FI79539C - Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska fenylspiro/1,8/-naftyridindioner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska fenylspiro/1,8/-naftyridindioner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79539C FI79539C FI844919A FI844919A FI79539C FI 79539 C FI79539 C FI 79539C FI 844919 A FI844919 A FI 844919A FI 844919 A FI844919 A FI 844919A FI 79539 C FI79539 C FI 79539C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- halogen
- alkoxy
- hydroxy
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 79539
Menetelmä valmistaa antiallergisia fenyylispirol1,8]-naftyri-diinidioneja - Förfarande för framställning av antiallergiska fenylspiro[1,8]-naftyridindioner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antiallergisia fenyylispiro[l,8J-natyridiinidioneja, joiden kaava I on
Y
OÖ?5'
CL
jossa Li Y on 0 tai S, V on 0 tai CH2r q on kokonaisluku 1-3, ja q! on vety, halogeeni tai 1-4 hiiliatominen alkyyli ja on vety, hydroksi, halogeeni, 1-4 hiiliatominen alkyyli tai alkoksi, 0-CH2~C0R^, jossa R*3 tarkoittaa 1-4 hiiliatomista alkoksia, NHCORc, jossa Rc on vety, NH2 tai CORd, jossa Rd on 1 - 4 hiiliatominen alkoksi, ja tällaisten yhdisteiden suoloja ja solvaatteja.
Spiro-[syklopentaanij-kinoliini-dionien valmistdus on kuvattu julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 17, 1290 (1969). Lisäksi kuvataan julkaisussa Bull. Soc. Chim. Fr., 364 (1968) useita spiro-kinoliinidioneja. Näissä julkaisuissa ei kuitenkaan mainita yhdisteiden farmaseuttisesta käytöstä tai että ne soveltuisivat tällaiseen käyttöön.
2 79539 Tässä yhteydessä ja patenttivaatimuksissa käytettynä seuraa-vassa luetteloidut nimitykset on määritelty seuraavasti, ellei toisin ole mainittu: halogeeni - fluori, kloori, bromi ja jodi.
Eräät keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla isomeerisissä muodoissa. Keksintö käsittää kaikki tällaiset isomeerit puhtaassa muodossa ja seoksena, mukaan lukien raseemiset seokset. Rakennekaava I, kun V on heteroatorni spirorenkassa, V on kiinnittynyt suoraan spiro-hiiliatomiin, so. hiiliatomiin, joka on merkitty numerolla 3 rakennekaavassa I.
Keksinnön mukaan saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoitumattomissa sekä solvatoiduissa muodoissa, mukaan lukien hydratoiduissa muodoissa. Farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien, kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa solva-toituneet muodot vastaavat yleensä solvatoitumattomia muotoja keksinnön päämäärien kannalta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että
a) yleiskaavan IV mukainen yhdiste R5v “ /L
C 'γ— (CH2)q'CH2-OH
e/ | (IV) ' <x, Q1 3 79539 jossa q, ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja L on hyvin poistuva ryhmä, kuten halogeeni, kondensoidaan molekyylin sisäisesti, tai b) yleiskaavan VI mukainen yhdiste
OH
a<^ (CHj)q-CH2-CH2L (VI) ö-o’ o1 jossa g, ja L tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan molekyylin sisäisesti, kaavan 1 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Y on happi, minkä jälkeen haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan tiatointiaineen kanssa substituentin Y = 0 korvaamiseksi rikkiatomilla.
Kun yhdiste IV käsitellään orgaanisella emäksellä, kuten tri-etyyliamiinilla tai l,8-diatsabisyklo[5.4.0]yndek-7-eenillä, DBU:lla [Ängevr, Chem., Internet. Ed., 6 76 (1967)1 inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa, saadaan keksinnön mukaiset rakennekaavan I yhdisteet, joissa Y tarkoittaa happea.
4 79539
Keksinnön päämäärien kannalta "poistuva ryhmä" on määritelty substituentiksi, joka voidaan korvata ja jossa on negatiivinen varaus. Esimerkkejä tällaisista substituenteista ovat bromidi, jodidi, trifluoriasetoksi, p-tolueenisulfonyylioksi, metaanisulfonyylioksi ja vastaavat. Parhaana pidetty poistuva ryhmä on bromi.
Kaavan IV ja VI mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä. Siten esimerkiksi rakenne-kaavan VI mukaiset yhdisteet, joissa L on Brr voidaan val-, mistaa tunnetuilla menetelmillä vastaaasti hydroksiyhdisteeksi käsittelemällä väkevällä bromivedyllä (esimerkiksi 48 % HBr). Muut halutut poistuvat substituentit L voidaan valmistaa samanlaisilla menetelmillä.
Esimerkkejä tällaisista lähtöaineista, joilla valmistetaan rakennekaavan IV mukaisia yhdisteitä, ovat 2-anilinoniko-tiinihapot, jotka voidaan valmistaa esimerkiksi US-patentissa (Reissue) 26,655 kuvatulla menetelmällä; ja 2-fenyyliamino- 3-pyratsiinikarboksylaattiesterit, jotka voidaan valmistaa oleellisesti tässä yhteydessä esimerkkinä esitetyllä tavalla lähtemällä 2-amino-3-pyratsiinikarboksyylaattiesteristä.
2-anilino-3-pyratsiinikarboksyylihappo on tunnettu yhdiste (C.A., 1S_, 20154e (1971), joka voidaan esteröidä standardi-menetelmillä. Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan saada tällaisista yhdisteistä noudattamalla eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 0092786 kuvattuja menetelmiä.
Rakennekaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa L on bromi, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavat ei-bromatut yhdisteet bromin liuoksella kloroformissa.
Rakennekaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa ei ole poistuvaa substituenttia L, voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä 5 79539 tunnetuista lähtöaineista. Tällaisia menetelmiä on kuvattu esimerkiksi valmsitusesimerkeissä.
Rakennekaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa happea, voidaan muuntaa tunnetuilla menetelmillä vastaaviksi yhdisteiksi, joissa Y tarkoittaa rikkiä. Tämä konversio suoritetaan esimerkiksi käsittelemällä Lawensson'in reagenssilla [2,4-bis(4-metoksifenyyli)-l,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidi] kuumassa tolueenissa.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää allergian aiheuttamien tautien hoidossa. Niiden parhaana pidetty käyttötapa on allergeenisten kroonisten obstruktiivisten keuhkotautien hoito. Tässä yhteydessä käytettynä tarkoitetaan kroonisella obstruktiivisella keuhkotaudilla sairaustiloja, joissa ilman kulku keuhkojen läpi on estynyt tai pienentynyt, kuten astmassa, keuhkoputkentulehduksessa ja vastaavissa.
Tämän keksinnön mukainen allergian vastainen menetelmä on todettu testeillä, jotka mittaavat yhdisteen kykyä estää anafylaktinen bronkospasma herkistetyillä marsuilla, joilla bronkokonstriktio on indusoitu antigeenillä. Esimerkiksi 1-fenyyli-3',4',5',6'-tetrahydro-spirof1,8]-naftyri-diini-3,2'-(2)pyraani-2,4-dionin havaittiin tällaisessa koemenetelmässä estävän anafylaktisia bronkospasmoja annettuna oraalisesti g mg/kg annoksena. Tämän yhdisteen havaittiin myös estävän allergeenin indusoimaa histamiinin vapautumista herkistetystä marsun ja ihmisen kudoksesta. Yhdisteet ovat tehokkaita ei-adrenergisia, ei-antikonil-ergisia antianafylaktisia aineita. Oraalisesti annettuna ne ovat aktiivisia annoksilla noin 0,1 - 50 mg/painokilo; parenteraalisesti, esimerkiksi intravenöösisti annettuna 6 79539 yhdisteet ovat aktiivisia annoksilla noin 0,01 - 5 mg/paino-kilo; inhaloimalla (aerosoli tai sumutin) annettuna yhdisteet ovat aktiivisia annoksilla noin 0,1 - 5 mg/painallus, ja joka 4. tunti voidaan ottaa 1-4 painallusta.
laman keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä tulehduksen hoidossa; ne ovat siten hyödyllisiä seuraavien hoidossa: artriitti, bursiitti, tendoniitti, kihti ja muut tulehdustilat. Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden tulehduksenvastainen käyttö voidaan osoittaa jäljempänä esitetyllä APAR-tekniikalla (Reversed Passive Arthus Response) käyttämällä sisäsiittoisia Lewis-albino-koirasrottia (Charles River), joiden paino on 180-200 q. Yhdisteiden teho määritetään käyttämällä.standardina indometasiinia . Koetulosten perusteella annostusalueeksi ; suositellaan 5 mpk - noin 50 mpk jaettuina annoksina, : jotka otetaan noin 4 tunnin välein.
Annettava annostus ja antamistie riippuu kyseisestä käytetystä yhdisteestä, potilaan iästä ja yleisterveydestä ja tulehdustilojen voimakkuudesta. Annos, johon lopulta ' päädytään, on siten jätettävä kokeneen terveydenhoitohenkilön päätettäväksi.
(APAR) Reversed Passive Arthus Response • Eläimet, materiaalit ja menetelmät häissä kokeissa käytetään sisäsiirtoisia Lewis-albinokoiras-.* rottia, joiden paino on 180-200 g ja jotka on saatu Charles
River Breeding laboratoriosta. Rottia pidetään yhdessä • häkissä 3 eläintä ja ruoka ja vesi ovat ad^ libitum. Jokaisessa häkissä eläimet on numeroitu numeroilla 1-3 ja tunnistamista varten merkitty väreillä.
Lääkkeen .ja reaqenssin valmistaminen 7 79539
Kaikki reagenssit ja lääkkeet valmistetaan juuri ennen tutkimusta. Kiteytetty ja lyofilisoitu naudanseerumialbumiini (BSA) (Sigma Chemical Company) liuennetaan ravistelematta kylmään steriiliin pyroyeenitLomaan suolaliuokseen (10 mq/ml). Lyofilisoitu anti-naudanseerumialbumiini (IGG-jae) (Cappel Laboratories) suspendoidaan steriiliin tislattuun veteen ja laimennetaan juuri ennen käyttöä kylmällä pyro-geenittomalla suolaliuoksella (PFS). Anti-naudanseerumi-albumiinin loppukonsentraatio on 0,5 mg ml:ssa PFS-liuosta. Sekä BSA- että anti-BSA-liuoksia jäähdytetään käytön aikana jäissä. Lääkkeet suspendoidaan tai liuennetaan juuri ennen antamista homogenisaattorin avulla metyyli-selluloosan (MC) vesiliuokseen.
Lääkkeen antaminen ja tulehduksen indusointi ** ] Eläinryhmät (6/ryhmä) annostellaan lääkkeellä metyylisellu- • · » « toosassa kerran päivässä 3 päivän ajan mahaletkun avulla.
'.· * Viimeinen annos annetaan tuntia ennen herkistämistä BSA:lla.
Vertailuille annetaan ainoastaan metyyliselluloosaa ja tulosten varmentamiseksi jokaiseen määritykseen otetaan tavallisesti mukaan lääkestandardi. Lääkkeet valmistetaan siten, että 200 g painoista eläintä kohti saadaan annos, joka vastaa kokeessa haluttua mg/kg annosta. t;iten jokaiselle rotalle annetaan oraalinen annos, jonka tilavuus on noin 2,0 cm^. Tunnin kuluttua viimeisestä annostuksesta eläimet *;*/ anestetisoidaan kevyesti eetterillä ja "herkistetään" **'·* in j i so ima 1 la penis-laskimoon 0,2 ml PFS-liuosta, jossa :V: on 1,0 mg BSA. Tunnin kuluttua eläimet "altistetaan" oikeaan takakäpälään injisoimalla subplantaarisesti 0,2 ml PFS-liuosta, jossa on 0,1 mg anti-BSA. Välittömästi : subpian ta arisen injisoinnin jälkeen oikea käpälä upotetaan (ulkokehräkseen asti) pletysmograafin elohopeakaivoon. Korvautuneen elohopean tilavuus muunnetaan painoksi.
Tätä saatua arvoa pidetään eläimen vertailulukemana.
Käpälän tilavuudet tallennetaan pletysmograafilla tulehduksen kehittymisen aikana 2 ja 4 tunnin kuluttua altistamisen jälkeen.
’» 8 79539
Tulokset
Tulokset on ilmoitettu käpälän tilavuuden muutoksena (Δ-käpälän tilavuus) kunkin eläimen vertailulukeman ja lukeman, joka on tallennettu 2 ja 4 tunnin kuluttua altistamisesta, välisenä erona. Kaikkia lääkkeellä käsiteltyjä ryhmiä verrataan MC-vertailuun määrittämällä merkitsevyyserot varianssianalyysin avulla. Lääkkeillä käsiteltyjen ryhmien erot vertailusta ilmoitetaan prosentuaalisena muutoksena vertailuun nähden.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä peptisten haavaumien hoidossa. Niillä on kemoterapeuttinen aktiivisuus, jonka avulla ne lievittävät peptisen haavauman ja stressihaavauman oireita ja auttavat mahahaavojen ja/tai pöhjukaissuolihaavojen paranemisesta. Tämän keksinnön mukaisten ·. yhdisteiden haavaumien vastainen aktiivisuus todetaan testeil- . lä, jotka mittaavat rotilla sytosuojaavaa vaikutusta. Yhdisteet . ovat myös hyödyllisiä yhdessä käytettävinä terapeuttisina aineina, joita voidaan antaa yhdessä sellaisten tulehdusten-: vastaisten/analgeettisten aineiden kuin aspiriinin, indometa- :* siinin, fenyylibutatsonin, ibuprofeenin, naprokseenin, } tolmetiinin ja muiden aineiden kanssa. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet estävät ärsytyksenä ja vaurioina esiintyviä liiallisia sivuvaikutuksia, joita tällaiset aineet voivat aiheuttaa ruoansulatuskanavalle.
« ^ Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden haavaumienvastainen aktiivisuus arvioidaan normaaleilla biologisilla testausmene-telmillä.
Rotilla suoritetuissa sytosuojäävissä testeissä, joissa ruoansulatuskanavan vaurio indusoidaan etanolilla, tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden havaitaan olevan tehokkaita annoksilla noin 0,5 - 50 mg/painokilo päivää kohti. Koko annostus annetaan parhaiten jaettuina annoksina päivän aikana.
9 79539
Parenteraalisesti, esimerkiksi intravenöösisti annettuna yhdisteitä annetaan annostusalueella. noin 0,05 - 5 mg/painokilo yhtenä tai useampana päiväannoksena.
Peptisen haavauman hoitamiseksi ja lääkkeen indusoiman mahahaavan estämiseksi ja hoitamiseksi voidaan tämän keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet antaa yksikköannostusmuodoissa, kuten tabletteina, kapseleina, pillereinä, jauheina, rakeina, steriileinä parenteraaliliuoksina tai -suspensioina, lääke-puikkoina, mekaanisten laitteiden, esimerkiksi transdermaa-listen laitteiden ja vastaavien avulla.
Kun tämän keksinnön kuvaamista yhdisteistä valmistetaan farmaseuttisia seoksia, voivat inertit farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä.
• · m V * Kiinteitä valmistemuotoja ovat jauheet, tabletit, dispergoi-*:**: tavat rakeet, kapselit, cache-kapselit ja lääkepuikot.
Kiinteä kantaja voi olla yksi tai useampi aine, joka voi - toimia myös laimentimena, aromiaineina, liuentavana aineena, voiteluaineena, suspendointiaineena, sideaineena tai tabletin - hajotusaineena ; se voi olla myös kapseloitu aine. Kantaja on jauheissa hienojakoinen kiinteä aine, joka annetaan seoksena hienojakoisen aktiivisen yhdisteen kanssa. Tabletissa aktiivinen yhdiste sekoitetaan sopivissa suhteissa kantajan kanssa, jolla on tarvittavat sitomisominaisuudet, ja tiivis-: tetään haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit ::: voivat parhaiten sisältää 5 tai 10 - 70 S aktiviista ainesosaa.
Sopivia kiinteitä kantajia ovat magnesiumkarbonaatti, maqnesium-stearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyy liselluloosa, natrium-: karboksimetyyliselluloosa, alhaisessa lämpötilassa sulava vaha, kakaovoi ja vastaavat. Nimitys "valmiste" sisältää myös aktiivisten yhdisteen formulaation kantajana toimivan kapselointiaineen kanssa, jolloin saadaan kapseli, jossa aktiivista komponenttia (yhdessä muiden kantajien kanssa tai ilman näitä) ympäröi kantaja, joka on siten liittynyt siihen. Samoin cache-kapselit sisältyvät nimitykseen. Tab- lettejä, jauheita, cache-kapseleita ja kapseleita voidaan käyttää kiinteissä annostusmuodoissa, jotka sopivat oraaliseen antamiseen.
10 79539 Lääkepuikkojen valmistamiseksi sulatetaan ensin alhaisessa lämpötilassa sulava vaha, kuten rasvahappoglyseridien seos tai kakaovoi ja tähän dispergoidaan aktiivinen ainesosa homogeenisesti sekoittamalla. Sen jälkeen sula homogeeninen seos kaadetaan sopivan kokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä ja näin jähmettyä.
Nestemäisiin valmistemuotoihin kuuluvat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita parenteraaliseen injisointiin tarkoitetut vesiliuokset tai vesi-propyleeni-glykoli1iuokset. Nestemäiset valmisteet voidaan myös formuloida . liuoksena vesipitoisessa polyetyleeniglykoliliuoksessa.
Oraaliseen käyttöön sopivia vesiliuoksia voidaan valmistaa * * lisäämällä aktiivinen komponentti veteen ja lisäämällä : tarpeen mukaan sopivia väriaineita, makuaineita, stabilointi- r aineita, makeuttimia, liuentavia aineita ja sakeuttimia.
;* Oraaliseen käyttöön sopiva vesisuspensio voidaan tehdä *. dispergoimalla hienojakoinen aktiivinen komponentti veteen yhdessä viskoosisen aineen, so. luonnonkumien tai synteettisten kumien, hartsien, metyyliselluloosaan, natriumkarboksime-tyyliselluloosan ja muiden yleisesti tunnettujen su9pendointi-. aineiden kanssa.
m m -* Nimitykseen sisältyvät myös kiinteät valmistemuodot, jotka on tarkoitettu muunnettavaksi hieman ennen käyttöä • *. joko oraaliseen tai parenteraaliseen antamiseen sopiviksi nestemäisiksi valmistemuodoiksi. Tällaisia nestemäisiä muotoja ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Nämä nimen-*· omaiset kiinteät valmistemuodot ovat kaikkein tarkoituk- senmukaisimmin yksikköannostusmuodossa ja niitä käytetään tällaisenaan yhden ainoan nestemäisen annostusyksikön muodostamiseen. Vaihtoentoisesti voidaan käyttää niin paljon kiinteätä ainetta, että nestemuotoon muuntamisen 11 79539 jälkeen voidaan saada useita yksittäisiä nesteannostuksia mittaamalla valmisteesta määrätyt tilavuudet nestettä ruiskulla, teelusikalla tai muulla mitta-astialla. Kun näin valmistetaan useita nesteannoksia, on suositeltavaa pitää näiden nestemäisten annosten käyttämätön osa alhaisessa lämpötilassa (so. jääkaapissa) mahdollisen hajoamisen hidastamiseksi. Nestemäiseen muotoon muunnettavaksi tarkoitetut kiinteät valmistemuodot voivat sisältää aktiivisen aineen lisäksi makuaineita, väriaineita, stabilointiaineita, puskureita, keinotekoisia makeuttimia ja luonnonmakeuttimia, dispergo intiaineita, sakeuttimia, liuentavia aineita ja vastaavia. Nestemäisen valmistemuodon valmistamiseeen käytetty liuotin voi olla vesi, isotoninen vesi, etanoli, glyseriini, propyleeniglykoli ja vastaava sekä näiden seokset. Liuotin valitaan luonnollisesti ottamalla huomioon antamistie, esimerkiksi nestemäiset valmisteet, jotka sisältävät suuria määriä etanolia, eivät ole sopivia parenteraaliseen käyttöön.
**" Farmaseuttinen valmiste on parhaiten yksikköannostusmuodossa.
- Tällaisessa muodossa on valmiste jaettu yksikköannoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiivista komponenttia. Yksikköannostusmuoto voi olla pakattu valmiste, jolloin pakkaus sisältää erillään olevat määrät valmistetta, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita ja jauheita lääkepullosissa tai ampulleissa. Yksikköannostus voi myös itse olla kapseli, cache-kapseli tai tabletti tai - - se voi olla sopiva määrä mistä tahansa näistä pakatussa muodossa.
Aktiivisen yhdisteen määrä valmisteen yksikköannostuksessa • voi vaihdella tai olla säädetty välillä 1 - 100 mg riippuen kyseisestä sovellutuksesta ja aktiivisen ainesosan tehosta. Seokset voivat haluttaessa sisältää myös muita terapeuttisia aineita.
Annostukset voivat vaihdella riippuen potilaan tarpeista, 12 79539 hoidettavan tilan vaikeudesta ja kulloinkin käytetystä yhdsiteestä. Kuhunkin tilanteeseen sopivan oikean annostuksen määrittäminen on alalla tunnettua. Hoito aloitetaan yleensä pienemmillä annostuksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimaalinen annos. Tämän jälkeen annostus lisätään vähitellen, kunnes saavutetaan optimaalinen vaikutus näissä olosuhteissa. Käytän helpottamiseksi voidaan päivän kokonaisannostus jakaa ja antaa erinä päivän aikana.
13 79539
01 Λ f- «H
jg m Π
Its * 4
Q S o H
£ in n >H
C k 0 m J |
^^gdPdP <#><#> dP dP dP
jj O h id σι βο min H
& l^oo oo m* cm ro oi
fs tl II II I
•ti 8 in in ^|og CM O OM CM «n 1 ^
B SdPdPOPdPdPdPdPdP dPdPdPdPdPdPdPdP dP dP
o leoi'M'cocM^'cnvoio Μοιοοαιβιιοηι m; op m chcocnvcior'M'cn ιβονοιοιηηιοοι m in
A
$$855555555 55555555 5 5 DSC Sooooflflrin rommoorooo o p tfl ·Η 3 H rl rl H rIH rH .H rH r-l - * - ^
•H
in m m m in in mj moiinnooonoinr*· MOOoinmioiOH n asasssss sasassascsl υ < ' > j,1 j,1 1 1 1 1 j> .....f O > > * *3 • cooofnr-ir^i-tnin «ΗσιοοοοηοοΜοοοοσιΒ n^r^m^rr^oo^io βιηπιηοοΝοοιβΝ® (QNHNCSHrIHH H H N H H (N N H H N £
XOOOOOOOO OOOOOOOWWO
in % % d §, q o ftjSa ffs^Pfl a?
ΚΡΚΕΟΜ'Μ’οίΑ ΑΛΑηΛηΜΒηΜ· oc EjmCMHCMCMCMCMCM rt N N « N N N N N rt CM
CM (M CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
etQSBOQED m te S EC S S EC
ooOÖÖÖ oÖÖoöÖDOOo w 14 79539 SRS-A:n vapautuksen inhibointi suoritetaan in vitro eristetyillä kudoksilla.
Anafylaktinen bronkospasma-koe suoritettiin in vivo herkistetyillä marsuilla; 2,5 päivä kokeessa eläimille annettiin koeyhdistettä kaksi annosta 1. päivänä, kaksi annosta 2. päivänä ja kolmantena päivänä yksi annos, jota seurasi spasma-aiheuttaja.
VALMISTUSESIMERKKI 1 4-hydroksi-3-(4-hydroksibutyyli)-l-fenyyli-1,9-naftyridin-2(1H)-oni
Metyyli 2-^enyyliamino-nikotinaatin (100 g), fi-kaprolaktonin (1000 η) ja kalium t-butoksidin (200 g) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia typpikaasun alla. Seosta kuumennettiin yksi tunti 45°C:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia 85°C:ssa ja lopuksi 3 tuntia 105°C:ssa.
Kuuma seos kaadettiin varovasti 8 litraan 5-prosenttista kaiiumhydroksidiliuosta ja sekoitettiin yön yli.
Seos uutettiin 2 litralla eetteriä ja otettiin talteen vesifaasi. Tämä uutettiin jälleen uudella 2 litran erällä eetteriä. Kirkas vesifaasi säädettiin väkevällä suolahapolla pH-arvoon 4,5. Saatu valkoinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-hydroksi-3-(4-hydroksibutyyli)-1-fenyyli-1,8-naftyridin-2(lH)-oni, sp. 205,5 - 206,5°C (isopropanolista).
Kun tässä valmistusesimerkissä korvataan kyseinen esteri ja laktoni, voidaan valmistaa monien muiden keksinnön mukaisten yhdisteiden välituotteita.
15 79539 VALMISTDSBSIHERKKI 2 4-hydroksi-3-(3-hydroksipropyyli)-l-fenyyli l,8-naftyridin-2-(lH)-oni
Metyyli 2-fenyyliamino-nikotinaattia (25 g) liuotettiin w-valerolaktoniin (240 g) sekoittaen typpikaasun alla. Saatuun liuokseen lisättiin kalium t-butoksidia (50 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1/2 tuntia. Sen jälkeen se kuumennettiin 3 tunniksi 100°C:een, minkä jälkeen seos kaadettiin 1 litraan 5 %:sta NaOH-liuosta ja sekoitettiin yön yli.
Seos uutettiin (2x) 1 litralla eetteriä ja sen jälkeen vesi-kerros säädettiin väkevällä suolahapolla pH-arvoon 4,5. Eronnut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-hydroksi-3-(3-hydroksipropyyli)-1-fenyyli-1,8-naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 218-220°C.
l-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-3-(3-hydroksipropyyli)-[1,8]-naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 240,5 - 251°C; 4-hydroksi-3-(3-hydroks ipropyyli)-1-(4-metyylifenyyli) - [ 1,8 ] -naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 227 - 228°C; 4-hydroksi-3-(3-hydroksipropyyli)-1-(4-metyylifenyyli)-(l,8J-naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 229 - 231°C; l-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksi-3-(3-hydroksipropyyli)- [1,8]-naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 230 - 232°C; l-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-3-(3-hydroksibutyyli)-[l,8]-naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 238 - 240°C? 4-hydroksi-3-(4-hydroksibutyyli)-1-(4-metyylifenyyli)-[1,8]-naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 186 - 188°C; ie 79539 4-hydroksi-3-(4-hydroksibutyyli)-1-(4-metyylifenyyli)-[1,8]-naftyridin-2(1H)-oni, Sp. 237 - 239°C; 1-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksi-3-(4-hydroksibutyyli)- [l,8]-naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 188 - 190°C; 1-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-3-(4-hydroksibutyyli)-[1,8]-naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 176 - 178°C; 4-hydroksi—3—(4-hydroksibutyyli)-1-(3-metoksifenyyli)-[1,8]— naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 217 - 219°C; 4-hydroksi-3-(4-hydroksibutyyli)-l-fenyyli-kinolin-2(lH)-oni,
Sp. 156,5 - 158°C; VALMISTUSESIMERKKI 3
Etyyli 5-(4-hydroksi-2-okso-l-fenyyli-lH- [l,8]naftyridin-3-yyli)-pentanoaatti
Metyyli 2-fenyyliaminonikotinaattia (8,5 g) liuotettiin sekoittaen dietyylipimelaattiin (80 mg) typen alla. Seokseen lisättiin kalium t-butoksidia (13 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen sitä kuumennettiin 6 tuntia 135 - 140°C:ssa, minkä jälkeen seos kaadettiin veteen. Vesi-kerros uutettiin metyleenikloridilla ja säädetiin sen jälkeen väkevällä suolahapolla pH-arvoon 4,5. Lisättiin kiinteää natriumkloridia, minkä jälkeen kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, Sp. 168 - 169°C.
Kun edellisessä menetelmässä dietyylipimelaatti korvaattiin dietyylisuperaatilla, saatiin etyyli 6-(4-hydroksi-2-okso-1-fenyyli-lH-[1,8]-naftyridin-3-yyli]-heksanoaatti,
Sp. 167 - 168°C.
17 79539 VALMISTU5ESIMERKKI 4 4-hydroksi-3-(5-hydroksipentyyli)-l-fenyyli- l,8-naftyridin-2(lH)-oni litiumboorihydridiä (0,34 q) lisättiin typen alla etyyli 5-(4-hydroksi-2-okso-l-fenyyli-lH-/l,8/-naftyridin-3-yyli/pentanoaatin (1 q) (valmistettu kuten valmistus-esimerkissä 3) suspensioon kuivassa dioksaanissa (50 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia ja sen jälkeen kuumennettiin 16 tuntia 60°C:ssa.
Tuote kaadettiin veteen, säädettiin pH-arvoon 4,5 etikka-hapolla ja saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-hydroksi-3-(5-hydroksipentyyli)-l-fenyyli-l,8-naftyridin-2(lH)-oni.
VALMISTUSES1MERKKI 5 ... 3-(4-bromibutyyli)-4-hydroksi-l-fenyyli-1.8- *·' naftyridin-2( lH)-oni 4-hydroksi-3-(4-hydroksibutyyli)-l-fenyyli-l, 8-naftyridin-: : : 2(lH_)-onia (5 g) liuotettiin huoneen lämpötilassa typen alla 47-prosenttiseen bromivetyhappoon (100 ml). Tunnin kuluttua liuos kuumennettiin 90°C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 6 tuntia.
!. jäähdyttämisen jälkeen tuote kaadettiin 1 litraan vettä ·’·" ja pH säädettiin kaiiumasetaatilla arvoon 5. Sekoitettiin ::: 5 minuuttia, minkä jälkeen kiinteä aine erotettiin suodat- lamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-(4-bromibutyyli) -4-hydroksi-l-fenyyli-l ,8-naftyridin-\ 2 (1H) -oni , sp. 194-196°C.
Saatiin vielä seuraavat yhdisteet korvaamalla sopivat 18 79539 lähtöaineet ja käyttämällä edellä annettua menetelmää: 3-(4-bromibutyyli)-4-hydroksi-l-(3,4-dikloor ifenyyli)-1,8-naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 169 - 171°C; 3-(4-bromibutyyli)-4-hydroksi-l-(4-kloorifenyyli)-l,8-naftyridin-2(1H)-oni, Sp. 228 - 230°C; 3-(4-bromibutyyli)-1-(3-hydroksifenyyli)-4-hydroksi-l,8-naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 214 - 216°C; 3-(4-bromibutyyli)-1-(3-metoksifenyyli)-4-hydroksi-l,8-naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 179,5 - 181°C; 3-(4-bromibutyyli)-1-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-l,8-naftyridin-2(lH)-oni, Sp. 195,5 - 197°C; 3-(4-bromibutyyli)-4-hydroksi-l-fenyyli-kinolin-2(1H)-oni,
Sp. 206,5 - 208°C.
VALMISTUSESIMERKKI 6 3-(2-hydroksietyyli)-4-hydroksi-l-fenyyli- 1,8-naftyridin-2(1H)-oni 13,4 g kalium-tert-butoksidia lisättiin typen alla liuokseen, joka sisälsi 6,8 g metyyli 2-fenyyliamino-3-pyridiinikarboksy-laattia 60 ml:ssa gamma-butyrolaktonia. Reaktioseosta kuumennettiin ja sekoitettiin 1 tunti 95°C:ssa, kaadettiin jäiden päälle ja sekoitettiin yön yli. Seos uutettiin eetterillä, vesikerros tehtiin happameksi etikkahapolla pH-arvoon 4,5 ja tuote otettiin talteen suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen kloroformista, asetonista, isopropanolista saatiin tämän esimerkin tuote värittömänä kiinteänä aineena, Sp. 235 - 236°C.
19 79539 VALMISTUSESIMERKKI 7 3,9-dihydro-9-fenyyli-furo[2,3-B][1,8]— naftyridin-4(2H)-oni 4-hydroksi-3-(3-hydroksipropyyli)-l-fenyyli-l,8-naftyridin-2(lH)-onin liuosta Eaton'in reagenssissa (10 % P2O5 metaani-sulfonihapossa; 40 ml) sekoitettiin typen alla ja kuumennettiin 2 tuntia 70°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen tuote kaadettiin veteen, säädettiin natriumbikarbonaatilla pH-arvoon 4, suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ilmassa ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista poistaen väri, jolloin saatiin tuote, Sp. 245 - 247°C.
ESIMERKKI 1 1'-fenyylispiro[syklopentaani-l,3'-(1,8)-naftyridiinil-2' ,4'-(1Ή)-άίοη1 3-(4-bromibutyyli)-4-hydroksi-l-fenyyli-1,8-naftyridin-2(1H) -onin (5 g) suspensiota metyleenikloridissä (350 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla ja tähän lisättiin tri-etyyliamiinia (4 ml). Seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin vettä (300 ml) ja vesikerros uutettiin takaisin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SC>4), suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Näin saatiin 1'-fenyylispiro[syklo-pentaani-1,3'(l,8)-naftyridiini]2',4'-(lH)-dioni,
Sp. 178 - 179°C;
Seuraavat tuotteet saadaan käyttämällä sopivasti substituoituja lähtöaineita ja edellä kuvattua menetelmää: 20 79539 1'-(4-metyylifenyyli)spiro[syklopentaani-1,3'-(1,8)-naftyri-diinil-2',4'-(1'H)-dioni, Sp. 177 - 179,5°C; 11 -(4-kloorifenyyli)spiro[syklopentaani-1, 3 ’ - (1,8)-naftyri-diini]-2',4,-(l'H)-dioni, Sp. 181,5 - 183°C; 1'-(3,4-dikloorifenyyli)spiro[syklopentaani-1/3'—(1,8)-naftyridiinil-2',4'-(l'H)-dioni, Sp. 143 - 145,5°C; 1'-(3-kloorifenyyli)spirolsyklopentaani-1, 3' - (1,8)-naftyr i-diiniJ-2',4'-(l'H)-dioni, SP. 165 - 167°C; 1'-(3-metoksifenyyli)spiro[syklopentaani-1,31-(1,8)-naftyri-diinil-2',4'-(l'H)-dioni; Sp. 159 - 160,5°C; 1· — (3-hydroksifenyyli)spiro[syklopentaani-1,3'-(1,8)-naftyri-diinil-2',4*-(1'H)-dioni; Sp. 218 - 220°C; 1’-fenyylispirof syklopentaani-1,31-kinoliini]-2',4’-(1'H)-dioni; Sp. 166 - 168°C.
Noudattamalla valmistusesimerkeissä 1, 4 tai 5 kuvattuja menetelmiä tai niiden alalla tunnettuja muunnelmia käyttämällä laktonia haluttujen substituenttien kanssa voidaan valmistaa muita välituotteita, jotka ovat hyödyllisiä valmistettaessa keksinnön mukaisia tuotteita esimerkin 1 menetelmällä.
ESIMERKKI 2 1-fenyyli-31,41,51,6'-tetrahydro-spiro-[1,8-naftyridiini-3,21-(2H)pyraani]-2,4-dioni 4-hydroksi-3-(4-hydroksibutyyli)-l-fenyyli(l,8)-naftyridin-2(lH)-onin (2 g) suspensiota kloroformissa sekoitetaan jää- 2i 79539 hauteella. Lisätään tipottain bromin (1 g) liuos kloroformissa ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Tähän seokseen lisätään huoneen lämpötilassa 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]-undek-7-eenin (2 g) liuos. Noin 3/4 tunnin kuluttua lisätään vettä ja pH säädetään hieman happameksi. Erotetaan kloro-formikerros ja pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Liuos kuivataan ja haihdutetaan kiinteäksi aineeksi, joka pestään etanoli/vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 1-fenyyli-3',4',5', S'-tetrahydro-spirofl^-naftyridiini-S^'-^HJ-pyraani]^, 4-dioni, Sp. 213 - 215°C.
ESIMERKKI 3 l-(3-metoksifenyyli)-31,41,51,61-tetrahydrospiro-[1,8-naftyridiini-3, 2' - (2H)pyraani]-2 y 4-dioni 4-hydroksi-3-(4-hydroksibutyyli)-1-(3-metoksifenyyli)-(1,8)-naftyridin-2-(lH)-onin (1 g) suspensioon metyleenikloridissa (10 ml) lisätään jää-asetonihauteella 15 minuutin kuluessa bromin (0,5 g) liuos metyleenikloridissa (5 ml). Saatua keltaisenoranssia suspensiota sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Saatuun kirkkaan keltaiseen liuokseen lisätään 5 minuutin aikana l,8-diatsabisyklot5,4,0]undek-7-eenin (1 g) liuos metyleenikloridissa (5 ml). Seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään vettä (5 ml). Orgaainen kerros erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 50-prosenttista vesipitoista etanolia (10 ml) ja jonkin ajan kuluttua kiinteä aine erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan l-(3-metoksifenyyli)-31,4',5',6'-tetrahydrospirol1,8-naftyri-diini-3,2'-(2H)pyraani]-2,4-dioni, Sp. 181 - 183°C.
Seuraavat tuotteet saadaan käyttämällä sopivasti substituoituja lähtöaineita ja edellä kuvattua menetelmää: 22 79559 4,5-dihydro-1·-fenyyli-spirolfuraani-2(3H),3'2(H)-(1,8)-naftyridiini]-2',4'-(lH)-dioni, Sp. 241,5 - 243°C; 1-fenyyli-spiro(1,8-naftyridiini-3,2'-oksetaani)-2,4-dioni,
Sp. 233 - 235,5°C; ja 1-(3-kloorifenyyli)-31 ,4',5',6'-tetrahydrospiro[l,8-naftyridiini-3,2'(2H)-pyraani1-2,4-dioni, Sp. 158,5 - 160°c.
ESIMERKKI 4 1-(3-kloor ifenyyli)-spirot syklopentaani-1, 3' - (1,8) -naftyridi inil^'-oni^'-d'lO-tioni 0
| 0 — - " ) N? N^n N
A (Lawessonin reagenssi , o <x 1'-(3-kloorifenyyli)-spirotsyklopetaani-1,3*—<l,8)-naftyri-diini]-2*,4'-(l'H)-dioni (500 mg) ja 2,4-bis(4-metoksifenyyli)- 1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidin (Lawessonin reagenssi; 617 mg) seosta kuivassa tolueenissa (5 ml) kuumennettiin typpi-ilmakehässä 4 tuntia lämpötilassa 100°c. Jäähdytyksen jälkeen huoneen lämpötilaan, tuote kaadettiin veteen (25 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (NajSO^llä) ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote puhdistettiin kromato-grafisesti (silikageeli/CH2Cl2)· Tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin, haihdutettiin ja kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin haluttu tuote, Sp. 168 - 170°C.
23 79539
Vastaavalla tavalla valmistettiin: 1'-fenyyli-spirolsyklopentaani-1,31-(1 , 8)naftyridiini]-2'-oni-4’-(1'H)-tionia; Sp. 188 - 189,5°C; saanto 6 %.
Yhdisteitä, joissa V on happi voidaan valmistaa esimerkin 1 mukaisella tavalla ja yhdisteitä, joissa V on CH2 voidaan valmistaa esimerkkien 2 tai 3 mukaisilla menetelmillä.
Yhdisteen V __ g Q1_Q2 Y so._ no. oq 1 0 3 Cl Cl o 2 0 3 H Cl 0 229-231,5 hemihydraatti 3 CH2 2 H HS 188-189,5 4 CH2 2 -NH.CHO H o 222-224 5 CH2 2 -NH.CO.CO.OC2H5 H o 158-160 6 CH2 2 -OCH3 H o 159-160,5 7 CH2 2 -OH H o 218-220 8 CH2 2 -NH2 H o 200-202 9 CH2 2 -OCH2CO.O.C2H5 H O 103-105 O 3 H -OCH3 O hemihydro- bromidi
Claims (1)
- 2< 79539 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa antiallergisia fenyylispirol1,8]-nafty-ridiinidioneja, joiden kaava I on <u * jossa Li Y on 0 tai S, V on 0 tai CH2, q on kokonaisluku 1-3, ja q! on vety, halogeeni tai 1-4 hiiliatominen alkyyli ja Q2 on vety, hydroksi, halogeeni, 1-4 hiiliatominen alkyyli tai alkoksi, 0-CH2“C0Rb, jossa Rb tarkoittaa 1-4 hiiliatomista alkoksia, NHCORc, jossa Rc on vety, NH2 tai COR^, jossa on 1 - 4 hiiliatominen alkoksi, ja tällaisten yhdisteiden suoloja ja solvaatteja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan IV mukainen yhdiste CN^- (CH~ ) -CH--OH y (iv> Q1 25 79539 jossa q, ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja L on hyvin poistuva ryhmä, kuten halogeeni, kondensoidaan molekyylin sisäisesti, tai b) yleiskaavan VI mukainen yhdiste VW' C (CH2)q-CH2-OH (IV) ' £ Q1 jossa g, Q^, Q2 ja L tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan molekyylin sisäisesti, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Y on happi, minkä jälkeen haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sulfidointiaineen kanssa substituentin Y * 0 korvaamiseksi rikkiatomilla. 26 79539 Förfarande för framställning av antiallergiska fenylspiroll,8]-naftyridindioner, med formeln I Y rTVS<V>^ m ^ lA N 'V®2’* där Ql Y är 0 eller V Sr 0 eller CH2» q Sr ett heltal 1-3, och q! är väte, halogen eller alkyl med 1-4 kolatomer och Q2 Sr väte, hydroxi, halogen, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkoxi, 0-CH2“C0Rb, där är alkoxi med 1-4 kolatomer, NHCORc, där Rc är väte, NH2 eller COR^, där R<* är alkoxi med 1-4 kolatomer och sadana föreningars salter och solvater, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln IV O Rc v II L 10^),,-01,-0)1 (IV) ; Φ-.’ där Q1 q, q! och Q2 aveer der samma som ovan och L är en lätt avgäende grupp, säsom halogen, kondenseras intramolekylärt, eller
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56141683 | 1983-12-14 | ||
| US06/561,416 US4652564A (en) | 1983-12-14 | 1983-12-14 | Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents |
| US06/641,076 US4632923A (en) | 1984-08-15 | 1984-08-15 | Substituted hetero spiro pyridine derivatives as anti-allergy and anti-inflammatory agents |
| US64107684 | 1984-08-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844919A0 FI844919A0 (fi) | 1984-12-13 |
| FI844919L FI844919L (fi) | 1985-06-15 |
| FI79539B FI79539B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79539C true FI79539C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=27072640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844919A FI79539C (fi) | 1983-12-14 | 1984-12-13 | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska fenylspiro/1,8/-naftyridindioner. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0144996B1 (fi) |
| JP (1) | JPH066586B2 (fi) |
| KR (1) | KR900004832B1 (fi) |
| AU (1) | AU574749B2 (fi) |
| CA (1) | CA1252786A (fi) |
| DE (1) | DE3481418D1 (fi) |
| DK (1) | DK169721B1 (fi) |
| FI (1) | FI79539C (fi) |
| GB (1) | GB2153348B (fi) |
| GR (1) | GR82463B (fi) |
| HK (1) | HK48890A (fi) |
| HU (1) | HU193913B (fi) |
| IL (1) | IL73823A (fi) |
| MY (1) | MY100602A (fi) |
| NO (1) | NO163896C (fi) |
| NZ (1) | NZ210551A (fi) |
| OA (1) | OA07899A (fi) |
| PT (1) | PT79672A (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3669656D1 (de) * | 1985-06-18 | 1990-04-26 | Schering Corp | Azanaphthalene enthaltende arzneimittelzusammensetzungen. |
| ES2054665T3 (es) * | 1986-04-11 | 1994-08-16 | Schering Corp | Derivados de naftiridina y piridopirazina sustituidos con arilo. |
| US5045542A (en) * | 1986-10-20 | 1991-09-03 | Schering Corporation | Immune suppression method employing aryl-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives |
| CA1309658C (en) * | 1986-12-05 | 1992-11-03 | David J. Blythin | Pharmaceutical compositions for treatment of hyperproliferate skin disease |
| US5350755A (en) * | 1986-12-05 | 1994-09-27 | Schering Corporation | Compounds and methods for treating hyperproliferative skin disease |
| EP1426375A3 (en) | 1999-07-21 | 2004-12-15 | AstraZeneca AB | Analgesic spiroindole derivatives |
| US7592457B2 (en) * | 2004-10-20 | 2009-09-22 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | 3-aryl-3-methyl-quinoline-2, 4-diones, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB855022A (en) * | 1957-08-06 | 1960-11-30 | Geigy Ag J R | Improvements in and relating to carbostyril derivatives |
| JPS5089376A (fi) * | 1973-12-19 | 1975-07-17 | ||
| US4215216A (en) * | 1979-04-18 | 1980-07-29 | American Home Products Corporation | 7,8-Dihydro-2,5,8-trisubstituted-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
| DE3368929D1 (de) * | 1982-04-26 | 1987-02-12 | Schering Corp | 1,8-naphthyridine and 1,5,8-azanaphthyridine derivatives |
-
1984
- 1984-12-08 EP EP84114974A patent/EP0144996B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-08 DE DE8484114974T patent/DE3481418D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-11 JP JP59261664A patent/JPH066586B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-13 FI FI844919A patent/FI79539C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-13 GR GR82463A patent/GR82463B/el unknown
- 1984-12-13 PT PT79672A patent/PT79672A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-13 GB GB08431542A patent/GB2153348B/en not_active Expired
- 1984-12-13 DK DK597184A patent/DK169721B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-13 CA CA000470037A patent/CA1252786A/en not_active Expired
- 1984-12-13 KR KR1019840007885A patent/KR900004832B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-13 NO NO845016A patent/NO163896C/no unknown
- 1984-12-13 AU AU36624/84A patent/AU574749B2/en not_active Ceased
- 1984-12-13 NZ NZ210551A patent/NZ210551A/en unknown
- 1984-12-13 HU HU844651A patent/HU193913B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 IL IL73823A patent/IL73823A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 OA OA58476A patent/OA07899A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-22 MY MYPI87001838A patent/MY100602A/en unknown
-
1990
- 1990-06-21 HK HK488/90A patent/HK48890A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ210551A (en) | 1988-05-30 |
| HUT36477A (en) | 1985-09-30 |
| AU3662484A (en) | 1985-06-20 |
| EP0144996A2 (en) | 1985-06-19 |
| AU574749B2 (en) | 1988-07-14 |
| IL73823A (en) | 1988-03-31 |
| DK597184A (da) | 1985-06-15 |
| OA07899A (fr) | 1986-11-20 |
| FI79539B (fi) | 1989-09-29 |
| NO163896C (no) | 1990-08-08 |
| JPH066586B2 (ja) | 1994-01-26 |
| NO163896B (no) | 1990-04-30 |
| EP0144996A3 (en) | 1986-06-11 |
| DK169721B1 (da) | 1995-01-23 |
| DK597184D0 (da) | 1984-12-13 |
| GB2153348A (en) | 1985-08-21 |
| MY100602A (en) | 1990-12-15 |
| HU193913B (en) | 1987-12-28 |
| HK48890A (en) | 1990-06-29 |
| FI844919A0 (fi) | 1984-12-13 |
| DE3481418D1 (de) | 1990-04-05 |
| GR82463B (en) | 1985-04-16 |
| PT79672A (en) | 1985-01-01 |
| KR900004832B1 (ko) | 1990-07-07 |
| FI844919L (fi) | 1985-06-15 |
| NO845016L (no) | 1985-06-17 |
| CA1252786A (en) | 1989-04-18 |
| GB8431542D0 (en) | 1985-01-23 |
| GB2153348B (en) | 1987-08-12 |
| JPS60156689A (ja) | 1985-08-16 |
| IL73823A0 (en) | 1985-03-31 |
| KR850004487A (ko) | 1985-07-15 |
| EP0144996B1 (en) | 1990-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0127135B1 (en) | Fused tricyclic derivatives of naphthyridinone and pyridone and the corresponding thiones | |
| US5455252A (en) | Optionally substituted 6,8-quinolines | |
| AU670544B2 (en) | Benzo and pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds with PDE IV inhibiting activity | |
| CA3120880A1 (en) | Thrb receptor agonist compound and preparation method and use thereof | |
| JPS62283972A (ja) | イミダゾキノリニルエ−テル誘導体 | |
| EP0232328B1 (en) | Zwitterionic bicyclic compounds and their salts, solvates, hydrates and esters | |
| DK164868B (da) | Imidazooe4,5-baaquinolin-2-on-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JP2014503576A (ja) | ホスホジエステラーゼの阻害薬としての（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体 | |
| EP0305952B1 (en) | Substituted 2-phenyl-4-quinoline-carboxylic acids | |
| FI79539C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska fenylspiro/1,8/-naftyridindioner. | |
| US4652564A (en) | Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents | |
| CA1256105A (en) | Substituted 1,8-naphthyridinones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK160991B (da) | 5,14-dihydrobenzoe5,6aaisoindolooe2,1-baaisoquinolin-8,13-dionderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| KR900004831B1 (ko) | 폴리시클릭퀴놀린, 나프티리딘 및 피라지노피리딘 유도체 | |
| CA1167440A (en) | 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2- b][1,4]diazepin-10-ones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI84828B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner. | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| JPS6013794A (ja) | チアゾロおよびチアジノベンゾイミダゾ−ル | |
| JPH05331149A (ja) | フェノール誘導体 | |
| LU84775A1 (fr) | Nouveaux derives cycloaliphatiques condenses de pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees | |
| CZ283943B6 (cs) | Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepiny a -thiazepiny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a léčivo, které je obsahuje | |
| CZ215992A3 (cs) | Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem | |
| HU188582B (en) | Process for preparing hydroxyimino-indolo/2,3-a/quinolizine derivatives | |
| IE57925B1 (en) | Fused tricyclic derivatives of naphthyridinone,pyridone and quinolone and the corresponding thiones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING CORPORATION |