NO873108L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår fremstillingen av nye 1,4-benzodiazepiner, deres fremstilling etter vanlige metoder og deres anvendelse som legemidler og som mellomprodukter.

De nye forbindelsene tilsvarer formlene

hvor

R er én av gruppene (a) -0-X-C0-0R4

(b) -O-X-CO-Rs

(c) -O-Y-Re

(d) -Z-CO-OR4

(e) -Z-CO-Rs

Ri er hydrogen;

Ci-C4-alkyl eller

C3-C6-cykloalkyl; eller dersom R betyr gruppene

(d), (e) eller (f), også Ci-C4-alkoksy eller halogen;

R2er fenyl som kan være mono- eller polysubstituert med metyl, halogen, nitro, trifluormetyl eller dersom R betyr gruppen (d), (e) eller (f), kan være substituert med metoksy; eller er a-pyridyl;

R3er hydrogen eller Ci-C4-alkyl;

R.4er en med en mono- eller di-(Ci -C3 -alkyl) aminogruppe substituert Ci-Ce-alkylgruppe; C3-C7-cykloalkyl, som når det er tale om 5- eller 6-ringer, også kan inneholde en

>N(Ci-C4-alkyl)-gruppe som ringledd og når det er tale om C7-cykloalkyl, også kan ha en >NCH3-bro; eller dersom R

betyr gruppene (a) eller (d), er hydrogen eller Ci-Ce-alkyl; Rs er en av gruppene

R6er en av gruppene eller en av de grupper som er oppført under R (f), hvor Z utgjør en enkeltbinding; R7og Rb(uavhengig av hverandre) er hydrogen; Ci-C6-alkyl, allyl eller propargyl; og når R7betyr hydrogen eller metyl, Re også kan stå for C3-Ce-cykloalkyl, aryl, aralkyl eller en av gruppene

eller,

dersom R utgjør gruppen (b), også kan bety en av gruppene

-CHR3-C00(Ci -C4-alkyl) eller

R9og Rio (uavhengig av hverandre) er hydrogen; Ci-C6-alkyl; dessuten (sammen med nitrogenatomet i gruppen -NR9Ri 0) kan være en eventuelt mono- til tetra- metylsubstituert mettet fem- eller seks-leddet ring som dessuten kan inneholde et ytterligere heteroatom (0, S, NR3); R11er Ci-C4-alkyl, aryl eller aralkyl; Ri 2 er hydrogen eller metyl, hvor en av restene Ri 2 eventuelt også står for -CO-0(Ci-C6-alkyl);

Ri 3 er hydrogen; en eventuelt hydroksy- eller aminosubstituert Ci-Ce-alkyl-; en CO-0 (Ci-C«-alkyl) - eller en C0-N(Ci-C4-alkyl)2-gruppe;

Ri 4 , Ri 3 , Ri 6 , Ri 7 , Ri 8 (uavhengig av hverandre) er hydrogen; en eventuelt hydroksy- eller aminosubstituert Ci-C6-alkyl;

eller fenyl;

A og B (uavhengig av hverandre) er N, CH eller C-CH3 , men ikke

begge CH eller C-CH3 ,

D er (CRi 7 Ri a)n ;

Q er 0, S, NH eller N(Ci-C6-alkyl) ;

E er 0, S, NRi1, CH2eller en enkeltbinding;

X er Ci-C6-alkylen;

Y er C2-Ce-alkylen;

Z er Ci-C6-alkylen, en enkeltbinding eller gruppen OCH2 ,

hvor oksygenet er bundet til benzenringen;

k står for 1, 2, 3 eller 4;

m for 2 eller 3;

n for 0, 1 eller 2;

eventuelt i form av deres racemater, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav; som frie baser eller som syreaddisjonssalter, eventuelt også som kvartære forbindelser.

I definisjonen ovenfor og i det følgende betyr "aryl" en eventuelt enkelt- eller flersubstituert fenyl-, pyridyl-, tienyl- eller furylrest, hvor én eller flere halogen-, metyl-, metoksy-eller trifluormetylgrupper kan utgjøre substituentene. "Aralkyl" er en gruppe aryl-(Ci-C3-alkyl), hvor aryl har den ovenfor angitte betydning. Karbonkjedene i alkyl-, alkoksy- og alkylen-restene, også når disse utgjør deler av andre rester, kan være rette eller forgrenede. Ved flersubstitusjon kan like eller forskjellige substituenter foreligge ved siden av hverandre.

Med "halogen" forstås fluor, klor, brom og jod; fortrinnsvis fluor, klor og brom, spesielt klor og brom.

Av alkylrestene (også om de utgjør deler av andre rester) er metyl og etyl særlig viktige, spesielt metyl.

Innen rammen for definisjonen av de enkelte symboler skal følgende betydninger fremheves: A og B nitrogen eller A en CH-gruppe og B nitrogen;

Ri: metyl, metoksy og cyklopropyl;

R2: 2-klorfenyl;

R: fortrinnsvis knyttet til ringsystemet i 8-stilling;

for gruppene (a) til (f) gjelder først og fremst:

ved (a): X lik Ci-C3-alkylen,

R4i ovennevnte betydning unntatt hydrogen og Ci-C6-alkyl;

ved (b): X lik Ci-C3-alkylen,

Rs lik -NR7Re med R7 , Re lik hydrogen eller Ci -Ci -alkyl ;

eller

R7lik H og

Ra lik C2-C3-alkylsubstituert med N-morfolino eller

2,6-dimetylmorfolino;

eller

Rs lik

hvor

E er lik 0, N-metyl, CH2;

herunder om E er 0, er Ri 2 fortrinnsvis metyl og k lik 2, idet metylgruppene befinner seg i 2- og 6-stilling, mens når E er lik CH2 , Ri 2 spesielt er COOC2Ha ;

ved (c): Y lik Ci-C3-alkylen,

Re ftalimido eller NR9Ri 0 og

R9/Ri 0 er lik H eller Ci-C4-alkyl eller NR9Ri 0 er lik morfolino, eventuelt metylsubstituert;

ved (d): Z er fortrinnsvis en enkeltbinding,

R4i den ovennevnte betydning, unntatt hydrogen og Ci-Ce-alkyl;

ved (e): Z er fortrinnsvis en enkeltbinding,

Rs er NR? Ra med Rv lik H,

-Ci-Ce-alkyl;

ved (f): Z er fortrinnsvis en enkeltbinding, likeså D

(n=0),

Ri 3/Ri 4 metyl, Ri 5/Ri 6 hydrogen,

ved (g): X er fortrinnsvis -CH2- eller -CH2-CH2-De nye forbindelsene kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.

1. For fremstilling av forbindelser med formel Ia, hvor R betyr gruppen

(a): -OX-CO-OR4, omsettes forbindelser med formel

hvor A, B, Ri og R2har de ovenfor angitte betydninger, med forbindelser med formel

(halogen er brom eller klor, X og R4er som ovenfor definert) .

Omsetningen foretas, f.eks. på kjent måte i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, eventuelt under tilsetning av katalytiske mengder natrium- eller kaliumjodid, i et organisk oppløsningsmiddel som aceton, etylmetylketon, dimetylformamid, etc. Reaksjonstemperaturen avhenger av oppløsningsmidlet og ligger mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt.

Forbindelsene med formel II er kjent og kan oppnås etter konvensjonelle metoder.

Forbindelsene II fremstilles f.eks. fra forbindelser med den generelle formel

hvor A, B, Ri og R2har de ovenfor angitte betydninger, ved eterspaltning, f.eks. med pyridin-hydroklorid eller med hydrogenbromidsyre. Omsetningene foretas på kjent måte ved smelting med pyridinhydroklorid ved 100-200°C, fortrinnsvis 150-180°C, eller med hydrogenbromidsyre, fortrinnsvis med 60% vandig hydrogenbromidsyre ved koke-punktet .

Forbindelsene med formel IV er tildels kjent eller kan fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter.

Ved å gå ut fra karboksylsyreesterne V med den generelle formel Ia, hvor R = -Z-COOR' eller R = -O-X-COOR'

(R' = lavere alkyl) kan de tilsvarende karboksylsyrer oppnås ved hydrolyse, f.eks. med NaOH eller KOH i etanol.

Disse karboksylsyreesterne V og de tilsvarende syrene er også verdifulle utgangsforbindelser for innføring av

ytterligere funksjonelle grupper.

2. For fremstilling av forbindelser med formel Ia, hvor R står for gruppen

(b): -O-X-CO-Rs eller (e): -Z-CO-R3 , omsettes de tilsvarende karboksylsyrer med gruppene -0-X-COOH, resp. -Z-COOH eller reaksjonsdyktige derivater derav, med de tilsvarende aminer med formel

eller med ammoniakk.

Overføring i et karboksylsyreklorid eller syreanhydrid eller omsetning av syren i nærvær av karbonyldiimidazol, sulfonyldiimidazol eller cykloheksylkarbodiimid er å foretrekke.

Omsetningen av den frie syre med aminet skjer i nærvær av et karbodiimid, eksempelvis cykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol eller sulfonyldiimidazol, i et inert oppløsningsmiddel som dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller halogenerte hydrokarboner, ved

temperaturer mellom 0°C og reaksjonsblandingens kokepunkt.

Ved reaksjonen mellom aminet og et syrehalogenid eller syreanhydrid, omsettes aminet i et inert oppløsningsmiddel, eksempelvis dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller et egnet hydrokarbon som toluen, ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, med syrehalogenidet eller syreanhydridet, eventuelt under tilsetning av et syrebindende middel som natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller en tertiær organisk base, som

f.eks. pyridin eller trietylamin.

Er aminet en væske, kan omsetningen også foregå i et overskudd av aminet uten ytterligere oppløsningsmiddel.

Syrehalogenidet, resp. syreanhydridet, oppnås på vanlig måte fra den frie syre, f.eks. ved omsetning av syren med et tionylhalogenid, resp. ved omsetning av et alkalisalt av syren, med acetylklorid eller klormaursyreklorid.

Etter de samme metoder kan det ut fra karboksylsyrene også i henhold til oppfinnelsen fremstilles karboksylsyre-estere med formel V. Alkoholene kan herunder også benyttes

i form av alkoholatene.

3. For fremstilling av forbindelser med formel Ia, hvor R betyr gruppen

(c): -O-X-Re, omsettes forbindelser med formel II med forbindelser med formel

hvor Y og Re har de ovenfor angitte betydninger og halogen fortrinnsvis står for klor.

Omsetningen foretas fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. kaliumkarbonat, i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, etylmetylketon eller DMF.

Forbindelsene med formel VIII kan også benyttes i form av deres syreaddisjonssalter. I stedet for halogen kan de også inneholde andre vanlige utgående grupper.

Forbindelsene VIII er kjent eller syntetiserbare etter vanlige metoder. 4. For fremstilling av forbindelser med formel Ia, hvor R betyr gruppen (c): -0-Y-R6og R6betyr NH2, underkastes tilsvarende ftalimidoforbindelser en hydrazinolyse, f.eks.

i etanol.

5. For fremstilling av forbindelser med formel Ia, hvor R betyr gruppen (f):

eller forbindelser innen gruppen R(c), hvor Re står for (IX), omsettes karboksylsyrer med formel

hvor A, B, Ri og R2har de ovenfor angitte betydninger og W står for -Z-COOH eller -0-X-COOH (Z og X som ovenfor definert) med et bisfunksjonalisert amin, f.eks. en aminoalkohol, et aminomerkaptan eller et diamin i nærvær av trifenylfosfin, tetraklormetan og en tertiær organisk base i acetonitril.

Reaksjonen skjer i temperaturområdet mellom 0°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis mellom 0°C og

romtemperatur.

6. Forbindelser med formel Ia, hvor R er gruppen IX eller (c) i tilsvarende betydning og Q betyr oksygen eller svovel, oppnår man fra de tilsvarende hydroksyfunksjonaliserte karboksylsyreamider ved ringslutningsreaksjon med tionylklorid i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid og eventuelt påfølgende svovelinnføring til tiazolin.

Dette kan skje med fosforpentasulfid eller Lawesson reagens. 7. For fremstilling av forbindelser med formel Ia, hvor R betyr gruppen (f) eller gruppen (c), hvori Re står for en rest med formel IX, idet Q står for NH eller N(Ci-Ce-alkyl), omsettes forbindelser med formel Ia med R med betydningen Z-CN eller -O-Y-CN via imidoetylester-hydrokloridet ved reaksjon med et tilsvarende diamin (Pinner-reaksjon).

Dannelsen av imidoetylester-hydrokloridet skjer ved behandling av nitrilet med et overskudd et etanolisk saltsyre. Det resulterende krystallinske råprodukt omsettes i etanol med diaminet (f.eks. etylendiamin) innledningsvis under iskjøling og deretter under tilbake-løpsbetingelser. Forbindelsens aminofunksjon kan når det er tale om N-H, alkyleres etter kjente metoder.

Forbindelsene med formel Ia, hvor R er -Z-CN eller

-O-Y-CN oppnår man f.eks. av de tilsvarende karboksylsyreamider ved omsetning med fosforoksyklorid i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dikloretan, under

tilbakeløpsbetingelser.

8. For fremstilling av forbindelser med formel Ia, hvor Ri betyr halogen, kan også tilsvarende forbindelser hvor Ri er

hydrogen, halogeneres på vanlig måte.

9. For fremstilling av forbindelser med formel Ib, hvor R er en av gruppene (a) til (e) og R3er hydrogen, resp. Ci-C4 - alkyl, reduseres de tilsvarende forbindelser med formel Ia etter vanlige metoder, hvorpå de for fremstilling av forbindelser hvor R3er alkyl, alkyleres. 10. Fremstilling av forbindelser med formel Ia ved ringslutningsreaksjon med en forbindelse med formel

hvor R = -Z-COOR' eller -0-(Ci-C4 )alkyl .

Forbindelser med den generelle formel Ia, som inneholder en [1,5-a]-tilknyttet imidazolring (A er nitrogen og B er CH), kan eksempelvis fremstilles analogt med fremgangsmåten beskrevet i DE-OS 25 40 522, resp. i Nederlandsk patent-søknad 78 03585.

11. For fremstilling av forbindelser med formel Ib, hvor R betyr resten med formel IX, omsetter man funksjonaliserte forbindelser med formel Ib, hvor R betyr gruppen (d), med

egnede reaktanter.

12. Forbindelser med den generelle formel Ia med R = O-X-pyridin, oppnår man fra forbindelser med den generelle formel Ia, hvor R er OH, ved omsetning med en forbindelse med formel halogen-X-pyridin i nærvær av en base. Deprotoniseringen av hydroksyforbindelsen med en base, f.eks. natriumhydrid, kaliumkarbonat eller et alkoholat, skjer i et inert oppløsnings-middel, som f.eks. tetrahydrofuran, metyletylketon, aceton, dimetylformamid eller et egnet hydrokarbon ved en temperatur mellom -10°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis ved romtemperatur, eventuelt under beskyttelsesgass. Deretter foretas tilsetning av halogenforbindelsen og påfølgende opparbeidning etter kjente metoder.

Dersom forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har et asymmetrisk substituert karbonatom, kan de spaltes i sine optisk aktive antipoder, ved flere asymmetrisentra, i diastereomerene og deres antipodepar, etter kjente metoder.

Omønskes kan de oppnådde forbindelser dersom de er baser, omdannes til syreaddisjonssalter, dersom de er syreaddisjonssalter, omdannes til baser, etter vanlige fremgangsmåter.

De anvendte utgangsstoffer for de forskjellige fremgangsmåter er enten kjente eller syntetiserbare analogt med vanlige metoder.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har PAF-antagonistisk virkning. Som kjent er det ved PAF (blodplate-aktiverende faktor) tale om foslipidet acetyl-glyceryl-eter-fosforyl-kolin (AGEPC), som er kjent som sterk lipidmediator, som frigjøres fra dyrs og menneskers proinflammatoriske celler. Blant denne type celler finnes hovedsakelig basofile og neutro-file granulocytter, makrofager (fra blod og vev) samt trombocytter som er delaktige i betennelsesreaksjoner.

PAF oppviser ved farmakologiske eksperimenter bronkokonstriksjon, blodtrykkssenkning, utløsning av trombocytt-aggregasjoner samt en proinflammatorisk virkning.

Disse eksperimentelt påvisbare virkninger av PAF peker direkte eller indirekte på mulige funksjoner av denne mediator i anafylaksien, i patofysiologien for astma bronkiale og generelt ved betennelse.

PAF-antagonister er nødvendige både for å oppklare patofysiologiske funksjoner av denne mediator på dyr og mennesker og for å behandle patologiske tilstander og sykdommer som PAF er delaktig i. Eksempler på indikasjoner for en PAF-antagonist er betennelsesprosesser i trakea bronkialtreet

(akutt og kronisk bronkitt, astma bronkiale) eller nyren (glomerulonefritt), leddene (reumatiske sykdommer), anafylaktiske tilstander, allergier og betennelser i slimhud- og hudområdet (f.eks. psoriasis) samt ved sjokktilstander betinget av sepsis, endotoksiner og forbrenninger. Andre viktige indikasjoner for en PAF-antagonist er lesjoner og betennelser i mave- og tarm-slimhudområdet, f.eks. gastritt, vanlig ulcus pepticum, og særlig ulcus ventriculi og ulcus duodeni.

Forøvrig egner forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen seg til behandling av følgende tilstander: obstruktive lungelidelser, som f.eks. bronkial hyperreaktivitet, lungeveisbetennelser, som f.eks. kronisk bronkitt; hjerte-kretsløpssykdommer, som f.eks. polytraumer, anafylaksi, arterio-sklerose, tarmbetennelser, EPH-gestoseødem-proteinuri-hyper-tensjon), sykdommer i det ekstrakorporale kretsløp, ischemiske sykdommer, betennelser og immunologiske sykdommer, immunmodulasjon ved transplantasjoner av fremmed vev, immunmodulasjon ved leukemi; metastasespredning, f.eks. ved bronkial neoplasi, sykdommer i CNS, som f.eks. migrene, agorafobi (panic disorder). Dessuten viser de nye forbindelsene seg å være cyto- og organo-protektive, f.eks. for neuroproteksjon, f.eks. ved levercirrhose, DIC (disseminert intravasal koagulering); bivirkninger ved medikamentterapi, f.eks. anafylaktoide kretsløpsreaksjoner, kontrastmiddel-uhell, bivirkninger ved tumorterapi; uforlikelig-het ved blodtransfusjoner, fulminant leversvikt (CCI4-intoksikasjon), Amanitaphalloides-intoksikasjon (fluesopp-forgiftning); symptomer på parasitære sykdommer; PAF-assosierte interaksjoner med vevshormon (autocoid hormons), lymfokiner og andre mediatorer.

Den PAF-antagonistiske virkning av enkelte benzodiazepiner er kjent, sml. E. Kornecki et al., Science 226, 1454-1456

(1984). For Alprazolam ble det etter den nedenfor beskrevne metode målt en IKso (konsentrasjon ved en 50% aggregasjonshemming) på 14 uM, for Triazolam en IKso på 9 uM. Disse forbindelser som har vist seg egnet som tranquillizers, resp. hypnotika, og er kommersielt tilgjengelige, er i mange tilfeller, på tross av god PAF-antagonistisk virkning, uegnet som terapeutisk PAF-antagonist på grunn av deres utpregede sederende virkning. Mange av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen mangler derimot den sederende virkning, samtidig som den PAF-antagonistiske virkning sammenlignet med de kjente benzodiazepinene, er vesentlig bedre.

Farmakologiske undersøkelsesmetoder

Den PAF-antagonistiske virkning av noen av forbindelsene med formel I ble undersøkt med hensyn til hemmingen av blodplate- aggregasjon in vitro og antagonisering av PAF-forårsaket bronkokonstriksjon på anestetiserte marsvin, med hensyn til blodtrykkssenkning hos anestetiserte rotter og urticaria hos rotte. Dessuten ble disse forbindelsene også testet med henblikk på mulige bivirkninger på sentralnervesystemet.

1. In vitro undersøkelser: hemming av blodplate- aqqregasjonen For å bestemme den PAF-antagonistiske virkning av substansene ble det gjort bruk av in vitro indusert aggregasjon av human-trombocytter forårsaket av PAF. For å oppnå trombo-cyttrikt plasma (TRP) ble blodprøven tatt fra en ikke-stuvet vene ved hjelp av en plastsprøyte som inneholdt 3,8% natriumcitratoppløsning. Forholdet mellom natriumcitratopp-løsning og blod utgjorde 1:9. Etter forsiktig blanding ble citratblodet sentrifugert ved 150 x g (1200 omdr./min.) i 20 minutter. Målingen av trombocytt-aggregasjonen ble

deretter foretatt etter fremgangsmåten utarbeidet av Born & Cross, (G.V.R. Born & M. J. Cross, J. Physiol. 168, 178

(1963)), hvorunder PAF under konstant omrøring av det

trombocyttrike plasma ble tilsatt som aggregasjonsutløser. De enkelte testsubstanser ble tilsatt i et volum på 10 pliter 2-3 minutter før aggregasjonsutløsningen. Herunder

utgjorde enten destillert vann, etanol og/eller dimetyl-sulfoksyd oppløsningsmidlet. Kontrolldyr fikk tilsvarende volumer av disse oppløsningsmidlene. Etter registrering av utgangs-absorbsjonen (2-3 minutter) ble aggregasjonen indusert med PAF (5 x 10"<B>M).

Til bedømmelse av effekten av substansene ble maksimum av den første aggregasjonsbølge benyttet. Den maksimale absorbsjonsgrad (= maksimal aggregasjon x 100%) indusert av PAF, ble samtidig undersøkt i et parallellforsøk (= kontrollprøve i en av tokanal aggregometerets kanaler) sammen med hver prøve av testforbindelsene ( kanal nr. 2)

og benyttet som 100%-verdi.

Den aggregasjonsverdi som oppnås ved påvirkning av testforbindelsen angis som 100%.

Hver testsubstans ble undersøkt ved konsentrasjoner på

IO"<3>til 10"<8>M i et stikkprøveantall på n = 4 med henblikk på en hemmende virkning på trombocytt-aggregasjon indusert av PAF. Deretter ble det satt opp en konsentrasjons-virkningskurve på basis av tre konsentrasjoner og IKso-verdien (konsentrasjon ved en 50% aggregasjonshemming) bestemt. IK-verdiene av forbindelser med den generelle formel I ligger i alminnelighet ved lavere verdier enn 9 uM.

2. In vivo undersøkelser

2.1. Antagonisering av bronkokonstriksjon bevirket av PAF

på anestetiserte marsvin

Spontant pustende hannmarsvin med en vekt på 300-450 g, ble forbehandlet peroralt med testforbindelsen eller et kontrollbæremiddel 1 time før en i.v. infusjon av PAF (30 ng/(kg x min.)). Forsøksdyrene ble deretter anestetisert intraperitonealt med 2 mg/kg uretan, hvorpå vena jugularis, arteria carotis og trakea ble kanylert. Hos kontrolldyrene induserer PAF-infusjonen en sterk vedvarende bronkokonstriksjon, som måles på basis av innåndningsvolum, Compliance og Resistance, og den induserer også en blodtrykkssenkning. Etter ca. 7-10 minutter inntrer døden. Ved hjelp av de beskrevne PAF-antagonistene kan pust- og blodtrykks-effektene, samt dødsfall, forhindres.

2.2 Antagonisering av blodtrykkssenkning bevirket av PAF

hos anestetiserte rotter

Normotone, Wistar hannrotter, med en vekt på 200-250 g, ble anestetisert intraperitonealt med 2 mg/kg uretan. Arteria carotis og vena jugularis ble kanylert. En intravenøs PAF-infusjon (30 ng/(kg x min.)) induserer hos kontrolldyrene en sterk, vedvarende blodtrykkssenkning. Denne kan i avhengighet av dosen, oppheves gjennom intravenøse injeksjoner (kumulativ administrasjon) av de beskrevne forbindelser. Også peroral eller intravenøs administrasjon av forbindelsen før start av PAF-infusjonen kan gi en doseavhengig forhindring av den blodtrykkssenkende virkning av de ovennevnte PAF-infusjoner.

2.3 Antagonisering av PAF- indusert urticaria hos rotte (Modifisert etter P.P. Koelzer & K.H. Wehr, Arzneim.-Forsch. 8, 181 (1958)).

En intrakutan injeksjon av PAF induserer urticaria som er et uttrykk for en PAF-betinget økning av kar-permeabiliteten. Hos Wistar-hannrotter med en vekt på 250 ± 20 g, ble bukpelsen (kort) klippet bort. Deretter ble 1 ml/kg av en 1% trypanblått-oppløsning injisert gjennom en vene i halen. Symmetrisk til midtlinjen (linea alba) ble det på tre steder med en avstand på ca. 1,5 cm foretatt intrakutane injeksjoner av fysiologisk koksaltoppløsning eller PAF-oppløsning (12,5-15,0 ng per injeksjonssted i 0,1 ml). Mens det ikke skjedde noen reaksjon i injeksjonsstedet for koksaltoppløsningen, bevirket PAF en hudreaksjon (urticaria), som ble synlig ved en blåfarving av for-skjellig intensitet - avhengig av PAF-dosen. Ved samtidig intrakutan administrasjon av de beskrevne forbindelser eller ved en intravenøs forbehandling, kunne disse PAF-induserte hudreaksjonene forhindres.

3. Virkninger på sentralnervesystemet

Det er allment kjent at substanser av denne strukturtype forårsaker sentralnervøse effekter som imidlertid ikke erønskelige hos forbindelser med PAF-antagonistiske virkninger. De beskrevne forbindelsene ble derfor undersøkt med henblikk på deres hypnogene og antikonvulsive virkninger samt deres innflytelse på lokomosjonen. En mulig hypnotisk virkning ble undersøkt på 400-450 g tunge marsvin. Doser opp til 200 mg/kg p.o. av disse forbindelsene var ikke i stand til å frembringe en hypnotisk eller sedativ virkning på disse dyrene.

For å teste på en antikonvulsiv virkning, kan pentetrazol-antogonismen hos mus (20-25 g kroppsvekt) benyttes (M.I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7:721, 1965). Doser opp til 100 mg/kg p.o. av disse forbindelsene (1 time før pentetrazol) hadde herunder ingen innflytelse på mortaliteten forårsaket av pentetrazol (125 mg/kg i.p., LD 100) .

Virkningen på nattmotiliteten (lokomosjon) hos mus (20-25 g kroppsvekt) kan undersøkes i et "lysskranke-bur". Herunder måles antallet lysstråle-brudd). Doser opp til 300 mg/kg p.o. av de ovennevnte forbindelsene viste ingen aktivitet. I de etterfølgende tabeller er verdier for PAF og for flunitrazepam-bindingstesten for enkelte forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen og enkelte kjente forbindelser, angitt.

De nye forbindelsene med den generelle formel Ia eller Ib kan gis topisk, oralt, transdermalt, parenteralt eller ved inhalasjon. Forbindelsene foreligger herunder som virkestoff i vanlige administrasjonsformer, f.eks. i preparater som i det vesentlige består av vanlige farmasøytiske bæremidler og/eller hjelpestoffer og en effektiv dose av virkestoffet, som f.eks. tabletter, drasjéer, kapsler, oblater, pulvere, oppløsninger, suspensjoner, inhalasjonsaerosoler, salver, emulsjoner, siruper eller suppositorier. En virksom dose av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen ligger ved peroral anvendelse mellom 1 og 50, fortrinnsvis mellom 3 og 20 mg/dose, ved intravenøs eller intramuskulær anvendelse mellom 0,01 og 50, fortrinnsvis mellom 0,1 og 10 mg/dose. Til inhalasjonsformål kan det benyttes oppløsninger som inneholder 0,01 til 1,0, fortrinnsvis 0,1 til 0,5% virkestoff.

Eksempel 1

6-( 2- klorfenyl)- 8-( 2- imidazolin- 2- yl)- l- metyl- 4H-[ 1, 2, 4]-triazoIo[ 4, 3- a][ l, 4] benzodiazepin

3,5 g (11 mmol) 8-cyano-6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin tilsettes 7 g 30% etanolisk saltsyre og oppbevares uten fuktighetstilgang i 6 dager i kjøleskap, hvorunder suspensjonen av og til ristes. Man inndamper i vakuum og opparbeider det rå imidoesterhydroklorid direkte videre. Residuet tilsettes 6 g (0,1 mol) etylendiamin og oppvarmes i 3 timer til 80°C. Etter avkjøling fortynnes med diklormetan, hvorpå den organiske fase vaskes flere ganger med vann, tørkes og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra eter. Utbytte 1 g; smp. 186-189°C.

Utgangsforbindelsen oppnås på følgende måte:

Ved å gå ut fra 2-acetamido-5-metyl-2'-klorbenzofenon oppnår man analogt med metodebeskrivelsen for 1,3-dihydro-5-fenyl-7-metoksykarbonyl-2H-[1,4]benzodiazepin-2-on (Sternbach et al.. Heiv. Chim. Acta 186, 1720 (1969)), 1,3-dihydro-5-(2-klorfenyl)-7-metoksykarbonyl-2H-[1,4]benzodiazepin-2-on med smp. 245-248°C.

37,5 g (0,114 mol) av dette benzodiazepinon oppvarmes til 65°C i 350 ml pyridin med 32 g fosforpentasulfid i 5 timer.

Reaksjonsblandingen innrøres deretter i 700 ml 20% koksalt-oppløsning og fortynnes deretter med vann, hvorpå det utfelte benzodiazepin-2-tion frafiltreres og vaskes med etanol. Råproduktet, 39 g, kan omsettes videre uten ytterligere

rensing.

Omkrystallisasjon fra isopropyleter fører til tionet med smp. 246-248°C. 39 g (0,113 mol) av tionet i 500 ml tetrahydrofuran tilsetts 10 g hydrazinhydrat og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Suspensjonen filtreres over kiselgur og inndampes til tørrhet. Råproduktet oppløses i 540 ml vannfri etanol og etter tilsetning av 106 ml ortoeddiksyretrietylester oppvarmes 1 time til tilbakeløpstemperatur. Etter inndampning av opp-løsningsmidlet og omkrystallisasjon fra etylacetat oppnår man 33 g 6-(2-klorfenyl)-l-metyl-8-(metoksykarbonyl)-4H- [1,2,4]-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin med smp. 169-173°C.

En analyse-ren substans oppnår man ved omkrystallisasjon fra metanol/eter: smp. 178-180°C.

Forbindelsen kan også fremstilles fra benzodiazpein-2-tionet med eddiksyrehydrazid. 15 g (40 mmol) 6-(2-klorfenyl)-8-metoksykarbonyl-l-metyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin i 750 ml mettet metanolisk ammoniakkoppløsning omrøres i 2 dager. Det utfelte karboksylsyreamid frafiltreres: 9,7 g (69%) med smp. 308-310°C.

9,7 g (28 mmol) av 8-aminokarbonyl-6-(2-klorfenyl)-1-metyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinet kokes i 5

timer under tilbakeløpskjøling i en blanding av 150 ml dikloretan og 10 ml fosforoksyklorid. Blandingen helles deretter på is, hvorpå den organiske fase fraskilles og vaskes med vann. Etter vanlig opparbeidning av den organiske fase, oppnår man ved omkrystallisasjon fra etylacetat 7 g (75%) av cyanidet med smp. 240-242° C.

Eksempel 2

6-( 2- klorfenyl)- 8-( 4, 4- dimetyloksazolin- 2- yl)- l- roetyl- 4H-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a][ 1, 4] benzodiazepin

33 g (0,09 mol) av 6-(2-klorfenyl)-8-metoksykarbonyl-l-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinet beskrevet i Eksempel 1, hydrolyseres med 4,5 g (0,113 mol) natriumhydroksyd

i en blanding av 120 ml vann, 400 ml tetrahydrofuran og 400 ml metanol i 1 time ved koketemperatur. Blandingen inndampes, tas opp i vann og surgjøres med iseddik. De utfelte krystaller isoleres og tørkes.

Utbytte 28,6 g (90%) 8-karboksy-6-(2-klorfenyl)-1-metyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin med smp. 350-352°C.

1,75 g (5 mmol) av den således oppnådde benzodiazepin-karboksylsyre tilsettes 0,45 g (mmol) 2-amino-2-metyl-l-propanol og 1,5 g (mmol) trietylamin i en 10 ml blanding vannfri pyridin/acetonitril (1:1). Ved romtemperatur tilsettes dråpevis 4 g trifenylfosfin oppløst i 10 ml av den samme oppløsnings-middelblanding i løpet av 3 timer. Etter 24 timer inndampes suspensjonen, hvorpå residuet ekstraheres med eter og deretter med etylacetat, hvorpå ekstraktene samles og etter avdestillering av oppløsningsmidlet, kromatograferes på kiselgel (eluent: diklormetan/metanol 95/5). De rene fraksjonene utkrystalliseres etter inndampning, fra eter.

Utbytte: 1,5 g (75%) med smp. 235-236°C.

Tittelforbindelsen er tilgjengelig også på følgende måte: lg (2,3 mmol) 6-(2-klorfenyl)-8-[(1,l-dimetyl-2-hydroksy-etyl)]aminokarbonyl]-l-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin i 50 ml diklormetan tilsettes 0,6 ml tionylklorid og omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Etter inndampning tilsettes is, hvorpå blandingen gjøres alkalisk og ekstraheres flere ganger med diklormetan, hvorpå den organiske fase opparbeides på vanlig måte. Residuet omrkrystalliseres fra eter, hvorved 0,7 g (75%) av dimetyloksazolinet oppnås.

Det ovenfor omtalte utgangsamid oppnår man ved omsetning av karboksylsyren beskrevet i Eksempel 1, med 2-amino-2-metyl-l-propanol etter den kjente karbonyldiimidazolmetoden. Smp. 172-175° C (hydrat) .

Eksempel 3

6-( 2- klorfenyl)- 8-( 4, 4- dimetyltiazolin- 2- yl)- l- metyl- 4H-[ l, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a][ 1, 4] benzodiazepin 1 g (2,5 mmol) av dimetyloksazolinforbindelsen oppnådd i Eksempel 2, oppvarmes i 5 ml xylen sammen med 2 g (9 mmol) fosforpentasulfid. Etter avkjøling fortynnes med diklormetan og utristes med vann. Den organiske fase opparbeides på vanlig måte. Residuet renses kromatografisk på kiselgel med diklormetan/metanol (95:5) som eluent. De rene fraksjonene omkrystalliseres fra etylacetat/eter.

Utbytte 0,6 g (57%) av tiazolinet med smp. 235°C.

Eksempel 4

8- metoksykarbonyl- 6-( 2- klorfenyl)- l- metyl- 4H- imidazo-[ 1, 2- a][ 1, 4] benzodiazepin

Til 3,1 g (9 mmol) 5-(2-klorfenyl)-7-metoksykarbonyl-1H,3H-[1,4]benzodiazepin-2-tion i 60 ml vannfri dioksan, tilsettes dråpevis 1,6 g propargylamin, hvorpå blandingen kokes 3 timer under tilbakeløpskjøling og omrøres ytterligere 1 time ved romtemperatur. Den gjenværende rest etter fordampning av oppløsningsmidlet tas opp i diklormetan/vann. Den vandige fase ekstraheres igjen med diklormetan, hvorpå de samlede organiske faser vaskes med vann og oppløsningsmidlet fjernes, hvoretter residuet omkrystalliseres fra etylacetat/eter. Man oppnår 2,1 g 5-(2-klorfenyl)-7-(metoksykarbonyl)-3H-2-propargylamino[1,4]-benzodiazepin med smp. 202-205°C.

1,6 g (4,37 mmol) av den således oppnådde forbindelse oppvarmes til 100°C i 7,5 ml konsentrert svovelsyre i 10 minutter. Etter avkjøling helles blandingen på is og alkaliseres med ammoniakkoppløsning før ekstraksjon med diklormetan.

Den vandige fase innstilles på pH = 5 og det utfelte 8-karboksy-6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin frafiltreres og tørkes.

Utbytte : 1 g (65% av det teoretiske); Smp. 295-297°C.

Den organiske fase inndampes, hvorved det oppnås 0,2 g

(13% av det teoretiske) 8-metoksykarbonyl-6-(2-klorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin med smp. 150-151°C.

Eksempel 5

a) 8-(3-etoksykarbonyl-propyloksy)-l-metyl-6-(2-klorfenyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

En suspensjon av 2 g (0,006 mol) 8-hydroksy-l-metyl-6-(2-klorfenyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin og 2,48 g vannfri kaliumkarbonat i 55 ml etylmetylketon kokes under tilbakeløpskjøling og omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen får avkjøles og tilsettes deretter dråpevis en oppløsning av 1,29 g (0,0066 mol) 4-bromsmørsyreetylester og oppvarmes til koking i ytterligere 7 timer. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum og den gjenværende rest fordeles mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase utristes med kald 5% natronlut og deretter med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man oppnår 1,6 g (61% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 157-159°C (etylacetat).

C23H23CIN4O3(438,93)

Beregnet: C, 62,94; H, 5,28; Cl, 8,08; N, 12,76

Funnet: C, 62,73; H, 5,29; Cl, 7,94; N, 12,68

Analogt oppnås:

b) 8-(etoksykarbonyl-metoksy)-l-metyl-6-(2-klorfenyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

Smeltepunkt: 167-170°C

C21H19CIN4O3(410,87)

Beregnet: C, 61,39; H, 4,66; N, 13,64

Funnet: C, 60,97; H, 4,61; N, 13,48

c) 8-(etoksykarbonyl-metoksy)-l-metyl-6-fenyl-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

Smeltepunkt: 207-208°C (acetonitril).

C21H20N4O3(376,42)

Beregnet: C, 67,01; H, 5,36; N, 14,88

Funnet: C, 66,91; H, 5,34; N, 14,91

d) 8-(1-etoksykarbonyl-etoksy)-l-metyl-6-(2-klorfenyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

<1>H-NMR (CDCI3TMS int.): 5 1,18 1,25 (t, 3H, 7Hz, CHs , 1,59 (d, 3H, 7Hz, CHs); 2,59 (s, 3H, CH3); 3,90-4,40 (m, 2H, -CH2-O-); 4,18 (d, 1H, -CH2-, A/B system Jab12Hz); 4,66 (m, 1H, -CHO ; 5,52 (d, 1H, -CH2-, A/B system Jab12 Hz); 6,68 (m, 1H, aromatisk); 7,02-7,71 (m, 6H, aromatisk).

e) 8-(1-etoksykarbonyl-etoksy)-l-metyl-6-fenyl-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

Smeltepunkt: 184-186°C (etylacetat/bensin)

C22H22N4O3(390,45)

Beregnet: C, 67,68; H, 5,68; N, 14,35

Funnet: C, 67,35; H, 5,60; N, 14,27

f) 8-(cyano-metoksy)-l-metyl-6-fenyl-4H-[l,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin

Smp.: 185-186°C (acetonitril/diisopropyleter)

CioHisNsO (329,37)

Beregnet: C, 69,29; H, 4,59;, N, 21,26

Funnet: C, 69,27; H, 4,62; N, 21,40

g) 8- (etoksykarbonyl-metoksy)-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo-[1,2-a][1,4]benzodiazepin

ved omsetning av 8-hydroksy-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin med bromeddiksyreetylester.

Smp.: 182-184°C (acetonitril)

C22H21N3O3(375,43)

Beregnet: C, 70,38; H, 5,64; N, 11,19

Funnet: C, 70,15; H, 5,59; N, 11,23

Eksempel 6

a) [l-metyl-6-fenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-8-yl]oksyeddiksyre 6 g (0,016 mol) 8-(etoksykarbonyl-metoksy)-l-metyl-6-fenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin hydrolyseres ved romtemperatur i 1 time med 0,8 g (0,02 mol) natriumhydroksyd i en blanding av 50 ml etanol og 120 ml vann. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet tas opp i vann og oppløsningen gjøres svakt sur med 2N saltsyre under iskjøling. Den resulterende karboksyl-syre isoleres og tørkes.

Utbytte: 4,6 g (83% av det teoretiske) ; Smp. 260-263°C.

Analogt fremstilles:

b) [l-metyl-6-(2-klorfenyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-8-yl]eddiksyre

Smeltepunkt: 236-238°C

c) 2-{[l-metyl-6-(2-klorfenyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin-8-yl]oksylpropionsyre 1 H-NMR (CD40, TMS int.): 5 1,52 (d,d, 3H, CH3 , J 7Hz); 2,56 (s, 3H, CH3); 4,31 (d, 1H, -CH2-, A/B system Jab12 Hz); 4,72 (q; 1H, -CHO ; 5,27 (d, 1H, -CH2-, A/B system Jab12 Hz); 6,68 (d, 1H, aromatisk J 3 Hz); 7,18-7,80 (m, 6H, aromatisk),

d) [l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]oksyeddiksyre

fra

8-(etoksykarbonyl-metoksy)-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin.

Smeltepunkt: 270°C (dekomp.)

Eksempel 7

a) l-metyl-8-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-6-(2-klorfenyl)-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin

En blanding av 3,25 g (0,01 mol) 8-hydroksy-l-metyl-6-(2-klorfenyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 5,5 g vannfri kaliumkarbonat og 100 ml etylmetylketon oppvarmes til koking under omrøring i 1 time. Etter avkjøling tilsettes reaksjonsblandingen 2,1 g (0,011 mol) N-(2-kloretyl)morfolin-hydroklorid og kokes under tilbakeløpskjøling i 22 timer. Oppløsningsmidlet fordampes, residuet tas opp i metylenklorid/- vann og den organiske fase vaskes med 5% natronlut og deretter med vann. Metylenkloridoppløsningen tørkes og inndampes under redusert trykk. Det oljeaktige residuum renses søylekromato-grafisk over kiselgel ved å benytte aceton og deretter en blanding av aceton og etanol (80:20) som eluent. Ved inndampning av hovedfraksjonen oppnår man en seig olje som krystalliserer med diisopropyleter. Etter omkrystallisering fra etylacetat oppnår man 2,6 g (60% av det teoretiske) av denønskede forbindelse med smeltepunkt 145-146°C.

C23H24CIN3O2(437,94)

Beregnet: C, 63,08; H, 5,52; Cl, 8,10; N, 15,99

Funnet: C, 62,84; H, 5,49; Cl, 7,81; N, 15,91

Analogt fremstilles:

b) l-metyl-8-(3-morfolin-4-y1-propyloksy)-6-(2-klorfenyl)- 4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin<1>H-NMR (CDCI3, TMS int.): 5 1,72-2,12 (m, 2H, -CH2-); 2,43 (m, 6H, -CH2-N<, 2-CH2-morfolin); 2,61 (s, 3H, CH3); 3,70 (m, 4H, -CH2-morfolin); 4,00 (t, 2H, J 6Hz , -CHz-O-); 4,18 (d, 1H, -CH2-A/B system Jab 12 Hz); 5,52 (d, 1H, -CH2-, A/B system Jab 12Hz); 6,70 (d, 1H, aromatisk, J 3Hz); 7,06-7,72 (m, 6H, aromatisk).

c) l-metyl-8-(2-morfolino-etoksy)-6-fenyl-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

Smeltepunkt: 141-143°C (etylacetat/eter)

C23H25N5O2(403,49)

Beregnet: C, 68,47; H, 6,25; N, 17,36

Funnet: C, 68,59; H, 6,35; N, 17,29

d) 8-(2-dimetylamino-etoksy)-l-metyl-6-(2-klorfenyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

<1>H-NMR (CDCI3 , TMS int.): 5 2,32 (s, 6H, N-CH3); 2,63 (s, 3H, CH3); 2,7 0 (t, 2H, -CH2-, J 6Hz); 4,00 (t, 2H, -CH2-, J 6 Hz); 4,18 (d, 1H, -CHz-, A/B system Jab12Hz); 5,50 (d, 1H, -CH-, A/B system Jab12 Hz); 6,75 (d, 1H, aromatisk, J 3Hz); 7,09-7,73 (m, 6H, aromatisk).

Eksempel 8

a) 8-(etoksykarbonyl-metoksy)-l-metyl-6-(2-klorfenyl)-5,6-dihydro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

En oppløsning av 1 g (0,0024 mol) 8-(etoksykarbonyl-metoksy )-l-metyl-6-(2-klorfenyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin i en blanding av 15 ml diklormetan og 15 ml iseddik tilsettes under omrøring 0,8 g sinkstøv og får reagere i 6 timer ved romtemperatur. Suspensjonen filtreres over kiselgel som ettervaskes med diklormetan. De samlede filtratene gjøres alkalisk med fortynnet ammoniakkoppløsning under avkjøling. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Den gjenværende mørke olje renses ved kromatografisk opparbeidning på kiselgel (aceton).

Utbytte: 300 mg (30% av det teoretiske); Smp. 187-189°C C21H21CIN4O3(412,88)

Beregnet: C, 61,09; H, 5,13; Cl, 8,59; N, 13,57

Funnet: C, 60,74; H, 5,17; Cl, 8,77; N, 13,29

Eksempel 9

l-metyl-8-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-6-(2-klorfenyl)-5,6-dihydro-4H- [l,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin 1 g (0,016 mol) l-metyl-8-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-6-(2-klorfenyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin reduseres analogt med beskrivelsen i Eksempel 8 med Zn-støv. Etter tilsvarende opparbeidning oppnår man ved inndampning av den organiske fase, 0,9 g olje som bringes til krystallisasjon med diisopropyleter. Krystallene avsuges og tørkes. Man oppnår 400 mg (40% av det teoretiske) av dihydroforbindelsen med smp. 208° C (dekomp.) .

Eksempel 10

a) l-metyl-8-(3-ftalimido-propyloksy)-6-(2-klorfenyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

En blanding av 1,5 g (0,0046 mol) 8-hydroksy-l-metyl-6-(2-klorfenyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 1,9 g vannfri kaliumkarbonat og 60 ml etylmetylketon oppvarmes under tilbakeløpskjøling og omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen får avkjøles noe, hvorpå 1,47 g (0,0055 mol) 3-brompropylftalimid tilsettes, hvoretter den oppvarmes til koking i ytterligere 7 timer og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Residuet tas opp med metylenklorid/H2O. Den organiske fase vaskes med 5% natronlut og vann, tørkes og inndampes. Residuet utgnis med aceton, hvorpå de resulterende krystaller suges av og renses søylekromatografisk på kiselgel (metylenklorid/metanol 98:2).

Man oppnår 1,1 g (46,6% av det teoretiske); Smp. av ftalimidoforbindelsen 234-236°C.

Analogt oppnår man:

b) l-metyl-8-(2-ftalimido-etoksy)-6-(2-klorfenyl)-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

Smp. 198-199°C (acetonitril).

Eksempel 11

8-hydroksy-l-metyl-6-fenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin

En blanding av 14 g (0,046 mol) 8-metoksy-l-metyl-6-fenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin [Smp. 197-198°C; Chem. Pharm. Bull. 21, 2382 (1973)] og 150 ml 60% hydrogenbromidsyre kokes under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Reaksjons-oppløsningen inndampes i vakuum på rotasjonsfordamper, hvoretter residuet tas opp med vann og oppløsningen tilsettes 20% natronlut inntil sterk alkalisk reaksjon. Man filtrerer over kiselgur og innstiller reaksjonsoppløsningen på pH 5-6 med 6N saltsyre under iskjøling. Den oppnådde fenol oppløses igjen i 2N natronlut og utfelles igjen ved surgjøring (pH 5-6) med saltsyre. Krystallene vaskes med vann, suspenderes i acetonitril, avsuges og tørkes ved 130°C i vakuumtørkeskap.

Utbytte: 10 g (70% av det teoretiske);

Smp. >320°C (dekomp.).

Eksempel 12

8-hydroksy-l-metyl-6-(2-klorfenyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin

Ved å gå ut fra 8-metoksy-l-metyl-6-(2-klorf enyl) ^ri-ti, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] benzodiazepin (Smp. 199-200°C)

oppnås tittelforbindelsen analogt med beskrivelsen i Eksempel 11. Smp. 302-304°C (dekomp.). 1 H-NMR (CD40 TMS int.): 5 2,60 (s, 3H, CH3 ) ; 4,29 (d, 1H -CH2 - A/B system Jab12Hz); 5,20 (d, 1H, -CH2- A/B system Jab12Hz); 6,28 (d, 1H, aromatisk J 3Hz); 6,90 (d,d, 1H, aromatisk J u/m 9 3Hz); 7,28-7,70 (m, 5H, aromatisk).

Eksempel 13

N-(etoksykarbonyl-metyl)-[(l-metyl-6-fenyl-4H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin-8-yl)-oksyeddiksyreamid]

1,74 g (5 mmol) (l-metyl-6-fenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-8-yl)-oksyeddiksyre i en oppløsnings-middelblanding av 40 ml vannfri tetrahydrofuran og 10 ml vannfri dimetylformamid tilsettes 0,89 g (5,5 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 0,56 g (5,5 mmol) trietylamin og 0,77 g

(5,5 mmol) glycinetylester-hydroklorid. Etter 15 timer blir blandingen inndampet, residuet tatt opp i diklormetan/vann og ekstrahert suksessivt med vann, 2N natronlut og vann. Den organiske fase tørkes, inndampes, hvorpå det oppnådde residuum

bringes til krystallisasjon med diisopropyleter. Man oppnår 1,5 g (69% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 152-153°C (etanol/diisopropyleter).

Eksempel 14a

1-mety1-6-fenyl-8-(3-pyridylmetoksy-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin

En suspensjon av 1,74 g (0,006 mol) 8-hydroksy-l-metyl-6-fenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin og 0,6 g natriumhydrid (50% suspensjon i mineralolje) i 100 ml vannfri dimetylformamid omrøres under nitrogen i 90 minutter og tilsettes deretter porsjonsvis 3-klormetyl-pyridin-hydroklorid. Etter 12 timer inndampes reaksjonsblandingen betydelig på rotasjonsfordamper, tilsettes vann under kjøling og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med 5% natronlut og deretter med vann, tørkes og inndampes. Residuet renses søylekromatografisk på kiselgel [eluent: diklormetan/metanol (95:5)]. De rene fraksjonene omkrystalliseres fra acetonitril etter inndampning.

Utbytte: 1,1 g (48% av det teoretiske); Smp. 199-201°C

C23H19N5O (381,44)

Beregnet: C, 72,42; H, 5,02; N, 18,36

Funnet: C, 72,29; H, 5,14; N, 18,25

Eksempel 14b

l-metyl-6-fenyl-8-(3-pyridylmetoksy)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]-benzodiazepin

Ved å gå ut fra 1,74 g (0,006 mol) 8-hydroksy-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin oppnår man på analog måte 1,4 g (61,4% av det teoretiske) av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 179-180°C (acetonitril)

C24H20N4O (380,45)

Beregnet: C, 75,77; H, 5,30; N, 14,73

Funnet: C 75,63; H, 5,14; N, 14,67

Fremstilling av utgangsmaterialet for Eksempel 14b 8-metoksy-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin og 8-hydroksy-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin

En suspensjon av 35 g (0,124 mol) 7-metoksy-6-fenyl-lH,3H-[1,4]benzodiazepin-2-tion (Smp. 219-221°C) i 700 ml vannfri dioksan tilsettes 13,7 g propargylamin og kokes under tilbake-løpsk jøling i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen inndampes deretter på rotasjonsfordamper og residuet tas opp i metanol/vann. Den organiske fase vaskes flere ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes.

Residuet (35,6 g) oppvarmes til 100° i 180 ml konsentrert svovelsyre i 15 minutter. Etter avkjøling heller man blandingen på is, gjør den alkalisk med ammoniakkoppløsning og ekstraherer med metylenklorid. Residuet oppnådd etter avdestillering av oppløsningsmidlet, renses på en kiselgelsøyle med metylenklorid/metanol (95:5) som eluent.

Like fraksjoner kombineres, inndampes og omkrystalliseres. Man oppnår 6,6 g 8-metoksy-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin med smeltepunkt 184-186°C (etylacetat) C19H17N3O (303,37)

Beregnet: C, 75,23; H, 5,65; N, 13,85

Funnet: C, 74,91; H, 5,77; N, 13,79

og 4,9 g 8-hydroksy-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin med smeltepunkt 290°C (dekomp.) (metanol/kull).

CibHisNsO (289,34)

Beregnet: C, 74,72; H, 5,23; N, 14,52

Funnet: C, 74,59; H, 5,27; N, 14,38

8-hydroksy-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin kan også fremstilles ved omsetning av

8-metoksy-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo [1,2-a] [1,4]benzodiazepin med hydrogenbromidsyre.

Eksempel 15a

l-metyl-8-(3-morfolin-4-yl-propyloksy)-6-fenyl-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

En suspensjon av 5 g (0,0172 mol) 8-hydroksy-l-metyl-6-fenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin og 9,5 g vannfri kaliumkarbonat i 200 ml etylmetylketon kokes under tilbakeløpskjøling og omrøring i 1 time. Etter avkjøling tilsettes reaksjonsblandingen 3,78 g N-(3-klorpropyl)-morfolin-hydroklorid og kokes under tilbakeløpskjøling i ytterligere 18 timer. Oppløsningsmidlet blir deretter avdestillert og residuet tatt opp i metylenklorid/vann. Den organiske fase vaskes med fortynnet natronlut og deretter med vann, tørkes og inndampes. Det gjenværende råprodukt renses søylekromatografisk (kiselgel; metylenklorid/metanol 95:5).

Utbytte: 4,4 g (61% av det teoretiske); Smp. 145-147°C C24H27N3O2(417,51)

Beregnet: C, 69,04; H, 6,52; N, 16,77

Funnet: C, 68,84; H, 6,60; N, 16,55

Eksempel 15b

Analogt med Eksempel 15a oppnår man: l-metyl-8-(3-morfolino-propyloksy)-6-fenyl-4H-imidazo-[1,2-a][1,4]benzodiazepin

ved omsetning av

8-hydroksy-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin med N-(3-klorpropyl)morfolin-hydroklorid

Smeltepunkt:133-134°C (etylacetat/diisopropyleter)

C23H28N4O2(416,53)

Beregnet: C, 72,09; H, 6,78; N, 13,45

Funnet: C, 72,18; H, 6,62; N, 13,39

Andre forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er angitt i de etterfølgende tabeller:

NMR-spektra av forbindelser i Tabell I (5 i ppm)

Til nr. 1

<1>H-NMR (CDCls, TMS int.): 5 0,90 (d, 6H, 2CH3 , J 7Hz); 1,79 (m, 1H, CH); 2,61 (s, 3H, CH3); 3,16 (d,d, 2H, -CH2- J 6Hz); 4,17 (d, 1H, -CH2- A/B system Jab12Hz); 4,45 (s, 2H, -CHz-); 5,56 (d, 1H, A/B system -CH2-, Jab12Hz); 6,50 (d, 1H, NH); 6,75 (d, 1H aromatisk J 3Hz); 7,11-7,72 (m, 6H, aromatisk).

Til nr. 2

<1>H-NMH (CDCI3 , TMS int.): 6 1,22-2,43 (m, 6H, piperidin); 2,28 (s, 3H, >NCHs); 2,60 (s, 3H, CH3); 2,80 (m, 2H, piperidin); 3,84 (m, 1H, piperidin); 4,15 (d, 1H, -CH2- A/B system Jab12 Hz); 4,37 (s, 2H, -CH2-); 5,50 (d, 1H, -CH2- A/B system Jab12Hz); 6,36 (d, 1H, >NH); 6,71 (d, 1H aromatisk J 3 Hz); 7,10-7,70 (m, 6H, aromatisk).

Til nr. 4

<1>H-NMR (CDCls), TMS int.): 6 2,61 (s, 3H, CH3); 3,31-3,84 (m, 8H, morfolin); 4,13 (d, 2H, -CH2-); 4,17 (d, 1H, -CH2- Jab12 Hz); 4,47 (s, 2H, -CH2-); 5,52 (d, 1H, -CH2- A/B system Jab12 Hz); 6,75 (d, 1H, aromatisk J 3 Hz); 7,13-7,70 (m, 6 H, aromatisk).

Til nr. 5

<1>H-NMR (CDCls, TMS int.): 5 2,56 (s, 3H, CH3); 3,52 (m, 2H,

-CH2-); 3,75 (t, 2H, -CH2-); 4,15 (d, 1H, -CHz- A/B system Jab12 Hz); 4,45 (s, 2H, -CH2-); 5,50 (d, 1H, -CHz- A/B system Jab12 Hz); 6,72 (d, 1H, aromatisk J 3 Hz); 7,00-7,70 (m, 6H, aromatisk, 1>NH).

Til nr. 8

<1>H-NMR (CDCI3, TMS int.): 5 2,59 (s, 3H, CH3); 4,17 (d, 1H, -CHz- A/B system Jab12 Hz); 4,45 (s, 2H, -CHz-); 5,52 (d, 1H, -CHz- A/B system Jab12 Hz); 5,93, 6,52 (1H/1H, >NHz); 6,75 (d, 1H, aromatisk J 3Hz); 7,10 (m, 6H aromatisk).

Til nr. 10

<1>H-NMR (CDCls , TMS int): 5 1,29 (t, 3H, CH3, J 7Hz); 2,61 (s, 3H, CH3); 4,11 (d, 2H, -CHz-, J 5 Hz); 4,18 (d, 1H, -CHz- A/B system Jab12 Hz); 4,25 (q, 2H, -CH2-O-); 4,50 (s, 2H, -CHz-); 5,52 (d, 1H, -CHz- A/B system Jab12 Hz); 6,75 (d, 1H, aromatisk J 3Hz); 7,09 (t, 1H, >NH); 7,13-7,70 (m, 6H, aromatisk).

Til nr. 12

<1>H-NMR (CDCls, TMS int.): 5 2,45 (m, 4H, morfolin); 2,52 (t,

2H, -CH2-); 2,61 (s, 3H, CHs); 3,43 (m, 2H, -CH2-); 3,63 (m, 4H, morfolin); 4,18 (d, 1H, -CH2- A/B system Jab12Hz); 4,45 (s,

2H, -CH2-); 5,54 (d, 1H, -CH2- A/B system Jab12 Hz); 6,73 (d, 1H, aromatisk J 3Hz); 7,00-7,72 (m, 6H, aromatisk 1>NH).

Til nr. 13

<1>H-NMR (CDCls, TMS int.): 6 2,59 (s, 3H, CHs); 3,36-3,79 (m,

8H, -CH2- morfolin); 4,17 (d, 1H, -CH2- A/B system Jab12Hz); 4,67 (s, 2H, -CH2-); 5,51 (d, 1H, -CH2- A/B system Jab12Hz); 6,75 (d, 1H, aromatisk J 3Hz); 7,11-7,70 (m, 6H, aromatisk). Til nr. 14

<1>H-NMR (CDCls, TMS, int.): 5 1,27 (t, 3H, CHs J 7Hz); 1,43-2,11 (m, 4H, piperidin); 2,34-3,45 (m, 3H, piperidin); 2,61 (s, 3H, CHs); 3,61-4,43 (m, 2H, piperidin); 4,18 (q, 2H, -CH2-0-); 4,18 (d, 1H, -CH2- A/B system Jab12 Hz); 4,65 (s, 2H, -CH2-); 5,52 (d, 1H, -CH2- A/B system Jab12 Hz); 6,75 (d, 1H, aromatisk J 3Hz) ; 7,11-7,68 (m, 6H, aromatisk).

Til nr. 15

<1>H-NMR (CDCls, TMS int.): 5 1,09, 1,13 (t, 6H, CHs); 2,60 (s, 3H, CHs); 3,31 (m, 4H, CH2-N-); 4,18 (d, 1H, -CH2- A/B system Jab12 Hz); 4,65 (s, 2H, -CH2-); 5,50 (d, 1H, -CH2- A/B system Jab12 Hz); 6,72 (d, 1H, aromatisk J 3Hz); 7,10-7,65 (m, 6H, aromatisk).

NMR-spektra av forbindelsene i Tabell II (5 i ppm)

Nr. 1

1 H-NMR (CDCls, TMS int.): 6 2,36 (d, 3H, J = <2Hz); 2,54 (m,

4H, N-CH2-morfolin); 2,77 (t, 2H, J = 6Hz, N-CH2-CH20); 3,72

(m, 4H, OCH2-morfolin); 4,02 (d, 1H, -CH2A/B system Jab12 Hz); 4,08 (t, 2H, J = 6Hz); OCH2-CH2-N); 5,26 (d, 1H, -CH2-A/B system, Jab12 Hz); 6,87 (qu, 1H, J = <2Hz, CH=); 6,91-7,78 (m, 8H, aromatisk).

Nr. 6

<1>H-NMR (CDCLs, TMS, int.): 5 1,24 [s, 6H (CHs)2-C]; 2,63 (s, 3H, CHs); 3,38 (s, 3H, N-CH2 , NH); 4,08 (d, 1H, -CH2-A/B system,

Jab13 Hz); 4,67 (s, 2H, OCH2); 5,44 (d, 1H-CH2-A/B system,

Jab13 Hz); 6,85-7,71 (m, 8H, aromatisk).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel

hvor R er én av gruppene (a) -0-X-C0-0R4 (b) -O-X-CO-Rs (c) -O-Y-Re (d) -Z-CO-OR4 (e) -Z-CO-R3

Ri er hydrogen; Ci-C4 -alkyl eller C3 -C6 -cykloalkyl; eller dersom R betyr gruppene (d), (e) eller (f), også kan være Ci-C4 -alkoksy eller halogen; R2 er fenyl som kan være mono- eller polysubstituert med metyl, halogen, nitro, trifluormetyl eller dersom R betyr gruppen (d), (e) eller (f), kan være substituert med metoksy; eller er a-pyridyl;

R.3 er hydrogen eller Ci -C4 -alkyl ; R4 er en med en mono- eller di-(Ci-C3 -alkyl)aminogruppe substituert Ci -C6 -alkylgruppe; C3 -C7 -cykloalkyl, som når det er tale om 5- eller 6-ringer, også kan inneholde en >N(Ci-C4 -alkyl)-gruppe som ringledd og når det er tale om C7 -cykloalkyl, også kan ha en >NCH3 -bro; eller dersom R betyr gruppene (a) eller (d) , er hydrogen eller Ci-C6 -alkyl; Rs er en av gruppene

Re er en av gruppene

eller en av de grupper som er oppført under R (f), hvor Z utgjør en enkeltbinding;R? og Rb (uavhengig av hverandre) er hydrogen; Ci -C4 -alkyl, allyl eller propargyl; og når R7 betyr hydrogen eller metyl, Rs også kan stå for C3 -Ce-cykloalkyl, aryl, aralkyl eller en av gruppene

eller, dersom R utgjør gruppen (b), også kan bety en av gruppene-CHR3 -C00(Ci-C4 -alkyl) eller

R9 og Rio (uavhengig av hverandre) er hydrogen; Ci-C6 -alkyl; dessuten (sammen med nitrogenatomet i gruppen -NR9Ri 0) kan være en eventuelt mono- til tetra- metylsubstituert mettet fem- eller seks-leddet ring som dessuten kan inneholde et ytterligere heteroatom (0, S, NR3 ); R11 er Ci-C4 -alkyl, aryl eller aralkyl; Ri 2 er hydrogen eller metyl, hvor en av restene Ri 2 eventuelt også står for -C0-0(Ci -Ce-alkyl) ; Ri 3 er hydrogen; en eventuelt hydroksy- eller aminosubstituert Ci -Ce-alkyl-; en CO-0 (Ci -C4 -alkyl) - eller en C0-N(Ci -C4 -alkyl)2 -gruppe; Ri 4 , Ri 3 , Ri 6 , Ri 7 , Ri a (uavhengig av hverandre) er hydrogen; en eventuelt hydroksy- eller aminosubstituert Ci -C6 -alkyl; eller fenyl; A og B (uavhengig av hverandre) er N, CH eller C-CH3 , men ikke begge CH eller C-CH3 , D er (CRi 7 Ri a ) n ; Q er 0, S, NH eller N(Ci-C6-alkyl) ; E er 0, S, NRi 1 , CH2 eller en enkeltbinding; X er Ci-C6 -alkylen; Y er C2 -Ce-alkylen; Z er Ci-C6 -alkylen eller en enkeltbinding; k står for 1, 2, 3 eller 4; m for 2 eller 3; n for 0, 1 eller 2; eventuelt i form av deres racemater, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav; som frie baser eller som syreaddisjonssalter, eventuelt også som kvartære forbindelser, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II

omsettes med en forbindelse med formel III

ellerb) en forbindelse med formel Ia

hvor R står for -0-X-COOH eller -Z-COOH, resp. et reaktivt derivat derav, omsettes med aminer med formel VI eller formel VII

eller med ammoniakk eller c) en forbindelse med formel II, omsettes med en forbindelse med formel VIII

eller d) en forbindelse med formel Ia, hvor R står for gruppen -0-Y-R'e , hvor R'6 er en ftalimidogruppe, underkastes en hydrazinolyse, ellere) en forbindelse med formel X

omsettes med et bisfunksjonalisert amin eller f) en forbindelse med formel Ia, hvor R står for en hydroksy-funksjonalisert karboksylsyreamidgruppe, underkastes en ringslutningsreaksjon med tionylklorid, hvorpå ring-oksygenet deretter eventuelt byttes ut med svovel, eller g) en forbindelse med formel Ia, hvor R står for -Z-CN eller -O-Y-CN, omdannes imidoester-hydrokloridet som så omsettes med et tilsvarende diamin, eller h) en forbindelse med formel Ia, hvor Ri er hydrogen, halogeneres til en forbindelse hvor Ri er halogen, eller i) en forbindelse med formel Ia, hvor Ri er brom eller klor, omsettes med et alkoholat, eller k) en forbindelse med den generelle formel II, omsettes i nærvær av en base eller et anion med en forbindelse med den generelle formel

eller

1) en forbindelse med formel Ia, reduseres med vanlige reduksjonsmidler til tilsvarende forbindelser Ib, hvor R3 er hydrogen, og disse forbindelser eventuelt alkyleres til forbindelser hvor R3 er alkyl, eller m) funksjonaliserte forbindelser av forbindelsene med formel Ib, hvor R er en rest fra gruppen (c), omsettes med tilsvarende reaktanter, eller n) de tilkondenserte imidazolo- eller triazolo-ringer fremstilles ved ringslutningsreaksjon, og at de oppnådde produkter om ønskes spaltes i eventuelt foreliggende enantiomere eller i diastereomere antipode-par, og/eller at først oppnådde syreaddisjonssalter overføres i frie baser eller først oppnådde baser overfø res i syreaddisjonssalter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia eller Ib, hvor A og B er nitrogen eller A er gruppen CH og B er nitrogen; Ri er metyl, metoksy eller cyklopropyl; Rz er 2-klorfenyl; R er knyttet til ringsystemet i 8-stilling, idet det for gruppene (a) til (f) gjelder ved (a): X lik Ci-C3 -alkylen, R4 er som i krav 1 unntatt betydningen hydrogen og Ci-C6 -alkyl; ved (b): X lik Ci -C3 -alkylen, Rs lik -NR7 Rs med R? , Rs lik hydrogen eller Ci-C4 -alkyl; eller R? lik H og R.8 lik C2 -C3 -alkylsubstituert med N-morfolino eller 2,6-dimetylmorfolino; eller R3 lik

hvori E er lik 0, N-metyl, CH2 ; herunder om E er 0, er Ri 2 fortrinnsvis metyl og k lik 2, idet metylgruppene befinner seg i 2- og 6-stilling, mens når E er lik CH2 , Ri 2 spesielt er COOC2Hs ; ved (c): Y lik Ci-C3 -alkylen, R6 ftalimido eller NR9Ri 0 og Rg/Ri 0 er lik H eller Ci- C* -alkyl eller NR9 R10 er lik morfolino, eventuelt metylsubstituert; ved (d): Z er en enkeltbinding, R4 er som i krav 1 unntatt betydningen hydrogen og Ci-C6 -alkyl; ved (e): Z er en enkeltbinding, Rs er NR? Rs med R? lik H,

-Ci-Ce-Alkyl; ved (f): Z er en enkeltbinding, likeledes D (n=0) Ri 3/Ri 4 metyl, Ri 3/Ri 6 hydrogen, ved (g) : X er -CHz- eller -CH2 -CH2 - eventuelt i form av deres racemater, enantiomerer, diastereomerer eller blandinger derav, enten som frie baser eller som syre-addis jonssalter , eventuelt også som kvartære forbindelser, karakterisert ved at tilsvarende utgangsforbindelser benyttes.