CS252488B2 - Způsob výroby fenothiazinů - Google Patents
Způsob výroby fenothiazinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS252488B2 CS252488B2 CS856280A CS628085A CS252488B2 CS 252488 B2 CS252488 B2 CS 252488B2 CS 856280 A CS856280 A CS 856280A CS 628085 A CS628085 A CS 628085A CS 252488 B2 CS252488 B2 CS 252488B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- compounds
- dimethylaminopropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 155
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- -1 dimethylaminopropyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 12
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- JAIQDXRYZMXNIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 JAIQDXRYZMXNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- HDENZVBMFQLYSV-PKNBQFBNSA-N (e)-3-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-3-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C/C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 HDENZVBMFQLYSV-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 3
- LLOYKPFPKOMEMI-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[3-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LLOYKPFPKOMEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- GYXWNSDLDXGMGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(Cl)CN(C)C GYXWNSDLDXGMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMLUHYJUTIZTOJ-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-2-methyl-1-chloro-ethane Natural products ClCC(C)N(C)C ZMLUHYJUTIZTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 2
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 2
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- GFJNFOCSBRFSCV-PKNBQFBNSA-N (e)-3-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(\C=C\C(O)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 GFJNFOCSBRFSCV-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N (z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;2-[(4-methoxyphenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl-dimethylazanium Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJJYBRZSFXFCNW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenothiazin-10-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 HJJYBRZSFXFCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXEQYMAMPHZPJI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenothiazin-10-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound BrC1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXEQYMAMPHZPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNERHVXGAJGOQI-UHFFFAOYSA-N 10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YNERHVXGAJGOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAIDXNZQOJFQDT-UHFFFAOYSA-N 10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 GAIDXNZQOJFQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDIDRISMDWQKFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenothiazin-10-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical class C1=C(Br)C=C2N(C(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 KDIDRISMDWQKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJPAGZGFKKNYHS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-nitrophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 DJPAGZGFKKNYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVOQXBQLXOEEF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 AKVOQXBQLXOEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNSJXWVCXBPFBV-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-fluorophenothiazin-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(CCN(C)C)C3=CC=C(F)C=C3SC2=C1 NNSJXWVCXBPFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRAMEUGPDVYYOM-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-methylphenothiazin-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(CCN(C)C)C3=CC=C(C)C=C3SC2=C1 IRAMEUGPDVYYOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJPUKBYCMTPSN-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 RLJPUKBYCMTPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRCYEJHCEHAJOA-UHFFFAOYSA-N 2-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZRCYEJHCEHAJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCEJGBSKRKJNCO-UHFFFAOYSA-N 2-[7-chloro-10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=C(Cl)C=C3SC2=C1 VCEJGBSKRKJNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXBVYXOFICMKHD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-10h-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(Br)=CC=C3SC2=C1 SXBVYXOFICMKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002216 Anaphylactoid reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXPNMQCEVMBCIR-UHFFFAOYSA-N Homoaerothionin Natural products C1=C(Br)C(OC)=C(Br)C(O)C11ON=C(C(=O)NCCCCCNC(=O)C=2CC3(ON=2)C(C(Br)=C(OC)C(Br)=C3)O)C1 UXPNMQCEVMBCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BABBDRBZTDWFIF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromo-3-nitrophenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 BABBDRBZTDWFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHCPQJTZILYMBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromo-3-nitrophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)Cc1ccc(Br)c(c1)[N+]([O-])=O AHCPQJTZILYMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACGFENWUHQMGFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-chloro-10H-phenothiazin-2-yl)acetate Chemical compound C(C)OC(CC1=CC=2NC3=CC=C(C=C3SC=2C=C1)Cl)=O ACGFENWUHQMGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGRSJKOCLQIFJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-(10h-phenothiazin-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(C(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C3SC2=C1 AGRSJKOCLQIFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SFZWXXCAXDLHPK-ZRDIBKRKSA-N methyl (e)-3-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-3-yl]prop-2-enoate Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC(/C=C/C(=O)OC)=CC=C3N(CC(C)N(C)C)C2=C1 SFZWXXCAXDLHPK-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Tento vynález se týká způsobu výroby nových fenothiazlnových sloučenin. Podle vynálezu vyrobitelné chemické sloučeniny mají antihistaminovou a antialergickou účinnost a vlastnosti, které tyto sloučeniny předurčují pro použití ve farmaceutických přípravcích určených pro medicínu.
US patentový spis ě. 2 530 451 uvádí skupinu 9-(dialkylaminoalkyl)fenothiazinů s antihistaminovým účinkem z nichž nejvýznačnější látka je uváděná generickým názvem jako promethazin, tedy jde o 10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin. Promethazin se osvědčil v klinickém použití jako trankvilizer a antihistaminikum.
Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle tohoto vynálezu se struktuře nejvíce podobají derivátům fenothiazinů, které jsou popsány v US patentech č. 3 112 310, 2 905 668 a 2 789 978 a v publikaci Messera a kol., Arzneim Forsch, 19, 1 193 až 1 198 (1969).
Antihistaminika nyní používaná, včetně difenylhydraminu, feniraminu, pyrilaminu, promethazinu a triprolidinu mají obecně potenciální nevýhodu, nebot všechna vyvolávají u některých pacientů sedativní účinky nebo ospalost. Promethazin má kromě toho ještě potenciální anticholinergický účinek.
Nyní byla nalezena nová skupina sloučenin s antialergickou aktivitou in vivo definovanou blokádou anafylaktoidního účinku. Některé z těchto sloučenin mají i dobrý antihistaminový účinek jsou v podstatě prosté vedlejších účinků na centrální nervový systém (CNS) a zdají se být v podstatě prosté vedlejších účinků na CNS a mají zřetelně nižší anticholinergický účinek než promethazin.
Předmětem vynálezu je způsob výroby fenothiazinů obecného vzorce I r1co2h (i)
N
Rj R3 kde
Rj značí dvojmocnou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu,
Sj a Kj jsou stejné nebo různé a jednotlivě značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku tvoří dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy, značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až 3 atomy halogenu nebo znamená skupinu vzorce R^CC^H vymezenou výše, značí alkylenovou skupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku nebo ANRjRj tvoří skupinu vzorce
nebo
a jejich soli, esterů a amidů, β výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce I, kde R4 znamená atom vodíku a R^ představuje vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhového systému a s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená vazbu' v poloze 2 fenothiazinového kruhu a R^ znamená atom vodíku a skupina vzorce ANR2R3 znamená dimethylaminopropylenovou skupinu a sloučeniny, kde skupina vzorce ANRjR^ znamená diethylaminoethylovou skupinu a R^ představuje atom vodíku a skupina vzorce R^CO2H znamená skupinu vzorce CH2CO2H v poloze 2,
Z těchto sloučenin obecného vzorce I vyrobitelných podle vynálezu jsou vhodné ty, které mají obecný vzorec II
R4.6
I
N r2 z xr3 r1co2h (II) kde až R^ a A jsou definovány u obecného vzorce I, nebo jejich sůl, ester nebo amid,
Rj. může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, a značit nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu nebo jednoduchou vazbu. Očelně Rj značí uhlovodíkovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu nebo obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu. R^ je s výhodou skupina ~(CH2>n-, kde n je celé číslo 0 až 3 nebo skupina CH=CH nebo -CHÍCH^)(CH2)m-,kde m je 0 nebo 1, nebo skupina -C(CH·^-, RjCOjjH značí nejvýhodněji skupinu-CHjCOjH.
a jsou vhodně stejné nebo odlišné a jednotlivě značí mehylovou nebo ethylovou skupinu nebo tvoří spolu s atomen dusíku, ke kterému jsou připojeny čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh, s výhodou nasycený heterocyklický kruh například pyrrolidin, piperidin nebo morfolin.
3e výhodně dimethylaminoskupina nebo diethylaminoskupina a nejvýhodněji dimethylaminoskupina.
značí výhodně atom vodíku atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu. R4 je obzvláště výhodně atom vodíku, methylová, ethylová skupina, atom chloru nebo fluoru. R^ značí nejvýhodněji atom vodíku. Když je R^ jiné než atom vodíku, je připojena v poloze 7 nebo 8 fenothiazinového kruhového systému a obvykle výhodně v poloze 7.
A je vhodně ethylenová, n-propylenová nebo isopropylenová skupina nebo
ANR^Rj tvoří skupinu
Amidy sloučenin obecného vzorce I zahrnuté do rozsahu vynálezu jsou' amidy vzniklé obvykle z karboxylových kyselin. Zejména vhodné jsou amidy vzniklé z amoniaku, primárních amidů nebo aminokyselin, například glycinu.
Do rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty rovněž solváty sloučenin obecného vzorce I. Výhodné solváty zahrnují hydráty a alkanoláty s obsahem 1 až 4 atomů uhlíku v alkanolátové části.
Estery a amidy sloučenin obecného vzorce I i když mají určitý vlastní antihistaminový účinek, mohou být použity jako meziprodukty při přípravě karboxylových sloučenin obecného vzorce I. Vhodné estery zahrnují obvyklé esterové skupiny, o nichž je známo, že jich lze použít k chránění karboxylových skupin, například alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová skupina na přímý nebo rozvětvený řetězec a je případně substituován atomem halogenu. Zejména výhodné jsou alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku. Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit bud adiční soli nebo soli vzniklé z karboxylové skupiny. Výhodné jsou adiční soli, avšak soli vzniklé z karboxylové skupiny mohou být zejména použity při přípravě odpovídajících karboxylových sloučenin. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v lékařství by soli sloučenin obecného vzorce I měly být farmakologicky i farmaceuticky přijatelné, avšak farmaceuticky nepřijatelné soli lze výhodně použít při přípravě volné aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli a nejsou vyloučeny z rozsahu vynálezu. Takové farmakologicky a farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují, aniž by na ně byly omezeny, soli odvozené od následujících kyselin: kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselina salicylová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina malonová, kyselina isothionová, kyselina jantarová, kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzensulfonová. Farmaceuticky přijatelné soli lze připravit rovněž jako soli alkalického kovu nebo soli alkalických zemin, například draselné, sodné nebo vápenaté soli na karboxylové skupině.
Když sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvojnou vazbu v postranním řetězci končícím karboxylovou skupinu, existují bud v cis- nebo trans-isomerních formách (ve vztahu k aromatickému kruhu). V rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty isomery i isomerní směsi těchto sloučenin. Když R^CC^H obsahuje dvojnou vazbu výhodnými isomery jsou ty, kde karboxylová skupina je v poloze trans k aromatickému kruhu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou:
trans-beta-Q 0-2-^-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-ylJakrylová kyselina,
2-QlO-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-ylJ octová kyselina,
2- £l0- (2-dimethylaminopropyl) fenothiazin-2-yl]]propionová kyselina,
10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-3-karboxylová kyselina, [e] -3- (2-karboxyvinyl) -10- (2-dimethylamínopropyl) fenothiazin,
3- (2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin.
10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-4(anebo 1)karboxylová kyselina, [e] -4(nebo 1)-2-karboxyvinyl-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin,
4-(nebo 1)-2-karboxyethyl-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin, [7-chlor-10-(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinyl]octová kyselina, [lO-(2-dimethylaminoethyl)-7-methyl-2-fenothiazinyl]octová kyselina,
Q.0-(2-dimethylaminoethyl)-7-fluor-2-fenothiazinyl]octovú kyselina,
2-[l0-(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinylJ-2-methylpropionová kyselina, 2-^10-(3-dimethylaminopropyl) —2-fenothiazin yij -2-methylpropionová kyselina, 2-methyl-2-[l^'_'/3- (N-pyrrolidino) propyl/-2-fenothiazinylJ propionová kyselina,
10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-karboxylová kyselina, nebo jejich soli, estery a amidy.
Farmakokinetické studie srovnávající relativní distribuci v mozku a plazmě dvou slouče nin vyrobených podle tohoto vynálezu a promethazinu ukazují, že na rozdíl od promethazinu, tyto sloučeniny (viz příklady sloučenin A a B) nepronikají snadno mozkem hlodavců.
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce VII (VII)
I
H kde
Rj a R^ mají výše uvedený význam a
CORg značí esterovou nebo amidickou skupinu, a potom se případně převádí sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I hydrogenací dvojné vazby v karboxyskupině bočního řetězce, a popřípadě se získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou, sůl tvořenou karboxylátem, ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce I nebo se popřípadě z takovéto látky uvolní jiná sloučenina spadající do rozsahu sloučenin obecného vzorce I,
Alkylace sloučenin obecného vzorce VII se provádí za podmínek dobře známých z oboru. Alkylační činidlo obecného vzorce
LANR2?3, kde
A, a H3 mají výše vymezený význam a
L znamená nahrazovanou skupinu, se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce VII v přítomnosti báze při obvyklé teplotě, například mezi 0 a 150 °C v netečném rozpouštědle.
S výhodou se využívá silné báze, například alkoxidů, například terč.butoxidu, hydridu, například hydridu sodného nebo amidu sodného. Teplota je s výhodou mezi 20 a 90 °C a rozpouštědlem je vhodně uhlovodík, například toluen, ether, například tetrahydrofuran nebo dipolární aprotické rozpouštědlo, například dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid.
Sloučeniny obecného vzorce VII lze připravit podle schématu uvedeného dále.
Schéma .Hal
RgCOR,—(Qj nitrace
RgCOR.
Hal
NO, (•thiol ©
RgCOR
P(OE+)3 v (3)
RgCOR^
r4
Vysvětlivky:
1. Nitrační činidlo, například HNO^ a f^SO^, při teplotě 0 až 100 °C.
2. Thiol vzorce a báze, například uhličitan sodný v polárním rozpouštědle, například alkoholu, jako methanolu, na zvýšené teploty, například 50 až 100 °C výhodně při teplotě zpětného toku.
3. 2 moly sloučeniny P/OEt/j, kde Et znamená ethyl, ve vysokovroucím uhlovodíku, například n-propylbenzenu, za zvýšené teploty, například 125 až 200 °C, s výhodou při teplotě zpětného toku.
Redukce jedné ze dvou dvojných vazeb, tj. dvojné vazby v karboxylovém postrarfnim řetězci, lze provádět hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru přechodného kovu, například platiny na Uhlí. Přípravy esterů a amidů z příslušných karboxylových kyselin a opačně lze provádět způsoby známými z oboru.
Sloučeniny, vyráběné podle tohoto vynálezu, s antialergickým účinkem 1:·· používat v téže indikaci jako klinicky používaná antiasthmatika, tj. pomáhat kontr- ” bronchokonstrikci nebo bronchospasmy charakteristické pro alergické astma s induk*.ané astma a symptomy bronchokonstrikce a bronchospasmů rezultujícíoh při akutní nebo chronické bronchitidě. Předpokládá se, že sloučeniny inhibitují uvolňování autocoidů (tj. histaminu, aerotoninu a podobně) z žírných buněk a inhibují přímo produkci antigenem indukovaného histaminu. Lze je tudíž klasifikovat jako stabilizátory žírných buněk s antihistaminovou účinnosti.
Sloučeniny podle vynálezu s antihistaminovou účinností lze používat v téže indikaci jako klinicky používaná antihistaminika, totiž pro zmírňování nepříjemných příznaků, vyvolaných uvolňování histaminu, ucpaného nosu při nachlazení a vasomotorické rýmě a k symptomatickému ovlivňování alergických podmínek, včetně nasální alergie, pareniální rhinitidy, urtioaria, angioneurotického oedemu, alergické konjuktivity, půdní alergie, reakcí po seru a léčivech, kousnutí hmyzu a píchnutí a desensibilizačních reakcí. Sloučeniny mohou být rovněž použity za podmínek zodpovědných za antipruritíckou aktivitu, včetně alergických dermatos, neurodermatitidy, anogenitální pruritus a pruritus nespecifického původu, například ekzemů a specifického případu například planých neštovic, fotosensitivity a spálenin sluncem. Vynález tudíž poskytuje způsob symptomatické léčby alergických stavů podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Vynález přináší rovněž způsob k antagonismu endogenně uvolňovaného histaminu podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Některé ze sloučenin podle vynálezu jsou v podstatě prosté sedativních účinků a mají nízkou nebo žádnou anticholinergickou účinnost.
Množství aktivní sloučeniny, které je požadováno k použití u výše uvedených stavů se mění podle volby látky, způsobu podání a stavu savce určeného k léčení a záleží na rozhodnutí lékaře. Vhodná orální dávka aktivní sloučeniny pro savce se pohybuje v rozmezí od 0,003 do 1,0 mg na kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou od 0,04 až 0,24 mg/kg. Například typickou dávkou sloučeniny (B) pro pacienta (viz příklad 2 a tabulku 1) je mezi 0,03 a 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti na den.
Požadovaná denní dávka je s výhodou rozdělena od jedné do šesti dílčích dávek podaných v příslušných intervalech podle potřeby. Kde se použije tří dílčích dávek sloučenin obecného vzorce I, všechny se budou s výhodou pohybovat v rozmezí od 0,014 do 0,08 mg/kg tělesné hmotnosti, například typická dílčí dávka takové sloučeniny pro pacienta je mezi 1 a 20 mg, například 4 nebo 8 mg.
I když je možné, aby sloučenina obecného vzorce I byla podávána samotná v surové formě, je výhodné, aby sloučenina obecné vzorce I byla ve formě farmaceutického přípravku. Vynález umožňuje vyrobit'rovněž farmaceutické přípravky pro veterinární i humánní medicínu, což zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a případně kteroukoliv jinou terapeutickou složkou. Očinnou sloučeninu lze například kombinovat se sympatomimetickým činidlem, například dekongestantem, pseudoefedrinem, antitussivem, například· kodeinem, analgetikem, protizánětlivou látkou, antipyretikem nebo expektoranty. Nosič nebo nosiče musí být farmaceuticky přijatelné ve smyslu snášenlivosti s ostatními složkami přípravku.
Přípravky zahrnují formy, které jsou vhodné pro orální nasální, oftalmickou nebo parenterální, včetně subkutánní, intramuskulární a intravenosní podání.
Přípravky jsou s výhodou v dávkovači formě a lze je připravit kterýmkoliv způsobem známým z oboru farmacie. Všechny způsoby zahrnují stupeň smísení aktivní sloučeniny s nosičem, který představuje jednu nebo více složek. Obecné přípravky se připravují jednotným a dokonalým smísením aktivní sloučeniny s tekutým nosičem nebo jemně rozptýleným pevným nosičem nebo oběma a potom, je-li to nezbytné, se produkt tvaruje do požadovaného přípravku.
Přípravky podlg. vynálezu vhodné k orálnímu použití mohou být podávány v podobě samostatných dávkových jednotek, jako oplatek, tobolek, tablet nebo pastilek, přičemž každá obsahuje předem určené množství aktivní sloučeniny (označované zde jako sloučenina obecného vzorce I); jako prášek nebo granule, nebo suspenze ve vodné tekutině nebo v nevodné tekutině například cukrovém nebo medovém sirupu (elixíru), emulze nebo kapek. Tablety lze zhotovit lisováním nebo odléváním, případně s jednou nebo více složkami. Lisované tablety lze připravit lisováním na vhodném zařízení, s aktivní sloučeninou, která je ve formě volně pohyblivé, například jako prášek nebo granule, které jsou případně smíšeny s pojivém, rozvolňovadlem, mazadlem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebo disperzním činidlem. Odlévané tablety, sestávající z práškovité aktivní sloučeniny s kterýmkoliv vhodným nosičem, mohou být odlévány na vhodném zařízení.
Sirup lze připravit přidáním účinné sloučeniny ke koncentrovanému vodnému roztoku cukru, například sacharózy, ke kterému mohou být přidány další přísady. Takové přísady mohou obsahovat zahuštovadla, činidla zamezující krystalizaci cukrů nebo činidla zvyšující rozpustnost kterékoliv další složky, například vícemooný alkohol, jako glycerin nebo sorbit a vhodné konzervační látky.
Přípravky vhodné pro rektální aplikaci mohou být ve formě čípků s obvyklým nosičem, například kakaovým máslem nebo hydrogenovanými tuky nebo hydrogenovanými mastnými karboxylovými kyselinami.
Přípravky vhodné pro parenterální aplikaci obsahují sterilní vodný přípravek aktivní sloučeniny, který je s výhodou isotonní s krví příjemce.
Nasální spray představuje čištěné vodné roztoky aktivní sloučeniny s ochrannými a isotonickými činidly. Takové přípravky jsou nastaveny na určitou hodnotu pH a isotonický stav kompatibilní s nanálními mukomembránami.
Oftalraické přípravky lze připravit podobným způsobem jako nasální spray tím rozdílem, že hodnota pH a isotonické faktory se přizpůsobí oku.
Lokální přípravky obsahují aktivní složku rozpuštěnou nebo suspendovanou v jednom nebo více prostředích, například minerálním oleji, petroleji, polyhydroxyalkoholech nebo dalších základech používaných pro lokální farmaceutické přípravky. Může být žádoucí přidání ještě dalších složek.
Kromě výše uvedených složek přípravky podle tohoto vynálezu mohou dále obsahovat jednu nebo více složek jako ředidel, pufrů, příchutí, pojiv, desintegračních činidel, povrchově aktivních látek, zahuštovačů, mazadel, ochranných látek, včetně antioxidačních činidel, a podobně. Tento vynález poskytuje rovněž prvé použití látek obecného vzorce I v medicíně.
Očelem následujících příkladů je vynález toliko ilustrovat, nikoliv omezovat. Všechny uváděné teploty jsou ve stupních Celsia.
Příklad 1
Způsob výroby trans-beta-£lO-/2-dimethylaminopropyl/fenothiazin-2-ylJ akrylové kyseliny
a) Způsob výroby 2-brom-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu (látky ex-la)
5,0 g 2-bromfenothiazinu a 2,4 g terč.butylátu draselného byly smíseny ve 25 ml suchého xylenu v atmosféře dusíku a zahřívány po dobu 10 minut na teplotu 65 °C. K tomu byl přikapán během deseti minut, roztok 2,8 g 2-dimethylaminopropylchlorÍdu ve 2 ml xylenu. V míchání pod dusíkem a zahřívání na teplotu 60 až 70 °C bylo pokračováno po dobu 3 hodin. Reakční směs byla vlita do 100 ml ethylacetátu a extrahována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý extrakt byl alkalizován nadbytečným vodným amoniakem a extrahdván.methylenchloridem, který byl sušen síranem hořečnatým a odpařen, čímž se získá viskózní olej o hmotnosti 6,35'g. Olej představuje směs požadované látky a jejího isomeru 2-brom-10-(2-dimethylamino-l-methylethyl)fenothiazinu, od něhož byla oddělena ve formě bezbarvého oleje pomocí preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie na koloně se silikagelem elucí směsí ethylacetátu s methylenchloridem v poměru 4:1.
Sloučenina ex-la nekrystalovala a nebyl proveden žádný pokus o získání krystalické soli. Byla charakterizována pomocí NMR spektra, které odpovídalo udávané struktuře a lišilo se od jejího isomeru.
b) Způsob výroby 10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-yl-karboxyaldehydu (látky ex-lb)
S použitím stříkačky a dusíkové atmosféry bylo přidáno do baňky obsahující 2,8 g látky ex-la 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok byl míchán a chlazen lázní se suchým ledem v acetonu a během pěti minut byl přikapán roztok 5,2 ml 1,5 N roztoku n-butyllithia v hexanu. Po míchání při teplotě -78 °C po dobu 30 minut bylo přidáno 0,8 ml destilovaného dimethylformamidu a reakční směs byla ponechána po dobu 25 minut zahřáta na teplotu místnosti. Potom byla vlita do zředěné kyseliny chlorovodíkové, kde byla promyta benzenem a potom alkalizována hydroxidem amonným. Produkt byl extrahován do methylenchloridu, který byl sušen síranem hnřečnatým a odpařen, přičemž se získá velice viskózní žlutý olej látky ex-lb. Látka ex-lb nezkrystalovala a nebyl proveden pokus připravit krystalickou sůl. Látka byla charakterizována pomocí NMR-spekter, které odpovídaly předpokládané struktuře. Tenkovrstevná chromatografie na silikagelu ve směsi chloroformu methanolem v poměru 9:1 ukazovala přítomnost jediné látky, která byla méně pohyblivá než výchozí materiál, tj. látka ex-la.
c) Způsob výroby trans-beta-QlO-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-ylJ akrylové kyseliny (látky A)
Látka ex-lb (2,4 g), malonová kyselina (1,1 g) a morfolin (0,120 g) byly rozpuštěny v 8 ml pyridinu a zahřívány na vroucí vodní lázni. Uvolňoval se okamžitě oxid uhličitý. Po uplynutí doby 2 hodin byl pyridin odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl triturován 25 ml vroucího ethanolu po ochlazení a míchání byla získána žlutá pevná hmota. Ta byla překrystalovaná z ethanolu za vzniku látky A, ve formě krystalické hmoty teploty tání 214 až 218 °C.
NMR a elementární analýza potvrdila předpokládanou strukturu.
Příklad 2
Způsob výroby [e]-3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu (látka E)
a) Způsob výroby [e]-3-(2-methoxykarbonylvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu
K míchanému roztoku 4,0 g 3-brom-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinu ve vysušeném etheru při teplotě °C se přikape 8,5 ml 1,55 molárního roztoku butyllithia v hexanu. Získaný žlutý roztok se míchá při~teplotě °C po dobu jedné hodiny a potom se během .jedné hodiny přikape roztok 1,7 ml dimethylformamidu ve 20 ml vysušeného etheru. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom protřepe s vodou a etheremů Promytý a vysušený etherický roztok se odpaří za vzniku surového aldehydu ve formě žlutého oieje.
Roztok 4,0 g tohoto surového aldehydu ve 20 ml 1,2-dimethoxyethanu se přidá k míchanému roztoku fosfonátového karbaniontu, získaného z 2,69 g diethyl[methoxykarbonylmethylfosfátuj a 385 mg hydridu sodného ve formě 80 % disperze v oleji, ve 30 ml 1,2-dimethyoxyethanu za teploty místnosti. Reakční směs se po 4 hodinách odpaření do sucha a přidá voda a ether. Etherická fáze se oddělí, promyje suší a odpaří za vzniku surového £e]-3-(2-dimethylaminopropyl)-10-(2-dimethylaminopropyl) fenothiazinů ve formě fluoreskujícího žlutého oleje.
b) Způsob výroby [e]-3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl) fenothiazinů (látka E) g tohoto esteru se hydrolýzují v roztoku 22 ml ethanolu a 8,8 ml 2N roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Produkt se izoluje způsobem popsaným v příkladu 1 za vzniku 3 g surové kyseliny karboxylové ve formě oranžově zbarvené gumovité hmoty. Ta se rozpustí v horké 0,4 N kyselině chlorovodíkové a přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková, aby se vyvolala krystalizace ve formě oranžově zbarvených destiček. Překrystalováním ze směsi ethanolu a etheru se získají žluté jehličky hydrochloridu [ε]-3-(2-karboxyvinyl) -10- (2-dimethylaminopropyl) fenothiazinů ve formě hemihydrátu, teplota, tání asi 170 °C (rozklad). Po sušení při teplotě 150 °C se získá bezvodá sůl o teplotě tání 220 až 225 °C (rozklad).
Příklad3
Způsob výroby 3-(2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinů
Roztok 1 g hydrochloridu [e]-3-(2-karboxyvínyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinů ve 20 ml methanolu obsahující 100 mg 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se míchá ve vodíkové atmosféře, dokud jeho pohlcování není úplné (9 hodin). Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, aby se získal hydrochlorid nasycení karboxylové kyseliny Malé množství nečistot se odstraní esterifikací a provede se chromatografíe esteru na sloupci oxidu křemičitého (siliky) ve směsi chloroformu a methanolu v poměru 5Q:1 a hydrolýza čistého esteru, jak je popsáno v příkladu 2. 3-(2-Karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin takto získaný se krystaluje ze směsi ethanolu a etherem. Získá se krémově zbarvená pevná látka o teplotě tání 170 až 173 °C (sloučenina Fj.
Příklad 4
Způsob výroby 4-(nebo 1)-(2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinů
Roztok 500 mg [e]-4-(nebo 1)-(2-methoxykarbonyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinů ve 20 ml ethylacetátu se míchá v atmosféře vodíku v přítomnosti Raneyova niklu až ustane spotřeba vodíku. Zfiltrovaný roztok se odpaří za vzniku 4(nebo 1)-(2-methoxykarbonylethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazinů, který se podrobí hydrolýze ve vodně ethanolickém roztoku hydroxidu sodného, jak je to popsáno v příkladu 2. Takto vyrobený 4(nebo 1)-(2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin krystaluje s isopropylalkoholu ve formě bezbarvých jehlic. Teplota tání: 155 až 157 °C (sloučenina I).
Příklad 5
Způsob výroby kyseliny [^7-chlor-10-(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinylJoctové (sloučenina K)
a) Způsob výroby kyseliny 4“-brom-3'-nitrofenyloctové (sloučenina ex 10a)
Smíchá se 20 ml koncentrované kyseliny dusičné a 20 ml kyseliny sírové a k míchanému roztoku se přidá 21,5 g kyseliny 4'-bromfenyloctové po částech během 20 minut za chlazení vodou tak, aby vnitřní teplota se udržovala v rozmezí 50 až 55 °C. Směs se potom zahřívá po dobu 10 minut na teplotu 85 °C. Směs se poté vylije na led a zředí vodou. Získaná žlutá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou, rozpustí v malém množství 2N hydroxidu sodného a potom se znovu sráží přidáním nadbytku koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pevná hmota se suší a překrystaluje třikrát z benzenu. Získá se 10,2 g sloučeniny ex 10a o teplotě tání 108 až 113 °C. NMR analýza potvrzuje jediný isomer předpokládané struktury.
b) Způsob výroby ethyl-[4'-brom-3'-nitrofenylacetátuJ (sloučeniny ex 10b)
Sloučenina ex 10a se nasuspenduje ve směsi 400 ml ethanolu a 25 ml triethylesteru kyseliny orthomravenčí a 2 ml koncentrované kyseliny sírové a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v etheru a promyje vodou, 5% hydroxidem sodným a nasytí chloridem sodným. Ether se suší a odpaří. Dostane se 35,1 gsloučeniny ex 10b ve formě pohyblivého žlutě oranžového oleje, jehož NMR spektrum odpovídá struktuře.
c) Způsob výroby ethyl-[^4'-(4-chlorfenylthio) -3'-nitrofenylacetátu] (sloučeniny ex 10c)
Směs 8,6 g sloučeniny ex 10b, 5,5 g 4-chlorthiofenolu a 6,3 g uhličitanu sodného v 75 ml ethanolu se míchá pod dusíkem po dobu 5,5 hodiny. Reakční směs se vylije na 900 ml ledově chladného 5% hydroxidu sodného a třikrát extrahuje vždy 100 ml etheru. Etherová fáze se promyje 5% hydroxidem sodným a potom suší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 10,3 g sloučeniny ex 10c, ve formě žlutého oleje, který ztuhne na pevnou látku o teplotě tání 71 až 82 °C. NMR analýza sloučeniny odpovídá předpokládané struktuře. Látka se dále nečistí.
d) Způsob výroby ethyl-[(7-chlor-2-fenothiazinyl)acetátu] (sloučeniny ex lOx)
24,3 g sloučeniny ex 10c a 46,0 g triethylfosfitu se spojí ve 200 ml vysušeného n-propylbenzenu prostého kyslíku pod dusíkem a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Těkavé složky se odstraní při teplotě 80 °C za odsáváni zadní vývěvou. Tmavý odparek se čistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu eluovánim směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 6:1. Získá se 6,1 g pevné žluté látky, která se překrystaluje ze směsi ethanolu s ethylacetátem v poměru 1:1. Produkt, sloučenina ex-lOd, je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 193 až 194 °C, jejíž NMR spektrum odpovídá navržené struktuře. Tato cyklizace provázená přesmykem byla popsána Cadoganem a spol. v J. Chem. Soc. (1970) 2 437.
e) Způsob výroby ethyl-[(7-chlor-10-(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinyl]acetátu (sloučenina ex lOe, sloučenina J)
4,1 g ethyl-f(7-chlor-2-fenolthiazinyl)acetátu a 1,52 g terc.butoxidu draselného se misi v 30 ml toluenu zbaveného kyslíku pod dusíkem za míchání po dobu 10 minut. Ke směsi se přidá 1,7 g 2-chlor-l-dimethylaminopropanu a reakční směs se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 80 °C. Potom se přidá dalších 1,5 g terc.-butoxidu draselného a 1,7 g 2-chlor-1-dimethylaminopropanu a v míchání a zahřívání se pokračuje po dobu dalších 2 hodin. Reakční směs se zředi 50 ml toluenu a promyje vodou a nasytí chloridem sodným. Aminy se potom extrahu jí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, promyjí jednou toluenem a zalkalizují (na lakmus) hydroxidem amonným a extrahují chloroformem. Po odpaření chloroformu se získá 5,85 g oleje pestrého složení (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, směs ethanolu s ethylacetátem .v poměru 6:1). Olej se frakcionuje mžitkovou chromatografii elucí směsi ethylacetátu s ethanolem v poměru 12:1, 8:1 a 5:1. Titulní sloučenina ex lOe je ve formě oleje. Připrav! se hydrogenmaleinan a krystaluje z ethylacetátu, teplota tání 158 až 160 °C (rozklad), jehož NMR a elementární (C,N,H) analýza odpovídajíc! navržené struktuře.
b) Způsob výroby kyseliny £7-chlor-10-(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinyl]octové (sloučeniny ex-K)
Roztok 0,4 g sloučeniny ex lOe v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml vody se zahřívá na parní lázni po dobu 16 hodin. Odpaření rozpouštědla vedle ke sklovitému odparku, který se rozpustí ve 2~propanolu a odbarví aktivním uhlím. Ochlazením roztoku se získá hydrochlorid jako bezbarvá pevná látka o teplotě tání 140 °C (rozklad). Teplotu tání (rozkladu) je nesnadné reprodukovat, protože závisí velice na rychlosti zahřívání. Jedná se o monohydrát hydrochloridu, ex 10F. HCl.ř^O, jehož NMR spektrum, elementární (C,H,N) analýza a hmotnostní spektrum odpovídají předpokládané struktuře.
Příklad 6
Způsob výroby kyseliny £l0-(2-dimethylaminoethyl)-7-methyl-2-fenothiazinyl]octové (sloučeniny M)
a) Způsob výroby ethyl-^4-(4-methylfenylthio)-3'-nitrofenylacetátu] (sloučeniny ex 11a)
Sloučenina se připraví způsobem z příkladu 5c výjimkou s tím rozdílem, že se místo 4-chlorthiofenolu použije 4-methylthiofenol. Surová sloučenina ex 11a představuje žlutou pevnou látku o teplotě tání 78 až 82 °C. NMR-spektrum odpovídá navržené struktuře. Látka se používá v dalším stupni bez čištění.
b) Způsob výroby ethyl-£(7-methyl-2-fenothiazinyl)acetátu] (sloučeniny ex 11b)
Sloučenina se syntetizuje ze sloučeniny ex 11b způsobem z příkladu 5. Použije se i stejné sloupcové chromatografie a překrystalování. Produkt, sloučenina ex 11b je krystalická pevná látka o teplotě tání 189 až 192 °C. NMR spektrum odpovídá ukázané struktuře.
c) Způsob výroby ethyl-£/10-(2-dimethylaminoethyl)-7-methyl-2-fenothiazinyl/acetátuJ (sloučeniny ex 11c, sloučeniny L)
Tato sloučenina se připraví způsobem z příkladu 5 za použití 2-dimethylaminoethylchloridu. Volná báze se čistí mžitkovou sloupcovou chromatografií při eluci provedené směsí ethanolu s ethylacetátem v poměru 1:10. Získaný olej se převede na hydrogenmaleinan a krystaluje z ethylacetátu. Ten je pevná látka, ex llc-hydrogenmaleinan má teplotu tání 146 až 148 °C. NMR spektrum a elementární analýza odpovídají navržené struktuře.
d) Způsob výroby kyseliny (10-(2-dimethylaminoethyl)-7-methyl-2-fenothiazinyl/octové (sloučenina M)
0,50 g sloučeniny ex 11c se rozpustí ve 14 ml 3,5 N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá na parní lázni po dobu 10 hodin. Po odpaření do sucha se odparek vyjme do 2-propanolu a odbarví aktivním uhlím a potom znovu odpaří. Odparek se rozetře s etherem, až vznikne pevná látka, která se parciálně čistí rozpuštěním v methanolu a přidáním ethylacetátu a etheru. Získá se žlutý prášek jehož chromatogram z vysokotlaké kapalinové chromatografie vykazuje značné znečištění. Proto se čistí semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií £na 10 mm x 50 cm Spherisorb G.P.C|g koloně (reverzní fáze) a Brownlee plástovou kolonou] eluovanou 40% methanolem a 0,1% triethylaminem a konečně 100% methánolem a 0,1% triethylaminem.
Tak byla získána požadovaná látka jako neutrální hmota o teplotě tání 127 až 132 °C (rozklad), jehož NMR spektrum a elementární analýza i hmotnostní spektrum jsou postačující, ačkoliv byla přítomna ještě jedna neidentifikovaná znečistěnina podle NMR analýzy, hmotnostního spektra a chromatograie na tenké vrstvě.
Příklad 7
Způsob výroby kyseliny £l0-(2-dimethylaminoethyl)-7-fluor-2-fenothiazinyl]octové (sloučeniny N)
a) Způsob výroby ethyl-£4-(4-fluorfenylthío)-3'-nítrofenylacetátu] (sloučeniny ex 12a)
Sloučenina se připraví způsobem z příkladu 5 za použití 4-fluorthiofenolu. Surový produkt, sloučenina ex 12a, je žlutá pevná látka o teplotě tání 41 až 48 °C, jejimž NMR spektrum potvrzuje navrženou strukturu. Látka se použila bez dalšího čistění.
b) Způsob výroby ethyl-[j7-fluor-2-fenothiazinyl)acetátuj (sloučeniny ex 12b)
Látka se připraví ze sloučeniny ex 12a způsobem z příkladu 5. Překrystalovaný produkt, sloučenina ex 12b, má teplotu tání 167 až 169 °C; NMR spektrum odpovídá udané struktuře.
c) Způsob výroby ethyl-[/10-(2-diethylaminoethyl)-7-fluor-2-fenothiazinyl/acetátu] (sloučeniny ex 12c)
Tato sloučenina se získá jako olej ze sloučeniny ex 12b a 2-diethylaminoethylchloridu způsobem z příkladu 5 a čistí se mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu při eluci etherem. NMR a hmotnostní spektrum odpovídají udané struktuře.
d) Způsob výroby kyseliny QlO-(2-diethylaminoethyl)-7-fluor-2-fenothiazinylJoctové (sloučeniny N)
0,6 g sloučeniny ex 12c se nasuspenduje ve směsi 3 ml dioxanu a 6 ml IN hydroxidu sodného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se odpaří, odparek okyselí 8 ml IN kyseliny chlorovodíkové a odpaří do sucha. Odparek se digeruje 30 ml horkého 2-propanolu. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytne hydrochlorid sloučeniny N, jako pryskyřičnatou hmotu vzdorující krystalizací. Proto se čistí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie £na 10 mm x 50 cm Spherisorb G.P. (reverzní fáze) koloně a Brownlee pláŠtové koloně] elucí 50% methanolem a 0,1% triethylaminem. Získá se neutrální sloučenina N, která po překrystalování z ethylacetátu má teplotu tání 141 až 143 °C. Její elementární (C,H,N) analýza, NMR i hmotnostní spektrum odpovídají uvažované struktuře.
Příklad 8
Způsob výroby kyseliny 2-QlO-(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinylJ-2-methylpropionové (sloučeniny P)
a) Způsob výroby kyseliny 2-(4-bromfenyl)-2-methylpropionové (sloučeniny ex 13a)
Ethylester titulní sloučeniny se připraví způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc. 93,
877 až 6 887 (1971). 54,1 g tohoto esteru se zahřívá po dobu 5 hodin ve směsi 50 ml ethanolu, 40 g hydroxidu sodného a 400 ml vody. Směs se ochladí na teplotu místností, promyje pentanem a potom okyselena přidáním 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vysráží se sloučenina ex 13a, jako bezbarvý prášek o teplotě tání 121 až 124 °C, jehož NMR spektrum odpovídá navržené struktuře.
b) Způsob výroby kyselin 2-(4-brom-3-nitrofenyl)-2-methylpropionové (sloučeniny ex 13b)
Titulní sloučenina se získá nitrací sloučeniny ex 13a způsobem z dále popsaného příkladu 5. Získaná sloučenina ex 13b představuje pevnou látku o teplotě tání 167 až 171 °C, jejíž MNR-spektrum odpovídá struktuře.
c) Způsob výroby ethyl-^2-(4-brom-3-nitrofenyl)-2-methylpropionátu^ (sloučeniny ex 13c)
Tento ester se získá ze sloučeniny ex 12b způsobem popsaným v příkladu 5. Získaná sloučenina ex 13c má teplotu tání blízkou teplotě místnosti. NMR spektrum potvrzuje očekávanou strukturu. Látka se použila dále bez čistění.
d) Způsob výroby ethyl~L2-methyl-2-(3-nitro-4-fenylthiofenyl)propionátu] (sloučeniny ex 13d)
Syntéza se provádí způsobem z příkladu 5 za použití thiofenolu a sloučeniny ex 13c. Produkt, sloučenina ex 13d, se získá v kvantitativním výtěžku jako velice viskózní žlutý olej, který netuhne. Jeho chromatografie na tenké vrstvě ukazuje v podstatě na homogenní látku a NMR spektrum odpovídá očekávané struktuře, produkt se používá bez dalšího čistění.
e) Způsob výroby ethyl-[2-methy1-2-(2-fenothiazinyl)propionátu] (sloučeniny ex 13e)
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny ex 13d cyklizací z dále uvedeného příkladu 5 a čistí do dosažení homogenity chromatografií na tenké vrstvě (silikagel, systém hexan a ethylacetát v poměru 10:1). Produkt nekrystaluje, ale jeho NMR spektrum odpovídá udané struktuře. Látka se použila bez dalšího čistění.
f) Způsob výroby ethyl-Q2-/10-(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinyl/-2-methylpropionátu] (sloučeniny ex 13f, sloučeniny 0)
Tato sloučenina se syntetizuje ze sloučeniny ex 13e alkylačni reakcí podle příkladu 5. Volná báze tvoří olej, z něhož se připraví krystalická sůl a krystaluje se ze směsi ethylacetátu a hexanu jako monohydrát hydrogenmaleinu sloučeniny ex 13f. Elementární (C,H,N) analýza NMR i hmotnostní spektra odpovídají udávané struktuře.
g) Způsob výroby kyseliny 2-[^10-(2-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinyl]-2-methylpropionové (sloučeniny P)
Tato látka se získá alkalickou hydrolýzou (hydroxidem sodným) sloučeniny ex 13f způsobem z příkladu 7. Surový hydrochlorid získaný okyselením, odpařením a digescí s 2-propanolem ztuhne po rozetření s etherem a potom se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a ethylacetátu za vzniku hydrochloridu sloučeniny P o teplotě tání 192 až 196 °C (rozklad), jehož NMR a hmotnostní spektrum, jakož i elementární (C,H,N) analýza potvrzuj'1' očekávanou strukturu.
Příklad 9
Způsob výroby kyseliny 2-^10-(3-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinyl]-2-methylpropionové (sloučeniny Q)
a) Způsob výroby ethyl-[2-/10-(3-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinyl/-2-methylpropionátu] (sloučeniny ex-14a)
2,9 g sloučeniny ex 13e se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu, poté přidá 1,13 g terc.butoxidu draselného a 0,2 g jodidu lithného. Tato směs se zahřívá pod dusíkem na teplotu 80 °C a potom se přidá 1,2 g 3-dlmethylaminopropylchloridu, který byl čerstvě uvolněn ze svého hydrochloridu.
Po zahřívání na teplotu 80 °C po dobu 30 minut se přidá dalších 0,24 g terc.butoxidu draselného a 0,7 g 3-dimethylaminopropylchloridu a po dalších 30 minutách ještě 0,34 g terc.-butoxidu draselného. Po dalších 30 minutách se reakční směs vylije do vody a extrahuje methylenchloridem. Po odpaření methylenchloridu se získá 4,3 g viskózního oleje, který se mžikově chromatografuje na sloupci silikagelu a eluuje systémem methylenchlorid a methanol v poměru 96:4. Tim se získá 2,8 g sloučeniny ex 14a ve formě oleje, který byl homogenní podle chromatografie na tenké vrstvě a jehož NMR-spektum navržené struktuře.
b) Způsob výroby kyseliny 2-^10-(3-dimethylaminopropyl)-2-fenothiazinyl]-2-methylpropionové (sloučeniny Q)
Tato látka se získá alkalickou hydrolýzou, 1N hydroxidem sodným, sloučeniny ex-14a způsobem připsaným v přikladu 7. Hydrochlorid krystaluje z vodné kyseliny chlorovodíkové ve formě hydrátu sloučeniny Q.HCl.I^O, teplota tání 128 °C (rozklad), teplota tání není reprodukovatelná. Elementární (C,H,N), NMR-analýza a hmotnostní spektrum jsou v souladu s navrhovanou strukturou.
Obdobně se vyrobí:
2- [l0-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-yí] propionové kyseliny (látka G) , teplota tání 156 až 162 °C (rozklad),
10-(2-dimethylaminopropyl)-fenothiazih-3-karboxylová kyselina (látka D), teplota tání 185 až 188 °C,
4-3-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin (látka Ε), teplota tání 220 až 225 °C (rozklad),
3- (2-karboxyethyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin, teplota tání 170 až 173 °C,
10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-4(nebo 1)karboxylové kyseliny (látka G) , teplota tání 220 až 222 °C (rozklad), [Ě]-4(nebo 1)-(2-karboxyvinyl)-10-(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin (látka Η), teplota tání 120 až 125 °C, ethyl-£lO(2-dímethylamínoethyl)-7-methyl-2-fenothiazinyl]acetát (látka L), ve formě hydrogenmaleinu má teplotu tání 146 až 148 °C,
2-[^1θ- (2-dimethylaminopropyl) fenothiazin-2-yl]octová kyselina (látka Β) , teplota tání hydrogen maleátu 115 až 120 °C, ethyl- /2-methyl-2- 10-/3-(N-pyrrolidino)propyl/-2-fenothiazinyl propionát (látka R) , olej, [TO—(2-dimethylaminopropyl)fenothiazin-2-yl] karboxylová kyselina, teplota tání 257 až 261 °C (rozklad).
Příklad 9
Antihistaminový účinek
A. Antihistaminová účinnost in vitro
Podélný svalový proužek byl izolován z nedotčeného ilea morčat Hartley (samci 250 až 400 g) a umístěn v lázni při zatížení 300 mg. Po jednohodinové ekvilibraci byly získány kumulativní křivky koncentrace-reakce (Van Rossum, J. H., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.,
143, 299 až 330 (1963) na histamin. Po promytí byly tkáně ieikubovány po dobu 1 hodiny hodnocenou látkou a byla hodnocena další agonistová křivka sledující vliv koncentrace histaminu na reakci. Posuny doprava u agonistové křivky koncentrace-reakce produkovaná antagonisty byly použity ke konstrukci Schilkových grafů (O. Arunlakshana a H. O. Schild Br. J. Pharmacol. 14, 48 až 58 (1959) . Regrese log (drl) na log (Β) , kde dr je ekvivalentní reakce v přítomnosti i nepřítomnosti antagonisty a (B) je molární koncentrace antagonisty, umožnila stavení pA£, tj. negativní logaritmické koncentrace antagonisty, který posuzuje kontrolní histaminovou křivku koncentrace-reakce dvojnásobně doprava.
| Tabulka | I | |
| Látka | pA2 | |
| Promethazin | 8,9 | |
| A | 8,2 | |
| B | 9,4 | |
| C | 8,1 | |
| D | 6,2 | |
| E | 6,2 | |
| F | 5,2 | |
| G | 6,8 | |
| H | 7,8 | |
| I | 7,2 | |
| J | 9,0 | |
| K | 8,8 | |
| L | 9,1 | |
| M | 8,9 | |
| N | 8,6 | |
| O | 8,5 | |
| P | 8,8 | |
| Q | 8,7 | |
| s | 9,9 |
XR. B. Barlow, Introduction to Chemical Pharmacology, 2. vydání, str. 373, vyd. Wiley,
New York, 1964
B. Antihistaminová aktivita in vivo
Morčata Hartley (samci, 300 až 350 g) byla ponechána bez potravy po dobu 20 hodin, potom jim byly podáno p.o. nebo i.p. hodnocené látky. Hodinu po podání na individuální bázi, byla morčata umístěna v průhledné plastické komůrce, která byla nasycena a kontinuálně doplňována 0,25% aerosolovým histaminem. Morčata byla hodnocena na příznaky histaminové anafylaxie (například kašel, kýchání, význačné abdominální pohyby, cyanosy nebo ztrátu vzpřimovacího reflexu). Za těchto zkušebních podmínek kontrolní zvířata kolabovala v průměru 33 sekund.
ED^q pro ochranu před histaminem byly vypočteny pomocí probitové analýzy, v tomto testu ED^q ukazuje, že jednotlivá dávka dokonale chrání 50 % zvířat proti účinkům histaminu po dobu hodnocení (1 hodinu po dávce). Dokonalá ochrana byla definována jako žádné histaminové symptomy v aerosolové komůrce (asi desateronásobek doby potřebné ke kolapsu kontrolních zvířat).
Tabulka II
Výsledky antihistaminových zkoušek
Látka ED^Q/mg/kg,p.o./
Triprolidin 5,77
A 1,70
B 0,3 (4 hodiny po dávce)
Kromě těchto výsledků bylo zjištěno, že látka A by mohla poskytovat velmi dlouhotrvající antihistaminový účinek (například 1 mg/kg p.o. značí pro 24 hodin ochrany).
Způsob anafylaktoidního hodnocení
Sytým Wister krysám (180 až 300 g) byly podány zkoušené látky (i.p. nebo p.o.) 2 hodiny před vystavením anafylaktoidnímu indikačnímu činidlu (látce 48/80). Jednu hodinu před vystavením bylo podáno 5 mg/kg i.p. propranololu. Anafylaktoidní indikační činidlo bylo podáno intravenosně v množství 2 mg/kg a u zvířat byly sledovány symptomy dýchacích obtíží.
Výsledky byla analyzována probitovou analýzou. Reakce byla kvantifikována hodnocením množství látky, která ochránila 50 % zvířat před smrtí v daném čase.
Výše uvedené pokusné uspořádání neposkytuje pozitivní výsledek pro selektivní antihista mínika. Také krysy nereagují na histamin (i.v.) symptomy anafylaxie. Prostředky, které blokují účinky použité látky jsou obvykle kladifikovány jako inhibitory anafylaktických mediátorů nebo inhibitory uvolňování anafylatických mediátorů.
Tabulka III
Inhibice anafylaktoidní reakce
Látka
ED
Ketotifen
A
B
C
E
Astemizol
0,87
2,64
0,89 (1,2)XXX 1,43 3,11 1,08 x Dávka látky (i.p.) poskytující 50Í ochranu proti smrti indukované látkou 48/80. Látka byla podána 2 hodiny před zkouškou.
xxxED,_o p.o. cestou
Látka B měla u krys LD5Q 210 mg/kg (i.p., a větši než 500 mg/kg (p.o.)
Příklad 10
Látkové formy (A) -injekce
Složka Množství v ampuli
Látka vzorce I 1,0 mg
Voda pro injekce q.s. 1,0 ml
Jemně rozptýlená aktivní látka byla rozpuštěna ve vodě pro injekci. Roztok byl filtrozán a sterilizován v autoklávu.
(B) Cipky jložka Množství v čípku játka vzorce I 1,0 mg
Cakaové máslo 2,0 g
TM lebo Wecobee základ q.s.
Wccobcc
TM
-je obchodní název a jedná se hydrogenovanou mastnou karboxylovou kyselinu.
Jemně rozptýlená aktivní látka byla smíchána s roztaveným čípkovým základem (bud TM kakaovým máslem nebo Wecobee základ), roztavené čípky byly odlity a ponechány chladnout za vzniku žádaných čípků.
(C)-Sirup
Složka Množství v ml
| Látka obecného vzorce X | 1,0 mg |
| Ethanol | 0,3 mg |
| Sacharóza | 2,0 mg |
| Methylparaben | 0,5 mg |
| Benzoát sodný | 0,5 mg |
Složka
Množství v ml
Višňová příchuř
Barvivo
Voda
q.s.
q.s.
q.s. ad 5,0 ml
Ethanol, sacharóza, benzoát sodný, methylparaben a příchuř byly spojeny v 70 % celkového množství vody. Příchut a aktivní látka byly rozpuštěny ve zbylé vodě, potom byly roztoky smíchány a vyČeřeny filtrací.
(D) Tablety
Složka
Množství v tabletě
| Látka obecného vzorce I | 1,0 mg |
| Laktóza | 110,0 mg |
| Kukuřičný škrob, předželatinovaný | 2,5 mg |
| Bramborový škrob | 12,0 mg |
| Stearát hořečnatý | 0,5 mg |
Účinná látka byla jemně rozptýlena a smíchána s práškovanou laktózou, kukuřičným škrobem, bramborovým škrobem a stearátem hořečnatým. Směs byla potom lisována za vzniku tablet o hmotnosti 126 mg.
(E) -oplatky
Složka Množství v oplatce
Látka obecného vzorce I 1,0 mg
Laktóza 440,0 mg
Stearát horečnatý 5,0 mg
Jemně rozptýlená účinná látka byla smíchána s práškovanou laktozou, kukuřičným škrobem a kyselinou stearovou a balena do želatinových oplatek.
(F) - Tablety
Složka Množství v tabletě
Látka obecného vzorce I 1,0 mg
Hydrochlorid pseudoefedrinu 60,0 mg
| Složka | Množství v tabletě |
| Laktóza | 62,5 mg |
| Bramborový Škrob | 14,0 mg |
| Stearát hořečnatý | 1,0 mg |
| Želatina | 2,8 mg |
Tablety byly připraveny z výše uvedené směsi způsobem popsaným výše v příkladu 10 .(D) (G)— Sirup
| Složky Množství v 5 | ml | |
| Látka obecného vzorce I | 1,0 | mg |
| Hydrochlorid pseudoefedrinu | 30,0 | mg |
| Fosforečnan kodeinu | 10,0 | mg |
| Guaifenesin | 100 | mg |
| Methylparaben | 0,5 | mg |
| Benzoát sodný | 0,5 | mg |
| Příchuí | q.s. | |
| Barvivo | q.s, | |
| Glycerin | 500 | mg |
| Sacharóza | 2 000 | mg |
| čištěná voda | q.s, | . ad |
Sirup obsahující jiné aktivní složky kromě látky obecného vzorce I byl připraven z výše uvedených složek analogickým způsobem výše popsaným pro příklad 10 (C).
(H)-spray do nosu
Složka
Množství na 100,0 ml
Látka obecného vzorce I Chlorid sodný Ochranná látka čištěná voda g 0,8 g 0,5 g
q.s. 100,0 ml
Ochranná látka byla rozpuštěna v teplé čištěné vodě a po ochlazení na teplotu 25 až 30 °C byl přidán chlorid sodný a látka obecného vzorce I. Hodnota pH byla potom upravena na 5,5 až 6,5 a čištěná voda byla přidána k upravení konečného objemu na 100,0 ml.
(I)- Oftalmický roztok
Složka
Množství v 100,0 ml
Látka obecného vzorce I Chlorid sodný Ochranná látka Voda pro injekce
0,1 g 0,8 g 0,5 g
q.s. 100,0 ml
Přípravek byl připraven podobně jako spray do nosu.
(J)- Lokální krém
Složka Množství na 100.0 ml
Látka obecného vzorce I 0,1 g
Emulgační vosk N,F, 15,0 g
Minerální olej 0,5 g
Claims (6)
1. Způsob výroby fenothiazinů obecného vzorce I
I
A
I
N r2 r3 (i) kde značí dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu, r2 a Rj jsou stejné nebo různé a jednotlivě značí atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku tvoří dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy, značí atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až 3 atomy halogenu nebo znamená skupinu vzorce R-^CC^H vymezenou výše, značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ANR2R3 tvoři skupinu vzorce
CH2 nebo a jejich solí, esterů a amidů, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce I, kde R^ znamená atom vodíku a představuje vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhového systému a s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená vazbu v poloze 2 fenothiazinového kruhu a -R^ znamená atom vodíku, a skupina vzorce ANR2R3 znamená dimethylaminopropylovou skupinu a sloučeniny, kde skupina vzorce ANR2R3 znamená diethylaminoethylovou skupinu a R^ představuje atom vodíku a skupina vzorce R^CO2H znamená skupinu vzorce CH2CO2H v poloze 2, vyznačující se tím, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce VII
I
H kde
Rj a R^ mají výše vymezený význam a Cor6 značí esterovou nebo amidickou skupinu, a potom se případně převádí sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I, hydrogenací dvojné vazby v karboxyskupině bočního řetězce, a případně se získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou, sůl tvořenou karboxylátem, ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce I nebo se popřípadě z takovéto látky uvolní jiná sloučenina spadající do rozsahu sloučenin obecného vzorce I.
2. Způsob podle sloučenin připravuji bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučeniny obecného vzorce II
RjCOjH (II)
I
N
Z\
R2 kde
Rj až R^ a A mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejich sůl, ester nebo amid, s výjimkou esterů a amidů sloučenin obecného vzorce I, kde R^ znamená atom vodíku a představuje vazbu a s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, kde Rj znamená vazbu R4 znamená atom vodíku a skupinu vzorce ANRjRj představuje dimethyl aminoproylovou skupinu a sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená skupinu CHj, R^ představuje atom vodíku a skupinu vzorce ANR^Rj představuje diethylaminoethylovou skupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin připravují sloučeniny podle bodu 1 nebo 2, kde R^ značí skupinu vzorce (CH2>n' n je celé číslo 0 až 3, skupinu vzorce CH=CH nebo skupinu vzorce CH(CHj)(CH2)m, kde m je 0 nebo 1 nebo skupina -C(CHj)2 a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1, s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I, kde n znamená 1, představuje atom vodíku a skupina vzorce ANRjRj znamená diethylaminoethylovou skupinu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodů 1 až 3, kde NR2Rj znaŽí dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1 nebo 3.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sfe za použití příslušných výchozích sloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodů 1 až 4, kde značí atom vodíku, methylovou skupinu, atom chloru nebo fluoru a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1, 3 nebo 4.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin připravují sloučeniny podle některého z bodů 1 až 5, kde A je ethylenová n-propyleno vá nebo isopropylenová skupina a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1 nebo 3 až 5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS856280A CS252488B2 (cs) | 1983-12-01 | 1985-09-03 | Způsob výroby fenothiazinů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS838972A CS252466B2 (cs) | 1983-07-12 | 1983-12-01 | Způsob výroby fenothiazinů |
| CS856280A CS252488B2 (cs) | 1983-12-01 | 1985-09-03 | Způsob výroby fenothiazinů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS628085A2 CS628085A2 (en) | 1987-02-12 |
| CS252488B2 true CS252488B2 (cs) | 1987-09-17 |
Family
ID=5440993
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856283A CS252491B2 (cs) | 1983-12-01 | 1985-09-03 | Způsob výroby fenothiazinů |
| CS856280A CS252488B2 (cs) | 1983-12-01 | 1985-09-03 | Způsob výroby fenothiazinů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856283A CS252491B2 (cs) | 1983-12-01 | 1985-09-03 | Způsob výroby fenothiazinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS252491B2 (cs) |
-
1985
- 1985-09-03 CS CS856283A patent/CS252491B2/cs unknown
- 1985-09-03 CS CS856280A patent/CS252488B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS252491B2 (cs) | 1987-09-17 |
| CS628385A2 (en) | 1987-02-12 |
| CS628085A2 (en) | 1987-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2167152C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления | |
| US4501893A (en) | 3-{6-[3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]-2-pyridyl}acrylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HU186774B (en) | Process for preparing new antihistamines | |
| PL188908B1 (pl) | Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych | |
| JP2010024243A (ja) | 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体 | |
| US4634699A (en) | Branched chain phenothiazine | |
| US3745175A (en) | 3-alkoxy-thia naphthene-2-carboxamides | |
| US4590199A (en) | Antihistaminic 2-(amino ethylamino) pyridines | |
| FI81788C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenotiazinfoereningar. | |
| JPS6168473A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| US4705854A (en) | Phenothiazine compounds | |
| CS252488B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů | |
| US4610995A (en) | Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties | |
| CS252490B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů | |
| US4681878A (en) | Fluoropheno-thiazine and pharmaceutical use | |
| US3862140A (en) | 4-hydroxy-2h- 1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
| GB2132194A (en) | Phenothiazines | |
| JPH05345785A (ja) | トリアゾロオキサゼピン化合物 | |
| US4639459A (en) | Use of trifluoromethyl compounds | |
| CS252466B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů | |
| US4564685A (en) | Diphenylmethane compounds | |
| JPS60233092A (ja) | 環付加４ｈ‐１，４‐ベンゾチアジン誘導体 | |
| PL144516B1 (en) | Method of obtaining novel aromatic compounds | |
| KR100246821B1 (ko) | 비스테로이드성 소염진통제인 티아펜타렌카르복실산 유도체 | |
| GB2145081A (en) | Anti-histamine compounds |