CS252466B2 - Způsob výroby fenothiazinů - Google Patents
Způsob výroby fenothiazinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS252466B2 CS252466B2 CS838972A CS897283A CS252466B2 CS 252466 B2 CS252466 B2 CS 252466B2 CS 838972 A CS838972 A CS 838972A CS 897283 A CS897283 A CS 897283A CS 252466 B2 CS252466 B2 CS 252466B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- hydrogen
- dimethylaminopropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- -1 carboxylate salt Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 claims 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims 1
- NXBBFAKHXAMPOM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-1-en-1-amine Chemical group CC=CN(C)C NXBBFAKHXAMPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- HDENZVBMFQLYSV-PKNBQFBNSA-N (e)-3-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-3-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C/C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 HDENZVBMFQLYSV-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 3
- GAIDXNZQOJFQDT-UHFFFAOYSA-N 10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 GAIDXNZQOJFQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAIQDXRYZMXNIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 JAIQDXRYZMXNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HJJYBRZSFXFCNW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenothiazin-10-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 HJJYBRZSFXFCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXEQYMAMPHZPJI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenothiazin-10-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound BrC1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXEQYMAMPHZPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYXWNSDLDXGMGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(Cl)CN(C)C GYXWNSDLDXGMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMLUHYJUTIZTOJ-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-2-methyl-1-chloro-ethane Natural products ClCC(C)N(C)C ZMLUHYJUTIZTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GFJNFOCSBRFSCV-PKNBQFBNSA-N (e)-3-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(\C=C\C(O)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 GFJNFOCSBRFSCV-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- HLOBMKDIBZZTBU-LBEJWNQZSA-N (e)-3-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-3-yl]prop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)/C=C/C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 HLOBMKDIBZZTBU-LBEJWNQZSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNERHVXGAJGOQI-UHFFFAOYSA-N 10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YNERHVXGAJGOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJPUKBYCMTPSN-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 RLJPUKBYCMTPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBUFLHASRTDJA-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ABBUFLHASRTDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRCYEJHCEHAJOA-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZRCYEJHCEHAJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXBVYXOFICMKHD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-10h-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(Br)=CC=C3SC2=C1 SXBVYXOFICMKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002216 Anaphylactoid reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- JIUJAROPDXZTBK-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C=C1)N(C3=C(C=CC=C3S2)CC(=O)O)CCN(C)C Chemical compound CC1=CC2=C(C=C1)N(C3=C(C=CC=C3S2)CC(=O)O)CCN(C)C JIUJAROPDXZTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025047 Non-histaminic angioedema Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- XLOQNFNTQIRSOX-UHFFFAOYSA-N aceprometazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XLOQNFNTQIRSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- AHCPQJTZILYMBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromo-3-nitrophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)Cc1ccc(Br)c(c1)[N+]([O-])=O AHCPQJTZILYMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940095486 guaifenesin 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
252466 2
RjCOjH (I)
kde značí dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1nebo jednoduchou vazbu, až 7 atomy uhlíku R2 a Rg jsou stejné nebo různé a jednotlivě značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku tvoří dusíkatý heterocyklickýkruh se 4 až 6 členy. R^ značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až 3 atomyhalogenu nebo znamená skupinu vzorce R^COjH vymezenou výše a A značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí, esterů a amidů, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce I, kdeznamená atom vodíku a R1 představuje vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhového systému a s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená vazbu v poloze 2-fenothiazinovéhokruhu a R^ znamená atom vodíku a skupina ANR2R3 znamená dimethy lamir.opropylenovou skupinua R^ je vodík a skupina R^COOH značí Cí^COOH v poloze 2.
Z těchto sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty sloučeniny, které mají obecnývzorec XIX
R1CO2H (XII)
N
.Z kde R^ až R^ a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejich sůl, ester, nebo amid. R^ může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a může znamenat nasycenou nebo nenasy- cenou uhlovodíkovou skupinu nebo jednoduchou vazbu. R^ účelně značí uhlovodí-kovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu, R^ výhodně obsa-huje alespoň jednu dvojnou vazbu, R1 je s výhodou skupina vzorce (CH2>n'kde n je celé číslo 0 až 3 nebo skupina vzorce CH=CH nebo -CHICH^) kde m je 0 nebo 1, nebo skupina vzorce -CtCH^^-. R^CC^H značí nejvýhodnějiskupinu vzorce CÍ^COjH. 3 252466 R2 a jsou vhodně stejné, nebo odlišné, a jednotlivě značí methylovou nebo ethylovou skupinu nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny čtyřčlennýaž šestičlenný heterocyklický kruh, s výhodou nasycený heterocyklický kruh,například odvozený od pyrrolidinu, piperidinu nebo morfolinu. je výhod- ně dimethylaminoskupina nebo diethylaminoskupina, nejvýhodněji dimethylamino-skupina. R^ značí výhodně atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo triíluormethylovou skupinu. je obzvláště výhodně atom vodíku,methylová nebo ethylová skupina nebo atom chloru nebo fluoru. značí nejvý-hodněji atom vodíku. Když R^ má jiný význam než atom vodíku, je připojenv poloze 7 nebo 8 fenothiazinového kruhového systému a obvykle je s výhodouv poloze 7. A je vhodně ethylenová, n-propylenová nebo isopropylenová skupina.
Amidy sloučenin obecného vzorce I zahrnuté do rozsahu vynálezu jsou amidy vzniklé obvyklez karboxylových kyselin. Zejména vhodné jsou amidy vzniklé z amoniaku, primárních amidůnebo aminokyselin, například glycinu.
Do rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty rovněž solváty sloučenin obecného vzorce I.Výhodné solváty zahrnují hydráty a alkanoláty s 1 až 4 atomy uhlíku.
Estery a amidy sloučenin obecného vzorce I, i když mají určitý vlastní antihistaminovýúčinek, mohou být použity jako meziprodukty při přípravě karboxylových sloučenin obecnéhovzorce I. Vhodné estery zahrnují obvyklé esterové skupiny, o nichž je známo, že jich lzepoužít k chránění karboxylových skupin, například alkylestery, kde alkylová skupina obsahuje1 až 6 atomu uhlíku a má přímý nebo rozvětvený řetězec a je případně substituován atomemhalogenu.
Zejména výhodné jsou alkylestery obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Soli sloučeniny obecnéhovzorce I mohou představovat buč adiční soli nebo soli vzniklé na karboxylové skupině. Výhodnéjsou adiční soli, avšak soli vzniklé na karboxylové skupině mohou být zejména použity připřípravě odpovídajících karboxylových sloučenin. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v medicíně soli sloučenin obecného vzorce I by měly být farmakologickyi farmaceuticky přijatelné, avšak farmaceuticky nepřijatelné soli lze výhodně použít připřípravě volné účinné sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Všechny tyto soli spadají do rozsahu vynálezu. Takové farmakologicky a farmaceutickypřijatelné adiční soli zahrnují soli odvozené od následujících kyselin: kyselina chlorovodí-ková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselinasalicylová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methan-sulfonová, kyselina mravenčí, kyselina malonová, kyselina isothionová, kyselina jantarová,kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzensulfonová.
Uvedený výčet přitom není vyčerpávající. Farmacetuicky přijatelné solí lze připravitrovněž jako soli alkalického kovu nebo soli alkalických zemin, například draselné, sodnénebo vápenaté soli, vzniklé na karboxylové skupině.
Když sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvojnou vazbu v postranním řetězci končícímkarboxylovou skupinu, existují buč v cis- nebo trans-isomerní formě nebo formách, ve vztahuk aromatickému kruhu. V rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty isomery i isomerní směsi těchto sloučenin.
Když skupina vzorce R^CC^H obsahuje dvojnou vazbu, výhodnými isomery jsou ty, kde karboxylovéskupina je v poloze trans k aromatickému kruhu. 252466 4 Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou: kyselina trans-beta-[l0-2(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-yl] akrylová,kyselina 2-flO-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-y l] octová,kyselina 2-^10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-ylJpropionová, kyselina 10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-3-karboxylová, [e] -3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin, 3- (2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin, kyselina 10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-4 (nebo l)-karboxylová, [e]-4(nebo 1)-(2-karboxyvinyl)-10(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin, 4- (nebo 1)-(2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin, kyselina [?-chlor-10(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinylJ octová,kyselina |l0-(2-dimethylaminoethyl)-7-methyl-2-fenothiazinylJoctová,kyselina [jo- (2-dimethylaminoethyl) -7-fluor-2-fenothiazinyl] octová,kyselina 2- -(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinylJ-2-methylpropíonová, kyselina 2- [lO-(3-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinylJ -2-methylpropionová,kyselina 2-methyl-2-£l0-(3-(N-pyrrolidino)propyl)-2-fenothiazinyl propionová a kyselina 10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-karboxylová, nebo jejich soli, estery a amidy.
Farmakokinetické studie srovnávající relativní distribuci v mozku a plazmě dvou slouče-nin podle tohoto vynálezu a promethazinu ukazují, že na rozdíl od promethazinu, tyto slouče-niny (viz příklady, sloučenina A) nepronikají snadno mozkem hlodavců.
Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I uvedenéhosvrchu, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III ’4_^C„^~R’C°2H (.1.1
I
A
I
L kde R|, R^ a A mají výše uvedený význam a L znamená odštěpitelnou skupinu, nebo její ester, nechá reagovat s aminem obecného vzorce 5 252466 hnr2r^, kde R2 a R^ mají výše uvedený význam, a popřípadě se získaná sloučenina převede na adiční sul s kyselinou, sůl tvořenou karboxylá-teni, ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce I nebo se popřípadě z takovéto látky uvolníjiná sloučenina spadající do rozsahu sloučeniny obecného vzorce I.
Při zvláště výhodném provedení vynálezu se za použití příslušných výchozích sloučeninpřipravuje sloučenina obecného vzorce II
kde R^ až R4 a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo její sůl, ester nebo amid,s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce II, kde R^ znamená atom vodíku a R^představuje vazbu a s výjimkou sloučeniny obecného vzorce II, kde R^ znamená vodu, R^ znamenáatom vodíku a skupina vzorce ANR^R^ představuje dimethylaminopropylovou skupinu a sloučeninyobecného vzorce II, kde R^ znamená skupinu CI^/ R^ představuje atom vodíku a skupina vzorceANR^Rj představuje dimethylaminoethylovou skupinu.
Vhodnými odštěpitelnými skupinami L ve sloučenině obecného vzorce III jsou skupiny,které popsal J. March v Advenced Organic Chemistry, 2. vydání, strany 683 až 895, vyd. McGrawHill, New York, 1977. Jde například o skupiny -Br, -Cl, p-toluensulfonátu, methansulfonátu,acyloxyskupiny (například acetáty) a podobně.
Reakci lze obvykle provádět v rozpouštědle vhodném pro takové reakce, například v polár-ním rozpouštědle, například alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo polárním aprotickém rozpou-štědle, například dimethylsulfoxidu, při teplotách mezi 0 až 180 °C.
Sloučeniny obecného vzorce III lze připravit reakcí esteru příslušné sloučeniny, kdeL značí hydroxylovou skupinu, a kyselinou nebo vhodným reaktivním derivátem kyseliny, aje-li to žádoucí, následujícím odstraněním esterové funkce.
Vhodná reakční činidla zahrnují halogenovodíky, halogenované sloučeniny fosforu napříkladchloridu fosforečný nebo oxychlorid fosforečný, sulfonylchloridy (například methansulfonyl-chlorid, nebo p-toluensulfonylchlorid) nebo anhydrid kyseliny (například anhydrid kyselinyoctové).
Reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle za podmínek dobře známých z oboru,například v aprotickém rozpouštědle, jako například v etheru, nebo halogenovaném uhlovodíkuv přítomnosti báze, například terciárního aminu, jako například trethylaminu, a za obvykléteploty, například mezi 0 a 100 °C a výhodně při teplotě místnosti. Použije-li se jako bázeterciárního aminu, jeho nadbytku lze použít jako rozpouštědla.
Hydroxysloučeniny lze připravit reakcí fenothiazinů nesubstituovaných v poloze 10, (tj. skupinou AI) buč s alkylenoxidy, jako ethylen-(nebo vyššími)-oxidy, nebo alkanolem, 252466 6 který rovněž nese skupinu L v přítomnosti silné báze, například alkoxidu alkalického kovu,při obvyklé teplotě, například mezi 0 a 100 °C.
Sloučeniny vyrobitelné podle tohoto vynálezu, s antialergickým účinkem lze používatv téže indikaci jako klinicky používaná antiasthmatika, t j . pomáhat kontrolovat bronchokon-strikci nebo bronchospasmy charakteristické pro alergické asthma a indukované asthma a sympto-my bronchokonstrikce a bronchospasmů rezultujících při akutní nebo chronické bronchitidě.Předpokládá se, že sloučeniny inhibují uvolňování autaciodů (tj. histaminu, serotoninu apod.)z žírných buněk a inhibují přímo produkci antigenem indukovaného histaminu.
Lze je tudíž klasifikovat jako stabilizátory žírných buněk s antihistaminovou účinností.Sloučeniny podle vynálezu s antihistaminovou účinností lze používat v této indikaci jakoklinicky používaná antihistaminika, totiž pro zmírňování nepříjemných příznaků, vyvolanýchuvolňováním histaminu, ucpaného nosu při nachlazení a vasomotorické rýmě a k symptomatickémuovlivňování alergických podmínek, včetně nasální alergie, pereniální rhinitidy, urticarie,angioneurotického oedemu, alergické konjunktivity, půdní alergie, reakcí po seru a léčivech,kousnutí hmyzu a píchnutí a desensibilizačních reakcí.
Sloučeniny mohou být rovněž použity za podmínek zodpovědných za antiprurit.ickou aktivitu,včetně alergických dermatos, neurodermatitidy, anogenitální pruritus a pruritus nespecifickéhopůvodu, například ekzemů a specifického případu například planých neštovic, fotosensrtivitya spálenin sluncem.
Vynález tudíž poskytuje způsob symptomatické léčby alergických stavů podáním účinnéhomnožství sloučeniny obecného vzorce I. Vynález přináší rovněž způsob k antagonismu endogenněuvolňovaného histaminu podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce X. Některé ze sloučenin podle vynálezu jsou v podstatě prosté sedativních účinků a majínízkou nebo žádnou anticholinergickou účinnost.
Množství aktivní sloučeniny, které je požadováno k použití u výše uvedených stavů semění podle volby látky, způsobu podání a stavu savce určeného k léčení a záleží na rozhodnutílékaře. Vhodná orální dávka aktivní sloučeniny pro savce se pohybuje v rozmezí od 0,003do 1,0 mg na kg tělesné hmotnosti za den; s výhodou od 0,04 do 0,24 mg/kg. Například typickoudávkou sloučeniny pro pacienta je mezi 0,03 až 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti na den.
F
Požadovaná denní dávka je s výhodou prezentována od jedné do šesti subdodávek podanýchv příslušných intervalech dle potřeby. Kde se použije tří subdodávek sloučenin obecnéhovzorce I všechny se budou s výhodou pohybovat v rozmezí od 0,014 do 0,08 mg/kg tělesné hmot-nosti; například typická subdodávka takové sloučeniny pro pacienta je mezí 1 a 20 mg, například4 nebo B mg. I když je možné, aby sloučenina obecného vzorce I byla podávána samotná, je výhodné,aby sloučenina obecného vzorce X byla ve formě farmaceutického přípravku. Vynález poskytujerovněž farmaceutické přípravky pro veterinární i humánní medicínu, což zahrnuje sloučeninuobedného vzorce I spolu s jedním nebo více farmaceuticky·-při jatelnými nosiči a případněkteroukoliv jinou terapeutickou složkou. Účinnou sloučeninu lze například kombinovat sesympatomimetickým prostředkem, například dekongestantem pseudoefedrinem, antitussivem, napří-klad kodeinem, analgetikem, protizánětlivou lázkou, antipyretikem nebo expektoranty. Nosič(e)musí být farmaceuticky přijatelné ve smyslu snášenlivosti s ostatními složkami přípravku. Přípravky zahrnuji ty, které jsou vhodné pro orální, nasální, oftalmickou nebo parente-rální (včetně subkutánní, intramuskulární a intravenosní) podání. Přípravky jsou s výhodou v dávkovači formě a lze je připravit kterýmkoliv způsobem známýmz oboru farmacie. Všechny způsoby zahrnují stupeň smísení aktivní sloúčeniny s nosičem,který představuje jednu nebo více složek. 7 252466
Obecně přípravky se připravují jednotným a dokonalým smísením aktivní sloučeniny s teku-tým nosičem nebo jemně rozptýleným pt?vným nosičem nebo oběma <. potom je~Ii to nezbytné,se produkt tvaruje do požadovaného přípravku. Přípravky podle vynálezu vhodné k orálnímu použití mohou být podávány v podobě samostat-ných dávkových jednotek, jako oplatek, tobolek, tablet nebo pastilek, přičemž každá obsahujepředem určené množství aktivní sloučeniny (označované zde jako sloučenina obecného vzorce I);jako prášek nebo granule; nebo suspenze ve vodné tekutině nebo v nevodné to utině napříkladcukrovém nebo medovém sirupu (elixíru), emulze nebo kapek.
Tablety lze zhotovit lisováním nebo odléváním, případně s jednou nebo více složkami.Lisované tablety lze připravit lisováním na vhodném zařízení, s aktivní sloučeninou, kteráje ve formě volně pohyblivé, například jako prášek nebo granule, které jsou případné smísenys pojivém, rozvolňovadlem, klouzadlem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebodisperzním činidlem. Odlévané tablety, sestávající z práškovité aktivní sloučeniny s kterým-koliv vhodným nosičem, mohou být odlévány na vhodném zařízení.
Sirup lze připravit přidáním aktivní sloučeniny ke koncentrovanému vodnému roztokucukru, například sacharózy, ke kterému mohou být přidány další přísady. Takové přísady mohouobsahovat zchutňovadla, činidla zamezující krystalizaci cukrů nebo činidla zvyšující rozpust-nost kterékoliv další složky, například vícemocný alkohol, jako glycerin nebo sorbit. a vhodnékonservační látky. Přípravky vhodné pro rektální aplikaci mohou být ve formě čípků s obvyklým nosičem,například kakaovým máslem nebo hydrogenovanými tuky nebo hydrogenovanými mastnými karboxylo-vými kyselinami. Přípravky vhodné pro parenterální aplikaci obsahují sterilní vodný přípravek aktivnísloučeniny, který je s výhodou isotonní s krví příjemce.
Nasální spray představuje čištěné vodné roztoky aktivní sloučeniny s ochrannými a isoto-nickými činidly. Takové přípravky jsou nastaveny na určitou hodnotu pH a isotonický stavkompatibilní s nasálními mukomembránami.
Oftalmické přípravky lze připravit podobným způsobem jako nasální spray s výjimkou,že hodnota pH a isotonické faktory se přizpůsobí oku.
Lokální přípravky obsahují aktivní složku rozpuštěnou nebo suspendovanou v jednom nebovíce prostředích, například minerálním oleji, petroleji, polyhydroxyalkoholech nebo dalšíchzákladech. Může být žádoucí přidání ještě dalších složek.
Kromě výše uvedených složek přípravky podle tohoto vynálezu mohou dále obsahovat jednunebo více složek jako ředidel, pufrů, příchutí, pojiv, desintegračních činidel, povrchověaktivních látek, zahuštovačů, maziv, ochranných látek (včetně antioxodačních činidel) apod.
Sloučeniny vyrobitelné podle tohoto vynálezu dosud v medicíně nebyly použity. Účelem následujících příkladů je vynález toliko ilustrovat, nikoliv omezovat. Všechnyukázané teploty jsou ve stupních Celsia. Příklad 1
Způsob výroby kyseliny trans-beta-QlO-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-yljakrylové a) Způsob výroby 2-brom-10-(2-dimethylamnopropyl)fenothiazinu (sloučeniny ex-la) 252466 8 5,0 g 2-bromfenothiazinu a 2,4 g terč. butoxidu draselného se smísí ve 25 ml suchéhoxylenu v atmosféře dusíku a zahřívají po dobu 10 minut na teplotu 65 °C. Ke směsi se přikapeběhem 10 minut roztok 2,8 g 2-dimethylaminopropylchloridu ve 2 ml xylenu. V míchání pod dusíkem a zahřívání na teplotu 60 až 70 °C se pokračuje po dobu 3 hodin.Reakční směs se vylije do 100 ml ethylacetátu a extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.Kyselý extrakt se alkalizuje nadbytečným vodným amoniakem a extrahuje methylenchloridem,který byl usušen síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá viskózní olej o hmotnosti 6,35 g.
Olej představuje směs požadované látky a jejího isomeru 2-brom-10-(2-dimethylamino-Ϊ--methylethyl)fenothiazinu, od něhož se oddělí ve formě bezbarvého oleje pomocí preparativnívysokotlaké kapalinové chromatográfie na sloupci silikagelu, elucí směsí ethylacetátu s methy-lehchloridem v poměru 4:1.
Sloučenina ex-la nekrystaluje a nebyl proveden žádný pokus o získání krystalické soli.Sloučenina se charakterizuje pomocí NMR-spektra, které odpovídá udávané struktuře a lišíse od jejího isomeru. b) Způsob výroby 10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-yl-karboxaldehydu {sloučeninyex lb) S použitím stříkačky a dusíkové atmosféry se přidá do baňky obsahující 2,8 g sloučeninyex-la 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se míchá a chladí na lázni se suchým ledemv acetonu a: během 5 minut se přikape roztok 5,2 ml l,5molárního roztoku N-butyllithia v hexa-nu. 'Po míchání při teplotě -78 °C po dobu 30 minut se přidá 0,8 ml destilovaného dimethylform-amidu a reakční směs se ponechá po dobu 25 minut zahřát na teplotu místnosti.
Potom se vylije do zředěné kyseliny chlorovodíkové, promyje benzenem a potom alkalizujehydroxidem amonným. Produkt se extrahuje methylenchloridem, který byl vysušen síranem hořeč-natým a odpaří, přičemž se získá velice viskózní žlutý olej sloučeniny ex-lb. Sloučeninaex-lb nezkrystalovala a nebyl proveden pokus připravit krystalickou sůl. Látka byla charakterizována pomocí NMR-spekter, které odpovídaly předpokládané struktu-ře. Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu ve směsi chloroformu amethanolu v poměru 9:1ukazuje na přítomnost jediné látky, která je méně pohyblivá než výchozí materiál, tj. slouče-nina ex-la. cl Způsob výroby kyseliny trans-beta-[lO-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-ylJ akrylo-vé (sloučeniny A), 2,4 g sloučeniny ex-lb, 1,1 g kyseliny malonové a 1,120 g morfolin serozpustí v 8 ml pyridinu a zahřívají na vroucí vodní lázni. Okamžitě se uvolňuje oxid uhli-čitý.
Po uplynutí doby 2 hodin se pyridin odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje25 ml vroucího ethanolu, po ochlazeni a míchání se získá žlutá pevná hmota. Ta se překrysta-luje z ethanolu za vzniku látky A, ve formě krystalické hmoty o teplotě tání 214 až 218 °C.NMR a élementární analýza potvrzují předpokládanou strukturu. Příklad 2
Způsob výroby E-3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu (látka E) a) Způsob výroby [d -3-(2-methoxykarbonylvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu K míchanému roztoku 4,0 g 3-brom-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu ve vysušenémetheru při teplotě 0 °C se přikape 8,5 ml 1,55 molárního roztoku butyllithia v hexanu.Získaný žlutý roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a potom se během jednéhodiny přikape roztok 1,7 ml dimethylformamidu ve 20 ml vysušeného etheru. 9 252466
Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom protřepe s vodoua etherem. Promytý a vysušený etherický roztok se odpaří za vzniku surového aldehydu veformě žlutého oleje.
Roztok 4,0 g tohoto surového aldehydu ve 20 ml 1,2-dimethoxyethanu se přidá k míchanémuroztoku fosfonátového karbaniontu, získaného z 2,69 g diethyl(methoxykarbonylmethylfosfonátu)a 385 mg hydridu sodného ve formě 80% disperze v oleji ve 30 ml 1,2-dimethoxyethanu za teplotymístnosti.
Reakční směs se po 4 hodinách odpaří do sucha a přidá voda a ether. Etherická fázese oddělí, promyje, suší a odpaří za vzniku surového [e]-3-(2-dimethylaminop?ropyl)-10-(2--dimethylaminorpopyl)fenothiazinu ve formě fluoreskujícího žlutého oleje. b) Způsob výroby [e]-3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu (látka E) 4 g tohoto esteru se hydrolyzují v roztoku 22 ml ethanolu a 8,8 ml 2N roztoku hydroxidusodného při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Produkt se izoluje způsobem popsaným v příkladu1 za vzniku 3 g surové kyseliny karboxylové ve formě oranžově zbarvené gumovité hmoty. Tase rozpustí v horké 0,4 N kyselině chlorovodíkové a přidá koncentrovaná kyselina chlorovodí.-.ková, aby se vyvolala krystalizace ve formě oranžově zbarvených destiček* Překrystalováním ze směsi ethanolu a etheru se získají žluté jehličky hydrochloriduFeJ-3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu ve formě hemihydrátu, teplotatání asi 170 °C (rozklad). Po sušení při teplotě 150 °C se získá bezvodá sůl o teplotě tání220 až 225 °C (rozklad). Příklad 3
Způsob výroby 3-(2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu
Roztok 1 g hydrochloridu [e]-3-(2~karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinuve 20 ml methanolu obsahující 100 mg 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, semíchá ve vodíkové atmosféře, dokud jeho pohlcování není úplné (9 hodin).
Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, aby se získal hydrochloridu nasycenékarboxylové kyseliny. Malé množství nečistot se odstraní esterifikací, jak je popsáno v ná-sledujícím příkladu 4 a provede se chromatografie esteru na sloupci oxidu křemičitého (siliky)ve směsi chloroformu a methanolu v poměru 50:1 a hydrolýza čistého esteru, jak je popsánov následujícím příkladu 5. 3-(2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin takto získaný se krystalujeze směsi ethanolu a etheru. Získá se krémově zbarvená pevná látka o teplotě tání 170 až173 °C (sloučenina F). Příklad 4
Způsob výroby kyseliny 2-£l0-(dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-yl] propionové a) Způsob výroby 2-[jo- (2-dimethylaminopropyl) fenothiazin-2-yl] propionitrilu :(slouče-niny ex-3a)
Pod dusíkem se v ledové lázni míchá roztok 4,0 g tosylmethylisokyanidu v 15 ml dimethyl-sulfoxidu a 4 ml tetrahydrofuranu a přidá 5,3 g terc.butoxidu draselného. Po 5 minutáchse přidá 0,68 g methanolu. K této reakční směsi se přikape během 3 minut roztok 3,4 g 2-ace-tyl-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu ve 3 ml dimethylsuifoxidu a 1 ml tetrahydrofuranu.Vše se ponechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 20 hodin. 252466 10
Reakční směs se vylije do etheru a promyje vodou. Aminy se extrahují zředěnou kyselinouchlorovodíkovou, promyjí etherem a zalkalizují nadbytečným hydroxidem sodným. Volné aminyse potom extrahují etherem, který byl sušen síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá 2,5 g olejovitého surového produktu, jehož chromatografie na tenké vrstvě silikagelu v systé-mu methylenchlorid a methanol v poměru 24:1 ukazuje na přítomnost více složek. Žádaná sloučenina ex-3a se oddělí v čisté formě preparativní vysokotlakou kapalinovouchromatografií na silikagelu elucí směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 97:3. Slouče-nina ex-3a je v olejovité formě a její NMR a IČ spektra odpovídají předpokládané struktuře. b) Způsob výroby kyseliny 2-JjLO— (2-dimethylaminopropy 1) fenothiazin-2-yl] propionové(sloučeniny C) 1,7 g sloučeniny ex-3a se rozpustí v 50 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá podobu 20 hodin k varu pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří za sníženého tlaku za vznikuviskózního oleje, který se potom znovu rozpustí ve 30 ml vody, promyje etherem a hodnotapH se potom upraví opatrným přidáním hydroxidu sodného (na lakmus) na asi 104, tj. do bázickéoblasti. Získaný roztok se promyje etherem a potom odpaří na polovinu původního objemu. Hydro-chlorid sloučeniny C se vysráží ve formě oleje nadbytečnou koncentrovanou kyselinou chloro-vodíkovou. Olej se znovu rozpustí ve vodě, a opět srazí (opět ve formě oleje) nadbytečnoukyselinou chlorovodíkovou a potom rozetře s etherem, čímž se dosáhne ztuhnutí oleje. Sůl se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu za vzniku látky C.HCl.I^O, veformě bezbarvých krystalů o teplotě tání 156 až 162 °C (rozklad), jehož elementární analýza(C, Η, N) potvrdila předpokládanou strukturu. Příklad 5
Způsob výroby kyseliny 10-^2-dimethylaminopropyl]fenothiazin-3-karboxylové K roztoku 2,5 g 3-brom-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu (připraven podobně jako2-bromderivát v příkladu 1) ve vysušeném etheru ochlazeném na 0 °C, se přikape roztok 6,7 ml1,55 molárního butyllithia v hexanu. Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny,potom se ochladí na teplotu -40 °C a přivede značný nadbytek oxidu uhličitého.
Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se voda. Po pečlivém promí-chání se etherická vrstva oddělí a odstraní, hodnota pH vodného roztoku se upraví na 6 opatr-ným přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří do sucha.
Odparek se vaří s ethanolem a zfiltrovaný ethanolický roztok se odpaří do sucha, přičemžzanechá polopevnou hmotu. Chromatografické dělení materiálu na sloupci silikagelu směsíchloroformu s methanolem jako eluentem se dostane 1 g nečisté šedě zbarvené pevné kyseliny,která se dále čistí následujícím způsobem přes methylester:
Roztok 670 mg surové kyseliny ve 20 ml methanolu a 0,65 ml koncentrované kyseliny síro-vé se zahřívají k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Většina methanolu se odpařía přidá voda. Roztok se promyje etherem, zalkalizuje přidáním 2N roztoku hydroxidu sodnéhoa vyloučený olej se extrahuje etherem.
Etherícký roztok se promyje vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří za vzniku 570 mgžlutého viskózního oleje. Tento ester se rozpustí v malém nadbytku zředěné kyseliny chloro-vodíkové, roztok se odpaří do sucha a odparek se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheruza vzniku světle žlutých jemných jehliček hydrochloridu methyl-^10-(2-dimethylaminopropyl)-fenoth.iazin-3-karboxylátuJ . 11 252466
Teplota tání: 218 °C (rozklad). 584 mg předchozího hydrochloridu esteru ve směsi 4 ml ethanolu a 1,77 ml 2N roztokuhydroxidu sodného se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Roztok se neutralizujepřidáním 1 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a odpaří k suchu. Odparek se extrahuje horkým etha-nolem a zfiltrovaný extrakt se odpaří do sucha. Výsledná pevná látka se dvakrát překrystaluje ze směsi methanolu s ethylacetátem zavzniku bezbarvých hranolů o teplotě tání 185 až 188 °C, které tvoří kyselinu 10-(2-dimethyl-aminopropyl)fenothiazin-3-karboxylovou (sloučenina D). Příklad 6
Způsob výroby kyseliny 10-(2-dimethylaminopropyl)fenolthiazin-4(nebo 1)-karboxylové K míchanému roztoku 5,7 g 10-(2~dimethylaminopropyl)fenothiazinu ve 150 ml vysušenéhoetheru se přikape za teploty 20 °C 20 ml 1,55 molárního roztoku butyllithia v hexanu. Roztokse míchá při této teplotě.po dobu 30 hodin, potom se ochladí na teplotu -15 °C a přidá 25 gpevného oxidu uhličitého.
Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a ponechá stát po dobu 16 hodin. Ke směsise přidá voda, směs se dobře protřepe a etherická vrstva oddělí. Odpaření promytého a suchéhoextraktu poskytne 4,5 g nezreagovaného výchozího materiálu.
Vodný roztok se neutralizuje přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a odpaří do sucha.Odparek se extrahuje ethanolera a filtrovaný extrakt se odpaří do sucha. 2,5 g odparku sečistí pomocí chromatografie na sloupci silikagelu v systému směsi chloroformu a methanolujako eluentu, za vzniku kyseliny 10-(2-dimethylaminopropyl) fenothiazin~4-(nebo 1)-karboxylové,ve formě bezbarvých jehlic o teplotě tání 220 až 222 °C (rozklad) (z methanolu) (sloučeninaG) . Příklad 7
Způsob výroby [Ej-4(nebo 1)-(2-karboxyvinyl)-1G· í2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu a) Způsob výroby [e]-4 (nebo 3(2-methuxykarbonylvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)feno-thiazinu 5,7 g ΙΟ-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu se nechá reagovat s butyllithiern za podmínekuvedených v příkladu 6. K získanému roztoku se přidá postupně 3,1 ml dimethylformamidu asiučs nechá stát při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Surový aldehyd se izoluje extrakcído etheru a použije bez dalšího Čištění.
Surový aldehyd se nechá reagovat s fosfonátovým karbaniontem, připraveným z diethyl-methoxykarbonyJmethyIfosfonátu , jak je to popsáno v příkladu 2, za vzniku 4(nebo 1)-(2- -methoxykarbony1vinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu, který se krystaluje z ethano-lu. Teplota tání: 129 až 130 °C. b) Způsob výroby jVj-4(nebo 1)-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu
Tento ester se hydrolyzuje zředěným roztokem hydroxidu sodného jak je to popsáno vv příkladu 2, za vzniku |jE|~4(nebo 1)-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu,krystalujícího ze směsi isopropylalkoholu s petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C) veformě drobných žlutých jehliček o teplotě tání 120 až 125 °C (sloučenina H). 252466 12 Příklad 8
Způsob výroby 4-(nebo 1)-(2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu
Roztok 500 mg |^J-4(nebo 1)-(2-methoxykarbonylvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)feno-thiazinu ve 20 ml ethylacetát se míchá v atmosféře vodíku v přítomnosti Raneyova niklu ažustane spotřeba vodíku. Zfiltrovaný roztok se odpaří za vzniku 4(nebo l)-(2-methoxykarbonyl-ethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu, který se podrobí hydrolýze ve vodně ethanolickém roztoku hydroxidu sodného, jak je to popsáno v příkladu 2.
Takto vyrobený 4(nebo 1)-(2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminppropyl)fenothiazin krysta-luje z isopropylalkoholu ve formě bezbarvých jehlic. Teplota tání: 155 až: 157 °C (sloučeni-na I) . Příklad 9
Způsob výroby kyseliny Jj-chlor-10-(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinylJoctové (sloucenina K) a) Způsob výroby ethyl-J/7-chlor-10-(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinyl/acetátu](sloučenina ex-lOe, sloučenina J) 4,1 g ethyl-{j7-chlor-2-fenolthiazinyl)acetátuj, který se vyrobil například z kyseliny4'-brom-3'-nitrofenyloctové její esterifikací triethylesterem kyseliny orthomravenčí a zpra-cováním vzniklého ethyl-[4'-brom-3'-nitrofenylacetátu] s 4-chlorthiofenólem a 1,52 g terc.--butoxidu draselného se mísí v 30 ml toluenu zbaveného kyslíku pod dusíkem za míchání podobu 10 minut.
Ke směsi se přidá 1,7 g 2rchlor-l-dimethylaminopropanu a reakční směs se zahřívá podobu 1 hodiny na teplotu 80 °C. Potom se přidá dalších 1,5 g terč.-butoxídu draselného a 1,7 g 2-chlor-l-dimethylaminopropanu a v míchání a zahříváni se pokračuje po dobu dalších2 hodin.
Reakční směs se zředí 50 ml toluenu a promyje vodou a nasytí chloridem sodným. Aminyse potom extrahují zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, promyjí jednou toluenem, zalkalizují(na lakmus) hydroxidem amonným a extrahují chloroformem.
Po odpaření chloroformu se získá 5,85 g oleje pestrého složení (chromatografíe na tenkévrstvě silikagelu, směs ethanolu s ethylacetátem v poměru 6:1. Olej se frakcionuje mžikovouchromatografií eluci směsi ethylacetátu s ethanolem v poměru 12:1, 8:1 a 5:1.
Titulní sloučenina je ex-lOe ve formě oleje. Připravují se hydrogenmaleinát/a krystalujz ethylacetátu, teplota tání 158 až 160 °C (rozklad), jehož NMR a elementární (C, Η, N)analýza odpovídá navržené struktuře. b) Způsob výroby kyseliny [j-chlor-10-/2-dímethylaminopropyl/-2-fenothiazinylJoctové(sloučeniny ex-K)
Roztok 0,4 g sloučeniny ex-lOe v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 mlvody se zahřívá na parní lázni po dobu 16 hodin. Odpaření rozpouštědla vede ke sklovitémuodparku, který se rozpustí ve 2-propanolu a odbarví aktivním uhlím. Ochlazenímrrozteku sezíská hydrochlorid jako i bezbarvá pevná pevná látka o teplotě táni 140 °C (rozklad)..
Teplotu tání (rozkladu) je nesnadné reprodukovat, protože závisí velice na rychlostizahříváni. Jedná se o monohydrát hydrochloridu, ex-lOF.HCl.H^O, jehož NMR spektrum, elemen-tární (C, Η, N) analýza a hmotnostní spektrum odpovídají předpokládané struktuře. 13 252466 Příklad 10
0,5 g ethyl-[l0-(2-dimethylaminoethyl)-7-methyl-2-fenothiazinyl)acetátu], vyrobenéhoz ethyl-[4'-(4-raethylfeny]thio)-3'-nitrofenylacetátiJ přes ethyl- p7-methyl-2-fenothiazinyl)-ace tát] se rozpustí ve 14 ml 3,5 N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá na parní lázni po dobu 10 hodin.
Po odpaření do sucha se odparek vyjme do 2-propanolu a odbarví aktivním uhlím a potomznovu odpaří. Odparek se rozetře s etherem, až vznikne pevná látka, která se parciálně čistírozpuštěním v methanolu a přidáním ethylacetátu a etheru. Získá se žlutý prásek, jehož chromatogram z vysokotlaké kapalinové chromatografie vyka-zuje značné znečištění. Proto se čistí semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatogra-fií na 10 mm x 50 cm Spherisorb G.P.C^g koloně (rezervní fáze) a Brownlee C^g plástovou ko-lonou eluovanou 40% methanolem a 0,1% triethylaminem a konečně 100% methanolem a 0,1%triethylaminem.
Tak byla získána požadovaná látka jako neutrální pevná hmota o teplotě tání 127 až132 °C (rozklad), jehož NMR-spektrum a elementární (C, Η, N) analýza i hmotnostní spektrumjsou postačující, ačkoliv byla přítomna ještě jedna neidentifikovaná znečištěniná podleNMR analýzy, hmotnostními spektra a chromatografie na tenké vrstvě. Příklad 11
Způsob výroby kyseliny JjLO—(2-dimethylaminoethyl)-7-fluor-2-fenothiazinyl/acetátuJ ,vyrobeného z ethy 1-[4(4-fluorfenylthio)-3'-nitrofenylacetátuj přes ethyl~jj7~-fluor-2--fenothiazinyl)acetátj, se suspenduje ve směsi 3 ml dioxanu a 6 ml 1W hydroxidu sodnéhoa směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem pod obu 24 hodin.
Reakční směs se odpaří, odparek okyselí 8 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a odpaří dosucha. Odparek se digeruje 30 ml horkého 2-propanolu, Filtrace a odpaření rozpouštědla poskyt-ne hydrochlorid sloučeniny jako pryskyřičnatou hmotu vzdorující krystalizaci.
Proto se čistí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie |na 10 mm x 50 cm SpherisorbG. P. (reverzní fáze) C^g koloně a Brownlee C^g plástové koloněj elucí 50% methanolem a 0,1%triethylaminem. Získá se neutrální sloučenina N, která po překrystalování z ethylacetátumá teplotu tání 141 až 143 °C.
Její elementární (C, Η, N) analýza, NMR i hmotnostní spektrum odpovídají uvažovanéstruktuře. Příklad 12
Způsob výroby kyseliny 2- [l0~(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinylJ-2-methylpropionové(sloučeniny P)
Postupuje se jako v příkladu 11, avšak s tím rozdílem, že se k alkalické hydrolýzeprováděné hydroxidem sodným použije ethyl-[/2-(10-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinyl·/,-2--methylpropionátuj, vyrobeného z kyseliny 2-{4-bromfenyl)-2-methylpropionové přes kyselinu
rid získaný okyselením, odpařením a digescí s 2-propanolem ztuhne po rozetření s etherema potom se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a ethylacetátu za vzniku hydrochloridu 252466 14 sloučeniny P o teplotě tání 192 až 196 °C (rozklad), jehož NMR a hmotnostní spektrum, jakoži elementární (C, Η, N) analýza potvrzují očekávanou strukturu. Příklad 13
(sloučeniny ex-14a) 2,9 g ethyl- £2-methyl~2-(S^fenothiazinyl)propionátujt získaného jako meziprodukt v příkladu12, se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu, poté přidá 1,13 g terč.-butoxidu draselnéhoa 0,2 g jodidu lithného. Tato směs se zahřívá pod dusíkem na teplotu 80 °C a potom přidá1,2 g 3-dimethylaminopropylchloridu, který byl čerstvě uvolněn ze svého hydrochloridu.
Po zahřívání na teplotu 80 °C po dobu 30 minut se přidá dalších 0,24 g terč.-butoxidudraselného a 0,7 g 3-dimethylaminopropylchloridu a po dalších 30 minutách ještě 0,34 g terc.-butoxidu draselného. Po dalších 30 minutách se reakční směs vylije do vody a extrahuje methy-lenchloridem. Po odpaření methylenchloridu se získá 4,3 g viskózního oleje, který se mžikověchromatografuje na sloupci silikagelu a eluuje systémem methylenchiorid a methanol v poměru96:4. Tím se získá 2,8 g sloučeniny ex-14a ve formě oleje, který byl homogenní podle chromato-grafie na tenké vrstvě a jehož NMR spektrum odpovídá navržené struktuře. b) Způsob výroby kyseliny 2- [io-/ 3-dimethylaminopropyl/-2-fenothiazinyl]-2-methylpropi-onové (sloučeniny Q)
Tato látka se získá alkalickou hydrolýzou, 1N hydroxidem sodným, sloučeniny ex-14azpůsobem popsaným v přikladu 11. Hydrochlorid krystaluje z vodné kyseliny chlorovodíkovéve formě hydrátu sloučeniny Q.HCl.I^O, teplota tání 128 °C (rozklad); teplota tání neníreprodukovatelná. Elementární (C, Η, N) a NMR analýza, jakož i hmotnostní spektrum jsouv souladu s navrhovanou strukturou. P ř*.,í klad 14
Způsob výroby ethyl-[^2-methyl-2-/10-/3- (N-pyrrolidono) propyl/2-fenothiazinyl/propionátuj(sloučeniny R) a) Způsob výroby ethyl-p-methyl-2-/10- (3-brompropyl)-2-fenothiazinyl/propionátuj(sloučeniny ex-15a) 4,7 g ethyl-[j2-methyl-2-(2-fenothiazinyl)propionátuj získaného jako meziprodukt v přík-ladu 12, se rozpustí v 25 ml 1,3-dibrompropanu a přidá se 1,6 g terč.-butoxidu draselného.
Směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkem po dobu 30 minut a potom zahřívá na teplotu80 °C. Po zahřívání po dobu 30 minut se přidá další 1 g terč.-butoxidu draselného a totopřidání se opakuje ještě jednou po zahřívání dalších 30 minut.
Po posledním přidání se reakční směs zahřívá další hodinu a potom extrahuje etherema vodou. Etherická vrstva se odpaří a odparek se parciálně čistí sloupcovou chromatografiína silikagelu, elucí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 20:1. Tím se získá cílová látka (sloučenina ex-15a) ve formě oleje, znečištěného značnýmmnožstvím rychleji eluovatelné látky, která byla pomoci NMR a hmotnsotního spektra identifi-kována jako olefin vzniklý eliminaci bromovodíku ze sloučeniny ex-15a. 15 25246b
Směs sloučeniny ex-15a a její znečistěnina bylé' cha: .'-ktci izována pomocí NMR a hmot-nostního spektra, které byly souhlasné s uvedenou strukturou. Jelikož znečj štenina bylapokládána jako neškodná pro následující reakci 1 y ! a směs produktu použita pro další stupeňbez dalšího čištění. b) Způsob výroby othyl-£2~methyl-2-[j_U-73- (h-pynolidino) propyl J-2-fenothiazinylJ propi-onátu (sloučeniny R) 0,8 g sloučeniny ex-35a a 1,7 g pyrrolidinu se rozpustí v 5 ml ethanolu a roztok seponechá při teplotě místnosti po dobu 5 dní. Směs se potom extrahuje mezi ether a ředěnoukyselinu chlorovodíkovou a etherový extrakt se promyje dalším podílem kyseliny chlorovodíko-vé. Spojené roztoky kyseliny chlorovodíkové* se potom alkalizují nadbytečným hydroxidem sodnýma extrahují methylenchloridem.
Methylenchloridový roztok se usuší a odpaří a odparek se chromátografuje na krátkékolonce se silikagelem, k el.uci se použije směsi methylenchloridu s methanolem v poměru94:6. Tak se získá sloučenina R ve formě čirého vískózního oleje, který je podle chromátogra-fie na tenké vrstvě jednotný.
Pokusy o přípravu krystalické adiční soli byly neúspěšné, avšak látka se charakterizo-vala pomocí NMR a hmotnostního spektra, které odpovídalo navržené struktuře. P ř x klad 16
Antihistaminová aktivita A. Antihistaminová účinnost in vitro: Podélný svalový proužek byl izolován z nedotčenéhoilea morčat (Hartley, samci 250 až 400 g) a umístěn v lázni při zatížení 300 mg. Po jednohodi-nové ekvilibraci byly získány kumulativní křivky koncentrace-reakce (Van Rossum. J.J., Arch.Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299 až 330 (1963)/ na histamin.
Po promytí byly tkáně inkubovány po dobu 1 hodiny hodnocenou látkou a byja hodnocenadalší agonistová křivka sledující vliv koncentrace histaminu na reakci. Posuny doprava uu agonistové křivky koncentrace-reakce produkované antagonisty byly použity ke konstrukciSchildových grafů /0. Arunlakshana a H. 0. Schxld Br. 1. Pharmacol. 1_4, 48 až 58 (1959)/.
Regrese log /dr-1/ na log /B/, kde: dr je ekviaktivní reakce v přítomnosti i nepřítomnostiantayonisty a /B/ je molární koncentrace antagonisty, umožnila stanovení pAo, tj. negativnílog koncentrace antagonisty, který posunuje kontrolní histaminovou křivku koncentrace-reakced.vc. jnásobně doprava. Látka pA^
Promethazin 8,9 A 8,2 C 8,1 D 6,2 E 6,2 F 5,2 G 6,8 H 7,8 I 7,2 J 9,0 K 8,8 M 8,9 N 8,6 0 8,5 252466 16 pokračování tabulky Látka
P
Q
8,8 8,7 H R. B. Barlow, Introduction to Chemical Pharmacology, 2. vydání, str. 373, vyd.Wiley, New York, 1964 B. Antihistarninová aktivita in vivo: Morčata (Hartley, samci, 300 až 350 gl byla hladovápo dobu 20 hodin, potom jim byly podány p.o. nebo i.p. hodnocení látky. Hodinu po podánína individuální bázi, byla morčata umístěna v průhledné plastické komůrce, která byla nasy-cena a kontinuálně doplňována 0,25% aerosolovým histaminem.
Morčata byla hodnocena na příznaky histaminové anafylaxie (například kašel, kýchání,význačné abdominální pohyby, cyanosy nebo ztrátu vzpřimovacího reflexu). Za těchto zkušeb-ních podmínek kontrolní zvířata kolabovala v průměru 33 sekund. EDjq pro ochranu před histaminem byly vypočteny pomocí probitové analýzy. V tomto testuED,.q ukazuje, že jednotlivá dávka dokonale chrání 50 % zvířat proti účinkům histaminu po dobuhodnocení (1 hodinu po dávce). Dokonalá ochrana byla definovaná jako žádné histaminovésymptomy v aerosolové komůrce (asi desateronásobek doby potřebné ke kolapsu kontrolníchzvířat).
Tabulka I: Výsledky antihistaminových zkoušek Látka EDS0/mg/kg,p.o,/
Triprolidin 5,77 1,70
Kromě těchto výsledků bylo zjištěno, že látka A by mohla poskytovat velice dlouhotrva-jící antihistaminovou aktivitu (například 11 mg/kg p.o. značí ED5Q pro 24 hodin ochrany).
Způsob anafylaktoidního hodnocení
Sytým Wister krysám (180 až 300 g) byly podány zkoušené látky (i^p. nebo p.o.) 2 hodinypřed vystavením anafylaktoidnímu indikačnímu činidlu (látce 48/80). Jednu hodinu před vysta-vením bylo podáno 5 mg/kg i.p. propranolu. Anafylaktoidní indukční činidlo bylo podáno intra-venosně v množství 2 mg/kg a u zvířat byly sledovány symptomy dýchacích obtíží.
Data byla analyzována probitovou analýzou. Reakce byla kvatifikována hodnocením množstvílátky, která chránila 50 % zvířat před smrtí v daném čase. Výše uvedené pokusné uspořádání neposkytuje pozitivní výsledky pro selektivní antihista-minika. Také krysy nereagují na hístamin (i.v.) symptomy anafylaxie. Činidla, která blokujíúčinky použité látky jsou obvykle klasifikována jako inhibitory anafylaktických mediátorůnebo inhibitory uvolňování anafylaktických mediátorů.
Inhibice anafylaktoidní reakce
Látka EDjgX
Ketotifen 0,87
E
Astemizol 2,64 1,43 3,11 1,08 17 252466 Dávka látky (i.p.) poskytující 50% ochranu proti smrti indukované látkou 48/80. Látkabyla podána 2 hodiny před zkouškou. Příklad 17 Lékové formy
Složka
Látka vzorce I
Voda pro injekce q. s. /A/-injekce
Množství v ampuli1,0 mg1,0 ml
Jemně rozptýlená aktivnía sterilizován v autoklávu. látka byla rozpuštěna ve vodě pro injekce. Roztok byl filtrován /B/-Čípky
Složka
Látka vzorce I
Kakaové máslo
TM nebo Wecobfee základ q.s.
Množství v čípku1,0 mg2,0 mg
Wecobee
TM je obchodní název a jedná se o hydrogenovanou mastnou karboxylovou kyselinu.
Jemně rozptýlená aktivní látka byla smíchána s roztaveným čípkovým základem (buá kakao-TM vým máslem nebo Wecobee základ), čípky odlity a ponechány ochladit za vzniku žádanýchčípků.
Složka
Látka obecného vzorce I
Ethanol
Sacharóza
Methylparaben
Benzoan sodný
Višňová příchut
Barvivo
Voda /C/-Sirup
Množství v ml1,0 mg0,3 mg2,0 mg0,5 mg0,5 mgq.s.q.s. q.s.ad 5,0 ml
Ethanol, sacharóza, benzoan sodný, methylparaben a příchut byly spojeny v 70 % celkovéhomnožství vody. Příchut a aktivní látka byly rozpuštěny ve zbylé vodě, potom byly roztokysmíchány a vyčeřeny filtrací. /D/-Tabléty
Složka Množství v tabletě Látka obecného vzorce I 1,0 mg Laktóza 110,0 mg Kukuřičný škrob, předželatinovaný 2,5 mg Bramborový škrob 12,0 mg Stearát hořečnatý 0,5 mg
Aktivní látka byla jemně rozptýlena a smíchána s práškovanou laktózou, kukuřičným škro-bem, bramborovým škrobem a stearátem hořečnatým. Směs byla potom lisována za vzniku tableto hmotnosti 126 mg. 252466 18
Složka Látka obecného vzorce ILaktóza
Stearát horečnatý /E/-Oplatky
Množství v oplatce1/0 mg 440,0 mg5,0 mg
Jemně rozptýlenáa kyselinou stearovou aktivní látka byla smíchána s práškovanou laktózou, kukuřičným škrobema balena do želatinových oplatek. /F/~Tablety
Složka Množství v tabletě Látka obecného vzorce I 1,0 mg hydrochlorid pseudoefedrinu 60,0 mg Laktóza , 62,5 mg Bramborový škrob 14,0 mg Stearát hořečnatý 1,0 mg Želatina 2,8 mg
Tablety byly připraveny z výše uvedené směsi způsobem popsaným dříve v příkladu 17 ZD/. /G/-Sirup
Složky Množství v 5 ml Látka obecného vzorce I l,o mg Hydrochlorid pseudoefedrinu 30,0 mg Fosforečnan kodeinu 10,0 mg Guaifenesin 100 mg Methylparaben 0,5 mg Benzoan sodný 0,5 mg Příchuř q.s, Barvivo q.s, Glycerin 500 mg Sacharóza 2 000 mg čištěná voda q.s. ad 5,'
Sirup obsahující jiné aktivní složky kromě látky obecného vzorce I byl připraven z výšeuvedených složek analogickým způsobem výše popsaným pro příklad 17 ZC/.
Složka Látka obecného vzorce IChlorid sodnýOchranná látkaČištěná voda /H/-Spray do nosu
Množství na 100,0 ml 1 9 0,8 g0,5 g q.s. 100,0 ml
Ochranná látka byla rozpuštěna v teplé čištěné vodě a po ochlazení na tepotu 25 °C až30 °C byl přidán chlorid sodný'a látka obecného vzorce I. Hodnota pH byla potom upravenana 5,5 až 6,5 a čištěná voda byla přidána k upravení konečného objemu na 100,0 ml.
Složka Látka obecného vzorce IChlorid sodnýOchranná látkaVoda pro injekce /I/-Opthalmický roztok
Množství v 100,0 ml 0,1 g0,8 g0,5 g q.s. 100,0 ml Přípravek byl připraven podobně jako spray do nosu.
Claims (6)
19 252466 Složka /J/-Lokální krém Množství na 100,0 ml Látka obecného vzorce I 0,1 gEmulgační vosk N.F. 15,0 gMinerální olej 5,0 g PŘEDMĚT VYNÁLEZU 1. Způsob výroby fenothiazinů obecného vzorce I kde ^Cn^-h1co2h Á 1 N n2 r3 R1 značí dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 aŽ 7 atomy uhlíkunebo jednoduchou vazbu, R a r3 jsou stejné nebo různé a jednotlivě značí atom vodíku, alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku tvoří dusíkatý hetero-cyklický kruh se 4 až 6 členy, R4 značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až 3 atomy halogenu nebo znamená skupinu vzorce R^CC^H vymezenou výše a A značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. a jejich solí, esterů a amidů, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce I, kdeR^ znamená atom vodíku a R^ představuje vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhového systémua s výjimkou sloučeniny obecného vzorce X, kde R|! znamená vazbu v poloze 2 fenothiazinovéhokruhu a znamená atom vodíku a skupina vzorce ANB.^R^ znamená dimethylaminopropylenovouskupinu a sloučeniny, kde skupina vzorce ANR^R^ znamená diethylaminoethylovou skupinu aR^ představuje atom vodíku a skupina vzorce R^CC^H znamená skupinu vzorce CÍ^CC^H v poloze 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III kde R* ~RiCO2H (111) 1 A 1 L Rp R^ a A mají výše uvedený význam a L znamená nahraditelnou skupinu, nebo její ester, nechá reagovat s aminem obecného vzorce 252466 20 hnr2r3, kde R2 a mají výše uvedený význam, d popřípadě sc získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou, sůl tvořenou karboxylá-teni, ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce I nebo se popřípadě z takovéto látky uvolníjiná sloučenina spadající do rozsahu sloučenin obecného vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozíchsloučenin připravují sloučeniny obecného vzorce II
r1co2h (II) kde R^ až a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo její sůl, ester nebo amid, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce II,kde znamená atom vodíku a R^ představuje vazbu s výjimkou sloučeniny obecného vzorceII, kde znamená vazbu, R^ znamená atom vodíku a skupina vzorce ANR2R3 představuje dimethylaminopropylovou skupinu a sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená skupinu CH2,představuje atom vodíku a skupinu vzorce ANR^R^ představuje diethylaminoethylovou skupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozíchsloučenin připravují sloučeniny podle bodu 1 nebo 2, kde značí skupinu vzorce (CH2^nřkde n je celé číslo 0 až 3, skupinu vzorce CH=CH nebo skupinu vzorce CHÍCH^) (CH2) # kde m je 0 nebo 1 nebo skupinu -C(CHg)2 a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1, s výjim-kou sloučeniny obecného vzorce I, kde n znamená 1, R^ představuje atom vodíku a skupinavzorce ANR2R3 znamená diethylaminoethylovou skupinu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozíchsloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodů 1 až 3, kde NR9Rg značí dimethylamino-skupinu nebo diethylaminoskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1 nebo 3.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sesloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodůmethylovou skupinu, atom chloru nebo fluoru, a ostatní1, 3 nebo 4. za použití příslušných výchozích1 až 4, kde značí atom vodíku,symboly mají význam uvedený v bodu
6. Způsob pdole bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozíchsloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodů 1 až 5, kde A je ethylenová, n-propy-lová nebo isopropylenová skupina a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1 nebo 3 až 5. Severografia, n. p., MOST Cena 2,40 Kčs
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS856281A CS252489B2 (cs) | 1982-12-02 | 1985-09-03 | Způsob výroby fenothiazinů |
| CS856280A CS252488B2 (cs) | 1983-12-01 | 1985-09-03 | Způsob výroby fenothiazinů |
| CS856283A CS252491B2 (cs) | 1983-12-01 | 1985-09-03 | Způsob výroby fenothiazinů |
| CS856282A CS252490B2 (cs) | 1982-12-02 | 1985-09-03 | Způsob výroby fenothiazinů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838318832A GB8318832D0 (en) | 1983-07-12 | 1983-07-12 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS897283A2 CS897283A2 (en) | 1987-02-12 |
| CS252466B2 true CS252466B2 (cs) | 1987-09-17 |
Family
ID=10545603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838972A CS252466B2 (cs) | 1982-12-02 | 1983-12-01 | Způsob výroby fenothiazinů |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS252466B2 (cs) |
| GB (1) | GB8318832D0 (cs) |
-
1983
- 1983-07-12 GB GB838318832A patent/GB8318832D0/en active Pending
- 1983-12-01 CS CS838972A patent/CS252466B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS897283A2 (en) | 1987-02-12 |
| GB8318832D0 (en) | 1983-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2556821B2 (ja) | 三環式芳香族化合物 | |
| US4695571A (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| JPH0468B2 (cs) | ||
| US4634699A (en) | Branched chain phenothiazine | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| FI81788C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenotiazinfoereningar. | |
| CS252466B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů | |
| AU626308B2 (en) | (((Cycloalkylthiazolyl)ethenyl)phenylamino)-oxoalkanoic acid derivatives | |
| EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| US8536342B2 (en) | Process for producing thiabenzoazulene-propionic acid derivative | |
| US4610995A (en) | Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US4822781A (en) | Substituted-8-alkenyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indole-1-acetic acids | |
| GB2132194A (en) | Phenothiazines | |
| JP2733490B2 (ja) | 置換１，３，４，９‐テトラヒドロピラノ［３，４‐ｂ］インドール‐１‐酢酸 | |
| US4298610A (en) | Ester derivatives of quinolopyran-4-one-2-carboxylic acids and antiallergic antasthmatics | |
| US4681878A (en) | Fluoropheno-thiazine and pharmaceutical use | |
| JPH05345785A (ja) | トリアゾロオキサゼピン化合物 | |
| CS252489B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů | |
| CS252488B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů | |
| US4179443A (en) | 6-Chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-2-one | |
| US4564685A (en) | Diphenylmethane compounds | |
| KR100246821B1 (ko) | 비스테로이드성 소염진통제인 티아펜타렌카르복실산 유도체 | |
| CA1311486C (en) | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-acetic acid | |
| EP0133534A2 (en) | Pyridyl compounds |