JPS6335574A - 新規1,4−ベンゾジアゼピン類、それらの製法及び用途 - Google Patents
新規1,4−ベンゾジアゼピン類、それらの製法及び用途Info
- Publication number
- JPS6335574A JPS6335574A JP62185347A JP18534787A JPS6335574A JP S6335574 A JPS6335574 A JP S6335574A JP 62185347 A JP62185347 A JP 62185347A JP 18534787 A JP18534787 A JP 18534787A JP S6335574 A JPS6335574 A JP S6335574A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- methyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical class N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- -1 methoxy-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 42
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 22
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000009144 Pure autonomic failure Diseases 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDGHXWKVBZYHRR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfonyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)(=O)C1=NC=CN1 SDGHXWKVBZYHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXCIEWBDUAPBJF-MUUNZHRXSA-N 2-O-acetyl-1-O-octadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZXCIEWBDUAPBJF-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N iodoform Chemical compound IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- AQZFSQDVQZJUOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(2-chlorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-8-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OC)=CC=C(N2C(C)=CN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1Cl AQZFSQDVQZJUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-3-one Chemical class N1=NC(=O)C=CC2=CC=CC=C21 ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=NNC2=CC=CC=C21 MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEQDKWKSUMQVMX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CC1COC(C)=N1 BEQDKWKSUMQVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQUIWIVTEWQHKA-UHFFFAOYSA-N 3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C1=NCC=NC2=CC=CC=C21 QQUIWIVTEWQHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQECODMSWJOUAT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClCCC[NH+]1CCOCC1 PQECODMSWJOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=C(S)NC2=C1 YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZBVKJTOVZCSB-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-1-methyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl FTZBVKJTOVZCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010000605 Acrophobia Diseases 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034744 Cell division cycle 7-related protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100037328 Chitotriosidase-1 Human genes 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000945740 Homo sapiens Cell division cycle 7-related protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000879661 Homo sapiens Chitotriosidase-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001081176 Homo sapiens Hyaluronan mediated motility receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100027735 Hyaluronan mediated motility receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102100027373 Melanin-concentrating hormone receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001907 Mushroom Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 240000005481 Salvia hispanica Species 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 240000003801 Sigesbeckia orientalis Species 0.000 description 1
- 235000003407 Sigesbeckia orientalis Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270666 Testudines Species 0.000 description 1
- 206010065899 Tracheal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 241000121220 Tricholoma matsutake Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical class N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- HHHXVYUIPKDTLJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(1-methyl-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C=1C(OCC(=O)OCC)=CC=C(N2C(C)=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 HHHXVYUIPKDTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WPSRJWAHQANRSH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(2-chlorophenyl)-1-methyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine-8-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OC)=CC=C(N2C(C)=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1Cl WPSRJWAHQANRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHXJYHSZRJBFX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorobenzoyl)-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl ZGHXJYHSZRJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000002669 organ and tissue protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 102220279244 rs1555053901 Human genes 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規1.4−ベンゾジアゼピン類、従来の方
法によるそれらの製法及び、医薬組成物及び中間生成物
としてのそれらの用途に関する。
法によるそれらの製法及び、医薬組成物及び中間生成物
としてのそれらの用途に関する。
新規1,4−ベンゾジアゼピン類は一般式を有し、式中
の Rat基(a) −0−X−Co−OIt4(b)
−0−X−Co−R。
の Rat基(a) −0−X−Co−OIt4(b)
−0−X−Co−R。
(C) −0−Y −R6
(d) −Z−CO−OR。
(e) −Z−CG−R。
のうちの−を表わし、
R,は水素、C2〜4のアノにキル又はC1〜8のシク
ロアルキルを表わすか又は、Rが基(d)、(e)又は
(f)を表わす場合にはCI〜4のアルコキシ又はハロ
ゲンを表わしてもよく、 R2はフェニル又は、メチル、ハロゲン、ニトロ又はト
リフルオロメチルにより一置換又は多置換されたフェニ
ルを表わすか又は、Rが基(d)、(e)又は(f)を
表わす場合にはメトキシ置換フェニル又はα−ピリジル
を表わし、 R3は水素又はCI〜4のアルキルを表わし、R4はモ
ノ又はジ(C14アルキル)アミノ基により置換された
Cl−6のアルキル基、又は03〜?のシクロアルキル
(5又は6員環の場合には環中に>N(C+〜4アルキ
ル)基を含んでもよく、C7シクロアルキルの場合は>
MCH2ブリッジを含んでもよい)、を表わすか又は、
Rが基(a)又は(dlを表わす場合には水素又はC1
〜6アルキルを表わしてもよく、 のいずれか−を表わし、 R4は基 のいずれか−、又はZが一重結合であるRに関して(f
)で指定された基を表わし、 R7及びR11は(それぞれ独立に)水素、C1〜。
ロアルキルを表わすか又は、Rが基(d)、(e)又は
(f)を表わす場合にはCI〜4のアルコキシ又はハロ
ゲンを表わしてもよく、 R2はフェニル又は、メチル、ハロゲン、ニトロ又はト
リフルオロメチルにより一置換又は多置換されたフェニ
ルを表わすか又は、Rが基(d)、(e)又は(f)を
表わす場合にはメトキシ置換フェニル又はα−ピリジル
を表わし、 R3は水素又はCI〜4のアルキルを表わし、R4はモ
ノ又はジ(C14アルキル)アミノ基により置換された
Cl−6のアルキル基、又は03〜?のシクロアルキル
(5又は6員環の場合には環中に>N(C+〜4アルキ
ル)基を含んでもよく、C7シクロアルキルの場合は>
MCH2ブリッジを含んでもよい)、を表わすか又は、
Rが基(a)又は(dlを表わす場合には水素又はC1
〜6アルキルを表わしてもよく、 のいずれか−を表わし、 R4は基 のいずれか−、又はZが一重結合であるRに関して(f
)で指定された基を表わし、 R7及びR11は(それぞれ独立に)水素、C1〜。
アルキル、アリル又はプロパギルを表面ねし、R1が水
素又はメチル基を表わす場合にはR8はC3〜6のシク
ロアルキル、アリール、アラルキル又は以下の基 のいずれか−を表わしてもよ(、Rが基(b)を表わす
場合にはR1及びR6は基−CIIR3Coo(C1〜
47表わしてもよく、 R9及びR+oは(それぞれ独立に)水素、C1〜6ア
ルキル、及び(NRqR+oの窒素原子と共に)任意に
メチル基で一置換又は多置換された飽和5員環又は6員
環(後者の場合は更にヘテロ原子0、S、NR,を含ん
でもよい)を表わし、RoはCI〜4アルキル、アリー
ル又はアラルキルを表わし、 R1□は水素又はメチルを表わし、基RI2の−が任意
に−COO(C+〜6アルキル)を表わしてもよく、 R13は水素、任意にヒドロキシ又はアミン置換された
01〜.アルキル、C0−0(C,〜4アルキル)又は
GO−N(C,〜4アルキル)2基を表わし、R14、
RIS、RI6%R1?及びR18は(それぞれ独立に
)水素、任意にヒドロキシ又はアミノ置換されたCI〜
6アルキル、又はフェニルを表わし、A及びBは(それ
ぞれ独立に)N、CH又はC−CH,を表わすが、共に
CH又はc−C1ltを表わすことはなく、 Dは(CR17R111)−を表わし、Qは0、S、N
H又はN(C,〜、アルキル)を表わし、EはO,S、
NR,いCH,又は−重結合を表わし、Xはc+−i+
アルキレンを表わし、 YはCt〜、アルキレンを表わし、 Zは01〜.アルキレン、又は−重結合又はOCR!(
但し、酸素はベンゼン環に結合している)を表わし、 kは1.2.3又は4を表わし、 mは2又は3を表わし、 nはOll又は2を表わし、 任意にラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体
及びそれらの混合物の形であり、各々は遊離塩基又は酸
添加塩の形であって、四級化化合物としても可能である
。
素又はメチル基を表わす場合にはR8はC3〜6のシク
ロアルキル、アリール、アラルキル又は以下の基 のいずれか−を表わしてもよ(、Rが基(b)を表わす
場合にはR1及びR6は基−CIIR3Coo(C1〜
47表わしてもよく、 R9及びR+oは(それぞれ独立に)水素、C1〜6ア
ルキル、及び(NRqR+oの窒素原子と共に)任意に
メチル基で一置換又は多置換された飽和5員環又は6員
環(後者の場合は更にヘテロ原子0、S、NR,を含ん
でもよい)を表わし、RoはCI〜4アルキル、アリー
ル又はアラルキルを表わし、 R1□は水素又はメチルを表わし、基RI2の−が任意
に−COO(C+〜6アルキル)を表わしてもよく、 R13は水素、任意にヒドロキシ又はアミン置換された
01〜.アルキル、C0−0(C,〜4アルキル)又は
GO−N(C,〜4アルキル)2基を表わし、R14、
RIS、RI6%R1?及びR18は(それぞれ独立に
)水素、任意にヒドロキシ又はアミノ置換されたCI〜
6アルキル、又はフェニルを表わし、A及びBは(それ
ぞれ独立に)N、CH又はC−CH,を表わすが、共に
CH又はc−C1ltを表わすことはなく、 Dは(CR17R111)−を表わし、Qは0、S、N
H又はN(C,〜、アルキル)を表わし、EはO,S、
NR,いCH,又は−重結合を表わし、Xはc+−i+
アルキレンを表わし、 YはCt〜、アルキレンを表わし、 Zは01〜.アルキレン、又は−重結合又はOCR!(
但し、酸素はベンゼン環に結合している)を表わし、 kは1.2.3又は4を表わし、 mは2又は3を表わし、 nはOll又は2を表わし、 任意にラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体
及びそれらの混合物の形であり、各々は遊離塩基又は酸
添加塩の形であって、四級化化合物としても可能である
。
前述の定義及び以下において、′アリール”という用語
は任意に一置換又は多置換されたフェニル、ピリジル、
チエニル又はフリル基を表わすが、ハロゲン、メチル、
メトキシ及びトリフルオロメチル基から選択された一以
上の原子が置換基として存在しうる。′アラルキル”は
、アリールが前述のように定義されている。アリール−
(CI−3アルキル)基である。アルキル、アルコキシ
及びアルキレン基中の炭素連鎖は、その他の基の成分で
あっても直鎖又は分岐状のいずれかである。多置換の場
合には、置換基は同一でも異なっていてもよい。
は任意に一置換又は多置換されたフェニル、ピリジル、
チエニル又はフリル基を表わすが、ハロゲン、メチル、
メトキシ及びトリフルオロメチル基から選択された一以
上の原子が置換基として存在しうる。′アラルキル”は
、アリールが前述のように定義されている。アリール−
(CI−3アルキル)基である。アルキル、アルコキシ
及びアルキレン基中の炭素連鎖は、その他の基の成分で
あっても直鎖又は分岐状のいずれかである。多置換の場
合には、置換基は同一でも異なっていてもよい。
″ハロゲン”という用語はふっ素、塩素、臭素及びよう
素を表わし、ふっ素、塩素及び臭素が好ましく、特に塩
素及び臭素が好ましい。
素を表わし、ふっ素、塩素及び臭素が好ましく、特に塩
素及び臭素が好ましい。
アルキル基(たとえその他の基の成分であっても)の中
ではメチル及びエチルが特に重要であり、特にメチルが
重要である。
ではメチル及びエチルが特に重要であり、特にメチルが
重要である。
個々の記号の定義の範囲内では、以下の定義が特に強調
される。
される。
A及びBが窒素を表わすか又はAがCH基でBが窒素を
表わし、 Roがメチル、メトキシ及びシクロプロピルを表わし、 R2が2〜クロロフェニルヲ表わし、 Rが好ましくは環系の8位に結合しており、特に基(a
)乃至(g)において以下のとおりである。
表わし、 Roがメチル、メトキシ及びシクロプロピルを表わし、 R2が2〜クロロフェニルヲ表わし、 Rが好ましくは環系の8位に結合しており、特に基(a
)乃至(g)において以下のとおりである。
(a)においては:Xが01〜.アルキレンを表わし、
R1が水素及びC1〜6アルキルを 除いては前述のとおりであり、 (b)においては:XがC1〜3アルキレンを表わし、
R5が−NR,R,を表わして、R7 及びR8が水素又はC1〜4アルキ ルであるか又はR7がHを表わし R8がN−モルホリノ又は2,6 。
R1が水素及びC1〜6アルキルを 除いては前述のとおりであり、 (b)においては:XがC1〜3アルキレンを表わし、
R5が−NR,R,を表わして、R7 及びR8が水素又はC1〜4アルキ ルであるか又はR7がHを表わし R8がN−モルホリノ又は2,6 。
−ジメチルモルホリノ基で置換さ
れた02〜3アルキルを表わすか、
又はR5が
を表わして、式中のEが0、N−
メチル、CH2であって、Eが0を
表わす場合にはR1゜は好ましくは
メチルを表わしてkは2を表わし、
メチル基は2及び6位にあり、一
方EがC1,を表わす場合にはR12
は特にcooczusを表わし、
(C)においては:Yが01〜3アルキレンを表わし、
R6がフタルイミド又はNR9R,。を表わし、 Rq/R+。がN又はC2〜4アルキ ルを表わすか又はNR9RIOが任意にメチルで置換さ
れたモノホリノを 表わし、 Td)においては:Zが好ましくは一重結合であり、R
4が水素及びC1〜6アルキルを 除いては前述のとおりであり、 !elにおいては:Zが好ましくは一重結合であり、R
6がNR7Raであって、式中のR7がHl 01〜.アルキルであり、 (f)においては:Zが好ましくはD (n=0)と同
様に一重結合であり、R13/R+4 はメチルを表わし、R13/R+4は 水素を表わし、 ((至)においては:Xが好ましくは−CH2−又は−
CH2−CH2−である。
R6がフタルイミド又はNR9R,。を表わし、 Rq/R+。がN又はC2〜4アルキ ルを表わすか又はNR9RIOが任意にメチルで置換さ
れたモノホリノを 表わし、 Td)においては:Zが好ましくは一重結合であり、R
4が水素及びC1〜6アルキルを 除いては前述のとおりであり、 !elにおいては:Zが好ましくは一重結合であり、R
6がNR7Raであって、式中のR7がHl 01〜.アルキルであり、 (f)においては:Zが好ましくはD (n=0)と同
様に一重結合であり、R13/R+4 はメチルを表わし、R13/R+4は 水素を表わし、 ((至)においては:Xが好ましくは−CH2−又は−
CH2−CH2−である。
新規化合物はそれ自体公知の方法により調製しうる。
1、 Rが基(a) ニー0X−CO−OR,を表わ
す一般式Iaの化合物を調製するには、式 (但し、式中のASBSR,及びR2は前述のとおりで
ある) の化合物を、式 %式%([) (但し、ハロゲンは臭素又は塩素を表わし、X及びR4
は前述のとおりである) の化合物と反応させる。
す一般式Iaの化合物を調製するには、式 (但し、式中のASBSR,及びR2は前述のとおりで
ある) の化合物を、式 %式%([) (但し、ハロゲンは臭素又は塩素を表わし、X及びR4
は前述のとおりである) の化合物と反応させる。
反応は、たとえば炭酸カリウムのような塩基の存在下、
任意に触媒量のよう化ナトリウム又はカリウムを添加し
て、アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルホルムア
ミド等のような有機溶媒中でそれ自体公知の方法で実施
する。使用する反応温度は特定溶媒に依存し、周囲温度
乃至使用する溶媒の沸点である。
任意に触媒量のよう化ナトリウム又はカリウムを添加し
て、アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルホルムア
ミド等のような有機溶媒中でそれ自体公知の方法で実施
する。使用する反応温度は特定溶媒に依存し、周囲温度
乃至使用する溶媒の沸点である。
式IIの化合物は公知であるか、又は従来の方法により
得られる。
得られる。
一船式IIの化合物は、−数式
(但し、式中のA、B、R1及びR2は前述のとおりで
ある。) の化合物から、たとえばピリジン塩酸塩又は臭化水素酸
を用いてエーテル分離により調製する。反応はピリジン
塩酸塩融液を用い100〜200℃、好ましくは150
〜180℃の温度において、又は臭化水素酸、好ましく
は60%の臭化水素酸溶液を用い沸点温度においてそれ
自体公知の方法で実施する。
ある。) の化合物から、たとえばピリジン塩酸塩又は臭化水素酸
を用いてエーテル分離により調製する。反応はピリジン
塩酸塩融液を用い100〜200℃、好ましくは150
〜180℃の温度において、又は臭化水素酸、好ましく
は60%の臭化水素酸溶液を用い沸点温度においてそれ
自体公知の方法で実施する。
一般弐■の化合物は公知のものもあり、公知の方法と同
様にして調製しうる。
様にして調製しうる。
Rが−Z−COOR’又は−〇−X−COOR’ (
R’は低級アルキル)である−数式Iaのカルボン酸エ
ステルから出発して、たとえばエタノール中NaOH又
はKOHでけん化することにより対応するカルボン酸が
得られる。
R’は低級アルキル)である−数式Iaのカルボン酸エ
ステルから出発して、たとえばエタノール中NaOH又
はKOHでけん化することにより対応するカルボン酸が
得られる。
これらのカルボキシレートv及び対応する酸はまた更に
官能基を導入するための有用な出発化合物である。
官能基を導入するための有用な出発化合物である。
2、 Rが基(b): OX CORs又は(e
)ニーZ−CO−R,を表わす式Iaの化合物を調製す
るには、基−0−X−COOH又1t−Z−COOHを
有スル対応スルカルボン酸、又はそれらの反応性誘導体
を、式の対応するアミン又はアンモニアと反応させる。
)ニーZ−CO−R,を表わす式Iaの化合物を調製す
るには、基−0−X−COOH又1t−Z−COOHを
有スル対応スルカルボン酸、又はそれらの反応性誘導体
を、式の対応するアミン又はアンモニアと反応させる。
〔カルボン酸〕をカルボン酸クロライド又は酸無水物に
変換するか又はカルボニルジイミダゾール、スルホニル
ジイミダゾール又はシクロへキシルカルボジイミドの存
在下で酸を反応させることが好ましい。
変換するか又はカルボニルジイミダゾール、スルホニル
ジイミダゾール又はシクロへキシルカルボジイミドの存
在下で酸を反応させることが好ましい。
遊離酸とアミンとの反応は、たとえばシクロへキシルカ
ルボイミド、カルボニルジイミダゾール又はスルホニル
ジイミダゾールのようなカルボジイミドの存在下、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又
はハロゲン化炭化水素のような不活性溶媒中、0℃乃至
反応混合物の沸点の温度において実施する。
ルボイミド、カルボニルジイミダゾール又はスルホニル
ジイミダゾールのようなカルボジイミドの存在下、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又
はハロゲン化炭化水素のような不活性溶媒中、0℃乃至
反応混合物の沸点の温度において実施する。
アミンを酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させる場合
には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン又はトルエンのような適する炭化水素のような
不活性溶媒中、周囲温度乃至反応混合物の沸点の温度に
おいて、任意に炭酸す+リウム、炭酸水素ナトリウム、
又はピリジン、トリエチルアミンのような第三有機塩基
のような酸結合剤を添加してアミンを酸ハロゲン物又は
酸無水物と反応させる。
には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン又はトルエンのような適する炭化水素のような
不活性溶媒中、周囲温度乃至反応混合物の沸点の温度に
おいて、任意に炭酸す+リウム、炭酸水素ナトリウム、
又はピリジン、トリエチルアミンのような第三有機塩基
のような酸結合剤を添加してアミンを酸ハロゲン物又は
酸無水物と反応させる。
アミンが液体の場合には、溶媒を添加することなく過剰
量のアミン中で反応を実施してもよい。
量のアミン中で反応を実施してもよい。
酸ハロゲン化物又は酸無水物は、従来の方法、たとえば
酸とチオニルハライドの反応又は酸のアルカリ金属塩と
アセチルクロライド又はクロロ蟻酸クロライドとの反応
により遊離酸から得られる。
酸とチオニルハライドの反応又は酸のアルカリ金属塩と
アセチルクロライド又はクロロ蟻酸クロライドとの反応
により遊離酸から得られる。
本発明による式■のカルボン酸エステルもまた同じ方法
によりカルボン酸から調製しうる。アルコールはまたそ
れらのアルコキシドの形でも使用しうる。
によりカルボン酸から調製しうる。アルコールはまたそ
れらのアルコキシドの形でも使用しうる。
3、 Rが基(C) : −0−X−R,を表わす式
Iaの化合物を調製するには、式Hの化合物を式ハロゲ
ン−YRs (■)(但し、式中の
Y及びR6は前述の通りであり、ハロゲンは好ましくは
塩累である。) の化合物を反応させる。
Iaの化合物を調製するには、式Hの化合物を式ハロゲ
ン−YRs (■)(但し、式中の
Y及びR6は前述の通りであり、ハロゲンは好ましくは
塩累である。) の化合物を反応させる。
反応は好ましくは、炭酸カリウムのような酸結合剤の存
在下、アセトン、エチルメチルケトン又はDMFのよう
な適する有機溶媒中で実施する。
在下、アセトン、エチルメチルケトン又はDMFのよう
な適する有機溶媒中で実施する。
式VIIIの化合物はまた、酸添加塩の形でも使用しろ
る。式VIIIの化合物はまた、ハロゲンのかわりに種
々の従来の離脱基を含有してもよい。
る。式VIIIの化合物はまた、ハロゲンのかわりに種
々の従来の離脱基を含有してもよい。
式VIIIの化合物は公知であるが、又は従来の方法に
より得られる。
より得られる。
4、 Rが基(c) : −[]−Y−1’16を表
わし、R6がNH2を表わす式Iaの化合物を調製する
には、対応するフタルイミド化合物をたとえばエタノー
ル中でヒドラジノリシスする。
わし、R6がNH2を表わす式Iaの化合物を調製する
には、対応するフタルイミド化合物をたとえばエタノー
ル中でヒドラジノリシスする。
5、 Rが基げ):
を表わすか、又はR6が式(IX)を表わす基(C)を
表わす式Iaの化合物を調製するには、式(但し、式中
のA、B、R,及びR2は前述のとおりであり、Wは−
Z−C00H又は−〇−X−CDDH(式中のZ及びX
は前述のヒおりである。)を表わす。) のカルボン酸を、アセトニトリル中トリフェニルホスフ
ィン、四塩化炭素及び第三有機塩基の存在下で、アミノ
アルコール、アミノメルカプタン又はジアミンのような
二官能性アミンと反応させる。
表わす式Iaの化合物を調製するには、式(但し、式中
のA、B、R,及びR2は前述のとおりであり、Wは−
Z−C00H又は−〇−X−CDDH(式中のZ及びX
は前述のヒおりである。)を表わす。) のカルボン酸を、アセトニトリル中トリフェニルホスフ
ィン、四塩化炭素及び第三有機塩基の存在下で、アミノ
アルコール、アミノメルカプタン又はジアミンのような
二官能性アミンと反応させる。
反応は、0℃乃至反応混合物の沸点の温度範囲、好まし
くは0℃乃至周囲温度において実施する。
くは0℃乃至周囲温度において実施する。
6、 Rが基■を表わすか、またはそれにより(C)
が定義され、Qが酸素又は硫黄である化合物もまた、対
応する官能性ヒドロキシカルボン酸アミドから、メチレ
ンクロライドのような有機溶媒中チオニルクロライドを
用いて環化し、任意にその後硫化してチアゾリンを形成
することにより得られる。
が定義され、Qが酸素又は硫黄である化合物もまた、対
応する官能性ヒドロキシカルボン酸アミドから、メチレ
ンクロライドのような有機溶媒中チオニルクロライドを
用いて環化し、任意にその後硫化してチアゾリンを形成
することにより得られる。
この反応は、五硫化燐すなわちLawessonR6a
gen t■を用いて実施することもできる。
gen t■を用いて実施することもできる。
7、 Rが基(f)又は基(C)(ただし、式中のR
6は式■の基を表わす)を表わし、QがNH又はN(C
+〜6アルキル)を表わす式Iaの化合物を調製するに
は、Rが−Z−CN又は−0−Y −CNを表わす式T
aの化合物を、イミドエチルエステル塩酸塩を経て対応
するジアミンと反応させる(ビンナー反応)。
6は式■の基を表わす)を表わし、QがNH又はN(C
+〜6アルキル)を表わす式Iaの化合物を調製するに
は、Rが−Z−CN又は−0−Y −CNを表わす式T
aの化合物を、イミドエチルエステル塩酸塩を経て対応
するジアミンと反応させる(ビンナー反応)。
イミドエチルエステル塩酸塩は、ニトリルを過剰の塩酸
エタノール溶液で処理することにより形成される。形成
された粗結晶賞生成物を、はじめは氷で冷却しながら、
次いで還流条件下でジアミン(たとえばエチレンジアミ
ン)とエタノール中で反応させる。それらのアミノ基は
N−Hの場合公知の方法でアルキル化しうる。
エタノール溶液で処理することにより形成される。形成
された粗結晶賞生成物を、はじめは氷で冷却しながら、
次いで還流条件下でジアミン(たとえばエチレンジアミ
ン)とエタノール中で反応させる。それらのアミノ基は
N−Hの場合公知の方法でアルキル化しうる。
Rが−Z−CN又は−〇 −Y −CNを表わす式Ia
の化合物は、たとえばジクロロエタンのような不活性有
機溶媒中還流条件下でオキシ塩化燐と反応させることに
より対応するカルボン酸アミドから得られる。
の化合物は、たとえばジクロロエタンのような不活性有
機溶媒中還流条件下でオキシ塩化燐と反応させることに
より対応するカルボン酸アミドから得られる。
8、 R1がハロゲンを表わす式Iaの化合物を調製す
るには、R,が水素を表わす対応する化合物を通常の方
法でハロゲン化する。
るには、R,が水素を表わす対応する化合物を通常の方
法でハロゲン化する。
9、 Rが基(a)乃至(e)のいずれか−を表わし
、R1が水素又はCI〜4のアルキルを表わす式Ibの
化合物を調製するには、対応する式Taの化合物を従来
の方法で還元し、次いでアルキル化してR3がアルキル
を表わす化合物を調製する。
、R1が水素又はCI〜4のアルキルを表わす式Ibの
化合物を調製するには、対応する式Taの化合物を従来
の方法で還元し、次いでアルキル化してR3がアルキル
を表わす化合物を調製する。
10、化合物
N II −N II t
z
I?’−CミC−A\
(但し、式中のRは−Z−CDOR’又は−0−(c1
〜4アルキル)である。) の化合物の環化反応による式Iaの化合物の調製。
〜4アルキル)である。) の化合物の環化反応による式Iaの化合物の調製。
(1,5−a)結合イミダゾール環(Aは窒素、BはC
Hを表わす)を含む一般式Iaの化合物は、たとえばD
E−O32540522又はオランダ特許出願第780
3585号に記載されている方法と同様にして調製しう
る。
Hを表わす)を含む一般式Iaの化合物は、たとえばD
E−O32540522又はオランダ特許出願第780
3585号に記載されている方法と同様にして調製しう
る。
11、Rが式■の基を表わす式rbの化合物を調製する
には、Rが基(d)を表わす式Ibの官能性化合物を適
する反応体と反応させる。
には、Rが基(d)を表わす式Ibの官能性化合物を適
する反応体と反応させる。
合物は、RがOHを表わす一般式Iaの化合物か合物と
の反応により得られる。水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム又はアルコキシドのような塩基を用いたヒドロキシ化
合物の脱プロトン化は、テトラヒドロフラン、メチルエ
チルケトン、アセトン、ジメチルホルムアミド又は適す
る炭化水素のような不活性溶媒中−10℃乃至反応混合
物の沸点の温度、好ましくは周囲温度において、任意に
保護ガスの雰囲気下で成就する。次いでハロゲン化合物
を添加し、混合物から公知の方法で調製する。
の反応により得られる。水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム又はアルコキシドのような塩基を用いたヒドロキシ化
合物の脱プロトン化は、テトラヒドロフラン、メチルエ
チルケトン、アセトン、ジメチルホルムアミド又は適す
る炭化水素のような不活性溶媒中−10℃乃至反応混合
物の沸点の温度、好ましくは周囲温度において、任意に
保護ガスの雰囲気下で成就する。次いでハロゲン化合物
を添加し、混合物から公知の方法で調製する。
本発明による化合物が非対象的に置換された炭素原子を
含有する場合には、公知の方法によりそれらを光学活性
鏡像異性体に分割し、数個の非対象中心を有する場合に
はそれらのジアステレオ異性体及び鏡像異性体の対に分
割する。
含有する場合には、公知の方法によりそれらを光学活性
鏡像異性体に分割し、数個の非対象中心を有する場合に
はそれらのジアステレオ異性体及び鏡像異性体の対に分
割する。
所望であれば、それらが塩基であれば得られる化合物か
ら酸添加塩を調製し、また酸添加塩であれば従来の方法
により塩基を調製しうる。
ら酸添加塩を調製し、また酸添加塩であれば従来の方法
により塩基を調製しうる。
種々のプロセスに使用する出発物質はすでに公知である
か、又は従来の方法と同様にして調製しうる。
か、又は従来の方法と同様にして調製しうる。
本発明による化合物は反PAF活性を有する。
公知であるように、PAF (血小板活性化因子)は、
動物及びヒトの前炎症細胞より放出される効能のある脂
質媒体として知られている。燐脂質アセチルグリセリル
エーテルホスホリルコリン(AGEPC)である。これ
らの細胞は主として好塩基性及び好中球性頚粒球、(血
液及び組織からの)大食細胞及び炎症反応に含まれる血
小板を含む。
動物及びヒトの前炎症細胞より放出される効能のある脂
質媒体として知られている。燐脂質アセチルグリセリル
エーテルホスホリルコリン(AGEPC)である。これ
らの細胞は主として好塩基性及び好中球性頚粒球、(血
液及び組織からの)大食細胞及び炎症反応に含まれる血
小板を含む。
薬理学的実験においては、PAFは気管支の収縮、血圧
の低下、血小板凝集の引き金及び前炎症活性をひきおこ
すことが示されている。
の低下、血小板凝集の引き金及び前炎症活性をひきおこ
すことが示されている。
実験的に証明しうるPAFのこれらの効果は、過敏症、
気管支喘息の病理学及び炎症一般におけるこの媒体の可
、能な機能を直接又は間接的に指摘する。
気管支喘息の病理学及び炎症一般におけるこの媒体の可
、能な機能を直接又は間接的に指摘する。
一方では、動物及びヒトにおけるこの媒体の病理学的機
能を明らかにするために、他方では、PAFが関係して
いる病理学的条件及び病気を取扱うために反PAFが必
要である。反PAFが必要であることを示す例は、気管
支の炎症プロセス(急性及び慢性気管支炎、気管支喘息
)、腎臓の症プロセス(糸球体腎炎)、関節の炎症プロ
セス(リウマチ)、過敏症状態、アレルギーの炎症プロ
セス及び粘膜及び皮膚の炎症(たとえば乾m)及び敗血
症、菌体内毒素及び火傷によるショックである。その他
の重要な反PAFを必要とする例は、胃炎、胃潰瘍一般
、特に腹部及び−二指腸潰瘍のような胃及び腸の粘膜の
損傷及び炎症である。
能を明らかにするために、他方では、PAFが関係して
いる病理学的条件及び病気を取扱うために反PAFが必
要である。反PAFが必要であることを示す例は、気管
支の炎症プロセス(急性及び慢性気管支炎、気管支喘息
)、腎臓の症プロセス(糸球体腎炎)、関節の炎症プロ
セス(リウマチ)、過敏症状態、アレルギーの炎症プロ
セス及び粘膜及び皮膚の炎症(たとえば乾m)及び敗血
症、菌体内毒素及び火傷によるショックである。その他
の重要な反PAFを必要とする例は、胃炎、胃潰瘍一般
、特に腹部及び−二指腸潰瘍のような胃及び腸の粘膜の
損傷及び炎症である。
更に、本発明による化合物は以下の状態の治療に適する
。気管支超反応性のような閉塞性肺病、慢性気管支炎の
ような気管文運の炎症、多障害のような心臓の血液循環
の乱れ、過敏症、動脈硬化、腸の炎症、EPH黄体ホル
モン症(浮腫−タンパク尿アンギオテンシン)、血液循
環の過剰症、虚血性の病気、炎症及び免疫学的病気、異
質の組織の移植における免疫変調、白血病(leuke
amia)における免疫変調、気管支の新形成における
ような転移の生長、片頭痛、アクロフォビア(agro
phobia)(恐慌疾患)のようなCMSの病気、エ
イズの場合の免疫調節、糖尿病、弱年性糖尿病、糖尿病
網膜症、多障害、出血ショック、CNS :虚血。多く
の硬化症。
。気管支超反応性のような閉塞性肺病、慢性気管支炎の
ような気管文運の炎症、多障害のような心臓の血液循環
の乱れ、過敏症、動脈硬化、腸の炎症、EPH黄体ホル
モン症(浮腫−タンパク尿アンギオテンシン)、血液循
環の過剰症、虚血性の病気、炎症及び免疫学的病気、異
質の組織の移植における免疫変調、白血病(leuke
amia)における免疫変調、気管支の新形成における
ような転移の生長、片頭痛、アクロフォビア(agro
phobia)(恐慌疾患)のようなCMSの病気、エ
イズの場合の免疫調節、糖尿病、弱年性糖尿病、糖尿病
網膜症、多障害、出血ショック、CNS :虚血。多く
の硬化症。
本発明による化合物はまた、たとえば肝臓の硬化症、D
IC(散在住血管内凝固)における、たとえば神経保護
のための膀胱保護器官保護活性;たとえば血液循環のア
ナフィラキシ一様反応、対照物質によりひきおこされる
エピソード、ガン治療における副作用のような薬剤治療
の副作用;輸血における不適合性;電撃性肝臓衰弱(C
C1,中毒)、アマナイタファロイド中毒(マツシュル
ーム中毒);寄生動物(たとえば虫)の症状、組織ホル
モン(オータコイドホルモン)、リンホカイン及びその
他の媒体とのPへF関連相互作用を示すことが判明した
。
IC(散在住血管内凝固)における、たとえば神経保護
のための膀胱保護器官保護活性;たとえば血液循環のア
ナフィラキシ一様反応、対照物質によりひきおこされる
エピソード、ガン治療における副作用のような薬剤治療
の副作用;輸血における不適合性;電撃性肝臓衰弱(C
C1,中毒)、アマナイタファロイド中毒(マツシュル
ーム中毒);寄生動物(たとえば虫)の症状、組織ホル
モン(オータコイドホルモン)、リンホカイン及びその
他の媒体とのPへF関連相互作用を示すことが判明した
。
個々のベンゾジアゼピンの反PAF活性は公知である。
イー・コーネッキ(E、Kornecki)らによる5
cience第226巻第1454乃至1456頁(1
984年)参照。以下に記載する方法を用いると、アル
ブラシラムのtCS。(凝集を50%抑制させる濃度)
は14μMであり、トリアゾラムのIC2゜は9μMで
あることが見い出された。鎮静剤及び催眠剤として試み
られ調べられたこれらの市販の化合物は、比較的反PA
F活性が良好であるにもかかわらずそれらの著しい鎮静
効果のために多くの場合反PAF治療に使用するには不
適当である。
cience第226巻第1454乃至1456頁(1
984年)参照。以下に記載する方法を用いると、アル
ブラシラムのtCS。(凝集を50%抑制させる濃度)
は14μMであり、トリアゾラムのIC2゜は9μMで
あることが見い出された。鎮静剤及び催眠剤として試み
られ調べられたこれらの市販の化合物は、比較的反PA
F活性が良好であるにもかかわらずそれらの著しい鎮静
効果のために多くの場合反PAF治療に使用するには不
適当である。
しかしながら、本発明による化合物はこの鎮静効果はな
いが、反PAF活性は少くとも実質的に公知のベンゾジ
アゼピン類のそれより優れている。
いが、反PAF活性は少くとも実質的に公知のベンゾジ
アゼピン類のそれより優れている。
使用した薬理学的試験法は以下のとおりであった。
薬理学的試験法
式Iの化合物の反PAF活性を、生体外における血小板
凝集の抑制及び麻酔したテンジクネズミにおけるPAF
による気管支収縮の反対作用、麻酔したネズミにおける
血圧降下及びネズミの皮膚のみみずばれに対する反対作
用について研究した。
凝集の抑制及び麻酔したテンジクネズミにおけるPAF
による気管支収縮の反対作用、麻酔したネズミにおける
血圧降下及びネズミの皮膚のみみずばれに対する反対作
用について研究した。
更に、これらの化合物について中枢神経系に及ぼす可能
性のある副作用を調べた。
性のある副作用を調べた。
1、生 夕 :血ハ ° の 鄭
物質の反PAF活性を決定するために、ヒトの血小板の
生体外におけるPAFによる凝集を使用した。血小板に
冨む血しょう(TRP)を得るために、3.8%のくえ
ん酸ナトリウム溶液を含むプラスチックのシリンジを用
いて収縮していない静脈から血液をとった。くえん酸ナ
トリウムの血液に対する割合はl:9であった。注意深
く混合した後、くえん酸塩化した血液を150xgにお
いて20分間(1200回/分)遠心分離した。凝集を
開始させるために一定速度で攪拌しながらPAFをTR
Pに添加し、ボーン(Born )及びクロス(Cro
ss )により開発された方法を用い血小板の凝集を測
定した(ジー・ブイ・アール・ボーン(G、V、R,B
orn )及びエム・ジエイ・クロス(M。
生体外におけるPAFによる凝集を使用した。血小板に
冨む血しょう(TRP)を得るために、3.8%のくえ
ん酸ナトリウム溶液を含むプラスチックのシリンジを用
いて収縮していない静脈から血液をとった。くえん酸ナ
トリウムの血液に対する割合はl:9であった。注意深
く混合した後、くえん酸塩化した血液を150xgにお
いて20分間(1200回/分)遠心分離した。凝集を
開始させるために一定速度で攪拌しながらPAFをTR
Pに添加し、ボーン(Born )及びクロス(Cro
ss )により開発された方法を用い血小板の凝集を測
定した(ジー・ブイ・アール・ボーン(G、V、R,B
orn )及びエム・ジエイ・クロス(M。
J、Cross )によるJ、Physiol、第16
8巻第178頁(1963年)参照)。
8巻第178頁(1963年)参照)。
凝集が開始する2〜3分前に試験物質をlOμl添加し
た。使用する溶媒は蒸留水、エタノール及び/又はジメ
チルスルホキシドであった。対照混合物は対応する量の
これらの溶媒であった。最初の吸収が記録された(2〜
3分)後にPAF (5X 10−’M)を用いて凝集
を誘発した。
た。使用する溶媒は蒸留水、エタノール及び/又はジメ
チルスルホキシドであった。対照混合物は対応する量の
これらの溶媒であった。最初の吸収が記録された(2〜
3分)後にPAF (5X 10−’M)を用いて凝集
を誘発した。
第一の凝集曲線のピークは物質の効果を評価するのに用
いた。PAF誘導最大吸収率(=最大凝集×100%)
は、各試験物質に対応する100%値として使用した混
合物(=2−チャンネルアブリボメータの一方のチャン
ネル内の対照混合物)において同時に決定した。
いた。PAF誘導最大吸収率(=最大凝集×100%)
は、各試験物質に対応する100%値として使用した混
合物(=2−チャンネルアブリボメータの一方のチャン
ネル内の対照混合物)において同時に決定した。
゛試験物質の影響下の凝集値は100%とする。
PAF誘発血小板凝集に及ぼす抑制効果を検出するため
に、n=4のランダムサンプリング範囲で10−′3乃
至10一’M濃度において各試験物質を研究した。次い
で3種の濃度において濃度−活性曲線を作成し、IC5
゜(凝集を50%抑制する濃度)を決定した。−数式■
の化合物のIC値は一般的に9μM以下である。
に、n=4のランダムサンプリング範囲で10−′3乃
至10一’M濃度において各試験物質を研究した。次い
で3種の濃度において濃度−活性曲線を作成し、IC5
゜(凝集を50%抑制する濃度)を決定した。−数式■
の化合物のIC値は一般的に9μM以下である。
300〜450gの自然に呼吸しているオスのテンジク
ネズミに、PAF (30ng/ (kgX分))を静
脈内に注入する1時間前に試験物質又は対照賦形薬を経
口投薬する。次いで試験動物に腹膜ルートにより2■/
kgのウレタンで麻酔する。その際頚静脈、頚動脈及び
気管にカニユーレ挿入する。PAFの注入により対照動
物においては強力な長時間持続する気管支の収縮(これ
は呼吸量、コンプライアンス及び抵抗により測定される
)を誘発し、血圧の低下も誘発する。約7〜10分後に
動物は死ぬ。反PAF物質を用いると、呼吸及び血圧に
及ぼすこれらの効果及び死が妨げられる。
ネズミに、PAF (30ng/ (kgX分))を静
脈内に注入する1時間前に試験物質又は対照賦形薬を経
口投薬する。次いで試験動物に腹膜ルートにより2■/
kgのウレタンで麻酔する。その際頚静脈、頚動脈及び
気管にカニユーレ挿入する。PAFの注入により対照動
物においては強力な長時間持続する気管支の収縮(これ
は呼吸量、コンプライアンス及び抵抗により測定される
)を誘発し、血圧の低下も誘発する。約7〜10分後に
動物は死ぬ。反PAF物質を用いると、呼吸及び血圧に
及ぼすこれらの効果及び死が妨げられる。
2.2r″酔したネズミにおけるP A F =発血圧
降下の反対作用 通常の血圧の200〜250gのオスのウィスター(W
istar )ネズミを腹膜ルートにより2■/ kg
のウレタンで麻酔する。頚動脈及び頚静脈にカニユーレ
挿入する。静脈内にPAFを注入(30ng/ (kg
x分))すると、対照動物においては鋭くかつ長時間血
圧が降下する。これは、記載されている化合物を静脈注
射することにより(次第に投薬量を増加させる)、服用
量に依存して逆転しうる。PAFを注入しはじめる前に
化合物を経口的に又は静脈内に投薬することによっても
、服用量に依存して、前述のPAFの注入によりひきお
こされる血圧の低下を妨ぐことができる。
降下の反対作用 通常の血圧の200〜250gのオスのウィスター(W
istar )ネズミを腹膜ルートにより2■/ kg
のウレタンで麻酔する。頚動脈及び頚静脈にカニユーレ
挿入する。静脈内にPAFを注入(30ng/ (kg
x分))すると、対照動物においては鋭くかつ長時間血
圧が降下する。これは、記載されている化合物を静脈注
射することにより(次第に投薬量を増加させる)、服用
量に依存して逆転しうる。PAFを注入しはじめる前に
化合物を経口的に又は静脈内に投薬することによっても
、服用量に依存して、前述のPAFの注入によりひきお
こされる血圧の低下を妨ぐことができる。
2.3 ネズミにおけるPAFに悸、された 膚のみ
みずばれの 対イ (ビー・ビー・ケールザー(p、
pJ□elzer )及びケイ・エイチ・ウエール(K
、H,Wehr )によるArznei+n、−For
sch、第8巻 第181頁(1958年)の変形) 皮膚の内にPAFを注射すると、血管透過性がPAFに
より増大することの肉体的な印として皮膚のみみずばれ
が生ずる。
みずばれの 対イ (ビー・ビー・ケールザー(p、
pJ□elzer )及びケイ・エイチ・ウエール(K
、H,Wehr )によるArznei+n、−For
sch、第8巻 第181頁(1958年)の変形) 皮膚の内にPAFを注射すると、血管透過性がPAFに
より増大することの肉体的な印として皮膚のみみずばれ
が生ずる。
体重250±20gのオスのウイスターネズミの腹壁の
毛をそる0次いで動物の尾の静脈に1 m 12 /
kgの1%トリパン青溶液を注射する。
毛をそる0次いで動物の尾の静脈に1 m 12 /
kgの1%トリパン青溶液を注射する。
中心線に関して対称的に(直線状の白色)、約1、50
!lの間隔で3点、生理的塩溶液又はPAF溶液(12
,5〜15. Ong/サイト0.14!中)を投薬す
る。塩溶液を注射したサイトにおいては何の反応もおこ
らないが、PAFは(PAFの服用量に依存して)強度
の異なる青の着色により目でわかる皮膚の反応(みみず
ばれ)をひきおこす、このPAF誘発皮膚反応は、前述
の化合物を同時に皮膚内に投薬するか又は静脈内の前処
理により妨げることができる。
!lの間隔で3点、生理的塩溶液又はPAF溶液(12
,5〜15. Ong/サイト0.14!中)を投薬す
る。塩溶液を注射したサイトにおいては何の反応もおこ
らないが、PAFは(PAFの服用量に依存して)強度
の異なる青の着色により目でわかる皮膚の反応(みみず
ばれ)をひきおこす、このPAF誘発皮膚反応は、前述
の化合物を同時に皮膚内に投薬するか又は静脈内の前処
理により妨げることができる。
3、 中枢神経、に ぼす影響
この種の構造の物質は、反PAF活性を有する化合物に
は望ましくない中枢神経系への影響を与えることは一般
的に公知である。従って、前述の化合物について催眠及
び鎮痙活性及び運動に及ぼす影響を調べた。催眠効果は
、体重400〜450gのテンジクネズミについて研究
した。これらの物質を200■/kgp、o、まで服用
させてもこれらの動物には催眠効果も鎮静効果もなかっ
た。
は望ましくない中枢神経系への影響を与えることは一般
的に公知である。従って、前述の化合物について催眠及
び鎮痙活性及び運動に及ぼす影響を調べた。催眠効果は
、体重400〜450gのテンジクネズミについて研究
した。これらの物質を200■/kgp、o、まで服用
させてもこれらの動物には催眠効果も鎮静効果もなかっ
た。
鎮痙活性を研究するには、ネズミ(体重20〜25g)
におけるベンテトラゾール拮抗作用を使用しうる(エム
・アイ・グリュックマン(M、[。
におけるベンテトラゾール拮抗作用を使用しうる(エム
・アイ・グリュックマン(M、[。
Gluckmann)によるCurrent Ther
apeutic Re5earch第5earch頁(
1965年)参照)。これらの化合物を100■/kg
p、o、まで服用させた場合にはくベンテトラゾールの
投薬1時間前に投薬)、ベンテトラゾール(125■/
kg i、p、 L D 100)によりひきおこ
される死すべき運命には何の影響もなかった。ネズミ(
体重20〜25g)の夜の運動性に及ぼす影響は光線か
ごを用いて研究しうる。光線が中断する回数を測定する
。前述の化合物を300■/kgp、o、まで服用させ
ても活性は示さなかった。
apeutic Re5earch第5earch頁(
1965年)参照)。これらの化合物を100■/kg
p、o、まで服用させた場合にはくベンテトラゾールの
投薬1時間前に投薬)、ベンテトラゾール(125■/
kg i、p、 L D 100)によりひきおこ
される死すべき運命には何の影響もなかった。ネズミ(
体重20〜25g)の夜の運動性に及ぼす影響は光線か
ごを用いて研究しうる。光線が中断する回数を測定する
。前述の化合物を300■/kgp、o、まで服用させ
ても活性は示さなかった。
以下の表は、本発明による化合物及びいくつかの公知の
化合物のPAF値及びフルニトラゼパム結合試験の値を
示す。
化合物のPAF値及びフルニトラゼパム結合試験の値を
示す。
第4表
化合物 IC5o値 IC5゜値P
AP 10−’ (mol ) FNB 10−” (
mol )(1)先行技術: アルプラゾラム 14 5.5トリアゾ
ラム 91.4 南アフリカ特許第 85/7523号の第17 頁43番の化合物 33.3 10.7(2
)本発明による化合物: (a) 1.3 570(
bl O,440(C1O,821
60 (dl O,32680(el
O、3 <r+ 0.4 800(
gl O,9>5000(h)
l 、2 +11 0.4 455001
0.1 >
5000(kl O,21
420(1) 0.1
>5000+m)
0.1 +化合物(al〜(−
は以下のとおりである。
AP 10−’ (mol ) FNB 10−” (
mol )(1)先行技術: アルプラゾラム 14 5.5トリアゾ
ラム 91.4 南アフリカ特許第 85/7523号の第17 頁43番の化合物 33.3 10.7(2
)本発明による化合物: (a) 1.3 570(
bl O,440(C1O,821
60 (dl O,32680(el
O、3 <r+ 0.4 800(
gl O,9>5000(h)
l 、2 +11 0.4 455001
0.1 >
5000(kl O,21
420(1) 0.1
>5000+m)
0.1 +化合物(al〜(−
は以下のとおりである。
式Iaの化合物
(但し、式中のR,はCH,を表わし、R2は2−クロ
ロフェニルを表わす。) ヒ人 八 B R(8位)(at
N N −0−(C1lz) 5−C
OoCzHs(bl N N −0−
CHz−CO−NH−i−C4■q℃−) (hl N N −CO−0(CH
z)J(CII+)zヒへ 目 RR+
Rz lh−数式1a及びIbの新規化合物
は、局所的に又は経口的、皮膚を通して、すなわち非経
口的ルートにより又は吸入により投薬しうる。化合物は
、従来の投薬の形の活性成分として、たとえば実質的に
通常の製薬キャリヤー及び/又は賦形剤及び有効量の活
性物質を含む錠剤、コーティングした錠剤、カプセル、
ひし形錠剤、粉末、溶液、懸濁液、吸入用のエーロゾル
、軟膏、乳濁液、シロップ及び座薬のような配合物の活
性成分として用いる。本発明による化合物の有効量は、
経口投薬の場合l乃至50■/1回分、好ましくは3乃
至20mg/1回分であり、静脈又は筋肉注射の場合0
.01乃至50■/1回分、好ましくはO,l乃至10
■/1回分である。吸入溶液には0.01乃至1.0%
、好ましくは0.1乃至0.5%の活性物質を使用する
。
ロフェニルを表わす。) ヒ人 八 B R(8位)(at
N N −0−(C1lz) 5−C
OoCzHs(bl N N −0−
CHz−CO−NH−i−C4■q℃−) (hl N N −CO−0(CH
z)J(CII+)zヒへ 目 RR+
Rz lh−数式1a及びIbの新規化合物
は、局所的に又は経口的、皮膚を通して、すなわち非経
口的ルートにより又は吸入により投薬しうる。化合物は
、従来の投薬の形の活性成分として、たとえば実質的に
通常の製薬キャリヤー及び/又は賦形剤及び有効量の活
性物質を含む錠剤、コーティングした錠剤、カプセル、
ひし形錠剤、粉末、溶液、懸濁液、吸入用のエーロゾル
、軟膏、乳濁液、シロップ及び座薬のような配合物の活
性成分として用いる。本発明による化合物の有効量は、
経口投薬の場合l乃至50■/1回分、好ましくは3乃
至20mg/1回分であり、静脈又は筋肉注射の場合0
.01乃至50■/1回分、好ましくはO,l乃至10
■/1回分である。吸入溶液には0.01乃至1.0%
、好ましくは0.1乃至0.5%の活性物質を使用する
。
以下は、活性成分として一般式1a又はIbの化合物を
使用する製薬組成物の例である。指示がなければ部は重
量部である。
使用する製薬組成物の例である。指示がなければ部は重
量部である。
上−望M
錠剤は以下の成分を含む。
式1 a / I bの活性物質 0.020
部ステアリン酸 0.010部デキ
ストロース −1,890部合計
1.920部■ 物質を公知の方法で混合し、混合物をプレスして、各々
重量が1.92gで活性物質20■を含む錠剤を形成す
る。
部ステアリン酸 0.010部デキ
ストロース −1,890部合計
1.920部■ 物質を公知の方法で混合し、混合物をプレスして、各々
重量が1.92gで活性物質20■を含む錠剤を形成す
る。
l−歓皇
軟膏は以下の成分から作る。
式I a/I bの活性物質 50■Ne
ribas軟膏(Scheraxの商標名)加えて10
g貞製 活性物質を0.5gの軟膏ベースを用いて粉砕し、残り
のベースを徐々に添加して1.0gのバッチとし、均質
に混合して軟膏を作る。0.5%の軟膏が得られる。ベ
ース中における活性物質の分散は、顕微鏡を用いて視覚
的に追求する。
ribas軟膏(Scheraxの商標名)加えて10
g貞製 活性物質を0.5gの軟膏ベースを用いて粉砕し、残り
のベースを徐々に添加して1.0gのバッチとし、均質
に混合して軟膏を作る。0.5%の軟膏が得られる。ベ
ース中における活性物質の分散は、顕微鏡を用いて視覚
的に追求する。
3、 クリーム
組成物
式1 a / I bの活性物質 50呵
Neribas軟膏(Scheraxの商標名)加えて
to g■ 活性物質を0.5gのクリームベースを用いて粉砕し、
乳棒を用いて残りのベースを徐々に配合して1.0gと
する。0.5%のクリームが得られる。
Neribas軟膏(Scheraxの商標名)加えて
to g■ 活性物質を0.5gのクリームベースを用いて粉砕し、
乳棒を用いて残りのベースを徐々に配合して1.0gと
する。0.5%のクリームが得られる。
ベース中における活性物質の分散は、顕微鏡を用いて視
覚的に追求する。
覚的に追求する。
玉−j5二Q幻亀辰
組成物
式1 a / I bの活性物’f(1,0mg塩化ナ
トリウム 45.0■注射液用の
水 加えて 5.0+j!與袈 活性物質を、そのもの固有のpH又は任意にpH5,5
乃至6.5において水に溶解させ、塩化ナトリウムを添
加して等張溶液とする。得られた溶液を濾過して発熱性
物質を除去し、濾液を無菌条件下でデカンテーションし
てアンプルに入れ、次いでこのものを殺菌して融解によ
りシールする。アンプルは1■、5+n+r及び10■
の活性物質を含む。
トリウム 45.0■注射液用の
水 加えて 5.0+j!與袈 活性物質を、そのもの固有のpH又は任意にpH5,5
乃至6.5において水に溶解させ、塩化ナトリウムを添
加して等張溶液とする。得られた溶液を濾過して発熱性
物質を除去し、濾液を無菌条件下でデカンテーションし
てアンプルに入れ、次いでこのものを殺菌して融解によ
りシールする。アンプルは1■、5+n+r及び10■
の活性物質を含む。
5、座薬
各座薬は以下の成分を含む。
式T a / I bの活性物9 1.0
部カカオ脂(融点36〜37℃) 1200.0
部カルナウバろう 5.0部璽
袈 カカオ脂及びカルナウバろうを一緒に溶融する。
部カカオ脂(融点36〜37℃) 1200.0
部カルナウバろう 5.0部璽
袈 カカオ脂及びカルナウバろうを一緒に溶融する。
45℃において活性物質を添加し、混合物を完全に分散
するまで攪拌する。混合物を適する寸法の型に注ぎ、座
薬を適当に包装する。
するまで攪拌する。混合物を適する寸法の型に注ぎ、座
薬を適当に包装する。
五−吸入且■釡櫃
組成物a)
式! a / I bの活性物質 500
■Na−EDTA 5
0 mg塩化ベンザルコニウム 25
mg塩化ナトリウム 880■蒸
留水 加えて 100111■ 96%の量の水を入れ、次いでNa−EDT^、塩化ベ
ンザルコニウム、塩化ナトリウム及び活性物質を順次透
明な溶液が得られるまで溶解させ、その後残りの水を加
える。溶液を20m1の点滴びんに注ぐ。−回分(20
滴、1m1)には5■の活性物質を含む。
■Na−EDTA 5
0 mg塩化ベンザルコニウム 25
mg塩化ナトリウム 880■蒸
留水 加えて 100111■ 96%の量の水を入れ、次いでNa−EDT^、塩化ベ
ンザルコニウム、塩化ナトリウム及び活性物質を順次透
明な溶液が得られるまで溶解させ、その後残りの水を加
える。溶液を20m1の点滴びんに注ぐ。−回分(20
滴、1m1)には5■の活性物質を含む。
組成物b)
式1 a / I bの活性物質 500
■塩化ナトリウム 820 mg
蒸留水 加えて 1001111
咀翌 96%の水を入れ、次いで活性物質及び塩化ナトリウム
を順次溶解させ、残りの水を加えて溶液を一回分の容器
(4n11)に移す。溶液は20■の活性物質を含む。
■塩化ナトリウム 820 mg
蒸留水 加えて 1001111
咀翌 96%の水を入れ、次いで活性物質及び塩化ナトリウム
を順次溶解させ、残りの水を加えて溶液を一回分の容器
(4n11)に移す。溶液は20■の活性物質を含む。
ジアゼピン
3.5 g (11ma+ol)の8−シアノ−6−
(2−クロロフェニル)−1−メチル−4H・(1,2
゜4〕 トリアゾロ[4,3−a) (1,4)ベン
ゾジアゼピンを7gの30%塩酸メタノール溶液と混合
し、水分を除外し、時々QW4液を振盪しながら冷蔵庫
に6日間貯蔵する。真空下で蒸発させることにより濃縮
し、粗イミドエステル塩酸塩を更に直接処理する。この
ため、6 g (0,1mol)のエチレンジアミンを
残留物に添加し、次いで80℃において3時間加熱する
。冷却後、ジクロロメタンで希釈し、水で数回洗浄し、
有機相を乾燥させて蒸発させる。残留物をエーテルから
再結晶する。
(2−クロロフェニル)−1−メチル−4H・(1,2
゜4〕 トリアゾロ[4,3−a) (1,4)ベン
ゾジアゼピンを7gの30%塩酸メタノール溶液と混合
し、水分を除外し、時々QW4液を振盪しながら冷蔵庫
に6日間貯蔵する。真空下で蒸発させることにより濃縮
し、粗イミドエステル塩酸塩を更に直接処理する。この
ため、6 g (0,1mol)のエチレンジアミンを
残留物に添加し、次いで80℃において3時間加熱する
。冷却後、ジクロロメタンで希釈し、水で数回洗浄し、
有機相を乾燥させて蒸発させる。残留物をエーテルから
再結晶する。
収ff11g、 融点186〜b
出発物質は以下のようにして得られる。
1.3−ジヒドロ−5−フェニル−7−メドキシカルボ
ニルー28− (1,4)ベンゾジアゼピン−2−オン
の場合(スターンバッハ(S ternbach)らに
よるHe1v、Chia+、Acta第186巻第17
20頁(1969年)参照)に従って、2−アセトアミ
ド−5−メチル−2′−クロロベンゾフェノンから1.
3−ジヒドロ−5−(2−クロロフェニル)−7−メト
キシカルボニルー2H(1,4)ベンゾジアゼピン−2
−オン(融点245〜248℃)を得る。
ニルー28− (1,4)ベンゾジアゼピン−2−オン
の場合(スターンバッハ(S ternbach)らに
よるHe1v、Chia+、Acta第186巻第17
20頁(1969年)参照)に従って、2−アセトアミ
ド−5−メチル−2′−クロロベンゾフェノンから1.
3−ジヒドロ−5−(2−クロロフェニル)−7−メト
キシカルボニルー2H(1,4)ベンゾジアゼピン−2
−オン(融点245〜248℃)を得る。
このベンゾジアゼピノン37.5 g (0,114m
ol)を、32gの五硫化燐と共に350mJのピリジ
ン中で5時間65℃に加熱する。次いで反応混合物を撹
拌しながら700rnI!020%塩水に入れ、水で希
釈して沈殿したベンゾジアゼピン−2−チオンを濾過し
、エタノールで洗浄する。39gの粗生成物を更に精製
することなく反応させる。イソプロピルエーテルからの
再結晶によりチオン(融点246〜248℃)が得られ
る。
ol)を、32gの五硫化燐と共に350mJのピリジ
ン中で5時間65℃に加熱する。次いで反応混合物を撹
拌しながら700rnI!020%塩水に入れ、水で希
釈して沈殿したベンゾジアゼピン−2−チオンを濾過し
、エタノールで洗浄する。39gの粗生成物を更に精製
することなく反応させる。イソプロピルエーテルからの
再結晶によりチオン(融点246〜248℃)が得られ
る。
39g (0,113mol )のチオンを500−の
テトラヒドロフラン中で10gのヒドラジン水和物と混
合し、混合物を周囲温度において30分間撹拌する。懸
濁液を多孔質珪藻土で濾過し、蒸発させて乾燥する。粗
生成物を540mj!の無水エタノール中に溶解させる
。106m1!のトリエチルオルトアセテートの添加後
混合物を1時間還流する。
テトラヒドロフラン中で10gのヒドラジン水和物と混
合し、混合物を周囲温度において30分間撹拌する。懸
濁液を多孔質珪藻土で濾過し、蒸発させて乾燥する。粗
生成物を540mj!の無水エタノール中に溶解させる
。106m1!のトリエチルオルトアセテートの添加後
混合物を1時間還流する。
溶媒の蒸発及び酢酸エチルからの再結晶の後33gの6
−(2−クロロフェニル)−1−メチル−8−(メトキ
シカルボニル)−4H1l、2゜4〕 トリアゾロ(4
,3−al [:l、4]ベンゾジアゼピン(融点1
69〜173℃)が得られる。
−(2−クロロフェニル)−1−メチル−8−(メトキ
シカルボニル)−4H1l、2゜4〕 トリアゾロ(4
,3−al [:l、4]ベンゾジアゼピン(融点1
69〜173℃)が得られる。
メタノール/エーテルからの再結晶により分析的に純粋
な物質(融点178〜180℃)が得られる。
な物質(融点178〜180℃)が得られる。
化合物はまたベンゾジアゼピン−2−チオンと酢酸ヒド
ラジドからも調製しうる。
ラジドからも調製しうる。
15 g (40m5ol)の6−(2−クロロフェニ
ル)−8−メトキシカルボニル−1−メチル−(1,2
,4))リアゾロ(4,3−a) (1゜4〕ベンゾ
ジアゼピンを750Illの飽和アンモニアエタノール
溶液中で2日間攪拌する。沈殿したカルボン酸アミドを
濾過により分離する。9.7g(69%)、融点308
〜310℃。
ル)−8−メトキシカルボニル−1−メチル−(1,2
,4))リアゾロ(4,3−a) (1゜4〕ベンゾ
ジアゼピンを750Illの飽和アンモニアエタノール
溶液中で2日間攪拌する。沈殿したカルボン酸アミドを
濾過により分離する。9.7g(69%)、融点308
〜310℃。
9、7 g (28+mmol)の8−アミノカルボニ
ル−6−(2−クロロフェニル)−1−メチル=(1゜
2.4))リアゾロ(4,3−a) (1,4)ベン
ゾジアゼピンを150+4+のジクロロエタン及び10
s+j!のオキシ塩化燐の混合物中で5時間還流する。
ル−6−(2−クロロフェニル)−1−メチル=(1゜
2.4))リアゾロ(4,3−a) (1,4)ベン
ゾジアゼピンを150+4+のジクロロエタン及び10
s+j!のオキシ塩化燐の混合物中で5時間還流する。
次いで氷上に注ぎ、有機相を分離し、水で再び洗浄する
。有機相を通常の方法で処理した後酢酸エチルから再結
晶することにより7g(75%)のシアン化物(融点2
40〜242℃)が得られる。
。有機相を通常の方法で処理した後酢酸エチルから再結
晶することにより7g(75%)のシアン化物(融点2
40〜242℃)が得られる。
例2
6−(2−クロロフェニル)−8−(4,4−ジメチル
オキサゾリン−2−イル)−1−メチル−4H(1,2
,4)l−リアゾロ(4,3−a)(1,4)ベンゾジ
アゼピン 33 g (0,09sol )の例1に記載した6−
(2−クロロフェニル)−8−メトキシカルボニル−1
−メチル−4H−(1,2,4) トリアゾロ(4,
3−a)(1,4)ベンゾジアゼピンを、120+#の
水、400rglのテトラヒドロフラン及び400ca
lのメタノールの混合物中4.5g(0,113mol
)の水酸化ナトリウムを用いて沸点温度で1時開けん
化する。混合物を蒸発させ、水中にとり出し氷酢酸で酸
性とする。沈殿した結晶を単離し、乾燥する。
オキサゾリン−2−イル)−1−メチル−4H(1,2
,4)l−リアゾロ(4,3−a)(1,4)ベンゾジ
アゼピン 33 g (0,09sol )の例1に記載した6−
(2−クロロフェニル)−8−メトキシカルボニル−1
−メチル−4H−(1,2,4) トリアゾロ(4,
3−a)(1,4)ベンゾジアゼピンを、120+#の
水、400rglのテトラヒドロフラン及び400ca
lのメタノールの混合物中4.5g(0,113mol
)の水酸化ナトリウムを用いて沸点温度で1時開けん
化する。混合物を蒸発させ、水中にとり出し氷酢酸で酸
性とする。沈殿した結晶を単離し、乾燥する。
収1:28.6g(90%)の8−カルボキシ−6−(
2−クロロフェニル)−1−メチル−〔1゜2.4)
トリアゾロ (4,3−a) (1,43ベンゾジ
アゼピン、融点350〜352℃。
2−クロロフェニル)−1−メチル−〔1゜2.4)
トリアゾロ (4,3−a) (1,43ベンゾジ
アゼピン、融点350〜352℃。
このようにして得られたベンゾジアゼピンカルボン酸1
.75 g (5mmol)を、無水ピリジンとアセト
ニトリルの混合物(1: 1) 10mj!中に0.
45 g (mmol)の2−アミノ−2−メチル−1
−プロパツール及び1.5g(+n端o1)のトリエチ
ルアミンと共に入れる。周囲温度において、同一溶媒混
合物10mj!中に溶解させた4gのトリフェニルホス
フィンを3時間以内にそこへ滴下する。24時間後懸濁
液を蒸発させ、残留物をエーテル、次いで酢酸エチルで
抽出し、抽出物を一緒にして溶媒を蒸発させた後シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにより分離する(溶離剤ニ
ジクロロメタン/メタノール9515)。透明なフラク
ションを蒸発させ、エーテルから再結晶する。
.75 g (5mmol)を、無水ピリジンとアセト
ニトリルの混合物(1: 1) 10mj!中に0.
45 g (mmol)の2−アミノ−2−メチル−1
−プロパツール及び1.5g(+n端o1)のトリエチ
ルアミンと共に入れる。周囲温度において、同一溶媒混
合物10mj!中に溶解させた4gのトリフェニルホス
フィンを3時間以内にそこへ滴下する。24時間後懸濁
液を蒸発させ、残留物をエーテル、次いで酢酸エチルで
抽出し、抽出物を一緒にして溶媒を蒸発させた後シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにより分離する(溶離剤ニ
ジクロロメタン/メタノール9515)。透明なフラク
ションを蒸発させ、エーテルから再結晶する。
収!:1.5g(75%) 融点235〜236℃。
標題化合物はまた以下の方法によっても得られる。
1 g (2,3wmol)の6−(2−クロロフェニ
ル)−8−((1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチ
ル)〕アミノカルボニニル−1−メチル−4H−(1,
2,4) トリアゾロ(4,3−a) (1゜4〕
ベンゾジアゼピンを50g1lのジクロロメタン中で0
.6mJのチオニルクロライドと一緒にし、混合物を周
囲温度において5時間攪拌する。蒸発させた後、氷と混
合し、アルカリ性とする。混合物をジクロロメタンで数
回抽出し、を機相を通常の方法で処理する。残留物をエ
ーテルから再結晶すると0.7g(75%)のジメチル
オキサゾリンが得られる。
ル)−8−((1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチ
ル)〕アミノカルボニニル−1−メチル−4H−(1,
2,4) トリアゾロ(4,3−a) (1゜4〕
ベンゾジアゼピンを50g1lのジクロロメタン中で0
.6mJのチオニルクロライドと一緒にし、混合物を周
囲温度において5時間攪拌する。蒸発させた後、氷と混
合し、アルカリ性とする。混合物をジクロロメタンで数
回抽出し、を機相を通常の方法で処理する。残留物をエ
ーテルから再結晶すると0.7g(75%)のジメチル
オキサゾリンが得られる。
前述の出発物質アミドは、例1に記載されているカルボ
ン酸と2−アミノ−2−メチル−1−プロパツールを公
知のカルボニルジイミダゾール法を用いて反応させるこ
とにより得られる。融点172〜175℃(水和物)。
ン酸と2−アミノ−2−メチル−1−プロパツールを公
知のカルボニルジイミダゾール法を用いて反応させるこ
とにより得られる。融点172〜175℃(水和物)。
例 3
6−(2−クロロフェニル”)−8−(4,4−ジメチ
ルチアゾリン−2−イル)−1−メチル−48−(1,
2,4] トリアゾロ(4,3−a)(1,4)ベン
ゾジアゼピン 例2で得られたジメチルオキサゾリン化合物1g (2
,5l1laol)を、5tslのキシレン中で2g(
9a+mol)の五硫化燐と共に加熱する。冷却後、ジ
クロロメタンで希釈し、水で抽出する。有機相を通常の
方法で処理する。溶離剤としてジクロロメタン/及びメ
タノール(95: 5)を用い、残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにより精製する。透明なフラクシ
ョンを酢酸エチル/エーテルから再結晶する。
ルチアゾリン−2−イル)−1−メチル−48−(1,
2,4] トリアゾロ(4,3−a)(1,4)ベン
ゾジアゼピン 例2で得られたジメチルオキサゾリン化合物1g (2
,5l1laol)を、5tslのキシレン中で2g(
9a+mol)の五硫化燐と共に加熱する。冷却後、ジ
クロロメタンで希釈し、水で抽出する。有機相を通常の
方法で処理する。溶離剤としてジクロロメタン/及びメ
タノール(95: 5)を用い、残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにより精製する。透明なフラクシ
ョンを酢酸エチル/エーテルから再結晶する。
収量:0.6g(57%)のトリアゾリン、融点235
℃。
℃。
炎−土
8−メトキシカルボニル−6−(2−クロロフェニル)
−1−メチル−4H−イミダゾ[1,2−a〕 (1,
4)ベンゾジアゼピン 1.6gのプロパギルアミンを、60mlの無水ジオキ
サン中に3.1 g (9nn+ol)の5−(2−ク
ロロフェニル)−7−メトキシカルボニルーIH。
−1−メチル−4H−イミダゾ[1,2−a〕 (1,
4)ベンゾジアゼピン 1.6gのプロパギルアミンを、60mlの無水ジオキ
サン中に3.1 g (9nn+ol)の5−(2−ク
ロロフェニル)−7−メトキシカルボニルーIH。
3H−(1,4)ベンゾジアゼピン−2−千オンを溶か
した溶液に滴下し、混合物を3時間還流し、更に1時間
周囲温度において攪拌する。溶媒を除去した後に残存す
る残留物をジクロロメタン/水中にとる。水性相をジク
ロロメタンで再び抽出し、−緒にした有機相を水で洗浄
し、溶媒を除去して残留物を酢酸エチル/エーテルから
再結晶する。
した溶液に滴下し、混合物を3時間還流し、更に1時間
周囲温度において攪拌する。溶媒を除去した後に残存す
る残留物をジクロロメタン/水中にとる。水性相をジク
ロロメタンで再び抽出し、−緒にした有機相を水で洗浄
し、溶媒を除去して残留物を酢酸エチル/エーテルから
再結晶する。
2.1gの5−(2−クロロフェニル)−7−(メトキ
シカルボニル)−38−2−プロパギルアミノC1,4
)ベンゾジアゼピン(融点202〜205℃)が得られ
る。
シカルボニル)−38−2−プロパギルアミノC1,4
)ベンゾジアゼピン(融点202〜205℃)が得られ
る。
このようにして得られた化合物1.6g(4,37mm
o1)を7.5mlの濃硫酸中で10分間100℃に加
熱する。冷却後、混合物を氷上に注ぎ、アンモニア溶液
でアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出する。
o1)を7.5mlの濃硫酸中で10分間100℃に加
熱する。冷却後、混合物を氷上に注ぎ、アンモニア溶液
でアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出する。
水性相のpHを5に調整し、沈殿した8−カルボキシ−
6−(2−クロロフェニル)−1−メチル−48−イミ
ダゾ(1,2−a)(1,4)ベンゾジアゼピンを濾過
により分離し乾燥する。
6−(2−クロロフェニル)−1−メチル−48−イミ
ダゾ(1,2−a)(1,4)ベンゾジアゼピンを濾過
により分離し乾燥する。
収量:1g(理論値の65%);融点295〜297℃
。
。
有機相を蒸発により濃縮する。0.2g(理論値の13
%)の8−メトキシカルボニル−6−(2−クロロフェ
ニル)−1−メチル−4H−イミダゾ(1,2−a)(
1,4)ベンゾジアゼピン(融点150〜151t’)
が得られる。
%)の8−メトキシカルボニル−6−(2−クロロフェ
ニル)−1−メチル−4H−イミダゾ(1,2−a)(
1,4)ベンゾジアゼピン(融点150〜151t’)
が得られる。
劃−j−
a)8− (3−エトキシカルボニルプロピルオキシ)
−1−メチル−6−(2−クロロフェニル) −4H−
(1,2,4)l−リアゾロ〔4゜3−a)(1,43
ベンゾジアゼピン 2 g (0,006mol )の8−ヒドロキシ−1
−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4H−(1,
2,4)l−リアゾロ(4,3−a) [1゜4]ベ
ンゾジアゼピン及び2.48 gの無水炭酸カリウムを
55m1のエチルメチルケトンに懸濁させたものを攪拌
しながら1時間還流する。反応混合物を冷却し、1.2
9 g (0,0066mol )の4−ブロモ酪酸エ
チルの溶液を添加し、混合物を更に7時間沸騰させる。
−1−メチル−6−(2−クロロフェニル) −4H−
(1,2,4)l−リアゾロ〔4゜3−a)(1,43
ベンゾジアゼピン 2 g (0,006mol )の8−ヒドロキシ−1
−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4H−(1,
2,4)l−リアゾロ(4,3−a) [1゜4]ベ
ンゾジアゼピン及び2.48 gの無水炭酸カリウムを
55m1のエチルメチルケトンに懸濁させたものを攪拌
しながら1時間還流する。反応混合物を冷却し、1.2
9 g (0,0066mol )の4−ブロモ酪酸エ
チルの溶液を添加し、混合物を更に7時間沸騰させる。
溶媒を真空下で蒸留により除去し、残留物を水及びメチ
レンクロライド間に分配する。有機相を冷たい水酸化ナ
トリ°ウムの5%溶液、次いで水により抽出し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下の薄光により濃縮する。1
.6g(理論値の61%)の標題化合物(融点157〜
159℃(酢酸エチル))が得られる。
レンクロライド間に分配する。有機相を冷たい水酸化ナ
トリ°ウムの5%溶液、次いで水により抽出し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下の薄光により濃縮する。1
.6g(理論値の61%)の標題化合物(融点157〜
159℃(酢酸エチル))が得られる。
Czill□311N、02 (438,93)計算
値二C62,94115,28C18,08N 12.
76実測値: 62.73 5.29 7.9
4 12.68同様にして以下の化合物が得られる。
値二C62,94115,28C18,08N 12.
76実測値: 62.73 5.29 7.9
4 12.68同様にして以下の化合物が得られる。
b)8−(エトキシカルボニルメトキシ)−1−メチル
−6−(2−クロロフェニル)−4H−(1,2,4)
)リアゾロ(4,3−a)(1,4)ベンゾジアゼピン 融点:167〜170℃。
−6−(2−クロロフェニル)−4H−(1,2,4)
)リアゾロ(4,3−a)(1,4)ベンゾジアゼピン 融点:167〜170℃。
Ct+1119(J’N403 (410,87)計算
値:C61,39114,66N13.64実測値:
60.97 4.61 13.48c)8−(エ
トキシカルボニルメトキシ)−1−メチル−6−フェニ
ル−4H−(1,2,4)トリアゾロ(4,3−a)
(1,4)ベンゾジアゼピン 融点:207〜208℃(アセトニトリル)。
値:C61,39114,66N13.64実測値:
60.97 4.61 13.48c)8−(エ
トキシカルボニルメトキシ)−1−メチル−6−フェニ
ル−4H−(1,2,4)トリアゾロ(4,3−a)
(1,4)ベンゾジアゼピン 融点:207〜208℃(アセトニトリル)。
Ct、ll□。Ni1Oi (376,42)計算値:
C67,01+15.36 N14.88実測値:
66.91 5.34 14.91d)8− (
1−エトキシカルボニルエトキシ)−1−メチル−6−
(2−クロロフェニル)−4H−[:1.2,4))リ
アゾロ (4,3−a)[:1.4]ベンゾジアゼピン ’H−NMR(CDCf ff、 TMS内部基準):
δ1.18−1.25(t、 3H,7H2,CF+3
)、1.59 (d、 3H,7JZ、 C)+3)、
2.59 (s。
C67,01+15.36 N14.88実測値:
66.91 5.34 14.91d)8− (
1−エトキシカルボニルエトキシ)−1−メチル−6−
(2−クロロフェニル)−4H−[:1.2,4))リ
アゾロ (4,3−a)[:1.4]ベンゾジアゼピン ’H−NMR(CDCf ff、 TMS内部基準):
δ1.18−1.25(t、 3H,7H2,CF+3
)、1.59 (d、 3H,7JZ、 C)+3)、
2.59 (s。
3H,C)+3) 、3.90−4.40(m、2H,
−C)I2−0−) 、4.18(d。
−C)I2−0−) 、4.18(d。
IH,−CH2−、A/B系 JAa 12Hz)、
4.66 (m、IH,−CH<) 、5、52 (
d、 IH,−CH,−、’A/B系JA!l 12H
2)、6.68 (m、 IH。
4.66 (m、IH,−CH<) 、5、52 (
d、 IH,−CH,−、’A/B系JA!l 12H
2)、6.68 (m、 IH。
芳香族) 、7.02−7.71(m、6H,芳香族)
e)8− (1−エトキシカルボニルエトキシ)−1−
メチル−6−フェニル−4H−(1,2゜4〕 トリア
ゾロ (4,3−a〕 (1,4)ベンゾジアゼピン 融点:184〜186℃(酢酸エチル/ガソリン)C2
□H22N、0. (390,45)計算値:C67,
68H5,68N14.35実測値: 67.35
5.60 14.27f)8− (シアノメトキシ
)−1−メチル−6−フェニル−4H−(1,2,4)
)リアゾロ(4,3−a)(1,4)ベンゾジアゼピン
融点:185〜186℃(アセトニトリル/ジイソプロ
ピルエーテル) CI9111SIJsO(329,37)計算値:C6
9,29H4,59N21.26実測値: 69.2
7 4.62 21.40g)8−ヒドロキシ−1
−メチル−6−フェニル−4H−イミダゾ(1,2−a
) (1,4)ベンゾジアゼピンとブロモ酢酸エチル
との反応による8−(エトキシカルボニルメトキシ)−
1−メチル−6−フェニル−4H−イミダゾ(1,2−
a)(1,4)ベンゾジアゼピン 融点:182〜184℃(アセトニトリル)C2□11
□+Ni03(375,43)計算値:C70,38H
5,64N11.19実測値: 70.15 5.
59 11.23汎一旦 a)(1−メチル−6−フェニル−4H−(1゜2.4
)l−リアゾロ (4,3−a) (1,4)ベンゾ
ジアゼピン−8−イル〕オキシ酢酸6 g (0,01
6mol )の8−(Il−キシカルボニルメトキシ)
−1−メチル−6−フェニル−4H−(1,2,4)
トリアゾロ(4,3−a)(1,4)ベンゾジアゼピ
ンを、50m1のアルコールと120mj!の水の混合
物中周囲温度において1時間0.8 g (0,02m
ol )の水酸化ナトリウムでけん化する。反応溶液を
蒸発させ、残留物を水にとり、溶液を水で冷却しながら
2Nの塩酸でわずかに酸性にする。得られたカルボン酸
を単離し、乾燥する。
e)8− (1−エトキシカルボニルエトキシ)−1−
メチル−6−フェニル−4H−(1,2゜4〕 トリア
ゾロ (4,3−a〕 (1,4)ベンゾジアゼピン 融点:184〜186℃(酢酸エチル/ガソリン)C2
□H22N、0. (390,45)計算値:C67,
68H5,68N14.35実測値: 67.35
5.60 14.27f)8− (シアノメトキシ
)−1−メチル−6−フェニル−4H−(1,2,4)
)リアゾロ(4,3−a)(1,4)ベンゾジアゼピン
融点:185〜186℃(アセトニトリル/ジイソプロ
ピルエーテル) CI9111SIJsO(329,37)計算値:C6
9,29H4,59N21.26実測値: 69.2
7 4.62 21.40g)8−ヒドロキシ−1
−メチル−6−フェニル−4H−イミダゾ(1,2−a
) (1,4)ベンゾジアゼピンとブロモ酢酸エチル
との反応による8−(エトキシカルボニルメトキシ)−
1−メチル−6−フェニル−4H−イミダゾ(1,2−
a)(1,4)ベンゾジアゼピン 融点:182〜184℃(アセトニトリル)C2□11
□+Ni03(375,43)計算値:C70,38H
5,64N11.19実測値: 70.15 5.
59 11.23汎一旦 a)(1−メチル−6−フェニル−4H−(1゜2.4
)l−リアゾロ (4,3−a) (1,4)ベンゾ
ジアゼピン−8−イル〕オキシ酢酸6 g (0,01
6mol )の8−(Il−キシカルボニルメトキシ)
−1−メチル−6−フェニル−4H−(1,2,4)
トリアゾロ(4,3−a)(1,4)ベンゾジアゼピ
ンを、50m1のアルコールと120mj!の水の混合
物中周囲温度において1時間0.8 g (0,02m
ol )の水酸化ナトリウムでけん化する。反応溶液を
蒸発させ、残留物を水にとり、溶液を水で冷却しながら
2Nの塩酸でわずかに酸性にする。得られたカルボン酸
を単離し、乾燥する。
収量:4.6g(理論値の83%) ;融点260〜2
63℃。
63℃。
同様にして以下の化合物を調製する。
b)〔1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4H
−(1,2,4) トリアゾロ〔4,3−a)(1,
4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕オキシ酢酸 融点=236〜238℃。
−(1,2,4) トリアゾロ〔4,3−a)(1,
4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕オキシ酢酸 融点=236〜238℃。
c)2− (1−メチル−6−(2−クロロフェニル)
−48−(1,2,4))リアゾロ 〔4゜3−a)(
1,4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕オキシプロピオ
ン酸 ’H−NMR(CD、0.TMS内部基準):δ1.5
2(d、d、311゜CHs、J 711z)、2.5
6(s、3H,C11+)、4.31(d、ill、−
CI+□−。
−48−(1,2,4))リアゾロ 〔4゜3−a)(
1,4)ベンゾジアゼピン−8−イル〕オキシプロピオ
ン酸 ’H−NMR(CD、0.TMS内部基準):δ1.5
2(d、d、311゜CHs、J 711z)、2.5
6(s、3H,C11+)、4.31(d、ill、−
CI+□−。
A/B 系 JAM 121+2)、 4.72(
q、111.−CH<) 、 5.27(d。
q、111.−CH<) 、 5.27(d。
ill、−CH,−、へ/B系JAM 12112)、
6.68(d、 ill、芳香族。
6.68(d、 ill、芳香族。
J 311z)、7.18−7.80(m、6H,芳香
族)d)8−(エトキシカルボニルメトキシ)−1−メ
チル−6−フェニル−4H−イミダゾ(1゜2−a)(
1,4)ジアゼピンからの〔1−メチル−6−フェニル
−4H−イミダゾ〔1゜2a)(1,4)ベンゾジアゼ
ピン−8−イル〕オキシ酢酸 融点:270℃(分解) 汎−工 a)l−メチル−8−(2−モルホリン−4−イル−エ
トキシ) −6−(2−クロロフェニル)−4H−(1
,2,4)I−リアゾロ〔4,3−a)(1,4)ベン
ゾジアゼピン 3.25 g (0,01mol )の8−ヒドロキシ
−■−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4H−(
1,2,4) トリアゾロ(4,3−a) [1゜
4〕ベンゾジアゼピン、5.5gの無水炭酸カリウム及
びloomlのエチルメチルケトンの混合物を攪拌しな
がら1時間加熱して沸騰させる。冷却後、反応混合物を
2.1 g (0,011mol )のN−(2−クロ
ロエチル)−モルホリン塩酸塩と一緒にして22時間還
流する。溶媒を除去し、残留物をメチレンクロライド/
水中にとり、有機相を5%の水酸化ナトリウム溶液次い
で水で洗浄する。
族)d)8−(エトキシカルボニルメトキシ)−1−メ
チル−6−フェニル−4H−イミダゾ(1゜2−a)(
1,4)ジアゼピンからの〔1−メチル−6−フェニル
−4H−イミダゾ〔1゜2a)(1,4)ベンゾジアゼ
ピン−8−イル〕オキシ酢酸 融点:270℃(分解) 汎−工 a)l−メチル−8−(2−モルホリン−4−イル−エ
トキシ) −6−(2−クロロフェニル)−4H−(1
,2,4)I−リアゾロ〔4,3−a)(1,4)ベン
ゾジアゼピン 3.25 g (0,01mol )の8−ヒドロキシ
−■−メチル−6−(2−クロロフェニル)−4H−(
1,2,4) トリアゾロ(4,3−a) [1゜
4〕ベンゾジアゼピン、5.5gの無水炭酸カリウム及
びloomlのエチルメチルケトンの混合物を攪拌しな
がら1時間加熱して沸騰させる。冷却後、反応混合物を
2.1 g (0,011mol )のN−(2−クロ
ロエチル)−モルホリン塩酸塩と一緒にして22時間還
流する。溶媒を除去し、残留物をメチレンクロライド/
水中にとり、有機相を5%の水酸化ナトリウム溶液次い
で水で洗浄する。
メチレンクロライド溶液を乾燥し、減圧下で蒸発させる
ことにより濃縮する。油状の残留物は、溶離剤として最
初にアセトン、次いでアセトンとエタノールの混合物(
80:20)を用い、カラムクロマトグラフィーにより
シリカゲル上で精製する。主フラクションを蒸発させる
と、ジイソプロピルエーテルで結晶化する粘性オイルが
得られる。
ことにより濃縮する。油状の残留物は、溶離剤として最
初にアセトン、次いでアセトンとエタノールの混合物(
80:20)を用い、カラムクロマトグラフィーにより
シリカゲル上で精製する。主フラクションを蒸発させる
と、ジイソプロピルエーテルで結晶化する粘性オイルが
得られる。
酢酸エチルから再結晶すると、2.6g(理論値の60
%)の所望の化合物(融点145〜146℃)が得られ
る。
%)の所望の化合物(融点145〜146℃)が得られ
る。
CBIIz4CI NSO2(437,94)計算値:
C63,08115,52G7! 8.10 N 1
5.99実測値: 62.84 5.49 7
.81 15.91同様にして以下の化合物が得られ
る。
C63,08115,52G7! 8.10 N 1
5.99実測値: 62.84 5.49 7
.81 15.91同様にして以下の化合物が得られ
る。
a)1−メチル−8−(3−モルホリン−4−イル−プ
ロビロキシ)−6−(2−クロロフェニル)−4H−(
1,2,4))リアゾロ(4,3−a)(1,4)ベン
ゾジアゼピン盲II NMR(CDCl :l 、
TMS内部基準):61.72−2.12(m + 2
H* −Cll 1− )、2.43(III、6H,
−C1h−N<、2−(Ih−モルホリン) 、2.6
1(s、311.C11+)、3.70(m、411.
−Cllz−モルホリン) 、4.00(t、211
.J 611z、−C1lz−0−)、4.18(d。
ロビロキシ)−6−(2−クロロフェニル)−4H−(
1,2,4))リアゾロ(4,3−a)(1,4)ベン
ゾジアゼピン盲II NMR(CDCl :l 、
TMS内部基準):61.72−2.12(m + 2
H* −Cll 1− )、2.43(III、6H,
−C1h−N<、2−(Ih−モルホリン) 、2.6
1(s、311.C11+)、3.70(m、411.
−Cllz−モルホリン) 、4.00(t、211
.J 611z、−C1lz−0−)、4.18(d。
111、−C11,−へ/B系 JAM 12112
)、 5.52(d、III、−C1lz−1八/B系
JA112112) 、6.70(d、III、芳香族
、J 311z)、7.06−7.72 (m、611
.芳香族)c)1−メチル−8−(2−モルホリノ−エ
トキシ)−6−フェニル−4H−(1,2,4)トリア
ゾロ(4,3−a) (1,4)ペンゾジアゼビン 融点:141〜143℃(酢酸エチル/エーテル)c2
ff)128Nso□(403,49)計算値:C6g
、47 It 6.25 N 17.36実測値:
68.59 6.35 17.29d)8−
(2−ジメチルアミノエトキシ)−1−メチル−6−(
2−クロロフェニル)−4H−(1,2,4’] )
リアゾロ C4,3−a:)(1,4)ベンゾジアゼピ
ン ’ H−NMR(C[IC! 3. TMS内部基準)
:δ2.32 (s、 6tl。
)、 5.52(d、III、−C1lz−1八/B系
JA112112) 、6.70(d、III、芳香族
、J 311z)、7.06−7.72 (m、611
.芳香族)c)1−メチル−8−(2−モルホリノ−エ
トキシ)−6−フェニル−4H−(1,2,4)トリア
ゾロ(4,3−a) (1,4)ペンゾジアゼビン 融点:141〜143℃(酢酸エチル/エーテル)c2
ff)128Nso□(403,49)計算値:C6g
、47 It 6.25 N 17.36実測値:
68.59 6.35 17.29d)8−
(2−ジメチルアミノエトキシ)−1−メチル−6−(
2−クロロフェニル)−4H−(1,2,4’] )
リアゾロ C4,3−a:)(1,4)ベンゾジアゼピ
ン ’ H−NMR(C[IC! 3. TMS内部基準)
:δ2.32 (s、 6tl。
N−CH*)、2.63 (s、 3H,CH3)、2
.70 (t、 2H,−CH2−、J6Hz)、4.
00 (t、 2H,−CL−、J 6Hz)、4.1
8 (d、 1)1.−C)12−。
.70 (t、 2H,−CH2−、J6Hz)、4.
00 (t、 2H,−CL−、J 6Hz)、4.1
8 (d、 1)1.−C)12−。
A/B系JAB 12Hz)、5.50 (d、 IH
,−CH−、^/B系JAI!12Hz) 、6.7
5(d、lH,芳香族、J 3Hz) 、7.09−
7.73(m、5H,芳香族) 例 8 d)8− (エトキシカルボニルメトキシ)−にメチル
−6−(2−クロロフェニル)−5゜6−シヒドロー4
H−(1,2,4:l )リアゾロ(4,3−a〕
〔l、4]ベンゾジアゼピン 1 g (0,0024mol )の8−(エトキシ
カルボニルメトキシ)−1−メチル−6−(2−クロロ
フェニル)−4H−(1,2,4))リアゾロ(4,3
−a)(1,4)ベンゾジアゼピンを15mj!のジク
ロロメタン及び氷酢酸の混合物中に溶かした溶液を攪拌
しながら0.8gの亜鉛粉末と混合し、混合物を周囲温
度において6時間反応させる。懸濁液をシリカゲルで濾
過し、ジクロロメタンで洗浄する。−緒にした濾液を冷
却しながらアンモニア希釈溶液でアルカリ性とする。有
機相を水で洗浄し、乾燥して蒸発により濃縮する。
,−CH−、^/B系JAI!12Hz) 、6.7
5(d、lH,芳香族、J 3Hz) 、7.09−
7.73(m、5H,芳香族) 例 8 d)8− (エトキシカルボニルメトキシ)−にメチル
−6−(2−クロロフェニル)−5゜6−シヒドロー4
H−(1,2,4:l )リアゾロ(4,3−a〕
〔l、4]ベンゾジアゼピン 1 g (0,0024mol )の8−(エトキシ
カルボニルメトキシ)−1−メチル−6−(2−クロロ
フェニル)−4H−(1,2,4))リアゾロ(4,3
−a)(1,4)ベンゾジアゼピンを15mj!のジク
ロロメタン及び氷酢酸の混合物中に溶かした溶液を攪拌
しながら0.8gの亜鉛粉末と混合し、混合物を周囲温
度において6時間反応させる。懸濁液をシリカゲルで濾
過し、ジクロロメタンで洗浄する。−緒にした濾液を冷
却しながらアンモニア希釈溶液でアルカリ性とする。有
機相を水で洗浄し、乾燥して蒸発により濃縮する。
残存する黒いオイルをシリカゲルをつめたクロマトグラ
フィーにより精製する(アセトン)。
フィーにより精製する(アセトン)。
収量=300■(理論値の30%);融点187〜18
9℃。
9℃。
C2111□CβN40. (412,88)計算値
:C61,09It 5.13 CH8,59N 1
3.57実測値: 60.74 5.17
B、77 13.29炭−エ 1−メチル−8−(2−モルホリン−4−イル−エトキ
シ)−6−(2−クロロフェニル)−5゜6−シヒドロ
ー4H−(1,2,4)l−リアゾロ(4,3−a〕
(1,4)ベンゾジアゼピン1 g (0,016mo
l )の1−メチル−8−(2−モルホリン−4−イル
−エトキシ) −6−(2−クロロフェニル)−4H−
(1,2,4)I−リアゾロ(4,3−a)(1,4)
ベンゾジアゼピンを、例8と同様にして亜鉛粉末で還元
する。混合物を適当に処理した後、有機相を蒸発させる
と、ジイソプロピルエーテルを用いると結晶化するオイ
ルが0.9gが得られる。結晶を吸引濾過し、乾燥させ
る。400■(理論値の40%)のジヒドロ化合物が得
られる。融点208℃(分解)。
:C61,09It 5.13 CH8,59N 1
3.57実測値: 60.74 5.17
B、77 13.29炭−エ 1−メチル−8−(2−モルホリン−4−イル−エトキ
シ)−6−(2−クロロフェニル)−5゜6−シヒドロ
ー4H−(1,2,4)l−リアゾロ(4,3−a〕
(1,4)ベンゾジアゼピン1 g (0,016mo
l )の1−メチル−8−(2−モルホリン−4−イル
−エトキシ) −6−(2−クロロフェニル)−4H−
(1,2,4)I−リアゾロ(4,3−a)(1,4)
ベンゾジアゼピンを、例8と同様にして亜鉛粉末で還元
する。混合物を適当に処理した後、有機相を蒸発させる
と、ジイソプロピルエーテルを用いると結晶化するオイ
ルが0.9gが得られる。結晶を吸引濾過し、乾燥させ
る。400■(理論値の40%)のジヒドロ化合物が得
られる。融点208℃(分解)。
炭−上皇
a)1−メチル−8−(3−フタルイミドプロビロキシ
) −6−(2−クロロフェニル)−4H−(1,2,
4) トリアゾt:l (4,3−a)(1,4)ベ
ンゾジアゼピン 1.5 g (0,0046mol )の8−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−41−
1−(1,2,4))リアゾロ(4,3−a) (1
゜4〕ベンゾジアゼピン、1.9gの無水炭酸カリウム
及び6011のエチルメチルケトンの混合物を攪拌しな
がら1時間還流する。反応混合物をわずかに冷却し、1
.47 g (0,0055mol )の3−プロモプ
ロビルフタルイミドを添加し、混合物を更に7時間加熱
して沸騰させ、次いで溶媒を真空蒸留により除去する。
) −6−(2−クロロフェニル)−4H−(1,2,
4) トリアゾt:l (4,3−a)(1,4)ベ
ンゾジアゼピン 1.5 g (0,0046mol )の8−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−(2−クロロフェニル)−41−
1−(1,2,4))リアゾロ(4,3−a) (1
゜4〕ベンゾジアゼピン、1.9gの無水炭酸カリウム
及び6011のエチルメチルケトンの混合物を攪拌しな
がら1時間還流する。反応混合物をわずかに冷却し、1
.47 g (0,0055mol )の3−プロモプ
ロビルフタルイミドを添加し、混合物を更に7時間加熱
して沸騰させ、次いで溶媒を真空蒸留により除去する。
残留物をメチレンクロライド/H!O中にとる。有機相
を水酸化ナトリウムの5%水溶液及び水で洗浄し、次い
で乾燥させ、蒸発させる。残留物をアセトンを用いて粉
砕する。
を水酸化ナトリウムの5%水溶液及び水で洗浄し、次い
で乾燥させ、蒸発させる。残留物をアセトンを用いて粉
砕する。
得られた結晶を吸引濾過し、カラムクロマトグラフィー
によりシリカゲル上で精製する(メチレンクロライド/
メタノール98:2)。
によりシリカゲル上で精製する(メチレンクロライド/
メタノール98:2)。
1.1gC理論値の46.6%)のフタルイミド化合物
が得られる。融点=234〜236℃。
が得られる。融点=234〜236℃。
同様にして以下の化合物が得られる。
b)1−メチル−8−(2−フタルイミド−エトキシ)
−6−(2−クロロフェニル)−4H−(1,2,4)
トリアゾロ(4,3−a)[1,4)ベンゾジアゼ
ピン 融点:198〜199℃(アセトニトリル)。
−6−(2−クロロフェニル)−4H−(1,2,4)
トリアゾロ(4,3−a)[1,4)ベンゾジアゼ
ピン 融点:198〜199℃(アセトニトリル)。
例 11
8−ヒドロキン−1−メチル−6−フェニル−4H−[
:l、2,4))リアゾロC4,3−all[1,4:
]ジアゼピン。
:l、2,4))リアゾロC4,3−all[1,4:
]ジアゼピン。
14 g (0,046mf)の8−メトキシ−1−
メチル−6−フェニル−4H−(1,2,4] トリ
アゾロ(4,3−a〕 〔1,41ベンゾジアゼピン〔
融点197〜198℃; Chem、 Pharm、
Bull、第21巻第2382頁(1973年)〕及び
1150mの60%臭化水素酸を1時間半還流する。反
応溶液を回転エバポレータにより真空蒸発させて濃縮し
、残留物を水にとり、強アルカリ性反応がおこるまで2
0%の水酸化す) IJウム溶液を添加する。次いで反
応溶液を多孔質珪藻上上で濾過し、氷で冷却しながら6
Nの塩酸を用いてpHを5乃至6に調整する。得られた
フェノールを再び2Nの水酸化ナトリウム溶液に溶解さ
せ、塩酸で酸性化(pH5乃至6)することにより再び
沈殿させる。
メチル−6−フェニル−4H−(1,2,4] トリ
アゾロ(4,3−a〕 〔1,41ベンゾジアゼピン〔
融点197〜198℃; Chem、 Pharm、
Bull、第21巻第2382頁(1973年)〕及び
1150mの60%臭化水素酸を1時間半還流する。反
応溶液を回転エバポレータにより真空蒸発させて濃縮し
、残留物を水にとり、強アルカリ性反応がおこるまで2
0%の水酸化す) IJウム溶液を添加する。次いで反
応溶液を多孔質珪藻上上で濾過し、氷で冷却しながら6
Nの塩酸を用いてpHを5乃至6に調整する。得られた
フェノールを再び2Nの水酸化ナトリウム溶液に溶解さ
せ、塩酸で酸性化(pH5乃至6)することにより再び
沈殿させる。
結晶を水で洗浄し、アセトニトリル中に懸濁させ、吸引
濾過して130℃において真空乾燥室内で乾燥させる。
濾過して130℃において真空乾燥室内で乾燥させる。
収量:10g(理論値の70%);
融点〉320℃(分解)。
別−12
8−ヒドロキシ−1−メチル−6−(2−クロロフェニ
ル)−4H−(1,2,4) トリアゾロ(4,3−
a)(1,4)ベンゾジアゼピン例11と同様にして、
8−メトキシ−1−メチル−6−(2−クロロフェニル
)−4H−(1゜2.4) )リアゾロ (4,3−
a) (L、4)ベンゾジアゼピン(融点199〜2
00℃)から標題化合物が得られる。融点302〜30
4℃(分解)。
ル)−4H−(1,2,4) トリアゾロ(4,3−
a)(1,4)ベンゾジアゼピン例11と同様にして、
8−メトキシ−1−メチル−6−(2−クロロフェニル
)−4H−(1゜2.4) )リアゾロ (4,3−
a) (L、4)ベンゾジアゼピン(融点199〜2
00℃)から標題化合物が得られる。融点302〜30
4℃(分解)。
’If NMR(CDtO,TMS内部基準):δ2
.60(s、3H,ct13)、4.29(d、LH,
−CII2− 八/B 系IJA11 1211z)、
5.20(d、ltl。
.60(s、3H,ct13)、4.29(d、LH,
−CII2− 八/B 系IJA11 1211z)、
5.20(d、ltl。
−CH2−A/B系JAIL 12Hz)、6.28(
d、 III、芳香族、J3Hz)、6.90(d、d
、Ill、芳香族、 J o/m 9 3)1z)、7
.28−7.70(m、5fl、芳香族)■−上主 N−(エトキシカルボニル−メチル−[(1−メチル−
6−フェニル−4H−C1,2,4〕トリアゾロC4,
3−a) 〔1,4)ベンゾジアゼピン−8−イル)
オキシ酢酸アミド〕 1、74 g (5mmol)の(1−メチル−6−フ
ェニル−4H−(1,2,4))リアゾロ〔4,3−a
〕 [:1.43ベンゾジアゼピン−8−イル)−オキ
シ酢酸を、40−の無水テトラヒドロフラン及び10艷
の無水ジメチルホルムアミドの溶媒混合物中に入れる。
d、 III、芳香族、J3Hz)、6.90(d、d
、Ill、芳香族、 J o/m 9 3)1z)、7
.28−7.70(m、5fl、芳香族)■−上主 N−(エトキシカルボニル−メチル−[(1−メチル−
6−フェニル−4H−C1,2,4〕トリアゾロC4,
3−a) 〔1,4)ベンゾジアゼピン−8−イル)
オキシ酢酸アミド〕 1、74 g (5mmol)の(1−メチル−6−フ
ェニル−4H−(1,2,4))リアゾロ〔4,3−a
〕 [:1.43ベンゾジアゼピン−8−イル)−オキ
シ酢酸を、40−の無水テトラヒドロフラン及び10艷
の無水ジメチルホルムアミドの溶媒混合物中に入れる。
次いで0.89 g (5,5+nmol)のN、N’
−カルボニルジイミダゾールを添加し混合物を周囲温度
において2時間撹拌する。次いで0.56 g (5,
5mmol)のトリエチルアミン及ヒ0、77 g (
5,5mrnol)のグリシンエチルエステル塩酸塩を
添加する。15時間後混合物を蒸発させ、残留物をジク
ロロメタン/水中にとり、水、2Nの水酸化ナトリウム
及び水で順次抽出する。有機を目を乾燥させ、蒸発によ
り濃縮し、このようにして得られた残留物をジイソプロ
ピルエーテルで結晶化する。1.5g(理論値の69%
)の標題化合物が得られる。融点152〜153℃(ア
ルコール/ジイソプロピルエーテル)。
−カルボニルジイミダゾールを添加し混合物を周囲温度
において2時間撹拌する。次いで0.56 g (5,
5mmol)のトリエチルアミン及ヒ0、77 g (
5,5mrnol)のグリシンエチルエステル塩酸塩を
添加する。15時間後混合物を蒸発させ、残留物をジク
ロロメタン/水中にとり、水、2Nの水酸化ナトリウム
及び水で順次抽出する。有機を目を乾燥させ、蒸発によ
り濃縮し、このようにして得られた残留物をジイソプロ
ピルエーテルで結晶化する。1.5g(理論値の69%
)の標題化合物が得られる。融点152〜153℃(ア
ルコール/ジイソプロピルエーテル)。
例 14a
1、74 g(0,006mol)の8−ヒドロキシ−
1−メチル−6−フェニル−4H−〔1,2,4)トリ
アゾロ(4,3−a)C1,4)ベンゾジアゼピン及び
0.6gの水素化す) IJウム(50%鉱油懸濁液)
を100mA’の無水ジメチルホルムアミドに懸濁させ
た液体を窒素雰囲気下で90分間撹拌し、次いで3−ク
ロロメチルピリジン塩酸塩をバッチに添加する。12時
間後、回転エバポレータを用いて反応混合物の大部分を
蒸発させ、冷却しながら水を添加し、混合物をメチレン
クロライドで抽出する。有機相を5%の水酸化ナトリウ
ム溶液及び水で順次洗浄し、次いで乾燥させ蒸発により
濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシ
リカゲル上で精製する〔溶離剤:ジクロロメタン/メ゛
タノール(95:5))。透明なフラクションを蒸発に
より濃縮し、次いでアセトニトリルから再結晶する。
1−メチル−6−フェニル−4H−〔1,2,4)トリ
アゾロ(4,3−a)C1,4)ベンゾジアゼピン及び
0.6gの水素化す) IJウム(50%鉱油懸濁液)
を100mA’の無水ジメチルホルムアミドに懸濁させ
た液体を窒素雰囲気下で90分間撹拌し、次いで3−ク
ロロメチルピリジン塩酸塩をバッチに添加する。12時
間後、回転エバポレータを用いて反応混合物の大部分を
蒸発させ、冷却しながら水を添加し、混合物をメチレン
クロライドで抽出する。有機相を5%の水酸化ナトリウ
ム溶液及び水で順次洗浄し、次いで乾燥させ蒸発により
濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシ
リカゲル上で精製する〔溶離剤:ジクロロメタン/メ゛
タノール(95:5))。透明なフラクションを蒸発に
より濃縮し、次いでアセトニトリルから再結晶する。
収量:1.1g(理論値の48%);融点199〜20
1℃。
1℃。
C2jll+5N50 (381,44)計算値:C
72,42H5,02N 18.36実測値:’?2.
29 5.14 18.25例 14b 1.74 g (0,006mol )の8−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−フェニル−4H−イミダゾ〔1゜
2−a) 〔i、4)ベンゾジアゼピンから出発して
、1.4g(理論値の61.4%)標題化合物が同様に
して得られる。
72,42H5,02N 18.36実測値:’?2.
29 5.14 18.25例 14b 1.74 g (0,006mol )の8−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−フェニル−4H−イミダゾ〔1゜
2−a) 〔i、4)ベンゾジアゼピンから出発して
、1.4g(理論値の61.4%)標題化合物が同様に
して得られる。
融点:179〜180℃(アセトニトリル)C24)+
2゜N、O(380,45)計算値:C75,77II
5.30 N 14.73実測値: 75,63
5.14 14.67例14bの出発物質の調製 ゛ゼピン及び アゼピン 35g (0,124mol )の7−メドキシー6−
フエニルーLH,3H−〔1,4]ベンゾジアゼピン−
2−チオン(融点219〜221℃)を700rnlの
無水ジオキサンに懸濁させたものを13.7gのプロパ
ギルアミンと一緒にして3時間還流する。次いで反応溶
液を回転エバポレータにより蒸発させ、残留物をメタノ
ール/水にとる。有機相を数回水で洗浄し、硫酸す)
IJウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。
2゜N、O(380,45)計算値:C75,77II
5.30 N 14.73実測値: 75,63
5.14 14.67例14bの出発物質の調製 ゛ゼピン及び アゼピン 35g (0,124mol )の7−メドキシー6−
フエニルーLH,3H−〔1,4]ベンゾジアゼピン−
2−チオン(融点219〜221℃)を700rnlの
無水ジオキサンに懸濁させたものを13.7gのプロパ
ギルアミンと一緒にして3時間還流する。次いで反応溶
液を回転エバポレータにより蒸発させ、残留物をメタノ
ール/水にとる。有機相を数回水で洗浄し、硫酸す)
IJウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。
残留物(35,6g)を180m1の濃塩酸中で100
℃に5分間加熱する。冷却後氷上に注ぎ、アンモニア溶
液でアルカリ性とし、メチレンクロライドで抽出する。
℃に5分間加熱する。冷却後氷上に注ぎ、アンモニア溶
液でアルカリ性とし、メチレンクロライドで抽出する。
溶媒を蒸留により除去した後に得られる残留物をシリカ
ゲルカラムで精製する(溶離剤:メチレンクロライド/
メタノール95:5)。
ゲルカラムで精製する(溶離剤:メチレンクロライド/
メタノール95:5)。
一様なフラクションを一緒にして、蒸発により濃縮し、
再結晶する。6.6gの8−メトキシ−1−メチル−6
−フェニル−4H−イミダゾ〔1゜2−a)(1,4)
ベンゾジアゼピン(融点184〜186℃(酢酸エチル
)、 C,91117N、0 (303,37)計算値:
C75,23H5,65N 13.85実測値: 7
4.91 5.77 13.79及び4.9gの8
−ヒドロキシ−1−メチル−6−フェニル−4H−イミ
ダゾ(1,2−a) (1゜4〕ベンゾジアゼピンが
得られる。融点290℃(分解)(メタノール/木炭)
。
再結晶する。6.6gの8−メトキシ−1−メチル−6
−フェニル−4H−イミダゾ〔1゜2−a)(1,4)
ベンゾジアゼピン(融点184〜186℃(酢酸エチル
)、 C,91117N、0 (303,37)計算値:
C75,23H5,65N 13.85実測値: 7
4.91 5.77 13.79及び4.9gの8
−ヒドロキシ−1−メチル−6−フェニル−4H−イミ
ダゾ(1,2−a) (1゜4〕ベンゾジアゼピンが
得られる。融点290℃(分解)(メタノール/木炭)
。
C,1lIIISN30 (289,34)計算値:
C74,72115,23N 1,1.52実測値:
74.59 5.27 14.388−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−フェニル−4H−イミダゾC1,
2−a) (1,4:]ベンゾジアゼピンはまた8−
メトキシ−1−メチル−67g−’−ル 4H−イミダ
ゾ[:1. 2−a) 〔1゜4〕ベンゾジアゼピン
と臭化水素酸との反応によっても調製しうる。
C74,72115,23N 1,1.52実測値:
74.59 5.27 14.388−ヒドロキ
シ−1−メチル−6−フェニル−4H−イミダゾC1,
2−a) (1,4:]ベンゾジアゼピンはまた8−
メトキシ−1−メチル−67g−’−ル 4H−イミダ
ゾ[:1. 2−a) 〔1゜4〕ベンゾジアゼピン
と臭化水素酸との反応によっても調製しうる。
例 15a
ジアゼピン
5 g (0,0172mol )の8−ヒドロキシ
−1−メチル−6−フェニル−4H−(:1,2.4)
トリアゾロC4,3−a〕 (1,4:]ベンゾジアゼ
ピン及び9.5gの無水炭酸カリウムを200mI!の
エチルケトンに懸濁させたものを撹拌しながら1時間還
流する。冷却後反応混合物を3.78gのN−(3−ク
ロロプロピル)モルホリン塩酸塩と一緒にし、得られた
混合物を更に18時間還流する。次いで溶媒を蒸留によ
り除去し、残留物をメチレンクロライド/水にとる。有
機相を水酸化すトリウムの希薄水溶液及び水で順次洗浄
し、次いで乾燥させ蒸発により濃縮する。残存する粗生
成物をカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲ
ル;メチレンクロライド/メタノール95:5)。
−1−メチル−6−フェニル−4H−(:1,2.4)
トリアゾロC4,3−a〕 (1,4:]ベンゾジアゼ
ピン及び9.5gの無水炭酸カリウムを200mI!の
エチルケトンに懸濁させたものを撹拌しながら1時間還
流する。冷却後反応混合物を3.78gのN−(3−ク
ロロプロピル)モルホリン塩酸塩と一緒にし、得られた
混合物を更に18時間還流する。次いで溶媒を蒸留によ
り除去し、残留物をメチレンクロライド/水にとる。有
機相を水酸化すトリウムの希薄水溶液及び水で順次洗浄
し、次いで乾燥させ蒸発により濃縮する。残存する粗生
成物をカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲ
ル;メチレンクロライド/メタノール95:5)。
収ffl:4.4g(理論値の61%);融点145〜
147℃。
147℃。
CtallgJsOz (417,51)計算値:
C69,04H6,52N 16.77実測値: 6
B、84 6.60 16.55■−土工上 例15aと同様にして、 との反応により 14 ベンゾジアゼピン が得られる。
C69,04H6,52N 16.77実測値: 6
B、84 6.60 16.55■−土工上 例15aと同様にして、 との反応により 14 ベンゾジアゼピン が得られる。
C25H28N40□ (416,53)計算値:C7
2,09H6,78N 13.45実測値:’72.1
8 6.62 13.39本発明によるその他の化
合物を以下に示す表にまとめた。
2,09H6,78N 13.45実測値:’72.1
8 6.62 13.39本発明によるその他の化
合物を以下に示す表にまとめた。
第 [表
番号 R融点 備考
完AB RRR;#占
第T表の化合物のNMRスペクトル(単位pp…)1に
ついて ’ It NMR(CDCl z、 TMS内部基準
)60.90(d、6H。
ついて ’ It NMR(CDCl z、 TMS内部基準
)60.90(d、6H。
2CH3,J 7+12) 、1.79(m、IH,
C11) 、2.61(s、3H,CIl+)、3.
16(d、d、2H,−Cllz−J 611z)、4
.17 (d、 ill、 −CH2−A/R系JA1
12Hz)、4.45(s、2H,−CHz−)、5.
56(d。
C11) 、2.61(s、3H,CIl+)、3.
16(d、d、2H,−Cllz−J 611z)、4
.17 (d、 ill、 −CH2−A/R系JA1
12Hz)、4.45(s、2H,−CHz−)、5.
56(d。
111、A/B系−Clb−、Jam 12tlz)、
6.50(d、III、 NH)、6.75(d、 L
H,芳香族、J 3Hz)、7.11−7.72(m、
68゜芳香族)。
6.50(d、III、 NH)、6.75(d、 L
H,芳香族、J 3Hz)、7.11−7.72(m、
68゜芳香族)。
2について
’HMMR(CDC13,TMS内部基準ン δ1.2
2−2:43(m、68. ピペリジン) 、2.2
8(S、3H,>NC113)、2.60(s、311
.CHff)、2.80(m、2H,ピペリジン)、3
.84(m、111.ピペリジン) 、4.15(d、
ill、−CH□−A/B系Jas 12Hz)、4.
37(s、2H,−CHz−)、5.50(d+lH+
−CHz−A/B系JAs12Hz) 、6.36(d
、LH,NH)、6.71(d、18.芳香族、J 3
Hz) 、7.10−7.70(m、611゜芳香族)
。
2−2:43(m、68. ピペリジン) 、2.2
8(S、3H,>NC113)、2.60(s、311
.CHff)、2.80(m、2H,ピペリジン)、3
.84(m、111.ピペリジン) 、4.15(d、
ill、−CH□−A/B系Jas 12Hz)、4.
37(s、2H,−CHz−)、5.50(d+lH+
−CHz−A/B系JAs12Hz) 、6.36(d
、LH,NH)、6.71(d、18.芳香族、J 3
Hz) 、7.10−7.70(m、611゜芳香族)
。
4について
’H−NMR(CDC1,、TMS内部基準)δ2.6
1(s、3H。
1(s、3H。
C11x)、3.3t−3,84(m、8N、 モル
ホリン) 、4.13(d+2H1−C)h−)、4.
17(d、11L−Ctlz−JAs 12Hz)、4
.47(s、211.−CHz−)、5.52(d、I
H,−CIlffi−A/B系。
ホリン) 、4.13(d+2H1−C)h−)、4.
17(d、11L−Ctlz−JAs 12Hz)、4
.47(s、211.−CHz−)、5.52(d、I
H,−CIlffi−A/B系。
Jan 12Hz)、6.75(d、Ill、芳香族、
J 311z)、7.13−7.70(m、6H,芳
香族)。
J 311z)、7.13−7.70(m、6H,芳
香族)。
5について
’ +1− NMR(CDCl :l 、 TMS内部
基準)δ2.56(s、3)(。
基準)δ2.56(s、3)(。
C1,)、3.52(In、2H,−CI(2−)、3
.75 (t、2H,−CHI−)、4.15(d、I
H,−CHz−八/B 系 JAM 12+12)、
4.45−(s。
.75 (t、2H,−CHI−)、4.15(d、I
H,−CHz−八/B 系 JAM 12+12)、
4.45−(s。
2H+−CHz−) 、5.50(d+LH+−CHz
−A/B系JA111211z) 、6.72(d、I
ll、芳香族、 J 3Hz)、7.00−7.70(
m + 6 ++ +芳香族、 1>NH)。
−A/B系JA111211z) 、6.72(d、I
ll、芳香族、 J 3Hz)、7.00−7.70(
m + 6 ++ +芳香族、 1>NH)。
8について
’ II NMR(CDCl z 、 TMS内部基
準)62.59(s、3H。
準)62.59(s、3H。
C11:l)、4.17(d、111.−CHI2−
A/B系JAM 121+2)、4.45−(s、21
1.−Cllz−) 、5.52(d、LH,−CHz
−A/B系Jay11211z)、5.93.6.52
(Ill/i11.>NH2)、6.75(d、IIL
芳香族J 3Hz) 、7.10(m、6H,芳香族)
。
A/B系JAM 121+2)、4.45−(s、21
1.−Cllz−) 、5.52(d、LH,−CHz
−A/B系Jay11211z)、5.93.6.52
(Ill/i11.>NH2)、6.75(d、IIL
芳香族J 3Hz) 、7.10(m、6H,芳香族)
。
10について
’ H−NMR(CDCl ff 、 TMS内部基準
)61.29(t、3H。
)61.29(t、3H。
CHI、、J 711z)、2.61(s、311.C
Hs)、4.11(d、2H,−CIlg−+J 5
11z)、 、1.18(d、ill、−CI、−八/
B 系 JAa 1211z)、4.25(Q、21
(、−C112−0−)、4.50(s、21L−CH
z−)、5.52(d、 It(、−CHI2− ^/
B系JAR12112)、6.75(d、 ill。
Hs)、4.11(d、2H,−CIlg−+J 5
11z)、 、1.18(d、ill、−CI、−八/
B 系 JAa 1211z)、4.25(Q、21
(、−C112−0−)、4.50(s、21L−CH
z−)、5.52(d、 It(、−CHI2− ^/
B系JAR12112)、6.75(d、 ill。
芳香族、 J 3Hz)、7.09(t、111.>N
H)、7.13−7.70(at、611.芳香族)。
H)、7.13−7.70(at、611.芳香族)。
12について
’ It NMR(CDC7!x 、 TMS内部基
1りδ2.45(m、411゜モルホリン) 、2.5
2(t、2H,−C1lz”)、2.61 (s、 3
11゜CHI3)、3.43(m、21L−C11z−
)、3.63(m、411.モルホリン) 、4.1
8(d、LH,−CHI2− A/B系Jam 12H
z)、4.45(s、2H,−C1lz−)、5.54
(d、IH,−coz−A/B系JAI+ 12f(z
)、6.73(d、 11(、芳香族、 J 3Hz)
、7.00−7.72(m、611.芳香族、 l>N
H)。
1りδ2.45(m、411゜モルホリン) 、2.5
2(t、2H,−C1lz”)、2.61 (s、 3
11゜CHI3)、3.43(m、21L−C11z−
)、3.63(m、411.モルホリン) 、4.1
8(d、LH,−CHI2− A/B系Jam 12H
z)、4.45(s、2H,−C1lz−)、5.54
(d、IH,−coz−A/B系JAI+ 12f(z
)、6.73(d、 11(、芳香族、 J 3Hz)
、7.00−7.72(m、611.芳香族、 l>N
H)。
13について
’HNMR(CDCl 3.TMS内部基準)δ2.5
9(s、311゜C11:l)、3.36−3.79(
Ill、8H,−CH2−1モルホリン)、4.17(
d、llr、−(:+(2−、A/B系Jam 121
1z)、4.67(s。
9(s、311゜C11:l)、3.36−3.79(
Ill、8H,−CH2−1モルホリン)、4.17(
d、llr、−(:+(2−、A/B系Jam 121
1z)、4.67(s。
211、−Cllz−) 、5.51(d、111.−
C1lz−A/B系JA[l 1211z) 、6.7
5(d、01.芳香族、 J 311z)、7.11−
7.70(m、6H,芳香族)。
C1lz−A/B系JA[l 1211z) 、6.7
5(d、01.芳香族、 J 311z)、7.11−
7.70(m、6H,芳香族)。
14について
’l(−NMR(C1)fl :l、TMS内部基準)
δ1.27(t、31゜CI(l J 7112)、1
.43−2.11(m、4日、ピペリジン)、2.34
−3.45(m、311. ピペリジン) 、2.6
Hs、311゜CH3)、3.61−4.43(m、2
H,ピペリジン) 、4.1Ej(Q、2H,−CH2
−0−)、 4.18(d、LH,−C11□−八/B
系Jam 12Hz)、4.65(s、2H+−C1
h−)、5.52(d、 Ill。
δ1.27(t、31゜CI(l J 7112)、1
.43−2.11(m、4日、ピペリジン)、2.34
−3.45(m、311. ピペリジン) 、2.6
Hs、311゜CH3)、3.61−4.43(m、2
H,ピペリジン) 、4.1Ej(Q、2H,−CH2
−0−)、 4.18(d、LH,−C11□−八/B
系Jam 12Hz)、4.65(s、2H+−C1
h−)、5.52(d、 Ill。
−C11,−A/B系JAII 1211z) 、6.
75(d、 It(、芳香族。
75(d、 It(、芳香族。
J 3Hz)、7.11−7.68(m、611.芳香
族)。
族)。
15について
’ II −NMR(CDCl 、 、 TMS内部基
準)δ1.09.1.13(t、 6H,C11z)、
2.60(s、3H,CL)、3.3Hm、4H。
準)δ1.09.1.13(t、 6H,C11z)、
2.60(s、3H,CL)、3.3Hm、4H。
CIIZ−N−) 、4.18(d、111.−CH2
−A/B系Jaa 12Hz)、4.65(s、2H,
−CHz−)、5.50(d、IH,−C11g−A/
B系Jaa 1211z)、6.72(d、 ill、
芳香族、J 3Hz)、7.10−7.65(m、61
1.芳香族)。
−A/B系Jaa 12Hz)、4.65(s、2H,
−CHz−)、5.50(d、IH,−C11g−A/
B系Jaa 1211z)、6.72(d、 ill、
芳香族、J 3Hz)、7.10−7.65(m、61
1.芳香族)。
第■表に示した化合物のNMRスペクトル(δの単位p
pn+ ) lについて ’ II −NMR(CDCl ! 、 TMS内部基
準)62.36(d、3H。
pn+ ) lについて ’ II −NMR(CDCl ! 、 TMS内部基
準)62.36(d、3H。
J=<2Hz) 、2.54(va+4H+N−CH2
−モルホリン)、2.77 (t、 2H,J=611
z 、 N−CHz−CH!0) ;3.72 (m、
411.0CIlt−モルホリン) 、4.02(d
、111.−CH□^/B系Jam 12Ilz) 、
4.08(t、2H,J=611z、0−C11z−C
IIJ)、5.26(d。
−モルホリン)、2.77 (t、 2H,J=611
z 、 N−CHz−CH!0) ;3.72 (m、
411.0CIlt−モルホリン) 、4.02(d
、111.−CH□^/B系Jam 12Ilz) 、
4.08(t、2H,J=611z、0−C11z−C
IIJ)、5.26(d。
to、−c++z−^/B系Jam 12Hz)、6.
87(qu、、LH。
87(qu、、LH。
J=<211z、 C11=)、6.91−7.78(
m、8)1.芳香族)。
m、8)1.芳香族)。
6について
’ II −NMR(CDCl z 、 TMS内部基
準)δ1.24 (S。
準)δ1.24 (S。
6H(C1li)z−C) ) 、2.63(s、3H
,Ctb)、3.38(s、311゜N−CHz、NH
) 、4.08(d、 III、 −Ctb−A/B系
J□13Hz) 、4.67(s、2H,QC)It
) 、5.44(d、IH−CHz−A/B系JAI
13112 、6.85−7.71 (a+、88.
芳香族)。
,Ctb)、3.38(s、311゜N−CHz、NH
) 、4.08(d、 III、 −Ctb−A/B系
J□13Hz) 、4.67(s、2H,QC)It
) 、5.44(d、IH−CHz−A/B系JAI
13112 、6.85−7.71 (a+、88.
芳香族)。
Claims (7)
- (1)以下の式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I a)▲数式、
化学式、表等があります▼( I b) (但し、式中、 Rは基(a)−O−X−CO−OR_4 (b)−O−X−CO−R_5 (c)−O−Y−R_6 (d)−Z−CO−OR_4 (e)−Z−CO−R_5 (f)▲数式、化学式、表等があります▼ (g)▲数式、化学式、表等があります▼ のうちの一を表わし、 R_1は水素、C_1_〜_4のアルキル又はC_3_
〜_6のシクロアルキルを表わすか又は、Rが基(d)
、(e)又は(f)を表わす場合にはC_1_〜_4の
アルコキシ又はハロゲンを表わしてもよく、 R_2はフェニル又は、メチル、ハロゲン、ニトロ又は
トリフルオロメチルにより一置換 又は多置換されたフェニルを表わすか又は、Rが基(d
)、(e)又は(f)を表わす場合にはメトキシ置換フ
ェニル又はα−ピリジルを表わ し、 R_3は水素又はC_1_〜_4のアルキルを表わし、
R_4はモノ又はジ(C_1_〜_3アルキル)アミノ
基により置換されたC_1_〜_6のアルキル基、又は
C_3_〜_7のシクロアルキル(但し、5又は6員環
の場合には環中にN(C_1_〜_4アルキル)基を含
んでもよく、C_7シクロアルキルの場合にはNCH_
3ブリッジを含んでもよい)を表わすか又は、Rが基(
a)又は(d)を表わす場合には水素又はC_1_〜_
6アルキルを表わしてもよく、 R_5は基(a)▲数式、化学式、表等があります▼又
は (b)▲数式、化学式、表等があります▼ いずれか一を表わし、 R_6は基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼ のいずれか一、又はZが一重結合であるR に関して(f)で指定された基を表わし、 R_7及びR_8は(それぞれ独立に)水素、C_1_
〜_6アルキル、アリル又はプロパギルを表わし、R_
7が水素又はメチルを表わす場合にはR_8はC_3_
〜_6シクロアルキル、アリール、アラルキル又は以下
の基: ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ のいずれか一を表わしてもよく、Rが基(b)を表わす
場合にはR_7及びR_8は基: −CHR_3−COO(C_1_〜_4アルキル)又は
▲数式、化学式、表等があります▼ のいずれか一を表わしてもよく、 R_3及びR_1_0は(それぞれ独立に)水素、C_
1_〜_6アルキル、及び(−NR_9R_1_0の窒
素原子と共に)任意にメチル基で一置換又は多 置換された5員環又は6員環(後者の場合 は更にフテロ原子O、S、NR_3を含んでもよい)を
表わし、 R_1_1はC_1_〜_4アルキル、アリール又はア
ラルキルを表わし、 R_1_2は水素又はメチルを表わし、基R_1_2の
一が任意に−CO−O(C_1_〜_6アルキル)を表
わしてもよく、 R_1_3は水素、任意にヒドロキシ又はアミノ置換さ
れたC_1_〜_6アルキル、CO−O(C_1_〜_
4アルキル)又はCO−N(C_1_〜_4アルキル)
_2基を表わし、 R_1_4、R_1_5、R_1_6、R_1_7及び
R_1_8は(それぞれ独立に)水素、任意にヒドロキ
シ又はア ミノ置換されたC_1_〜_6アルキル、又はフェニル
を表わし、 A及びBは(それぞれ独立に)N、CH又はC−CH_
3を表わすが、共にCH又はC−CH_3を表わすこと
はなく、 Dは(CR_1_7R_1_8)_nを表わし、QはO
、S、NH又はN(C_1_〜_6アルキル)を表わし
、 EはO、S、NR_1_1、CH_2又は一重結合を表
わし、 XはC_1_〜_6アルキレンを表わし、 YはC_2_〜_6アルキレンを表わし、 ZはC_1_〜_6アルキレン、又は一重結合を表わし
、 kは1、2、3又は4を表わし、 mは2又は3を表わし、 nは0、1又は2を表わす。) を有する化合物であって、任意にラセミ化合物、鏡像異
性体、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物の形であ
り、各々は遊離塩基又は酸添加塩の形であって、四級化
化合物としても可能である化合物。 - (2)前記一般式 I a又は I bにおいて、式中のA及
びBが窒素を表わすか又は、AがCH基を表わしBが窒
素を表わし、 R_1がメチル、メトキシ及びシクロプロピルを表わし
、 R_2が2−クロロフェニルを表わし、 Rが環系の8位に結合していて、基(a)乃至(g)に
関して: (a)においては:XがC_1_〜_3アルキレンを表
わし、R_4が水素及びC_1_〜_6ア ルキル以外の前記の意味を有 し、 (b)においては:XがC_1_〜_3アルキレンを表
わし、R_5が−NR_7R_8(但し、 式中R_7及びR_8は水素又は C_1_〜_4アルキルを表わすか、 R_7がHを表わしR_8がN− モルホリノ又は2,6−ジメ チルモルホリノで置換された C_2_〜_3アルキルを表わす。) を表わすか又は ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、式中EはO、N−メ チル、CH_2を表わし、EがO を表わす場合にはR_1_2は好ま しくはメチルを表わしてkは 2を表わし、メチルは2及び 6位であり、EがCH_2を表わ す場合にはR_1_2は好ましくは COOC_2H_5である。) を表わし、 (c)においては:YがC_1_〜_3アルキレンを表
わし、 R_6がフタルイミド又はNR_9R_1_0を表わし
、 R_9/R_1_0がH又はC_1_〜_4アルキルを
表わすか又はNR_9R_1_0 が任意にメチル置換されたモ ルホリノを表わし、 (d)においては:Zが一重結合を表わし、R_4が水
素及びC_1_〜_6アルキ ル以外の前記の意味を有し、 (e)においては:Zが一重結合を表わし、R_5がN
R_7R_8(但し、式中の R_7は水素であり、R_8は ▲数式、化学式、表等があります▼又は −C_1−C_6アルキルである。) を表わし、 (f)においては:ZがDと同様に(n=0)一重結合
であり、R_1_3/R_1_4が メチルを表わし、R_1_5/R_1_6 が水素を表わし、 (g)においては:Xが−CH_2−又は−CH_2C
H_2−である 特許請求の範囲第1項記載の一般式 I a又は I bの化
合物であって、任意のラセミ化合物、鏡像異性体、ジア
ステレオ異性体及びそれらの混合物の形であり、各々は
遊離塩基又は酸添加塩として、また任意に四級化化合物
としての化合物。 - (3)特許請求の範囲第1項又は第2項記載の化合物及
び従来のキャリヤー及び/又は賦形剤を含むことを特徴
とする製薬組成物。 - (4)PAFが関係する病気の治療のための特許請求の
範囲第1項又は第2項記載の化合物の用途。 - (5)反PAF活性を有する製薬組成物の製造に使用す
るための特許請求の範囲第1項又は第2項記載の化合物
。 - (6)特許請求の範囲第1項又は第2項記載の化合物を
使用することを特徴とする、PAFが関係する病気の治
療法。 - (7)従来の方法により特許請求の範囲第1項又は第2
項記載の化合物の調製法であって、 a)式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させるか又は b)Rが−O−X−COOH又は−Z−COOHである
式 I aの化合物又はそれらの反応性誘導体 を式VI又はVIIのアミン又はアンモニアと反 応させるか又は c)式IIの化合物を式VIIIの化合物と反応させるか又は d)Rが−O−Y−R_6′を表わし、R_6′がフタ
ルイミド基を表わす式 I aの化合物をヒ ドラジノリシスするか又は e)式Xの化合物を二官能性アミンと反応させるか又は f)Rが官能性ヒドロキシカルボン酸アミド基を表わす
式 I aの化合物をチオニルクロ ライドで環化し、所望であればその後環状 酸素を硫黄と交換するか又は g)Rが−Z−CN又は−O−Y−CNである式 I a
の化合物をイミドエステル塩酸塩とし、こ のものを対応するジアミンと反応させるか 又は h)R_1がHを表わす式 I aの化合物をハロゲン化
してR_1がハロゲンを表わす化合物を形成するか又は i)R_1が臭素又は塩素を表わす式 I aの化合物を
アルコキシドと反応させるか又は k)一般式IIの化合物を塩基の存在下又はアニオンとし
て一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させるか又は l)式 I aの化合物を従来の試薬で還元してR_2が
Hである対応する式 I bの化合物とし、所望であれば
これらの化合物をアルキ ル化してR_3がアルキルを表わす化合物を形成するか
又は m)Rが基(c)のラジカルを表わす式 I bの化合物
からの官能性化合物を適する反応体と 反応させるか又は n)縮合したイミダゾロ又はトリアゾロ環を環化反応に
より形成する ことを特徴とする方法であって、所望であれば得られる
生成物を鏡像異性体又は鏡像異性体のジアステレオ異性
体に分割し、及び/又ははじめに得られる酸添加塩を遊
離塩基に転換するか、はじめに得らる塩基を酸添加塩に
転換する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3625197.6 | 1986-07-25 | ||
DE3625197 | 1986-07-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6335574A true JPS6335574A (ja) | 1988-02-16 |
Family
ID=6305976
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62185347A Pending JPS6335574A (ja) | 1986-07-25 | 1987-07-24 | 新規1,4−ベンゾジアゼピン類、それらの製法及び用途 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0255028A3 (ja) |
JP (1) | JPS6335574A (ja) |
KR (1) | KR880001657A (ja) |
AU (1) | AU603591B2 (ja) |
DD (1) | DD266355A5 (ja) |
DK (1) | DK387587A (ja) |
FI (1) | FI873243A (ja) |
HU (1) | HU197011B (ja) |
IL (1) | IL83318A0 (ja) |
NO (1) | NO873108L (ja) |
NZ (1) | NZ221189A (ja) |
PL (1) | PL266932A1 (ja) |
PT (1) | PT85396B (ja) |
SU (1) | SU1681729A3 (ja) |
YU (1) | YU136287A (ja) |
ZA (1) | ZA875446B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04131113A (ja) * | 1990-09-22 | 1992-05-01 | Kaasuru Sangyo Kk | 排気口のフィルター装置 |
JPH04131489U (ja) * | 1991-05-28 | 1992-12-03 | 住友重機械工業株式会社 | 消石灰溶解注入装置 |
US6328636B1 (en) | 1997-12-24 | 2001-12-11 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Device and method for machining in which cool air cooling is used |
US6669532B1 (en) | 1997-12-24 | 2003-12-30 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Device and method for cool air cooling type machining |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8720414D0 (en) * | 1987-08-28 | 1987-10-07 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
DE4244265C2 (de) * | 1992-12-28 | 1999-08-12 | Korth Ruth Maria | Verwendung von Paf-Antagonisten gegen die neue Ausbildung von Paf-Bindungsstellen auf endothelialen Zellen zur Behandlung oder Vorbeugung des Hyperinsulinismus |
US5895785A (en) * | 1987-10-20 | 1999-04-20 | Ruth Korth | Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells |
DE3808283A1 (de) * | 1988-03-12 | 1989-09-21 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 3,4,5-substituierte 4h-1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung |
DE3810848A1 (de) * | 1988-03-30 | 1989-10-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung |
IL91386A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-04-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Method for treating autoimmune diseases by using a paf antagonist and pharmaceutical compositions comprising it |
WO1991002731A1 (de) * | 1989-08-19 | 1991-03-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Substituierte n-heterocyclen, ihre herstellung und verwendung |
DE69133083C5 (de) * | 1991-11-04 | 2007-05-31 | Korth, Ruth-Maria, Dr.med. | Behandlung und Vorbeugung von erhöhten Lyso-PAF-Spiegel mediierten mentalen Erkrankungen mit PAF-Antagonisten |
CN109689647B (zh) * | 2016-07-14 | 2023-01-20 | 百时美施贵宝公司 | 二环杂芳基取代的化合物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1332766A (en) * | 1971-06-18 | 1973-10-03 | Upjohn Co | Triazolo-benzodiazepines |
FR2183716A1 (en) * | 1972-05-05 | 1973-12-21 | Centre Etd Ind Pharma | Substd-6-phenyl-4h-imidazo (1,2-a)-1,4-benzo diazepines - - tranquillisers anxiolytics,sedatives and muscle-relaxants |
US3880876A (en) * | 1972-11-03 | 1975-04-29 | American Home Prod | Process for the preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines |
US4663321A (en) * | 1984-06-26 | 1987-05-05 | Merck & Co., Inc. | Triazolobenzodiazepines and pharmaceutical use |
DE3610848A1 (de) * | 1986-04-01 | 1987-10-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 1,4-diazepine |
US4735941A (en) * | 1986-12-23 | 1988-04-05 | Merck & Co., Inc. | 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents |
-
1987
- 1987-07-20 YU YU01362/87A patent/YU136287A/xx unknown
- 1987-07-20 SU SU874202929A patent/SU1681729A3/ru active
- 1987-07-21 PL PL1987266932A patent/PL266932A1/xx unknown
- 1987-07-22 EP EP87110590A patent/EP0255028A3/de not_active Withdrawn
- 1987-07-23 DD DD87305296A patent/DD266355A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-24 AU AU76103/87A patent/AU603591B2/en not_active Ceased
- 1987-07-24 FI FI873243A patent/FI873243A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-07-24 NO NO873108A patent/NO873108L/no unknown
- 1987-07-24 PT PT85396A patent/PT85396B/pt unknown
- 1987-07-24 DK DK387587A patent/DK387587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-24 HU HU873414A patent/HU197011B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-24 ZA ZA875446A patent/ZA875446B/xx unknown
- 1987-07-24 JP JP62185347A patent/JPS6335574A/ja active Pending
- 1987-07-24 NZ NZ221189A patent/NZ221189A/xx unknown
- 1987-07-24 IL IL83318A patent/IL83318A0/xx unknown
- 1987-07-25 KR KR1019870008107A patent/KR880001657A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04131113A (ja) * | 1990-09-22 | 1992-05-01 | Kaasuru Sangyo Kk | 排気口のフィルター装置 |
JPH04131489U (ja) * | 1991-05-28 | 1992-12-03 | 住友重機械工業株式会社 | 消石灰溶解注入装置 |
US6328636B1 (en) | 1997-12-24 | 2001-12-11 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Device and method for machining in which cool air cooling is used |
US6669532B1 (en) | 1997-12-24 | 2003-12-30 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Device and method for cool air cooling type machining |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK387587D0 (da) | 1987-07-24 |
FI873243A (fi) | 1988-01-26 |
NO873108L (no) | 1988-01-26 |
AU603591B2 (en) | 1990-11-22 |
NZ221189A (en) | 1990-09-26 |
PL266932A1 (en) | 1988-09-01 |
KR880001657A (ko) | 1988-04-25 |
PT85396B (de) | 1989-10-26 |
EP0255028A3 (de) | 1990-03-21 |
DK387587A (da) | 1988-01-26 |
FI873243A0 (fi) | 1987-07-24 |
PT85396A (de) | 1987-08-01 |
NO873108D0 (no) | 1987-07-24 |
ZA875446B (en) | 1989-03-29 |
HU197011B (en) | 1989-02-28 |
AU7610387A (en) | 1988-01-28 |
EP0255028A2 (de) | 1988-02-03 |
HUT44788A (en) | 1988-04-28 |
DD266355A5 (de) | 1989-03-29 |
IL83318A0 (en) | 1987-12-31 |
YU136287A (en) | 1990-06-30 |
SU1681729A3 (ru) | 1991-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2005316668B2 (en) | Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors | |
JPS6333382A (ja) | 新規ヘトラゼピンおよびその製法 | |
JP2716146B2 (ja) | 縮合インドール誘導体およびその製造方法 | |
DE3724164A1 (de) | Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung | |
JPS6335574A (ja) | 新規1,4−ベンゾジアゼピン類、それらの製法及び用途 | |
KR920003981B1 (ko) | 디아제핀 항알레르기 화합물 | |
DE102006029447A1 (de) | Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
US4663326A (en) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs | |
JPH0747590B2 (ja) | ナフチリジノン,ピリドンおよびキノロンの融合三環式誘導体ならびに対応するチオン類 | |
CN1318422C (zh) | 取代吡唑并嘧啶和噻唑并嘧啶 | |
KR20130083389A (ko) | 야누스 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물 | |
JPS63107990A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 | |
DE3724031A1 (de) | Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3610848A1 (de) | Neue 1,4-diazepine | |
JPH0565288A (ja) | 新規なアシルアミノ置換ヘトラゼピン誘導体、その製法及びそれを含有する医薬組成物 | |
JPH06500314A (ja) | トリサイクリックベンゾジアゼピン誘導体及びその製造方法並びにその物を含む医薬用組成物 | |
US4632923A (en) | Substituted hetero spiro pyridine derivatives as anti-allergy and anti-inflammatory agents | |
EP0144996B1 (en) | Substituted spiro pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions | |
CN113316577A (zh) | 作为治疗剂的GLi1抑制剂 | |
US5114944A (en) | 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects | |
US3891643A (en) | Pyrrolo{8 1,2,3-de{9 quinoxalin-2-(3H)-ones and related compounds | |
US4882332A (en) | Immune suppression method employing arly-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives | |
EP0564397A1 (en) | Antiatherosclerotic substituted phenylquinazoline derivatives | |
JPH0555510B2 (ja) | ||
AU605822B2 (en) | Tricyclic benzimidazoles, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |