JPS60233092A - 環付加４ｈ‐１，４‐ベンゾチアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な一群の環付加４Ｈ−１．４−ベンゾチア
ジン誘導体に関する。本発明はまたこの工うな環付加ペ
ンψチアジン誘導体を官有する医薬組成物およびこれら
の化合物および組成物を食欲減退剤として使用すること
に関する。特に、本発明による新規な環付加４Ｈ−１．
４−ベンゾチアジン誘導体の成る群は経口投与した場合
に、有効な食欲減退剤である。

発明の背景 各種の環付加４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン誘導体が食
欲減退活性を有することが知られている。

特に、米国特許第４．３５６．３０２号および同第４．
３９９．２７９号は食欲抑制性を有し、投与すると食物
消費量が減じられ、本型の減少が生じる一群の環付加４
Ｈ−１．４−ベンゾチアジン誘導体を記載している。

発明の要旨 本発明は下記の式で示される一群の新規化合物に関する
： Ｉ ＨＲ’ 〔式中Ｒは水素または−Ｃ！−Ｒ３基（ここでＲ３はＯ
１’＝　０１５アルキルである）であり；Ｒ１は水素ま
たは０１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２はフェニルである
か、またはハロ、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、メ
トキシ、シアノおよびＣ１〜Ｃ４アルキルよりなる群か
ら選ばれる置換基の１個または２個を有する置換フェニ
ルであり；そしてＸおよびＹはそれぞれ水素、ハａ、ニ
トク、トリフルオルメチル、アミノまたはａ１％　ａ、
アルコキシである１本発明はまた式（Ｉ）の化合物を含
有する医薬組成物およびこれらの化合物および組成物を
食欲減退剤として使用することに関する。

発明の詳細な記述 Ｒ”Ｋより示されるＯｌ−ｃ３アルキル基は３個までの
炭素原子を官有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を
包含する。代表的アルキル基としてはメチル、エチル、
プロピルおよびイソプロピルを包詮する。

本明細書で使用されている「ハロ」なる用語はフルオル
、クロル、ブロモおよびヨードを表わすものとする。本
明細書で使用されている「置換フェニル」なる用語は好
ましくは１個または２個の置換基を有する置換フェニル
基を表わす。これらの置換基の中には＋４〜０．アルキ
ル、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、メトキシ、シア
ノまたはハロ、好ましくはクロルあるいはブロモが含ま
れムＲ２により示される置換フェニル基の置換基は八〇
が好ましく、クロルが最も好まし論。フェニル上の置換
基の位置はこのフェニルの結合位置に、または２個が存
在する場合には相互に関連性を有するが臨界的ではない
。従って、０−フルオルフェニル、ｐ−／ロルフェニル
、”　−）　’）フルオルメチルフェニル、ｐ−ブロモ
フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルのような前記したタ
イプの０−ｌｍ−またはｐ−モノ置換フェニルお！び２
．４−ジクロルフェニル、２．６−ジ１０ルフエニルお
よび６．４−ジクロルフェニルのような前記したタイプ
の２．４−１２，６−および３．４−ジ置換フェニルが
本発明の範囲内に言まれる。

置換フェニル基は好ましくはモノ置換フェニル基であり
、パラ位置で置換されていると最も好ましい。

Ｒ３Ｋより示されている０ｚ＝（！１ｓアルキル基は１
５個普での炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化
水素基を包含する。代表的アルキル基としてはメチル、
エチル、プロピル、イソゾロビル、ブチル、イソジチル
、第２ブチル、第３ブチル、ペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、ヘゾチル、デシル等の一価の
飽和非環状の直鎖または分枝鎖状炭化水素基を包含し、
下記の実験式で示されるニ ーｃｐＨ（２ｐ＋１） （式中ｐは１６より小さい整数を表わす）。Ｒ３により
示される好適なアルキル基は１〜６個、さらに好ましく
は２〜４ｗＡ、最も好ましくは６個の炭素原子を含有す
る。

本発明の好ましい態様はＸ１Ｙお工びＲ１が水素であり
そしてＲ２がハロフェニルである式（Ｉ）で示される一
群の化合物を包含する。本発明の最も好ましい態様はＸ
、Ｙ、Ｒ”およびＲが水素であり、そしてＲ″が４−ク
ロルフェニルテアル式（１）で示される一群の化合物を
包含する。本発明のもう１つの最も好ましい態様はＸ％
Ｙお工びＲ１が水素であり　Ｂ２が４−クロルフェニル
テアリ、１ そしてＲが一０Ｒ３基であって　Ｒ３が直鎖状Ｃ工〜ｃ
４アルキルである式（Ｉ）で示される一群の化合物を包
含する。

本発明の化合物は次の一般的方法に従い製造できるニ ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中に式 （式中Ｘ、ＹおよびＲ２は前記定義のとおりである）の
４−アリール−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ〕［１，４）
ベンゾチアジン−３（２Ｈ）−オンな合有する懸濁液を
塩基と反応させ、生成する混合物を水蒸気浴上で溶液が
生成されるまで加熱する。

この溶液に式 ％式％（） （式中ＲＡは前記定義のとおりである）のアルデヒドを
加え、生成する反応混合物を水蒸気浴上で固形生成物で
ある一般式 ％式％ ） チアジン−３（２Ｈ）−オンが生成されるまで別層１、
　−５Ｈ−ピリド（５，４−１）ｌ［１，４’３熱する
。式（ＩＶ）の４−アリール−２−ヒドロキシアルキル ベンゾチアジン−３（２Ｈ）−オンをピリジンのような
適当な溶媒中に塩基性条件下に＠濁し、次いで式 （式中Ｒ３は前記定義のとおりである）の無水物と室温
で１〜２時間、反応させ、反応混合物に水を加えて、一
般式 を有する生成物を生成させる。

前記一般的方法で原料物質として用いられる４−アリー
ル−５Ｈ−ピリド［３、４−１）１１ｍ１．４）ペン・
戸チアジン−３（２Ｈ）−オン化合物は米国特許第４．
３５６．５０２号および同第４．３９９．２７９号に記
載されている方法に従い製造できる。

本発明の化合物は、これらの化合物が有用な薬理学性質
を有することから有用である。特に、これらの化＠−物
は食欲減退剤である。これらの化合物の食欲減退作用性
は化合物を対象に投与した場合に、食物の摂取における
投与応答減少およびこれに続く体重の減少を示すことに
より証明できる。

本発明の化合物はいづれか適当な投与経路で、好ましく
は投与経路に適する医薬組成物の形で、意図する処置に
有効な投与量で投与できる。

従って、本発明は本発明の化合物の１種または２種以上
を、非毒性で調剤上で許容されうる担体および（または
）稀釈剤および（または）助剤の１種または２種以上お
よび所望によりその他の活性成分と組合せて含有する新
規な一群の医薬組成物を提供する。これらの組成物は、
たとえば経口投与または注射により投与できる。

経口投与用では、本発明による医薬組成物は、たとえば
錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形であることがで
きる。医薬組成物は特定量の活性成分を含有Ｊ−る投与
単位形にすると好ましい。このような投与単位の列には
錠剤またはカプセルがある。これらは活性成分を約５〜
２５０〜、好ましくは約２５〜１５０ｑの量で含有する
。患者に対する適当な一日薬用量は患者の状態およびそ
の他の因子に応じて広く変えることができる。しかしな
がら、約０．１〜５００ｍ１／体重１ゆ、好ましくは約
１〜１１００ＴＩＩ／体重１ゆの投与量が適当でありう
る。

活性成分はまた、たとえば塩類溶液、デキストロースま
たは水を適当な担体として使用できる組成物として注射
にエリ投与することもできる。適当な一日薬用量は処置
される病気に応じて多回投与で１日当り約０．１〜１０
０１１Ｉｉ／注射を受ける体重１ゆである。好適な一日
薬用量は約１〜３０η／体重１ゆである。

前記したように、投与する適当、な投与量および処置計
画は、たとえば処置症状の重篤度、投与経路、処置を受
ける患者および患者の処置に対する応答に依存し、従っ
て広く変え、ることができる。

治療目的には、本発明の化合物は通常、指示された投与
経路に適当な１種または２種以上の助剤と組合せる。経
口投与する場合に、これらの化合物は乳糖、ショ糖、デ
ンプン末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロー
スアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫
酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビ
ヤゴム、アルイニン・酸ナトリウム、ポリビニルピロリ
ドンおよび（または）ポリビニルアルコールと混合し、
次いで投与に都合がよいように錠剤化するか、またはカ
プセル封入する。別様に、これらの化合物は水、ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、エタノール
、□トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベン
ジルアルコール、塩化ナトリウムおよび（または）種々
の緩衝液に溶解することができる。その他の助剤お工び
投与形態は調剤技法でよく、広く知られており、たとえ
ばマ、−チン（Ｆ、　Ｗ、　Ｍａｒｔｉｎ）等によるレ
ミントンズ　ファーマセウチカル　サイエンス（Ｒ−■
ｔｏｄ　ａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、　１４版、マーク（Ｍｅｒｃｋ　出版社、イ
ートン　ペンシルバニア（Ｂａｔ’ｏｎ、Ｐａ、　）、
１９６５年を参照できる。

次列は本発明の代表的化合物およびそれらの製造用に考
案された方法を詳細に記載するものである。物質および
方法の両方において多くの変更が本発明の目的および意
図から逸脱することな〈実施できることは当業者にとっ
て明白なことであへ例１ ジメチルホルムアミド５ｏ−中の４−（４−クロルフェ
ニル）−５Ｈ−ピリド（３，４−ｂ〕［１，４］ベンゾ
チアジ”ンー３（２Ｈ）−オン５．０　＃　（１５，３
ミリモル）を５１水酸化ナトリウム溶液３Ｏ−（３７，
５ミリモル）を加え、生成する懸濁液を水蒸気浴上で溶
液が生成されるまで加熱する。この溶液に次いで３６％
ホルムアルデヒド溶液５０ｄ（６０，０ミ゛リモル）を
加え、生成する反応混合物を黄色沈殿が生じるまで加熱
する。

熱い反応混合物を濾過し、沈殿を水でよく洗浄し、次い
で室温で高減圧下に乾燥させて、水と複合した（４：１
）４−（４−クロルフェニル）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−５Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）（１，４〕ペンψチ
アジン−５（２）１）−オンを下記の構造式、６００℃
より高い融点および下記の元素分析値を有する黄色粉末
として得る（　５．１５．９　；収率９６％）： ｌ 元素分析値：　０１ａＨ１３Ｎ２０２８Ｃ１・０．２５
　）１ａＯとして、 計算値：　ａ、５９．８３；ａ、３．７７；Ｎ、７．７
５；Ｃ１、９，８１ 実測値：　０．５９．８６；Ｈ，３，６８；Ｎ、８．０
１；ｃｉ、１０．０２ 例２ ピリジン１〇−中の４−（４−クロルフェニル）−２−
（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピリド〔６゜４−ｂｌ（
１，４）ペン・戸チアジン−！１（２Ｈ）−オン１．０
１１（２，８ミリモル）Ｋ無水酪酸２．５−（１５，３
ミリモル）を加え、生成する懸濁液を室温で約９０分間
攪拌する。生成する溶液に約２倍量の水を加え、黄色沈
殿を生成させる。混合物を濾過し、採暇した黄色沈殿を
水で、次いでジエチルエーテルで洗浄し、次いで室温で
高減圧下に乾燥させ、４−（４−クロルフェニル）−２
−（（１−オキソゾトキシ）メチル）−５Ｈ−ピリド〔
３゜４−１））［１，４］ペン・戸チアジン−３（２Ｈ
）−オンを下記の構造式、１５８〜１６０℃の範囲の融
点および下記の元素分析値を有する黄色針状物として得
る（０．９８９１１；収率８６％）：元素分析値：　Ｃ
２２Ｈ１９Ｎ２０３８Ｃ１として、計算値：　ａ　＝　
６１−９０　；　Ｈ４−４９；　Ｎ　−６−５６；Ｃ１
、８，３０ 実測値：　ｃ、ｓｌ、７０；ａ４．６２；Ｎ、６．３０
；Ｃ１，８，３５ 例６ ピリジン１〇−中の４−（４−クロルフェニル）−２−
（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピリド〔６゜４−ｂ）［
１，４］ペンψチアジン−３（２）ｉ）−オン１．０　
＃　（２，８ミリモル）に無水バレリアン酸５　ｍｔ　
（２５，５ｉリモル）を加え、生成する懸濁液を室温で
約９０分間攪拌する。生成する溶液に次いで約２倍量の
水を加え、黄色沈殿を生成させる。沈殿を採取し、シリ
カデル上で溶出液として１００チク００ホルムを用いる
フラッシュクロマトグラフィを用いて精製する。生成物
を含有する留分を集め、生成物をクロロホルム／メタノ
ールから再結晶させ、次いで１１０℃で高減圧下に乾燥
させ、クロロホルムと複合した（１０：１）４−（４−
クロルフェニル）−２−（（１−オキソペントキシ）メ
チル〕−５Ｈ−ピリド［３，１−ｂ）（１，４）ベンゾ
チアジン−３（２Ｈ）−オンを下記の構造式、１７５〜
１７６℃の範囲の融点および下記の元素分析値を有する
黄色針状物として得る（０．６６２Ｉ；収率５１％）：
１ 元素分析値：　０２３Ｈ２１Ｎ２０３ＳＣ１”　０．１
０ＨＣ１３トして計算値：　ｃ、６１．２６；Ｈ，４，
７０；Ｎ、６．１９：Ｃ１，１０，１８ 実測値：　０．６１．０７；Ｈ，４，７５；Ｎ、６．１
０；Ｃ１、１０，０９ 例４ ピリジ７８１１１ｇ中の４−（４−クロルフェニル）−
２−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピリド〔３゜４−１
））［１，４）ペン・戸チアジン−３（２Ｈ）−オン１
．ＯＮ　（２，８ミリモル）に無水酢酸４−（４２，３
ミリモル）を加え、生成する懸濁液を室温で約１時間攪
拌する。生成する溶液を次いで窒素雰囲気下に濃縮し、
残留物をメタノールとすりまぜ、黄色沈殿を生成させる
。沈殿をメタノールで洗浄し、通気乾燥させて、４−（
４−クロル７−１−＝ル）−２−［（アセチルオキシ）
メチル〕−５Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）［１，４］ペン
・戸チアジン−３（２Ｈ）−オンを下記の構造式、１１
９〜１２０℃の範囲の融点および下記の元素分析値を有
する黄色固形物として得る（０．６５Ｉｉ；収率５Ｂ％
ド 元素分析値：　ＯｇｏＨ１５Ｎｓ＋（１３ｓｃ１として
、計算値：　０．６０．２３；Ｈ，３，７９；Ｎｊ７．
０２；Ｃ１，８，８９ 実測値：　ｃ、５９．９４；ａ、３．７２；Ｎ、６．９
７；Ｃ１，８，８６ 例５ ジメチルホルムアミド５〇−中の７−クロル−４−（４
−クロルフェニル）−５Ｈ−ピリド〔３゜４−（Ｌ）［
１，４］ベンゾチアジン−３（２Ｈ）−オン５．０　、
！？　（１３，８ミリモル）を５％水酸化ナトリウム溶
液３０ｖ（３７，５ミリモル）Ｋ加え、生成する懸濁液
を固形物が溶解するまで水蒸気浴上で加熱する。生成す
る溶液に次いで６６％ホルムアルデヒド溶液５０ｍ（６
０，０ミリモル）を加え、次いで室温に冷却させ、黄色
沈殿を生成させる。混合物を濾過し、集めた沈殿を水で
洗浄し、室温で職圧下に乾燥させて、７−クロル−４−
（４−／ロルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−
５Ｈ−ピリド［３，４−（Ｌ）（１，４）ベンゾチアジ
ン−３（２Ｈ）−オンを下記の構造式、２９５〜３００
℃（分解）の融点および下記の元素分析値を有する黄色
固形物として得る（４．７ｇ；収率８７％）： １ 元素分析値：　０２２Ｈ，９Ｎ２，０，５Ｃ１２として
、計算値：　（３，５５，２６；Ｈ，３，０９：Ｎ、７
．１６実測値：　０，５５．３９；Ｈ，３，０７；Ｎ、
７．６２例６ 菅リジン６０−中の７−クロル−４−（４−クロルフェ
ニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピリド（３
，４−１））（１，４）ベンゾチアジン−３（２Ｈ）−
オン２．５　＃　（６，４ミリモル）に無水酪酸６．５
　＋ｄ　（３９，８ミリモル）を加え、生成する懸濁液
を室温で約９０分間攪拌する。生成する溶液を次いで氷
−水混合物上に注ぎ入れると、黄色沈殿が生成する。沈
殿を採取し、水で洗浄する。沈殿を次いでシリカゲル上
で、溶出液として５優酢酸エチルと９５係塩化メチレン
との混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィを用い
て精製する。生成物を含有する留分を集め、エーテルと
丁りまぜ、７−クロル−４−（４−クロル７エ二ル）−
２−（（１−オキソブトキシ）メチル〕−５Ｈ−ピリド
（３，４−１））［：１．４］ベンゾチアジン−３（２
Ｈ）−オンを下記の構造式、２２７〜２２９℃の範囲の
融点および下記の元素分析値を有する黄色結晶固形物と
して得る（１．９ｙ；収率６４％）： 元素分析値：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２０３ｓＣ１２として、計
算値：　０．５７．２７；Ｈ，３，９！１；Ｎ、６．０
７実測値：　ｃ、５７．１６；ｕ、３．９４；Ｎ、６．
０８ｌＪ　７ ５．５−ジメチルベキサン酸３．ＯＮ　（２５，０ミリ
モル）と塩化チオニル２．５　ｍ　（３４，３ミリモル
）との混合物を室温で１６時間放置する。スヶリソルプ
（８ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ）Ｂ　２　Ｑ−を加えた後に
、生成する溶液を１時間還流させ、次いで溶媒を減圧で
−除去する。残存する残留物をスヶリソルゾＢとともに
２回、共沸蒸會し、得られた淡黄色液状物を冷ヒリシ□
ン３０−中の４−（４−クロルフェニル）−２−（ヒド
ロキシメチル）−５Ｈ−ピリド〔６゜４−１）］［１，
４］ベンゾチアジン−’３　（２Ｈ）−，１ン３．０．
９　（８，４ミリモル）の懸濁液に滴下して加える。水
浴中で６５分間攪拌した後に、反応混合物を氷水上に注
ぎ入れると、固形生成物が生成する。この生成物を濾取
し、水で洗浄し、次いでシリカグル上で溶出液として５
％酢酸エチルと９５％塩化メチレンとの混合物を用いる
フラッシュクロマトグラフィにより精製する。生成物を
含有する留分を集め、ジエチルエーテルとすりまぜ、４
−（４−クロルフェニル）−２７［（５，５−ジメチル
−１−オキソヘキシルオキシ）メチルツー５Ｈ−ピリド
［：３．４−ｂ”ｌ［１，４］ペン・戸チアジン−３（
２Ｈ）−オンを下記の構造式、１４３〜１４５℃の範囲
の融点および下記の元素分析値を有する黄色固形物とし
て得る（　２．４　ｇ；収率５９％）： ｌ 元素分析値：　０２６Ｈ２フＮ２ｏ’３ｓｃｉとして、
計算値：　０．６４．６５；Ｈ，５，６３；Ｎ、５．８
０実測ｇ［：　ｃ、６４．８５；Ｈ，５，７０；Ｎ、５
．８５例８ ビリシン２５−中の４−（４−クロルフェニル）−２−
（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピリド［３゜４〜１）］
［］１．４］ベンゾチアジンー３２Ｈ）−オン２．５１
！（７，０ミリモル）をインバレリルクロリド２．５　
ｗｄ　（２３，５ミリモル）に０℃で加える。

３５分間攪拌した後に、混合物を氷水上忙注ぎ入れ、室
温で１６時間放置する。オレンジ色生成物として生成し
た粗生成物を採取し、水で洗浄し、通気乾燥させ、次い
でシリカグル上で溶出液として５％酢酸エチルと９５係
塩化メチレンとの混合物を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィを用いて精製する。生成物を含有する留分な集め
、次いでエーテルとＴＦ）１ぜ、４−　（４−クロルフ
ェニル）−２−［（３−メチル−１−オキシプトキシ）
メチルツー５Ｈ−ピリド［３，４−ｋｌ）［１，４］ベ
ンゾチアジン−３（２Ｈ）−オンを下記の構造式、１６
３〜１７１℃の範囲の融点および下記の几系分訪値を有
１−る黄色同形物として得る（１．１ｙ；収率６６％）
： １ 元素分析値：　Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２０３ＳＣ１ト１−　テ
、計算値：　ｃ、６２．６５：ｘ（，４，８０；Ｎ、６
．５５実測値：　ａ、６１．８５；ａ、４．７３；Ｎ、
６．２３グ１９ ピリジン１ｏ−中の４−（４−クロルフェニル）−２−
（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピリド〔３゜４−ｂ〕ｃ
１．４］リベンゾチアジン−６（２Ｈ）−オン１．０　
＆　（２，８ミリモル）に無水トリメチル酢酸５＋ｖ（
’４６．５ミリモル）を加え、Ｍ１ｗＪ液を室温で２．
５時間攪拌する。生成する浴液に次いで生成物を沈殿さ
せる罠充分の水を加え、沈殿を濾取し、エーテルで洗浄
し、次いで室温で冒減圧下に乾燥サセ、４−　（４−ク
ロルフェニル）−２−（（２，２−ジメチル−１−オキ
ソゾロボキシ）メチルツー５Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）
（１，４）ペン・戸ジアゼピン−３（２Ｈ）＝−オンを
下ｄ己の構造式、２０８〜２１０℃の範囲の融点および
下記の元素分析値を有する淡色の結晶固形物として得る
（　１．０．１７　；収率８１％）：ｌ 元素分析値：　（！２３Ｈ２１Ｎ２０３ＳＣＩとして、
計算値：　Ｇ、６２．６５；Ｈ，４，８０；Ｎ、６．３
５；Ｃ１、８，０４ 実唄１ｊ１直　：　０１６２．６５；Ｈ，４，７９；Ｎ
ａ３．３５；Ｃ１、ム９７ 例１０ ピリジン３〇−中に懸濁した４−（４−クロルフェニル
）−２−（ヒドロキシメチル）−５１（−ピリド［：３
．４−ｂ］〔１，４］ぺ二ノ・戸チアジン−３（２Ｈ）
−オン３．０　ｇ（８，４ミリモル）に０℃でヘキサデ
カノイルクロリド２．５　ｄ　（１０，９ミリモル）を
滴下して加える。４５分間攪拌した後に、混合物を氷水
上に注ぎ入れ、室温で１６時間放置し、黄色沈殿を生成
させる。沈殿を採取し、水で洗浄し、通気乾燥させ、次
いでシリカゲル上で溶出液として５％酢酸エチルと９５
係塩化メチレンとの混合物を用いるフラッシュクロマト
グラフィを用いて精製する。生成物を官有する留分を集
め、溶媒を減圧で除去する。残留物をジエチルニーテル
トｉｔ）まぜ、４−（４−／ロルフェニル）−２−［：
（１−オキソヘキサデシルオキシ）メチルツー５Ｈ−ピ
リド（３，４−ｂ）（１，４）ペン・戸チアジン−３（
２Ｈ）−オンを下記の構造式、８９〜９２℃の範囲の融
点および下記の元素分析値を有する明黄色固形物として
得る（１．６９＆；収率６４％）： １ 元素分析値：　（！３．Ｈ，３Ｎ２０３Ｅ’ＣＩとして
、計算値：　０．６８．６８：Ｈ，７，２８；Ｎ、４．
７１実測値：　ｃ、６Ｂ、５７；ｎ、７．２７；Ｎ、４
．７５例　１１ スケリソルプＢ２０＋１１１！中の２−メチルベキサン
酸１．４　ｇ（１０，８ミリモル）および塩化チオニル
３−（４１，１ミリモル）の混合物を水蒸気浴上で５時
間還流する。混合物を次いで減圧下に濃縮し、残留物を
シクロヘキサン６０−と２回共沸蒸留して無色油状物を
生成させる。油状物を次いでピリジン２〇−中の７−ク
ロル−４−（４−クロルフェニル）−２−（ヒドロキシ
メチル）−５Ｈ−ｆリド（３，４−ｂ）［１，４）ベン
ケチアジン−３（２Ｈ）−オン１．２　ｇ（３，１ミリ
モル）を冷却し、攪拌した懸濁液に滴下して加える。３
５分間攪拌した後Ｋ、反応混合物を氷水上に注ぎ入れ、
次いで室温で１６時間放置し、黄色固形物を生成ζせる
。この生成物を採取し、水で洗浄し、通気乾燥させ、次
いでシリカゲル上で溶出液として２係酢酸エチル−９８
係塩化メチレン混合物を用いるフラッシュクロマトグラ
フィを用いて精製する。

生成物を官有する留分を集め、エーテルとすりまぜ、７
−クロル−４−（４−クロルフェニル）−２−（（２−
メチル−１−オキソヘキシルオキシ）メチルツー５Ｈ−
ピリド［３，４−１））（１，４）ベンケチアジン−３
（２Ｈ）−オンを下記の構造式、１４０〜１４６℃の範
囲の融点および下記の元素分析値を有する黄色結晶固形
物として得る（１．１７ｇ；収率７６％）： 　Ｈ Ｃ１ 元素分析値：　Ｇ２ｔ、Ｉ（２４Ｎ２０３８ＣＬ２とし
て、計算値：　ｃ、５９．６４；Ｈ，４，８０；Ｎ、５
．５６実測値：　０．５９．５３；Ｈ，４，７３：Ｎ、
５．５０列１２ シクロヘキサン１〇−中の２，３−ジメチル酪酸１．０
．９　（８，６ミリモル）および塩化チオニル２．５　
、ｄ　（３４，３ミリモル）の混合物を水蒸気浴上で１
．５時間還流させる。生成する溶液を次すで減圧下に濃
縮し、残留物をシクロヘキサンと共沸蒸留し、無色油状
物を生成させる。油状物を次めでピリジン１５−中の７
−クロル−４−（４−クロルフェニル）−２−（ヒドロ
キシメチル）−５Ｈ−ビリ）”［３，４−１））（１，
４）ベンゾチアジン−３（２Ｈ）−オン０．８　、ｌｉ
’　（２，０ミリモル）を含有する冷い、攪拌した溶液
に滴下して加える。

３５分間攪拌した後に、混合物を氷水上に注ぎ入れ、生
成する黄色沈殿を濾覗し、水で洗浄し、通気乾燥させ、
次いでシリカデル上で溶出液として５％酢酸エチル−９
５％塩化メチレンの混合物を用いるフラッシュクロマト
グラフィを用いて精製する。生成物を含有する留分な集
め、エーテルと”ｆ”）１ぜ、７−ｌｏシル−−（４−
りｏｎｔフェニル）−２−［（２，３−ジメチル−１−
オキソシトキシ）メチル〕−５Ｈ−ぎリド［３，４−ｂ
］〔１，４）ベン１戸チアジン−５Ｃ２Ｈ）−オンを下
記の構造式、２０４〜２０５°Ｃの範囲の融点および下
記の元素分析値を有する黄色結晶固形物として得る（１
１０ダ；収率１１％）： １ 元素分析値：　０２４Ｈ２２Ｎ２０３８Ｃ１２として、
計算値：　ｃ、５Ｂ、９０；ｕ、４．５５；ｎ、５．７
２笑測値：　０．５８．６４：Ｈ，４，５４：Ｎ、５．
６０例１３ ピリジン１５−中の７−クロル−４−（４−クロルフェ
ニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピリド〔ｓ
、４−ｂｊｃｌ、４）ペン・戸チプジンー３（２Ｈ）−
オン１．０．９　＜　２．６ミリモル）にヘキサデカノ
イルクロリド０．９　ｄ　（３，９ミリモル）を０′Ｃ
で滴下して加える。６５分間攪拌した後に、混合物を氷
水上に注ぎ入れ、室温で１６時間放装ｊると黄色沈殿が
生［する。沈殿を採取し、水で洗浄し、通気乾燥させ、
次いでシリカデル上で溶出液として２俤酢酸エチル−９
８ｇ）塩化メチレンを柑いるフラッシュクロマトグラフ
ィを用いて精製する。生成物を含有する留分を集め、エ
ーテルとすりまぜ、７−クロル−４−（４−クロル：ｙ
ｃニル）−２−Ｃ＜１−オキソヘキサデシルオキシ）メ
チル〕−５Ｈ−ピリド［３，４−１））（１，４１ペン
ψチアジン−３（２１（）−オンを下記の構造式、１２
０〜１２２℃の範囲の融点お工び下記の元素分析値を有
する淡黄色結晶固形物として得る（　１．２５　、！ｉ
Ｊ　；収率７８％）：ｌ 元素分析値：　０３４Ｈ，ｇｌＪ２０３ｓｃ１２として
、計算値：　ｃｎ６４．８５；ａ、６．７２；Ｎ、４．
４５実測値：　ｃ、６４．７９；Ｈ，６，６９；Ｎ、４
．３８例１４ 塩化メチレン６〇−中の２．３−ジメチルバレリアン酸
２．０６．９　（１５，８ミリモル）の混合物を冷水浴
中で冷却し、オキゾリルクロリド２．０ｇ（１５，８ミ
リモル）で処理する。生成する溶液を室温で２時間攪拌
し、次いで塩化メチレンを減圧で除去する。生成する残
留物をピリジン２５−中の７−クロル−４−（４−りａ
ルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピリ
ド［６，４−１：＋］（１，４）ベンゾチアジン−３（
２Ｈ）−オン１．２　＃　（３，１ミリモル）の冷い、
攪拌した懸濁液に滴下して加える。６５分間攪拌した後
に、混合物を氷水上に注ぎ入れ、室温で１６時間放置す
ると、黄色沈殿の生成が生じる。沈殿を採取し、水で洗
浄し、通気乾燥させ、次いでシリカデル上で溶出液とし
て５％酢酸エチル−９５％塩化メチレンを用いるフラッ
シュクロマトグラフィな用いて精製する。生成物を含有
する留分な集め、ニーチルとすりまぜ、７−クロル−４
−（４−クロルフェニル）−２−（（２，３−ジメチル
−１−オキソペントキシ）メチルｌ−５ｕ−ピリド〔３
゜４−”）［１，４］ベンゾチアジン−３（２Ｈ）−オ
ンを下記の構造式、１６５〜１７６℃の範囲の融点およ
び下記の元素分析値を有する淡黄色結晶固形物として得
る（１．１Ｂ、？；収率７６％）：１ 元素分析値：　０２５Ｈ２４Ｎ２０３８Ｃ１２トして、
・計算値：　０．５９．６４；Ｈ，４，８０；Ｎ、５．
５６実測値：　０．５９．８０；Ｈ，４，７８；Ｎ、５
．６０ｆｌＪ１５ ジメチルホルムアミド２〇−中の７−プロモー４〜（４
−クロルフェニル）−５Ｈ−ピリド〔３゜４−ｂ）（１
，４１ベンでチアジン−３（２Ｈ）−オン２．０　＃　
（４，９ミリモル）に５チ水酸化ナトリウム溶液１２ｄ
（１５，０ミリモル）を加え、生成する懸濁液を溶液が
生成するまで水蒸気浴上で加熱する。この溶液に３６ｑ
ｂホルムアルデヒド溶液２０　ｔｄ　（２４，０ミリモ
ル）を加え、生成する反応混合物ケ黄色沈殿が生成する
管で加熱する。熱い反応混合物を濾過し、沈殿を水でよ
く洗浄し、室温で高減圧下に乾燥させて、７−プロモー
４−（４−／ロルフ、エニル）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ）［１，４］ペン・戸
チアジン−６＜２Ｈ）−オンを下記の構造民１８２℃（
分解）の融点および下記の元素分析値を有する黄色粉末
として得る（　１．１　ｇ　；収率５１僑ド ｌ 元素分析値：　０１ｇＨ１２Ｎ２０２ＳＣＩＢｒとして
、計算値：　ｃ、４９．６１；ａ、２．７８；Ｎ、６．
４３；ｓ、７．３６　；Ｃ１＃　８．１４　；　Ｂｒ、
１８．３４実測値：　０．４９．３８；Ｈ，２，７１；
ＩＪ、６．５１；ｓ、７．３８　；Ｃ１、７，９５；　
Ｂｒ、１８．４２例１６ ジメチルホルムアミド１〇−中の７−ドリフルオルメチ
ルー４−（４−クロルフェニル）−５Ｈ−ピリド（３，
４−ｂ）ｉ、４）ベンゾチアジン−３（２Ｈ）−オン１
．０１！（２，５ミリモル）に５％水酸化ナトリウム溶
液６．０　ｄ　（７，５ミリモル）を７１０え、生成す
る懸濁液を水蒸気浴上で溶液が生成されるまで加熱する
。この溶液に３６％ホルムアルデヒド溶液１０ｓｄ（１
２，０ミリモル）を加え、生成する反応混合物を黄色沈
殿が生じるまで□加熱する。熱い反応混合物を濾過し、
沈殿を水で洗浄し、次いで室温で高減圧下に乾燥させ、
７−ドリフルオルメチルー４−（４−／ロルフェニル）
−２−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピリド〔６，４−
ｂ）（１，４）ペン−チアジン−３（２Ｈ）−オンを下
記の構造式、２０４℃（分解）の融点および下記の元素
分析値を有する黄色粉末として得る（　１．０．９　；
収率９４％）： １ 元素分析値：　０１９Ｈ１２Ｎ２０２ＢＣＩＦ３として
、計算値：　ｃｓ５３．７１；ａｍ２．８５；ａ、６．
６０：Ｃ１，８，６５；　Ｆ　、　１３．４２実測値：
　０．５６．５９；Ｈ，２，６８；Ｎ、６．５４；Ｃ１
、８，５７；　Ｆ　、１３．４７ 飼１７ 被験時に２００〜４００．９の体重を有する雄のスゾラ
イユーーダウレイ（８ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）派
生ラットを食物摂取実験および水摂取実験に使用する。

ラットは一匹づつ囲に入れ、１２時間明暗光サイクルに
保持する。室温は２３〜２５℃の範囲和する。

食物摂取実験 食物摂取試験に使用するラットは試験を実施する日に食
物を与えず、平均−日食−摂取量および体重にもとすい
て適合する実験群に分ける。食物な叡り去った後の２４
４時間目、ラットに本発明の化合物を活性成分として含
有する試験試料を投与する。この試験に使用する全部の
化合物を製造し、正常塩類溶液（ｐＧ／ツィーｙ　（Ｔ
ｗｅｅｎ）　８Ｑ数滴を加える）のベヒクル中に均一に
混和する。試験試料を別記しないかぎり２−／に９の注
入量で投与する。試験試料を投与して３０分目に、予め
計量した粉砕肉を廿む餌容器をラットのオリの中に入れ
る。（ラットには試験前に最低３日間粉砕肉を与えてこ
の餌になれさせておく）。餌を与えて１時間目、２時間
目および６皓関目に容器を取り出し、計量し、次いでラ
ットのオリの中に戻して、１時間、２時間および６時間
の摂取奮を測定する。

得られた結果を１表に示す。、統計学的比較にはスチュ
ーデン）１検定を使用す・る。ｐ値は両側検定比較忙も
とすいている。こり試験試料の活性成分として使用した
化合物はその製造を記載している同番号で示す。

−口　ａ）　へ　） Ｏｏｌｌ　ｏ％　ＯＯ ＾　へ　＋ｌＪ、ｊ 噂　噂　α〕＞）　・昏　・・　・Ｓ　・惨ｇｇ　駅　
Ｋｇ　−へ哨寸 水摂叡実験 水摂取試験に使用するラットは１日間、水を断ち、制限
された水供給計画に保持する。水は水を断った後の１日
目に２時間、次いで最低１週間毎日１時間与える。飲水
管（５０−の目盛付きシリンダー）を使用して、水損取
量を試験前の少なくとも３連続日にわたり測定する。試
験実施日に、ラットを平均０〜１５分水摂取および体重
にもとすき適合して異なる実験群に分ける。試験日に、
例２で製造された化合物を活性成分として含有する試験
試料を投与する。飲水管を試験試料の投与後の３０分目
にラットに付け、１５Ｉｌｆ、３０分、６０分および１
２０分の間隔で水摂取箭を測定する。食物はこの飲水試
験の開始時点で動物から取り去る。得られた結果を第２
表に示す。統計学的比較にはステユーヂン）１検定を使
用する。ｐ値は両側検定比較にもとすいている。

前記結果は本発明の成る化合物が効果的な食欲減退剤で
あることを示している。さらにまた、例１．２おＬび６
の化合物は経口食欲抑制活性を有する。さらにまた、前
記に例示されている食欲減退活性に加えて、本発明の化
合物はまたその他の医薬としての活性を有する。たとえ
ば、本発明の化合物は不安、けいれん、筋肉けいれん轡
のような症状の処置に臨床的有用性を付随して、ペンデ
ジアゼぎン受容体に対する親和性を有する。

本発明を特定の態様について記載したが、その詳細は制
限するものと解釈されるべきではない。

本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の
婢価物、変更および修正を行ないうろことは明白であり
、このような同等の態様も本発明に包含されるものと理
解されるべきである。

代理人　浅　村　皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ％式％ Ｌ式中Ｒは水素または一０Ｒ３基にごでＲ３はＣ１〜０
   １５アルキルである）であり；Ｒ１は水素またはＣエル
   Ｃ３アルキルであり；Ｒ２はフェニルであるかまたはハ
   ロ、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、メトキシ、シア
   ノおよびＣ１〜Ｃ４アルキルよりなる群から選はれる置
   換基の１個または２個を有する置換フェニルであり；そ
   してＸお工びＹはそれぞれ水素、ハロ、ニトロ、トリフ
   ルオルメチル、アミノまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであ
   る〕で示される化合物。 ＋２１　Ｒ２がハロフェニルである特許請求の範囲第１
   項の化合物。 （３）ｘが水素である特許請求の範囲第２項の化合物。 （４１Ｒ１が水素である特許請求の範囲第６項の化合物
   。 （５１Ｙが水素である特許請求の範囲第４項の化合物。 １６１　Ｒ”が４−クロルフェニルである特許請求の範
   囲第５項の化合物。 （７）　化合物が４−（４−クロルフェニル）−２−（
   ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）［１
   ，４）ベンゾチアジン−３（２Ｈ）−オンである特許請
   求の範囲第６項の化合物。 １ （８）Ｒが一０Ｒ３である特許請求の範囲第６項の化合
   物。 （９１Ｒ３が０１〜０４直鎖状アルキルである特許請求
   の範囲第８項の化合物。 μθ　化ｏ物カ４−　（４−’クロルフェニル）−２−
   〔（１−オキシプトキシ）メチル）−５Ｈ−）１’リド
   （３，４−ｂ）（１，４）ベンゾチアジン−３（２Ｈ）
   −オンである特許請求の範囲第９項の化合物。 １１１１　化合物が４−（４−クロルフェニル）−２−
   〔（１−オキシペントキシ）メチル］−５Ｈ−ピリド［
   ３，４−１））［１，４）ベンゾチアジン−３（２Ｈ）
   −オンである特許請求の範囲第９項の化合物。 １１”ｌｊ　Ｙがクロルである特許請求の範囲第４項の
   化合物。 ｕ３　化合物が７−クロル−４−（４−クロルフェニル
   ）−２−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−１？’Ｊド（３
   ，４−ｂ）（１，４）ベンゾチアジン−６（２Ｈ）−オ
   ンである特許請求の範囲第１２項の化合物。