HU197011B

HU197011B - Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same

Info

Publication number: HU197011B
Application number: HU873414A
Authority: HU
Inventors: Gerhard Walther; Albrecht Harreus; Karl-Heinz Weber; Werner Stransky; Gojko Muacevic; Stenzel Jorge Casals; Wolf-Dietrich Bechtel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1986-07-25
Filing date: 1987-07-24
Publication date: 1989-02-28
Also published as: NZ221189A; FI873243A; IL83318A0; JPS6335574A; EP0255028A2; FI873243A0; DK387587A; AU7610387A; AU603591B2; HUT44788A; ZA875446B; KR880001657A; PL266932A1; YU136287A; SU1681729A3; NO873108L; DK387587D0; PT85396B; EP0255028A3; NO873108D0

Description

A találmány tárgya eljárás az (la), illetve (lb) általános képletű áj, imidazo- és lriazolo-l,4-benzodinzcpinek, adott esetben kvalemer-származék formájában történő előállítására.

Az (la), illetve (lb) általános képletben R jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ciano-(l—4 szénatomos) alkoxi-csoport vagy az alábbi általános képletű csoportok bármelyike:

-O-X-CO-OR,

-Ο—X—CO—Rj -O-Y-R, —CO-OR, —CO—R₃;

Rj jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése helyettesítetlen, vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport,

Rj·., jelentése hidrogénatom,

R₄ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, a nitrogénatomon 1—3 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált 1—5 szénatomos amino-alkil-csoport vagy 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktilcsoport,

Rj jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, R₆ jelentése (e) általános képletű, vagy (f) képletű ftálimido-, illetve (g) képletű szukcinimidocsoport,

R, és R₈ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyikük hidrogénatom és a másik pridil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport vagy β-hidroxi-etilcsoport vagy (i) vagy (j) általános képletű csoport, valamint abban az esetben, ha R egy —Ο—X—CO—R₅ általános képletű csoportot jelent, (1—4 szénatomos alkoxij-karbonilmetil-csoport, vagy (k) általános képletű csoport is lehet;

% és R₁₍₎ egyike hidrogénatom, és a másik, vagy mindkettő 1—4 szénatomos alkilcsoport, azonkívül — a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak — olyan 6-tagú, telített gyűrűt alkotnak, amely egy további heteroatomként oxigénatomot vagy metil-iminocsoportot tartalmaz;

Rj, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy piridilcsoport,

R,j jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;

R,j jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

Sir jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

A és B jelentése nitrogénatom vagy B nitrogénatom és A hidrogénatomot viselő szénatom;

D _Cgy ~-(CH₂)„- általános képletű csoport;

Q jelentése oxigén- vagy kénatom, valamint hidrogénatomot viselő nitrogénatom lehet;

E jelenthet oxigén- vagy kénatomot, egy R_ltszubsztituenst viselő nitrogénatomot, metilénhidat vagy egy vegyértékvonalat;

X jelentése 1—5 szénatomos alkilénlánc;

Y jelentése 2—5 szénatomos alkilénlánc;

Z jelentése egy vegyérték-vonal vagy metilén-oxicsoport, ahol az oxigénatom a benzolgyűrűhöz kapcsolódik;

m értéke 2 vagy 3;

n értéke 0 vagy 1.

Az alkil-, alkoxi- és alkiléncsoportok, akkor is ha azok más csoportok alkotórészei, egyenes vagy elágazó láncú csoportok lehetnek. Többszörös szubsztitúció esetén a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek.

„Halogén jelentése fluor-, klór-, bróm- és jódatom, előnyös, ha fluor-, klór- vagy brómatom; a legkedvezőbb esetben klór- vagy brómatom.

Az alkilcsoportok közül, akkor is ha azok más csoportok alkotórészei, különösen fontos a metil- és etilcsoport, de mindenekelőtt a metilcsoport.

Kiemelkedőek azok az (la), illetve (lb) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az egyes szimbólumok meghatározása az alábbi:

A és B jelentése nitrogénatom, vagy csak B nitrogénatom, és

A egy hidrogénatomot viselő szénatomot szimbolizál;

R, jelentése metil-csoport;

R₂ jelentése 2-klór-fenil-csoport.

Előnyös, ha az (ta), illetve (lb) általános képletben az R szubsztituens jelentősétől függően a meghatározásához használt különböző általános képletekben szereplő szimbólumok az alábbiak:

ha R jelentése egy —O—X—CO—01^ általános képletű csoport, akkor X 1—3 szénatomos alkilénlánc, és R| a hidrogénatom és 1—4 szénatomos alkilcsoport kivételével a korábban leírttal megegyező jelentésű;

ha R jelentése egy —O—X—CO—R_; általános képletű csoport, akkor X 1—3 szénatomos alkilénlánc, és R₅ egy (c) általános képletű csoport, amelyben R₇ és R_g hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot szimbolizál; vagy R₇ jelentése hidrogénatom és Rg egy morfolino-csoporttal szubsztituált 2—3 szénatomos alkilcsoport; vagy R₅ jelenthet egy (d) általános képletű csoportot, amelyben Ejelentése oxigénatom, metilcsoportot viselő nitrogénatom vagy metilénhíd, és amelynél, ha E metilénhíddal azonos, R,₂ mindenekelőtt egy etoxi-karbonil-csoportot jelent;

ha R jelentése egy —Ο—Y—Rg általános képletű csoport, akkor Y 2 vagy 3 szénatomos alkilénlánc, Rg ftálimidocsoport vagy egy (e) általános képletű csoport, — ahol R, és R_i0 egyike hidrogénatomot, másika, vagy mindkettő 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet — vág)' (e) jelentése morfolinocsoport;

ha R jelentése egy —CO—OR, általános képletű csoport, Rg jelentése a hidrogénatom, valamint 1—4 szénatomos alkilcsoport kivételével a fenti;

ha R jelentése egy—CO—R_; általános képletű csoport, akkor R₅ egy (c) általános képletű csoporttal azonos, amelyben R, egyenlő hidrogénatommal és R_e jelentése egy (1) képletű morfolino-etil-csoport vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport;

ha R jelentése (b) általános képletének megfelelő, n

Z.

-2197 011 akkor Z előnyösen egy vegyértékvonalat szimbolizál és D definíciójában n értéke 0, továbbá R, ₃ és R₁₄ metilcsoportot jelent;

ha R jelentése (a) általános képletnek felel meg, akkor X előnyösen metilén- vagy etilénhidat jelent.

A találmány értelmében az (la), illetve (lb) általános képletű dj vegyületeket önmagukban ismert eljárások alkalmazásával állítjuk elő.

a) Egy (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentése —Ο—X—CO—OR₄ — R 1—4 szénatomos alkilcsoport — ügy állítunk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben A, B, Rj és R₂ jelentése a fenti — egy (111) általános képletű vegyülettel — ahol a halogén bróm- vagy klóratomot jelenthet, és X, valamint R₄ definíciója a korábban megadott — reagáltatunk.

A reakció kivitelezését önmagában ismert módszerrel végezhetjük, például bázis, ami lehet például kálium-karbonát, és — adott esetben — katalitikus mennyiségű nátrium — vagy kálium-jodid jelenléténen, valamilyen szerves oldószerben, például acetonúan, etil-metil-ketonban, vagy dimetil-formamidban, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

A (II) általános képletű vegyűletek vagy már ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.

Egy (II) általános képletű vegyület például egy (IV) általános képletű vegyületből — a képletben A, B, R, és Rj jelentése a fenti— éterhasítással, amit például piridin-hidrokloriddal vagy hidrogén-bromiddal végezhetünk, állítható elő. Az éterhasítást önmagában ismert módszerrel, piridin-hidrokloriddal, ömledékben 100—200 ’C, előnyösen 150—180 °C hőmérsékleten, vagy hidrogén-bromiddal, előnyösen 50%-os vizes oldattal, annak forráspont-hőmérsékletén végezzük.

A (IV) általános képletű vegyűletek részben már ismertek, vagy az ismert vegyületekre leírt analóg eljárásokkal állíthatók elő.

b) Az (la) általános képletű vegyűletek köréből azok, amelyek képletében Rjelentése —Ο—X—R, úgy állítjuk elő, hogy’ egy (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében Y és R₆ az előzőekben megadottal azonos és halogén jelentése célszerűen klóratom.

Előnyös a reakció olyan kiviteli módja, amikor megfelelő szerves oldószerben, például acetonban, etil-metil-ketonban vagy dimetil-formamidban savmegkötőszert, például kálium-karbonátot használunk.

A (Vili) általános képletű vegyűletek savaddiciós sói is alkalmas reakciópartnerek, továbbá a halogénatom helyén valamilyen más, szokásos kilépő csoport is lehet.

A (VIII) általános képletű vegyűletek vagy már ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.

A fentiek analógiájára állíthatók elő az R helyén cimo-(l—4 szénatomos)alkoxicsoportot tartalmazó vegyűletek is.

c) Az (la) általános képletű vegyűletek azon csoportját, amelyekben Rjelentése (a) általános képletű szubsztituens, ügy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű hidroxiszármazékot — a képletben R hidroxilcsoportot jelent — egy (X) általános képietű vegyülettel — X a fenti—bázis jelenlétében reagáltatjuk.

A hidroxiszármazék deprotonálását bázis, például nát öum-hidrid, kálium-karbonát vagy valamilyen alkoholát segítségével, inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, etil-metil-ketonban, acetonban, diniéi il-formamidban vagy alkalmas szénhidrogénben, —10 C és a reakcióelegy forráspontja közé eső hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, adott esetben védógáz alatt végezzük. Ezt követően adjuk az elegyhez a halogénvegyületet, majd a terméket a reakcióelegyből általánosan ismert módszerekkel kinyerjük.

d) Az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R —COOR, és R 1—4 szénatomos alkilcsoport, gyűrűzárással állíthatjuk elő a megfelelő (XI) általános képletű benzodiazepin-2-tionból — a képletben R és R₂ a fenti — oly módon, hogy a tiont az imidazolgyűrű kialakítására egy, adott esetben helyettesített propargil—aminnal reagáltatjuk, vagy a triazolgyűrű kialakítására hidrazin-hidráttal, majd egy ortoalkán savészterrel, vagy közvetlenül egy alkán savhidraziddal reagáltatjuk.

A 4 főeljárást fakultatív műveletek követhetik.

(:) Az (lb) általános képletű vegyűletek előállítása során úgy járunk el, hogy a fenti eljárások bármelyikével kapott (la) általános képletű vegyületet a szokásos módszerek valamelyikével redukáljuk.

(ii) Az (la) általános képletű vegyűletek a) vagy d) eljárással kapott karbonsav-észtereiből — a képletben Rjelentése —COOR’ vagy —Ο—X—COOR’ és R’ 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — kiindulva a megfelelő karbonsavakat — például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal etanolos oldatban végzett — elszappanosítással állítjuk elő.

Ezek a karbonsav-észterek és a megfelelő karbonsavak értékes kiindulási vegyületekként szolgálnak további funkciós csoportok beviteléhez.

Az (la) általános képletű szabad savat vagy észtert (VI), illetve (Vll) általános képletű aminnal reagáltathatjuk. A szabad karbonsavak valamilyen aminnal történő reagáltatása során ügy járunk el, hogy a kémiai átalakítást valamilyen karbodiimid, például ciklohexil-karbodiimid, vagy karbonil-diimidazol vagy szulfonil-diimidazol jelenlétében, inért oldószerben, pékiául dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy halogénezett szénhidrogénekben, 0 ’C'és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

Abban az esetben, ha az amin egy folyadék, a reakciót oldószer hozzáadása nélkül, a feleslegben alkalmazott aminban mint reakcióközegben is kivitelezheti ük.

(iii) Az a) vagy d) eljárással kapott (la) általános képletű alkilészterek N-alkilezett karbonsavamidokká — amelyekben R —Z—CONHRg általános képletű csoport és Rg β- vagy γ-helyzetben hidroxilcsoportal szubsztituált alkil-csoport — alakíthatók, amelyek valamilyen szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, szulfinil-kloriddal gyűrűzárásra késztethetők. Adott esetben a kapott terméket tionálással alakítjuk tiazolinná, amelyet foszfor(V)-szulfiddal vagy Lawesson-reagenssel végezhetünk.

A további átalakítást az ii) lépés során kapott amidok nitrillé dehidratálása jelentheti. Egy kapott

-3197 011

8-ciano-intermediert imidsav-észter-hidrokloriddá alakíthatunk, melyet egy megfelelő diaminnal (Pinner-reakció) reagáltathatunk. Az imidsav-észterhídrokloridok nitrilekből feleslegben vett sósavas alkanol, elsősorban etanol hatására képződnek. A keletkezett kristályos nyersterméket etanolban a megfelelő 1 IjN—(CH₂)_k—CR,j R_I4__n,,₂ általános képletű diaminnal — ki vagy 2 — például etilén-diatninnal reagáitatjuk úgy, hogy kezdetben jéggel hűtjük, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

Az (la) általános képletű nitrileket a megfelelő karbonsavamidokból ügy állíthatjuk elő, hogy valamilyen inért szerves oldószerben, például etiléndiklorídban, foszfor-triklorid-oxiddal forraljuk az amidot.

Amennyiben a találmány szerinti vegyületek aszimmetrikusan helyettesített szénatomot tartalmaznak, úgy azok általánosan ismert módszerekkel optikailag aktív antipódokra, több aszimmetriacentrum esetén diasztereomerekre és azok antipódjaira választhatók szét.

Kívánt esetben egy bázis formában előállított yegyületet alkil-halogeniddel kvaterner származékává alakíthatjuk.

A szintézishez használt kiindulási anyagok vagy már ismertek, vagy általánosan ismert analóg eljárásokkal állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek PAF-antagonista hatással rendelkeznek. Mai tudásunk szerint, a PAF (vérlemezke-aktiváló faktor) egy foszfolipid, acetil-gliceril-éter-foszforil-kolin (AGEPC), amely hatásos lipid-mediátorként van nyilvántartva, és az emberi vagy állati szervezetben a gyulladást kiváltó sejtek által válik szabaddá. Ezek a sejtek főleg bazofíl és neutrofil szemcsés vérsejtek, falósejtek (a vérből és szövetekből), valamint vérlemezkék, amelyek a gyulladás folyamatában részt vesznek. Farmakológiai kísérletekben a PAF a hörgőizom összehúzódását, vérnyomáscsökkenést, a vérlemezkék aggregációját és gyulladást okozó hatást mutat.

Ezek a kísérletesen kimutatható hatások közvetve vagy közvetlenül utalnak ennek a mediátomak túlérzékenység, a tüdőasztma és általában a gyulladásos betegségek kórélettanában betöltött szerepére.

PAF-antagonisíára szükség van egyrészt, hogy felderítsük ebben a mediátomak további kórélettani funkcióját, másrészt, hogy a kóros állapotot, illetve betegségeket, amelyekben a PAF szerepet játszik, kezeljük. Például, PAF-antagonisták alkalmazása javallott a légutak (akut és krónikus hörghurut, tüdőasztma), a vese (glomerulonefritisz) és az ízületek (reumás megbetegedések) különböző gyulladásos folyamataiban, túlérzékenység esetén, allergiás betegségekben, a nyálkahártya és a bőr (például pszoriázis) gyulladásos betegségeiben, valamint szepszís, endotoxin vagy égési sérülés okozta sokkos állapotban.

TovábbifontosjavallataiaPAF-antagonistáknaka gyomor- és bélnyálkahártya sérülései és gyulladásai, például gasztritisz, peptikus fekélyek, különösen gyomor- és nyombélfekély.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek javallata kiterjed továbbá az alábbi esetekre: a tüdő elzáródásos betegségei, például bronchiális túl4 érzékenység; a tüdő gyulladásos betegségei, például krónikus hörghurut; szív- és keringési betegségek, például politraumatizáció, túlérzékenység, érelmeszesedés; gyulladásos bélbetegségek; terhességi toxikózis (ödéma, fehéijevízelés, magas vérnyomás); mesterséges keringés esetén fellépő komplikációk; Lszkémiás betegségek; szövetálültetés esetén fellépő gyulladásos és immunbetegségek; immunmoduláció leukémia esetén; áttételek keletkezése, például a hörgő daganatai; a központi idegrendszer betegségei, például migrén, agarofóbia.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezen kívül sejt- és szervvédő, például neuroprotektív hatásúnak bizonyultak, és terápiás értékük van az alábbi esetekben: gyógyszeres kezelésnél fellépő mellékhatások, például anafilaxiás roham; kontrasztanyagok alkalmazása során előforduló komplikációk; tumorterápiával kapcsolatban fellépő mellékhatások; vérátömlesztésnél előforduló összeférhetetlenség; fulmináns máj elégtelenség (szén-tetrakloridmérgezés); gombamérgezés (gyilkos galóca); parazita betegségek, például féregbetegségek; PAF-al kapcsolatos szöveti hormon kölcsönhatások (autakoid hormonok) limfokininneí és más mediátorokkal.

Egyes benzodinzepinek PAF-antagonista hatása közismert ]E. Komecki és munkatársai, Science 226, 1454—1456 (1984)]. A később ismertetendő módszerrel mért 1C_JO értékek (50 % -os aggregáció-gátlást mutató koncentráció) Alprazolam esetén 14 μΜ, Triazolamnál pedig 9 μΜ. Ezek a forgalomban levő trankvilláns, illetve altató hatású vegyületek azonban, viszonylagosan jó PAF-antagonista hatásuk ellenére, kifejezett szedatív tulajdonságuk miatt, sok esetben nem alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem mutatnak szedatív hatást, ugyanakkor PAF antagonista hatás terén az ismert benzodiazepineket lényegesen felülmúlják.

Az alábbiakban ismertetjük a farmakológiai vizsgáló módszereket:

Farmakológiai vizsgálatok

Az (la), illetve (lb) általános képletű vegyületek PAF-antagonista hatását az alábbi teszteken vizsgáltuk: vérlemezke-oggregáció-gátlás in vitro, PAF által kiváltott hörgőösszehúzó hatás antagonizálása altatott tengerimalacokon, vémyomáscsökkenés altatott patkányokon és patkányokon megfigyelt bőrduzzanat. Ezen túlmenően, mint lehetséges mellékhatásokat, vizsgáltuk a vegyületek központi idegrendszerre kifejtett hatását.

1. In vitro vizsgálatok; vérlemezke-aggregáció-gátlds

A PAF-antagonista hatás meghatározására vizs gáltuk az emberi vérlemezkék aggregációját PAF hatására. Hogy vérlemezkében dús plazmát nyerjünk, a vért nem leszorított vénából vesszük műanyagfecskendő segítségével, amely 3,8%-os nátrium-citrátoldatot tartalmaz. A nátrium-citrát-oklat és vér aránya 1:9. A fecskendő tartalmát óvatosanösszekever-4197 011 jük, és a citrát-vért 150 g-vel (1200 fordulat/perc) 20 percen át centrifugáljuk. Λ vérlemezkék nggrcgációját a Borii és Cross által kidolgozott eljárással mérjük, [G. V. R. Bőm és M. J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)], amely szerint a vérlemezkékben dús plazmához állandó keverés közben PAF-ot adunk aggregációt kiváltó szer gyanánt. A vizsgálati anyagot ezt megelőzően, 2—3 perccel korábban, 10 μΐ térfogatban adjuk a plazmához. Oldószerként desztillált vizet, etanolt és/vagy dimetil-szulfoxidot használunk. A kontroll kísérletnek ugyanazt az oldószert kell megfelelő mennyiségben tartalmaznia. Miután regisztráltuk a kiindulási abszorpciós értéket (2—3 perc), PAF hozzáadásával (5 X10^-8 M) indukálj uk az aggregációt. A vegyületek hatásának megítélésére az első aggregációs csúcs maximuma alkalmas. A PAF által indukált maximális abszorpciósráta értékét (maximális aggregáció X 100%) minden meghatározásnál összehasonlítjuk az egyidejűleg végzett vakkísérlet értékével ( kétcsatornás aggregométer egyik csatornája a vizsgálati anyag, a másik a kontroll részére szolgál), amelyet 100%-nak veszünk. A vizsgálati anyag hatására megváltozott aggregáció értékét százalékban fejezzük ki.

Minden vizsgálati anyagnak 10^-3 és 10^-8 M koncentrációtartományban, szúrópróbaszerűen, 4 párhuzamos kísérletben mérjük a PAF által kiváltott vériemezke-aggregációra kifejtett gátló hatását. Ezután legalább három koncentrációnál mért érték alapján megszerkesztjük a koncentráció-hatás görbét és leolvassuk az 1C_5O (50%-os gátlást okozó koncentráció) értéket. Az (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületek IC_i0 értéke általában nem éri el a 9 μΜ-t.

2, In vivő vizsgálatok

2.1. A PAF által kiváltott hörgőösszehúzó hatás antagonizálása altatott tengerimalacokon

Spontán lélegző, hím, 300—450 g tömegű tengerimalacokat orálisan kezelünk a vizsgálati anyaggal, illetve vehikulummal 1 órával a PAF intravénás infúzióját {30 ng/(kgXperc)] megelőzően. Az állatokat ezután 2 mg/kg intraperitoneálisan adott metánnal elaltatjuk és kanült vezetünk a véna jugularísba, az artéria carotisba és a légcsőbe. A kontroll állatok a PAF infúzióra erős és tartós hörgőössze' húzódással reagálnak, amelyet a légzési térfogat, valamint az áteresztőképesség és ellenállás alapján, a vérnyomás csökkenésével együtt, mérünk. Mintegy 7-10 perc múlva áll be a halál. A PAF-antagonisták ezeket a légzésre, illetve vérnyomásra gyakorolt hatásokat, valamint az elhullást kivédik.

2.2. A PAF által kiváltott vérnyomáscsökkenés antagonizálása altatott patkányokon

Normotóniás, hím, 200—250 g tömegű Wistar patkányokat 2 mg/kg intraperitoneálisan adott metánnal altatunk és kanült vezetünk a véna juguíarisba, valamint az artéria carotisba. A kontroliállatoknál az intravénás PAF infúzió [30 ng/ (kgXperc)J erős és tartós vémyomáscsökkenést okoz, amit a leírt vegyületek intravénásán beadva képesek dózisfüggő módon (kumuliUfv adagolás) felfüggeszteni. Az. intravénás PAF-infúzió megindítása előtt orálisan, vagy intravénásán adott hatóanyag is képes a PAF vérnyomáscsökkentő hatását gátolni.

2.3 A PA F által ki váltott bőrduzzanat antagonizálása patkányokon [Módosított eljárás, Ρ. P. Koelzer és K. H. Wehr, Arzneint—Forsch. 8, 181, 1958)]

PAF intrakután injekciója bőrduzzanatot okoz, ami egyik megnyilvánulása az erek megnövekedett permeabilitásának.

Hím, 250±20 g tömegű wistar patkányok husi oldalán a szőrzetet leborotváljuk és az állatok farokvénájába 1 ml/kg 1%-os tripánkén-oldatot fecskendezünk. A középvonalra szimmetrikusan, három, egymástól mintegy 1,5 cm távolságra levő helyre fiziológiás konyhasó-oldatot, illetve PAF-oldatot (dózisonként 12,5—15 ng 0,1 ml térfogatban) fecskendezünk a bőrbe. A konyhasó helyén nem észlelünk elváltozást, mfg a PAF-befecskendezés helyén a dózistól függő intenzitással kékre színeződött duzzanat látható. A tárgyalt vegyületek egyidejű intrakután dózisa, vagy intravénás előkezelés megakadályozza a PAF által indukált bőrreakció kifejlődését.

3. Központi idegrendszerre gyakorolt hatások

Általánosan ismertek az 1,4-benzodiazepinek központi idegrendszerre gyakorolt hatásai, amelyek azonban a PAF-antagonista vegyületeknél nem kívánatosak. Ezért megvizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek altató, görcsgátló és motoros aktivitást befolyásoló hatását. Az esetleges altató hatást 400—450 g tömegű tengeri malacokon tanulmányoztuk. Ezen az állatfajon a vcgyiilctek 200 mg/kg-ig terjedő orális dózisai semmiféle kimutatható altató vagy szedatív hatást nem okoznak.

A görcsgátló hatás megállapításához 20—25 g tömegű egereken a pentetrazol-antagonizmust vizsgáltuk [Μ. I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7, 721, (1965)]. A vegyületek 100 mg/kgig terjedő orális dózisa (1 órával a pentetrazol beadása előtt) semmiféle befolyást nem gyakorolt ezen a teszten a pentetrazol (125 mg/kg, L p. LD 100) által okozott mortalitásra.

A spontán motoros aktivitás vizsgálatát 20—25 g tömegű egereken, fotocellás motiméterben végeztük, amelyben a fénysugár megszakításainak számát számoljuk. A tárgyalt vegyületek 300 mg/kgig terjedő orális dózisai nem befolyásolták a spontán motoros aktivitást.

Az alábbi táblázat tartalmazza a PAF-antagonizáló hatás vizsgálata során, valamint a Flunitrazepam-receptorkötési teszten (FNB) mért értékeket néhány ismert, illetve a találmány szerinti eljárással előállított vegyület esetében.

-5197 011

7. táblázat

Vegyület	ICjo PAF ΙΟ⁶ M	iQo FNB 10-’ M
1. A technika állása:
Alprazolam	14	5,5
Triazolam	9	1,4
43. számú vegyület a 85/7523 számú
dél-afrikai szabadalmi leírás 17. oldalán	33,3	10,7
2. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek:
^a)	1,3	570
b)	0,4	40
	0,8	2160
$	0,3	2680
^e)	0,3
f)	0,4	800
g)	0,9	5000
h)	1,2	—
i)	0,4	4550
j)	0,1	5000
k)	0,2	1420
1)	0,1	5000
m)	0,1

A vegyületek, amelyeknek vizsgálati eredményeit a-tól m-ig felsoroltuk, a következők:

(la) általános képlett! vegyületek (R, jelentése metilcsoport, R, jelentése 2-klór-fenil-csoport)

Vegyület	A	B
(a)	N	N
(b)	N	N
(c)	N	N
(d)	N	N
(e)	N	N
(0	N	N
(g)	N	N
(b)	N	N

R (8-heíyzetben)

- O- (C I₂)j-COOC₂Hj

CO FH—(CH₂)₂—

—CO—-O(CH₂)₃N(CH₃)₂

ö)

-O—(CH)₃

R, = C,,H

-G197 011 (la) általános képletű vegyületek (R₁ jelentése metilesoport, R₂ jelentése 2-klór-fenil-csoport)

Vegyület A B R (8-helyzetben) .N (k) N (l) CH

N —O—CHj— r₃ = C₆Hj

N -O-(CIl)j-N O R₃-C₆H₃ (m) CH

-O-CH

R₃ = C₆11₅ (Ib) általános képletű vegyületek

Vegyület	A	B	R		R,	' Rr	Rj
(0	N	N	—O—CH,—CH,—N	O	CHj	2—Cl—C₆I1₄	H
		\......

Az (la), illetve (lb) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk helyileg, vagy adhatjuk orálisan bőrön át, parenterálisan vagy inhalálással. Az itt tárgyalt vegyületek különböző gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra, amikor is lényegében a gyógyszerkészítésnél szokásos hordozó hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva, a hatásos adagot tartalmazó drazsé, kapszula, ostya, por, oldat, szuszpenzió, kúp, inhalációs aeroszol, kenőcs, emulzió vagy szirup formában kikészítjük. A találmány szerinti vegyületek hatásos dózisa orális alkalmazás esetén 1 és 50, előnyösen 3 és 20 mg között, intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazás esetén 0,01 és 50, előnyösen 0,1 és 10 mg között van. Az ínhalációs oldat 0,01—1,0 előnyösen 0,1-0,5% hatóanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon szemléltetjük:

1. példa

- (2 - Imidazolin - 2 - il) - 6 - (2 - klór - fenil) 1 - metil - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - a] [1,4Jbenzodiazepin

3,5 g (11 mól) 8 - ciano -6-(2- klór - feni!) - 1 metil-4H- [l,2,4]triazolo[4,3 -a] [l,4]benzodiazepint és 7 g 30%-os sósavas etanolt a nedvesség kizárásával 6 napon át hűtőszekrényben állni hagyunk, úgy, hogy időnként a szuszpenziót alaposan felrázzuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a nyers imidsav-észter-hidrokloridot közvetlenül továbbreagáltatjuk. A maradékhoz 6 g (0,1 mól) etiléndiamint adunk és az elegyet 3 órán át 80 C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet metilén-dikloriddal hígítjuk és vízzel többször kimossuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítva 1 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 186—189 ’C.

A kiindulási vegyületet az alábbi módszerrel állít35 juk elő:

N - acetil -2-(2- klór - benzoil) - 4 - metil - anilinből kiindulva az 1,3 - dihidro - 5 - fenil - 7 - (metoxi karbonil) - 2H -1,4 - benzodiazepín - 2 - on előállítására közölt eljárással analóg módon [Stembach és munkatársai, Helv. Chim. Acta 186, 1720 (1969)] kapunk 1,3- dihidro -5-(2- klór - fenil) - 7 - (metoxi - karbonil) - 2H - 1,4 - benzodiazepín - 2 - ont, amelynek olvadáspontja 245—248 °C.

A fenti benzodiazepinon 37,5 g-ját (0,114 mól)

350 ml piridinben 32 g foszfor (V)-szulfiddal 5 órán át 65 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután 700 ml 20%-os nátrium-klorid-oldattal összekeverjük, majd vízzel hígítjuk, a kivált benzodiazepín-2-tíont szűrjük és etanollal mossuk. A nyerstermék 39 g, amelyet tisztítás nélkül továbbreagáltathatunk. Diizopropil-éterből átkristályosftva a tion olvadáspontja 246-248 ’C.

g (0,113 mmol) fenti tion, 500 ml tetrahidrofurán és 10 g hidrazin-hidrát elegyét 30 percen át szo55 bahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót ezután kovaföldön átszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A nyersterméket feloldjuk 540 ml vízmentes etanolban, majd 106 ml etil-ortoacetát hozzáadása után 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ol60 dószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítva 33 g 6 - (2 - klór - fenil) -1 - metil - 8 (metoxi - karbonil) - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - a] [l,4]benzodiazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 169—173 ’C.

Analitikai tisztaságú anyagot kapunk, ha a nyers7

-7197 011 terméket metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosftjuk. Olvadáspontja: 178—180 ’C.

Ezt a vegyületet benzodiazepin-2-tionból ecetsavhidraziddal is előállíthatjuk.

g (40 mmol) 6 - (2 - klór - fenil) - 1 - metil - 8 (metoxi - karbonil) - [l,2,4]triazolo{4,3 - ajbenzodiazepint 750 ml telített metanolos ammónia-oldattal 2 napon át keverünk. A kivált karbonsavamidot szűrjük, és így 9,7 g (69 %) anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 308—310 ’C.

9,7 g (28 mmol) 8 - (amino - karbonil) -6-(2klór - fenil) - 1 - metil - [l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4Jbenzodiazepin, 150 ml metilén-diklorid és 10 ml foszfor-triklorid-oxid elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután jégre öntjük az elegyet, a szerves fázist elválasztjuk és vízzel még egyszer mossuk. A szokásos módon feldolgozva a szerves fázist, etil-acetátból való átkristályosítás után 7 g (75%) cianidot kapunk, amelynek olvadáspontja 240-242’C.

2. példa

- (2 - Klór - fenil) - 1 - metil - 8 - (4,4 - dimelil2 - oxazolin - 2 - il) - 411 - [l,2,4Jtriazolo[4,3 - a]· [1,4Jbenzodiazepin

Az 1. példában leírt módon előállított 6 - (2 - klór fenil) - 1 - metil - 8 - (metoxi - karbonil) -4H[l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin 33 g-ját (60,99 mmol) 4,5 g (0,113 mmoi) nátrium-hidroxiddal 120 ml víz, 400 ml tetrahidrofurán és 400 ml metanol elegyében 1 órán át forraljuk. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük és szárítjuk. Ilyen módon 28,6 g (90%) 8 karboxi -6-(2- klór - fenil) - 1 - metil [l,2,4Jtriazolo[4,3 - a][l,4]benzodíazepint kapunk, amely 350—352 ’C-on olvad.

1,75 g (5 mmol) az így kapott benzodiazepin-karbonsavból 10 ml vízmentes piridin és acetonitril 1:1 arányú elegyében 1,5 g trietil-aminnal és 0,45 g 2-amino-2-metil-l-propanollal összekeverünk és szobahőmérsékleten 4 g, a fenti oldószerelegy 10 miében oldott, trifenil-foszfint csepegtetünk hozzá 3 óra alatt. 24 óra múlva a szuszpenziót bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel, majd etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat bepárolva, a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat ezután bepároljuk és a terméket dietil-éterből kristályosítjuk. Termelés: 1,5 (75%); olvadáspont: 235-236 ’C.

A címben nevezett vegyületet a kővetkező úton is előállíthatjuk:

g 2,3 mmol) 8 - [N-(2 - hidroxi - 1,1 - dimetil etil) - amino - karbonil] -6-(2- klór - fenil) -1 - metil - 4H[l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepint feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 0,6 ml szulfinil-kloridot és 5 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Bepárlás után a maradékhoz jeget adunk és meglúgosítjuk. majd metilén-dikloriddal több részletben extraháljuk. A szerves fázist a szokásos módon feldolgozva, a visszamaradó dimetil-oxazolin-származék dietíléterből kristályosán kiválik. Termelés: 0,7 g (75%).

Az eljárás kiindulási vegyületeként alkalmazott savamid a már korábban leírt karbonsav és 2 - amino 2 - metil - 1 - propanol reakciójával az ismert eljárás szerint, amikor is kondenzálószerként karbonildiimidazolt használunk, állítható elő. Olvadáspontja: 172-175‘C (hidrát).

3. példa

- (2 - Klór - fenil) -8-(4,4- dimetil - 2 - tiazolin - 2 - il) -1 - metil - 4H- [1,2,4]triazolo[4,3 a][ 1,4]benzodiazepin g (2,5 mmol), a 2. példában leírt módon előállított dimetil-oxazolin-származékot 5 ml xilolban 2 g (9 mmol) foszfor(V)-szulfiddal melegítünk. Lehűlés után az elegyet hígítjuk metilén-dikloriddal és vízzel kimossuk, majd a szerves fázist a szokásos módon feldolgozzuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyét használva eluálószerként. A tiszta frakciók bepárlása után a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristáiyosítva 0,6 g (57%) tiazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 235 ’C.

4. példa

- (2 - Klór - fenil) -1 - metil - 8 - (metoxi karbonil) - 4H - imidazo - [1,2 - aj[l,4]benzodiazepin

3,1 g (9 mmol) 5 - (2 - klór - fenil) - 7 - metiloxi karbonil) - 1H,3H-1,4-benzodiazepin - 2-tiont feloldunk 60 ml vízmentes dioxánban és hozzácsepegtetünk 1,6 g propargil-amint. Ezután az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd további egy óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. A.z oldószer lepárlása után a maradékot metilén-diklorid és víz elegyében felvesszük és elválasztás után a vizes fázist metilén-dikloriddal ismét extraháljuk. Az egye sített szerves fázist ezután kimossuk vízzel, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,1 g 5 - (2 - klór - fenil) - 7 - (metoxi - karbonil) - 2 - (propargil - amino) - 3H - 1,4- benzodiazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 202—205 ’C.

1,6 g (4,37 mmol) fenti vegyületet 7,5 ml tömény kénsavban 10 percen át 100’C-on melegítünk. Lehűlés után az elegyet jégre öntjük, ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját ezután 5-re állítjuk és a kivált 8 - karboxi -6-(2- klór - fenil) -1 - metil 4H - imidazo [1,2 - a] [1,4] benzodiazepint szüljük és szántjuk. Kitermelés: 1 g(65%); olvadáspont: 295— 297 ’C.

A szerves fázist bepárolva 0,2 g (13%) 6 - (2 - klór fenil) - 1 - metil - 8 - (metoxi - karbonil) - 4H - irnída zo [ 1,2 - a] [ 1,4] benzodiazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 150—151 ’C.

5. példa

8-[[3 - (Etoxi - karbonil) - propil] - oxt\ - 6 (2 - klór -fenil) - 1 - metil - 41l[l,2,4]triazolo[4,3 - a[[ 1,4]bcnzodiazcpin

-813

197 011 g (0,006 mmol) 8 - hidroxi - 6 - (2 - klór - fenil) -1 - metil - 4U - [1,2,4]triazolo[4,3 - al[ 1,4Jbcnzodiazcpin és 2,48 g vízmentes kálium-karnonát szuszpenzióját 55 ml etil-metil-ketonban, keverés közben, 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, hozzácsepegtetjük 1,29 g (0,0066 mmol) etil - 4 - bróm - butirát oldatát és további 7 órán át folytatjuk a forralást. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot metiléndiklorld — víz-rendszerben kétszer megosztjuk, a szerves fázist egymást követően 5%-os nátrium-hidroxi-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk. Vákuumban bepárolva 1,6 g (61%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 157—159 ’C (etil-acetátból kristályosítva).

Az 5. példában leírt eljárással a 6—11. példák szerinti vegyületeket állítottuk elő.

6. példa

- (Etoxi - karbonil - metoxi - 6-(2- klór -fenil)

-1 - metil - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 a][l,4]benzodiazepin

Olvadáspontja: 167—170 ’C.

7. példa

- (Etoxi-karbonil - metoxi) - 6 - fenil) 1 - metil - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - a][1,4Jbenzodiazepin

Olvadáspontja: 207—208 ’C.

8. példa

-[1 - (Etoxi - karbonil) - etoxi]6 - (2 - klór fenil) -1 - metil - 4H - [ 1,2,4Jtriazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin

A vegyületet protonmágneses magrezonanciaspektrummal azonosítottuk (CDC1₃, TMS belső standard):

Ö 1,18,1,25 (t, 3H, J7 Hz, -CH₃), 1,59 (d, 3H, 7 Hz, -CH,), 2,59 (s, 3H, -CH₃), 3,90-4,40 (m, —CHj—O—), 4,18 (d, IH, —CH₂—AB rendszer J_AB12 Hz), 4,66 (m, IH, -CH<), 5,52 (d, IH, —CH₂—, AB rendszer J_AB 12 Hz), 6,68 (m, IH arom.), 7,02—7,71 (m, 6H, arom.).

9. példa

8-[l - (Etoxi - karbonil) - etoxijó -fenil - 1 - metil - 411 - [1,2,4]triazolo[4,3 - a][l, 4]benzodiazepin

Olvadáspontja: 184—186 ’C (etil-acetát és benzin elegyéből).

10. példa

- (Ciano - metoxi - 6 - fenil -1 - metil - 4H [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin

Olvadáspontja: 185—186 ’C (acetonitril és diizopropil-éter elegyéből).

11. példa

- (Etoxi - kurbonil-tnctoxi) - 6 - fcnil - / - metil 411 - imidazol 1,2,4][ 1,4]betizodiazepin

Olvadáspontja: 182—184 ’C (acetonitrilből).

12. példa [(6 - Fenil -1 - metil - 4H - [l,2,4]triazolo [4,3- a][l,4benzodiazepin -8 - il) - oxi] - ecetsav g (0,016 mól) 8-(etoxi - karbonil - metoxi) - 6 fenil - 1 - metil - 4H - [1,2,4] triazolo [4,3 - a] [l,4[benzodiazepint és 0,8 g (0,02 mól) nátrium-hidroxidot 50 ml etanol és 120 ml víz elegyében 1 óra hosszat állni hagyunk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és az oldatot jéggel hűtve 2 n sósavval gyengén megsavanyitjuk. A kivált karbonsavat elkülönítjük és szárítj uk. Kitermelés: 4,6 g (83%); olvadáspont: 260—263 ’C.

A 12. példában leírt módszerrel állítottuk elő a 13—15. példák szerinti vegyületeket.

13. példa [[6 - (2 - Klór -fenil) -1 - metil - 4H [1,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin - 8 - il] ox/] - ecetsav

Olvadáspont: 136-138 ’C.

14. példa

2-{[6-(2- Klór -fenil) -1 - metil - 4H [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin - 8 il]oxi\ - propionsav

A vegyületet protonmágneses magrezonanciaspektrum alapján azonosítottuk (CD₄O, TMS belső standard):

δ 1,52 (d, 311, -Cl 1_3> J 7 I Íz), 2,56 (s, 311,-Cl l₃),

4,31 (d, IH —CHj—AB rendszer J_AB 12 Hz), 4,72 (q, IH, —CH<), 5,27 (d, IH, —CH₂—, AB rendszer J_AB 12 Hz), 6,68 (d, IH, J 3 Hz), 7,18-7,80 (m, 6H, arom.).

15. példa [(6 - Fenil -1 - metil - 4H - imidazofl, 2 - a][ 1,4]benzodiazepin -8 - il) - oxi] - ecetsav

- (Etoxi - karbonil - metoxi) - 6 - fenil -1 - metil 44 - imidazo[l,2 - a][l,4]benzodiazepinbál. Olvadáspontja: 270’C; bomlik.

16. példa

6- (2- Klór - fenil) -1 - metil -8-(2- morfolino etoxi) - 4H - [1,2,4]triazolo[4,3 - a][ l,4]benzodiazepin

3,25 g (0,01 mól) 8 - hidroxi - 6 - (2 - klór - fcnil) -1 - metil-4HÍ1,2,4] -triazolo- [4,3-a][l,4]benzodiazepint és 5,5 g vízmentes kálium-karbonátot 100 ml etil-metil-ketonban, keverés közben, 1 óra hosszat 9

-915

197 011 visszafolyató hűtő alatt forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyhez 2,1 g (0,0011 mól) 2 - morfolino - etil klorid - hidrokloridot adunk és folytatjuk a forralást további 22 órát át. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot metilén-diklorid és víz elegyében felveszszük és egymás után 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk a szerves fázist. A metiléndikloridos oldatot ezután szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot ezt követően szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást először acetonnal, majd aceton és etanol 80:20 arányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat bepárolva sűrű olajat kapunk, amelyet diizopropiléterből kristályosítunk. Etil-acetátból ismét átkristályosítva a termék tömege 2,6 g (60%); olvadáspontja: 145—146 ’C.

A 16. példában leírt eljárással állítottuk elő a Yl—

19. példa szerinti vegyületeket.

17. példa

- (2 - Klór -fenii) -1 - metil - 8 - [3 - morfolino propii) - oxi] - 4H - [I,24jtriazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin

A vegyület azonosítását proton mágneses magrezonancia-spektrum alapján végeztük (CDC1₃, TMS belső standard):

δ 1,72—2,12 (m, 2H, —CH₂—), 2,43 (m, 6H, 2 — CH,— morfolin), 2,61 (s, 3H, -CH₃), 3,70 (m 4H, -CHj- morfolin), 4,00 (t, 2 H, J 6 Hz, -CH -O-),

4,18 (d, IH, -CH₂- AB rendszer 12 Hz), 5,52 (d, IH, -CHj—, AB rendszer J_AB 12 Hz), 6,70 (d, IH arom., J 3 Hz), 7,06—7,72 (m, 6H arom.).

18. példa

- Fenii -1 - metil -8-(2- morfolino - etoxi) - 4H

- [l,2,4]triazolo[4,3 -a] - [l,4]benzodiazepin

Olvadáspont: 141—143 'C (etil-acetát és dietiléter elegyéből).

19. példa

- (2- Klór -fenii) -1 - metil -8-[2- (dimetil amino) - etoxij - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l, 4]benzodiazepin

δ 2,32 (s, 6H, > N-CH₃), 2,63 (s, 3H, -CH₃),

2,70 (t, 2H, —CH₂—, J 6 Hz), 4,00 (t, 2 H, -CH₂- J 6 Hz), 4,18 (d, IH, —CH₂—, AB rendszer J_AB 12 Hz), 5,50 (d, 1I-I,—CH-, AB rendszer J_A„ 12 Hz),

6,75 (d, IH arom. J 3 Hz), 7,09-7,73 (m, 6H, arom.).

20. példa

- (Etoxi - karbonil - metoxi) - 5,6 - dihidro -6(2 - klór - fenti) -1 - metil - 4H-[1,2,4] - triazolo [4, 3 - a][l,4]benzodiazepin g (0,0024 mól) 8 - (etoxi - karbonil - metoxi) - 6 (2 - klór - fenii) -1 - metil - 4H - [l,2,4jtriazolo[4,3 10 aj [1,4] benzodiazepint és 0,8 g cinkport 15 ml metilén-diklorid és 15 ml ecetsav elegyében, keverés közben, 6 órán át szobahőmérsékleten reagáltatunk. A szuszpenziót ezután szilikagélen szűrjük, és utána metilén-dikloriddal mossuk, majd az egyesített szűrletet hűtés közben, híg ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist mossuk vízzel, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sötét olajat kromatográfiás módszerrel, szilikagél oszlopon tisztítjuk, acetont használva eluálószerként. Termelés 300 mg (30%): olvadáspont: 187—189 ’C.

21. példa

5,6- Dihidro - 6-(2- klór-fenii) - 1 - metil-8(2 - morfolino - etoxi) - 4H - [1,2,4]triazolo [4,3 - a]]l,4]bcnzodiazepin g (0,016 mól) 6 - (2 - klór - fenii) -1 - metil - 8 - (2 - morfolino - etoxi) - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 a][1,4] benzodiazepint az előző példában leírt módon cink porral redukálunk. A reakcióelegy megfelelőfeldolgozása után, a szerves fázist bepárolva 0,9 g olajat kapunk, amelyet diizopropil-éterben kristályosítunk. A kristályokat leszívatjuk és szárítjuk. A kapott dihidro-származék tömege 4000 mg (40%); olvadáspontja: 208 ’C (bomlik).

22. példa

- [(3 - Ftdlimido - propii) - oxi] -6-(2- klór fenii) -1 - metil - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin

1,5 g (0,0046 mól) 8 - hidroxi -6-(2- klór - fenii) 1 -metil-4H- [l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint és 1,9 g vízmentes kálium-karbonátot 60 ml etil-metil-ketonban, keverés közben, 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Kissé lehűtjük, majd hozzáadunk 1,47 g (0,0055 mól) 3 - ftálimido propii - kloridot és folytatjuk a forralást további 7 órán át. Ezután az oldószert vákuumban ledesztillál juk, a maradékot metilén-diklorid és víz elegyében felvesszük és a szerves fázist nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szántjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonnal eldörzsöljük, a kivált kristályokat leszfvatjuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást metilén-diklorid és metanol 98:2 arányú keverékével végezzük. A tiszta ftálimido-vegyület tömege 1,1 g (46,6%), olvadáspontja: 234—236 ’C.

* 23. példa

- (2- Ftdlimido - etoxi) -6-(2- klór - fenii) -1 metil - 411 - [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin

A fenti példában bemutatott eljárással azonos módon kapott tennék olvadáspontja: 198—199 ’C (acetonitrilből).

24. példa

- Hidroxi - 6 - fenii - 1 - metil - 4H [l,2,4[triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin

-1017

197 01 I g (0,046 mól) 6 - fenil -1 - metil - 8 - metoxi - 4H

- [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepint [olvadáspontja: 197—198 ’C; Chem. Pharm. Bull., 21, 2382 (1973)] 150 ml 60%-os vizes hidrogén-bromid-oldattal másfél órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban, rotációs bepárlóban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. Az oldatot kovaföldön átszűrjük és jéggel hűtve, 6 n sósavval 5-6-os pH-értékre savanyítjuk. A kivált fenolt még egyszer feloldjuk 2 n nátrium-hidroxid-oldatban, majd ismét leválasztjuk sósavval 5-6-os pH-ra állítva az oldatot. A kristályokat vízzel kimossuk és acetonitrilben szuszpendáljuk, majd leszívatás tuán 130 “C-on vákuumban megszáritjuk. Kitermelés: 10 g (70%); olvadáspont: 320 ’C lelett bomlik.

25. példa

- Hidroxi -6-(2- klór -fenil) -1 - metil - 4H [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin

A fenti példában ismertetett eljárással analóg módon 6 - (2 - klór - fenil) - 1 - metil - 8 - metoxi - 4H [l,2,4]triazolo[4,3 - ajfl/tjbenzodÍítzepinbő! kiindulva kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja: 302-304 ’C (bomlik).

26. példa

N - (Etoxi - karbonil - metil) - [(6 - fenil -1 - metil

- 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin - 8

- il) - oxi] ecetsavamid

1,74 g (5 mmol) [(6 - fenil - 1 - metil - 4H [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin - 8 - il) oxi]-ecetsavat feloldunk 40 ml vízmentes tetrahidrofurán és 10 ml vízmentes dimetil-formamid elegyében. Ezután hozzáadunk 0,89 g (5,5 mmol) N,N’ - karbonil diimidazolt és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezt követően 0,56 g (5,5 mmol) trietilamint és 0,77 g (5,5 mmol) etil - (amino - acetát) - hidrokloridot adunk az elegyhez és folytatjuk a keverést további 15 órán át. Ekkor az elegyet bepároljuk, a maradékot metilén-diklorid és víz elegyében felvesszük és a szerves fázist előbb nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil -éter ben kristályosítjuk és így 1,5 g (69%) terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 152—153 ’C (etanol-diizopropil-éter elegyéből).

27. példa

- Fenil -1 - metil -8-(3- piridií - metoxi) - 4H [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin

1,74 g (0,006 mól) 6 - fenil - 8 - hidroxi -1 - metil 4H - [1,2,4]triazolo[4,3 - al[l,4]benzodiazepint és 0,6 g nátrium-hidridet (50%-os ásványolajjal készített szuszpenzió) 100 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk és az elegyet nitrogénatmoszférában 90 percen át kévéjük. Ezután beadagoljuk kis részletekben a 3 - (klór - metil) - piridin - hidrokloridot és további 12 óra elteltével a reakcióelegyet rotációs bepárlóban tökéletesen bepároljuk. A maradékhoz hűtés közben vizet adunk, metiléndikloriddal extraháljuk és a szerves fázist előbb 5%os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék tisztítását szilikagél oszlojwn kromatografálással végezzük; az oszlopot metilén-diklorid—metilén95:5 eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat bepárolva acetonitrilből átkristályosítjuk a maradékot. Termelés 1,1 g (48%); olvadáspont: 199-201 ’C.

28. példa

- Fenil -1 - metil -8-(3- piridií - metoxi) - 4H imidazo[l,2 - a][l,4]benzodiazepin

1,74 g (0,006 mól) 6 - fenil - 8 - hidroxi - 1 - metil 4H - imidazo[1,2 - a] [l,4]benzodiazepinből kiindulva, az előbbi példában leírt módon, 1,4 g (61,4%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 179—180’C (acetonitrilből).

A kiindulási vegyületet az alábbi módon állítjuk elő:

- Fenil - 1 - metil - 8 - metoxi - 4H - imidazo[1,2- a][l,4]benzodiazepin g (0,124 mól) 5 - fenil - 7 - metoxi- 1H,3H -1,4

- benzodiazepin - 2 - tiont (olvadáspont: 219—221 ’C) 700 ml vízmentes dioxánban szuszpendálunk, hozzáadunk 13,7 g propargil-amint és 3 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet. A reakció végeztével az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk és a maradékot metilén-diklorid és víz elegyében felvesszük. A szerves fázist néhányszor mossuk 'ízzel, nátrium-szulfáton szántjuk és bepároljuk.

- Fenil -8 - hidroxi -1 - metil - 4H - imidazo[1,2 - a][1,4]benzodiazepin

A fenti bepárlási maradékot, amelynek tömege

35,6 g, 180 ml tömény kénsavban 15 percig 100 ’Con melegítjük, majd lehűtjük, jégre öntjük és ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk és az oldószer lepárlása után a maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk. Az eluálást metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével végezzük. Az egységes frakciókat összeöntjük, bepároljuk és a maradékot átkristályosftjuk. Ilyen módon 6,6 g 6 - fenil -1 - metil - 8 - metoχί - 4H - imidazo[l,2 - a][ 1,4] - benzodiazepint, amely 184—186’C-on olvad (etil-acetátból), és 4,9 g 6 - fenil - 8 - hidroxi -1 - metil - 4H - imidazo] 1,2 a][l,4]benzodiazepint, amelynek olvadáspontja 290 ’C, (bomlik) (metanolból, szenezve) kapunk.

A 6 - fenil - 8 - hidroxi -1 - metil - 4H - imidazo[ 1,2 -a][l,4]benzodiazepint6-fenil-1 - metil - 8 - metoxi

- 4H - imidazo[l,2 - a][l,4]benzodiazepinés hidrogén-bromid reakciójával is előállíthatjuk.

29. példa

- Fenil -1 - metil - 8 -[(3 - morfolino -propil) oxi] - 4H - [1,2,4]triazolo]4,3 - a]]I,4]benzodiazepin

-1119

197 011 g (0,0172 mól) 6 - fenil - 8 - hidroxi - 1 - metil 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin és

9,5 g vízmentes kálium-karbonát szuszpenzíóját 200 ml etil-metil-ketonban 1 óra hosszat keverjük és víszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az elegyhez 3,78 g 3 - morfolino - propil - klorid - hidrokloridot adunk és folytatjuk a forralást további 18 órán át. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot metiléndiklorid és víz elegyével felvesszük, majd a szerves fázist sorrendben nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. Végül az oldatot megszántjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen, metilén-diklorid metanol 95:5 arányú oldószerkeverékkel végezve az eluálást. Termelés: 4,4 g (61%); olvadáspont: 145—147 ’C.

2. tábi (XIV) általános a ,

30. példa

- Fenil -1 - metil -8 - [(3 - morfolino - propil) oxi] - 4H - imidazo-[1,2- a][l,4]benzodiazepin

Az előző példában leírt eljárással, 6 - fenil - 8 - hidroxi - 1 - metil - 411 - imidazol 1,2 - a]il,4]benzodiazepinből kiindulva állítjuk elő a termeket, amelynek olvadáspontja 133—134 ‘C (etil-acetátdiizopropil éter).

31—63. példák

Az előző példákban ismertetett eljárásokkal állítottuk elő a (XIV) általános képletű vegyületeket, amelyeket a 2. táblázatban mutatunk be, illetve azo kát az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek nek adatait a 3. táblázat tartalmazza.

n tű vegyületek

Példa R

Op.,’C

CH,

-O—CH,—CO—NH—CH,—Cl I

N-Cí-L

-O—CH,—CO—NH—CH,·-C

-N.

162-165

-o-ch₂-co-nh-ch₂-co-n J>o -Ο-CHj—CO-N11-(CH₂);,-O1 l

-O-CHj-CO—N

N—CH,

215-216

-CO-NH-(CH₂)₂-CH

-O—CHj—CO-NH₂

-CO-NH-(CH₂)₂—N

CH

X’H —O—CH₂—CO—NH—Cl 1₂—COOEt

153-155

239-240

-12197 011

2. táblázat (XIV) általános képletű vegyűletek

Példa

Op., ’C

-o-ch₂-co-n

215—216

X~

-O-CH₂-CO-NH-(CH₂)₂-N

-O-CH₂-CO-N

44	—o-	-CH₂-CO-N _/>	-COOEt
45	-O-	-CH₂—CO—N(Et)₂
46	—O-	-CH(CH₃)-CO-NH-CH₂;		215-217
		^--Cl

229-231

-CO-O-(CH₂)₃-N(CH₃)₂

-CO-O-(CH₂)₃-N(CH₃)₃ ⁺J153-155

133-135

260-261 —CO—¹

NCH₃

283-285 —CO—O—CH(CH₃)—CH₂—N(C₂H₅)₂

137—139

ch₃

L-CH₃

-1321

197 OV

3. táblázat (la) általános képletű vegyületek

Példa A B R

R, R₂

Op., °C

CH N

O-CH₂-CH₂-N

Cl b C₆II₅

CHj C„ll₅

CH₃ CgH₅ 187—188

N N —O-CH₂—<ζ__^

CH₃ C₆H_s 194-196

A 2. táblázatban felsorolt vegyületek NMR-spektrumai (S, ppm)

37. sz.

‘H-NMR (CDCIj, TMS int.) δ 0,90 (d, 6H,

2CI-Ij, 1 7 Hz), 1,79 (m, IH, -ÓH), 2,61 (s, 3H, -CH₃), 3,16 (d, d, 2H, -CH₂- J 6 Hz), 4,17 (d, IH, -CH₂Λ/Β System J_A„ 12 Hz), 4,45 (s, 2H, _CI-I₂-), 5,56 (d, IH, A/B System -C1I₂-, J_AI, 12 Hz), 6,50 (d, 111, > NH), 6,75 (d, IHarom. J 3 Hz), 7,11-7,72 (m, 6H, arom.).

32. sz.

‘H-NMR (CDCIj, TMS int.) δ 1,22-2,43 (m, 6H, Piperidin), 2,28 (s, 3H, >NCH₃), 2,60 (s, 3H, —CHj), 2,80 (m, 2H, Piperidin), 3,84 (m, IH, Piperídin),4,15 (d, 1H,—CH₂—A/B System J_AB 12 Hz),

4,37 (s, 2H, -CH₂-), 5,50 (d, IH, -CH₂- A/B System -CH₂-, J_AD 12 Hz), 6,36 (d, IH, >NH),

6,71 (d, IH arom. J 3 Hz), 7,10—7,70 (m, 6H, írom.).

34. sz.

Ή-NMR (CDCIj, TMS int.) δ 2,61 (s, 3H, -CH₃),' 3,31—3,84(m, 8H, Morpholin), 4,13 (d, 2H,-CH₂-), 4,17(d, IH, -CH₂-J_A„ 12 Hz), 4,47 (s, 2H, -CH₂-),

5,52 (d, IH, -CH₂- A/B System J_An 12 Hz), 6,75 (d,; IH, arom. J 3 Hz), 7,13—7,70 (m, 6H, arom.).

35. sz.

₃₅ ‘H-NMR (CDCIj, TMS int.) δ 2,56 (s, 3H, -CH,),

3,52 (m, 2H, -CH₂~), 3,75 (t, 2H, —CH₂—), 4,15 (d, IH, -CH₂- A/B System J_A„ 12 Hz), 4,45 (s, 2H, -CH,-), 5,50 (d, IH, —CH₂—A/B System J_AB 12 Hz), 6,72 (d, IH, arom. J 3 Hz), 7,00₄₀ 7,70 (m, 6H, arom, 1>NH).

38. sz.

‘H-NMR (CDCIj, TMS int.) δ 2,59 (s, 3H, ₄₅ -CHj), 4,17 (d, IH, -CH₂- A/B System J_AB 12 Hz), 4,45 (s, 2H, -CH₂—), 5,52 (d, IH, -CH₂A/B System J_A„ 12 Hz), 5,93, 6,52 (1 H/1H, -NH₂), 6,75 (d, IH, arom. J. 3 Hz), 7,10 (m, 6H arom.)

40. sz.

‘H—NMR (CDCIj, TMS int.) δ 1,29 (t, 3H, -CHj, J 7 Hz), 2,61 (s, 3H, —CH₃), 4,11 (d, 2H,

-CH₂-, J 5 Hz), 4,18 (d, 1H, —CH₂_ A/B System

J_An 12 Hz), 4,25 (q, 21 í, -Cll₂—O-), 4,50 (s, 2 H -CPI₂-), 5,52 (d, IH, —CH₂— A/B System J_AB 12 Hz), 6,75 (d, IH arom. J 3 Hz), 7,09 (t, IH, >NH)_;7,13—7,70 (m, 6H, arom.).

42. sz.

’H-NMR (CDCIj, TMS int.) δ 2,45 (m, 4H, Morpholin), 2,52 (t, 2H, —CH₂—), 2,61 (s, 3H,

-CHj), 3,43 (m, 2H, -CH₂-), 3,63 (m, 4H, Mor14

-1423 pholin), 4,18 (d, IH, —CII₂— A/B System J_AB 12 Hz), 4,45 (s, 2H, -CH₂-), 5,54 (d, IH, —CH₂A/BSystem J_AB 12Hz),6,73(d, IH,arom.,J3Hz), 7,00-7,72 (m, 6H, aram. 1 >NH).

43. sz.

Ή-NMR (CDClj, TMS Int.) Ö 2,59 (s, 3H, —CHj), 3,36—3,79 (m, 8H, —CH₂— Morpholin), 4,17 (d, IH, -CH₂-, A/B System J_AB 12 Hz), 4,67 (s, 2H, — CH₂—), 5,1 (d, IH, —CH₂— A/B System J_AB 12 Hz), 6,75 (d, IH, arom. J 3 Hz), 7,11-7,70 (m, 6H, arom).

44. sz.

•H-NMR (CDClj, TMS int.) δ 1,27 (t, 3H, -CH₃J 7 Hz), 1,43—2,11 (m, 4h, Piperidin), 2,34—3,45 (m, 3H, Piperidin), 2,61 (s, 3H, -CH₃), 3,61-4,43 (m, 2H, Piperidin), 4,18 (q, 2H, —CH₂—O—), 4,18 (d, 1H, —CH₂— A/B System J_AB 12 Hz), 4,65 (s, 2H, -CH₂~), 5,52 (d, IH, —CH₂— A/B System J_AD 12 Hz), 6,75 (d, IH, arom. J 3 Hz), 7,11-7,68 (m, 6H, arom.).

45. sz.

‘H-NMR (CDC1₃, TMS int.) δ 1,09, 1,13 (t, 6H, -CH₃), 2,60 (s, 3H, —CHj), 3,31 (m, 4H, -CH N—), 4,18 (d, IH, -CH₂- A/B System J_AB 12 Hz),

4.65 (s, 2H, -CH₂-), 5,50 (d, IH, -CH₂- A/B SystemJ_AB 12Hz),6,72(d, lH,arom. J3Hz),7,10—

7.65 (m, 6H, arom.).

A 3. táblázatban felsorolt vegyületek NMR-spektrumai (δ, ppm).

54. sz.

Ή-NMR (CDC1₃₎ TMS int.) δ 2,36 (d, 3H, J “ <2 Hz), 2,54 (m, 4H, > N—CH₂—Morpholin),

2.77 (t, 2H, J = 6 Hz, > N-CH₂-CH₂O-); 3,72 (m, 4H, —OCH₂—Morpholin), 4,02 (d, IH, -CH₂A/B System J_AI} 12 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6 Hz,

-O-CH₂-CH₂N <), 5,26 (d, IH, -CH₂-A/BSystem

J_AB 12 Hz), 6,87 (qu., IH, J = <2Hz, CH=), 6,917.78 (m, 811, arom.).

60. sz.

Ή-NMR (CDC1₃, TMS int.) δ 1,24 [s, 6H (CH₃)₂Mp] 2,63 (s, 3H, -CHj), 3,38 (s, 3H, =N-CH₂-, >NH), 4,08 (d, IH, -CH₂-A/BSystem J_AB 13 Hz), 4,67 (s, 2H, -OCK₂-), 5,44 (d, 1H-CH₂-A/B—System J_AB 13 Hz), 6,85—7,71 (m, 8H, arom.).

64. példa

A találmány szerinti eljárással előállított (la), illetve (Ib) általános képletű új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása: (más adat hiányában a mennyiségek tömegrészt jelentenek)

a) Tabletta

Λ tabletta az alábbi alkotórészeket tartalmazza:

(la) vagy (Ib) általános képletű hatóanyag 0,020 rész szterinsav 0,010 rész dextróz 1,890 rész összesen: 1,920 rész

Előállítás:

Az anyagokat ismert módszerrel összekeveri ük, és a keverékből 1,92 g tömegű tablettákat préselünk, amelyeknek hatóanyagtartalma 20 mg.

b) Kenőcs

A kenőcs az alábbi alkotórészekből áll:

(la) vagy (Ib) általános képletű hatóanyag 50 mg

Neribas kenőcs (kereskedelmi áru, forgalmazza a Scherax cég) 10 g-ra kiegészítve

Előállítás:

A hatóanyagot 0,5 g alapkenőccsel eldörzsöljük, majd az alapkenőcs többi részéi 1 g-os részletekben úgy adjuk az elegyhez, hogy minden hozzáadott rész után alaposan összedolgozzuk. Ilyen módon 0,5% hatóanyagtartalmú kenőcsöt kapunk. A hatóanyag eloszlását az alapkenőcsben mikroszkópos vizsgálattal ellenőrizzük.

c) Krém összetétel:

(la) vagy (Ib) általános képletű hatóanyag 50 mg

Neribas kenőcs (Scherax által forgalmazott kereskedelmi áru) 10 g-ra kiegészítve

Előállítás:

A hatóanyagot 0,5 g krémalapanyaggal eldörzsöljük, majd 1 g-os részletekben hozzáadva a krémalapanyag többi részét, minden részlet után mozsártörővei alaposan összedolgozzuk. Ilyen módon 0,5% hatóanyagtartalmú krémet kapunk. A krémben a hatóanyag eloszlását mikroszkópos vizsgálattal ellenőrizzük.

-1525

197 011

d) Injekciós oldat

Összetétel:

(la) vagy (lb) általános képletű hatóanyag l,0mg nátrium-klorid 45,0 mg injekciós minőségű desztillált vízzel 5 ml-re kiegészítve

Előállítás:

A hatóanyagot saját pH-ján, vagy adott esetben

5,5-6,5 ph-tartományban, vízben feloldjuk és annyi nátrium-kloridot adunk hozzá, hogy izotóniás oldatot kapjunk. Az oldatot ezután pirogénmentesre szűrjük, aszeptikus körülmények között ampullába töltjük, végül sterilizáljuk és leforrasztjuk. Az ampullák 1, 5 és 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.

e) Kúp

Összetétel:

(la) vagy (lb) általános képletű hatóanyag 4,0 rész kakaóvaj olvadáspont: 36-37 ’C) 1200,0 rész kamaubaviasz 5,0 rész

Előállítás:

A kakaóvajat és a kamaubaViaszt megömlesztjük és 45 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk a hatóanyagot, majd addig keveijük, amíg tökéletes diszperziót kapunk. A keveréket ezután megfelelő méretű formába öntjük, és a kúpokat célszerűen csomagoljuk.

f) Inhaldciós oldat

Összetétel: (1) (la) vagy (Ib) általános képletű hatóanyag 500 mg nátrium-edetát (etilén-diamin-tetraecetsav sója) 50 mg benzalkónium-klorid 25 mg nátrium-klorid 880 mg desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítve

Előállítás:

A víz 96%-ában egymás után feloldjuk a nátriumcdetátot, benzalkónium-kloridot, nátrium-kloridot és a hatóanyagot, majd a maradék vízzel feltöltjük. Az éles, tiszta oldatot ezután 20 ml-es cseppentős üvegekbe töltjük. Egy adag (20 csepp, 1 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmaz.

Összetétel: (2) (la) vagy (Ib) általános képletű hatóanyag 500 mg nátrium-klorid 820 mg desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítve

Előállítás:

A vízmennyiség 96%-ában egymás után feloldjuk a hatóanyagot és a nátrium-kloridot, majd a maradék vízzel az oldatot 100 ml-re kiegészítjük. Az oldatot ezután egy dózist tartalmazó (4 ml) üvegekbe töltjük, amelyekben ilyen módon 20 mg hatóanyag található.

Claims

5 Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (la), illetve (Ib) általános képletű, új imidazo- és triazolo-l,4-benzo-diazepinek — amelyek képletében

10 R jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ciano-(l—4 szénatomos)alkoxi-csoport, vagy az alábbi általános képletű csoportok bármelyi ke:

-o-x-co-or₄

15 -Ö-X-CO-Rj

-O-Y-R, —CO—OR₄—CO—R₅;

R, jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport;

20 R₂ jelentése helyettesítellen, vagy egy halogén atommal helyettesített fenilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom;

IL, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, a nitrogénatomon 1—3 szénatomos al

25 kilcsoporttal diszubsztituált 1—5 szénatoinos amino-alkil-csoport vagy 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ] oktilcsoport;

Rj jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport; Rí jelentése (e) általános képletű, vagy (f) képletű

30 ftálimido-, illetve (g) képletű szukcinimidocsoport;

R_T és R_e jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyikük hidrogénatom és a másik piridil-(l—4

35 szénatomos)alkilcsoport vagy β-hidroxi-etilcsoport, vagy (i) vagy 0) általános képletű csoport, valamint abban az esetben, ha R egy —O— X—CO—Rj általános képletű csoportot jelent, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil-cso

40 port vagy (k) általános képletű csoport is lehet;

Rj, és R₁₀ egyike hidrogénatom és a másik, vagy mind kettő 1—4 szénatomos alkilcsoport, azonkívül — a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak — olyan 6 tagú, telített gyűrűt alkotnak,

45 amely egy további heteroatomként oxigénatomot vagy metil-iminocsoportot tartalmaz;

R_u jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy piridilcsoport;

R₁₂ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos

50 alkoxi-karbonil-csoport;

R₁₃ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

R,₄ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

55 A és B jelentése nitrogénatom vagy B nitrogénatom és A hidrogénatomot viselő szénatom;

D egy — (CHj)„— általános képletű csoport;

Q jelentése oxigén- vagy kénatom, valamint hidrogénatomot viselő nitrogénatom lehet; βθ E jelenthet oxigén- vagy kénatomot, egy R,.

szubsztituenst viselő nitrogénatomot, metilénhidat vagy egy vegyértékvonalat;

X jelentése 1—5 szénatomos alkilénlánc;

Y jelentése 2—5 szénatomos alkilénlánc;

65 z jelentése egy vegyérték-vonal vagy metilén-oxi16

-1627

197 011 csoport, ahol az oxigénatom a benzolgyűrűhöz kapcsolódik;

m értéke 2 vagy 3; n értéke 0 vagy 1 — adott esetben alkil-halogenidekkel alkotott kvaterner-származék formájában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A, B, R„ R₂ a fenti jelentésű, Rjelentése —O—X—CO—OR, általános képletű csoport, amelyben Xjelentése a fenti, R₄ 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R ciano-(l—4 szénatomos) alkoxi-csoport, egy (II) általános képletű vegyületet — A, B, R, és R₂ a fenti jelentésű — egy (III) általános képletű vegyülettel — a halogén jelentése klór- vagy brómatom, X a fenti jelentésű, és R₄1—4 szénatomos alkilcsoport —, vagy egy halogén-(l—4 szénatomos) alkil-cianiddal reagáltatunk, vagy

b) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A, B, R,, R₂ a fenti jelentésű, R jelentése —O—Y—Rg általános képletű csoport, amelyben és Y a fenti jelentésű, egy (11) általános képletű vegyületet — A, B, R, és R₂ a fenti jelentésű — egy (Vili) általános képletű vegyülettel — Y és R_ó a fenti és a halogén előnyösen klóratom — vagy savaddíciós sójával reagáltatunk, vagy

c) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R (a) általános képletűcsoport, amelyben X a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet — A, B, R, és R₂ a fenti — anionként vagy bázis jelenlétében egy (X) általános képletű vegyület-: tel — X a fenti — vagy savaddíciós sójával ragáltatunk, vagy

d) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R — COOR₄ általános képletű csoport, amelyben R₄ 1—4 szénatomos alkilcsoport, egy (Xl) általános képletű benzodiazepin-2tiont — a képletben R az itt megadott és R₂ a fenti — da) az imidazolgyűrű kialakítására egy, az ω- helyzetben adott esetben metil- vagy etil-helyettesftett propargil-aminnal reagáltatunk, majd cikiizálunk, vagy db) a triazolgyűrű kialakítására hidrazin-hidráttal, majd egy ortoalkánsavészterrel vagy közvetlenül egy megfelelő alkánsavhidraziddal reagáltatunk, majd kívánt esetben (i) egy kapott (la) általános képletű vegyületet (lb) általános képletű vegyületté redukálunk, és/vagy (ii) egy a) vagy d) eljárással kapott alkilésztert szabad savvá hidrolizálunk, a savat vagy az észtert kívánt esetben (VI) vagy (VII) általános képletű aminnal — R₇, R_g, E és R₁₂ a fenti — amidáljuk, az_amidot kívánt esetben nitrillé dehidratáljuk, és a kapott 8-ciano-intermediert alkanolos sósavval imidsav-észterTiidrokloriddá alakítjuk, amelyet egy H₂N—(CH₂)_k—CR₁jR₁₄—NH₂ általános képletű diaminnal — k értéke 1 vagy 2. R₁₃ és ' R₁₄ a fenti — reagáltatunk, vagy (iii) egy a) vagy d) eljárással kapott (la) általános képletű alkilésztert olyan araiddá alakítunk, amelynek képletében R jelentése olyan —Z— CONHR_g általános képletű csoport, amelyben R_g a β- vagy γhelyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 2—10, illetve 3—11 szénatomos alkilcsoport, azt szulfinilkloriddal vagy trifenil-foszfinnal gyűrűzárásra késztetjük, és kívánt esetben a gyűrűben levő oxigénatomot tionálással, előnyösen foszfor-pentaszulfiddal kénatomra kicseréljük, kívánt esetben egy kapott vegyületet alkil-halogeniddel kvatemer származékává alakítunk.

(Elsőbbsége: 1987. 07. 24.)
2. Eljárás az (la), illetve (lb) általános képletű, új imidazo- és triazolo-l,4-benzo-diazepinek — amelyek képletében

R jelentése (b) általános képletű csoport, vagy az alábbi általános képletű csoportok bármelyike:

—o—x—co—or₄—Ο—X—CO—

-O-Y-Re -CO-OR₄—CO—R₃;

Rj jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése helyettesftetetlen, vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom;

R, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, a nitrogénatomon 1—3 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált 1—5 szénatomos amino-alkíl-csoport vagy 8-metil-8-azabiciklo [3.2.1] oktilcsoport;

R₅ jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport; Rí jelentése (e) általános képletű, vagy (f) képletű ftálimido-, illetve (g) képletű szukcinimidocsoport;

R₇ és R₈ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyikük hidrogénatom és a másik piridil-(l—4 szénatomosjaíkilcsoport vagy β-hidroxi-etilcsoport, vagy (i) vagy 0) általános képletű csoport, valamint abban az esetben, ha R egy — ΟΧ— CO—Rj általános képletű csoportot jelent, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil-csoport vagy (k) általános képletű csoport is lehet;

R, és R_1C egyike hidrogénatom, és a másik, vagy mindkettő 1—4 szénatomos alkilcsoport, azonkívül — a nitrogénatommal együtt amelyhez kapcsolódnak — olyan 6-tagú, telített gyűrűt alkotnak, amely egy további heteroatomként oxigénatomot vagy metil-iminocsoportot tartalmaz;

R_u jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;

R₁₂ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;

R₁₃ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

R₁₄ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

A és B jelentése nitrogénatom vagy B nitrogénatom és A hidrogénatomot viselő szénatom;

D egy ~(CH₂)_n— általános képletű csoport;

Q jelentése oxigén- vagy kénatom, valamint hidrogénatomot viselő nitrogénatom lehet;

E jelentése oxigén- vagy kénatomot, egy R_nszubsztituenst viselő nitrogénatomot, metilénhidat vagy egy vegyértékvonalat;

X jelentése 1—5 szénatomos alkilénlánc;

Y jelentése 2—5 szénatomos alkilénlánc;

Z jelentése egy vegyértékvonal vagy metilén-oxl·

-1729 csoport, ahol az oxigénatom a benzolgyűrűhöz kapcsolódik;

ni értéke 2 vagy 3;

n értéke 0 vagy 1— adott esetben alkil-halogenidekkel alkotott kvaterner-szArmazék formájában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése—Ο—X—CO— OR₄ általános képletű csoport, amelyben R₄ 1—4 szénatomos alkilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet — A, B, R, és R₂ a fenti jelentésű — egy (III) általános képletű vegyülettel — halogén klórvagy brómatom, X a fenti jelentésű, és R'₄1—6 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, vagy

b) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése:

—Q—Y—R₆ általános képletű csoport, amelyben R^ a fenti jelentésű, egy (II) általános képletű vegyületet — A, B, Rj és R₂ a fenti jelentésű—egy (Vili) általános képletű vegyülettel—Y és á fenti és a halogén előnyösen klóratom — vagy savaddiciós sójával reagáltatunk, vagy

c) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R —COOR., általános képletű csoport, amelyben R₄1—4 szénatomos alkilcsoport, egy (XI) általános képletű benzodiazepin-2tiont — a képletben R az itt megadott és R₂ a fenti ca) az imidazolgyűrű kialakítására egy, az ω-helyzetben adott esetben metil- vagy etil-helyettesftett propargil-aminnal reagáltatunk, majd ciklizálunk, vagy eb) a triazolgyűrű kialakítására hidrazin-hidráttal, majd egy ortoalkán savészterrel vagy közvetlenül egy megfelelő alkánsavhidraziddal reagáltatunk, majd kívánt esetben (i) egy kapott (la) általános képletű vegyületet (lb) általános képletű vegyületté redukálunk, és/vagy (ii) egy a) vagy c) eljárással kapott alkilésztert szabad savvá hidrolizálunk, a savat vagy az észtert kívánt esetben (VI) vagy (VII) általános képletű aminnal — R₇, R_H, Eés R₁₂ a fenti — amidáljuk, az amídot kívánt esetben nitrillé dehidratáljuk, és a kapott 8-ciano-intermediert alkanolos sósavval imidsav-észter-hidrokloriddá alakítjuk, amelyet egy H₂—N—(CH₂)t—CR₁₃R₁₄—NII₂általános képletű diaminnal — k értéke 1 vagy 2, R,, és R,₄ a fenti — reagáltatunk, vagy (iii) az a) vagy c) eljárással kapott (la) általános képletű alkilésztert olyan amiddá alakítjuk, amelynek képletében Rjelentése olyan—Z—CONHRj általános képletű csoport, amelyben Rg a β- vagy γhelyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 2—10, illetve 3—11 szénatomos alkilcsoport, azt szulfinílkloriddal gyűrűzárásra késztetjük, és kívánt esetben a gyűrűben levő oxigénatomot tionálással előnyösen foszfor-pentaszulfiddal kénatomra kicseréljük, kívánt esetben egy kapott vegyületet alkÚ-halogeniddel kvaterner származékává alakítunk.

(Elsőbbsége: 1986. 07. 25.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (la), illetve (Ibi általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében zk és B jelentése nitrogénatom, vagy A jelentése nitrogénatom és B egy hidrogénatomot viselő szénatomot jelent;

R, jelentése metil-csoport;

R₂ jelentése 2-klór-fenil-csoport;

R jelentése (a), (b), -O-X-CO-OR₄₎-OX-CO-R₅, -O-Y—R_6> -CO-OR, vagy —CO—Rj általános képletű csoport, amelyekben az egyes szimbólumok definíciója:

— ha R egy — Ο—X—CO—OR₄ általános képletű csoportot jelent, akkor X jelentése 1—3 szénatomos alkilénlánc, és R₄ jelentésea hidrogénatom és 1—4 szénatomos ulkilcsojiort kivételével az 1. igénypontban megadott;

— ha R egy—Ο—X—CO—R, általános képletű csoportot jelent, akkor X jelentése 1—3 szénatomos alkilénlánc, és R₅ egy (c) általános képletű csoport, amelyben R₇ és R_s hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot szimbolizál, — vagy R₇ jelentése hidrogénatom és R₈ egy morfolino-csoporttal szubsztituált 2—3 szénatomos alkilcsoport;

— vagy Rj jelenthet egy (d) általános képletű csoportot, amelyben E jelentése oxigénatom, metilcsoportot viselő nitrogénatom vagy metilénhíd, és amelyben ha E metilénhíddal azonos, R₎₂ etoxi-karbonil-csoportot jelent;

— ha R egy —Ο—Y—R_á általános képletű csoportot jelent, akkor Y jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilénlánc és R₆ jelentése ftálimidocsoport, vagy egy (e) általános képletű csoport, ahol R₉ és R₁₀ egyike hidrogénato-. mot, másika, vagy mindkettő 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy (e) jelentése morfolinocsoport;

— ha R egy —CO—OR* általános képletű csoportot jelent, akkor R₄ jelentése a hidrogénatom, valamint 1—4 szénatomos alkilcsoport kivételével az 1. igénypontban megadott;

— ha R egy —CO—R₅ általános képletű csoportot jelent, akkc r R_s jelentése egy (c) általános képletű csoport, amelyben R, egyenlő hidrogénatommal és R„ jelentése (1) képletű morfolino-etil-csoport vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport;

— ha R egy (b) általános képletű csoportot jelent, akkor Z egy vegyértékvonalat színiből! zál és D definíciójában n értéke 0, továbbá R,j és R₁₄ metilcsoportot jelent;

— ha R egy (a) általános képletű csoportot jelent, akkor X jelentése metilén- vagy etilén híd, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1987. 07. 24.)

-1831

197 011
4. Eljárás hatóanyagként (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet — a képletben és a szubsztituensek általános képletében R-R_u> A, B, D, Q, E, X, Y és Z jelentése, valamint m és n értéke az 1 igénypontban megadottal azonos — vagy kvatemer származékát tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva gyógyszerré kikészítjük (Elsőbbsége: 1987. 07. 24.)
5. Eljárás hatóanyagként (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet — a képletben és aszubszliluensek általános képletében R—R_N, Λ, B, D, Q, E, X, Y és Z jelentése, valamint m és n értéke a 2. igény pontban megadottal azonos — vagy kvatemer származékát tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva gyógyszerré kikészítjük.

(Elsőbbsége: 1986. 07. 25.)