoner. Alkyleringsmiddelet LANR2R^ (hvor L, A, R2 og R^ er som definert tidligere) , kan reageres med forbindelsen med formel (VII) i nærvær av en base ved ikke-ekstreme temperaturer, f.eks. mellom 0 og 150°C i et inert opp-løsningsmiddel .
Man kan hensiktsmessig bruke en sterk base, f.eks. et alkoksyd så som t-butoksyd, et hydrid så som natriumhydrid eller sodamid. Temperaturen er hensiktsmessig mellom 20 og 90°C, og oppløsningsmidlet kan være et hydrokarbon, så som toluen, en eter, som tetrahydrofuran eller dipolart aprotisk oppløsningsmiddel så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.
Forbindelser med formel (VII) kan fremstilles som illustrert i det senere angitte reaksjonsskjerna 1.
Reaksjonen av en til to dobbeltbindinger, dvs. reduksjonen av dobbeltbindingene i karboksy sidekjeden, kan hensiktsmessig utføres ved en hydrogenering i nærvær av en overgangsmetallkatalysator, f.eks. platina på trekull. Fremstillingen av estere eller amider fra de tilsvarende karboksylsyrer, og vice versa, kan også utføres ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
Forbindelser med formel (I) med antiallergisk aktivitet kan brukes klinisk på samme måte som kjente antihistamiske forbindelser, nemlig for å regulere sammentrekningen av bronkier og hindre kramper og spasmer i bronkiene, noe som er karakteristisk ved en allergisk astma og aktivitetsindusert astma og symptomer på sammentrekning og kramper i bronkiene som oppstår ved akutt eller kronisk bronkitt. Man antar at forbindelsene hemmer frigjøringen av autacoider (f.eks. nista min, serotonin o.l.) fra mastceller og hemmer derfor direkte den antigen-induserte produksjonen av histamin. De kan således klassifiseres som mastcellestabilisatorer med antihistaminvirkning.
Forbindelser med formel (I) med antihistaminaktivitet kan brukes på samme måte som andre midler som klinisk brukes som antihistaminer, nemlig å lette de skadelige symptomer på tetthet i nesen som skyldes forkjølelse samt vasomotorisk rhinitis og for en symptomatisk kontroll av allergiske tilstander, såsom neseallergi, flerårig rhinitis, urticaria, angioneurotisk ødem, allergisk øyekatarr, matallergi, reaksjoner på serum og medisiner, insektbitt og forskjellige desensitiverende reaksjoner. Forbindelsene kan også brukes i forbindelse med tilstander som reagerer på deres anti-pruritiske aktivitet, såsom allergiske dermatoser, neuro-dermatitis, anogenital pruritus og pruritus av ikke-spesifikk opprinnelse, såsom forskjellige typer eksem, og mer spesifikk årsak såsom vannkopper, lysømfintlighet og solforbrenninger. Forbindelser med formel (I) kan anvendes for symptomatisk behandling av allergiske tilstander, og for endogent frigjort histamin. Enkelte av forbindelsene har vist seg i alt vesentlig å være frie for sedative effekter og har få eller ingen anticholinergiske effekter.
Den mengde av den aktive forbindelse som er nødvendig for
å behandle de ovennevnte tilstander, vil variere med den forbindelse som brukes, tilførselsveien og den tilstand som skal behandles, samt pasientens tilstand, og det vil være opp til legen å bestemme den nøyaktige dose. En egnet oral dose av den aktive forbindelsen for et pattedyr vil
være.i området fra 0,003 til 1,0 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. døgn, fortrinnsvis 0,04 til 0,24 mg/kg kroppsvekt.
En typisk dose for et menneske av forbindelse (B) (se eksempel 2 og tabell 1 i det etterfølgende) er således mellom 0,03 og 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. døgn.
Den forønskede daglige dose bør fortrinnsvis tilføres ifra en til seks underdoser som tilføres med passende mellomrom utover døgnet etter behov. Når man bruker tre underdoser av forbindelsen med formel (I), så vil hver kunne inneholde den aktive ingrediens i mengder som til-svarer 0,014 til 0,08 mg/kg kroppsvekt, således vil f.eks. en typisk underdose av en slik forbindelse for en voksen pasient ligge mellom 1 og 20 mg, f.eks. fra 4 til 8 mg av den aktive ingrediens.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i Celcius-grader.
Eksempel 1
Trans- g-[ 10-( 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin- 2- yl] akrylsyre
a) 2- brom- 10-( 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin ( forbindelse eksempel la)
5,0 g 2-bromfenotiazin og 2,4 g kalium t-butoksyd ble tilsatt 25 ml tørr xylen og rørt under nitrogen og holdt på 65°C i 10 minutter. Oppløsningen ble dråpevis over 10 minutter tilsatt en oppløsning av 2,8 g 2-dimetylaminopropylklorid i 2 ml xylen. Røring under nitrogen og oppvarming til 60-70°C ble fortsatt i 3 timer. Blandingen ble helt over i 100 ml etylacetat og ekstrahert med fortynnet HC1. Syreekstraktet ble gjort basisk med et overskudd av vandig ammoniakk og ekstrahert med CH2C12, som ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved man fikk 6,35 g av en viskøs olje. Denne oljen var en blanding av tittel-
forbindelsen og dens isomere 2-brom-10-(2-dimetylamino-l-metyletyl) fenotiazin, som ble utskilt som en viskøs farve-løs olje ved preparativ høtrykks væskekromatografi på en silisium dioksydkolonne, hvor man foretok eluering med EtOAc/CH2Cl2 (4:1).
Forbindelsen eks. 1a lot seg ikke utkrystallisere, og det ble ikke gjort noe forsøk på å fremstille et krystallsalt. Den ble karakterisert ved sitt nmr-spektrum, som er i overensstemmelse med den angitte struktur og som skiller seg fra det tilsvarende spektret for dens isomere.
b) 10-ff2P dimetylaminopropyl) fenotiazin- 2- yl- karboksaldehyd forbindelse eks. lb)
Ved hjelp av en injeksjonssprøyte og en nitrogenatmosfære ble 20 ml THF tilsatt en kolbe som inneholdt 2,8 g av forbindelsen eks. la. Oppløsningen ble omrørt og avkjølt i et tørris/acetonbad, hvoretter man dråpevis i løpet av 5 min. tilsatte 5,2 ml av 1,5 M oppløsning i heksan, av n-butyllitium. Etter røring ved -78°C i 1/2 time, ble det tilsatt 0,8 ml destillert DMF, og reaksjonsblandingen ble langsomt i løpet av 25 minutter oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble så helt over i kald, fortynnet HC1
som deretter ble vasket med benzen og surgjort med NH^OH. Produktet ble ekstrahert over i CH2C12 som ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved man fikk 2,5 g av en meget viskøs gul olje, dvs. forbindelse eks. lb.
Denne forbindelsen lot seg ikke utkrystallisere og det ble ikke gjort noe forsøk for å oppnå krystallinske salter. Den ble karakterisert ved sitt nmr og ir-spektrum, som var i overensstemmelse med den angitte struktur. Tynnskiktkromatografi viste en komponent på silisiumdioksyd (CHCl-j/MeOH, 9:1) som var noe mindre mobil enn utgangsforbindelsen. (forbindelse eks. la) .
c) trans-[ 3- [ 10- ( 2- dimetylaminopropyl) f enotiazin- 2- yl] akrylsyre ( forbindelse A)
2,4 g av forbindelsen eks. 1b, 1,1 g malonsyre og 0,120 g morfolin ble oppløst i 8 ml pyridin og oppvarmet på et dampbad. Man fikk en rask utvikling av karbondioksyd.
Etter 2 timer ble pyridinen fordampet ved redusert trykk. Residuumet ble behandlet i 25 ml kokende EtOH, og man
fikk et gult fast stoff ved avkjøling og røring. Dette ble omkrystallisert fra EtOH, noe som ga forbindelsen A,
som eg gult, krystallinsk stoff, smp. 214-218°C. Nmr og CHN-analyse var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 2:
2-[ 10-( 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin- 2- yl] eddiksyre
a) 2- acetylfenotiazinetylenketal ( forbindelse eks. 2a)
Under nitrogen ble en oppløsning av 100 g 2-acetylfenotiazin, 50 g etylenglykol, og 2,0 g p-toluensulfonsyrehydrat i 900 ml benzen kokt under tilbakeløp under vannutskillings-felle{Dean-Stark) i 18 timer. Analyse ved hjelp av tynnskiktkromatografi (silisiumdioksydgel, heksan/EtOAc 4:1) bekreftet at nesten hele utgangsforbindelsen var forbrukt og erstattet med en med en høyere Rf verdi (eks. 4). Etter avkjøling ble benzenoppløsningen vasket med en 1%'s NaOH-oppløsning, tørket over fast K^ CO^, og fordampet, hvorved man fikk 115 g av en mørk olje som frøs til et mørkegrønt, krystallinsk faststoff ved henstand ved romtemperatur. Nmr var i overensstemmelse med den angitte struktur. Produktet ble ikke renset ytterligere, men ble brukt direkte i neste trinn.
b) 2- acetyl- lO-( 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin ( forbindelse eks. 2b
4 7,5 g av råproduktet fra eksempel 2a og 20,9 g kalium-t-butoksyd ble oppløst i 250 ml benzen og rørt under nitrogen i 15 minutter. Oppløsningen ble tilsatt 23 g 2-dimetylaminoisopropylklorid, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 75 minutter. Etter avkjøling ble aminene ekstrahert over i en fortynnet vandig saltsyre-oppløsning, og den resulterende oppløsning ble holdt i 20 minutter på et dampbad for å hydrolysere ketalet.
Etter avkjøling ble oppløsningen vasket med eter og så
gjort basisk med et overskudd av NaOH. De frie aminene ble så ekstrahert over i CH2C12, som ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet, noe som ga en rød viskøs olje som var en uren blanding av forbindelsen eks. 2b og dens isomer, 2-acetyl-10-(2-dimetylamino-l-metyletyl) fenotiazin. Forbindelsen eks. 2b var dominerende og ble oppnådd i en analytisk ren tilstand ved annelsen av hydrogen-maleatsaltet i EtOAc/MeOH og etter to omkrystalli-seringer fra det samme oppløsningsmiddel, smp. 187-191°C. Nmr og CHN-analyser var i overensstemmelse med den angitte struktur. Isomeren ble oppnådd i en ren form fra moder-luten ved kolonnekromatografi av det frie amin på silisiumdioksyd-gel, idet man utførte elueringen med EtOAc/EtOH (20:1) .
C) 2-[ 10- 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin- 2- yl] eddiksyre
( forbindelse B)
15,4 g av forbindelse eks. 2b, 3,2 g svovel og 10 ml morfolin ble blandet og oppvarmet med koking under tilbakeløp og under nitrogen i 5 timer. Den varme reaksjonsblanding ble så helt over i 300 ml EtOAc og 100 ml eter ble så rørt og filtrert. En mindre mengde uoppløst materiale ble kastet. Aminene ble ekstrahert over i fortynnet HC1 (400 ml H20 pluss 16 ml kons. HC1). Den vandige oppløsning ble vasket med eter og gjort basisk med et overskudd av NaOH.
Produktet ble ekstrahert over i 400 ml CHC13 og ble så vasket med 3 x 600 ml vann. Fordampningen av CHCl^ ga 16,4 g av en viskøs, rød olje, hvis tynnskiktkromatografi (silisiumdioksydgel, CH2Cl2/MeOH, 25:1) indikerte at mange komponenter var tilstede. En prøve ble fraksjonert ved preparativ høytrykksvæskekromatografi, idet man brukte to silisiumdioksydkolonner i seri, og utførte en eluering først med CH2Cl2/MeOH (98:2), og deretter CH2Cl2/MeOH
(97:3). Hovedfraksjonene ga etter fordampning et totalt utbytte av 9,2 g viskøse orange oljer, hvis nmr spektra og tynnskiktkromatografidata indikerte at de var ufullstendig skilte blandinger av det forventede tiomorfolid og (tilsyne-latende) dets delvis hydrolyseprodukt, dvs. oksymorfolidet. Ettersom begge er tilfredsstillende mellomprodukter for hydrolyse til den forønskede syren, det vil si forbindelse B, så ble det ikke renset ytterligere, men slått sammen, opp-løst i 225 ml 4N HC1 og kokt under tilbakeløp i 6 timer, noe som fjernet alle spor av utgangsforbindelsene fra tynnskiktkromatografiprøven.
Reaksjonsblandingen ble fordampet til et viskøst,grønt residuum, som ble oppløst i 70 ml vann og vasket med etylacetat. Oppløsningen ble gjort basisk med et svakt overskudd (litmus) av fast NaOH, og vasket med CH2C12. Delvis fordampning av oppløsningen ga en utfelning av natriumsaltet av forbindelse B. Utfellingen ble øket ved for-tynning med et likt volum mettet NaCl-oppløsning. Det faste produkt ble frafiltrert og omkrystallisert fra vann/ mettet NaCl (4:1). Etter filtrering og vakuumtørking ved 70°C over natten veide produktet 4,3 g som et tørt pulver, og det ga en korrekt CHN-analyse og en Karl Fischer-analyse for forbindelse B, Na salt, med 5,5 mol H20.
Et hydrogenmaleatsalt ble også fremstilt fra nevnte salt, smp. 115-120°, og nmr og elementæranalyse var korrekt for den angitte struktur.
Eksempel 3
2-[ 10-( 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin- 2- yl] propionsyre
a) 2-[ 10-( 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin- 2- yl] propionitril ( forbindelse eks. 3a)
Under nitrogen ble en oppløsning av 4,0 g tosylmetyliso-cyanid i 15 ml DMSO og 4 ml THF rørt på et isbad, hvoretter man tilsatte 5,3 g kalium t-butoksyd. Etter 5 minutter tilsatte man 0,68 g metanol. Dette ble så i løpet av 3 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,4 g av forbindelsen eks. 2b i 3 ml DMSO og 1 ml THF. Oppløsningen ble hensatt for oppwarming til romtemperatur og rørt i 20 timer. Blandingen ble helt over i eter og vasket med vann. Aminene ble ekstrahert over i fortynnet HC1 og vasket med eter og gjort basisk med et overskudd av NaOH. De frie aminene ble så ekstrahert over i eter, ble så tørket med magnesiumsulfat og fordampet, hvorved man fikk et råprodukt på 2,5 g i form av en olje, hvis tynnskiktkromatografi (silisiumdioksyd, CH2Cl2/MeOH, 24:1) viste flere komponenter. Den forønskede komponenten, forbindelse eks. 3a ble utskilt ved hjelp av preparativ høytrykksvæske kromatografi på silisiumdioksydgel, og en eluering med CH2Cl2/MeOH (97:3). Forbindelsen eks. 3a var en olje og ble identifisert ved sitt ir og nmr-spektrum, som var i overensstemmelse med den angitte struktur.
b) 2-[ 10- 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin. 2- yl/ propionsyre ( forbindelse C)
1,7 g av forbindelse eks. 3a ble oppløst i 50 ml 4N HC1 og kokt under tilbakeløp i 20 timer. Oppløsningen ble fordampet ved redusert trykk til en viskøs olje som så ble oppløst i 30 ml vann, vasket med eter og så justert til en basis pH med forsiktig tilstening av NaOH. Den resulterende oppløsning ble vasket med eter og fordampet til halvparten av sitt opprinnelige volum. HCl-saltet av forbindelse C ble utfelt som en olje ved tilsetning av et overskudd av konsentrert HC1. Oljen ble gjenoppløst i vann og igjen utfelt som en olje med et overskudd av HC1,
så gnidd med eter, hvorved oljen størknet. Saltet ble omkrystallisert fra MeOH/EtOAc til C.HC1.H20, som farve-løse krystaller, smp. 156-162 C (dekomponering), og elementæranalysen var i overensstemmelse med den angitte formel.
Eksempel 4
10-( 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin- 3- karboksylsyre En oppløsning av 2,5 g 3-brom-10-(2-dimetylaminopropyl) fenotiazin (fremstilt på samme måte som 2-bromforbindelsen i eksempel 1) i tørr eter, og avkjølt til 0°C, ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 6,7 ml av en 1,55 M oppløsning av butyllitium i heksan. Oppløsningen ble rørt ved 0°C i 1 time og så avkjølt til -40°C, hvoretter man tilsatte et stort overskudd av fast karbondibksyd. Blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og tilsatt vann. Etter blanding ble eterlaget skilt ut og kastet, og den vandige oppløsning justert til pH 6 ved forsiktig tilsetning av 2-N saltsyre og så fordampet til tørrhet. Residuumet ble kokt med etanol og etanoloppløs-ningen ble filtrert, deretter fordampet til tørrhet, hvorved man fikk en semi-fast masse. Kromatografisk separasjon av dette produkt på en kolonne av silisiumdioksyd med en blanding av kloroform og metanol ga den urene karboksylsyren som et gråaktig fast stoff (lg), som ble ytterligere renset ved hjelp av sin metylester på følgende måte.
En oppløsning av 670 mg av den urene syren i 20 ml metanol og 0,65 ml konsentrert svovelsyre ble kokt under tilbaeløp i 3 timer. Mesteparten av metanolen ble fordampet og vann ble tilsatt. Oppløsningen ble vasket med eter, surgjort med 2N-natriumhydroksydoppløsning og den utfelte oljen ble ekstrahert over i eter. Eteroppløsningen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet, noe som ga 570 mg av en gul viskøs olje. Denne esteren ble opp-løst i et lite overskudd av fortynnet saltsyre, hvoretter oppløsningen ble fordampet til tørrhet og residuumet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og eter, noe som ga fine, blekt gule nåler av metyl 10-(2-dimetylaminopropyl ) f enotiazin-3-karboksylat hydroklorid, smp. 218°C (dekomp.).
584 mg av det forannevnte esterhydroklorid i en blanding av 4 ml etanol og 1,77 ml av en 2N-natriumhydroksydoppløs-ning ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Oppløsningen ble nøytralisert ved å tilsette 1 ml 2N-saltsyre og så fordampet til tørrhet. Residuumet ble ekstrahert med varm etanol og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuumet ble omkrystallisert to ganger fra metanol og etylacetat, hvorved man fikk små, farveløse prismer med et smeltepunkt på 185-188°C av 10-(2-dimetylaminopropyl)fenotiazin-3-karboksylsyre (forbindelse D).
Eksempel 5
E- 3-( 2- karboksyvinyl)- 10( 2- dimetylaminopropyl)- fenotiazin
a) ( E)- 3-( 2- metoksykarbonylvinyl)- 10-( 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin
En rørt oppløsning av 4,0 g 3-brom-10-(2-dimetylaminopropyl) fenotiazin i tørr eter ved 0°C ble dråpevis tilsatt 8,5 ml av en 1,55M oppløsning i heksan av butyllitium. Den gule oppløsning ble rørt ved 0°C i en time og så dråpevis i løpet av 1 time tilsatt 1,7 ml dimetylformamid i 20 ml tørr eter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og så ristet med vann og eter. Den vaskede og tørkede eteroppløsning ble fordampet, hvorved man fikk et urent aldehyd som en gul olje.
4,0 g av det rene aldehydet i 20 ml 1,2-dimetoksyetan ble tilsatt en rørt oppløsning av fosfonatkarbanion fremstilt fra dietylmetoksykarbonylmetylfosfonat (2,69 g) og 385 mg 80% natriumhydriddispersjon i olje i 30 ml 1,2-dimetoksyetan ved romtemperatur. Etter 4 timers røring ble reaksjonsblandingen fordampet i vakuum, hvoretter vann og eter ble tilsatt. Eterfasen ble utskilt, vasket, tørket og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk et urent (E)-3-(2-metoksykarbonylvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenotiazin som en fluorescerende gul olje.
b) E- 3-( 2- karboksyvinyl)- 10-( 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin 4 g av nevnte ester ble hydrolysert i en oppløsning av 22 ml
etanol og 8,8 ml av en 2N-natriumhydroksydoppløsning ved romtemperatur i 4 timer. Produktet ble isolert som angitt i eksempel 1, hvorved man fikk en uren karboksylsyre som 3,0 g av en orange-farvet gummi. Denne ble oppløst i varm 0,4N saltsyre og det ble tilsatt konsentrert saltsyre for å frembringe en utkrystallisering av orangefarvede plater. En omkrystallisering av en blanding av etanol og eter ga gule nåler av E-3-(2-karboksyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl ) -f enotiazinhydrokloridhemihydrat , smp. ca. 170°C (brusing). Etter tørking ved 150°C, hadde det vannfrie
saltet et smp. på 220-225°C (dekomp.) (forbindelse E).
Eksempel 6
3-( 2- karboksyetyl)- 10-( 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin En oppløsning av 1 g E-3-(2-karboksyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl) fenotiazinhydroklorid (eksempel 4) i 20 ml metanol inneholdende 100 mg 10% palladium-på-trekull katalysator ble rørt i én hydrogenatmosfære inntil absorb-sjonen stoppet opp (9 timer). Katalysatoren ble frafiltrert oa oppløsningsmidlet fordampet, noe som ga hydrokloridet av den mettede karboksylsyren. Dette ble renset for en liten forurensning ved hjelp av forestringen som beskrevet i eksempel 3, og en kromatografi av esteren på en kolonne av silisiumdioksyd i kloroform-metanol (50:1), hvoretter man utførte en hydrolyse av den rene esteren som angitt i eksempel 4. Nevnte 3-(2-karboksyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl ) f enotiazin ble utkrystallisert fra en etanol-eter-blanding som et krem-farvet, fast stoff, med smp. 170-173°C (forbindelse F).
Eksempel 7
10-( 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin- 4( eller 1)- karboksylsyre En rørt oppløsning av 5,7 g 10-(2-dimetylaminopropyl)fenotiazin i 150 ml tørr eter ble dråpevis ved 20°C tilsatt en oppløsning av butyl litium (20 ml av en 1,55 M oppløsning i heksan). Oppløsningen ble rørt ved 20°C i 30 timer, så avkjølt til -15°C og det ble tilsatt ca. 25 g fast karbondioksyd. Blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og hensatt i 16 timer. Vann ble tilsatt, blandingen ble godt ristet og eterlaget utskilt. Fordampning av det vaskede og tørkede ekstraktet ga 4,5 g av et uforandret utgangsmateriale. Den vandige oppløsningen ble nøytraliser ved tilsetning av 2N-saltsyre og så fordampet til tørrhet. Residuumet ble ekstrahert med etanol og filtratet fordampet til tørrhet. 2,5 g residuum ble renset ved kromatografi på en kolonne av silisiumdioksydgel med kloroform-metanol-blandingen, hvorved man fikk 10-(2-dimetylaminopropyl).fenotiazin-4(eller 1)-karboksylsyre som
farveløse nåler, smp. 220-222°C (dekomp.)(fra metanol) (forbindelse G).
Eksempel 8
( E)- 4( eller 1)-( 2- karboksyvinyl)- 10-( 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin
a) (E)-4(eller 1)-(2-metoksykarbonylvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl) -fenotiazin 10-(2-dimetylaminopropyl)fenotiazin
(5,7 g) ble behandlet med butyllitium under de betingelser som er beskrevet i eksempel 7. Den resulterende opp-løsningen ble tilsatt 3,1 ml dimetylformamid og blandingen hensatt ved romtemperatur i 18 timer. Det urene aldehydet ble isolert ved eterekstraksjon og brukt uten ytterligere rensning.
Det urene aldehydet ble behandlet med fosfonatkarbanionet avledet fra dietylmetoksykarbonylmetylfosfonat som beskrevet i eksempel 5, hvorved man fikk 4 (eller 1)-(2-metoksykarbo-nylvinyl) -10- (2-dimetylaminopropyl) fenotiazin som ble utkrystallisert fra etanol, smp. 129-130°C.
(b) E-4(eller 1)-(2-karboksyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)-fenotiazin. Denne esteren ble hydrolysert med fortynnet NaOH-oppløsning som beskrevet i eksempel 5, hvorved man
fikk E-4 (eller 1)-(2-karboksyvinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl ) f enotiazin , som ble utkrystallisert fra isopropanol-lett petroleter (kokepunkt 60-80°C) som gule nåler, smp. 120-125°C (forbindelse H).
Eksempel 9
4-( eller 1)-( 2- karboksyetyl)- 10-( 2- dimetylaminopropyl)-fenotiazin
En oppløsning av 500 mg (E)-4 (eller 1)-(2-metoksykarbnyl-vinyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)-fenotiazin i 20 ml etylacetat ble rørt i en hydrogen atmosfære i nærvær av en Raney-nikkel katalysator inntil hydrogenadsorbsjonen stod på topp. Den filtrerte oppløsning ble fordampet, hvorved man fikk 4 (eller 1)-(2-metoksykarbonyletyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenotiazin som ble underkastet en hydrolyse i en vandig etanolisk natriumhydroksydoppløsning som beskrevet i eksempel 5. Det fremstilte 4(eller 1)-(2-karboksyetyl)-10-(2-dimetylaminopropyl)fenotiazin ble utkrystallisert fra isopropanol som farveløse nåler, smp. 155-157° C (forbindelse I) .
Eksempel 10
[ 7- klor- 10- ( 2- dimetylaminopropyl) - 2- fenotiazinyl] eddiksyre--( forbindelse K)
a) 4'- brom- 3'- nitrofenyleddiksyre ( forbindelse eks. 10a)
20 ml konsentrert HN03 og 20 ml H2S04 ble blandet og tilsatt
21,5 g 4<1->bromfenyleddiksyre i porsjoner over 20 minutter med vannavkjøling, slik at den indre temperatur i oppløs-ningen ble holdt på 50-55°C. Blandingen ble så holdt på 85°C i 10 minutter, og deretter helt over i isvann og fortynnet med vann. Det resulterende gule faste stoff ble filtrert, vasket med vann og oppløst i et mindre overskudd av 2N NaOH, og så gjenutfelt ved tilsetning av et overskudd av konsentrert HC1. Produktet ble tørket og omkrystallisert 3 ganger fra benzen, hvorved man fikk 10,2 g av forbindelse aks. 10a, smp. 108-113°C. NMR-analysen var i overensstemmelse med en enkelisomer av den angitte struktur.
b) Etyl- 4'- brom- 3'- nitrofenylacetat ( forbindelse eks. 10b) Forbindelse eks. 10a ble suspendert i en oppløsning av 400 ml
etanol, 25 ml trietylortoformat og 2,0 ml konsentrert H2S04 og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuumet ble oppløst i eter og deretter vasket med vann, 5% NaOH og mettet NaCl. Eteren ble tørket og fordampet, hvorved man fikk 35,1 g av forbindelsen eks. 10b, som en gulorange olje hvis nmr spektrum var i overensstemmelse med den angitte struktur.
c) Etyl- 4'-( 4- klorofenyltio)- 3'- nitrofenylacetat ( forbindelse eks. 10c)
En blanding av 8,6 g av forbindelsen eks. 10b, 5,5 g 4-klortiofenol og 6,3 g Na2C03 i 75 ml etanol ble rørt under nitrogen og kokt under tilbakeløp i 5,5 time. Blandingen ble så helt over i 900 ml iskalt 5% NaOH og ekstrahert med 3x100 ml eter. Eteren ble vasket med 5% NaOH og så tørket over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved man fikk 10,3 g av forbindelsen eks. 10c som en gul olje, som ble frosset til et fast produkt med smp. 71-82°C, og nmr-strukturen var i overensstemmelse med den angitte struktur. Produktet ble ikke ytterligere renset.
d) Etyl-( 7- klor- 2- fenotia2inyl) acetat' ( forbindelse eks. 10d 24,3 g av forbindelsen eks. 10c og 46,0 g trietylfosfitt
ble blandet i 200 ml deoksygenert og tørket n-propylbenzen og kokt under tilbakeløp og under nitrogen i 4 timer. De flyktige komponenter ble fjernet i et fordampningsapparat ved 80°C. Den mørke gjenværende oljen ble renset ved flash-kolonne-kromatografi på silisiumdioksyd og en eluering med heksan (etylacetat (6:1). Dette ga 6,1 g av et gult fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol/etylacetat (1:1). Produktet, dvs. forbindelsen eks. 10d var et farve-løst fast stoff med smp. på 193-194°C, og dets nmr-spektrum var i overensstemmelse med den foreslåtte struktur. Denne cyklisering/omle^rings reaksjon er beskrevet av Cadogan, et al., J. Chem. Soc (1970) 2437.
e) Etyl-[ 7- klor- 10-( 2- dimetylaminopropyl)- 2- fenotiazinyl] acetat ( forbindelse eks. 10e) ( forbindelse J)
4,1 g av forbindelsen eks. 10d og 1,52 kalium t-butoksyd ble oppløst i 30 ml tørr deoksygenert toluen og rørt under N2 i 10 minutter. 1,7 g 2-klor-l-dimetylaminopropan ble tilsatt og blandingen holdt på 80°C i 1 time. Ytterligere 1,5 g kalium t-butoksyd og 1,7 g 2-klor-l-dimetyl-amino-propan ble tilsatt og røring og oppvarming fortsatt i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med 50 ml toluen og vasket med vann og mettet NaCl. Aminene ble så ekstrahert med fortynnet HG1 og ble vasket en gang med toluen, gjort basisk (litmus, kons. NH^OH), og så ekstrahert med CHC1.J. Fordampningen av nevnte CHC13 ga 5,85 g av en olje med tallrike komponenter (silisiumdioksydgel, tynnskiktkromatografi, EtOH/EtOAc 6:1).
Denne oljen ble fraksjonert ved flash-kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, idet man eluerte med etylacetat og etylalkohol (progressivt 12:1, 8:1, og 5:1). Tittelforbindelsen eks. 10e var 1,0 g av en olje. Man fremstilte et hydrogenmaleatsalt og dette ble utkrystallisert fra etylacetat med et smeltepunkt på 158-160°C (dekomponering), og dets nmr og CHN-analyse var i overensstemmelse med den angitte struktur.
f) [ 7- klor- 10-( 2- dimetylaminopropyl)- 2- fenotirazinyl] eddiksyre ( forbindelse eks. K)
En oppløsning av 0,4 g av forbindelsen eks. 10e i 10 ml kons. HC1 og 10 ml vann ble holdt på et dampbad i 16 timer. En fordampning av oppløsningsmidlet ga et glassaktig residuum som ble oppløst i 2-propanol og avfarvet med trekull. Av-kjøling av oppløsningen ga HCl-addisjons-saltet som et nesten farveløst faststoff med smp. 140°C. Smeltepunktet var vanskelig å reprodusere ettersom det er sterkt avhengig av oppvarmingshastigheten. Forbindelsen var et monohydrat, ex-10F. HCl.^O, hvis CHN, nmr og massespektrografisk analyse var korrekt for denne formel og struktur.
Eksempel 11
[ 10-( 2- dimetylaminoetyl)- 7- metyl- 2- fenotiazinyl] eddiksyre Forbindelse M
a) Etyl 4'-( 4- metylfenyltio)- 3'- nitrofenylacetat Forbindelse eks. 11a
Denne forbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 10c, bortsett fra at man brukte 4-metyl-tiofenol i steden for 4-klortiofenol. Råproduktet var forbindelsen ex-lla , og dette var et fast gult stoff med smp. 78-82°, hvis nmr spektrum var i overensstemmelse med den foreslåtte struktur. Forbindelsen ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensning.
b) Etyl ( 7- metyl- 2- fenotiazinyl) acetat. Forbindelse eks. 11b)
Forbindelsen ble syntetisert fra forbindelse eks. 11a ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel lOd. Kolonnekromato-grafien og omkrystalliseringen var også den samme. Produktet var et krystallinsk fast stoff med smp. 189-192°C,
og dets nmr.spektrum var i overensstemmelse med den angitte struktur.
c) Etyl[ 10-( 2- dimetylaminoetyl)- 7- metyl- 2- fenotiazinyl] acetat. Forbindelse eks. 11c). ( Forbindelse L)
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 10d, idet man brukte 2-dimetylaminoetylklorid. Den frie basen ble renset ved flash-kolonnekromatografi, og eluering med EtOH/EtOAc (1:10). Oljen ble omdannet til et hydrogenmaleatsalt og omkrystallisert fra EtOAc. Forbindelsen var et fast produkt, dvs. forbindelse eks. 11c hydrogenmaleat med smp. 14 6-148°C, og dens nmr-spektrum og elementæranalyse var i overensstemmelse med den angitte struktur.
d) [ 10-( 2- dimetylaminoetyl)- 7- metyl- 2- fenotiazinyl] eddiksyre ( forbindelse M)
0,5 g av forbindelsen eks. 11c ble oppløst i 14 ml 3,5 N HCl og holdt på et dampbad i 10 timer. Etter fordampning til tørrhet ble residuumet oppløst i 2-propanol og avfarvet og så igjen fordampet. Residuumet ble gnidd med eter inntil man fikk et faststoff, og dette ble delvis renset ved oppløsning i metanol og tilsetning av etylacetat og eter. Dette ga et gult pulver hvis høytrykks væskekromatogram indikerte en betydelig forurensning. Det ble derfor renset ved semi-preparativ høytrykksvæskekromatografi på en 10 mm x 50 cm Spherisorb G.P. C^g-kolonne, med en Brownlee C^g påvisningskolonne og hvor elueringen ble utført .med
40% MeOH +0,1% trietylamin og tilslutt 100% MeOH +0,1% trietylamin. Dette ga tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff, mp. 127-132°C (dekomponering), hvis nmr og elementæranalyse og massespektrum var tilfredsstillende, skjønt minst en uidentifisert forurensning stadig var tilstede (tynnskiktkromatografi, nmr og massespektrum).
Eksempel 12
[ 10-( 2- dimetylaminoetyl)- 7- fluoro- 2- fenotiazinyl] eddiksyre. ( Forbindelse N)
a) Etyl 4'-( 4- fluorfenyltio)- 3'- nitrofenylacetat.
( Forbindelse eks. 12a)
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 10c, idet man brukte 4-fluortiofenol. Råproduktet var et gult fast stoff med smp. 41-48°C, hvis nmr-spektrum var i overensstemmelse med den angitte struktur, og produktet ble brukt uten ytterligere rensing.
b) Etyl( 7- fluor- 2- fenotiazinyl) acetat.
( forbindelse eks. 12 b)
Forbindelsen ble syntetisert fra forbindelse eks. 12a ved fremgangsmåten fra eksempel 10-d. Det omkrystalliserte produktet hadde et smeltepunkt på 167-169°C, og et nmr-spektrum som var i overensstemmelse med den angitte struktur. c) Etyl[ 10-( 2- dietylaminoetyl)- 7- fluor- 2- fenotiazinyl] acetat. Forbindelse eks. 12c.
Forbindelsen ble fremstilt som en olje ved en
syntese fra forbindelse eks. 12b og 2-dietylaminoetylklorid ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 10d, og den ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silisiumdioksyd ved hjelp av eter som elueringsmiddel. Dens nmr og massespektrum var i overensstemmelse med den angitte struktur. d) [ 10-( 2- dietylaminoetyl)- 7- fluor- 2- fenotiazinyl] eddiksyre. ( Forbindelse N)
0,6 g forbindelse eks. 12c ble suspendert i en blanding av 3 ml dioksan og 6 ml IN NaOH, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Den ble så fordampet surgjort med
8 ml IN HC1, og igjen fordampet til tørrhet. Residuumet ble oppløst i 30 ml varm 2-propanol. Filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet ga HCl-saltet av forbindelse N som en harpiksaktig masse som ikke lot seg utkrystallisere. Den ble derfor renset ved høytrykks-rvæske-kromatografi på en 10 mm x 50 cm Spherisorb G.P. (revers fase) C18 kolonne °9 en Brownlee C^g påvisningskolonne, og eluert med 50% MeOH pluss 0,1% trietylamin. Dette ga en nøytral forbindelse N som et fast stoff, som etter omkrvstalliser-ing fra etylacetat hadde et smeltepunkt på 141-143°C. Dens elementæranalyse, nmr og massespektrum var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 13
2-[ 10-( 2- dimetylaminopropyl)- 2- fenotiazinyl]- 2- metylpropionsyre. Forbindelse P.
a) 2-( 4- bromfenyl)- 2- metylpropionsyre. Forbindelse eks . 13a Etylesteren av tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i J. Am. Chem.Soc, 93, 6877-87
(1971). 54,1 g av denne esteren ble kokt under tilbakeløp
i en oppløsning av 50 ml etanol og 40 g NaOH i 400 ml vann i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, vasket med pentan og så surgjort med 100 ml konsentrert saltsyre. Den utfelte forbindelsen var et hvitt pulver med smeltepunkt på 121-124°C, og dens nmr-spektrum var i overensstemmelse med den angitte struktur. b) 2-( 4- brom- 3- nitrofenyl)- 2- metylpropionsyre■
Forbindelse eks. 13b
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en nitrering av forbindelsen eks. 13a ved fremgangsmåten fra eksempel 10a.
Den resulterende forbindelsen var et fast stoff, smp. 167-171°C, og dens nmr-spektrum var i overensstemmelse med den angitte struktur. c) Etyl 2-( 4- brom- 3- nitrofenyl)- 2- metylpropionat.
Forbindelse eks. 13c
Esteren ble fremstilt fra forbindelse eks. 12b ved fremgangsmåten fra eksempel lOb. Den resulterende forbindelsen eks. 13c var et fast stoff som smeltet like over romtemperatur. Dens nmr-spektrum var i overensstemmelse med den angitte struktur, og forbindelsen ble brukt uten ytterligere rensning. d) Etyl 2- metyl- 2-( 3- nitro- 4- fenyltiofenyl) propionat.
Forbindelse eks. 13d
Syntesen ble utført ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 10c, idet man brukte tiofenol og forbindelse eks. 13c. Produktet ble oppnådd i kvantitativt utbytte som en meget viskøs, gul olje, som ikke utkrystalliserte seg. Dens tynnskiktkromatogram var i alt vesentlig homogent og dens nmr-spektrum var i overensstemmelse med den angitte struktur, så produktet ble brukt uten ytterligere rensning. e) Etyl 2- metyl- 2-( 2- fenotiazinyl) propionat.
Forbindelse eks. 13e
Forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse eks. 13d ved cykliseringsmetoden fra eksempel 10d og renset til tilsyne-latende homogenitet (tynnsiktkromatografi, silisiumdioksyd, heksan/etylacetat 10:1) ved kolonnekromatografi. Forbindelsen lot seg ikke utkrystallisere, men dens nmr-spektrum var i overensstemmelse med den angitte struktur, og produktet ble brukt uten ytterligere rensning.
f) Etyl 2-[ 10-( 2- dimetylaminopropyl)- 2- fenotiazinyl]- 2-metylpropionat. Forbindelse eks. 13f. Forbindelse Ov
Forbindelsen ble syntetisert fra forbindelse eks. 13e alkyleringsreaksjonen fra eksempel 10e. Den frie basen var en olje fra hvilken man fremstilte et krystallinsk salt som ble utkrystallisert fra etylacetat og heksan, og da som forbindelse eks.13f ved hydrogenmaleat. H2°' smeltepunkt 107-110°C. Dets elementæranalyse nmr og massespektralanalyse var i overensstemmelse med den angitte struktur.
g) 2[ 10-( 2- dimetylaminopropyl)- 2- fenotiazinyl] 2- metylpropionsyre, Forbindelse P.
Denne ble syntetisert ^ed basehydrolyse, NaOH, av forbindelsen eks. 13f ved fremgangsmåten fra eksempel 12d. Det urene HC1-saltet man fikk etter surgjøring, fordampning og nedbrytning med 2-propanol, ble utkrystallisert ved gnidning med eter og ble så omkrystallisert fra metanol og etylacetat, hvorved man fikk forbindelsen P HC1, smp. 192-196°C (dekomponering), og denne forbindel-sens elementæranalyse, nmr og massespektralanalyse var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 14
2-[ 10-( 3- dimetylaminopropyl)- 2- fenotiazinyl]- 2- metylpropionsyre. Forbindelse Q.
a) Etyl 2-[ 10-( 3- dimetylaminopropyl)- 2- fenotiazinyl]- 2-metylpropionat. Forbindelse eks. 14a
2,9 g av forbindelsen eks.13e ble oppløst i 30 ml tørr dimetylformamid og så tilsatt 1,13 g KOBut og 0,2 g Lii. Blandingen ble oppvarmet til 80°C under nitrogen, og man tilsatte 1,2 g 3-dimetylaminopropylklorid, nylig frigjort fra sitt HCl-salt. Etter oppvarming ved 80°C i en halv time tilsatte man ytterligere 0,24 g KOBut og 0,7 g 3-dimetylaminopropylklorid fulgt av en ytterligere porsjon 0,34 g KOBut 30 minutter senere. Etter 30 minutters henstand ble reaksjonsblandingen helt over i vann og ekstrahert med CH2C12. Ved fordampning av oppløsnings-midlet fikk man 4,3 g av en viskøs olje som ble flash-kromatografert på silisiumdioksydgel og eluert med CH2Cl2/MeOH, 96:4. Dette ga 2,8 g av forbindelsen eks. 14a som en olje som var homogen slik dette kunne påvises ved tykkskiktkromatografi, og hvis nmr-spektrum var i overensstemmelse med den angitte struktur. b) 2-[ 10( 3- dimetylaminopropyl)- 2- fenotiazinyl]- 2- metylpropionsyre, Forbindelse Q.
Denne forbindelsen ble fremstilt ved basehydrolyse, IN NaOH, av forbindelsen eks. 14a ved fremgangsmåten fra eksempel 12d. HCl-saltet ble utkrystallisert fra vandig HC1 som et hydrat, forbindelse Q HC1. H20, smp. 128°C (dekomponering, smeltepunktet lot seg ikke reprodusere,
det er sterkt avhengig av oppvarmingshastigheten). CHN, nmr og massespektral-analyse var i overensstemmelse med den angitte formel og struktur.
Eksempel 15
Etyl 2- metyl- 2-[ 10[ 3-( N- pyrrolidino) propyl]- 2- fenotiazinyl] propionat. Forbindelse R.
a) Etyl 2- metyl- 2-[ 10-( 3- brompropyl)- 2- fenotiazinyl] propionat Forbindelse eks. 15a
4,7 g av forbindelsen eks. 13e ble oppløst i 25 ml 1,3-dibrompropan og man tilsatte 1,6 g KOBut. Blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i en halv time og så oppvarmet til 80°C. Etter ytterligere en halv time tilsatte man 1,0 g KOBut, og denne tilsetning ble gjentatt en gang og med ny oppvarming i en halv time. Etter siste tilsetning ble blandingen holdt på nevnte temperatur i 1 time og så ekstrahert med eter og vann. Eterlaget ble fordampet, og residuumet delvis renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, idet eluering ble utført med heksan/etylacetat (20:1). Dette ga den forønskede forbindelsen (forbindelse eks. 15a) som en olje som var for-urenset med en betydelig mengde av en hurtig eluerende forbindelse som ved nmr og massespektralanalyse ble identifisert som olefinen fremstilt ved å eliminere HBr fra forbindelsen eks. 15a. Blandingen av forbindelsen eks. 15a og dens forurensning ble karakterisert ved sitt nmr og massespektrum som var i overensstemmelse med den angitte struktur. Ettersom man antok at forurensningen var ufarlig i den etterfølgende reaksjon,, ble produktblandingen ført videre til neste trinn uten ytterligere rensing. b) Etyl 2- metyl- 2-[ 10-[ 3-( N- pyrrolidino)- propyl]- 2- fenotiazinyl] propionat . Forbindelse R.
0,8 g av forbindelsen eks.15a og 1,7 g pyrrolidin ble opp-løst i 5 ml etanol, og blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 5 døgn. Den ble så ekstrahert med eter og fortynnet saltsyre, hvoretter eter ble vasket med mer HC1.
De samlede HCl-oppløsninger ble behandlet med et overskudd av NaOH og ekstrahert med Oppløsningsmidlet ble tørket og fordampet, og residuumet ble kromatografert på en kort silisiumdioksydkolonne og eluert med C^C^/ MeOH (94:6). Dette ga forbindelsen R som en klar viskøs olje som var homogen ved tynnskiktkromatografi. Man gjorde forsøk på å få forbindelsen utkrystallisert, men dette lykkes ikke, men forbindelsen ble karakterisert ved sitt nmr og massespektrum som var i overensstemmelse med den avgitte struktur.
Eksempel 16
10-( 2- dimetylaminopropyl) fenotiazin- 2- Yl- karboksylsyre Forbindelse S
En sølvoksydsuspensjon ble fremstilt ved å oppløse 357 mg sølvnitrat i 1,0 ml vann , hvoretter denne ble tilsatt 1,0 g av en NaOH-oppløsning (4,20 molar). Den resulterende suspensjon ble tilsatt 2 ml etanol og 300 mg 10-(2-dimetylaminopropyl) fenotiazin-2-yl-karboksaldehyd. Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter og så ved 60°C i 10 minutter. Den varme suspensjonen ble filtrert, og filtratet delvis fordampet, hvorved man fikk en utfelling av natriumsaltet av den forønskede karboksylsyren. Dette ble frafiltrert og omdannet til sitt HCl-addisjonssalt ved hjelp av konsentrert saltsyre. HCl-saltet ble oppløst i etanol og deretter utkrystallisert, dette ga forbindelsen S som et hydroklorid, smeltepunkt 257-261°C (dekomponering). Dens massespektrum og elementæranalyse var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Antihistaminaktivitet
A. In vitro antihistaminaktivitet: Langsgående muskler ble isolert fra intakt ileum fra marsvin (Hartley, hann-marsvin 250-400 g), og plasért i et organbad under en spenning på 300 mg. Etter en times ekvilibrering, utførte man eksperimenter som ga såkalte kumulative konsentra-sjonsreaksjonskurver (Van Rossum, J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330, 1963) for histamin. Etter vasking ble vevsmuskulaturen inkubert en time med prøve-forbindelsen, hvoretter man utførte et nytt sett med eksperimenter hvor man fikk musklens reaksjons overfor økende histaminkonsentrasjon. En forskyvning til høyre av agonist-konsentrasjons-reaksjonskurven frembragt ved antagonistene ble brukt for å konstruere et såkalt Schild diagram (Arunlakshana, 0. og Schild, H.O., Br.J. Pharmacol. 14, 48-58, 1959). Regressjon av Log (dr-1) på Log (B) hvor dr er en ekviaktiv reaksjon i nærvær og fravær av antagonist og hvor (B) er den molare konsentrasjonen av antagonisten, gjør at man kan beregne P*^' dvs. den. negative log av konsentrasjonen på antagonisten som forskyver kontrollhistamihkonsentrasjonens reaksjonskurve 2x til høyre. ;R.B. Barlow, Introduction to Chemical Pharmacology, 2nd. utg. p. 363, Wiley, New York, 1964. ;B. In vivo antihistaminaktivitet: Marsvin ( Harley, ;hanner, 300- 350 g) ble fastet i 20 timer og så dosert p.o. eller i.p. med prøveforbindelsen. En time etter dosering, ble marsvinene på individuell basis plasert i klare plastik-kamre som ble mettet og kontinuerlig gasset med 0,25% histamin fra en aerosolbeholder. Marsvinene ble observert på tegn på histaminanafylakse (dvs. hosting, snue, sterke bevegelser av buken, cyanoser eller tap av balansen). Under prøvebetingelsene brøt kontrolldyrene sammen i løpet av 3 3 sekunder i middel. ED5q ror beskyttelse mot histamin ble beregnet ved en probit-analyse. I denne prøven indikerer ED^Q at den spesielle dosen gir 50% av dyrene en fullstendig beskyttelse mot histamin-eksponeringen i prøvetiden (1 time etterdosering). Fullstendig beskyttelse ble definert som ingen histamin-symptomer i 10 minutter i aerosolkamre (ca.10 ganger lengre enn det tidsrom som gikk før kontrolldyrene brøt sammen). ;I tillegg til nevnte resultater, fant man at forbindelse A ga en meget lang varighet av antihistaminaktiviteten (f.eks. er 11 mg/kg kroppsvekt ED5q faktoren for 24 timers beskyttelse. ;Anafylaktoidprøvingsmetode ;Ikke-fastede, Wister-rotter (180-300 g) ble dosert med prøveforbindelsen (i.p. eller p.o.) 2 timer før en eksponering over forbindelse 4 8/80. En time før ekspo-neringen tilførte man 5 mg/kg kroppsvekt i.p. av propra-nolol. Den anafylaktoid-induserende forbindelsen, dvs. forbindelse 48/80, ble tilført intravenøst i en dose på 2 mg/kg kroppsvekt, og dyrene ble observert for symptomer på respirasjonsproblemer. ;Dataene ble analysert ved såkalte Probit-bestemmelser. Reaksjonen ble kvantitifisert ved å bestemme den dose av prøveforbindelsen som beskyttet 50% av dyrene mot dødsfall på et gitt tidspunkt. ;De ovennevnte eksperimenter gir ingen positive resultater for selektive antihistaminer. Heller ikke rotter reagerer overfor histamin (i.v.) med symptomer på anafylakse. Midler som blokkerer effektene av forbindelsen 48/80 blir ofte klassifisert som inhibitorer for anafylaktisk utløsning, eller inhibitorer for frigjøring av anafylitisk utløsende forbindelser. ;Hemming av en anafylaktoidreaksjon indusert ved hjelp av forbindelse 48/ 80 ;;Dose av forbindelsen (i.p.) som gir 50% beskyttelse mot død indusert av forbindelse 48/80. Forbindelsen ble tilført 2 timer før prøven. * ED50 tilfart pr. os •
Forbindelse B (eksempel 2) hadde en omtrentlig LD5q nos rotter på 210 mg/kg kroppsvekt (i.p.) og på mer enn 500 mg/kg kroppsvekt (p.o.).
Claims (2)
- Patentkrav 1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenotiazinforbindelser med formelen: eller et salt eller C, , rett eller forgrenet alkylester 1—D derav, hvor R, er en C^__, bivalent alifatisk hydrokarbongruppe eller en enkelt binding; R2 og R^ er like eller forskjellige, og er hver hydrogen, alkyl eller sammen med nitrogenatomet omfatter en pyrrolidinring; R4 er hydrogen, halogen eller C^_4 alkyl, eventuelt substituert med 1-3 halogenatomer; og A er C^_4 alkylen; unntatt estere av forbindelser hvor R4 er hydrogen, og R^ er en enkeltbinding ved 2-stillingen i fenotiazinringsystemet, og unntatt forbindelsen hvor ANR^R^ er dietylaminoetyl, R4 er hydrogen, og R^CC^H er en 2-CH2C02H-gruppe; karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen: eller en ester derav, med et amin HNR-jR^, hvor A og R-[_~R4 har de ovenfor angitte betydninger, og L er en avspaltnings-gruppe; b) når det er ønsket å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R^ er en enkeltbinding, (i) omsetter en forbindelse med formelen: hvor R2, R3, R4 og A har de ovenfor angitte betydninger, og R5 er et hydrogen- eller halogenatom, med en C^_g alkyl-litiumforbindelse fulgt av behandling med karbondioksyd; (ii) oksyderer en forbindelse med formelen: hvor R2, R3, R4 og A har de ovenfor angitte betydninger, R^ er en enkeltbinding, og B er hydrogen; c) når det er ønsket å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor er (CH2)aCH=CH(CH2)fa og a er 0, og b er 0-5, omsetter en forbindelse med formel (V) med en Wittig-reagens som er egnet for å feste sidekjeden CH=CH(CH2 CORg, hvor CORg er en syre-, ester- eller amidgruppe som er dannet fra ammoniakk, et primært amin eller en aminosyre, hvoretter man fjerner beskyttelsen på karboksygruppen der dette er nødvendig; d) når det er ønsket å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R^ er CH=CH, omsetter en forbindelse med formel (V) med malonsyre eller en malonsyreester; e) hydrolyserer en forbindelse med formelen: hvor R2-R4°9 A ^ar ^e ovenf°r angitte betydninger, og R^Z er en gruppe R]_CN hvor R^ er en C^_^ bivalent hydrokarbongruppe eller en gruppe R^-CH=C(Y)XH, hvor R^ er en C-^_g bivalent hydrokarbongruppe eller en enkeltbinding, X er oksygen eller svovel, og Y er en aminogruppe; f) alkylerer en forbindelse med formelen: hvor R^, R^ og COR^ har de ovenfor angitte betydninger; og deretter, om ønsket, omdanner en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) på i og for seg kjent måte, f.eks. reduserer en eller flere dobbeltbindinger eller deforestrer en estergruppe.
- 2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[10-(2-dimetylaminopropyl)-2-fenotiazinyl]-2-metylpropionsyre, eller et salt eller ester derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8234398 | 1982-12-02 | ||
GB838318832A GB8318832D0 (en) | 1983-07-12 | 1983-07-12 | Chemical compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO834424L NO834424L (no) | 1984-06-04 |
NO160203B true NO160203B (no) | 1988-12-12 |
NO160203C NO160203C (no) | 1989-03-22 |
Family
ID=26284560
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO834424A NO160203C (no) | 1982-12-02 | 1983-12-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fenotiazin-forbindelser. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0117302B1 (no) |
JP (1) | JPH06767B2 (no) |
KR (1) | KR890000638B1 (no) |
AU (1) | AU572105B2 (no) |
BG (2) | BG47647A3 (no) |
CA (1) | CA1280749C (no) |
DD (1) | DD213922A5 (no) |
DE (1) | DE3381689D1 (no) |
DK (1) | DK551283A (no) |
ES (7) | ES8504752A1 (no) |
FI (1) | FI81788C (no) |
GR (1) | GR81958B (no) |
HU (1) | HU193274B (no) |
IE (1) | IE56998B1 (no) |
IL (2) | IL70359A0 (no) |
MC (1) | MC1562A1 (no) |
NO (1) | NO160203C (no) |
NZ (1) | NZ206458A (no) |
PH (1) | PH20433A (no) |
PL (2) | PL145778B1 (no) |
PT (1) | PT77766B (no) |
YU (1) | YU44758B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8413915D0 (en) * | 1984-05-31 | 1984-07-04 | Wellcome Found | Phenothiazine compounds |
JPS6256489A (ja) * | 1985-09-04 | 1987-03-12 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規なピロリチジン化合物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤 |
US6333322B1 (en) | 1996-03-13 | 2001-12-25 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same |
JP5705546B2 (ja) | 2007-12-10 | 2015-04-22 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーBayer HealthCareLLC | 3−フェニルイミノ−3h−フェノチアジン又は3−フェニルイミノ−3h−フェノキサジンメディエーターを調製する方法 |
WO2013043744A2 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Inception 1, Inc. | Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents |
KR101646962B1 (ko) | 2014-09-29 | 2016-08-10 | 한국과학기술연구원 | CaM 저해활성을 가지는 페노싸이아진 유도체 |
US10035795B1 (en) | 2017-04-06 | 2018-07-31 | Korea Institute Of Science And Technology | Phenothiazine derivatives having CaM inhibitory activity |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2956996A (en) * | 1960-10-18 | Alkylated phenotfflazenecarboxamede | ||
NL97951C (no) * | 1955-11-15 | |||
NL96990C (no) * | 1956-01-10 | |||
NL58901C (no) * | 1957-02-07 | 1947-02-15 | ||
NL273878A (no) * | 1961-01-24 | |||
US3112310A (en) * | 1962-01-15 | 1963-11-26 | Searle & Co | 10-alkylaminoalkylphenothiazine-2-carboxamides |
-
1983
- 1983-12-01 HU HU834128A patent/HU193274B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 BG BG063286A patent/BG47647A3/xx unknown
- 1983-12-01 DD DD83257410A patent/DD213922A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 GR GR73129A patent/GR81958B/el unknown
- 1983-12-01 NZ NZ206458A patent/NZ206458A/en unknown
- 1983-12-01 MC MC831675A patent/MC1562A1/xx unknown
- 1983-12-01 CA CA000442325A patent/CA1280749C/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-01 IE IE2825/83A patent/IE56998B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 PL PL1983252164A patent/PL145778B1/pl unknown
- 1983-12-01 DK DK551283A patent/DK551283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-01 JP JP58227775A patent/JPH06767B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-01 DE DE8383112101T patent/DE3381689D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-01 FI FI834401A patent/FI81788C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 EP EP83112101A patent/EP0117302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-01 IL IL8370359A patent/IL70359A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 BG BG088609A patent/BG50158A3/xx unknown
- 1983-12-01 PL PL25216383A patent/PL252163A1/xx unknown
- 1983-12-01 AU AU21900/83A patent/AU572105B2/en not_active Ceased
- 1983-12-01 ES ES527705A patent/ES8504752A1/es not_active Expired
- 1983-12-01 YU YU2349/83A patent/YU44758B/xx unknown
- 1983-12-01 IL IL8370359Q patent/IL70359A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 PH PH29907A patent/PH20433A/en unknown
- 1983-12-01 KR KR1019830005691A patent/KR890000638B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 NO NO834424A patent/NO160203C/no unknown
- 1983-12-02 PT PT77766A patent/PT77766B/pt not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-07-16 ES ES534358A patent/ES8506676A1/es not_active Expired
- 1984-07-16 ES ES534354A patent/ES534354A0/es active Granted
- 1984-07-16 ES ES534355A patent/ES8506674A1/es not_active Expired
- 1984-07-16 ES ES534356A patent/ES534356A0/es active Granted
- 1984-07-16 ES ES534353A patent/ES8506672A1/es not_active Expired
- 1984-07-16 ES ES534357A patent/ES8506675A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3294961B2 (ja) | 新規イミダゾール誘導体及びその製造法 | |
NO122814B (no) | ||
DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
SK15612002A3 (sk) | Azabicyklické karbamáty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú ako účinné látky | |
NO340071B1 (no) | Propionsyreester-derivat | |
NO175259B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser | |
JPH02225485A (ja) | チエノピリミジン―3―酢酸誘導体 | |
NO129043B (no) | ||
IE54600B1 (en) | Phenyl and pyridyl compounds | |
NO160203B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fenotiazin-forbindelser. | |
NO171914B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tricykliske pyridinderivate | |
US4634699A (en) | Branched chain phenothiazine | |
Zinnes et al. | 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents | |
NO159090B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindol-derivater. | |
US8536342B2 (en) | Process for producing thiabenzoazulene-propionic acid derivative | |
RU2236410C2 (ru) | Способ получения производных пиразолопиримидинона для лечения импотенции | |
DE1695730A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
NO820303L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske pyrroler | |
GB2132194A (en) | Phenothiazines | |
NO812527L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tiazolo-(3,2-a)pyrimidin. | |
US4681878A (en) | Fluoropheno-thiazine and pharmaceutical use | |
NO162386B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske virksomme 5-benzoyl-6-alkylthio-,-6- alkylsulfinyl- og -6-alylsulfonyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer og salter og lavere alkylestere derav. | |
CS252466B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů | |
NZ196991A (en) | Pharmaceutical compositions containing certain benzothiazol-2(3h)-ones |