DK160762B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl- eller 2-pyridyl-pyrazolooe4,3-caaquinolin-3(1 og 5h)-on-forbindelser eller de 3-hydroxytautomere eller salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl- eller 2-pyridyl-pyrazolooe4,3-caaquinolin-3(1 og 5h)-on-forbindelser eller de 3-hydroxytautomere eller salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK160762B
DK160762B DK264880A DK264880A DK160762B DK 160762 B DK160762 B DK 160762B DK 264880 A DK264880 A DK 264880A DK 264880 A DK264880 A DK 264880A DK 160762 B DK160762 B DK 160762B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
hydrogen
compounds
hydroxy
phenyl
Prior art date
Application number
DK264880A
Other languages
English (en)
Other versions
DK160762C (da
DK264880A (da
Inventor
Naokata Yokoyama
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK264880A publication Critical patent/DK264880A/da
Publication of DK160762B publication Critical patent/DK160762B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160762C publication Critical patent/DK160762C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DK 160762 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-phenyl- eller 2-pyr-idyl-pyrazolo[ 4,3-c ]quinolin-3(1 og 5H)-on-forbindelser 5 med de almene formler
D Ri N-N R M_M D
btf·- bbb N^^R2 i
Ri (I) (II) hvori R3 betyder hydrogen, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, R betyder usubstitueret eller med højst 2 ens eller forskellige substituenter valgt blandt lavalkyl, 10 lavalkoxy, lavalkylthio, hydroxy, halogen, trifluormethyl, nitro, amino, mono- eller di-lavalkylamino, cyan, carbamoyl og lavalkylcarbamoylamino substitueret phenyl, pyridyl, lavalkylpyridyl eller halogenpyridyl, R^ betyder hydrogen, lavalkyl eller di-lavalkylamino-lavalkyl, og R2 15 betyder hydrogen eller lavalkyl, idet de med "lav" betegnede grupper indeholder 1-4 carbonatomer, de 3- hydroxytautomere forbindelser, eller deres salte. 1
Monatsh. 57, 52 (1931) er beskrevet 2-usubstituerede 4- phenyl-pyrazolo[ 4,3-c ]quinolin-3-oner eller deres 20 3-hydroxytautomere forbindelser. 2-Phenyl-pyrazolo[ 3,4-c ]- isoquinolin-3-oner (eller 3-oler) er beskrevet i J. Chem.
Soc. 1959, 599, og i beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 5745 er beskrevet 3-phenyl-pyrazolof4,3-c ]-isoquinolin-5-on med antiinflammatorisk, CNS-depressiv og 25 anti-angstvirkning. Endelig er i US-patentskrift nr. 3.890.324 beskrevet lH-pyrazolo[4,3-c ]quinol-4-[ 5H ]on-3-carboxylsyrer med antiinflammatorisk virkning.
DK 160762 B
2
Det har nu overraskende vist sig, at forbindelser med formlen I og II er værdifulde psykoaktive forbindelser.
Phenylgruppen er usubstitueret eller substitueret med én 5 substituent R3 valgt blandt lavalkoxy, f.eks. methoxy, ethoxy, n- eller i-propoxy eller n- eller i-butoxy, halogen, f.eks. fluor, chlor eller brom, eller trifluor-methyl.
Phenyl- eller pyridylgruppen R i 2-stillingen er fortrins-10 vis en ortho-usubstitueret phenylgruppe, der som den ovenfor definerede phenylgruppe er usubstitueret eller indeholder højst to substituenter, men tillige 3-, 4- eller 2-pyridyl eller en nævnt alkyleret eller halogeneret pyridylgruppe, fortrinsvis (4-methyl eller 5-chlor)-15 2-pyridyl. Blandt de ovenfor anførte substituenter er, begyndende med trifluormethyl, fortrinsvis kun én sådan substituent til stede.
Gruppen Ri, i enten 1- eller fortrinsvis 5-stillingen, er fortrinsvis hydrogen, men kan også være en lav—alkylgrup-20 pe eller en di-lavalkylamino-lavalkylgruppe, hvori de nabostillede heteroatomer er adskilt med mindst 2 carbonatomer. Sådanne grupper er 2-(dimethylamino eller diethylamino)-ethyl eller 2- eller 3-(dimethylamino)-propyl.
25 Gruppen R2 i 4-stillingen er hydrogen eller en lavalkyl-gruppe, især methyl.
På grund af den nævnte 1- eller 5-substituent R]_ er de omhandlede forbindelser korrekt betegnet som 3-oner eller som 3-oxo-derivater. Såfremt Ri dog betyder hydrogen, kan 30 forbindelserne, alt efter miljø og substitution, danne en mindre mængde tautomere 3-hydroxyforbindelser. Sædvanlig- 3
DK 160762 B
vis er de dog svage baser eller syrer, som danner salte enten med stærke syrer eller baser. Kun de under nævnte (hydroxy eller amino)-phenyl£orbindelser danner acyl-5 derivater. Acylderivaterne er lavalkanoyl-, carbamoyl-, mono- eller dilavalkylcarbamoyl-derivater af de ovenfor nævnte (hydroxy eller amino)-phenylforbindelser eller (hydroxy eller amino)-phenylenforbindelser. Sådanne derivater er f.eks. acetyl-, propionyl-, pivaloyl-, 10 (methyl eller ethyl)-carbamoyIderivater. Salte er fortrinsvis alkalimetalsalte, f.eks. natrium- eller kaliumsalte af 1- eller 5-usubstituerede forbindelser (Rl=H) og/eller af carboxy-(phenyl eller phenylen)-forbindelser eller syreadditionssalte af alle de nævnte 15 forbindelser med syrer, især med de nedenfor anførte syrer.
Med udtrykket "lav" skal der som anført ovenfor i det foregående og efterfølgende forstås sådanne organiske grupper eller forbindelser, som indeholder højst 4, især 20 1 eller 2, carbonatomer.
De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber, nemlig psykoaktive virkninger, i første række anti-depressiv eller anxiolytisk virkning. Disse virkninger kan påvises ved anvendelse af in vitro eller in vivo 25 testmetoder, fortrinsvis under anvendelse af pattedyr, f.eks. mus, rotter eller aber, som forsøgsdyr. De nævnte forbindelser kan indgives forsøgsdyrene enteralt eller parenteralt, fortrinsvis oralt, eller subkutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. ved hjælp af stik-30 kapsler eller i form af stivelsesholdige suspensioner eller vandige opløsninger eller suspensioner. Den anvendte dosis kan ligge i et område fra ca. 0,01 til ca. 100 mg/ kg/dag, fortrinsvis ca. 0,05 til ca. 5 mg/kg/dag, især fra 0,1 til 0,5 mg/kg/dag.
DK 160762 B
4
De omtalte anti-depressive egenskaber kan påvises på mus ved hjælp af "Behavioral Despair"-testen (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 229 (2), 327-336, oktober 1977). Ved 5 dette forsøg tvinges forsøgsdyret til at svømme i en snæver cylinder, hvorfra det ikke kan komme ud, hvorved der udløses en depressiv tilstand. Efter en kort periode med livlig aktivitet indtager musen en karakteristisk ubevægelig kropsstilling, som let kan konstateres.
10 Indtræden af denne immobilitet formindskes ved hjælp af de omhandlede forbindelser på lignende måde som med andre tricycliske antidepressiva, monoaminooxydasehæmmende midler, atypiske antidepressiva eller ved elektrokonvul-sive chok.
15 De anxiolytiske virkninger konstateres rutinemæssigt under anvendelse af den klassiske metrazol-antagonisme-test med rotter eller under anvendelse af Cook-Davidson-konflikt-metoden, ved hvilken der anvendes Wistar-hanrotter. Disse rotter holdes ved hjælp af en diæt på 80% af deres normale 20 legemsvægt, idet der dog er ubegrænset adgang til vand. De optrænes til at trykke på en kontakt i et konditionerings-kammer. Kammeret indeholder også en dråbepipette for væske, en lyskilde, en højtaler og en gitterbund. Såvel kontakten som gitteret er tilsluttet en elektrochok-kilde.
25 Kammeret er anbragt i et lyddæmpet rum, i hvilket under forsøgets gennemførelse en hvid støjkilde afskærmer de udefra kommende høreindtryk. Hver forsøgsperiode på 47 minutter består af to alternerende programmer. Det første er et Variables Intervall (Vl)-Programm på 30 se-30 kunder, som gentages i løbet af 5 minutter. I dette program blev en ration sødet kondenseret mælk 30 sekunder efter den første aktivering givet til rotterne. Den af det aktive stof udløste formindskelse af aktiveringen af kontakten betragtes som tegn på den neurologiske deficit.
35 Umiddelbart efter VI-programmet aktiveres samtidig en tone på 1000 Hz og et lyssignal, som angiver begyndelsen af 5
DK 160762 B
det andet, såkaldte Fixed Ratio (FR)-program, som varer i 2 minutter. I dette tidsinterval gives umiddelbart efter det tiende tryk på kontakten samtidig med mælkerationen et 5 elektrisk stød i fødderne, hvorved der opstår en konfliktsituation. Det nævnte stød har en intensitet på mellem 2,0 og 3,6 mA. Det varierer for hvert forsøgsdyr, således at der under hele behandlingsperioden indstilles på ca.
25 til 100 kontakttryk i løbet af dette program. Den af 10 det aktive stof fremkaldte forøgelse af denne præstation under FR-programmet gælder som henvisning til den anxio-lytiske virkning, som denne viser sig ved de omhandlede forbindelser.
De omhandlede forbindelsers anxiolytiske virkning kan også 15 bedømmes under anvendelse af "Diazepam Receptor-Binding"-forsøget in vitro, f.eks. som beskrevet i Nature 266, 732 (1977) eller i Proc. Nat. Acad. Sci. USA 74, 3805 (1985). Diazepamet bindes specifikt og med større affinitet til rå synaptosomale membranpræparater fra forhjernen hos rotter.
20 Denne binding hæmmes af andre anxiolytiske forbindelser, f.eks. af farmakologisk aktive benzodiazepiner. Anvender man diazepam, som er mærket med tritium, kan vekselvirkningen mellem andre aktive stoffer og den nævnte receptor let bedømmes på følgende måde: membraner fra 25 rotteforhjerner inkuberes ved 0-5°C med diazepam, som er mærket med tritium, og med forskellige koncentrationer af forsøgsforbindelsen i et fysiologisk medium ved en pH-værdi på 7,5. Membranerne, som indeholder receptorerne med forskellige mængder af det tritiummærkede diazepam, 30 filtreres på glasfiberfiltre. Disse rystes derpå i en væskescintillation-tæller. Koncentrationen af de omhandlede forbindelser, som er nødvendig for 50%’s hæmning af den specifikke binding af 2 nM med tritium mærket diazepam, dvs. IC-50-værdien (Inhibitory Concentration) 35 kan beregnes grafisk. Denne koncentration går ned til et område på ca. 0,6 nM. Denne koncentration er med hensyn til størrelsesordenen lavere end koncentrationen af 6
DK 160762 B
diazepam (5 nM) og næsten fire potenser lavere end værdien for chlordiazepoxid (400 nM).
I nedenstående tabel anføres ICsg-værdier for nogle af de 5 omhandlede forbindelser. ICscr værdierne er bestemt som beskrevet ovenfor.
Tabel.
Forbindelse ifølge iC^-værdi Forbindelse ifølge IC^Q-værdi eks. nr. nancmol eks. nr. nanerøol 1 0,7 24/2. 13,0 4 600 24/3 1,0 5 700 24/4 0,5 6/b 600 24/6 20 8 20 24/8 100 9/a 10 24/11 1,5 10 0,4 24/14 0,9 11/a 0,75 24/17 0,75 11/b 0,5 24/19 4,0 12 0,6 24/28 0,27 13 1,0 24/31 1,1 14 9,0 24/37 0,17 15 2,0 24/40 0,3 16 1,0 24/46 20 17 1,5 24/48 10 24/1 0,7 24/50 10 25/b 500 2 5/c 6 7
DK 160762 B
Følgelig er de omhandlede forbindelser værdifulde ved behandling af mentale depressioner, fortrinsvis til bekæmpelse af angsttilstande, som ligner de tilstande, der 5 behandles med diazepam. I modsætning til diazepam har de omhandlede forbindelser ved doser, ved hvilke den angstfjernende virkning allerede indtræder, åbenbart ingen tendens til at udløse en neurologisk deficit. De omhandlede forbindelser kan desuden anvendes som mellemproduk-10 ter til fremstilling af andre værdifulde, især farmakologisk virksomme præparater.
Forbindelserne med formlen fi—rnr. Xa' • f « · · r"—+— Il II (III), « · ·
VY
H
hvori R" betyder hydrogen, alkoxy med 4 carbonatomer, 15 fluor, chlor, brom eller trifluormethyl, R’ betyder hydrogen, o- eller m-fluor eller p-fluor, når R" betyder chlor, eller saltene, især de farmaceutisk anvendelige alkalimetal- eller syreadditionssalte deraf, foretrækkes på grund af deres overvejende antidepressive virkning.
20 Især skal fremhæves forbindelserne med formlen III, hvori R" har de i det foregående afsnit angivne betydninger, R' betyder alkyl eller alkoxy med hver 4 carbonatomer, hydroxy, chlor, brom, trifluormethyl, nitro, amino, monoalkylamino eller alkylcarbamoylamino med højst 4 25 carbonatomer eller cyan, eller betyder p-fluor, når R" er forskellig fra chlor, eller saltene, især farmaceutisk anvendelige alkalimetal- eller syreadditionssalte deraf, på grund af deres overvejende anxiolytiske virkning.
8
DK 160762 B
De forbindelser med formlen III skal fremhæves, i hvilke R" betyder hydrogen eller 8-(methyl, methoxy, fluor eller chlor), og R1 betyder hydrogen eller betyder 4-fluor, når 5 R" er 8-chlor, eller saltene, især de farmaceutisk anvendelige alkalimetal- eller syreadditionssalte deraf, på grund af deres overvejende antidepressive virkning.
Især skal de forbindelser med formlen III fremhæves, hvori R" betyder hydrogen eller 8-(methoxy, fluor eller chlor), 10 og R' betyder hydrogen eller betyder 4-fluor, når R" betyder 8-chlor, eller saltene, især de farmaceutisk anvendelige alkalimetal- eller syreadditionssalte deraf, på grund af deres overvejende anxiolytiske virkning.
Endvidere foretrækkes forbindelser med den almene formel 15 III, hvori R' betyder hydrogen, og R" betyder hydrogen, 8-(methoxy, fluor eller chlor), eller R' betyder 4-fluor, og R" er 8-chlor, eller saltene, især natriumsaltene, hydrochloriderne eller methansulfonaterne deraf, på grund af deres overvejende antidepressive virkning.
20 Særligt foretrækkes forbindelserne med formlen III, hvori R' betyder 4-(methyl, chlor eller amino), og R” betyder hydrogen, eller saltene, især natriumsaltene, hydrochloriderne eller mesylaterne deraf, på grund af deres overvejende anxiolytiske virkning.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man la) ringslutter forbindelser med formlen . i ^ \ / r, —f- i rCOT <IV>·
VV
9
DK 160762 B
hvori X betyder -NH-NH-R, hvor R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, og Y betyder hydroxy eller lavalk-oxy,
5 lb) ringslutter forbindelser med formlen IV, hvori X
betyder halogen, og Y betyder I
H2N-N-R,
hvor R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, eller lc) ringslutter forbindelser med formlen IV, hvori X
10 betyder lavalkoxyamino, og Y betyder -NH-R, og R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, 2a) kondenserer forbindelser med formlen
VT“TR
(/ Y % (Va) %\, I! ΐ II C-R0 w
H
hvori r{ betyder lavalkyl R, R2 og R3 har de ovenfor 15 angivne betydninger, 2b) kondenserer forbindelser med formlen
fE
%\ /V° • · i II 1 % /\ C0R_ • Vh 2 i
H
hvori R, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, 2c) kondenserer forbindelser med formlen
DK 160762 B
10
v JCT
3>y h VV»*
H
hvori R, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, og a) når der ønskes en forbindelse, hvori R^ i 1-stillingen 5 er forskellig fra hydrogen, omsætter en fremkommet forbindelse, hvori R^ er hydrogen, med en reaktiv ester af en alkohol Ri’-OH, hvori r£* har den ovenfor angivne for R^ betydning bortset fra hydrogen, b) når der ønskes en forbindelse, hvori R^ i 5-stillingen 10 er forskellig fra hydrogen, omsætter et alkalimetalsalt af en fremkommen forbindelse, hvori R^ er hydrogen, med en reaktiv ester af en alkohol Ri'-OH, hvori r£ 1 har den ovenfor angivne for R^ betydning bortset fra hydrogen, c) når der ønskes en forbindelse, hvori phenylgruppen R er 15 substitueret med hydroxy, hydrolyserer en lavalkoxysubsti- tuent på phenylgruppen R, d) når der ønskes en forbindelse, hvori phenylgruppen R er substitueret med amino, reducerer en nitrosubstituent på phenylgruppen R, 20 e) når der ønskes en forbindelse, hvori phenylgruppen R er substitueret med mono- eller di-lavalkylamino, alkylerer aminosubstituenten på phenylgruppen R, f) når der ønskes en forbindelse, hvori phenylgruppen R er substitueret med lavalkylcarbamoylamino, acylerer en 11
DK 160762 B
aminosubstituent på phenylgruppen R med den nævnte acyl-gruppe, eller g) når der ønskes en forbindelse, hvori phenylgruppen R er 5 substitueret med carbamoyl, omdanner en cyansubstituent på phenylgruppen R til carbamoyl, hvorefter man h) om ønsket omdanner en fremkommen forbindelse til dens salt eller et fremkommet salt til den frie forbindelse eller til et andet salt, og/eller 10 i) om ønsket adskiller en fremkommen isomerblanding i de enkelte isomere.
Ved fremgangsmåde 1) kan ringslutningen af de nævnte syrer eller amider med formlen IV gennemføres ved opvarmning til temperaturer mellem ca. 80 og 180°C, fortrinsvis i 15 nærværelse af indifferente opløsningsmidler, f.eks. aliphatiske eller aromatiske carbonhydrider og/eller ethere, f.eks. toluen, xylener, biphenyler og/eller diphenylether, idet det dannede vand eller den dannede alkanol afdestilleres. De anførte hydrazider med formlen 20 IV kan ringsluttes på analog måde, dog fortrinsvis under basiske betingelser, f.eks. i nærværelse af vandige alkalimetalhydroxidopløsninger, for at neutralisere de dannede hydrogenhalogenidsyrer. Ringslutningen af de nævnte amider med formlen IV kan foretages ved opvarmning 25 til temperaturer mellem ca. 120 og ca. 300°C, fortrinsvis mellem 200 og 250°C, især tillige i nærværelse af et af de nævnte indifferente opløsningsmidler.
Nogle af udgangsforbindelserne med formlen IV er hidtil ukendte forbindelser. De kan imidlertid let fremstilles ud 12
DK 160762 B
fra tilsvarende kendte forbindelser, hvori X betyder hydroxy, ved kondensation med tilsvarende aryl-hydraziner. Sådanne fremgangsmåder er eksempelvis illustreret i 5 eksemplerne eller beskrevet i J.Med.Chem. 12, 1096 (1969) eller C.R. Acad. Sc. Paris, t. 280, C, 1385 (1975). De nævnte hydrazider kan fremstilles ved kondensation af 4-chlorquinolin-3-carboxylsyrechlorider og Ø-acylerede arylhydraziner, f.eks. trifluoracetater, som hydrolyserer 10 under ringslutningsbetingelserne. De nævnte amider fremstilles fortrinsvis ved kondensation af 4-halogenquinolin-3-carboxylsyrehalogenider med R-aminer og derpå med O-lavalkyl-hydroxylaminer eller alkalimetalazider.
Ved fremgangsmåde 2) gennemføres kondensationen af 15 udgangsforbindelserne med formlen Va fortrinsvis med stærke aprote kondensationsmidler, f.eks. polyphos-phorsyrelavalkylestere. Når man anvender udgangsforbindelser med formlen Vb, fjernes det ved ringslutnings-reaktionen dannede vand fortrinsvis azeotropt. Reaktionen 20 gennemføres fortrinsvis i de ovenfor anførte carbon-hydrider og/eller ethere, om ønsket, i nærværelse af konventionelle molekylsigter og/eller i nærværelse af katalytiske mængder af en syre, f.eks. saltsyre.
Endelig kan forbindelser med formlen Vc ringsluttes under 25 neutrale betingelser, eventuelt i nærværelse af dehydra-tiseringsmidler, som f.eks. thionylhalogenider, phos-phoroxyhalogenider eller polyphosphorsyre-lavalkyl-estere.
Udgangsforbindelserne med formlen V er også hidtil ukendte 30 forbindelser. De kan fremstilles på kendt måde, f.eks. ved kondensation af l-aryl-pyrazolidin-3,5-dioner med ortho-myresyre-ethylester og en anilin. Den nævnte anden udgangsforbindelse med formlen V kan fremstilles analogt med fremgangsmåden ifølge Izv. Akad. Nauk. Latv. SSR.
35 1965, 587, dog under anvendelse af analoge forbindelser 13
DK 160762 B
med en o-nitrogruppe, som derefter reduceres med katalytisk aktiveret hydrogen. Sidstnævnte gruppe af udgangsforbindelser med formlen V kan fremstilles på lignende 5 måde ud fra nævnte gængse l-R-3-(o-nitrophenyl)-5-pyr-azoloner ved reduktion, N-acylering og, om ønsket, dehydratisering til de nævnte isonitriler med phosgen eller dimethylformamid/thionylhalogenid-blåndinger.
De fremstillede forbindelser kan på i og for sig kendt 10 måde omdannes til hinanden. Således kan eksempelvis forbindelser, hvori betyder hydrogen, substitueres i 1-stillingen med en reaktionsdygtig ester af R^-OH. Disse estere er afledt af f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, alipha-tiske eller aromatiske sulfonsyrer og er f.eks. Ri~(halo-15 genider, sulfater, aliphatiske eller aromatiske sulfo-nater), såsom methyliodid, dimethylsulfat, benzylchlorid eller methansulfonsyre- eller toluensulfonsyremethyl-ester. På denne måde fås 1-substituerede forbindelser med formlen I. Forbindelser med formlen II kan fremstilles på 20 lignende måde ud fra tilsvarende alkalimetalsalte, f.eks. i hvilke R^ betyder natrium eller kalium, idet substitutionen finder sted i 5-stillingen. Endvidere kan fremstillede lavalkoxyforbindelser hydrolyseres til de tilsvarende phenoler med stærke hydrogenhalogenidsyrer, 25 f.eks. hydrogenbromidsyre. Fremstillede nitroforbindelser kan reduceres til de tilsvarende aminer med katalytisk aktiveret eller nascerende hydrogen, f.eks. hydrogen i nærværelse af ædelmetalkatalysatorer, såsom nikkel-, palladium- eller platinkatalysatorer, eller med hydrogen, 30 der er dannet ved indvirkning af reaktionsdygtige metaller på alkoholer eller syrer, f.eks. zink og hydrogenhalogenidsyrer. De nævnte aminer kan alkyleres på samme måde som beskrevet for forbindelserne med Ri=H eller ved reduktiv alkylering eller f.eks. alkyleres med tilsva-35 rende, reaktionsdygtige syrederivater, f.eks. anhydrider, halogenider eller isocyanater. Fremstillede nitriler kan overføres i de tilsvarende amider på i og for sig kendt 14
DK 160762 B
måde, f.eks. ved behandling med vandige alkalimetalhydr-oxidopløsninger, f.eks. vandig natriumhydroxidopløsning, ethanol og hydrogenperoxid, eller ved hydrolyse omdannes 5 til de tilsvarende syrer, f.eks. med vandig alkalimetal-hydroxidopløsning, såsom vandig natriumhydroxidopløsning.
Endelig kan en fremstillet forbindelse overføres i et alkalimetalsalt, fortrinsvis under anvendelse af alkali-metalhydrider, -hydroxider eller -lavalkoxider, eller i et 10 syreadditionssalt (især i tilfælde af amino-substi-tuerede forbindelser), fortrinsvis under anvendelse af uorganiske eller organiske syrer, som fører til terapeutisk anvendelige salte. Sådanne syrer er eksempelvis stærke uorganiske syrer, såsom hydrogenhalogenidsyrer, 15 f.eks. saltsyre eller hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre eller perchlorsyre, eller aliphatiske eller aromatiske carboxylsyrer og sulfonsyrer, som f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, 20 maleinsyre, hydroxymaleinsyre, pyrodruesyre, phenyl-eddikesyre, benzoesyre, 4-aminobenzoesyre, anthranilsyre, 4-hydroxy-benzoesyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamoesyre, nicotinsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, hydroxyethansulfonsyre, ethylensulfonsyre, halogenbenzen-25 sulfonsyre, toluensulfonsyre, naphthalensulfonsyre, sulfanilsyre, cyclohexylsulfaminsyre eller ascorbinsyre. Disse eller andre salte, f.eks. picraterne, kan også anvendes til rensning af amino-baserne. Baserne overføres i saltene, som isoleres, og de frie forbindelser frigøres 30 fra saltene. Syreaditionssalte af forbindelser, som ikke har basiske substituenter, f.eks. som mangler amino-grupper, hydrolyserer i reglen i omtrent neutrale vandige medier.
De ovenfor beskrevne reaktioner gennemføres på i og for 35 sig kendt måde, i nærværelse eller fraværelse af fortyndingsmidler, fortrinsvis i sådanne, som er indifferente 15
DK 160762 B
over for reaktanterne og opløser disse, katalysatorer, kondensationsmidler eller neutralisationsmidler, og/eller i en indifferent atmosfære, under afkøling, ved stue-5 temperatur eller ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, ved normaltryk eller forhøjet tryk.
Fremstillede isomerblåndinger kan opdeles i de enkelte isomerer på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fraktio-10 neret destillation, krystallisation og/eller kromato-grafering.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse anvendes fortrinsvis sådanne udgangsforbindelser, som fører til de forbindelser, som tidligere er blevet omtalt 15 som særligt værdifulde, især til forbindelser med formlen III.
De farmakologisk anvendelige forbindelser kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, som indeholder en virksom mængde af det aktive stof sammen med eller i 20 blanding med bærestoffer, som egner sig til enteral eller parenteral indgift. Fortrinsvis anvendes tabletter eller gelatinekapsler, som indeholder det aktive stof sammen med fortyndingsmidler, f.eks. lactose, dextrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og 25 smøremidler, som f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyethylenglycol. Tabletterne indeholder ligeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilicat, stivelsespasta, gelatine, tragant, methylcellulose, 30 natriumcarboxymethylcellulose og/eller polyvinyl- pyrrolidon, og, om ønsket, disintegreringsmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt deraf, enzymer for bindemidlet og/eller bruseblandinger eller adsorptionsmidler, farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler.
35 Injicerbare præparater er fortrinsvis isotoniske vandige 16
DK 160762 B
opløsninger eller suspensioner, og suppositorier er i første række fedtemulsioner eller -suspensioner. De farmakologiske præparater kan være steriliserede og/eller 5 indeholde hjælpestoffer, f.eks. konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fugtemidler og/eller emulgeringsmidler, opløselighedsfremmende midler, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffere. De farmaceutiske præparater, som om ønsket kan indeholde 10 andre farmakologisk værdifulde stoffer, fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hjælp af konventionelle blande-, granulerings- eller dragéringsfremgangsmåder, og indeholder fra ca. 0,1 til ca. 75, især fra ca. 1 til ca.
50%, af det aktive stof.
15 De efterfølgende eksempler tjener til illustration af opfindelsen. De anførte dele er på vægtbasis, og medmindre andet er anført, foretages inddampningen af opløsningsmidler under formindsket tryk, f.eks. mellem ca. 0,1 og 15 mm Hg.
20 De i de følgende eksempler anførte forbindelser, der har et for højt smeltepunkt, er karakteriseret ved deres IR-eller NMR-spektre.
17
DK 160762 B
Eksempel 1.
En blanding af 1681 g 4-chlor-quinolin-3-carboxylsyreethyl-ester, 1017 g p-chlorphenyl-hydrazin og 25.000 ml xylen op-5 varmes under omrøring i en nitrogenatmosfære i 24 timer til 105°C. Den fremkomne suspension afkøles til 20°C, og der tilsættes 14.000 ml 2 N vandig natriumhydroxidopløsning, hvorefter der omrøres i 15 minutter og fortyndes med 30.000 ml vand. Omrøringen fortsættes i 1 time, hvorefter den vandige 10 fase isoleres og vaskes med fem gange 8000 ml diethylether, hvorefter der filtreres, og filtratet behandles med en opløsning af 1600 g ammoniumchlorid i 8000 ml vand under omrøring i en nitrogenatmosfære. Den fremkomne suspension omrøres natten over ved stuetemperatur, filtreres, og remanen-15 sen vaskes med fem gange 12.000 ml vamt vand. Remanensen tørres ved 5 mm Hg og 90°C, og 1665 g deraf opløses i 8400 ml dimethylformamid ved 130°C.Opløsningen filtreres, hvorefter den henstilles under omrøring til afkøling til stuetemperatur. Den dannede suspension filtreres, vaskes med 20 to gange 500 ml koldt dimethylformamid og med fire gange 1000 ml diethylether, hvorefter remanensen tørres ved 0,1 mm Hg og 100°C. På denne måde fremstilles 2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on med formlen N-N-<^ V-Cl i i vv
H
25 som smelter under sønderdeling ved 324-327°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde (ifølge en almen anvendelig fremgangsmåde): Til 1272 g anilin sættes i løbet af 20 minutter og under omrøring 2953 g ethoxy-methylen-malonsyrediethylester, og omrøringen fortsættes 18
DK 160762 B
i 135 minutter ved 90-92°C. Det dannede ethanol afdestilleres i fire timer ved 10 mm Hg og 80°C. Som remanens fås en olie, som krystalliseres på plader. Krystallerne pulveriseres og tørres ved 5 mm Hg og stuetemperatur. På denne måde 5 fremstilles phenylaminomethylen-malonsyre-diethylester, som smelter ved 45-46°C.
1085 g af den ovenfor fremstillede forbindelse sættes i løbet af 45 minutter til 10.850 ml af en eutektisk blanding af diphenylether og biphenyl (73,5:26,5 vægtdele) under ni-10 trogen og under omrøring ved 215-220°c. Efter endt tilsætning hæves temperaturen til 238°C, og den dannede blanding af ethanol og diphenylether opfanges i løbet af fire timer i en udskiller (ca. 390 ml). Reaktionsblandingen henstilles under omrøring til afkøling til stuetemperatur. Den dannede 15 suspension filtreres, remanensen vaskes med to gange 500 ml diethylether og tørres ved 0,1 mm Hg og 85°C. På denne måde fremstilles 4-hydroxyquinolin-3-carboxylsyre-ethylester, som smelter ved 276-280°C.
1630 g af den ovenfor fremstillede forbindelse sættes i 20 løbet af 30 minutter under omrøring i en nitrogenatmosfære til 2463 ml phosphoroxychlorid. Blandingen omrøres i 15 minutter ved 70°C og i 2 timer ved 95°C, hvorefter væsken af-destilleres ved 11 mm Hg og 60°C. Remanensen opløses i 8000 ml methylenchlorid, opløsningen afkøles til 0°C, og der 25 tilsættes 5000 g knust is.Blandingen omrøres, behandles med 3000 ml 50%'s vandig natriumhydroxidopløsning ved en temperatur under 15°C, og når pH-værdien når 12, isoleres den organiske fase. Denne vaskes med to gange 2000 ml vand, med 2000 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter den 30 tørres og inddampes. Den som remanens fremkomne olie henstilles til krystallisation på plader. Krystallerne pulveriseres og tørres ved 0,1 mm Hg ved stuetemperaur. På denne måde fremstilles 4-chlorquinolin-3-carboxylsyre-ethylester, som smelter ved 44-46°C.
19
DK 160762 B
Til en opløsning af 1445 g p-chloranilin i 3375 ml 38%'s saltsyre og 5650 ml vand sættes ved -5 til -8°C i løbet af 1 time under omrøring i en nitrogenatmosfære en opløsning af 793 g natriumnitrit i 3300 ml vand.Efter 15 minutters 5 forløb tilsættes 7617 g stannochlorid i 9000 ml 38%'s salt-syre i løbet af 30 minutter og ved en temperatur under 25°C. Den dannede suspension udrøres 1 time på et isbad og filtreres. Remanensen suspenderes i 30.000 ml vand og tilsættes under omrøring i en nitrogenatmosfære 5000 g 10 fast natriumhydroxid i løbet af 1 time ved 0-25°C. Blandingen ekstraheres med to gange 8000 ml diethylether, de sammenblandede ekstrakter vaskes med to gange 4000 ml vand og endnu en gang med mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørres, filtreres og inddampes. Remanensen tør-15 res ved 5 mm Hg og stuetemperatur. På denne måde fremstilles p-chlorphenyl-hydrazinet, som smelter ved 82-87°C.
Eksempel 2.
En blanding af 1 g 2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on og 3,38 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning om-20 røres i en nitrogenatmosfære natten over ved stuetemperatur.
Den dannede opløsning filtreres, inddampes, og remanensen tørres under formindsket tryk. På denne måde fremstilles det tilsvarende natriumsalt, som smelter ved 280-284°C.
Eksempel 3.
25 En blanding af 1 g 2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-2(5H)-on, 20 ml trifluoreddikesyre og 0,325 g methansulfon-syre omrøres i 1 time ved stuetemperatur og inddampes. Remanensen tritureres med diethylether og frafiltreres. På denne måde fremstilles det tilsvarende methansulfonat, som 30 smelter ved 250-255°C.
Eksempel 4.
En blanding af 3 g 2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[4,3-c]-quinolin-3(5H)-on og 100 ml dimethylsulfat omrøres og inddampes ved 20
DK 160762 B
110-130°C i to timer. Remanensen opløses i 1 N vandig natriumhydroxidopløsning/ opløsningen ekstraheres med methylen-chlorid, og ekstrakten inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra diethylether. På denne måde dannes 1-methyl-2-(p-5 chlorphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3-on, som smelter ved 158-161°C.
Eksempel 5.
En blanding af 5 g 2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, 0,81 g 50%’s natriumhydrid i mineralolie og 100 ml 10 vandfrit tetrahydrofuran koges i 2 timer under tilbagesvaling. Blandingen afkøles til stuetemperatur, tilsættes 3 g methyliodid under anrøring, og efter en time udrøres der med yderligere 1 g methyliodid. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, hvorefter den filtreres, og remanensen om-15 krystalliseres fra en blanding af tetrahydrofuran og heptan.
På denne måde fremstilles 5-methyl-2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo [4, 3-c] quinolin-3-on, som smelter ved 322-323°C.
Eksempel 6.
En opløsning af 10 g 2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[3,4-c]quin-20 olin-3(5H)-on, 1,8 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie og 250 ml 1,2-dimethoxyethan omrøres til opløsning ved 100°C. Blandingen afkøles til· stuetemperatur og tilsættes 15 g 3-dimethylamino-propylchlorid i 10 ml 1,2-dimethoxyethan. Blandingen tørres ved 150°C natten over, hvorefter den af-25 køles, og den ovenstående opløsning dekanteres, hvorefter remanensen behandles med nævnte opløsning. På denne måde fremstilles 5-(3-dimethylaminopropyl)-2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3-on, som smelter ved 189-191°C.
På analog måde fremstilles 5-(2-dimethylaminoethyl)-2-(p-30 chlorphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3-on, som smelter ved 184-186°C.
Eksempel 7.
En blanding 2 g 2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin- 21
DK 160762 B
3(5H)-on, 0,33 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie og 50 ml 1,2-dimethoxyethan omrøres ved 100°C til dannelse af en opløsning. Opløsningen afkøles til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 3,9 g o-fluorbenzylchlorid i 2 ml 1,2-dimethoxy-5 ethan, og blandingen koges i 4 timer under tilbagesvaling.
Derpå afkøles blandingen til stuetemperatur, hvorefter den filtreres, remanensen vaskes med diethylether, opslæmmes i 10 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, hvorpå der atter filtreres, vaskes med vand og tørres. På denne måde frem-10 stilles 5-(o-fluorbenzyl)-2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[3,4-c] quinolin-3-on, som smelter ved 338-339°C.
Eksempel 8.
En blanding af 3,5 g 4-(2,4-dichlorphenyl-hydrazino)-quinolin-3-carboxylsyre-ethylester og 40 ml eutektisk 15 diphenylether-biphenyl opvarmes i 4 timer til 175°C, hvorefter blandingen afkøles til stuetemperatur og fortyndes med diethylether. Den dannede suspension filtreres, remanensen vaskes med diethylether og opløses i 1 N vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningen vaskes med diethyl-20 ether, hvorefter den med ammoniumchlorid indstilles på pH-værdien 8,5, og det fremkomne bundfald frafiltreres. Bundfaldet vaskes med vand, methanol og diethylether i nævnte rækkefølge. På denne måde fremstilles 2-(2,4-dichlorphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3 (5H)-on, hvis I.R-spektrum har 25 bånd ved 890, 867, 845, 832, 816, 796, 775, 767, 756, 730 -1 og 701 cm
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: En blanding af 2,8 g 4-chlorquinolin-3-carboxylsyreethylester, 2,1 g 2,4-dichlorphenyl-hydrazin og 40 ml eutektisk di-30 phenylether-biphenyl opvarmes under omrøring natten over til 80-90°C. Blandingen afkøles til stuetemperatur, fortyndes med ether,og bundfaldet isoleres. Bundfaldet optages i 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, opløsningen ekstrahe-res med diethylether, ekstrakten vaskes med vand, tørres, 35 filtreres og koncentreres,og bundfaldet isoleres. På denne 22
DK 160762 B
måde fremstilles 4-(2,4-dichlorphenylhydrazino)-quinolin-3-carboxylsyre-ethylester, som smelter ved 151-153°C.
Eksempel 9.
En blanding af 3,6 g 4-chlor-2-methyl-quinolin-3-carboxyl-5 syre-ethylester, 1,8 g phenylhydrazin og 40 ml xylen koges i 4 timer under tilbagesvaling, hvorefter blandingen afkøles til stuetemperatur, fortyndes med diethylether og filtreres. Remanensen opløses i 50 ml 2 N vandig natriumhydroxidopløsning, opløsningen vaskes med diethylether og indstilles på 10 pH-værdien 8,5 med ammoniumchlorid. Det fremkomne bundfald isoleres og vaskes med varmt vand,methanol og diethylether i nævnte rækkefølge. På denne måde fremstilles 4-methyl-2-phenyl-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, hvis IR-spektrum har bånd ved 874, 867, 858, 850, 822, 780, 765, 756, 750, 15 740 og 722 cm-1.
På analog måde fremstilles 4-methyl-2-(p-chlorphenyl)-pyr-azolo[4,3-c]quinolin-3-(5H)-on med smp. 349-350°C.
Eksempel 10.
En blanding af 2,7 g 4-chlor-6-methoxy-quinolin-3-carb-20 oxylsyreethylester, 1,4 g p-fluorphenylhydrazin og 20 ml eutektisk diphenylether-biphenyl opvarmes i 4 timer til 160-165°C, hvorpå blandingen afkøles til stuetemperatur og fortyndes med diethylether. Det som bundfald fremkomne krystallinske produkt isoleres, vaskes omhyggeligt med 25 diethylether og tørres. På denne måde fremstilles 2-(p-fluorphenyl)-8-methoxy-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on-hydrochlorid, som smelter ved 322-324°C.
Eksempel 11.
En blanding af 4 g 4-chlorquinolin-3-carboxylsyreethyl-30 ester, 2,04 g 2-hydrazino-pyridin og 50 ml eutektisk diphenylether-biphenyl emrøres i en nitrogenatmosfære i 3 timer ved 110-130°C. Blandingen afkøles til stuetempera- 23
DK 160762 B
tur, fortyndes med diethylether, filtreres, det faste materiale vaskes med diethylether og opløses i 100 ml vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningen vaskes med diethylether ogindstilles på pH-værdien 8,5 med ammoniumchlorid.
5 Det fremkomne bundfald isoleres og vaskes med vand, methanol og diethylether i nævnte rækkefølge. På denne måde fremstilles 2-(2-pyridyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, hvis IR-spektrum har bånd ved 887, 865, 853, 788, 780, 765, 756, 737 og 726 cm 10 På analog måde fremstilles 8-fluor-2-(2-pyridyl)-pyrazolo [4,3-c] quinolin-3 (5H) -on, hvis IR-spe'ktrum har bånd ved 895, 868, 826, 792, 776, 758 og 725 cm-1.
Udgangsmaterialet for ovenstående forbindelse fremstilles på følgende måde: En blanding af 28,9 g 6-fluor-4-hydroxy-15 quinolin-3-carboxylsyre-ethylester [J.A.C.S. 69_, 371 (1947)] og 240 ml phosphoroxychlorid koges i 3 timer i en nitrogenatmosfære under tilbagesvaling. Derpå afkøles til stuetemperatur, opløsningen inddampes, og remanensen behandles med isvand og chloroform. Det organiske lag tørres og inddampes.
20 Remanensen optages i vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og diethylether, og etherlaget tørres og inddampes. På denne måde fremstilles 4-chlor-6-fluor-quinolin-3-carboxylsyre-ethylester, som smelter ved 55-57°C.
Eksempel 12.
25 En blanding af 3 g 2-(p~methoxyphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3 (5H) -on og 260 ml 48%’s hydrogenbromidsyre koges i 1 time under tilbagesvaling, hvorpå der koncentreres til ca.
50 ml. Koncentratet afkøles til stuetemperatur, bundfaldet isoleres, vaskes med methanol og diethylether og opløses 30 i fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningen vaskes med diethylether, hvorefter den indstilles på pH-værdien 8,5 med ammoniumchlorid. Det dannede bundfald isoleres, vaskes med methanol og derefter med diethylether, hvorpå der tørres. På denne måde fremstilles 2-(p-hydroxyphenyl)-
DK 160762 B
24 pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, som smelter ved 294-296°C.
Eksempel 13.
En opløsning af 1,9 g 2-(p-nitrophenyl)-pyrazolo[4,3-c]quin-olin-3(5H)-on hydrogeneres i en blanding af 18,6 ml 2 N 5 vandig natriumhydroxidopløsning og 75 ml ethanol over 0,2 g platinoxid i 6 timer ved et tryk på 2,7 atm. Blandingen filtreres, filtratet inddampes, remanensen optages i vand, og opløsningen vaskes med diethylether. Opløsningen indstilles på pH-værdien 8,5 med ammoniumchlorid, det udskil-10 te bundfald isoleres og vaskes med methanol og diethylether i nævnte rækkefølge, hvorpå det tørres. På denne måde fremstilles 2-(p-aminophenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, hvis IR-spektrum har bånd ved 896, 885, 865, 840, 820, 815, 782, 776, 761, 740, 736 og 720 cm"1.
15 Eksempel 14.
Til en blanding af 1,4 g 2-(p-aminophenyl)-pyrazolo[4,3-c] quinolin-3(5H)-on, 4,1 ml 37%'s vandigt formaldehyd, 1 g natriumcyanoborhydrid og 20 ml acetonitril sættes under omrøring 0,6 g iseddike. Blandingen omrøres ved stuetem-20 peratur natten over, hvorpå den fortyndes med vand. Det dannede bundfald opløses i fortyndet natriumhydroxidopløsning, den vandige opløsning vaskes med diethylether, hvorpå den indstilles på pH-værdien 8,5 med vandig ammonium-chloridopløsning. Det dannede bundfald isoleres, vaskes 25 først med methanol og derpå med diethylether, hvorefter bundfaldet tørres. På denne måde fremstilles 2-(p-methyl-aminophenyl)-pyrazolo[4,3-c]-quinolin-3(5H)-on, som smelter ved 302-304°C.
Eksempel 15.
30 En blanding af 0,7 g 2-(p-aminophenyl)-pyrazolo[4,3-c] quinolin-3(5H)-on, 1,4 g methylisocyanat og 25 ml methanol koges i 7 timer under tilbagesvaling, hvorefter der henstilles natten over ved stuetemperatur. Derefter inddampes blandingen, remanensen behandles med fortyndet vandig na- 25
DK 160762 B
triumhydroxidopløsning og diethylether, den vandige opløsning isoleres, vaskes med diethylether og indstilles på pH-værdien 8,5 med ammoniumchlorid. Det fremkomne bundfald isoleres, vaskes først med methanol og derpå med diethyl-5 ether,hvorpå det tørres. På denne måde fremstilles 2-(p-methylcarbamoylaminophenyl)-pyrazolo[4,3-c]guinolin-3(5H)-on, hvis IR-spektrum har bånd ved 895, 869, 850, 825, 816, 812, 785, 780, 767 og 738 cm"1.
Eksempel 16.
10 En blanding af 38,5 ml 0,17 molær opløsning af 4-chlor-quinolin-3-carboxylsyre-ethylester i xylen og 0,96 g p-cyan-phenylhydrazin i 30 ml xylen omrøres i 3 timer under opvarmning til 115-120°C. Blandingen afkøles til stuetemperatur og udrøres med 20 ml 1 N vandig natriumhydroxidop-15 løsning og en tilstrækkelig mængde vand til opløsning af det faste materiale. Det vandige lag isoleres, vaskes to gange med diethylether og behandles derpå med en vandig opløsning af 1,07 g ammoniumchlorid. Det fremkomne bundfald isoleres, vaskes med vand og tørres. På denne måde 20 fremstilles 2-(p-cyanphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, hvis IR-spektrum har bånd ved 885, 830, 780, 755 og 730 cm 1.
Eksempel 17.
1 g 2-(p-cyanphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, 25 3,50. ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning og 10 ml ethanol blandes og omrøres ved stuetemperatur til opløsning af det faste materiale. Derpå behandles opløsningen med 1,4 ml 30%'s hydrogenperoxid, hvorved der straks udskilles et bundfald. Blandingen omrøres i 2 timer ved 30 stuetemperatur, filtreres, og det faste materiale omkrystalliseres fra dimethylformamid. På denne måde fremstilles 2-(p-carbamoylphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, hvis IR-spektrum har bånd ved 885, 853, 830, 785, 775, 752 og 732 cm 1.
26
DK 160762 B
Eksempel 18.
1 g 2-(p-cyanphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on og 50 ml 2 N vandig natriumhydroxidopløsning blandes og afkøles i 3 timer under tilbagesvaling. Opløsningen syrnes 5 med 50 ml saltsyre, filtreres, hvorpå det udskilte bundfald tørres. Dette bundfald optages i 25 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, og opløsningen indstilles på pH-værdien 6-7 med 1 N saltsyre. Det dannede faste materiale frafiltreres, tritureres med vand og tørres. På denne 10 måde fremstilles 2-(p-carboxyphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quin-olin-3(5H)-on 3/2 hydrat, hvis IR-spektrum har bånd ved 886, 858, 820, 780, 770, 760 og 730 cm"1.
Eksempel 19.
En opløsning af 1 g 4-chlor-quinolin-3-(N-phenyl-N-tri-15 fluoracetamido)-carboxamid i en mininal mængde 50%'s vandigt tetrahydrofuran indstilles på pH-værdien 10 ved tilsætning af lithiumhydroxid. Blandingen omrøres i 48 timer ved stuetemperatur, koncentreres til fjernelse af størsteparten af tetrahydrofuranet, vaskes med dichlormethan og 20 indstilles på pH-værdien 3 ved syrning med fortyndet saltsyre. Det dannede bundfald frafiltreres under sugning og renses ved præparativ tyndtlagskromatografering på silica-gel. Der elueres med en blanding af toluen, ethanol og koncentreret ammoniumhydroxid i blandingsforholdet 70:30:3.
25 På denne måde fremstilles 2-phenyl-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, som smelter ved 326-328°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: En opløsning af 10,8 g phenylhydrazin i 120 ml diethylether afkøles med is, og der tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter 30 10,5 g trifluoreddikesyreanhydrid i 25 ml diethylether.
Blandingen omrøres ved 0-5°C i 15 minutter og derpå ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter den filtreres. Filtratet vaskes med vand, tørres, inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af diethylether og n-heptan. På 35 denne måde fremstilles β-trifluoracetyl-phenylhydrazin, som 27
DK 160762 B
smelter ved 119-121°C.
En blanding af 1,5 g af den ovenfor fremstillede forbindelse, 100 ml tetrahydrofuran og 0,06 g lithiumhydrid omrøres under udelukkelse af fugtighed i 5 timer ved stuetemperatur 5 til dannelse af en opløsning. Separat omrøres 1,9 g 4-chlor- 3-chlorcarbonyl-quinolin-hydrochlorid i 100 ml tetrahydrofuran med 0,06 g lithiumhydrid under udelukkelse af fugtighed i 1 minut ved 10°C, og denne opløsning sættes i portioner på 10 ml til den ovenfor fremstillede opløsning. Reak-10 tionsblandingen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur, derpå koges den i 8 timer under tilbagesvaling, hvorpå den koncentreres under formindsket tryk. På denne måde fremstilles 4-chlor-quinolin-3-(N-phenyl-N-trifluoracetamido)-carboxamid, scm anvendes san beskrevet ovenfor uden yderligere rensning.
15 Eksempel 20.
En blanding af 0,211 g 4-(O-methylhydroxylamino)-quinolin-3-(N-p-chlorphenyl)-carboxamid og 15 ml eutektisk diphenyl-ether-biphenyl opvarmes i en nitrogenatmosfære i 2 timer til 240°C. Blandingen afkøles til stuetemperatur, fortyndes 20 med 150 ml petroleumsether, og det dannede bundfald isoleres. Bundfaldet vaskes med petroleumsether, omrøres i 1 time med 15 ml diethylether og 3 ml 2 N vandig natriumhydroxidopløsning, det faste materiale frafiltreres, og faserne i filtratet adskilles. Den vandige fase behandles med 0,32 g 25 ammoniumchlorid. Der dannes et gult bundfald, som isoleres og omkrystalliseres fra ethanol. På denne måde fremstilles 2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, som smelter ved 327°C. Produktet er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
30 Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: En blanding af 11,62 g 4-hydroxy-quinolin-3-carboxylsyre [M.Hamana et al., Chem. Pharm. Bull., .26, 3856 (1978)], 7,84 g p-chlor-anilin, 17,59 g l-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin og 150 ml dimethylformamid opvarmes i 2 timer til 60-70°C
28
DK 160762 B
til dannelse af en klar opløsning. Opløsningen afkøles, filtreres og inddampes på en rotationsfordamper. Remanensen tritureres i diethylether, filtreres, og bundfaldet vaskes med diethylether. Der fås en blanding, ^.som indeholder resten 5 af den som udgangsmateriale anvendte syre. Blandingen udrøres med 100 ml 2 N vandig natriumhydroxidopløsning i 1,5 timer, filtreres, vaskes med vand og tørres. På denne måde fremstilles 4-hydroxyquinolin-3-(N-p-chlorphenyl)-carboxamid, hvis IR-spektrum udviser bånd ved 3450, 3260 og 3210 cm 10 En blanding af 1 g af den ovenfor fremstillede forbindelse og 25 ml phosphoroxychlorid opvarmes i 3 timer til 80°C til dannelse af en klar opløsning. Opløsningen inddampes, remanensen behandles med 400 ml af en l:l-blanding af is og 2 N vandig natriumhydroxidopløsning, udrøres med 200 ml di-15 chlormethan, filtreres, hvorpå faserne adskilles. Den orga-r niske fase tørres og inddampes. På denne måde fås 4-chlor-quinolin-3-(N-p-chlorphenyl)-carboxamid, som smelter ved 229-234°C. (Denne forbindelse kan også fremstilles på den måde, at man først behandler syren med phosphoroxychlorid 20 og derpå det fremstillede dichlorid med det anførte anilin.)
En blanding af 0,5 g af den ovenfor fremstillede forbindelse, 1 g O-methylhydroxylamin-hydrochlorid og 1,65 g diisopropyl-ethylamin opvarmes i en lille trykbeholder i 18 timer til 100°C. Den afkølede blanding tritureres med vand, opløses 25 i tetrahydrofuran, tørres, inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra methanol. På denne måde fremstilles 4-(0-methylhydroxylamino)-quinolin-3-(N-p-chlorphenyl)-carboxamid, som smelter ved 210-212°C.
Eksempel 21.
30 En opløsning af 308 mg 1-(p-chlorphenyl)-4-hydroxymethylen-3-(o-nitrophenyl)-4,5-dihydropyrazol-5-on i 80 ml tetrahydrofuran hydrogeneres over 50 mg 5%'s platin-på-kul-kata-lysator ved stuetemperatur og et tryk på 3 atm. i en halv time. Blandingen filtreres, filtratet inddampes, og remanen- 29
DK 160762 B
sen optages i 150 ml toluen. Til opløsningen sættes 0,1 ml koncentreret saltsyre, og blandingen koges under anvendelse af en vandudskiller i 18 timer med tilbagesvaling. Blandingen afkøles, det dannede bundfald frafiltreres og renses 5 ved hjælp af præparativ tyndtlagskromatografering på silica-gel. Som opløsningsmiddel anvendes en blanding af ethylacetat, ethanol og koncentreret ammoniumhydroxid i blandingsforholdet 17:3:3. På denne måde fremstilles 2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, som smelter ved 327°C.
10 Produktet er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: En opløsning af 39,6 g malonsyre-monoethylester, 50 mg 2,2-bipyridyl (indikator) og 650 ml tetrahydrofuran afkøles til -70°C, hvorpå der under omrøring i en nitrogenatmosfære langsomt 15 tilsættes 305 ml 1,97 M n-butyllithium i hexan. Hen mod afslutningen af tilsætningen, efter at indikatorens rosarø-de farve ikke forsvinder, lader man temperaturen stige til ca. -5°C. Blandingen afkøles atter til -65°C, og der tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter en opløsning af 31,7 20 g o-nitrobenzoylchlorid i 50 ml tetrahydrofuran. Den dannede blanding omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå den hældes i en blanding af 650 ml 1 N saltsyre og 1100 ml diethylether. Det organiske lag isoleres, vaskes med 350 ml mættet, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, 400 ml 25 vand og 200 ml mættet vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge, hvorefter det tørres og inddampes. På denne måde fremstilles 2-(o-nitrobenzoyl)-eddikesyreethyl-ester i form af en farveløs olie.
En opløsning af 3,55 g af den ovenfor fremstillede for-30 bindelse og 1,7 g p-chlorphenylhydrazin i 65 ml toluen koges under anvendelse af vandudskiller i 3 timer under tilbagesvaling. Blandingen inddampes, og remanensen kroma-tograferes på silicagel og opvarmes med 15%'s ethylacetat i toluen. På denne måde fremstilles 1-(p-chlorphenyl)-3- 30
DK 160762 B
(o-nitrophenyl)-4,5-dihydro-pyrazol-5-on, som smelter, ved 138-141°C.
0,7 g af den ovenfor fremstillede forbindelse omrøres i 10 ml af en blanding af dimethylformamid og dimethylacetal 5 ved stuetemperatur i 18 timer. Den mørke reaktionsblanding hældes på isvand, bundfaldet frafiltreres under sugning, optages i ethylacetat, hvorefter der vaskes med vand, tørres og inddames. På denne måde fremstilles 1-(p-chlorphenyl)- 4-dimethylaminomethylen-3-on-nitrophenyl-4,5-dihydropyrazol-10 5-on, som smelter ved 208-210°C under sønderdeling.
2,5 g af den ovenfor fremstillede forbindelse omrøres i en blanding af 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml 20%'s vandig saltsyre først ved 60°C i 3 timer og derpå ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen fortyndes med mættet vandig 15 natriumchloridopløsning, bundfaldet isoleres og vaskes med ethylacetat. På denne måde fremstilles 1-(p-chlorphenyl)- 4-hydroxymethylen-3-(o-nitrophenyl)-4,5-dihydropyrazol-5-on, som smelter ved 155-157°C.
Eksempel 22.
20 En blanding af 650 mg 1-(p-chlorphenyl)-2-methyl-4-anilino-methyliden-pyrazolidin-3,5-dion, 2 g polyphosphorsyreethyl-ester og 10 ml 1,1,2,2-tetrachlorethan koges i 24 timer under tilbagesvaling. Opløsningen hældes i 10 ml 2 N vandig natriumhydroxidopløsning, og det organiske lag kromatogra-25 feres på silicagelplader og elueres med en blanding af toluen, ethanol og koncentreret ammoniumhydroxid i blandingsforholdet 80:20:1. På denne måde fremstilles l-methyl-2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3-on med en Rf-vær-di på 0,48. Når der anvendes en blanding af dichlormethan 30 og methanol i blandingsforholdet 19:1 som elueringsmiddel, har nævnte forbindelse en Rf-værdi på 0,33. Produktet er identisk med det ifølge eksempel 4 fremstillede produkt.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 20 mg malon- 31
DK 160762 B
syre-diethylester sættes til 5,8 g natriummetal, som er opløst i 100 ml absolut methanol. Blandingen omrøres i 15 minutter, hvorpå der tilsættes 17,8 g p-chlorphenylhydrazin, og overskud af ethanol fjernes under sugning. Remanensen op-5 varmes ved 110-120°C i 4,5 timer, hvorpå den afskrækkes med 500 ml isvand. Den dannede blanding vaskes to gange med di-ethylether, og den vandige fase indstilles på pH-værdien 2 med koncentreret saltsyre. Det dannede faste materiale omkrystalliseres fra toluen. På denne måde fremstilles l-(p-10 chlorphenyl)-pyrazolidin-3,5-dion, som smelter ved 189-193°C.
En blanding af 2 g af den ovenfor fremstillede forbindelse, 2,81 g orthomyresyre-triethylester, 0,97 g anilin og 30 ml ethanol koges i 16 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og bundfaldet vaskes med 15 vand. På denne måde fremstilles 1-(p-chlorphenyl)-4- anilinomethyliden-pyrazolidin-3,5-on, som smelter ved 288-290°C.
En blanding af 500 mg af den ovenfor fremstillede forbindelse, 15 mg lithiumhydrid og 2 ml dimethylformamid opvarmes 20 i tre timer til 70°C. Opløsningen afkøles derpå til 5°C, og der tilsættes 700 mg methyliodid. Blandingen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur, hvorpå den inddampes. Remanensen optages i en blanding af vand og dichlormethan, den organiske fase isoleres, tørres og inddampes. På denne måde 25 fremstilles 1-(p-chlorphenyl)-2-methyl-4-anilinomethyliden-pyrazolidin-3,5-dion, hvis NMR-spektrum udviser bånd ved 3,14, 7,47, 8,42, 10,92 og 10,98 ppm.
Eksempel 23.
En opløsning af 50 mg 1-(p-chlorphenyl)-3-(o-formylamino-30 phenyl)-4,5-dihydropyrazol-5-on i 10 ml dichlormethan inddampes, hvorved der på kolbens indre væg bliver en tynd film tilbage. Denne opvarmes i 30 minutter i en langsom nitrogenstrøm til 190-200°C. Reaktionsproduktet kromatogra-feres på silicagelplader og elueres med en blanding af ethyl- 32
DK 160762 B
acetat, ethanol og koncentreret ammoniumhydroxid i blandingsforholdet 17:3:3. På denne måde fremstilles 2-(p-chlor-phenyl)-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, som har en Rf-værdi på 0,16. Når der anvendes 5%'s methanol, i dichlor-5 methan, har forbindelsen en Rf-værdi på 0,07. Med en blanding af toluen, ethanol og koncentreret ammoniumhydroxid i blandingforholdet 70:30:3 er Rf-værdien 0,32.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: I 100 ml ethanol hydrogeneres 2 g 1-(p-chlorphenyl)-3-(o-nitrophenyl)-10 4,5-dihydropyrazol-5-on over 200 mg 5%'s paltin-på-kul-ka- talysator ved stuetemperatur og et tryk på 3 atm. Da produktet udskilles fra reaktionsblandingen straks efter dets dannelse, fortynder man reaktionsblandingen med dichlor-methan til opløsning af det krystallinske produkt. Blandingen 15 filtreres, filtratet inddampes, og den tørrede remanens omkrystalliseres fra ethanol. På denne måde fremstilles 3-(o-aminophenyl)-1-(p-chlorphenyl)-4,5-dihydropyrazol-5-on, som smelter ved 199-201°C.
0,3 g af den ovenfor fremstillede forbindelse sættes i en 20 nitrogenatmosfære under isafkøling og omrøring til 10 ml 97%Ts myresyre, hvorved der dannes en farveløs opløsning.
Til denne opløsning sættes 1 ml eddikesyreanhydrid, hvorefter der omrøres natten over ved stuetemperatur, hvorpå blandingen hældes i 300 ml mættet vandig natriumchlorid-25 opløsning. Det farveløse bundfald isoleres, opløses i 200 ml diethylether, tørres og inddampes. På denne måde fremstilles 1- (p-chlorphenyl) -3- (o.-formylaminophenyl) -4,5-dihydropyrazol-5-on, som smelter ved 170-172°C.
Eksempel 24.
30 Analogt med de i ovenstående eksempler, især i den i eksempel 1 og 8-11 illustrerede fremgangsmåde,fremstilles også de følgende forbindelser med formlen II, hvori R.^ = R2 = H: 33
DK 160762 B
Nr. R_ R Smp. i °C eller IR-bånd J . -1 _i cm_ 1 8-CH30- 2-pyridyl 319 - 323 2 7-CF3- 2-pyridyl 348 - 350 53 H 4-CH3~2-pyridyl 342 - 344 4 H 5-Cl-2-pyridyl 886,835,828,797,778,756 5 H 2,5-Cl2-phenyl 337 - 338 6 H 3,4-Cl2-phenyl 890,878,867,823,818,795 7 H 3,5-Cl2-phenyl 890,871,847,830,806,788 10 Nedenstående forbindelser med formlen III fremstilles analogt med de i ovenstående eksempler illustrerede fremgangsmåder:
Nr R" R' Smp. i °C eller IR-bånd i -1 cm 8 H 0_CH3 349 “ 350 (HCl-salt) 15 9 H P“CH3 338 “ 340 10 H p-0CH3 268 - 270 11 p-SCH3 307 - 309 12 H p-F 342 - 346 13 H m-F 335 - 338 20 14 H o-F 338 - 340 15 H o-Cl 336 - 339 16 H m-Cl 336 - 337 17 H p-Br 328 - 330 18 H P"CF3 315 _ 320 25 19 H p-N02 886,853,818,780,758,749 20 7-C1 H 872,851,830,818,798,770 21 7-Cl p-Cl 865,852,823,795,768,752 22 7-Cl p-F 890,858,835,804,770,731 23 7-Cl m-Cl 333 - 335 30 24 8~CH3 h 860,810,785,770,750,730 25 8“CH3 p-CH3 340 - 342 26 8“CH3 p-C! 335 - 337 34
DK 160762 B
Fortsat 27 8-OCH3 H 321 - 325 28 8-OCH3 p-OCH3 313 - 315 29 8-OCH3 o-F 344 - 347 5 30 8-OCH3 m-Cl 324 - 327 31 8-OCH3 p-Cl 347 - 349 32 8-F H 327 - 328 33 8-F p-0CH3 289 - 292 34 8-F p-F 884,868,827,767,715,708 10 35 8-F m-F 900,881,865,839,827,774 36 8-F o-F 868,850,815,782,750,724 37 8-F p-Cl 342 - 345 38 8-F m-Cl 870,810,800,775,760,714 39 8-C1 H 894,871,845,812,787,770 115 40 8-Cl o-F 895,875,858,820,814,782 41 8-Cl m-F 892,884,867,860,815,771 42 8-Cl p-F 898,890,870,855,832,820 43 8-Cl o-Cl 896,885,880,848,823,789 44 8-Cl p-Cl 890,842,820,806,782,768 20 45 8-Cl m-Cl 890,865,815,790,777,740 46 8-Cl p-N02 895,882,849,834,808,784 47 8-F p-N02 896,884,869,860,828,821 48 8-OCH3 p-N02 338 - 340 49 6-C1 p-Cl 825,806,762,736,720 25 50 7_CF3 h 324 “ 327 51 7“CF3 P“f 331 “ 334 52 7“CF3 ’m-Cl 317 - 320 53 7~cf3 p-C! 890,854,826,800,770,756 35
DK 160762 B
Eksempel 25.
Analogt med den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde fremstilles også følgende forbindelser med formlen I: 5 a) l-ethyl-2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[ 4,3-c]quinolin-3-on, sp. 174-177°C.
b) 1-methyl-2-phenyl-pyrazolof4,3-c ]quinolin-3-on, smp. 204-207°C.
c) 2-(p-methoxyphenyl)-1-methyl-pyrazolo[ 4,3-c ]-quinolin- 10 3-on, smp. 159-162°C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-phe- nyl- eller 2-pyridyl-pyrazolo[ 4,3-c ]quinolin-3(1 og 5H)-5 on-forbindelser med de almene formler % I I % II I hCi”- hil “ R1 (I) (ID hvori R3 betyder hydrogen, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, R betyder usubstitueret eller med højst 2 ens eller forskellige substituenter valgt blandt lavalkyl, 10 lavalkoxy, lavalkylthio, hydroxy, halogen, trifluormethyl, nitro, amino, mono- eller di-lavalkylamino, cyan, carbamoyl og lavalkylcarbamoylamino substitueret phenyl, pyridyl, lavalkylpyridyl eller halogenpyridyl, R^ betyder hydrogen, lavalkyl eller di-lavalkylamino-lavalkyl, og R2 15 betyder hydrogen eller lavalkyl, idet de med "lav" betegnede grupper indeholder 1-4 carbonatomer, de 3-hydroxytautomere forbindelser, eller deres salte, kendetegnet ved, at man la) ringslutter forbindelser med formlen X ^ \s \_C0Y ,T„s %-r s ; α )> W hvori X betyder -NH-NH-R, hvor R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, og Y betyder hydroxy eller lavalkoxy, DK 160762 B lb) ringslutter forbindelser med formlen IV, hvori X betyder halogen, og Y betyder h2n-n-r, 5 hvor R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, eller lc) ringslutter forbindelser med formlen IV, hvori X betyder lavalkoxyamino, og Y betyder -NH-R, og R og R3 har de ovenfor angivne betydninger, eller 2a) kondenserer forbindelser med formlen Ri'-f—jjr-R (/ ν' % (Va) %\ II 10 ΐ 5 /-¾ vv H hvori R^ betyder lavalkyl og R, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, 2b) kondenserer forbindelser med formlen R r|oR (Vb) 3>\ / ''é I II I \/\ C0R2 N-H I H 15 hvori R, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, 2c) kondenserer forbindelser med formlen DK 160762 B 1 il v*V0R2 H hvori R, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, og a) når der ønskes en forbindelse, hvori Ri i 1-stillingen 5 er forskellig fra hydrogen, omsætter en fremkommet forbindelse, hvori Rj_ er hydrogen, med en reaktiv ester af en alkohol Rj'-OH, hvori r£ 1 har den ovenfor angivne for Ri betydning bortset fra hydrogen, b) når der ønskes en forbindelse, hvori Ri i 5-stillingen 10 er forskellig fra hydrogen, omsætter et alkalimetalsalt af en fremkommen forbindelse, hvori Ri er hydrogen, med en reaktiv ester af en alkohol r'{ ' -OH, hvori R J ' har den ovenfor angivne for Ri betydning bortset fra hydrogen, c) når der ønskes en forbindelse, hvori phenylgruppen R er 15 substitueret med hydroxy, hydrolyserer en lavalkoxysubsti- tuent på phenylgruppen R, d) når der ønskes en forbindelse, hvori phenylgruppen R er substitueret med amino, reducerer en nitrosubstituent på phenylgruppen R, 20 e) når der ønskes en forbindelse, hvori phenylgruppen R er substitueret med mono- eller di-lavalkylamino, alkylerer aminosubstituenten på phenylgruppen R, f) når der ønskes en forbindelse, hvori phenylgruppen R er substitueret med lavalkylcarbamoylamino, acylerer en 25 aminosubstituent på phenylgruppen R med den nævnte acyl- DK 160762 B gruppe, eller g) når der ønskes en forbindelse, hvori phenylgruppen R er substitueret med carbamoyl, omdanner en cyansubstituent på 5 phenylgruppen R til carbamoyl, hvorefter man h) om ønsket omdanner en fremkommen forbindelse til dens salt eller et fremkommet salt til den frie forbindelse eller til et andet salt, og/eller i) om ønsket adskiller en fremkommen isomerblånding i de 10 enkelte isomere.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 2-(p-chlorphenyl)-pyrazolo[ 4,3-cJquinolin-3(5H)-on eller salte deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 man fremstiller 2-phenyl-pyrazolo[ 4,3-c ]quinolin-3(5H)-on eller salte deraf.
DK264880A 1979-06-21 1980-06-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl- eller 2-pyridyl-pyrazolooe4,3-caaquinolin-3(1 og 5h)-on-forbindelser eller de 3-hydroxytautomere eller salte deraf DK160762C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5071679A 1979-06-21 1979-06-21
US5071679 1979-06-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK264880A DK264880A (da) 1980-12-22
DK160762B true DK160762B (da) 1991-04-15
DK160762C DK160762C (da) 1991-09-23

Family

ID=21966959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK264880A DK160762C (da) 1979-06-21 1980-06-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl- eller 2-pyridyl-pyrazolooe4,3-caaquinolin-3(1 og 5h)-on-forbindelser eller de 3-hydroxytautomere eller salte deraf

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0022078B1 (da)
JP (1) JPS5618980A (da)
KR (1) KR840000421B1 (da)
AT (1) ATE8629T1 (da)
AU (1) AU538890B2 (da)
CA (1) CA1148159A (da)
CY (1) CY1357A (da)
DD (1) DD151754A5 (da)
DE (1) DE3068673D1 (da)
DK (1) DK160762C (da)
FI (1) FI68827C (da)
GR (1) GR69282B (da)
HK (1) HK47387A (da)
HU (1) HU183156B (da)
IE (1) IE49993B1 (da)
IL (1) IL60357A (da)
MY (1) MY8700556A (da)
NO (1) NO153430C (da)
NZ (1) NZ194102A (da)
PT (1) PT71420A (da)
SG (1) SG14387G (da)
ZA (1) ZA803714B (da)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4459298A (en) * 1982-09-28 1984-07-10 Ciba-Geigy Corporation Method of suppressing appetite
US4524146A (en) * 1982-12-08 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Certain -2-heterocycle substituted pyrazoloquinolines
US4479955A (en) * 1983-01-10 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation Heterocycle-fused pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
EP0126970A3 (en) * 1983-04-27 1985-11-06 Beecham Group Plc Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
FR2549833B1 (fr) * 1983-07-26 1985-11-08 Roussel Uclaf Derives de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et produits intermediaires
CA1263651A (en) * 1984-07-09 1989-12-05 Ciba-Geigy Ag Certain ring-fused pyrazolo ¬3,4-d|-pyridin-3-one derivatives
PH21213A (en) * 1984-10-26 1987-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
JPS61112075A (ja) * 1984-11-05 1986-05-30 Shionogi & Co Ltd チエニルピラゾロキノリン誘導体
DE3728278A1 (de) * 1986-12-17 1988-06-23 Bayer Ag Herbizide und fungizide mittel auf basis von substituierten pyrazolin-5-on derivaten
US5243049A (en) * 1992-01-22 1993-09-07 Neurogen Corporation Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands
GB9625398D0 (en) * 1996-12-06 1997-01-22 Merck Sharp & Dohme Method of treatment,manufacture,compositions and compounds
US6835707B1 (en) 1998-10-13 2004-12-28 The Procter & Gamble Company Laundry detergent compositions with a combination of cyclic amine based polymers and hydrophobically modified carboxy methyl cellulose
GB0305876D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-16 Avidex Ltd Immuno inhibitory heterocyclic compounds
AU2008261888A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivatives
EP2483275B1 (en) * 2009-10-01 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
WO2011049731A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone m1 receptor positive allosteric modulators
KR101649610B1 (ko) 2011-04-21 2016-08-19 오리제니스 게엠베하 키나아제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
US10000482B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Origenis Gmbh Kinase inhibitors
CN114891236B (zh) * 2022-06-09 2023-04-28 安庆师范大学 一种三维Co-MOF化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3890324A (en) * 1974-04-12 1975-06-17 Lilly Co Eli 1h-pyrazolo(4,3-)quinol-4(5h)-one-3-carboxylic acids
DE2963332D1 (en) * 1978-05-26 1982-09-02 Lepetit Spa Pyrazolo (3,4-c) and thiazolo (5,4-c) isoquinolines, methods for preparing them, these compounds for use as antiinflammatory, cns-depressant and anti-anxiety agents and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SG14387G (en) 1987-07-10
AU538890B2 (en) 1984-08-30
NO153430C (no) 1986-03-19
IE49993B1 (en) 1986-01-22
HK47387A (en) 1987-06-26
FI68827C (fi) 1985-11-11
ATE8629T1 (de) 1984-08-15
FI68827B (fi) 1985-07-31
NO801866L (no) 1980-12-22
EP0022078A1 (de) 1981-01-07
GR69282B (da) 1982-05-13
MY8700556A (en) 1987-12-31
IL60357A0 (en) 1980-09-16
IL60357A (en) 1984-05-31
CY1357A (en) 1987-08-07
EP0022078B1 (de) 1984-07-25
ZA803714B (en) 1981-06-24
NO153430B (no) 1985-12-09
KR840000421B1 (ko) 1984-04-02
DE3068673D1 (en) 1984-08-30
JPH039114B2 (da) 1991-02-07
DD151754A5 (de) 1981-11-04
JPS5618980A (en) 1981-02-23
NZ194102A (en) 1983-04-12
DK160762C (da) 1991-09-23
FI801964A7 (fi) 1980-12-22
HU183156B (en) 1984-04-28
KR830002763A (ko) 1983-05-30
DK264880A (da) 1980-12-22
PT71420A (en) 1980-07-01
IE801279L (en) 1980-12-21
CA1148159A (en) 1983-06-14
AU5945580A (en) 1981-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160762B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl- eller 2-pyridyl-pyrazolooe4,3-caaquinolin-3(1 og 5h)-on-forbindelser eller de 3-hydroxytautomere eller salte deraf
US4312870A (en) Pyrazoloquinolines
US4690930A (en) Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
DK168073B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
AU2002338898B8 (en) Imidazo [1,5-A] pyrimido [5,4-D] benzazepine derivatives as GABA A receptor modulators
US3991064A (en) Benzonaphthyridines
DK142498B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater.
NO166367B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner.
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
NO154883B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
CZ17988A3 (en) BENZOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE OR BENZOTHIOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
US4761411A (en) Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses
CS258483B2 (en) Method of new thienopyridones production
NO873108L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner.
JPH0225486A (ja) 新規イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用
DK151018B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller deres optisk aktive antipoder eller deres additionssalte med syrer eller baser
NL8002610A (nl) Heterocyclische verbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.
NO823132L (no) Framgangsmaate til fremstilling av nye polycykliske polyazaheterocykler.
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
CA1327572C (en) Imidazodiazepine derivatives
US4508716A (en) [1,2]-Fused 1,4-benzodiazepine compounds, process for their preparation and compositions containing them
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
US4016165A (en) Triazino benzodiazepines

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed