FI84828C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84828C FI84828C FI861194A FI861194A FI84828C FI 84828 C FI84828 C FI 84828C FI 861194 A FI861194 A FI 861194A FI 861194 A FI861194 A FI 861194A FI 84828 C FI84828 C FI 84828C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- naphthyridin
- compounds
- phenyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 84828
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substituoituja 1,8-naftyridinoneja - Förfarande för framställning av farma-kologiskt värdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta yhdistettä, tai sen happoadditiosuolaa ja/tai solvaattia, jonka kaava I on oo 6· jossa A on kaavan II, III tai IV mukainen osa A—OH, Of0* ÄCH’ ΛΛ·"' 1 ch2r2 1 ' o ' (},2 -C) { 2,3 - b)
Il in IV
jossa R1 ja R2 voivat olla yhdistetty muodostaen sidoksen, tai R1 on vety ja R2 on OR, halogeeni tai NR^R^; R on vety tai R6-C(0)-; g a R ja R* yhdessä typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino- tai piperatsinorenkaan; R5 on vety tai R6-C(0)-; R6 on 1-9 hiiliatominen alkyyli; X on vety, 1-6 hiiliatominen alkoksi tai halogeeni.
Näillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on anti-al1ergeeninen, anti-inf 1ammatorinen, sytosuojaava aktiivisuus ja hylkimistä estävä vaikutus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös esittää kaavoilla V, VI ja VII
2 84828
v VI VII
n' ?—4~CH?Ri ο ο'^'Ύ'0"5
OtC OOge-, oie -· 6- 6- joissa R-*-, R^, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavojen V ja VI mukaisilla yhdisteillä, joissa R^ on vety, on ainakin yksi asymetrinen hiiliatomi, so. tähdellä (*) merkitty hiili kaavoissa V ja VI. Yhdisteet esiintyvät siten enantio-meerisissä muodoissa tai niiden raseemisissa seoksissa. Kaikki tällaiset isomeerit ja raseemiset seokset sisältyvät tämän keksinnön piiriin. Isomeerien erottaminen voidaan suorittaa alan ammattimiesten yleisesti tuntemilla menetelmillä.
Kaavojen V, VI ja VII mukaiset yhdisteet voivat esiintyä soivatoitumattomissa sekä soivatoiduissa muodoissa, mukaan lukien hydratoiduissa muodoissa. Yleisesti sanoen solvatoidut muodot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa vastaavat keksinnön päämäärien kannalta soivatoitumattomia muotoja.
Tässä yhteydessä käytettynä nimitys "alkyyli" tarkoittaa suoria tai haarautuneita ryhmiä, esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä ja heksyyliä. "Alkoksi"-ryhmistä esimerkkejä ovat metoksi, etoksi, isopro-poksi, butoksi ja heksosi. "Halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.
Tässä yhteydesä käytettynä "happoadditiosuolat" tarkoittavat ;·· suoloja, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, kuten esim. suolahapon, bromivetyhapon, metaanisulfonihapon ja rikkihapon kanssa.
Parhaina pidetään kaavojen V ja VI mukaisia yhdisteitä, joista : vieläkin parempina pidetään kaavan V mukaisia yhdisteitä.
3 84828
Hyvänä pidettyjä kaavojen V ja VI mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa n on 1. —
Neljännessä hyvänä pidettyjen yhdisteiden ryhmässä R1 on vety ja R2 on OR, jolloin R on vety tai R®C(0)-, parhaiten R on vety tai R6C(0)-, jolloin R6 on alkyyli.
Eräässä toisessa hyvänä pidettyjen yhdisteiden ryhmässä R1 on vety ja R2 on NR3R4, parhaiten 1-piperidinyy1i tai 1-pyrroli-dinyy1i.
Eräässä toisessa hyvänä pidettyjen yhdisteiden ryhmässä R^ on vety ja R2 on halogeeni, parhaiten bromi ja jodi.
Eräässä toisessa hyävnä pidettyjen yhdisteiden ryhmässä X on vety, halogeeni tai alkoksi, parhaiten vety, kloori tai metok-si, parhaiten substituentti on tällöin meta-asemassa.
Tämän keksinnön mukaan saadut yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa ai 1ergeenisia reaktioita, tulehduksia sekä itsesula-tushaavaumia. Tämän keksinnön mukaan saadut yhdisteet ovat hyödyllisiä estettäessä nisäkkäillä immuunireaktioita.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Sopivia menetelmiä on kuvattu seuraavissa kaavoissa. Reaktiiviset ryhmät, jotka eivät osallistu kuvattuun reaktioon, sujaavat standardimenetelmillä ennen reaktiota ja sen jälkeen suojaus poistetaan niin, että saadaan haluttu tuote. Kuvatuissa menetelmissä käytetyt 1ähtöyhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että (a) haiogenoidaan ja syklisoidaan kaavan VIII mukainen yhdis- ::: te
OH
- OX
: I Vili 4 84828 tai sen esteri kaavan I, II tali I, III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R^· on vety ja R2 on halogeeni.
Esimerkiksi kun halutaan valmistaa kaavojen V ja VI mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on vety ja R2 on bromi, bromataan yhdiste VIII tai sen 4-esteri, mikä johtaa dibromi-välituotteen spontaaniin sykiisointumiseen. Bromaus voidaan suorittaa alennetuissa lämpötiloissa (-10 - +32oC) lisäämällä bromia yhdisteen VIII liuokseen ja antamalla reaktioseoksen saavuttaa huoneenlämpötilan. Parhaiten käytetään yhtä suuret moolimäärät yhdistettä VIII ja bromia. Reaktiotuotteen eristämisen jälkeen eristetään yhdisteet V ja VI esim. pyiväskromatografisesti.
Sellaisten kaavojen V ja VI mukaisten yhdisteiden valmistasek-si, jossa r! on vety ja R2 on jodi, kaavan VIII mukainen yhdiste tai sen 4-esteri saatetaan reagoimaan N-jodisukkinimi-din kanssa perk 1oorihapon läsnäollessa alennetussa lämpötilassa. Yhdisteet V ja VI eristetään esimerkiksi pyiväskromatogra-fisesti.
Kaavan VI mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on vety ja R2 on jodi, valmistusmenetelmien muunnoksessa saatetaan kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan jodimonokloridin kanssa käyttämällä liuottimena halogenotiua hiilivetyä, esim. mety1eeniklori -dia, parhaiten huoneen lämpötilassa. Käytetään yhtä suuret moolimäärät yhdistettä VIII ja jodimonokl oridia tai parhaiten pieni ylimäärä jodidmonokloridia .
Kaavan VI mukaisten yhdisteiden, joissa R·*· on vety ja R2 on jodi, valmistusmenetelmän eräässä toisessa muunnoksessa saate-taan kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan yhtä suuren moolimäärän (tai pienen ylimäärän) kanssa jodia käyttämällä liuottimena halogenoitua hiilivetyä (esim. mety1eenikloridi) alkalisessa meediumissa.
(b) Kaavojen V, VI ja VII mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety, R2 on hydroksi ja R5 on vety, voidaan valmistaa hydro-lysoimalla kaavan V tai VI mukainen yhdiste, joissa R1 on vety ja R2 on halogeeni.
5 84828
Kaavan VI mukainen yhdiste, jössa R1 on vety ja R2 on halogeeni, parhaiten bromi, voidaan hydrolysoida ref 1uksoimal1 a reak-tioseosta, joka sisältää vettä, natriumhydroksidia ja mahdollisesti metanolia, jolloin mahdollisten sivutuotteiden lisäksi saadaan kaavan V mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety ja R2 on hydroksi, ja kaavan VII mukaista yhdistettä, jossa R5 on vety. Yhdisteet eristetään alalla tunnetuilla tekniikoilla. Jos kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R* on vety ja R2 on halogeeni (parhaiten bromi), hydrolysoidaan hyvin lievissä olosuhteissa (esim. hopea-asetaatti vesipitoisessa metanolissa huoneen 1ämpöti1assa), saadaan vastaava kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R^ on vety ja R2 on hydroksi.
(c) Kaavan V ja VI mukainen yhdiste, jossa R^- on vety ja R2 on hydroksi, tai kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R5 on vety, voidaan esteröidä niin, että muodostuu vastaava kaavan V, VI tai VII mukainen yhdiste. Niissä R1 on vety, R2 on OR, jossa R on R6C(0)- ja R5 on R6C(0)-, jossa R^ on 1 - 9 hiiliatominen alkyyli. Tämä menetelmä suoritetaan käyttämällä alalla tunnettuja asy1ointimenetelmiä, esim. hydroksiyhdiste saatetaan reagoimaan kyseeseen tulevan happoanhydridin tai asyylikloridin kanssa inertissä liuottimessa kuten esim. bentseenissä.
(d) Kaavan V tai VI mukainen yhdiste, jossa R^· on vety ja R2 on halogeeni, parhaiten bromi, saateatan reagoimaan amiinin HNR3R4 kanssa (jossa R3 ja R4 ovat toisistaan Tippumatta vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli, tai R3 ja R4 voivat olla yhdistetty typen kanssa, johon ne kiinnittyvät muodostaen pyrrolidiino, piperidiino, morfoliino- tai piperatsiinoren- .1 kaan) tai mainitun amiinin reaktiivisen johdoksen kanssa, jolloin muodostuu vastaava yhdiste V tai VI, jossa R^· on vety ja R2 on NR3R4. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa .
(e) Kaavan V tai VI mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R2 on halogeeni, parhaiten jodi, dehydrohalogenoidaan niin, että muodostuu vastaava yhdiste V tai VI, jossa R1 ja R2 yhdessä muodostavat sidoksen. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpö- 6 84828 tilassa emäksen 1äsnäol1essa,*parhaiten orgaanisen emäksen kuten esim. piperidiinin läsnäollessa.
(f) Kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja on bromi, voidaan saattaa reagoimaan natriumjodidin kanssa niin, että saadaan kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R^ on vety ja R^ on jodi. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa kuten esim. asetonissa.
(g) Kaavan V, VI tai VII mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, R2 on OR, jossa R on R®-C(0)-, R5 vety tai R^ on -C(0)-, R® on 1 - 9 hiiliatominen alkyyli, voidaan hydrolysoida vastaavaksi kaavan V, VI tai VII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety, R2 on hydroksi ja R5 on vety. Hydrolyysi voidaan suorittaa vesipitoisessa alkalisessa mediumissa, joka haluttaessa sisältää myös alkoholia (esim. metanolia). Hydrolyysi suoritetaan parhaiten natriumhydroksi-dilla (parhaiten 0,5 MaOH) refluksoimal1 a vesipitoista, alkoholitonta mediumia.
(h) Kaavan V tai VI mukainen yhdiste, jossa R^ on vety ja R^ on hydroksi, dehydrataan vastaavaksi kaavan V tai VI mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ ja R^ muodostavat yhdessä sidoksen. Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä disykloheksyylikarbodi- ·;;· imidiä (DCC) katalyytin kuten esim. kuparikloridin läsnäolles-·.* * sa orgaanisessa liuottimessa kuten eetterissä, parhaiten "·? dietyyl ieetterissä.
Edellä mainittujen menetelmien jälkeen eristetään yksittäiset yhdisteet ja/tai muodostetaan suolat ja/tai solvaatit. Enan-tiomeerimuodoissaan olevat yhdisteet voidaan eristää raseemi-sista seoksista tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa alalla tunne-::: tuilla menetelmillä. Kts. esim. US-patentti 4,492,702. Esi- merkkis tällaisesti menettelystä on annettu valmistusesimer-·.·. kissä 1.
1 84828
Tyypillisiä tämän keksinnön mukaisia kaavojen V, VI ja VII yhdisteitä ovat seuraavat: 3 , 5-dihydro-2- (hydroks ime tyyli) -5-fenyyli-f uro (3,2-c) -1 ,8-naftyridin-4(2H)-oni, 5-(3-klonrifenyyli)-3,5-dihydro-2-(hydroksimetyyli)-furo(3,2-c)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni, 2- (asetyyl ioksimetyyl i) -3,5-dihydro-5-fenyyli-f uro (3,2-c)-1,8-naftyridin-4(2 H)-oni, 2-(asetyylioksimetyyli)-3,5-dihydro-5-(3-metoksifenyyli)-furo(3,2-c)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni, 3.5- dihydro-2-(jodimetyyli)-5-fenyyli-furo(3,2-c)-1,8-naftyridin-4 (2 H)-oni, 3.5- dihydro-2-(jodimetyyli)-5-(3-metoksifenyyli)-furo(3,2-c)- 1,8-naftyridin-4(2H)-oni, 3.5- dihydro-5-fenyyli-2- (1 -pyrrolidinyy limetyyl i) -furo (3,2-c) -1,8-naftyridin-4 (2H) -oni, . 3,5-dihydro-5-fenyyli-2- (1 -piperidinyy 1 imetyyli) -furo (3,2-c) - "’· 1 ,8-naftyridin-4-(2H)-oni, 2-(bromimetyyli)-3,9-dihydro-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naf-tyridin-4(2H)-oni, 3,9 -dihydro-9-fenyyli-2- (1 -pyrrol idinyy lime tyyli) -f uro (2,3 -b) -1,8-naf tyridin-4 (2H) -oni, - 2 - (bromimetyyli) -3,9-dihydro-9- (3-metoksif enyyli) - f uro (2,3 - b)-1,8-naftyridin-4(2H) -oni, 8 84828 3.9- dihydro-2-(jodimetyyli)-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-nafty-ridin-4(2H)-oni, ( 3.9- dihydro-2-metyleeni-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni, 3-hydroksi-6-fenyyli-2,3,4,6-tetrahydro-5H-pyrano(3,2-c)- 1.8- naftyridin-5-oni, 3-asetyy1ioksi-6-fenyyli-2,3,4,6-tetrahydro-5H-pyrano(3,2-c)- 1.8- naftyridin-5-oni, 2-(hydroksimetyyli)-3,5-dihydro-5-(3-metoksifenyyli)-furo(3, 2-c)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni, 2-(bromimetyyli)-3,9-dihydro-9-(3-kloorifenyyli)-furo(2,3-b) - 1.8- naftyridin-4(2H)-oni, (raseemisina seoksina tai enantiomeereina) tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloinaan tai solvaatteinaan.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoita-maan allergian aiheuttamia tauteja. Niiden parhaana pidetty : : : käyttö on allergeenisten kroonisten tukkeavien keuhkotautien hoito. Tässä yhteydessä käytettynä krooninen tukkeava keuhko-tauti tarkoittaa tautitiloja, joissa ilman kulku keuhkojen . .·. läpi on estynyt tai pienentynyt kuten asianlaita on astmassa, keuhkoputken tulehduksessa ja vastaavissa.
Tämän keksinnön mukainen allergianvastainen menetelmä on osoitettu kokeissa, joissa mitataan yhdisteen kykyä estää ' anafylaktinen keuhkoputken kouristus herkistetyillä rotilla, : joilla keuhkoputken supistuminen on indusoitu antigeenillä.
Esimerkiksi 3,5-2-(hydroksimetyyli)-5-fenyyli-furo/3,2-c/-. 1,8-naftyridin-4(2H)-onin havaittiin inivoivan anafylaktista **· - keuhkoputken kouristusta tällaisessa koemenetelmässä annettu- na oraalisesti 2 mg/kg annoksena. Tämän yhdisteen havaittiin myös inhiboivan allergeenin indusoimaa histamiinin vapautu mista herkistetystä marsun kudoksesta. Nämä yhdisteet ovat 9 84828 tehokkaita ei-adenergiinisia, ei-antikoenergimisia antiana-fylaktisia aineita. Oraalisesti annettaessa ne ovat aktiivisia annoksina noin välillä 0,1 - 10 mg/painokilo; parenteraa-lisesti annettuna, esim. intravenöösisti annettuna yhdisteet ovat aktiivisia annostuksina noin 0,5 - 5 mg/painokilo; inha-loimalla annettaessa (aeresoli tai sumutin) yhdisteet ovat aktiivisia annostuksina noin 0,25 - 5 mg/painallus, jolloin joka neljäs tunti voidaan ottaa 1-4 painallusta.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä tulehduksen hoidossa. Käsillä olevaan keksinnön mukaisten yhdisteiden tulehduksenvastainen käyttö voidaan osoittaa jäljempänä esitetyllä RPAR- rotankäpälä -tekniikalla (Reversed Passive Arthus Reaction). Yhdisteiden teho määritetään käyttämällä standardina indometasiinia. Koetulosten perusteella suositellaan oraaliseksi annostusalueeksi noin 5 mg/painokilo/päi-vä - noin 50 mg/painokilo/päivä jaettuina annoksina, jotka otetaan noin neljän tunnin välein.
Annettava annostus ja antamistapa riippuu käytetystä yhdisteestä, potilaan iästä ja yleisestä terveydestä ja tulehdus-tilan vaikeudesta. Lopulta päätettävä annos on jätettävä har-' . jaantuneen lääkärin arvion varaan.
RPAR- rotankäpälä -tekniikka -·* Eläimet, materiaalit ja menetelmät Näissä kokeissa käytettiin sisäsiitettyjä Lewis-albino-uros-·;**: rottia, joiden paino oli 185 g ja jotka oli saatu Charles
River Breedingin laboratoriosta. Rottia pidettiin kolme eläintä häkissä ja ruokaa ja vettä annettiin ad libitum. Jokai-sen häkin eläimille annettiin numerot 1-3 ja merkittiin vä-*·' rillä tunnistamista varten.
ίο 84828 Lääke- ja reagenssi-valmisteet
Kaikki reagenssilääkkeet valmistetaan juuri ennen tutkimusta. Kiteytetty ja lyofilisoitu naudanseerumialbumiini (BSA),
Sigma Chemical Company) liuennetaan ravistelematta kylmään steriiliin pyrogeenittomaan suolaliuokseen (10 mg/ml).Lyofili-soitua anti-naudanseerumialbumiinia (IGG-jae, Cappel Laboratories) suspendoidaan steriiliin tislattuun veteen laimennetaan juuri ennen käyttöä kylmällä pyrogeenittomalla suolaliuoksella (PFC). Anti-naudanseerumialbumiinin loppukonsentraa-tio on 0,5 mg/ml PFC. Sekä BSA- että anti-BSA-liuos pidetään jäissä käytön aikana. Lääkkeet suspendoidaan tai liuotetaan metyyliselluloosan (MC) vesiliuokseen homogenesaattorilla juuri ennen antamista.
Lääkkeen antaminen ja tulehduksen aiheuttaminen
Eläinryhmille (6/ryhmä) annetaan lääkettä metyyliselluloosas-sa mahaletkun kautta kerran päivässä kolmen päivän ajan. Viimeinen annos annetaan yksi tunti ennen kuin herkistetään BSA-liuoksella. Kontrolleille annetaan ainoastaan metyylisellu-loosaa ja jokaisessa määrityksessä on tavallisesti mukana lääkestandardi varmistusta varten. Lääkkeet valmistetaan niin, että 200 g:n painoiselle eläimelle saadaan annos, joka vastaa kokeen mg/kg-annosta. Siten jokainen rotta saa oraali- ': ‘- 3 sen annoksen, jonka tilavuus on noin 2,0 cm . Tunnin kuluttua viimeisen annoksen jälkeen eläimet anestisoidaan kevyesti eetterillä ja "herkistetään" injisoimalla siitinlaskimoon *..· 0,2 ml PFS-liuosta, jossa on 1,0 mg BSA:ta. Tunnin kuluttua eläimet "haastetaan" oikeaan takakäpälään injisoimalla sub-*:**: plantaanisesti 0,2 ml PFS-liuosta, jossa on 0,1 mg anti-BSA^ ta. Välittömästi subplantaanisen injisoinnin jälkeen oikea käpälä upotetaan ulkokehräkseen asti (plethysmographin elo-I.; hopeakaivoon) . Korvatun elohopean tilavuus muutetaan painok- *;· si ja otetaan talteen. Tätä arvoa pidetään eläimen kontrolli- : : : lukemana. Käpälien tilavuudet annetaan myös pletysmografilla : tulehduksen kehittymisen aikana 2 ja 4 tuntia "haastamisen" jälkeen.
11 84828
Tulokset
Tulokset Ilmoitetaan käpälän tilavuuden (Δ käpälän tilavuus), joka saadaan kunkin eläimen kontrollilukemasta (muutoksena verrattaessa lukemiin, jotka saadaan 2 ja 4 tuntia haastamisen jälkeen). Kaikkia lääkkeellä käsiteltyjä ryhmiä verrataan MC-kontrolliin etsimällä varienssianalyysillä merkittäviä eroja. Lääkkeellä käsiteltyjen ryhmien kontrollista lasketut erot ilmoitetaan prosentuaalisena muutoksena kontrollista.
Parenteraalisesti annettaessa, esim. intravenöösisti annettaessa, yhdisteitä annetaan annostusalueilla noin 0,01-10 mg/ painokilo yhtenä tai useampana päiväannoksena.
Yhdisteet ovat myös hyödyllisiä hoidettaessa autoimmuuni- ja muita immunologisia tauteja, mukaan lukien kudoshyljintää, jossa T-solujen lisääntyminen osaltaan auttaa taudin patogeeni-suutta. Näiden yhdisteiden tehokkuus hylkimistä estävinä aineina voidaan osoittaa seuraavilla kokeilla, joissa on kyseessä näiden yhdisteiden aiheuttama T-solujen toimintojen inhibiitio.
.:. GVH-reaktio (Graft vs. host-reaktio) HVH-reaktion indusoimiseksi injisoitiin C57 B1/6XA/J(B6AF1) uroshiiret intravenöösisti parenteraalisillä (C57B1/6J) perna- ja imusolmukesoluilla. Sen jälkeen 3,5-dihydro-2-hydrok-simetyyli-5-f enyy li-furo (3,2—c)—1, 8-naf tyr idin-4 (2H) -on ia (yhdiste A) annettiin oraalisesti 10 päivää alkaen solujen siirtoa edeltävästä päivästä. Viimeistä käsittelyä seuraava-na päivänä eläimet tapettiin ja niiden pernat leikattiin pois ja punnittiin. Isännän pernan suureneminen on seuraus GVH-reaktiosta. Jossakin määrin isännän omat solut suotautuvat ja suurentavat pernaa, vaikkakin ne toimivat näin, koska mu-kana on isäntää vasten reagoivia siirrostesoluja. Pernan suu-; renemisen, jättipernan suuruutta pidetään GVH-reaktion voi-makkuuden mittana.
i2 84828 GVH-reaktiota suoritettaessa koeryhmän eläin injisoidaan parentaalisoluΐ1la eli saman lajin eri genotyyppisillä soluilla, jotka eivät aiheuta perAan painon kasvua. Kontrolliryhmän eläin injisoidaan syngeneisi1lä soluilla, jotka ovat geneettisesti identtisiä soluja, jotka eivät lisää pernan painoa. Koeryhmän hiirille annetun yhdisteen A tehokkuus mitataan vertaamalla käsittelemättömän ja käsitellyn GVH-eläimen pernan painoa syngeneisen kontrollin vastaavaan arvoon. Tässä kokeessa yhdiste Λ pienensi 100 mg/kilo annoksella pernan painosta 38 % verrattuna käsittelemättömiin eläimiin.
Pernan surkastuminen
Yhdisteiden hylkimistä estävä aktiivisuus voidaan myös osoittaa pernan painon pienenemisenä sen jälkeen kun BDF^-hiirille on annosteltu oraalisesti lääkettä seitsemän (7) perättäisen päivän aikana. Hiiret tapetaan kahdeksantena päivänä. Jokaisella annostustasolla mitataan pernan painon prosentuaalinen pieneneminen. Tässä menetelmässä yhdiste A pienensi annostuksella 25 mg/kilo pernan painoa 25 % ja annostuksella 50 mg/ kilo vastaavasti 48 %, mikä antaa ED^-arvon välille 25 mg/ kilo ja 50 mg/kilo.
...: Edellä jo mainittiin, että kohdeyhdisteellä on myös anti- : allergeenisia ja anti-inflammatorisia aktiivisuuksia. Esim.
yhdisteellä A on ED^-arvo alle noin 5 mg/kilo p.o. kokeissa, ;··: joissa mitataan anafylaktisen keuhkoputken kouristuksen in- : hibiitiota herkistetyillä marsuilla, joissa keuhkoputken su- pistuminen on indusoitu antigeenillä, ja ED^^-arvo alle noin 25 mg/kilo p.o. kokeissa, joissa mitataan RPA-reaktio rotan ____* käpälässä (kuvattu edellä) . Nämä yhdisteelle A saadut tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisille yhdisteille hyljin-tää estävä tehokas annos on noin 5 kertaa niiden anti-aller-geenisesti tehokkaat annokset (ED^Q-arvot) tai enemmän.
: p. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä tavallinen annostusalue 70 kg:n nisäkkäällä on oraalisena annoksena noin 0,1-250 mg/ 13 84828 kilo, parhaiten 0,1-150 mg/kilo kolmena tai neljänä jaettuna annoksena päivässä. Annosta luonnollisesti säädetään käytetyn yhdisteen tehosta, hoidettavasta immunologisesta taudista riippuen ja hoitavan lääkärin arvioinnista riippuen, joka perustuu sellaisiin tekijöihin kuin taudin tilan asteesta ja vakavuudesta ja hoidettavan potilaan iästä ja yleiskunnosta.
Immunologisten tautien hoitamista varten kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan antaa yksikköannostusmuodossa, kuten tabletteina, kapseleina, pillereinä, jauheena, rakeina, steriileinä parenteraalisena liuoksena tai suspensiona, lääkepuikkoina, transdermaalisina seoksina ja vastaavina. Tällaiset annostusmuodot valmistetaan alalla yleisesti tunnetuilla standardimenetelmillä.
Kun tämän keksinnön kuvaamista yhdisteistä valmistetaan farmaseuttisia seoksia, inertit, farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteisiin va lm i. st.eimioto.Lhi n kuuluvat jauheet, tabletit, dispergoi-tavat rakeet, kapselit, lääkepussit ja lääkepuikot. Kiinteä kantaja voi olla yksi tai useampi aine, joka voi myös toimia laimentimena, maiteaineena, liuentavana aineena, voiteluaineena, suspendointiaineena, sideaineena tai tabletin hajotus-aineena; se voi olla myös kapseloiva aines. Jauheissa kanta-' ja on hienojakoinen kiinteä aine, joka on seos hienojakoisen aktiivisen yhdisteen kanssa. Tabletissa aktiivinen yhdiste sekoitetaan kantajan kanssa, jolla on tarvittavat sitomisomi-: : : naisuudet, sopivissa suhteissa ja tiivistetään haluttuun muo- toon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät parhaiten 5 tai 10 - noin 70 painoprosenttia aktiivista ainesosaa. Sopi-via kiinteitä kantajia ovat magnesiumkarbonaatti, magnesium-stearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragakantti, metyyli^elluloosa, nat-riumkarboksimetyyliselluloosa, alhaisessa lämpötilassa sula-va vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Nimitys " valmiste" sisäl-: tää aktiivisen yhdisteen formulaation kantajana käytetyn kapsylointiaineen kanssa niin, että saadaan kapseli, jossa 14 84828 kantaja ympäröi aktiivista kompinenttia (yhdessä muiden kantajien kanssa tai ilman näitä) ja joka siten liittyy aktiiviseen komponenttiin. Samalla'tavoin nimitykseen sisältyvät lääkepussit. Tabletteja, jauheita, lääkepusseja ja kapseleita voidaan käyttää kiinteinä annostusmuotoina, jotka sopivat oraaliseen antamiseen.
Lääkepuikkojen valmistamista varten alhaisessa lämpötilassa sulava vaha kuten rasvahappoglyseridien seos tai kaakaovoi ensin sulatetaan ja tähän dispergoidaan sekoittamalla homogeenisesti aktiivinen ainesosa. Sula homogeeninen seos kaadetaan sen jälkeen sopivan kokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä ja siten jähmettyä.
Nestemäisiin valmistemuotoihin sisältyvät liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä mainittakoon parenteraaliseen injisointiin tarkoitettu vesi tai veden ja propyleeniglykolin liuokset. Nestemäiset valmisteet voidaan myös formuloida liuoksena vesi pito isossa po1 yetyle°niglykoli1iuoksessa. Oraaliseen käyttöön sopivia vesiliuoksia voidaan valmistaa lisäämällä aktiivinen komponentti veteen ja lisäämällä sopivia värjäysaineita, maiteaineita, stabilointiaineita, makeutus-aineita, liuentavia aineita ja sakeutusaineita tarpeen mu-kaan. Oraaliseen käyttöön sopivia vesisuspensioita voidaan ’ valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiivinen komponent- - ti veteen yhdessä viskoosisen aineksen, so. luonnonkumien tai synteettisten kumien, hartsien, metyyliselluloosan, nat-: riumkarboksimetyyliselluloosan tai muiden yleisesti tunnet- tujen suspendointiaineiden kanssa.
Nimitykseen sisältyvät myös kiinteät valmistemuodot, jotka on tarkoitettu muunnettavaksi hieman ennen käyttöä nestemäisiksi valmistemuodoiksi joko oraaliseen tai parenteraaliseen antamistapaan. Tällaisiin nestemuotoihin kuuluvat liuokset, - suspensiot ja emulsiot. Nämä nimenomaiset kiinteät valmiste- : muodot ovat tarkoituksenmukaisemmin yksikköannostusmuodossa *11.' ja niitä sellaisena käytetään antamaan yksi ainoa nestemäi- 15 84828 nen annostusyksikkö. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää riittävä määrä kiinteää ainetta niin, että nestemäiseen muotoon muuntamisen jälkeen voidaan 'saada useita yksittäisiä nestemäisiä annoksia mittaamalla nestemäistä valmistemuotoa määrätyt tilavuudet ruiskun, teelusikan tai muun mitta-astian avulla, Kun näin valmistetaan useita nestemäisiä annoksia, on suositeltavaa säilyttää nestemäisten annosten käyttämätön osa alhaisessa lämpötilassa (so. jäähdyttämällä), jotta hidastettaisiin mahdollista hajoamista. Nestemäiseen muotoon muunnettavaksi tarkoitetut kiinteät valmistemuodot voivat sisältää aktiivisen aineksen lisäksi maiteaineita, väriaineita, stabilointiaineita, puskureita, keinotekoisia makeuttimia ja luon-nonmakeuttimia, dispergointlaineita, sakeuttimia, liuentavia aineita ja vastaavia. Nestemäisen muodon valmistamiseen käytetty liuotin voi olla vesi, isotooninen vesi, etanoli, gly-seriini, propyleeniglykoli ja vastaava sekä näiden seokset. Käytetty liuotin valitaan luonnollisesti ottaen huomioon antamistapa, esim. suuria määriä etanolia sisältävät nestemäiset valmisteet eivät sovi parenteraaliseen käyttöön.
Farmaseuttinen valmiste on parhaiten yksikköannostusmuodossa. Tällaisessa muodossa valmiste jaetaan yksikköannoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiivista komponenttia. Yksik-köannostusmuoto voi olla pakattu valmiste, jolloin pakkaus ’.· " sisältää erilliset määrät valmistetta, esim. pakattuina tab-letteinä, kapseleina ja jauheena lääkepulloissa tai ampul-leissa. Yksikköannostusmuoto voi olla myös itse kapseli, lää-: kepussi tai tabletti tai se voi olla sopiva määrä mitä tahan- sa näitä pakatussa muodossa. Aktiivisen yhdisteen määrää valmisteen yksikköannostuksessa voidaan muuttaa tai säätää vä- ____; Iillä 1 mg - 100 mg riippuen kyseisestä sovellutuksesta ja aktiivisen ainesosan tehosta. Seokset voivat haluttaessa sisältää myös muita terapeuttisia aineita.
: Annostukset voivat vaihdella riippuen potilaan tarpeista, : hoidettavan taudin vaikeudesta tai kulloinkin käytetystä yh- "II. disteistä. Alan ammattimies kykenee määrittämään kuhunkin 16 84828 tilanteeseen sopivan oikean annostuksen. Yleisesti sanoen hoito aloitetaan pienemmillä annostuksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimaalinen annos. Tämän jälkeen annostusta lisätään pienin aselin, kunnes saavutetaan optimaalinen vaikutus kyseisissä olosuhteissa. Helppouden vuoksi päivittäinen kokonaisannostus voi haluttaessa olla jaettu ja annettu osina päivän aikana.
o__|-r' Vertailukokeet ΓΊ SRS-A-vapautus Anafy1aktinen keuh- (in vitro) koputken kouristus x % Annos % Annos __ ____ X____Inhibointi___(uM) Inhibointi (mpk) CH2OH H* 54 3 CH2OCOCH3 H 56 3 (NT) CH2I H 70 10 (NT) CH3 *) H 60 10 (NT) CH2OH 3-Cl (NT) 62 2 CH3 *) 3-Cl ___________ 38 2 (NT = ei kokeiltu) o
X
SRS-A-vapautus Anafylaktinen keuh- (in vitro) koputken kouristus % Annos % Annos ___R1 X_Inhibointi_(uM) Inhibointi (mpk) V =CH2 H 60 10 65 10 H2 *) H 42 10 54 10 *) yhdisteet kuvattu julkaisussa EP-A-0 127 135 17 84828
Valmistusesimerkit ia esimerkit Valmistusesimerkki 1 4-Hydroksi-l-fenyyli-3-(2 - propenyy1i)-l,8-naftyridin-2(lH) oni (A) 4-Hydroksi-l-fenyyli-l,8-naftyridin-l(lH)-oni
Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 1 kg metyyli 2-fenyyli-amino-2-pyridiinikarboksylaattia ja 3,97 litraa n-butyy-1iasetaattia, lisätään annoksittain 1,1 kg kaiium-tert.butok-sidia. Kaiium-tert.-butoksidin lisäämisen jälkeen lisätään vielä 1,32 litraa n-butyyliasetaattia. Reaktioseosta kuumennetaan refluksoiden 20 tuntia, jona aikana reaktioseoksen sisälämpötila nousee 90oC:sta 122oC:een. Tänä aikana reaktioseok-sesta poistetaan 1,8 litraa nestettä Dean-Starkin laitteen avulla. Reaktioseokseen lisätään ksyleeniä (3,0 litraa) ja loput n-butyyliasetaatista poistetaan Dean-Starkin laitteen avulla. Reaktioseos jäähdytetään ja kaliumsuola otetaan talteen suodattamalla, pestään tolueenilla ja kuivataan ilmassa. Puhdistamaton kaliumsuola liuotetaan 12 litraan vettä, vesiliuos uutetaan tolueenilla, tehdään happameksi pH-arvoon 2 ja tuote suodatetaan ja kuivataan; paino 937 g, sp. 311-313oC.
(B) 4-Asetyyl ioksi-l-f enyyl i - 3-_{2 - pr openy y 1 i)-l,8-naftyridin- . 2 (1H) -oni -' 1. 1-Fenyy1i-4-(2-propenyy1i oksi)-1.8-naftyridin-2(lH)-oni:
Seokseen, joka sisältää 62 g 4-hydroksi-1-fenyyli-1,8-nafty-ridin-2(1H)-onia, 39,6 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 1800 ml asetonia, lisätään tipottain ja sekoitetaan 37,5 g i8 84 8 28 allyylibromidia. Reaktioseosta refluksoidaan 22 tuntia, väke-vöidään tyhjiössä ja jäännös uutetaan 600 ml kloroformia. Orgaaninen uute pestään vedellä, 1N natriumhydroksidiliuoksella ja jälleen vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään. Puhdistamaton kiinteä aine hierretään 3 x 400 ml:n kanssa kiehuvaa isopropyylieetteriä ja suodatetaan, jolloin saadaan liukenematonta tuotetta, paino 38,5 g, sp. 171-174°C.
Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan tuotetta värittömänä kiinteänä aineena, sp. 176-177°C.
2.) 4-Asetyylioksi-1-fenyyli-3-(2-propenyyli)-1,8-naftyri-din-2 (1H) -om :
Seosta, joka sisältää 33,8 g 1-fenyyli-4-(2-propenyylioksi)- 1,8-naftyridin-2(1H)-onia ja 35 ml etikkahappoanhydridiä, refluksoidaan 4 tuntia. Jäähdytettäessä reaktioseos jähmettyy. Hierrettäessä isopropyylieetterin kanssa ja suodattamalla saadaan 36,1 g tuotetta värittömänä kiinteänä aineena, sp. 189-195°C. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan tuote jonka sulamispiste on 195-196°C.
(C) 4-Hydroksi-1-fenyyli-3-(2-propenyyli)-1,8-naftyridin-2 (1H) -oni
Seosta, joka sisältää 6,0 g 4-asetyylioksi-1-fenyyli-3-(2- ____ propenyylif-1,8-naftyridin-2(1H)-onia, 200 ml etanolia ja 40 ml 1N natriumhydroksidiliuosta, sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa 22 tuntia. Etanoli poistetaan tyhjiössä ja jäljelle jäänyt vesiliuos tehdään happameksi 1N suolahapolla. Tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, paino 5,3 g, sp. 248-250°C. Kiteyttämällä uudelleen kloroformista saadaan tämän valmistusesimerkin tuote värittömänä kiinteänä aineena, : : : sulamispiste 250-252°C.
I.. Samalla tavoin korvataan valmistusesimerkin 1 osan B (1) al-*;· lyylibromidi 4-bromi-1 -buteenilla, jolloin saadaan 3-{3-bute-nyyli) -4-hydroksi-1 - fenyyli-1 ,8-naf tyridin-2 (1H) -oni .
19 84828
Esimerkki 1 2-(Bromimetyyli)-3,9-dihydro-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni Jäähdytettyyn (5°) liuokseen, jossa on 24,5 g (0,076 moolia) 4-(asetyylioksi)-1-fenyyli-3-(2-propenyyli)-1,8-naftyridin-2(1H)-onia ja 350 ml kuivakloroformia, lisätään tipottain 12,2 g (0,076 moolia) bromia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, sekoitetaan 18 tuntia, väkevöidään tyhjiössä ja kiinteä tuote hierretään 3 x 150 ml:n kanssa isopropyylieetteriä ja suodatetaan. Puhdistamaton hydrobromi-disuola sulaa 209-211°C:ssa (hajoaa) ja etanolista uudelleen-kiteyttämisen jälkeen 212-213°C (hajoaa).
Hydrobromidisuola voidaan helposti käsitellä kylmällä 1N-natriumhydroksidiliuoksella, minkä jälkeen kiteytetään uudelleen etyyliasetaafista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 1 8 7-188°C.
Esimerkki 2 3,5-Dihydro-2-(hydroksimetyyli)-5-fenyyli-furo(3,2-c)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni
Liuosta, joka sisältää 15,0 g 2-(bromimetyyli)-3,9-dihydro- 9-fenyyli-furo(2,3 —b)—1,8-naftyridin-4(2H)-oni-hydrobromidia 200 ml:ssa metanolia, 160 ml 1,0 N natriumhydroksidiliuosta ja 150 ml vettä, sekoitetaan ja refluksoidaan höyryhauteella 21 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjiössä 200 ml tilavuuteen ja kiinteä aine suodatetaan ja pestään vedellä. Kiteyttämällä puhdistamaton kiinteä aine uudelleen metanolista saa-·:·· daan otsikkoyhdiste, sp. 267-268°C.
Esimerkki 3 ‘ 2-(Asetyylioksimetyyli)-3,5-dihydro-5-fenyyli-furo(3,2-c) - 1 ,8-naftyridin-4 (2H) -oni
Esimerkin 2 tuotetta ref luksoidaan etikkahappoanhydridin 20 84828 kanssa bentseenissä ja saatu tuote kiteytetään uudelleen iso-propyyliasetaatista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 207-208°C.
Esimerkki 4 3-Asetyylioksi-2,3,4,6-tetrahydro-6-fenyyli-5H-pyrano(3,2-c)- 1.8- naftyridin-5-oni
Liuosta, joka sisältää 51,0 g 2-(bromimetyyli)-3,9-dihydro- 9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4(2H)-onia, 680 ml meta-nolia, 545 ml 1,0 N natriumhydroksidiliuosta ja 510 ml vettä, sekoitetaan ja refluksoidaan 18 tuntia höyryhauteella. Liuos väkevöidään tyhjiössä 600 ml:ksi, jäähdytetään ja kiinteä aines suodatetaan ja pestään vedellä. Spektrin ja kromatografi-an perusteella mukana on kaksi yhdistettä, esimerkin 2 tuotetta ("yhdiste 2") ja esimerkin 5 otsikkoyhdistettä. Sen jälkeen kun suurin osa "yhdisteestä 2" on erotettu emäliuos ase-tyloidaan etikkahappoanhydridillä refluksoituvassa bentseenissä, jolloin saadaan asetaattien seos, joka erotetaan kromato-grafisesti. Näin saadaan otsikkoyhdistettä, sp. 224-226°C.
Esimerkki 5 3- Hydroksi-2,3,4,6-tetrahydro-6-fenyyli-5H-pyrano(3,2-c)- 1.8- naftyridin-5-oni
Esimerkin 4 tuote hydrolysoidaan metanoli: 1,0N natriumhyd-roksidiliuoksel1 a ja sen jälkeen kiteytetään saatu tuote uu-delleen metanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sulamispiste 296-298°C.
Esimerkki 6 2-(Bromimetyyli)-3,9-dihydro-9-(3-metoksifenyyli)-furo(2,3---· b) -1 , 8-naftyridin-4 (2H) -oni 4- Hydroksi-1 - (3-metoksifenyyli) -3- (2-propenyyli) -1 ,8-nafty- : ridin-2 (1H) -oni käsitellään esimerkin 1 mukaisella tavalla ja *:*: kiteytetään uudelleen metanoli: etyyliasetaatista, jolloin 21 84828 saadaan otsikkoyhdiste, sulamispiste 196-198°C.
Esimerkki 7 2- (Asetyylioksime tyyli)-3,5-dihydro-5-(3-metoksifenyyli)-furo-(3,2-c)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni
Esimerkin 2 mukaisella menetelmällä käsitellään 2-(bromime-tyyli)-3,9-dihydro-9-(3-metoksifenyyli)-furo(2,3 —b)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen 2-hydroksimetyyli-analogi. Tämä 2-hydroksimetyyli-yhdiste käsitellään esimerkin 3 mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 183-184°C.
Esimerkki 8 3,9-Dihydro-2-(jodimetyyli)-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4 (2H) -oni
Liuokseen, joka sisältää 4,0 g (0,014 moolia) 4-hydroksi-1-fenyyli-3-(2-propenyyli'-1,8-naftyridin-2(1H)-onia ja 380 ml tetrahydrofuraania, lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 3- 5°C:ssa 4,0 g 70 prosenttista perkloorihappoa 11,5 ml:ssa vettä, minkä jälkeen lisätään hitaasti 45 minuutin aikana 10,2 g N-jodi-sukkinimidiä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen- : ; lämpötilassa 3 tuntia, käsitellään natriumsulfidin kylläste-tyllä liuoksella ja uutetaan 2 x 250 ml:lla eetteriä. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään kiinteäksi jäännökseksi. Puhdistamattomat tuot-teet erotetaan 60G silikageelipylväässä metanoli: kloroformilla (5:95). Haluttu jae kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 178-180°C.
: Esimerkki 9 3,5-Dihydro-2 (jodimetyyli) -5-fenyyli-f uro (3,2-c) -1 ,8-nafty-ridin-4 (2H) -oni
Haluttu jae, joka sisältää esimerkin 8 mukaisesti suoritetus- 22 84828 ta pylväskromatografiästä eristettyä tämän esimerkin mukaista yhdistettä, kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 238-240°C.
Esimerkki 10 3.9- Dihydro-2-metyleeni-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni
Liuosta, joka sisältää 2 g 3,9-dihydro-2-(jodimetyyli)-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4(2H)-onia 4 g:ssa kuivaa piperidiiniä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 72 tuntia. Reak-tioseos laimennetuin 80 ml :11a vettä, suodatetaan ja kiinteä aines pestään hyvin vedellä. Vesisuodos tehdään vahvasti emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella ja suodatetaan. Yhdistetyt kiintoainekset puhdistetaan silikageelipylväässä (grade 62) käyttämällä liuottimena seosta, jossa 5 osaa metanolia ja 95 osaa etyyliasetaattia. Jae III hierretään 2 x 50 ml:n kanssa kuumaa isopropyylieetteriä, jolloin saadaan otsikko-yhdiste, sp. 259-261°C.
Esimerkki 11 3.9- Dihydro-9-fenyyli-2-(1-pyrrolidinyylimetyyli)-furo(2,3-b) -1 ,8-naftyridin-4 (2H) -oni-hydrokloridi
Seosta, joka sisältää 10,0 g 2-(bromimetyyli)-3,9-dihydro-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-naftyridin-4(2H)-onia ja 22 g pyrro-lidiiniä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Reaktio-seos laimennetaan 180 ml :11a vettä, kiinteä aines pestään hyvin vedellä ja kuivataan ilmassa. Puhdistamaton tuote käsitellään ylimäärällä 1N suolahappoliuosta, uutetaan metylee-nikloridilla ja vesipitoinen hapan kerros erotetaan. Hapan kerros tehdään emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuok-sella, jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan puhdis-; tamatonta tuotetta, sp. 159-160°C. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan otsikkoyhdiste, sp. 161-163°C; hydrokloridisuola hydraattina etanoli:eetteristä, sp.
187-190°C.
23 84828
Esimerkki 12 3,5-Dihydro-5- (3-kloorifenyyli) -2- (hydroksimetyyli) -furo-(3,2-c)-1,8-naftyridin-4(2H)-oni
Esimerkissä 2 kuvatulla tavalla käsitellään 2-(bromimetyyli)- 9-(3-kloorifenyyli)-3,9-dihydro-furo(2,3 —b)— 1,8-naftyridin-4(2H)-oni, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 243-245°C.
Esimerkki 13 3.9- Dlhydro-2-(jodimetyy1i >-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-nafty-ridin-4(2H)-oni
Liuokseen, joka sisältää 2 millimoolia 4-hydroksi-1-fenyyli-3(2-propenyyli)-1,8-naftyridin-2(1H)-onia 100 ml.-ssa metylee-nikloridia, lisätään liuos, jossa on 2,2 millimoolia jodi-monokloridia. Liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa, kunnes lähtöainetta ei voida enään havaita (esim. ohutlevykro-matografisesti). Metyleenikloridi poistetaan tyhjiössä ja otsikkoyhdiste kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Sulamispiste 178-180°C.
Esimerkki 14 3.9- Dihydro-2-(jodimetyyli)-9-fenyyli-furo(2,3-b)-1,8-nafty-' ridin-4(2H)-oni
Liuokseen, joka sisältää 2,3 millimoolia 4-hydroksi-1-fenyy-li-3-(2-propenyyli)-1,8-naftyridin-2(1H)-onia ja 100 ml mety-leenikloridia, lisätään 2,3 millimoolia vedetöntä kaliumkar-- - bonaattia ja 2,76 millimoolia jodia. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia huoneenlämpötilassa, sammutetaan vedellä ja *"“· orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan V - otsikkoyhdiste (sp. 178-180°C).
... Seuraavien formulointiesimerkkien tarkoituksena on havainnol-listaa käsillä olevaa keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamat-ta. Esimerkeissä "yhdiste A" on 3,5-dihydro-2,5-hyroksimetyy- 24 8 4 8 2 8 li-5-fenyyli-furo(3,2 —c) —1, 8-naftyridin-4(2H)-oni. Tämä yhdiste voidaan kuitenkin korvata yhtä tehokkailla määrillä muita edellä olevan kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Formulaatio 1
Tabletit
Numero Ainesosa mg/tabletti mg/tabletti 1. Yhdiste A 100 500 2. Laktoosi USP 122 113 3. Maissitärkkelys, elintarvi- kelaatu, 10%:na tahnana puhdistetussa vedessä 30 40 4. Maissitärkkelys, elintar- vikelaatu 45 40 5. Magnesiumstearaatti 3 7
Yhteensä 300 700
Valmistusmenetelmä
Aineet 1 ja 2 sekoitetaan sopivassa sekoittimessa 10-15 minuutin ajan. Seos rakeistetaan aineen 3 kanssa. Märät rakeet jauhetaan tarvittaessa karkean seulan läpi. Märät rakeet kui-vataan. Tarvittaessa kuivat rakeet seulotaan ja sekoitetaan aineen 4 kanssa ja sekoitetaan 10-15 minuuttia. Lisätään ai- ____: ne 5 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos puristetaan sopivaan kokoon ja painoon sopivassa tabletointikoneessa.
•· Formulaatio 2 * ' Kapselit
Numero Ainesosa mg/kapseli mg/kapseli 1 . Yhdiste A 100 500 2. Laktoosi USP 106 123 3. Maissitärkkelys, elintar- vikelaatu 40 70 4. Magnesiumstearaatti NF 4 7
Yhteensä 250 700 25 84828
Valmistusemenetelmä
Sekoitetaan aineet no. 1, 2 ja 3 sopivassa sekoittimessa ΙΟΙ 5 minuutin ajan. Lisätään aine numero 4 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos täytetään sopiviin kaksiosaisiin kovakelatii-nikapseleihin sopivassa kapsylointikoneessa.
Formulaatio 3
Parenteraalinen muoto
Ainesosa mg/pullo mg/pullo
Yhdiste A, steriili jauhe 100 100
Rekonstituoimista varten lisätään steriiliä injisointiin tarkoitettua vettä tai injisointiin tarkoitettua bakteeriostaat-tista vettä.
Formulaatio 4
Ruiskemuoto
Numero Ainesosa mg/pullo mg/pullo . 1. Yhdiste A 100 500 ;;; 2. Metyyli para-hydroksibent- : soaatti 1,8 1,8 3. Propyyli para-hydroksibent- soaatti 0,2 0,2 4. Natriumbisulfiitti 3,2 3,2 ; · 5. Dinatriumedetaatti 0,1 0,1 6. Natr iumsulf aatti 2,6 2,6 7. Injisointiin tarkoitettu vesi 1,0 ml 1,0 ml q.s. ad
Valmistusmenetelmä 1. Hydroksibentsoaattiyhdisteet liuotetaan osaan (85 % loppu-tilavuudesta) injisointiin tarkoitetusta vedestä 65-70°C: ____; ssa.
26 84828 2. Jäähdytetään 25-35°C:een. Lisätään ja liuotetaan natrium-•bisulfiitti, dinatriumedetaatti ja natriumsulfaatti.
3. Lisätään ja liuotetaan lääke.
4. Liuos säädetään lopulliseen tilavuuteen lisäämällä inji-sointiin tarkoitettua vettä.
5. Liuos suodatetaan 0,22 membraanin läpi ja täytetään sopiviin säiliöihin.
6. Lopuksi yksiköt steriloidaan autoklavoimalla-
Claims (7)
- 27 8 4 828
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71600385 | 1985-03-25 | ||
| US06/716,003 US4596809A (en) | 1985-03-25 | 1985-03-25 | Substituted 1,8-naphthyridinones, useful as anti-allergic agents |
| US83635786 | 1986-03-10 | ||
| US06/836,357 US4687774A (en) | 1986-03-10 | 1986-03-10 | Method for suppressing the immune response |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861194A0 FI861194A0 (fi) | 1986-03-21 |
| FI861194A FI861194A (fi) | 1986-09-26 |
| FI84828B FI84828B (fi) | 1991-10-15 |
| FI84828C true FI84828C (fi) | 1992-01-27 |
Family
ID=27109452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861194A FI84828C (fi) | 1985-03-25 | 1986-03-21 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0196024B1 (fi) |
| KR (1) | KR900004829B1 (fi) |
| AU (1) | AU579718B2 (fi) |
| DE (1) | DE3675671D1 (fi) |
| DK (1) | DK127086A (fi) |
| FI (1) | FI84828C (fi) |
| GR (1) | GR860757B (fi) |
| HU (1) | HU196074B (fi) |
| IL (1) | IL78230A0 (fi) |
| NO (1) | NO164657C (fi) |
| NZ (1) | NZ215562A (fi) |
| OA (1) | OA08271A (fi) |
| PT (1) | PT82257B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2054665T3 (es) * | 1986-04-11 | 1994-08-16 | Schering Corp | Derivados de naftiridina y piridopirazina sustituidos con arilo. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0092786B1 (en) * | 1982-04-26 | 1987-01-07 | Schering Corporation | 1,8-naphthyridine and 1,5,8-azanaphthyridine derivatives |
| US4680298A (en) * | 1983-05-31 | 1987-07-14 | Schering Corporation | Tricyclic anti-allergy and use as anti-inflammatory agents |
| ES8609323A1 (es) * | 1984-02-02 | 1986-07-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento para la preparacion de hexahidro-arilquinolizinas sustituidas. |
| ES2054665T3 (es) * | 1986-04-11 | 1994-08-16 | Schering Corp | Derivados de naftiridina y piridopirazina sustituidos con arilo. |
-
1986
- 1986-03-19 DK DK127086A patent/DK127086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-03-21 NZ NZ215562A patent/NZ215562A/xx unknown
- 1986-03-21 DE DE8686103874T patent/DE3675671D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-21 EP EP86103874A patent/EP0196024B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 AU AU55027/86A patent/AU579718B2/en not_active Ceased
- 1986-03-21 FI FI861194A patent/FI84828C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 IL IL78230A patent/IL78230A0/xx unknown
- 1986-03-21 GR GR860757A patent/GR860757B/el unknown
- 1986-03-24 OA OA58819A patent/OA08271A/xx unknown
- 1986-03-24 PT PT82257A patent/PT82257B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-03-24 NO NO861178A patent/NO164657C/no unknown
- 1986-03-25 HU HU861230A patent/HU196074B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 KR KR1019860002206A patent/KR900004829B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO164657C (no) | 1990-10-31 |
| HU196074B (en) | 1988-09-28 |
| FI861194A (fi) | 1986-09-26 |
| AU579718B2 (en) | 1988-12-08 |
| NZ215562A (en) | 1988-11-29 |
| FI861194A0 (fi) | 1986-03-21 |
| FI84828B (fi) | 1991-10-15 |
| EP0196024A1 (en) | 1986-10-01 |
| NO861178L (no) | 1986-09-26 |
| EP0196024B1 (en) | 1990-11-22 |
| DK127086D0 (da) | 1986-03-19 |
| OA08271A (fr) | 1987-10-30 |
| NO164657B (no) | 1990-07-23 |
| IL78230A0 (en) | 1986-07-31 |
| KR900004829B1 (ko) | 1990-07-07 |
| PT82257A (en) | 1986-04-01 |
| KR860007263A (ko) | 1986-10-10 |
| HUT41797A (en) | 1987-05-28 |
| PT82257B (pt) | 1988-07-29 |
| DK127086A (da) | 1986-09-26 |
| AU5502786A (en) | 1986-10-02 |
| DE3675671D1 (de) | 1991-01-03 |
| GR860757B (en) | 1986-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0127135B1 (en) | Fused tricyclic derivatives of naphthyridinone and pyridone and the corresponding thiones | |
| EP0091241B1 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| US6110910A (en) | Carbocyclic heterocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents | |
| JPH08208652A (ja) | ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体 | |
| US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
| US4690924A (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| CA1256105A (en) | Substituted 1,8-naphthyridinones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0586560A1 (en) | Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use | |
| US4652564A (en) | Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents | |
| US4778801A (en) | Isoindolinone derivatives, production and use thereof | |
| FI84828C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner. | |
| FI79539C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska fenylspiro/1,8/-naftyridindioner. | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| US4137313A (en) | 2,5-Dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indole-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
| US5712286A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| HU196069B (en) | Process for production of 8-/dihydropiridil-carbamoiloxi-methil/-ergolines and medical compounds containing these compositions | |
| US4882332A (en) | Immune suppression method employing arly-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives | |
| US3586675A (en) | Fused thiazines | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US3840558A (en) | Thieno(2,3-epsilon)(1,4)diazepine compounds | |
| EP0090275A2 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| US4687774A (en) | Method for suppressing the immune response | |
| US4123532A (en) | Method for treatment of asthma | |
| US4356302A (en) | 4H-1,4-Benzothiazine derivatives | |
| US3453287A (en) | Succinimido-(3,4-b)indan-8-ones and process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING CORPORATION |