HU193913B - Process for preparing spiro-derivatives of quinoline, 1,8-naphthyridine and pyridopyrazine, as well as pharmaceutics comprising these compounds - Google Patents

Process for preparing spiro-derivatives of quinoline, 1,8-naphthyridine and pyridopyrazine, as well as pharmaceutics comprising these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU193913B
HU193913B HU844651A HU465184A HU193913B HU 193913 B HU193913 B HU 193913B HU 844651 A HU844651 A HU 844651A HU 465184 A HU465184 A HU 465184A HU 193913 B HU193913 B HU 193913B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
naphthyridine
dione
phenyl
spiro
formula
Prior art date
Application number
HU844651A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36477A (en
Inventor
David J Blythin
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/561,416 external-priority patent/US4652564A/en
Priority claimed from US06/641,076 external-priority patent/US4632923A/en
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HUT36477A publication Critical patent/HUT36477A/hu
Publication of HU193913B publication Critical patent/HU193913B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új vegyületek és szolvátjaik előállítására. A képletben a -CH=:csoport és b nítrogénatom;
A adott esetben egy kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, amino-, hidroxil-, formil-aminocsoporttal, -NH-CO-CO-O- (kevés szénatomos) alkilcsoporttal, az alkilrészben kevés szénatomos alkoxi-karboníl-alkoxicsoporttal, egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
Y oxigén- vagy kénatom;
V -CH2-csoport, oxigén- vagy nitrogénatom és a nitrogénatom kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített;
q értéke 1, 2 vagy 3, vagy a és b -CH=csoport,
A fenilcsoport,
Y oxigénatom
V -CH2-csoport és q értéke 2, a és b nitrogénatom,
A fenilcsoport,
Y oxigénatom,
V -CH2-csoport vagy oxigénatom és q értéke 2.
A vegyületek egyik előnyös alcsoportját azok alkotják, amelyekben Y oxigénatom.
Különösen előnyösek a III általános képletű vegyületek — ebben a képletben b nitrogénatom, q jelentése 2 vagy 3 és A jelentése a fenti.
Hasonló spiro(ciklopentán)-kinolin-dionokat írtak le a Chem. Pharm. Bull. 17, 1290 (1969) és Bull. Soc. Chem. Fr. 364 (1968) irodalmi helyeken. A fenti közleményekben ezen vegyületek gyógyászati hatását nem írták le.
A leírásban és az igénypontokban, ha másként nem jelöljük, a következő kifejezéseket az itt megadott értelemben használjuk: halogénatom: fluor-, klór-, bróm- és jódatom; alkil- és alkoxicsoport; 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportok.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek lehetnek szolvatálatlan és szolvatált állapotban, beleértve a hidratált formákat is. Általában a találmány szempontjából a gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal és hasonlókkal képezett szolvatált formák ekvivalensek a szolvatálatlan formákkal.
Az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben a, b és A jelentése a fenti, D VI vagy VII általános képletű csoportot jelent, amelyekben L kilépőcsoport, V1 oxigénatom vagy kevés szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített nitrogénatom, V2 -CH2-csoport, és q jelentése a fenti — intramolekuláris kondenzációval I általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben Y jelentése oxigénatom, majd kívánt esetben az Y helyén lévő oxigénatomot kénatommal helyettesítjük.
A IV általános képletű vegyületek szerves bázissal, például trietil-aminnal vagy
1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-énnel [DBVJ, Angew. Chem. Internat. Ed. 6, 76 (1967)] közömbös oldószerben, például kloroformban való kezelése a találmány szerinti olyan I általános képletű vegyületek képződéséhez vezet, amelyekben Y és X egyaránt oxigénatom.
A találmány szerinti eljárás céljára megfelelő kilépőcsoport olyan szubsztituens, amely helyettesíthető és negatív töltésű. Ilyen szubsztituensek például a bromidion, jodidion, trifluor-acetoxi-, ρ-toluolszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxicsoport és hasonlók. Az előnyös kilépőcsoport a bromidion.
A kiindulási IV általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például az olyan IV általános képletű vegyületeket, amelyekben D jelentése VII általános képletű csoport és L brómatom, a megfelelő hidroxil-vegyületekből ismert módon, tömény (pl. 48%-os) hidrogén-bromiddal kaphatunk. Más, L helyén más kívánt kilépőcsoportot tartalmazó vegyületeket hasonló módon állíthatunk elő.
A IV általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagok például a 2-aniIino-nikotinsavak, amelyeket például az újból engedélyezett 26 655 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatunk elő, és a 2-fenil-amino-3-pirazin-karboxilát-észterek, amelyek lényegében 2-amino-3-pirazin-karboxilátból az itt ismertetett módon kaphatók. A 2-anilino-3-pirazin-karbonsav ismert vegyület [C. A. 75, 201 54e (1971)], amelyet ismert módon észterezhetünk. Az ilyen vegyületek a 0092786 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon alakíthatók IV általános képletű vegyületekké.
Az olyan IV általános képletű vegyületeket, amelyekben D VI általános képletű csoportot, L brómot és V1 oxigénatomot jelent, a megfelelő nem brómozott termékből kloroformos brómoldattal állíthatjuk elő. Más IV általános képletű vegyületeket, amelyekben az L kilépőcsoport bróm- vagy jódatom és V1 heteroatom vagy csoport, az irodalomból ismert módszerekkel kaphatunk.
L kilépőcsoportot nem tartalmazó IV általános képletű vegyületek ismert kiindulási anyagokból, ismert módon állíthatók elő. Ilyen módszereket ismertetünk például az előállítási példákban.
Az Y helyén oxigénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületeket ismert módon alakíthatjuk Y helyén kénatomot tartalmazó vegyületekké. Például Lawesson reagenssel [2,4-bisz (4-metoxi-fenil) -l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidda 1] forró toluolban ez az átalakulás végbemegy.
A találmány szerinti vegyületek allergiás eredetű betegségek, előnyösen allergiás kró-2193913 nikus tüdőszűküléses betegségek kezelésére használhatók. A krónikus tüdőszűküléses betegségeken olyan betegségeket értünk, amelyek esetében a levegőnek a tüdőn való áthaladása gátolt vagy csökkentett, ilyenek például az asztma, bronchitis és hasonlók.
A találmány szerinti vegyületek antiallergiás hatását olyan tesztekkel határozzuk meg, amelyek a vegyületek anaíilaxiás hörgőgörcs gátló hatását mérik érzékenyített, antigénnel kiváltott hörgőszűkületes tengeri malacokban. Például azt találtuk, hogy az l-fenil-3’, 4’,5’,6’-tetrahidrospiro [ 1,8-naftiridin - 3,2’ - (2H) pirán]-2,4-dion ilyen vizsgálati eljárásban 5 mg/kg orális dózisban gátolja az anafilaxiás hörgőgörcsöt. Ez a vegyület gátolja a tengerimalacból és humán érzékenyített szövetből az allergén-indukált hisztamin felszabadulást. A vegyületek hatásos nem adrenerg, nem antikolimerg anaíilaxiás szerek. Orálisan adagolva kb. 0,1 és 50 mg testúly kg menynyiségben, parenterálisan, például intravénásán, a vegyületek kb. 0,01 és 5 mg testsúly kg mennyiségben, inhalálással (aeroszol vagy adagolva kb. 0,1 és 5 mg/permetadag mennyiségben hatásosak, és az utóbbiból négyóránként 1—4 ilyen adag alkalmazható.
A találmány szerinti vegyületek gyulladások így például arthritis, bursitis, tendonitis, köszvény és más gyulladásos állapotok kezelésére is alkalmas. A találmány szerinti vegyületek gyulladás ellenes hatását a „Fordított passzív arthus válasz” technikával mutathatjuk be, amelyet a következőkben ismertetünk, 180—200 g-os hím, Lewis albínó patkányokat (Charles River) használva kísérleti állatként. A vegyületek hatásvizsgálatához standardként indomethacint alkalmaztunk. Ezen vizsgálatok eredményei alapján 5 és kb. 50 mkp közötti mennyiség kb. 4 óránkénti osztott dózisban való adagolása ajánlható.
A beadandó dózis és az adagolás módja magától az alkalmazott vegyülettől, a beteg korától és általános egészségi állapotától, valamint a gyulladás súlyosságától függ. így végül a dózis nagyságának megállapítása a gyakorlott egészségügyi szakemberre marad.
Fordított passzív arthus válasz (APAR) Állatok, anyagok és módszerek
Ezekben a kísértetekben 180—200 g-os hím Lewis albínó patkányokat használtunk, amelyeket a Charles River Breeding Laboratoris-től szereztünk be. Egy ketrecbe 3 patkányt helyeztünk, és táplálékot és vizet korlátlanul fogyaszthattak. Az állatokat 1—3-ig megszámoztuk és azonosítás céljából színnel jelöltük.
Gyógyszer és reágenskészítmények
Minden reagenst és gyógyszert közvetlen a vizsgálat előtt készítettünk. A kristá lyos és liofilizált borjú szérum albumint (BSA. Sigma Chemical Company), hideg, steril pirogénmentes konyhasó-oldatban (10 mg/ml) oldottuk rázás nélkül. A liofilizált antiborjú szérum albumint (IGG frakció, Cappel Laboratories) steril desztillált vízben szuszpendáltuk és közvetlenül a felhasználás előtt hideg, pirogénmentes konyhasóoldattal (PFS) hígítottuk. Az antiborjú szérum albumin végső koncentrációja 0,5 mg/ml PFS volt. A hatóanyagokat vizes metil-cellulóz oldatban homogenizátorral szuszpendáltuk vagy oldottuk közvetlen a beadás előtt.
A gyógyszer beadása és a gyulladás kiváltása állatból álló csoportoknak gyomorszodával három napig, napi egy alkalommal adjunk metil-cellulózos hatóanyagot. Az utolsó adagot egy órával a BSA-val való érzékenyítés előtt adtuk be. A kontroll állatok csak meti 1-cellulózt kaptak, és minden vizsgálatban bizonyítási célból egy hatóanyagstandardot is alkalmaztunk. A gyógyszereket úgy készítettük, hogy egy 200 g-os állatnak megfelelő dózisú legyen, ami ekvivalens a kísérletben használt mg/kg dózissal. így minden patkány kb. 2,0 ml-es orális dózist kapott. Egy órával az utolsó dózis beadása után az állatokat eterrel enyhén elaltattuk és 0,2 ml, 1,0 mg BSA-t tartalmazó PFS oldatnak a penis vénába való injektálásával érzékenyítettük. Egy órával később az állatok jobb hátsó talpába szubplantárisan 0,2 mg anti-BSA-t tartalmazó 0,2 ml PFS oldatot injektáltunk. A szubplantáris injekciót követően a hátsó talpat (egészen a leterális maleolusig) a plethysmográf ídganyforrásába merítettük. A kiszorított higany térfogatát súllyá alakított formában regisztráltuk. Ez az érték volt az egyes állatokra vonatkozó kontroll érték. A talptérfogatokat a gyulladás kifejlődése alatt, a kiváltást követő 2 és 4 óra elteltével is feljegyeztük.
Eredmények:
Az eredményeket a talptérfogat-változással fejeztük ki, amely az egyes állatokra vonatkozóan a kontrolt leolvasáshoz viszonyítva a kiváltást követően 2 és 4 óra múlva bekövetkezett. Minden gyógyszerrel kezelt csoportot az MC-vel kezelt kontrolihoz hasonlítottunk a szignifikáns eltérés szórásnégyzetes analízissel való megállapítására. A gyógyszerrel kezelt csoportokban a kontrolitól való e’térést a kontroll százalékában fejeztük ki.
A találmány szerinti vegyületek gyomorfekély kezelésére is használhatók. Kemoteráp'ás hatásuk lehetővé teszi, hogy a gyomorfekély és a sztressz hatására bekövetkező fekélyképződés tüneteit enyhítsék és elősegítsek a gyomor- és/vagy bélfekélyek gyógyulását. A találmány szerinti vegyületek fekélyellenes hatását olyan vizsgálatokkal határoztuk meg, amelyek patkányokban a sejtvédő hatást méri. A vegyületek mint konjunktív gyógyszerek alkalmasak olyan gyulladásgátló-íájdalomcsillapító hatású vegyületekkel, mint az aszpirin, indomethacin, fenilbutazon, iburofen, naproxen, tolmetin és más szerekkel való együttadagolásra. A találmány szeriiti vegyületek meggátolják az ilyen szerek 3
-3193913 által a gyomor-béltraktusban okozott irritáció és károsodás mellékhatását.
A találmány szerinti vegyületek fekélyellenes hatását standard biológiai vizsgálati eljárásokkal értékelhetjük.
Patkányokban a sejtvédő tesztekben, amelyekben a gyomor-béltraktus károsodását etanollal idéztük elő, a találmány szerinti vegyületek kb. 0,5 és 50 mg/testsúly-kg/nap mennyiségben mutatkoztak hatásosnak. A teljes dózist előnyösen osztott napi dózisban adjuk be.
Parenterális, például intravénás adagolás esetén a vegyületeket kb. 0,05 és 5 mg/testsúly-kg között változó mennyiségben egyetlen vagy többszörös napi dózisban adagoljuk.
A gyomorfekély kezelésére és gyógyszer okozta gyomorfekély megelőzésére és kezelésére a találmány szerinti vegyületeket egységdózis formákban, így tabletták, kapszulák, pilulák, porok, granulák, steril parenterális oldatok, vagy szuszpenziók, kúpok formájában mechanikus adagoló készülékek segítségévi például transzdermálisan és más hasonló módon adagolhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállításához használt közömbös, gyógyászatilag elfogadható hordozók lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. A szilárd készítmények magukba foglalják a porokat, tablettákat, diszpergálható granulákat, kapszulákat, ostyákat és kúpokat. A szilárd hordozó lehet egy vagy több olyan anyag, amely hígítószerül is szolgálhat, ízanyagok, oldáskönnyítők, síkosítóanyagok, szuszpendálószerek, kötőanyagok vagy a tabletta szétesését elősegítő anyagok; a szilárd hordozó egy kapszulázó anyag is lehet. A porokban a hordozó finomeloszlású szilárd anyag, amely a finomeloszlású hatóanyaggal alkot keveréket. A tablettában a hatóanyagot és a szükséges kötő tulajdonságú hordozót megfelelő arányban összekeverjük és kívánt méretűvé és alakúvá préseljük. A porok és tabletták 5 vagy 10 és kb. 70% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas szilárd hordozók például a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, tejcukor, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonlók. A „készítmény“ kifejezés magába foglalja az olyan kikészítései formát, amely hatóanyagot kapszulázó anyaggal, mint hordozóval tartalmazza egy kapszulát alkotva, amely a hatóanyagot (vagy annak hordozókkal alkotott keverékét) körülveszi. Hasonlóképpen az ostyák is a készítmények közé tartoznak. A tabletták, porok, ostyák és kapszulák orális adagolásra alkalmas szilárd dózisformák.
Kúpok előállításához alacsony hőmérsékleten olvadó viaszt, például zsírsavgliceridek keverékét vagy kakaóvajat megolvasz4 tünk, majd a hatóanyagot például keveréssel homogénen diszpergáljuk benne. Az olvadt homogén elegyet aztán megfelelő méretű formákba öntjük, hűlni hagyjuk és így megszilárdul.
Folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Példaként említhetjük a vizes vagy víz-propilénglikol eleggyel készült parenterálisan injektálható oldatokat, Folyékony készítmények előállíthatók vizes polietilénglikol oldatban is. Az orális adagolásra alkalmas vizes oldatokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag vizes oldatához alkalmas színezőanyagokat ízesítőanyagokat, stabilizátorokat, édesítőszereket, oldáskönnyítőket és sűrítő anyagokat adunk kívánság szerint. Az orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziókat úgy készítjük, hogy a finomeloszlású hatóanyagot vízben viszkózis anyaggal, például természetes vagy szintetikus gumival, gyantákkal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és más jól ismert szuszpendáló szerekkel diszpergáljuk.
A készítményekhez tartoznak azok a szilárd kikészitési formák, amelyekből röviddel a felhasználás előtt orálisan vagy parenterálisan adagolható folyékony készítmények ál’íthatók elő. Az ilyen folyékony formák az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Ezeket a speciális szilárd készítményeket legkényelmesebben egységdózis formában állítjuk elő, és így egyetlen folyékony dózis egység készíthető belőlük. Másik lehetőség, hogy a szilárd készítmények annyi szilárd anyagot tartalmazlak, hogy folyékony formává alakítva többszörös egyedi folyékony dózist kaphatunk, amelyet a folyékony készítmény előre meghatározott térfogatával például fecskendővel, teáskanállal vagy más kalibrált térfogatú edénnyel mérhetünk. Ha ily módon többszörös folyékony dózist állítunk elő, az oldat nem használt részét előnyösen alacsony hőmérsékleten (azaz hűtőben) tartjuk a lehetséges bomlás elkerülésére. A folyékony formájúvá alakítandó szilárd készítmények a hatóanyagon kívül ízesítőanyagokat, színezőanyagokat, stabilizálószereket, puffereket, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergálószereket, sűrítő anyagokat, oldódást elősegítő anyagokat és hasonlókat tartalmaznak. 4 folyékony készítménnyé való alakításhoz használt oldószerek például a víz, izotóniás cíz, etanol, glicerin, propilénglikol és hasonlók, valamint ezek elegyei. Természetesen, az oldószert az adagolás módjától függően választjuk meg, így a nagymennyiségű etanolt tartalmazó folyékony készítmények nem alkalmasak parenterális adagolásra.
Előnyösen a gyógyászati készítmények egységdózis formájúak. Ilyen formában a készítmény megfelelő hatóanyagot tartalmazó egységdózisokra osztható. Az egységdózis ‘ehet csomagolt készítmény, a csomag a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt tablettákat, kapszulákat
-4193913 és fiolákban vagy ampullákban lévő porokat. Az egységdózis lehet kapszula, ostya vagy tabletta, vagy ezek bármelyikének megfelelő számú darabja, csomagolt formában.
Az egységdózisű készítményben a hatóanyag mennyisége változhat vagy beállítható 1 mg és 100 mg közötti értékre az alkalmazástól és a hatóanyag hatásosságától függően. Kívánt esetben a készítmény más gyógyhatású anyagot is tartalmazhat.
A dózisok a beteg szükségleteitől, az állapotának súlyosságától és az alkalmazott vegyűlettől függenek. A megfelelő dózis megállapítása az egyes esetekben a szakember feladata. Általában a kezelést kisebb, a vegyület optimális dózisánál alacsonyabb menynyiséggel kezdjük. Ezután a dózist kis értékekkel emeljük az adott körülmények közötti optimális hatás eléréséig. Kívánt esetben, kényelmi okok miatt a teljes napi dózist oszthatjuk és részletekben adjuk be.
A kiindulási vegyületek előállítása
I. példa
4-Hidroxi-3-(4-hidroxi-butil)-l-fenil-l,8-naftiridin-2-(lH)-on
100 g metil-2-fenil-amino-nikotinát, 1000 g epszilon-kaprolakton és 200 g kálium-terc-butoxid elegyét szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában félórán át keverjük. Ezután 1 órán át 45°C-on, majd 2 órán át 85°C-on és végül 3 órán át 105°C-on tartjuk.
A forró elegyet óvatosan 8 liter 5%-os kátium-hidroxid-oldatba öntjük és egy éjszakán át keverjük.
Az elegyet 2 liter éterrel extraháljuk és a vizes fázist megtartjuk. Ismét 2 liter friss éterrel extraháljuk. Az áttetsző vizes fázis pH-ját tömény sósavval 4,5-re állítjuk, fehér szilárd anyag válik ki, amelyet szűrünk, vízzel mosunk és szárítunk, így 205,5—206,5°C-on olvadó 4-hidroxi-3-(4-hidroxi-butil) -l-fenil-1,8-naftiridin-2-(1H)-ont kapunk (izopropanolból kristályosítva).
Az ebben a példában említett észtert és laktont mással helyettesítve a találmány szerinti sok más vegyület közbenső termékét állíthatjuk elő.
II. példa
4-Hidroxi-3-(3-hidroxi-propil)-l -fenil-1,8-naftiridin-2-( 1 H)-on g metil-2-fenil-amino-nikotinátot 240 g ω-valerolaktonban oldunk keverés közben, nitrogén atmoszférában. A kapott oldathoz 50 g kálium-terc-butoxidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten félórán át keverjük. Ezután 3 órán át 100°C-on tartjuk, majd 1 liter 5%-os nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és egy éjszakán át keverjük.
Az elegyet két alkalommal 1 — 1 liter éterrel extraháljuk, majd a vizes réteg pH-ját tömény sósavval 4,5-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, így 4-hidroxi-3 (3 hidroxi-propil)-1-fenil8
1.8- naftiridin-2-(1H)-ont kapunk, amely 218—220°C-on olvad.
Az I. és II. példa szerinti eljárást követve és a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
1- (4-klór-fenil) -4-hidroxi-3- (3-hidroxi-propil)1.8- naftiridin-2-(IH)-on, op. 249,5—251°C; 4-hidroxi-3- (3-hidroxi-propil) -1- (4-metil-fenil ) - 1,8-naftiridin-2- (IH) -on,op.227—228°C; 4-hid roxi-3- (3-hidroxi-propil) -1- (4-metil -fenil)-!, 8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 229—231°C; 1-(3,4-diklór-fenil) -4-hidroxi-3- (3-hidroxi propil)-l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 230—
232°C;
s- (4-klór-fenil) -4-hidroxi-3- (4-hidroxi-butil) 1.8- naftiridin-2-(1H)-on, op. 238—240°C; 4-hidroxi-3- (4-hidroxi-butil) -1- (4-metil-fenil) -l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 186—188°C; 4-hidroxi-3- (4-hidroxi-butil) -1 - (4-metoxi-fenil)-l ,8-naftiridin-2-(1H)-on, op. 237—239°C;
I - (3,4-diklór-fenil) -4-hidroxi-3-(4-hidroxi-butil)-1,8-naftiridin-2- (1H)-on, op. 188 —19O°C;
I-(3-klór-fenil) -4-hidroxi-3- (4-hidroxi-butil)- l,8-naftiridin-2-(IH)-on, op. 176—178°C; 4-hidroxi-3- (4-hidroxi-butil) -1 - (3-metoxi-fenil)-1,8-naftiridin-2-(1H)-on, op. 217—219°C; 4-hidroxi-3- (4-hidroxi-butil) -1 -fenil-kinolin-2-(lH)-on, op. 156,5—158°C;
8-hidroxi-7- (4 ’-hi dr oxi - bu t i 1)-5-fenil - piridoj2,3-b] pirazin-6(5H)-on, op. 199—201°C.
III. példa
Etil-5-(4-hidroxi-2-oxo-1 -fenil-1 H-l,8-naftiridin-3-il)-pentanoát
8,5 g metil-2-fenil-amino-nikotinátot keverés közben, nitrogén atmoszférában 80 ml dietil-pimelátban oldunk. Az elegyhez 13 g kálium-terc-butoxidot adunk és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 6 órán át 135—140°C-on tartjuk, majd vízbe öntjük. A vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk, és aztán tömény sósavval a pH-ját 4,5-re állítjuk. A szilárd nátrium-klorid hozzáadása után a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 168-169°C-on olvadó anyagot kapunk.
A fenti eljárással, ha a dietil-pimelátot .dietil-szuberátra helyettesítjük, etil-6-(4-hidrc xi-2-oxo- 1-fenil-IH -1,8-naftiridin-3-il) -hexaroátot kapunk, amely 167—168°C-on olvad.
IV. példa
4-Hidroxi-3-(5-hidroxi-pentil)-l-fenil-1,8-naftíridin-2-(l H)-on g, a III. példa szerint előállított etil-5-(4-hidroxi-2-oxo-1-fenil-1 Η-1,8-naftiridin-3-il) -pentanoát 50 ml dioxánnal készült szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 0,34 lítium-bórhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 16 órán át 60°C-on tartjuk.
A terméket vízbe öntjük, a pH-t ecetsavval
4,5-re állítjuk, és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, így 4-hidroxi-3-(5-hidroxi-pentil) -1-fenil-1,8-na ftiridin-2- (1H) -ont kapunk.
-519391-3
V. példa
3-(4-Bróm-buti1)-4-hidroxi-l-fenil-l,8-naftiridin-2-(l H)-on g 4-hidroxi-3-(4-hidroxi-butil)-l-fenil -l,8-naftiridin-2-(lH)-ont 100 ml 47%-os hidrogén-bromidban oldunk nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten. 1 óra eltelte után az oldatot 90°C-ra melegítjük, és 6 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk.
Hűtés után 1 liter vízbe öntjük és a pH-t kálium-acetáttal 5-re állítjuk. 5 percig keverjük az elegyet, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 3- (4-bróm-butil) -4-hidroxi-l-fenil-1,8-naftiridin-2- (1H) -ont kapunk, amely 194—196°C-on olvad.
A fenti eljárást követve, és a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő;
3- (4-bróm-butil)-4-hidroxi-l - (3,4-diklór-fenil )-l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 169—171°C; 3- (4-bróm-butil) -4-hidroxi-1- (4-klór-fenil) -l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 228—230°C; 7- (4-hidroxi-butil) -5-f enil - pi rido [2,3-b] pirazin-6,8(5H)-dión, op. 199—201°C;
3- (4-bróm-butil) -1 - (3-hidroxi-fenil) -4-hidroxi-l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 214—216°C; 3- (4-bróm-butil) -1 - (3-metoxi-fenil) -4-hidroxi-l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 179,5—181°C; 3- (4-bróm-butil) -1 - (3-klór-fenil) -4-hidroxi-l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 195,5—197°C; 3- (4-b róm-bu til)-4-hidroxi-1-fenil-kinolin-2-(lH)-on, op. 206,5—208°C;
VI. példa
Metil-2-fenil-amino-3-pirazin-karboxilát
A) Metil-2-bróm-3-pirazin-karboxilát;
12,7 g metil-2-amino-pirazin-karboxilát és 47 ml 48%-os hidrogén-bromid kevert elegyéhez 12,6 ml brómot csepegtetünk, miközben a hőmérséklet 0°C-on tartjuk. Azután 60 ml vízzel készült nátrium-nitrit oldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez 0°C-on és 15 percig keverjük. 14,4 g nátrium-hidrogén-karbonáttal az elegy pH-ját 8-ra állítjuk, és etil-acetáttal, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Sárga olaj marad vissza, amelyet éter-hexán elegyből átkristályosítva 43—45°C-on olvadó terméket kapunk.
B) Metil-2-fenil-amino-3-pirazin-karboxilát·,
9,5 g metil-2-bróm-3-pirazin-karboxiLát, 8,2 g anilin, 0,5 g p-toluolszulfonsav és 10Ö ml víz elegyét keverjük a két órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves rétegeket szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot kovasavgél oszlopon, etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így sárga szilárd cím szerinti terméket kapunk, amely 72—75°C-on olvad.
VII. példa
3-(2-Hidroxi-etil)-4-hidroxi-l-fenil-l ,8-naftiridin-2-( 1 H)-on
6,8 g metil-2-fenil-amino-3-piridin-karboxilát 60 ml gamma-butirolaktonnal készült oldatához nitrogén atmoszférában 13,4 g kálium-terc-butoxidot adunk. A reakcióelegyet 95°C-on keverjük 1 óra hosszat, majd jegre öntjük és éjszakán át keverjük. Éterrel extraháljuk, a vizes réteget ecetsavval pH 4,5-re savanyítjuk, és a terméket szűréssel elkülönítjük. Kloroformból, acetonból és izopropanolból való átkristályosítás után színtelen szilárd terméket kapunk, amely 235-236°C-on olvad.
VIII. példa
3,9-Dihidro-9-fenil-furo [2,3-b] -(1,8-naftiridin)-4-(2H)-on
4-Hidroxi-3-(2-hidroxi-etil) -1 -fenil - 1,8-naftiridin-2-(lH)-ont 40 ml Eaton-reagensben (10% foszforpentoxidot tartalmazó metánszulfonsav) oldunk, és nitrogén atmoszférában 70°C-on 2 órán át keverjük. Hűtés után a terméket vízreöntjük, a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 4-re állítjuk, szűrjük,a kivált anyagot vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, és izopropanolból derítéssel átkristályosítjuk, így 245—247°C-on olvadó terméket kapunk. Az I általános képletű vegyületek előállítása 1. példa
Γ-Fenil-spiro [ciklopentán-1,3’-1,8-naftiridin]-2’,4’-( l’H)-dion g 3-(4-bróm-butil)-4-hidroxi-l-fenil-l,8-naftiridin-2- (lH)-on 350ml metilén-kloriddal készült szuszpenzióját nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük és 4,1 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át. 300 ml vízzel hígítjuk, és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a szilárd maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, így l’-fenil-spiro [ciklopentán-1,3’-l,8-naftiridin]-2’,4’-(1H)-diont kapunk, amely 178—179°C-on olvad.
1’-(4-metil-fenil)-spiro [ciklopentán-1,3’-1,8naftiridin]-2’,4’-(1Ή)-dión, op. 177—179,5°C; 1’- (4-klór-fenil) -spiro [ciklopentán-1,3’-1,8-naftiridin]-2’,4’-(l’H)ι-dion, op. 181,5—183°C; 1’- (3,4-diklór-f enil) -spiro [ciklopentán-1,3’-1,8-naftiridin]-2’,4’-(l’H)-dion, op. 143—145,5°C; 1 ’- (3-klór-fenil) -spiro [ciklopentán-1,3’-1,8-naftiridin]-2’,4’-(l’H)-dión, op. 165—167°C; 1’-(3-metoxi-fenil)-spiro [ciklopentán-l,3’-l,8naftiridin]-2’,4’-(1Ή)-dión, op. 159—160,5°C; 1’- (3-hidroxi-fenil) -spiro [ciklopentán-1,3’-1,8-naftiridin]-2’,4’-(l’H)-dión-, op. 218—220°C; l’-fenil-spiro [ciklopentán-1,3’-kinolin] -2’,4’(l’H)-dion, op. 166—168°C;
5’-feni 1-spiro [ciklopentán-1,7’- (6Ή) -pirido[2,3-b] pirazin-6’,8’-(5Ή)-dion-3/4 hidrát, cp. 183—186°C.
Általában a.kiindulási anyagok előállítását bemutató I., IV., V. vagy VI. példákban ismertetett eljárást vagy azok módosított változatát követve, a megfelelően helyette-6193913 sített laktonokat alkalmazva, más közbenső termékeket állíthatunk elő, amelyek az 1. példa szerinti eljárással a találmány szerinti vegyületekké alakíthatók.
2. példa l’-Fenil-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-spiro [1,8-naftiridin-3,2’-(2H)-pirán] -2,4-dion g 4-hidroxi-3-(4-hidroxi-butil)-l-fenil-l,8-naftiridin-2-(lH)-on kloroformmal készült szuszpenzióját jeges fürdőben keverjük. 1 g bróm kloroformos oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 2 g 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-ént adunk kloroformban, oldva, szobahőmérsékleten. Háromnegyed óra eltelte után vizet adunk hozzá és a pH-t enyhén savassá tesszük. A kloroformos réteget elválasztjuk és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, szárazra pároljuk, a szilárd anyagot etanol és víz elegyével mossuk, így l’-fenil-3’4’,5’,6’-tetrahidro-spiro [1,8-naftiridin -3,2’-(2H)-piránj-2,4-diont kapunk, ameiy 213—215°C-on olvad. Kitermelés 70%.
3. példa r-(3-Metoxi-fenil)-3’,4’,5’,6’-tetrahidrospiro[1,8-naftiridin-3,2'-(2H )-pirán] -2,4-dion g 4-hidroxi-3-(4-hidroxi-butil)-l-(3-metoxi-fenil)-l,8-naftiridin-2-(lH)-on 10 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához jeges fürdőben való hűtés közben 5 ml, 0,5 g brómot tartalmazó metilén-kloridot adunk 15 perc alatt. A kapott sárgás-narancsszínű szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldathoz 1 g 1,8-diazabiciklo [5.4.0]-undec-7-én 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk 5 perc alatt. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 10 ml 50 t%-os vizes etanolt adunk, és egy idő után a szilárd anyagot kiszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk, így 1- (3-metoxi-fenil) -3’,4’,5’,6’-tetrahidrospiro[l,8-naftiridin-3,2’-(2H)pirán] -2,4 -diont kapunk, amely 181 — 183°C-on olvad. Kitermelés: 40%.
A fenti eljárásban megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő:
4,5-dihidro-Γ-fenil-spiro [furan-2- (3H) ,3’ (2H)- 1,8-naftiridin]-2’,4’-(lH)-diofi, op. 241,5— 243°C;
1-fenil-spiro [ 1,8-naftiridin-3,2 -oxetán] -2,4-dion, op. 233—235,5°C;
- (3-klór-fenil) -3’ ,4’ ,5’ ,6’ -tetrahidrospiro [1,8-naftiridin-3,2’-(2H)-pirán]- 2,4-dion,op. 158,5—160°C.
4. példa
Γ-Etoxi-karbonil-l-fenil-spiro [1,8-naftiridin-3,2’-piperidin] -2,4-dion
A) N,2-bisz(etoxi-karboniI)-2- [3-(2-klór-nikotinoil) | -píperidin mólos tetrahidrofurános lítium-bisz (trimetil-szilil)-amid oldat kis feleslegét nitrogénatmoszférában —60°C alá hűtjük, és száraz tetrahidrofuránban oldott etil-N-etoxi-karbonil-pipekolinátot (0,11 mól) csepegtetünk hozzá. 2 órán át állni hagyjuk, majd száraz tetrahidrofuránban oldott etil-2-klór-nikotinátot (0,1 mól) adunk hozzá cseppenként.
Az elegyet —70°C-on legalább 4 órán át állni hagyjuk, majd fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük. Amikor már kiindulási anyagot nem tartalmaz, ecetsavat és vizet adunk hozzá és a tetrahidrofuránt lepároljuk.
A terméket extrakciós úton különítjük el és kromatográfiásan tisztítjuk.
B) N-Etoxi-karbonil-2-[3-(2-klór-nikotinoil)j -pipekolinoil-anilid
Az A) lépésben kapott terméket híg vízes-etanolos nátrium-hidroxidoldat feleslegével óvatosan hidrolizáljuk, a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. Amikor már nincs jelen kiindulási anyag, a pH-t híg sósavval kb. 9-re állítjuk, és csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk az elegyet. A maradékot benzolban szuszpendáljuk, és feleslegben vett oxalil-kloridot adunk hozzá, majd melegítjük, amíg az anyagok reagálnak.
Amikor a reakció végbement, annyi oldószert és reagens felesleget párolunk le, amenynyi csak lehet. Ezután 2,2-ekvivalens anilin száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és a reakciót melegítéssel tesszük teljessé. A terméket úgy különítjük el, hogy az elegyhez vizet és ecetsavat adunk, a tetrahidrofuránt lepároljuk és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
C) l’-Etoxi-karbonil-l-fenil-spiro [1,8-naftiridin-3,2’-piperidin-2,4-dion
A B) lépésben kapott termék száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén atmoszférában, —70°C-on kis feleslegben vett 1 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz (trimetil-szilil)-amidhoz csepegtetjük. 2 órán át —70°C-on hagyjuk állni, majd fokozatosan kb. 20°C-onként szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakció előrehaladását lépésenként vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk. Amikor a reakció teljesen végbement, a terméket úgy különítjük el, hogy az elegyhez vizet és ecetsavat adunk. A tetrahidrofuránt eltávolítjuk, és a aradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
A karbamát-védőcsoport eltávolítása és a kapott szekunder amin ezt követő módosítása a szakember számára jól ismert módon történik.
A példákban leírt eljárásokat követve, a megfelelő kiindulási anyagokat és reakció körülményeket alkalmazva a következő VIII általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő:
-7193913
A vegyület száma 13 Q1 Q2 14
V q Y d Op. °C
1. -0- 3 Cl Cl 0 N
2. -0- 3 H Cl 0 N 229 hemi- hídrát 231,5
3. -ch2- 2 H H s N 188-189,5
4. -ch2- 2 -NH-CHO H 0 N 222-224
5. -ch2- 2 ”NH-C0-C0-0C2H5 H 0 N 158-160
6. -ch2- 2 -0CH 3 H 0 N 159-160,5
7. -ch2- 2 -OH H 0 218-220
8. -ch2- 2 -NH2 H 0 N 200-202
9. -ch2- 2 -och2co-o-c2h5 H 0 N 103-105
10. -ch2- 2 H H 0 CH
11 . -0- 3 H -och3 0 N -hemihidro- bromid
5. példa
Γ-(3-Klór-fenil)-spiro [ciklopentán-1,3’-1,8-naftiridin] -2’-on-4’-( l’H)-tion
500 mg 1 (3-klór-fenil-spiro [ciklopentán-1,3’-1,8-naftiridin] -2’,4’-(l’H)-dion és 617 mg 2,4-bisz (4-metoxi-fenil) -1,3 - ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid (Lawesson reagens) keverékét 5 ml vízmentes toluolban nitrogéngáz alatt 4 óra hosszat 100°C-on melegítjük. Szó- 30 bahőmérsékletre való lehűtés után az elegyet 25 ml vízbe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket kovasavgélen diklór-metánnal eluálva tisztítjuk. 35 A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és 2-propanolból átkristályosítva a kívánt terméket kapjuk.
Olvadáspontja: 168—170°C. Kitermelés 22%.
Fentiek szerint állítjuk elő az i’-feni 1-spi- 4θ ro [ciklopentán -1,3’-1,8-naftiridin] -2’-on-4’ -(l’H)-tiont, amely 188—189,5°C-on olvad.
A 3. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a következő vegyületeket is.
1’-(4-klór-fenil)-3’,4’,5’,6’-tetrahidro - spiro- 45 [l,8-naftiridin-3,2’- (2H) -pirán] -2’,4’-dion-hemihidrát, olvadáspontja: 229—231,5°C.
’- (3,4-diklór-fenil) -3’,4’,5’,6’-tetrahidro-spiro[ 1,8-naftiridin-3,2’- (2H)-pirán] -2’,4’-(1H)-dión, olvadáspontja: 185—186°C. 50 (R,S) -3’,4’,5’,6’-tetrahidro-5’-feniLspiro [ (2H )-pirán-2,7’- (6’H)-pirido [2,3-b] pirazin] -6’,8’-(5’H)-dion-l/4hidrát, olvadáspontja: 216—
217,5°C.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás I általános képletű vegyületek — ebben a képletben a -CH=csoport és b nitrogénatom; θθ
    A adott esetben egy kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, amino-, hidroxil-, formil-aminocsoporttal, -NH-CO-CO-O- (kevés szénatomos) alkilcsoporttal, az alkilrészben kevés szénatomos alkoxi-karbonil- 65
    -alkoxicsoporttal, egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
    Y oxigén- vagy kénatom;
    V -CH2-csoport, oxigén- vagy nitrogénatom és a nitrogénatom kevés szén atomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített;
    q értéke 1, 2 vagy 3, vagy a és b -CH=csoport,
    A fenilcsoport,
    Y oxigénatom,
    V -CH2-csoport és q értéke 2, vagy a és b nitrogénatom,
    A fenilcsoport,
    Y oxigénatom,
    V -CH2-csoport vagy oxigénatom és q értéke 2, — valamint szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben a, b és A jelentése a fenti, D VI vagy VII általános képletű csoportot jelent, amelyekben L kilépőcsoport; V1 oxigénatom vagy kevés szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált nitrogénalom, V2 * -CH2-csoport, és q jelentése a fenti — szerves bázissal intramolekulárisan kondenzálva olyan I általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben Y jelentése oxigénatom, majd kívánt esetben kénezőszerrel, előnyösen Lawesson reagenssel reagáltatva Y helyén lévő oxigénatomot kénatommal helyettesítjük. (Elsőbbsége: 1984.12.13.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az intramolekuláris kondenzációt közömbös oldószerben hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984.12.13.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében az L kilépőcsoport bromid, jodid, trifluor-acetoxi-, p-toluolszulfonil-oxivagy metánszulfonil-oxi-csoport. (Elsőbbsége: 1984.12.13.)
    -8193913
  4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
    Γ -fenil-spiro [ciklopentán-1,3’ -1,8-naftiridin] -2',4’ - (ΓΗ) -dión,
    1’-fenil-spiro [ciklopentán-1,3’-kinolin] -2’4’- '
    -(l’H)-dion,
    1 (4-meti 1-fenil) -spiro [ciklopentán-1,3’-1,8-naftiridin] -2’,4’- (l’H)-dion,
    Γ-(4-klór-fenil) -spiro [ciklopentán-1,3’- (1,8)-naftiridin]-2’,4’-(l’H)-dion, 1
    Γ-(3,4-diklór-fenil) - spiro [ciklopentán-1,3’ - (1,8) -naftiridin-2’,4’- (1 ’H) -dión,
    1 ’-(3-klór-fenil) -spiro [ciklopentán-1,3’- (1,8)-naftiridin] -2’,4’- (l’H)-dion, l’-(3-metoxi-fenil)-spiro [ciklopentán-1,3’ - 1
    - (1,8) -naftiridin] -2’,4’- (ΓΗ) -dión,
    1’ - (3-hidroxi-fenil) -spiro [ciklopentán-1,3’-(1,8) -naftiridin] -2’,4- (1 ’H)-dion, l-fenil-3’4’,5’6’-tetrahidrospiro [1,8-naftiridin-3,2’-(2H)-pirán]-2,4-dion, 2
    1- (3-metoxi-fenil) -3’,4’,5’,6’-tetrahidrospiroll, 8-naftiridin-3,2’-(2H) pirán] -2,4-dion,
    4,5-dihidro-1 ’-fenil-spiro [furán-2(3H) ,3’(2Ή)- (1,8) -naftiridin] -2’4’- (ΓΗ) -dión,
    1-fenil-spiro [ 1,8-naftiridin-3,2’-oxetán] -2,4- 2
    -dión és l-(3-klór-fenil)-3’,4’,5’,6’-tetrahidrospiro [1,8-naftiridin-3,2’- (2H) pirán] -2,4-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 3 (Elsőbbsége: 1984.12.13.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan
    I általános képletű vegyületek és szolvát16 jaik előállítására, amelyek képletében a, b, A, Y és q az 1. igénypontban meghatározott, és V -CHj-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan IV általános képletű vegyületet, amely5 nek képletében D VII általános képletű csoport, amelyben q, L és V2 az 1. igénypontban megadott, a, b és A a fenti, reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983.12.14.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan
    0 I általános képletű vegyületek és szolvátjaik előállítására, amelyek képletében a -CH=csoport és b nitrogénatom vagy a és b nitrogénatom, V oxigénatom vagy kevés szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesí5 tett nitrogénatom, A, Y és q az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében D VI általános képletű csoport, amelyben q és L az 1. igénypontban megadott, V, azonos V ebben az igénypontban megadott jelentésével, a, b és A a fenti jelentésű, reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.08.15.)
  7. 7. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet vagy szolvátját tartalmazó — a képletben a, b, Y, V, q és A jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—6. igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletű vegyületet, vagy szolvátját a gyógyszerészeiben használt hordozó-, vivő és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.12.13.)
HU844651A 1983-12-14 1984-12-13 Process for preparing spiro-derivatives of quinoline, 1,8-naphthyridine and pyridopyrazine, as well as pharmaceutics comprising these compounds HU193913B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/561,416 US4652564A (en) 1983-12-14 1983-12-14 Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents
US06/641,076 US4632923A (en) 1984-08-15 1984-08-15 Substituted hetero spiro pyridine derivatives as anti-allergy and anti-inflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36477A HUT36477A (en) 1985-09-30
HU193913B true HU193913B (en) 1987-12-28

Family

ID=27072640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844651A HU193913B (en) 1983-12-14 1984-12-13 Process for preparing spiro-derivatives of quinoline, 1,8-naphthyridine and pyridopyrazine, as well as pharmaceutics comprising these compounds

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0144996B1 (hu)
JP (1) JPH066586B2 (hu)
KR (1) KR900004832B1 (hu)
AU (1) AU574749B2 (hu)
CA (1) CA1252786A (hu)
DE (1) DE3481418D1 (hu)
DK (1) DK169721B1 (hu)
FI (1) FI79539C (hu)
GB (1) GB2153348B (hu)
GR (1) GR82463B (hu)
HK (1) HK48890A (hu)
HU (1) HU193913B (hu)
IL (1) IL73823A (hu)
MY (1) MY100602A (hu)
NO (1) NO163896C (hu)
NZ (1) NZ210551A (hu)
OA (1) OA07899A (hu)
PT (1) PT79672A (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986007537A2 (en) * 1985-06-18 1986-12-31 Schering Corporation Pharmaceutical compositions containing azanaphthalenes
ES2054665T3 (es) * 1986-04-11 1994-08-16 Schering Corp Derivados de naftiridina y piridopirazina sustituidos con arilo.
US5045542A (en) * 1986-10-20 1991-09-03 Schering Corporation Immune suppression method employing aryl-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives
CA1309658C (en) * 1986-12-05 1992-11-03 David J. Blythin Pharmaceutical compositions for treatment of hyperproliferate skin disease
US5350755A (en) * 1986-12-05 1994-09-27 Schering Corporation Compounds and methods for treating hyperproliferative skin disease
CZ2002203A3 (cs) 1999-07-21 2002-08-14 Astrazeneca Ab Spirooxindolové deriváty
US7592457B2 (en) * 2004-10-20 2009-09-22 Korea Research Institute Of Chemical Technology 3-aryl-3-methyl-quinoline-2, 4-diones, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB855022A (en) * 1957-08-06 1960-11-30 Geigy Ag J R Improvements in and relating to carbostyril derivatives
JPS5089376A (hu) * 1973-12-19 1975-07-17
US4215216A (en) * 1979-04-18 1980-07-29 American Home Products Corporation 7,8-Dihydro-2,5,8-trisubstituted-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives
EP0092786B1 (en) * 1982-04-26 1987-01-07 Schering Corporation 1,8-naphthyridine and 1,5,8-azanaphthyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI844919L (fi) 1985-06-15
HUT36477A (en) 1985-09-30
EP0144996B1 (en) 1990-02-28
GB2153348B (en) 1987-08-12
DK597184A (da) 1985-06-15
KR850004487A (ko) 1985-07-15
FI844919A0 (fi) 1984-12-13
HK48890A (en) 1990-06-29
NZ210551A (en) 1988-05-30
NO163896B (no) 1990-04-30
EP0144996A2 (en) 1985-06-19
GB8431542D0 (en) 1985-01-23
PT79672A (en) 1985-01-01
DK169721B1 (da) 1995-01-23
DK597184D0 (da) 1984-12-13
IL73823A0 (en) 1985-03-31
NO163896C (no) 1990-08-08
AU3662484A (en) 1985-06-20
FI79539B (fi) 1989-09-29
AU574749B2 (en) 1988-07-14
MY100602A (en) 1990-12-15
JPS60156689A (ja) 1985-08-16
GR82463B (en) 1985-04-16
FI79539C (fi) 1990-01-10
GB2153348A (en) 1985-08-21
NO845016L (no) 1985-06-17
OA07899A (fr) 1986-11-20
EP0144996A3 (en) 1986-06-11
IL73823A (en) 1988-03-31
JPH066586B2 (ja) 1994-01-26
KR900004832B1 (ko) 1990-07-07
DE3481418D1 (de) 1990-04-05
CA1252786A (en) 1989-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0127135B1 (en) Fused tricyclic derivatives of naphthyridinone and pyridone and the corresponding thiones
PT92935B (pt) Processo para a preparacao de um composto de pirazolo-piridina e de composicoes farmaceuticas que o contem
US5387592A (en) Substituted benzoxazole, benzthiazole, and benzimidazole derivatives as angiotensin II antagonists
MX2010013190A (es) Fenilimidazopirazinas novedosas.
RU2190612C2 (ru) Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима
BR112020018983A2 (pt) Inibidores de canal receptor de potencial transitório de oxadiazol
US4596809A (en) Substituted 1,8-naphthyridinones, useful as anti-allergic agents
NZ243013A (en) ((arylalkylpiperidin-4-yl)methyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2h)-acenaphthylen-1- one derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5281613A (en) Heterocyclic compounds
HU193913B (en) Process for preparing spiro-derivatives of quinoline, 1,8-naphthyridine and pyridopyrazine, as well as pharmaceutics comprising these compounds
US4632923A (en) Substituted hetero spiro pyridine derivatives as anti-allergy and anti-inflammatory agents
US4652564A (en) Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents
JPS6335574A (ja) 新規１，４−ベンゾジアゼピン類、それらの製法及び用途
TW425395B (en) Substituted naphthalene derivatives useful as selective agonists and antagonists of 5-hydroxytryptophan, preparation method thereof and pharmaceutical
NZ247302A (en) 1-oxo-4-phenylisoquinolin-3-yl substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions
KR900004831B1 (ko) 폴리시클릭퀴놀린, 나프티리딘 및 피라지노피리딘 유도체
US4497814A (en) 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility
KR100780584B1 (ko) 티에노피리딘 유도체, 이의 제조 및 용도
AU632461B2 (en) Bicyclic compounds, their use as pharmaceuticals, their preparation, and intermediates useful in their preparation
HUT71488A (en) Process for the production of neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2a]pyrazines and pharmaceuticals compositions containing the same
NZ213014A (en) Imidazo(1,2-a) quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
US4740511A (en) Method of treating hyperproliferative skin disease
FI84828C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner.
PT89046B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 5,6,7,8-tetra-hidro-4h-isoxazolo {4,5-c} azepina, seus isomeros e dos seus sais de adicao de acido

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee