CS252466B2 - Způsob výroby fenothiazinů - Google Patents

Description

252466 2

RjCOjH (I)

kde značí dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1nebo jednoduchou vazbu, až 7 atomy uhlíku R2 a Rg jsou stejné nebo různé a jednotlivě značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku tvoří dusíkatý heterocyklickýkruh se 4 až 6 členy. R^ značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až 3 atomyhalogenu nebo znamená skupinu vzorce R^COjH vymezenou výše a A značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí, esterů a amidů, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce I, kdeznamená atom vodíku a R1 představuje vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhového systému a s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená vazbu v poloze 2-fenothiazinovéhokruhu a R^ znamená atom vodíku a skupina ANR2R3 znamená dimethy lamir.opropylenovou skupinua R^ je vodík a skupina R^COOH značí Cí^COOH v poloze 2.

Z těchto sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty sloučeniny, které mají obecnývzorec XIX

R1CO2H (XII)

N

.Z kde R^ až R^ a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejich sůl, ester, nebo amid. R^ může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a může znamenat nasycenou nebo nenasy- cenou uhlovodíkovou skupinu nebo jednoduchou vazbu. R^ účelně značí uhlovodí-kovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu, R^ výhodně obsa-huje alespoň jednu dvojnou vazbu, R1 je s výhodou skupina vzorce (CH2>n'kde n je celé číslo 0 až 3 nebo skupina vzorce CH=CH nebo -CHICH^) kde m je 0 nebo 1, nebo skupina vzorce -CtCH^^-. R^CC^H značí nejvýhodnějiskupinu vzorce CÍ^COjH. 3 252466 R2 a jsou vhodně stejné, nebo odlišné, a jednotlivě značí methylovou nebo ethylovou skupinu nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny čtyřčlennýaž šestičlenný heterocyklický kruh, s výhodou nasycený heterocyklický kruh,například odvozený od pyrrolidinu, piperidinu nebo morfolinu. je výhod- ně dimethylaminoskupina nebo diethylaminoskupina, nejvýhodněji dimethylamino-skupina. R^ značí výhodně atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo triíluormethylovou skupinu. je obzvláště výhodně atom vodíku,methylová nebo ethylová skupina nebo atom chloru nebo fluoru. značí nejvý-hodněji atom vodíku. Když R^ má jiný význam než atom vodíku, je připojenv poloze 7 nebo 8 fenothiazinového kruhového systému a obvykle je s výhodouv poloze 7. A je vhodně ethylenová, n-propylenová nebo isopropylenová skupina.

Amidy sloučenin obecného vzorce I zahrnuté do rozsahu vynálezu jsou amidy vzniklé obvyklez karboxylových kyselin. Zejména vhodné jsou amidy vzniklé z amoniaku, primárních amidůnebo aminokyselin, například glycinu.

Do rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty rovněž solváty sloučenin obecného vzorce I.Výhodné solváty zahrnují hydráty a alkanoláty s 1 až 4 atomy uhlíku.

Estery a amidy sloučenin obecného vzorce I, i když mají určitý vlastní antihistaminovýúčinek, mohou být použity jako meziprodukty při přípravě karboxylových sloučenin obecnéhovzorce I. Vhodné estery zahrnují obvyklé esterové skupiny, o nichž je známo, že jich lzepoužít k chránění karboxylových skupin, například alkylestery, kde alkylová skupina obsahuje1 až 6 atomu uhlíku a má přímý nebo rozvětvený řetězec a je případně substituován atomemhalogenu.

Zejména výhodné jsou alkylestery obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Soli sloučeniny obecnéhovzorce I mohou představovat buč adiční soli nebo soli vzniklé na karboxylové skupině. Výhodnéjsou adiční soli, avšak soli vzniklé na karboxylové skupině mohou být zejména použity připřípravě odpovídajících karboxylových sloučenin. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli.

Pro použití v medicíně soli sloučenin obecného vzorce I by měly být farmakologickyi farmaceuticky přijatelné, avšak farmaceuticky nepřijatelné soli lze výhodně použít připřípravě volné účinné sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Všechny tyto soli spadají do rozsahu vynálezu. Takové farmakologicky a farmaceutickypřijatelné adiční soli zahrnují soli odvozené od následujících kyselin: kyselina chlorovodí-ková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselinasalicylová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methan-sulfonová, kyselina mravenčí, kyselina malonová, kyselina isothionová, kyselina jantarová,kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzensulfonová.

Uvedený výčet přitom není vyčerpávající. Farmacetuicky přijatelné solí lze připravitrovněž jako soli alkalického kovu nebo soli alkalických zemin, například draselné, sodnénebo vápenaté soli, vzniklé na karboxylové skupině.

Když sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvojnou vazbu v postranním řetězci končícímkarboxylovou skupinu, existují buč v cis- nebo trans-isomerní formě nebo formách, ve vztahuk aromatickému kruhu. V rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty isomery i isomerní směsi těchto sloučenin.

Když skupina vzorce R^CC^H obsahuje dvojnou vazbu, výhodnými isomery jsou ty, kde karboxylovéskupina je v poloze trans k aromatickému kruhu. 252466 4 Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou: kyselina trans-beta-[l0-2(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-yl] akrylová,kyselina 2-flO-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-y l] octová,kyselina 2-^10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-ylJpropionová, kyselina 10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-3-karboxylová, [e] -3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin, 3- (2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin, kyselina 10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-4 (nebo l)-karboxylová, [e]-4(nebo 1)-(2-karboxyvinyl)-10(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin, 4- (nebo 1)-(2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin, kyselina [?-chlor-10(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinylJ octová,kyselina |l0-(2-dimethylaminoethyl)-7-methyl-2-fenothiazinylJoctová,kyselina [jo- (2-dimethylaminoethyl) -7-fluor-2-fenothiazinyl] octová,kyselina 2- -(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinylJ-2-methylpropíonová, kyselina 2- [lO-(3-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinylJ -2-methylpropionová,kyselina 2-methyl-2-£l0-(3-(N-pyrrolidino)propyl)-2-fenothiazinyl propionová a kyselina 10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-karboxylová, nebo jejich soli, estery a amidy.

Farmakokinetické studie srovnávající relativní distribuci v mozku a plazmě dvou slouče-nin podle tohoto vynálezu a promethazinu ukazují, že na rozdíl od promethazinu, tyto slouče-niny (viz příklady, sloučenina A) nepronikají snadno mozkem hlodavců.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I uvedenéhosvrchu, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III ’4_^C„^~R’C°2H (.1.1

I

A

I

L kde R|, R^ a A mají výše uvedený význam a L znamená odštěpitelnou skupinu, nebo její ester, nechá reagovat s aminem obecného vzorce 5 252466 hnr2r^, kde R2 a R^ mají výše uvedený význam, a popřípadě se získaná sloučenina převede na adiční sul s kyselinou, sůl tvořenou karboxylá-teni, ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce I nebo se popřípadě z takovéto látky uvolníjiná sloučenina spadající do rozsahu sloučeniny obecného vzorce I.

Při zvláště výhodném provedení vynálezu se za použití příslušných výchozích sloučeninpřipravuje sloučenina obecného vzorce II

kde R^ až R4 a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo její sůl, ester nebo amid,s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce II, kde R^ znamená atom vodíku a R^představuje vazbu a s výjimkou sloučeniny obecného vzorce II, kde R^ znamená vodu, R^ znamenáatom vodíku a skupina vzorce ANR^R^ představuje dimethylaminopropylovou skupinu a sloučeninyobecného vzorce II, kde R^ znamená skupinu CI^/ R^ představuje atom vodíku a skupina vzorceANR^Rj představuje dimethylaminoethylovou skupinu.

Vhodnými odštěpitelnými skupinami L ve sloučenině obecného vzorce III jsou skupiny,které popsal J. March v Advenced Organic Chemistry, 2. vydání, strany 683 až 895, vyd. McGrawHill, New York, 1977. Jde například o skupiny -Br, -Cl, p-toluensulfonátu, methansulfonátu,acyloxyskupiny (například acetáty) a podobně.

Reakci lze obvykle provádět v rozpouštědle vhodném pro takové reakce, například v polár-ním rozpouštědle, například alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo polárním aprotickém rozpou-štědle, například dimethylsulfoxidu, při teplotách mezi 0 až 180 °C.

Sloučeniny obecného vzorce III lze připravit reakcí esteru příslušné sloučeniny, kdeL značí hydroxylovou skupinu, a kyselinou nebo vhodným reaktivním derivátem kyseliny, aje-li to žádoucí, následujícím odstraněním esterové funkce.

Vhodná reakční činidla zahrnují halogenovodíky, halogenované sloučeniny fosforu napříkladchloridu fosforečný nebo oxychlorid fosforečný, sulfonylchloridy (například methansulfonyl-chlorid, nebo p-toluensulfonylchlorid) nebo anhydrid kyseliny (například anhydrid kyselinyoctové).

Reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle za podmínek dobře známých z oboru,například v aprotickém rozpouštědle, jako například v etheru, nebo halogenovaném uhlovodíkuv přítomnosti báze, například terciárního aminu, jako například trethylaminu, a za obvykléteploty, například mezi 0 a 100 °C a výhodně při teplotě místnosti. Použije-li se jako bázeterciárního aminu, jeho nadbytku lze použít jako rozpouštědla.

Hydroxysloučeniny lze připravit reakcí fenothiazinů nesubstituovaných v poloze 10, (tj. skupinou AI) buč s alkylenoxidy, jako ethylen-(nebo vyššími)-oxidy, nebo alkanolem, 252466 6 který rovněž nese skupinu L v přítomnosti silné báze, například alkoxidu alkalického kovu,při obvyklé teplotě, například mezi 0 a 100 °C.

Sloučeniny vyrobitelné podle tohoto vynálezu, s antialergickým účinkem lze používatv téže indikaci jako klinicky používaná antiasthmatika, t j . pomáhat kontrolovat bronchokon-strikci nebo bronchospasmy charakteristické pro alergické asthma a indukované asthma a sympto-my bronchokonstrikce a bronchospasmů rezultujících při akutní nebo chronické bronchitidě.Předpokládá se, že sloučeniny inhibují uvolňování autaciodů (tj. histaminu, serotoninu apod.)z žírných buněk a inhibují přímo produkci antigenem indukovaného histaminu.

Lze je tudíž klasifikovat jako stabilizátory žírných buněk s antihistaminovou účinností.Sloučeniny podle vynálezu s antihistaminovou účinností lze používat v této indikaci jakoklinicky používaná antihistaminika, totiž pro zmírňování nepříjemných příznaků, vyvolanýchuvolňováním histaminu, ucpaného nosu při nachlazení a vasomotorické rýmě a k symptomatickémuovlivňování alergických podmínek, včetně nasální alergie, pereniální rhinitidy, urticarie,angioneurotického oedemu, alergické konjunktivity, půdní alergie, reakcí po seru a léčivech,kousnutí hmyzu a píchnutí a desensibilizačních reakcí.

Sloučeniny mohou být rovněž použity za podmínek zodpovědných za antiprurit.ickou aktivitu,včetně alergických dermatos, neurodermatitidy, anogenitální pruritus a pruritus nespecifickéhopůvodu, například ekzemů a specifického případu například planých neštovic, fotosensrtivitya spálenin sluncem.

Vynález tudíž poskytuje způsob symptomatické léčby alergických stavů podáním účinnéhomnožství sloučeniny obecného vzorce I. Vynález přináší rovněž způsob k antagonismu endogenněuvolňovaného histaminu podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce X. Některé ze sloučenin podle vynálezu jsou v podstatě prosté sedativních účinků a majínízkou nebo žádnou anticholinergickou účinnost.

Množství aktivní sloučeniny, které je požadováno k použití u výše uvedených stavů semění podle volby látky, způsobu podání a stavu savce určeného k léčení a záleží na rozhodnutílékaře. Vhodná orální dávka aktivní sloučeniny pro savce se pohybuje v rozmezí od 0,003do 1,0 mg na kg tělesné hmotnosti za den; s výhodou od 0,04 do 0,24 mg/kg. Například typickoudávkou sloučeniny pro pacienta je mezi 0,03 až 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti na den.

F

Požadovaná denní dávka je s výhodou prezentována od jedné do šesti subdodávek podanýchv příslušných intervalech dle potřeby. Kde se použije tří subdodávek sloučenin obecnéhovzorce I všechny se budou s výhodou pohybovat v rozmezí od 0,014 do 0,08 mg/kg tělesné hmot-nosti; například typická subdodávka takové sloučeniny pro pacienta je mezí 1 a 20 mg, například4 nebo B mg. I když je možné, aby sloučenina obecného vzorce I byla podávána samotná, je výhodné,aby sloučenina obecného vzorce X byla ve formě farmaceutického přípravku. Vynález poskytujerovněž farmaceutické přípravky pro veterinární i humánní medicínu, což zahrnuje sloučeninuobedného vzorce I spolu s jedním nebo více farmaceuticky·-při jatelnými nosiči a případněkteroukoliv jinou terapeutickou složkou. Účinnou sloučeninu lze například kombinovat sesympatomimetickým prostředkem, například dekongestantem pseudoefedrinem, antitussivem, napří-klad kodeinem, analgetikem, protizánětlivou lázkou, antipyretikem nebo expektoranty. Nosič(e)musí být farmaceuticky přijatelné ve smyslu snášenlivosti s ostatními složkami přípravku. Přípravky zahrnuji ty, které jsou vhodné pro orální, nasální, oftalmickou nebo parente-rální (včetně subkutánní, intramuskulární a intravenosní) podání. Přípravky jsou s výhodou v dávkovači formě a lze je připravit kterýmkoliv způsobem známýmz oboru farmacie. Všechny způsoby zahrnují stupeň smísení aktivní sloúčeniny s nosičem,který představuje jednu nebo více složek. 7 252466

Obecně přípravky se připravují jednotným a dokonalým smísením aktivní sloučeniny s teku-tým nosičem nebo jemně rozptýleným pt?vným nosičem nebo oběma <. potom je~Ii to nezbytné,se produkt tvaruje do požadovaného přípravku. Přípravky podle vynálezu vhodné k orálnímu použití mohou být podávány v podobě samostat-ných dávkových jednotek, jako oplatek, tobolek, tablet nebo pastilek, přičemž každá obsahujepředem určené množství aktivní sloučeniny (označované zde jako sloučenina obecného vzorce I);jako prášek nebo granule; nebo suspenze ve vodné tekutině nebo v nevodné to utině napříkladcukrovém nebo medovém sirupu (elixíru), emulze nebo kapek.

Tablety lze zhotovit lisováním nebo odléváním, případně s jednou nebo více složkami.Lisované tablety lze připravit lisováním na vhodném zařízení, s aktivní sloučeninou, kteráje ve formě volně pohyblivé, například jako prášek nebo granule, které jsou případné smísenys pojivém, rozvolňovadlem, klouzadlem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebodisperzním činidlem. Odlévané tablety, sestávající z práškovité aktivní sloučeniny s kterým-koliv vhodným nosičem, mohou být odlévány na vhodném zařízení.

Sirup lze připravit přidáním aktivní sloučeniny ke koncentrovanému vodnému roztokucukru, například sacharózy, ke kterému mohou být přidány další přísady. Takové přísady mohouobsahovat zchutňovadla, činidla zamezující krystalizaci cukrů nebo činidla zvyšující rozpust-nost kterékoliv další složky, například vícemocný alkohol, jako glycerin nebo sorbit. a vhodnékonservační látky. Přípravky vhodné pro rektální aplikaci mohou být ve formě čípků s obvyklým nosičem,například kakaovým máslem nebo hydrogenovanými tuky nebo hydrogenovanými mastnými karboxylo-vými kyselinami. Přípravky vhodné pro parenterální aplikaci obsahují sterilní vodný přípravek aktivnísloučeniny, který je s výhodou isotonní s krví příjemce.

Nasální spray představuje čištěné vodné roztoky aktivní sloučeniny s ochrannými a isoto-nickými činidly. Takové přípravky jsou nastaveny na určitou hodnotu pH a isotonický stavkompatibilní s nasálními mukomembránami.

Oftalmické přípravky lze připravit podobným způsobem jako nasální spray s výjimkou,že hodnota pH a isotonické faktory se přizpůsobí oku.

Lokální přípravky obsahují aktivní složku rozpuštěnou nebo suspendovanou v jednom nebovíce prostředích, například minerálním oleji, petroleji, polyhydroxyalkoholech nebo dalšíchzákladech. Může být žádoucí přidání ještě dalších složek.

Kromě výše uvedených složek přípravky podle tohoto vynálezu mohou dále obsahovat jednunebo více složek jako ředidel, pufrů, příchutí, pojiv, desintegračních činidel, povrchověaktivních látek, zahuštovačů, maziv, ochranných látek (včetně antioxodačních činidel) apod.

Sloučeniny vyrobitelné podle tohoto vynálezu dosud v medicíně nebyly použity. Účelem následujících příkladů je vynález toliko ilustrovat, nikoliv omezovat. Všechnyukázané teploty jsou ve stupních Celsia. Příklad 1

Způsob výroby kyseliny trans-beta-QlO-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-yljakrylové a) Způsob výroby 2-brom-10-(2-dimethylamnopropyl)fenothiazinu (sloučeniny ex-la) 252466 8 5,0 g 2-bromfenothiazinu a 2,4 g terč. butoxidu draselného se smísí ve 25 ml suchéhoxylenu v atmosféře dusíku a zahřívají po dobu 10 minut na teplotu 65 °C. Ke směsi se přikapeběhem 10 minut roztok 2,8 g 2-dimethylaminopropylchloridu ve 2 ml xylenu. V míchání pod dusíkem a zahřívání na teplotu 60 až 70 °C se pokračuje po dobu 3 hodin.Reakční směs se vylije do 100 ml ethylacetátu a extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.Kyselý extrakt se alkalizuje nadbytečným vodným amoniakem a extrahuje methylenchloridem,který byl usušen síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá viskózní olej o hmotnosti 6,35 g.

Olej představuje směs požadované látky a jejího isomeru 2-brom-10-(2-dimethylamino-Ϊ--methylethyl)fenothiazinu, od něhož se oddělí ve formě bezbarvého oleje pomocí preparativnívysokotlaké kapalinové chromatográfie na sloupci silikagelu, elucí směsí ethylacetátu s methy-lehchloridem v poměru 4:1.

Sloučenina ex-la nekrystaluje a nebyl proveden žádný pokus o získání krystalické soli.Sloučenina se charakterizuje pomocí NMR-spektra, které odpovídá udávané struktuře a lišíse od jejího isomeru. b) Způsob výroby 10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-yl-karboxaldehydu {sloučeninyex lb) S použitím stříkačky a dusíkové atmosféry se přidá do baňky obsahující 2,8 g sloučeninyex-la 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se míchá a chladí na lázni se suchým ledemv acetonu a: během 5 minut se přikape roztok 5,2 ml l,5molárního roztoku N-butyllithia v hexa-nu. 'Po míchání při teplotě -78 °C po dobu 30 minut se přidá 0,8 ml destilovaného dimethylform-amidu a reakční směs se ponechá po dobu 25 minut zahřát na teplotu místnosti.

Potom se vylije do zředěné kyseliny chlorovodíkové, promyje benzenem a potom alkalizujehydroxidem amonným. Produkt se extrahuje methylenchloridem, který byl vysušen síranem hořeč-natým a odpaří, přičemž se získá velice viskózní žlutý olej sloučeniny ex-lb. Sloučeninaex-lb nezkrystalovala a nebyl proveden pokus připravit krystalickou sůl. Látka byla charakterizována pomocí NMR-spekter, které odpovídaly předpokládané struktu-ře. Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu ve směsi chloroformu amethanolu v poměru 9:1ukazuje na přítomnost jediné látky, která je méně pohyblivá než výchozí materiál, tj. slouče-nina ex-la. cl Způsob výroby kyseliny trans-beta-[lO-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-ylJ akrylo-vé (sloučeniny A), 2,4 g sloučeniny ex-lb, 1,1 g kyseliny malonové a 1,120 g morfolin serozpustí v 8 ml pyridinu a zahřívají na vroucí vodní lázni. Okamžitě se uvolňuje oxid uhli-čitý.

Po uplynutí doby 2 hodin se pyridin odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje25 ml vroucího ethanolu, po ochlazeni a míchání se získá žlutá pevná hmota. Ta se překrysta-luje z ethanolu za vzniku látky A, ve formě krystalické hmoty o teplotě tání 214 až 218 °C.NMR a élementární analýza potvrzují předpokládanou strukturu. Příklad 2

Způsob výroby E-3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu (látka E) a) Způsob výroby [d -3-(2-methoxykarbonylvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu K míchanému roztoku 4,0 g 3-brom-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu ve vysušenémetheru při teplotě 0 °C se přikape 8,5 ml 1,55 molárního roztoku butyllithia v hexanu.Získaný žlutý roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a potom se během jednéhodiny přikape roztok 1,7 ml dimethylformamidu ve 20 ml vysušeného etheru. 9 252466

Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom protřepe s vodoua etherem. Promytý a vysušený etherický roztok se odpaří za vzniku surového aldehydu veformě žlutého oleje.

Roztok 4,0 g tohoto surového aldehydu ve 20 ml 1,2-dimethoxyethanu se přidá k míchanémuroztoku fosfonátového karbaniontu, získaného z 2,69 g diethyl(methoxykarbonylmethylfosfonátu)a 385 mg hydridu sodného ve formě 80% disperze v oleji ve 30 ml 1,2-dimethoxyethanu za teplotymístnosti.

Reakční směs se po 4 hodinách odpaří do sucha a přidá voda a ether. Etherická fázese oddělí, promyje, suší a odpaří za vzniku surového [e]-3-(2-dimethylaminop?ropyl)-10-(2--dimethylaminorpopyl)fenothiazinu ve formě fluoreskujícího žlutého oleje. b) Způsob výroby [e]-3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu (látka E) 4 g tohoto esteru se hydrolyzují v roztoku 22 ml ethanolu a 8,8 ml 2N roztoku hydroxidusodného při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Produkt se izoluje způsobem popsaným v příkladu1 za vzniku 3 g surové kyseliny karboxylové ve formě oranžově zbarvené gumovité hmoty. Tase rozpustí v horké 0,4 N kyselině chlorovodíkové a přidá koncentrovaná kyselina chlorovodí.-.ková, aby se vyvolala krystalizace ve formě oranžově zbarvených destiček* Překrystalováním ze směsi ethanolu a etheru se získají žluté jehličky hydrochloriduFeJ-3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu ve formě hemihydrátu, teplotatání asi 170 °C (rozklad). Po sušení při teplotě 150 °C se získá bezvodá sůl o teplotě tání220 až 225 °C (rozklad). Příklad 3

Způsob výroby 3-(2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu

Roztok 1 g hydrochloridu [e]-3-(2~karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinuve 20 ml methanolu obsahující 100 mg 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, semíchá ve vodíkové atmosféře, dokud jeho pohlcování není úplné (9 hodin).

Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, aby se získal hydrochloridu nasycenékarboxylové kyseliny. Malé množství nečistot se odstraní esterifikací, jak je popsáno v ná-sledujícím příkladu 4 a provede se chromatografie esteru na sloupci oxidu křemičitého (siliky)ve směsi chloroformu a methanolu v poměru 50:1 a hydrolýza čistého esteru, jak je popsánov následujícím příkladu 5. 3-(2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin takto získaný se krystalujeze směsi ethanolu a etheru. Získá se krémově zbarvená pevná látka o teplotě tání 170 až173 °C (sloučenina F). Příklad 4

Způsob výroby kyseliny 2-£l0-(dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-yl] propionové a) Způsob výroby 2-[jo- (2-dimethylaminopropyl) fenothiazin-2-yl] propionitrilu :(slouče-niny ex-3a)

Pod dusíkem se v ledové lázni míchá roztok 4,0 g tosylmethylisokyanidu v 15 ml dimethyl-sulfoxidu a 4 ml tetrahydrofuranu a přidá 5,3 g terc.butoxidu draselného. Po 5 minutáchse přidá 0,68 g methanolu. K této reakční směsi se přikape během 3 minut roztok 3,4 g 2-ace-tyl-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu ve 3 ml dimethylsuifoxidu a 1 ml tetrahydrofuranu.Vše se ponechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 20 hodin. 252466 10

Reakční směs se vylije do etheru a promyje vodou. Aminy se extrahují zředěnou kyselinouchlorovodíkovou, promyjí etherem a zalkalizují nadbytečným hydroxidem sodným. Volné aminyse potom extrahují etherem, který byl sušen síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá 2,5 g olejovitého surového produktu, jehož chromatografie na tenké vrstvě silikagelu v systé-mu methylenchlorid a methanol v poměru 24:1 ukazuje na přítomnost více složek. Žádaná sloučenina ex-3a se oddělí v čisté formě preparativní vysokotlakou kapalinovouchromatografií na silikagelu elucí směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 97:3. Slouče-nina ex-3a je v olejovité formě a její NMR a IČ spektra odpovídají předpokládané struktuře. b) Způsob výroby kyseliny 2-JjLO— (2-dimethylaminopropy 1) fenothiazin-2-yl] propionové(sloučeniny C) 1,7 g sloučeniny ex-3a se rozpustí v 50 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá podobu 20 hodin k varu pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří za sníženého tlaku za vznikuviskózního oleje, který se potom znovu rozpustí ve 30 ml vody, promyje etherem a hodnotapH se potom upraví opatrným přidáním hydroxidu sodného (na lakmus) na asi 104, tj. do bázickéoblasti. Získaný roztok se promyje etherem a potom odpaří na polovinu původního objemu. Hydro-chlorid sloučeniny C se vysráží ve formě oleje nadbytečnou koncentrovanou kyselinou chloro-vodíkovou. Olej se znovu rozpustí ve vodě, a opět srazí (opět ve formě oleje) nadbytečnoukyselinou chlorovodíkovou a potom rozetře s etherem, čímž se dosáhne ztuhnutí oleje. Sůl se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu za vzniku látky C.HCl.I^O, veformě bezbarvých krystalů o teplotě tání 156 až 162 °C (rozklad), jehož elementární analýza(C, Η, N) potvrdila předpokládanou strukturu. Příklad 5

Způsob výroby kyseliny 10-^2-dimethylaminopropyl]fenothiazin-3-karboxylové K roztoku 2,5 g 3-brom-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu (připraven podobně jako2-bromderivát v příkladu 1) ve vysušeném etheru ochlazeném na 0 °C, se přikape roztok 6,7 ml1,55 molárního butyllithia v hexanu. Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny,potom se ochladí na teplotu -40 °C a přivede značný nadbytek oxidu uhličitého.

Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se voda. Po pečlivém promí-chání se etherická vrstva oddělí a odstraní, hodnota pH vodného roztoku se upraví na 6 opatr-ným přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří do sucha.

Odparek se vaří s ethanolem a zfiltrovaný ethanolický roztok se odpaří do sucha, přičemžzanechá polopevnou hmotu. Chromatografické dělení materiálu na sloupci silikagelu směsíchloroformu s methanolem jako eluentem se dostane 1 g nečisté šedě zbarvené pevné kyseliny,která se dále čistí následujícím způsobem přes methylester:

Roztok 670 mg surové kyseliny ve 20 ml methanolu a 0,65 ml koncentrované kyseliny síro-vé se zahřívají k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Většina methanolu se odpařía přidá voda. Roztok se promyje etherem, zalkalizuje přidáním 2N roztoku hydroxidu sodnéhoa vyloučený olej se extrahuje etherem.

Etherícký roztok se promyje vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří za vzniku 570 mgžlutého viskózního oleje. Tento ester se rozpustí v malém nadbytku zředěné kyseliny chloro-vodíkové, roztok se odpaří do sucha a odparek se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheruza vzniku světle žlutých jemných jehliček hydrochloridu methyl-^10-(2-dimethylaminopropyl)-fenoth.iazin-3-karboxylátuJ . 11 252466

Teplota tání: 218 °C (rozklad). 584 mg předchozího hydrochloridu esteru ve směsi 4 ml ethanolu a 1,77 ml 2N roztokuhydroxidu sodného se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Roztok se neutralizujepřidáním 1 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a odpaří k suchu. Odparek se extrahuje horkým etha-nolem a zfiltrovaný extrakt se odpaří do sucha. Výsledná pevná látka se dvakrát překrystaluje ze směsi methanolu s ethylacetátem zavzniku bezbarvých hranolů o teplotě tání 185 až 188 °C, které tvoří kyselinu 10-(2-dimethyl-aminopropyl)fenothiazin-3-karboxylovou (sloučenina D). Příklad 6

Způsob výroby kyseliny 10-(2-dimethylaminopropyl)fenolthiazin-4(nebo 1)-karboxylové K míchanému roztoku 5,7 g 10-(2~dimethylaminopropyl)fenothiazinu ve 150 ml vysušenéhoetheru se přikape za teploty 20 °C 20 ml 1,55 molárního roztoku butyllithia v hexanu. Roztokse míchá při této teplotě.po dobu 30 hodin, potom se ochladí na teplotu -15 °C a přidá 25 gpevného oxidu uhličitého.

Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a ponechá stát po dobu 16 hodin. Ke směsise přidá voda, směs se dobře protřepe a etherická vrstva oddělí. Odpaření promytého a suchéhoextraktu poskytne 4,5 g nezreagovaného výchozího materiálu.

Vodný roztok se neutralizuje přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a odpaří do sucha.Odparek se extrahuje ethanolera a filtrovaný extrakt se odpaří do sucha. 2,5 g odparku sečistí pomocí chromatografie na sloupci silikagelu v systému směsi chloroformu a methanolujako eluentu, za vzniku kyseliny 10-(2-dimethylaminopropyl) fenothiazin~4-(nebo 1)-karboxylové,ve formě bezbarvých jehlic o teplotě tání 220 až 222 °C (rozklad) (z methanolu) (sloučeninaG) . Příklad 7

Způsob výroby [Ej-4(nebo 1)-(2-karboxyvinyl)-1G· í2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu a) Způsob výroby [e]-4 (nebo 3(2-methuxykarbonylvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)feno-thiazinu 5,7 g ΙΟ-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu se nechá reagovat s butyllithiern za podmínekuvedených v příkladu 6. K získanému roztoku se přidá postupně 3,1 ml dimethylformamidu asiučs nechá stát při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Surový aldehyd se izoluje extrakcído etheru a použije bez dalšího Čištění.

Surový aldehyd se nechá reagovat s fosfonátovým karbaniontem, připraveným z diethyl-methoxykarbonyJmethyIfosfonátu , jak je to popsáno v příkladu 2, za vzniku 4(nebo 1)-(2- -methoxykarbony1vinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu, který se krystaluje z ethano-lu. Teplota tání: 129 až 130 °C. b) Způsob výroby jVj-4(nebo 1)-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu

Tento ester se hydrolyzuje zředěným roztokem hydroxidu sodného jak je to popsáno vv příkladu 2, za vzniku |jE|~4(nebo 1)-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu,krystalujícího ze směsi isopropylalkoholu s petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C) veformě drobných žlutých jehliček o teplotě tání 120 až 125 °C (sloučenina H). 252466 12 Příklad 8

Způsob výroby 4-(nebo 1)-(2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu

Roztok 500 mg |^J-4(nebo 1)-(2-methoxykarbonylvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)feno-thiazinu ve 20 ml ethylacetát se míchá v atmosféře vodíku v přítomnosti Raneyova niklu ažustane spotřeba vodíku. Zfiltrovaný roztok se odpaří za vzniku 4(nebo l)-(2-methoxykarbonyl-ethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu, který se podrobí hydrolýze ve vodně ethanolickém roztoku hydroxidu sodného, jak je to popsáno v příkladu 2.

Takto vyrobený 4(nebo 1)-(2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminppropyl)fenothiazin krysta-luje z isopropylalkoholu ve formě bezbarvých jehlic. Teplota tání: 155 až: 157 °C (sloučeni-na I) . Příklad 9

Způsob výroby kyseliny Jj-chlor-10-(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinylJoctové (sloucenina K) a) Způsob výroby ethyl-J/7-chlor-10-(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinyl/acetátu](sloučenina ex-lOe, sloučenina J) 4,1 g ethyl-{j7-chlor-2-fenolthiazinyl)acetátuj, který se vyrobil například z kyseliny4'-brom-3'-nitrofenyloctové její esterifikací triethylesterem kyseliny orthomravenčí a zpra-cováním vzniklého ethyl-[4'-brom-3'-nitrofenylacetátu] s 4-chlorthiofenólem a 1,52 g terc.--butoxidu draselného se mísí v 30 ml toluenu zbaveného kyslíku pod dusíkem za míchání podobu 10 minut.

Ke směsi se přidá 1,7 g 2rchlor-l-dimethylaminopropanu a reakční směs se zahřívá podobu 1 hodiny na teplotu 80 °C. Potom se přidá dalších 1,5 g terč.-butoxídu draselného a 1,7 g 2-chlor-l-dimethylaminopropanu a v míchání a zahříváni se pokračuje po dobu dalších2 hodin.

Reakční směs se zředí 50 ml toluenu a promyje vodou a nasytí chloridem sodným. Aminyse potom extrahují zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, promyjí jednou toluenem, zalkalizují(na lakmus) hydroxidem amonným a extrahují chloroformem.

Po odpaření chloroformu se získá 5,85 g oleje pestrého složení (chromatografíe na tenkévrstvě silikagelu, směs ethanolu s ethylacetátem v poměru 6:1. Olej se frakcionuje mžikovouchromatografií eluci směsi ethylacetátu s ethanolem v poměru 12:1, 8:1 a 5:1.

Titulní sloučenina je ex-lOe ve formě oleje. Připravují se hydrogenmaleinát/a krystalujz ethylacetátu, teplota tání 158 až 160 °C (rozklad), jehož NMR a elementární (C, Η, N)analýza odpovídá navržené struktuře. b) Způsob výroby kyseliny [j-chlor-10-/2-dímethylaminopropyl/-2-fenothiazinylJoctové(sloučeniny ex-K)

Roztok 0,4 g sloučeniny ex-lOe v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 mlvody se zahřívá na parní lázni po dobu 16 hodin. Odpaření rozpouštědla vede ke sklovitémuodparku, který se rozpustí ve 2-propanolu a odbarví aktivním uhlím. Ochlazenímrrozteku sezíská hydrochlorid jako i bezbarvá pevná pevná látka o teplotě táni 140 °C (rozklad)..

Teplotu tání (rozkladu) je nesnadné reprodukovat, protože závisí velice na rychlostizahříváni. Jedná se o monohydrát hydrochloridu, ex-lOF.HCl.H^O, jehož NMR spektrum, elemen-tární (C, Η, N) analýza a hmotnostní spektrum odpovídají předpokládané struktuře. 13 252466 Příklad 10

0,5 g ethyl-[l0-(2-dimethylaminoethyl)-7-methyl-2-fenothiazinyl)acetátu], vyrobenéhoz ethyl-[4'-(4-raethylfeny]thio)-3'-nitrofenylacetátiJ přes ethyl- p7-methyl-2-fenothiazinyl)-ace tát] se rozpustí ve 14 ml 3,5 N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá na parní lázni po dobu 10 hodin.

Po odpaření do sucha se odparek vyjme do 2-propanolu a odbarví aktivním uhlím a potomznovu odpaří. Odparek se rozetře s etherem, až vznikne pevná látka, která se parciálně čistírozpuštěním v methanolu a přidáním ethylacetátu a etheru. Získá se žlutý prásek, jehož chromatogram z vysokotlaké kapalinové chromatografie vyka-zuje značné znečištění. Proto se čistí semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatogra-fií na 10 mm x 50 cm Spherisorb G.P.C^g koloně (rezervní fáze) a Brownlee C^g plástovou ko-lonou eluovanou 40% methanolem a 0,1% triethylaminem a konečně 100% methanolem a 0,1%triethylaminem.

Tak byla získána požadovaná látka jako neutrální pevná hmota o teplotě tání 127 až132 °C (rozklad), jehož NMR-spektrum a elementární (C, Η, N) analýza i hmotnostní spektrumjsou postačující, ačkoliv byla přítomna ještě jedna neidentifikovaná znečištěniná podleNMR analýzy, hmotnostními spektra a chromatografie na tenké vrstvě. Příklad 11

Způsob výroby kyseliny JjLO—(2-dimethylaminoethyl)-7-fluor-2-fenothiazinyl/acetátuJ ,vyrobeného z ethy 1-[4(4-fluorfenylthio)-3'-nitrofenylacetátuj přes ethyl~jj7~-fluor-2--fenothiazinyl)acetátj, se suspenduje ve směsi 3 ml dioxanu a 6 ml 1W hydroxidu sodnéhoa směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem pod obu 24 hodin.

Reakční směs se odpaří, odparek okyselí 8 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a odpaří dosucha. Odparek se digeruje 30 ml horkého 2-propanolu, Filtrace a odpaření rozpouštědla poskyt-ne hydrochlorid sloučeniny jako pryskyřičnatou hmotu vzdorující krystalizaci.

Proto se čistí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie |na 10 mm x 50 cm SpherisorbG. P. (reverzní fáze) C^g koloně a Brownlee C^g plástové koloněj elucí 50% methanolem a 0,1%triethylaminem. Získá se neutrální sloučenina N, která po překrystalování z ethylacetátumá teplotu tání 141 až 143 °C.

Její elementární (C, Η, N) analýza, NMR i hmotnostní spektrum odpovídají uvažovanéstruktuře. Příklad 12

Způsob výroby kyseliny 2- [l0~(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinylJ-2-methylpropionové(sloučeniny P)

Postupuje se jako v příkladu 11, avšak s tím rozdílem, že se k alkalické hydrolýzeprováděné hydroxidem sodným použije ethyl-[/2-(10-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinyl·/,-2--methylpropionátuj, vyrobeného z kyseliny 2-{4-bromfenyl)-2-methylpropionové přes kyselinu

rid získaný okyselením, odpařením a digescí s 2-propanolem ztuhne po rozetření s etherema potom se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a ethylacetátu za vzniku hydrochloridu 252466 14 sloučeniny P o teplotě tání 192 až 196 °C (rozklad), jehož NMR a hmotnostní spektrum, jakoži elementární (C, Η, N) analýza potvrzují očekávanou strukturu. Příklad 13

(sloučeniny ex-14a) 2,9 g ethyl- £2-methyl~2-(S^fenothiazinyl)propionátujt získaného jako meziprodukt v příkladu12, se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu, poté přidá 1,13 g terč.-butoxidu draselnéhoa 0,2 g jodidu lithného. Tato směs se zahřívá pod dusíkem na teplotu 80 °C a potom přidá1,2 g 3-dimethylaminopropylchloridu, který byl čerstvě uvolněn ze svého hydrochloridu.

Po zahřívání na teplotu 80 °C po dobu 30 minut se přidá dalších 0,24 g terč.-butoxidudraselného a 0,7 g 3-dimethylaminopropylchloridu a po dalších 30 minutách ještě 0,34 g terc.-butoxidu draselného. Po dalších 30 minutách se reakční směs vylije do vody a extrahuje methy-lenchloridem. Po odpaření methylenchloridu se získá 4,3 g viskózního oleje, který se mžikověchromatografuje na sloupci silikagelu a eluuje systémem methylenchiorid a methanol v poměru96:4. Tím se získá 2,8 g sloučeniny ex-14a ve formě oleje, který byl homogenní podle chromato-grafie na tenké vrstvě a jehož NMR spektrum odpovídá navržené struktuře. b) Způsob výroby kyseliny 2- [io-/ 3-dimethylaminopropyl/-2-fenothiazinyl]-2-methylpropi-onové (sloučeniny Q)

Tato látka se získá alkalickou hydrolýzou, 1N hydroxidem sodným, sloučeniny ex-14azpůsobem popsaným v přikladu 11. Hydrochlorid krystaluje z vodné kyseliny chlorovodíkovéve formě hydrátu sloučeniny Q.HCl.I^O, teplota tání 128 °C (rozklad); teplota tání neníreprodukovatelná. Elementární (C, Η, N) a NMR analýza, jakož i hmotnostní spektrum jsouv souladu s navrhovanou strukturou. P ř*.,í klad 14

Způsob výroby ethyl-[^2-methyl-2-/10-/3- (N-pyrrolidono) propyl/2-fenothiazinyl/propionátuj(sloučeniny R) a) Způsob výroby ethyl-p-methyl-2-/10- (3-brompropyl)-2-fenothiazinyl/propionátuj(sloučeniny ex-15a) 4,7 g ethyl-[j2-methyl-2-(2-fenothiazinyl)propionátuj získaného jako meziprodukt v přík-ladu 12, se rozpustí v 25 ml 1,3-dibrompropanu a přidá se 1,6 g terč.-butoxidu draselného.

Směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkem po dobu 30 minut a potom zahřívá na teplotu80 °C. Po zahřívání po dobu 30 minut se přidá další 1 g terč.-butoxidu draselného a totopřidání se opakuje ještě jednou po zahřívání dalších 30 minut.

Po posledním přidání se reakční směs zahřívá další hodinu a potom extrahuje etherema vodou. Etherická vrstva se odpaří a odparek se parciálně čistí sloupcovou chromatografiína silikagelu, elucí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 20:1. Tím se získá cílová látka (sloučenina ex-15a) ve formě oleje, znečištěného značnýmmnožstvím rychleji eluovatelné látky, která byla pomoci NMR a hmotnsotního spektra identifi-kována jako olefin vzniklý eliminaci bromovodíku ze sloučeniny ex-15a. 15 25246b

Směs sloučeniny ex-15a a její znečistěnina bylé' cha: .'-ktci izována pomocí NMR a hmot-nostního spektra, které byly souhlasné s uvedenou strukturou. Jelikož znečj štenina bylapokládána jako neškodná pro následující reakci 1 y ! a směs produktu použita pro další stupeňbez dalšího čištění. b) Způsob výroby othyl-£2~methyl-2-[j_U-73- (h-pynolidino) propyl J-2-fenothiazinylJ propi-onátu (sloučeniny R) 0,8 g sloučeniny ex-35a a 1,7 g pyrrolidinu se rozpustí v 5 ml ethanolu a roztok seponechá při teplotě místnosti po dobu 5 dní. Směs se potom extrahuje mezi ether a ředěnoukyselinu chlorovodíkovou a etherový extrakt se promyje dalším podílem kyseliny chlorovodíko-vé. Spojené roztoky kyseliny chlorovodíkové* se potom alkalizují nadbytečným hydroxidem sodnýma extrahují methylenchloridem.

Methylenchloridový roztok se usuší a odpaří a odparek se chromátografuje na krátkékolonce se silikagelem, k el.uci se použije směsi methylenchloridu s methanolem v poměru94:6. Tak se získá sloučenina R ve formě čirého vískózního oleje, který je podle chromátogra-fie na tenké vrstvě jednotný.

Pokusy o přípravu krystalické adiční soli byly neúspěšné, avšak látka se charakterizo-vala pomocí NMR a hmotnostního spektra, které odpovídalo navržené struktuře. P ř x klad 16

Antihistaminová aktivita A. Antihistaminová účinnost in vitro: Podélný svalový proužek byl izolován z nedotčenéhoilea morčat (Hartley, samci 250 až 400 g) a umístěn v lázni při zatížení 300 mg. Po jednohodi-nové ekvilibraci byly získány kumulativní křivky koncentrace-reakce (Van Rossum. J.J., Arch.Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299 až 330 (1963)/ na histamin.

Po promytí byly tkáně inkubovány po dobu 1 hodiny hodnocenou látkou a byja hodnocenadalší agonistová křivka sledující vliv koncentrace histaminu na reakci. Posuny doprava uu agonistové křivky koncentrace-reakce produkované antagonisty byly použity ke konstrukciSchildových grafů /0. Arunlakshana a H. 0. Schxld Br. 1. Pharmacol. 1_4, 48 až 58 (1959)/.

Regrese log /dr-1/ na log /B/, kde: dr je ekviaktivní reakce v přítomnosti i nepřítomnostiantayonisty a /B/ je molární koncentrace antagonisty, umožnila stanovení pAo, tj. negativnílog koncentrace antagonisty, který posunuje kontrolní histaminovou křivku koncentrace-reakced.vc. jnásobně doprava. Látka pA^

Promethazin 8,9 A 8,2 C 8,1 D 6,2 E 6,2 F 5,2 G 6,8 H 7,8 I 7,2 J 9,0 K 8,8 M 8,9 N 8,6 0 8,5 252466 16 pokračování tabulky Látka

P

Q

8,8 8,7 H R. B. Barlow, Introduction to Chemical Pharmacology, 2. vydání, str. 373, vyd.Wiley, New York, 1964 B. Antihistarninová aktivita in vivo: Morčata (Hartley, samci, 300 až 350 gl byla hladovápo dobu 20 hodin, potom jim byly podány p.o. nebo i.p. hodnocení látky. Hodinu po podánína individuální bázi, byla morčata umístěna v průhledné plastické komůrce, která byla nasy-cena a kontinuálně doplňována 0,25% aerosolovým histaminem.

Morčata byla hodnocena na příznaky histaminové anafylaxie (například kašel, kýchání,význačné abdominální pohyby, cyanosy nebo ztrátu vzpřimovacího reflexu). Za těchto zkušeb-ních podmínek kontrolní zvířata kolabovala v průměru 33 sekund. EDjq pro ochranu před histaminem byly vypočteny pomocí probitové analýzy. V tomto testuED,.q ukazuje, že jednotlivá dávka dokonale chrání 50 % zvířat proti účinkům histaminu po dobuhodnocení (1 hodinu po dávce). Dokonalá ochrana byla definovaná jako žádné histaminovésymptomy v aerosolové komůrce (asi desateronásobek doby potřebné ke kolapsu kontrolníchzvířat).

Tabulka I: Výsledky antihistaminových zkoušek Látka EDS0/mg/kg,p.o,/

Triprolidin 5,77 1,70

Kromě těchto výsledků bylo zjištěno, že látka A by mohla poskytovat velice dlouhotrva-jící antihistaminovou aktivitu (například 11 mg/kg p.o. značí ED5Q pro 24 hodin ochrany).

Způsob anafylaktoidního hodnocení

Sytým Wister krysám (180 až 300 g) byly podány zkoušené látky (i^p. nebo p.o.) 2 hodinypřed vystavením anafylaktoidnímu indikačnímu činidlu (látce 48/80). Jednu hodinu před vysta-vením bylo podáno 5 mg/kg i.p. propranolu. Anafylaktoidní indukční činidlo bylo podáno intra-venosně v množství 2 mg/kg a u zvířat byly sledovány symptomy dýchacích obtíží.

Data byla analyzována probitovou analýzou. Reakce byla kvatifikována hodnocením množstvílátky, která chránila 50 % zvířat před smrtí v daném čase. Výše uvedené pokusné uspořádání neposkytuje pozitivní výsledky pro selektivní antihista-minika. Také krysy nereagují na hístamin (i.v.) symptomy anafylaxie. Činidla, která blokujíúčinky použité látky jsou obvykle klasifikována jako inhibitory anafylaktických mediátorůnebo inhibitory uvolňování anafylaktických mediátorů.

Inhibice anafylaktoidní reakce

Látka EDjgX

Ketotifen 0,87

E

Astemizol 2,64 1,43 3,11 1,08 17 252466 Dávka látky (i.p.) poskytující 50% ochranu proti smrti indukované látkou 48/80. Látkabyla podána 2 hodiny před zkouškou. Příklad 17 Lékové formy

Složka

Látka vzorce I

Voda pro injekce q. s. /A/-injekce

Množství v ampuli1,0 mg1,0 ml

Jemně rozptýlená aktivnía sterilizován v autoklávu. látka byla rozpuštěna ve vodě pro injekce. Roztok byl filtrován /B/-Čípky

Složka

Látka vzorce I

Kakaové máslo

TM nebo Wecobfee základ q.s.

Množství v čípku1,0 mg2,0 mg

Wecobee

TM je obchodní název a jedná se o hydrogenovanou mastnou karboxylovou kyselinu.

Jemně rozptýlená aktivní látka byla smíchána s roztaveným čípkovým základem (buá kakao-TM vým máslem nebo Wecobee základ), čípky odlity a ponechány ochladit za vzniku žádanýchčípků.

Složka

Látka obecného vzorce I

Ethanol

Sacharóza

Methylparaben

Benzoan sodný

Višňová příchut

Barvivo

Voda /C/-Sirup

Množství v ml1,0 mg0,3 mg2,0 mg0,5 mg0,5 mgq.s.q.s. q.s.ad 5,0 ml

Ethanol, sacharóza, benzoan sodný, methylparaben a příchut byly spojeny v 70 % celkovéhomnožství vody. Příchut a aktivní látka byly rozpuštěny ve zbylé vodě, potom byly roztokysmíchány a vyčeřeny filtrací. /D/-Tabléty

Složka Množství v tabletě Látka obecného vzorce I 1,0 mg Laktóza 110,0 mg Kukuřičný škrob, předželatinovaný 2,5 mg Bramborový škrob 12,0 mg Stearát hořečnatý 0,5 mg

Aktivní látka byla jemně rozptýlena a smíchána s práškovanou laktózou, kukuřičným škro-bem, bramborovým škrobem a stearátem hořečnatým. Směs byla potom lisována za vzniku tableto hmotnosti 126 mg. 252466 18

Složka Látka obecného vzorce ILaktóza

Stearát horečnatý /E/-Oplatky

Množství v oplatce1/0 mg 440,0 mg5,0 mg

Jemně rozptýlenáa kyselinou stearovou aktivní látka byla smíchána s práškovanou laktózou, kukuřičným škrobema balena do želatinových oplatek. /F/~Tablety

Složka Množství v tabletě Látka obecného vzorce I 1,0 mg hydrochlorid pseudoefedrinu 60,0 mg Laktóza , 62,5 mg Bramborový škrob 14,0 mg Stearát hořečnatý 1,0 mg Želatina 2,8 mg

Tablety byly připraveny z výše uvedené směsi způsobem popsaným dříve v příkladu 17 ZD/. /G/-Sirup

Složky Množství v 5 ml Látka obecného vzorce I l,o mg Hydrochlorid pseudoefedrinu 30,0 mg Fosforečnan kodeinu 10,0 mg Guaifenesin 100 mg Methylparaben 0,5 mg Benzoan sodný 0,5 mg Příchuř q.s, Barvivo q.s, Glycerin 500 mg Sacharóza 2 000 mg čištěná voda q.s. ad 5,'

Sirup obsahující jiné aktivní složky kromě látky obecného vzorce I byl připraven z výšeuvedených složek analogickým způsobem výše popsaným pro příklad 17 ZC/.

Složka Látka obecného vzorce IChlorid sodnýOchranná látkaČištěná voda /H/-Spray do nosu

Množství na 100,0 ml 1 9 0,8 g0,5 g q.s. 100,0 ml

Ochranná látka byla rozpuštěna v teplé čištěné vodě a po ochlazení na tepotu 25 °C až30 °C byl přidán chlorid sodný'a látka obecného vzorce I. Hodnota pH byla potom upravenana 5,5 až 6,5 a čištěná voda byla přidána k upravení konečného objemu na 100,0 ml.

Složka Látka obecného vzorce IChlorid sodnýOchranná látkaVoda pro injekce /I/-Opthalmický roztok

Množství v 100,0 ml 0,1 g0,8 g0,5 g q.s. 100,0 ml Přípravek byl připraven podobně jako spray do nosu.

Claims (6)

19 252466 Složka /J/-Lokální krém Množství na 100,0 ml Látka obecného vzorce I 0,1 gEmulgační vosk N.F. 15,0 gMinerální olej 5,0 g PŘEDMĚT VYNÁLEZU 1. Způsob výroby fenothiazinů obecného vzorce I kde ^Cn^-h1co2h Á 1 N n2 r3 R1 značí dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 aŽ 7 atomy uhlíkunebo jednoduchou vazbu, R a r3 jsou stejné nebo různé a jednotlivě značí atom vodíku, alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku tvoří dusíkatý hetero-cyklický kruh se 4 až 6 členy, R4 značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až 3 atomy halogenu nebo znamená skupinu vzorce R^CC^H vymezenou výše a A značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. a jejich solí, esterů a amidů, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce I, kdeR^ znamená atom vodíku a R^ představuje vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhového systémua s výjimkou sloučeniny obecného vzorce X, kde R|! znamená vazbu v poloze 2 fenothiazinovéhokruhu a znamená atom vodíku a skupina vzorce ANB.^R^ znamená dimethylaminopropylenovouskupinu a sloučeniny, kde skupina vzorce ANR^R^ znamená diethylaminoethylovou skupinu aR^ představuje atom vodíku a skupina vzorce R^CC^H znamená skupinu vzorce CÍ^CC^H v poloze 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III kde R* ~RiCO2H (111) 1 A 1 L Rp R^ a A mají výše uvedený význam a L znamená nahraditelnou skupinu, nebo její ester, nechá reagovat s aminem obecného vzorce 252466 20 hnr2r3, kde R2 a mají výše uvedený význam, d popřípadě sc získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou, sůl tvořenou karboxylá-teni, ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce I nebo se popřípadě z takovéto látky uvolníjiná sloučenina spadající do rozsahu sloučenin obecného vzorce I.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozíchsloučenin připravují sloučeniny obecného vzorce II

r1co2h (II) kde R^ až a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo její sůl, ester nebo amid, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce II,kde znamená atom vodíku a R^ představuje vazbu s výjimkou sloučeniny obecného vzorceII, kde znamená vazbu, R^ znamená atom vodíku a skupina vzorce ANR2R3 představuje dimethylaminopropylovou skupinu a sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená skupinu CH2,představuje atom vodíku a skupinu vzorce ANR^R^ představuje diethylaminoethylovou skupinu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozíchsloučenin připravují sloučeniny podle bodu 1 nebo 2, kde značí skupinu vzorce (CH2^nřkde n je celé číslo 0 až 3, skupinu vzorce CH=CH nebo skupinu vzorce CHÍCH^) (CH2) # kde m je 0 nebo 1 nebo skupinu -C(CHg)2 a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1, s výjim-kou sloučeniny obecného vzorce I, kde n znamená 1, R^ představuje atom vodíku a skupinavzorce ANR2R3 znamená diethylaminoethylovou skupinu.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozíchsloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodů 1 až 3, kde NR9Rg značí dimethylamino-skupinu nebo diethylaminoskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1 nebo 3.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sesloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodůmethylovou skupinu, atom chloru nebo fluoru, a ostatní1, 3 nebo 4. za použití příslušných výchozích1 až 4, kde značí atom vodíku,symboly mají význam uvedený v bodu

6. Způsob pdole bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozíchsloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodů 1 až 5, kde A je ethylenová, n-propy-lová nebo isopropylenová skupina a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1 nebo 3 až 5. Severografia, n. p., MOST Cena 2,40 Kčs