DK168073B1 - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK168073B1 DK168073B1 DK074282A DK74282A DK168073B1 DK 168073 B1 DK168073 B1 DK 168073B1 DK 074282 A DK074282 A DK 074282A DK 74282 A DK74282 A DK 74282A DK 168073 B1 DK168073 B1 DK 168073B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tert
- halogen
- group
- butyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- -1 dimethylene, trimethylene Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 31
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)C[N+]#[C-] CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CEHKKWWXELBNPS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 CEHKKWWXELBNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OFWFBJVJXBLXOP-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=NC=C2C(C(=O)O)=CCN21 OFWFBJVJXBLXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 5
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- BMGXAZCDDYTVFV-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]diazepine Chemical class C1=CN=NC2=NC=NC2=C1 BMGXAZCDDYTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XCYBPTQUEVZPFJ-ZDUSSCGKSA-N tert.butyl (s)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-iodo-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(I)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 XCYBPTQUEVZPFJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 101150042514 B1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 58
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 57
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 25
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 25
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 22
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 22
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXBBGXSCFXZZSI-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound N1=CC2=CC=CC=C2N2C(C(=O)O)N=CC2=C1 WXBBGXSCFXZZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YSTHGGNWDJGAIK-VIFPVBQESA-N (6as)-1-chloro-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl YSTHGGNWDJGAIK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- SWUGYKGLXFMLEN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-fluoro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1Cl SWUGYKGLXFMLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKFAWBMSCAGKKE-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 CKFAWBMSCAGKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWWNJLCCHNFMHQ-VIFPVBQESA-N (6S)-13-methyl-3,8-diazatricyclo[7.4.0.03,6]trideca-1(13),9,11-triene-2,7-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2C KWWNJLCCHNFMHQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- XUZFRZRFPRPIOS-NSHDSACASA-N (6as)-1-ethyl-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2CC XUZFRZRFPRPIOS-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- KAQVRMZUIMXCGF-VIFPVBQESA-N (6as)-1-iodo-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2I KAQVRMZUIMXCGF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- YTAIRMPRSJBCEZ-VIFPVBQESA-N (6as)-1-methoxy-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC YTAIRMPRSJBCEZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- DKTYBWNZGMFDNC-JTQLQIEISA-N (6as)-1-methyl-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2C DKTYBWNZGMFDNC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- QHTTXSWWWSYDRY-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[3,2-d][1,3]oxazine-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)NC2=C1SC=C2 QHTTXSWWWSYDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJOMFXEFVEHPM-UHFFFAOYSA-N 3,9,13-triazatricyclo[8.4.0.03,7]tetradeca-1,5,7,9,11,13-hexaene-14-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC2=CN=C3C=CN=C(C3=CN21)C(=O)O KJJOMFXEFVEHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNELKMJTOVPAGQ-UHFFFAOYSA-N 3,9,14-triazatricyclo[8.4.0.03,7]tetradeca-1,4,6,8,10,12-hexaene-14-carboxylic acid Chemical compound C1=CN2C=C3C(=CC=CN3C(=O)O)N=CC2=C1 XNELKMJTOVPAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUKJOJKTRNIEAX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-fluoro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C(Cl)C(F)=CC=C21 AUKJOJKTRNIEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYMCWXDAAGSYJE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2CC KYMCWXDAAGSYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDZJPDNJPWRXGE-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)[ClH]P(=O)[ClH]N1CCOCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)[ClH]P(=O)[ClH]N1CCOCC1 JDZJPDNJPWRXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- IQSYKHVFMYGJER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[N+]#[C-] IQSYKHVFMYGJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- YFTGBEBPZFFJFE-UHFFFAOYSA-N (2-methoxycarbonylthiophen-3-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C=1SC=CC=1N YFTGBEBPZFFJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTPRWXVKPGDNL-NSHDSACASA-N (6aS)-2-fluoro-7,8,9,11-tetrahydro-6aH-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine Chemical compound FC=1C=CC2=C(CN3[C@H](C=N2)CCC3)C=1 JFTPRWXVKPGDNL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HPEGTNADRVIHAZ-VIFPVBQESA-N (6as)-1-bromo-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2Br HPEGTNADRVIHAZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GZJLZUWAPLRVMM-QMMMGPOBSA-N (6as)-1-chloro-2-fluoro-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(Cl)C(F)=CC=C21 GZJLZUWAPLRVMM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LZXRUUCZTVLIMC-VIFPVBQESA-N (6as)-1-chloro-6a,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CC=CN2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl LZXRUUCZTVLIMC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AUNHJVGFQWTEOA-JTQLQIEISA-N (6as)-2-chloro-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 AUNHJVGFQWTEOA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HHKBSIGLNSVUGZ-JTQLQIEISA-N (6as)-2-nitro-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 HHKBSIGLNSVUGZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HVZHKZPYZIWNJK-MUWHJKNJSA-N (6as,8r)-1-chloro-8-hydroxy-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](O)CN21 HVZHKZPYZIWNJK-MUWHJKNJSA-N 0.000 description 1
- QWRVVILRVGLEIG-VIFPVBQESA-N (7S)-3,9,13-triazatricyclo[8.4.0.03,7]tetradeca-1(10),11,13-triene-2,8-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=NC=C2C(=O)N2CCC[C@@H]12 QWRVVILRVGLEIG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SZAWMNAZUPHMRV-ZDUSSCGKSA-N (s)-1-[(8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1-yl)carbonyl]imidazole Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)N1C=CN=C1 SZAWMNAZUPHMRV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZTKUOTBNYZPDLU-QMMMGPOBSA-N (s)-5-chloro-1,10a-dihydro-azeto[2,1-c][1,4]benzodiazepine-4,10-(2h,9h)-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl ZTKUOTBNYZPDLU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IKIIAUFQTXNPHL-UHFFFAOYSA-N 12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,7,9,13,15-heptaene-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C=3N(C4=C1C=CC=C4)C=NC3C(=O)O)=CC=C2 IKIIAUFQTXNPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDEHJYYKZZWMFA-UHFFFAOYSA-N 1H-1,4-benzodiazepin-2-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC=1NC2=C(C=NC=1)C=CC=C2 KDEHJYYKZZWMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWXTSKOBMAJMO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3,5-bis(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=C(Cl)N=C1Cl BGWXTSKOBMAJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BOOMHTFCWOJWFO-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CN=C1C(O)=O BOOMHTFCWOJWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSJDKGNONPQOQ-UHFFFAOYSA-N 3-aminothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=CSC=1C(O)=O CQSJDKGNONPQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1 AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASBMUIXBJNMDW-UHFFFAOYSA-N 4-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=CC=NC=C1C(O)=O IASBMUIXBJNMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRKMPLMCSFKCRQ-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2C(F)(F)F MRKMPLMCSFKCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YELXVMUMHRDCKE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2Br YELXVMUMHRDCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJBDXWPWJNDBOS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2C KJBDXWPWJNDBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBFABZHUOJWSDM-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1C=CN=CC2=CC=CN12 NBFABZHUOJWSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHQFCSRQZPCIHR-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(I)=CC=C21 JHQFCSRQZPCIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWUBAHSWMPFIQZ-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 WWUBAHSWMPFIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECMDCAOXWIWCB-UHFFFAOYSA-N 6a,7,8,9-tetrahydro-6h-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-6,11(5h)-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2C(=O)N2CCCC12 RECMDCAOXWIWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZJKTUNPAOPSBPR-UHFFFAOYSA-N C1C2=CC=CC=C2N2C=NC(C(=O)O)=C2C2=CC=CN21 Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2C=NC(C(=O)O)=C2C2=CC=CN21 ZJKTUNPAOPSBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- LWUDDYHYYNNIQI-ZDUSSCGKSA-N bretazenil Chemical compound O=C1C2=C(Br)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 LWUDDYHYYNNIQI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- XRKUMJSBSIOYDE-AWEZNQCLSA-N t-butyl (s)-7-amino-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 XRKUMJSBSIOYDE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ALIPPSZCAOOVCT-LBPRGKRZSA-N t-butyl (s)-7-amino-8-bromo-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Br)C(N)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 ALIPPSZCAOOVCT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WNNMAVYBIDQVON-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (7S)-12-oxo-14-(trifluoromethyl)-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C=2N3C=NC=2C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=C3C=CC=C1C(F)(F)F WNNMAVYBIDQVON-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RABMNWTVQXGRIZ-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (7S)-13-ethyl-11-oxo-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound O=C1N2CC[C@H]2C2=C(C(=O)OC(C)(C)C)N=CN2C2=C1C(CC)=CC=C2 RABMNWTVQXGRIZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NPRHJHZWJXUBAC-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (7S)-14-chloro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 NPRHJHZWJXUBAC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLMHDHPWGLFHO-UHFFFAOYSA-N tert.butyl 8-chloro-11,13a-dihydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2C2C=CCN21 ZKLMHDHPWGLFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
o i DK 168073 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af tetracycliske imidazodiazepi-piner med den almene formel Æ 5 \-COOC(CH3)3
^--''x—w J
10 II v_^B
i hvilken A sammen med de to med α og 3 betegnede carbon-atomer betyder gruppen R,jpc ζχα <x 20 R2 (a) , (b) * (c) eller ' B betyder dimethylen, trimethylen eller propenylen, n_ R^· betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl, amino, nitro, cyan eller lavere alkyl, og Rz betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl, amino, nitro, cyan, lavere alkyl, lavere alkyloxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl, og det med γ betegnede carbonatom udviser (S)- eller (R,S)-konfiguration, samt farmaceu-
o(J
tisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Disse forbindelser er hidtil ukendte og udmærker sig ved værdifulde farmakodynamiske egenskaber og kan anvendes ved bekæmpelse eller forebyggelse af sygdomme.
35 Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem- 2 o DK 168073 B1 gangsmade til fremstilling af forbindelser med den almene formel I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Udtrykkene "lavere alkyl","lavere alkylgruppe" og lignende betyder mættede carbonhydridgrupper, der kan
O
være ligekædede eller forgrenede, med højst 7, fortrinsvis højst 4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl eller tert.butyl. Udtrykket "lavere alkyloxy" betyder over et oxygenatom bundne 1Q lavere alkylgrupper, f.eks. methoxy, ethoxy og isoprop-oxy. Udtrykket "lavere alkylthio" betyder over et svovlatom bundne lavere alkylgrupper, f.eks. methylthio, ethylthio og isopropylthio. Udtrykket "lavere alkylsulfi-nyl" betyder over en sulfoxidgruppe bundne lavere alkyl-15 grupper, f.eks. methylsulfinyl, ethylsulfinyl og isopro-pylsulfinyl. Udtrykket "lavere alkylsulfonyl" betyder over en sulfongruppe bundne lavere alkylgrupper, f.eks. methylsulfonyl, ethylsulfonyl og isopropylsulfonyl.
Udtrykket "halogen" betyder fluor, chlor, brom eller iod.
20 Ved en speciel udførelsesf orm omfatter den forelig gende opfindelse en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den ovennævnte formel I, i hvilken A og B har den ovennævnte betydning, og R1 betyder hydrogen, amino eller halogen, og R2 betyder hydrogen, halogen, tri-25 fluormethyl, lavere alkyl, cyan, nitro, amino, lavere alkyloxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl, og det med -r betegnede carbonatom udviser (S)- eller (R,S)-konfigurationen.
Symbolet A betyder fortrinsvis gruppen (a), idet 30 fortrinsvis R betyder hydrogen eller halogen, og R
betyder halogen, trifluormethyl eller lavere alkyl. Symbolet B betyder fortrinsvis dimethylen eller trimethy-len. Det med γ betegnede carbonatom udviser fortrinsvis (S)-konfigurationen.
35 Ganske særligt foretrukne forbindelser er følgende: 3 0 DK 168073 B1
Tert.butyl-(S)-12,12a-dihydro-9-oxo-8-(trifluor-methyl)-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiaze-pin-l-carboxylat, tert.butyl-(S)-12,12a-dihydro-8-methyl-9-oxo-5 -9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-l- -carboxylat, tert.butyl-(S)-8-chlor-7-fluor-11,12,13,13a--tetrahydro-9-oxo~9H-imidazo [1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4] -benzodiazepin-l-carboxylat, 10 tert.butyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro- -9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiaze-pin-l-carboxylat, tert.butyl-(S)-8-ethyl-ll,12,13,13a-tetrahydro--9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-15 -1-carboxylat, tert.butyl-(S)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo--8- (trifluormethyl) -9H-iinidazo [1,5-a]pyrrolo [2,1-c] [1,4]-benzodiazepin-l-carboxylat, tert.buty1-(S)-8-brom-11,12,13,13a-tetrahydro-20 -9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin--1-carboxylat, tert.butyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-iod--9-oxo-9H-iiuidazo [ 1,5-a] pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin--1-carboxylat, 25 tert.butyl-(S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo- -9H, llH-azeto[2,1-c]imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-1--carboxylat og tert.butyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-methyl--9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]benzodiazepin-1-30 -carboxylat.
Yderligere foretrukne- forbindelser, der er omfattet af den almene formel I, er følgende:
Tert.buty1-8-chlor-ll,13a-dihydro-9-oxo-9H-imi-dazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat, 35 tert.butyl-(S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo- -8H-imidazo[5,1-c]pyrrolo[1,2-a]thieno[3,2-e][1,4]diaze-pin-1-carboxylat, 0 4 DK 168073 B1 tert.butyl-(3)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H- -imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-a][1,4]benzodiazepin-l-carboxy-lat, tert.butyl-(S)-7-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-5 -oxo-9H-imidazo[1,4-a]pyrrolo[2,1-a] [1,4]benzodiazepin-1--carboxylat, tert.butyl-(S)-8-amino-ll,12,13,13a-tetrahydro--9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin--1-carboxylat, 10 tert.butyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-nitro-9- -oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-l--carboxylat, tert.butyl-(S)-8-cyano-ll,12,13,13a-tetrahydro--9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-15 -1-carboxylat, tert.butyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-(methyl-thio)-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiaze-pin-l-carboxylat, tert.butyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-(methyl-20 sulfonyl)-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzo-diazepin-l-carboxylat, tert.butyl-(S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro--9-oxo-9H-imidazo [1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin--1-carboxylat og 25 tert.butyl-(S)-8-chlor-13,13a-dihydro-9-oxo-9H- -imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxy-lat.
Endvidere er følgende forbindelser repræsentative for den i den almene formel i definerede forbindelses-30 klasse:
Tert.butyl-(S)-8-brom-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH--azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-carboxy-lat, tert.butyl-(S)-12,12a-dihydro-8-iod-9-oxo-9H,11H-35 -azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxy-lat, tert.butyl-(S)-8-ethyl-12,12a-dihydro-9-oxo- 5 DK 168073 B1 0 -9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1--carboxylat, tert,butyl- (S) -8-chlor-7-fluor--12,12a-dihydro-9--OXO-9H, llH-azeto [2,1-c] imidazo [1,5-z] [1,4] benzodiazepin-5 -1-carboxylat, tert.butyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-(methyl-sulfinyl)-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzo-diazepin-l-carboxylat, tert.butyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-methoxy-9-10 -oxo-9H-imidazo [1,5-a] pyrrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l--carboxylat, tert.butyl-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imi-dazo [5,1-c] pyrido [3,2-e]pyrrolo [1,2-a] [1,4] diazepin-1--carboxylat, 15 ter t. butyl-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H- -imidazo [5,1-c]pyrido [4,3-e]pyrrolo[1,2-a] [1,4]diazepin--1-carboxylat, tert.butyl-(S)-7-amino-ll,12,13,13a-tetrahydro--9-oxo-9H-imidazo [1,5-a]pyrrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepin-20 -1-carboxylat og tert.butyl-(S)-7-amino-8-brom-ll,12,13,13a-- te trahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a] pyrrolo [2,1-c] [1,4] -benzodiazepin-l-carboxylat.
Imidazodiazepinerne med den ovennævnte formel I 25 eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel
30 J
(I K' 11 35 ° i hvilken A og B har den ovenfor angivne betydning, og 0 6 DK 168073 B1 X betyder en fraspaltelig gruppe, i nærværelse af en base med isocyaneddikesyre-tert.butylester, eller at man b) omdanner en carboxylsyre med den almene formel 5
.N
N^COOH
(jfi, m
N —N/ J
8 ^ i hvilken A og B har den ovennævnte betydning med det 15 forbehold, at R og/eller R ikke betyder amino, såfremt A betyder gruppen (a) , til den tilsvarende tert.butyl-ester, eller at man c) i en forbindelse med den almene formel 20
/N
^ jr"0OOC(CH3)3 |f la 25 / λ
“O
R1 O
i hvilken B har den ovennævnte betydning, og enten R^ 30 betyder halogen og R hydrogen, trifluormethyl, amino, nitro, cyan eller lavere alkyl, eller R^ betyder hydrogen, trifluormethyl, amino, nitro, cyan eller lavere 21 alkyl og R halogen, erstatter halogenatomet med cyan- gruppen eller, såfremt R betyder halogen, med en lavere 35 alkylthiogruppe, eller at man d) i en forbindelse med den almene formel o 7 DK 168073 B1
.N
/y \^cooc(ch3)3 5 Γ |T V-x lb vs-(j
FT O
12
10 i hvilken B har den ovennævnte betydning, og enten R
22 betyder amino og R hydrogen, halogen, trifluormethyl, 12 nitro, cyan eller lavere alkyl, eller R betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl, nitro, cyan eller lavere 22 alkyl og R amino, erstatter aminogruppen med et hydro-15 gen- eller halogenatom eller en cyan- eller nitrogruppe, eller at man e) halogenerer en forbindelse med den almene formel /N.
20 ^ \^COOC(CH3)3 R13
25 T II
R23 0 i hvilken B har den ovennævnte betydning, og en af grup-13 23 perne R og R betyder amino og den anden hydrogen, 30 i α-stilling til aminogruppen, ‘eller at man f) i en forbindelse med den almene formel A' \^COOC(CH3)3 35 \ Id I 7~\ r24 ϋ 14 0 8 DK 168073 B1 i hvilken R betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl, 24 nitro, cyan eller lavere alkyl, R betyder lavere alkyl-thio eller lavere alkylsulfinyl, og B har den ovennævnte betydning, oxiderer den lavere alkylthiogruppe til den 5 lavere alkylsulfinyl- eller alkylsulfony1gruppe eller oxiderer den lavere alkylsulfinylgruppe til den lavere alkylsulfonylgruppe, hvorefter man g) om ønsket omdanner en fremkommen forbindelse med den almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt 10 syreadditionssalt deraf.
Ifølge fremgangsmådevariant a) kan der således fremstilles forbindelser med den almene formel I ud fra forbindelser med den almene formel II og isocyaneddike-syre-tert.butylester. Den i formel II med X betegnede 15 fraspaltelige gruppe er f.eks. en let fraspaltelig phos-phinylgruppe, f.eks. en gruppe med formlen
0 O
-OP(OR3) eller -OP(NR4R5) 20 3 4 5 i hvilke R betyder lavere alkyl, og R og R hver for sig betyder lavere alkyl, allyl, phenyl eller substitueret phenyl eller sammen med nitrogenatomet betyder en usubstitueret eller substitueret heterocyclisk ring 25 med 3-8 led, f.eks. morpholin, et halogenatom, en alkyl-thiogruppe, en aralkylthiogruppe, en N-nitrosoalkyl-aminogruppe, en alkyloxygruppe eller en mercaptogruppe (når X betyder en mercaptogruppe, er der ved den tilsvarende forbindelse med formlen II tale om iminothiol-30 -formen af den tilsvarende thiolactam). Omsætningen af en forbindelse med den almene formel II med isocyan-eddikesyre-tert.butylester sker i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, hexamethylphosphor-syretriamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran eller et 35 hvilket som helst andet egnet organisk opløsningsmiddel, og i nærværelse af en base, der er tilstrækkelig stærkt basisk til at danne anionen af isocyaneddikesyre-tert.- 9 DK 168073 B1 0 butylesteren. Som baser er alkalimetalalkoxider, f.eks. natriummethoxid eller kalium-tert.butoxid, alkalimetalhy-drider, f.eks. natriumhydrid, alkalimetalamider, f.eks. lithiumamid eller lithiumdiisopropylamid, tertiære aminer, 5 f.eks. triethylamin, og lignende forbindelser egnede. Reaktionstemperaturen ligger hensigtsmæssigt mellem ca. -40°C og omkring stuetemperatur.
Ifølge fremgangsmådevariant b) kan der fremstilles forbindelser med den almene formel I ved, at carboxyl-10 syrer med den almene formel III omdannes til de tilsvarende tert.butylestere. Denne esterificering kan gennemføres ifølge i og for sig kendte metoder og ifølge metoder, der er almindelige for enhver fagmand. Det må imidlertid tages i betragtning, at forbindelser med formlen I, der som 15 strukturelement har en aminogruppe, ikke kan fremstilles på denne måde. Man kan f.eks. omdanne en carboxylsyre med formlen III med et egnet reagens, f.eks. thionylchlo-rid, phosphoroxychlorid eller oxalylchlorid, til det tilsvarende carboxylsyrechlorid og omsætte dette med 20 tert.butanol i nærværelse af et syrebindende middel. Som syrebindende middel er i første række tertiære aminer, f.eks. triethylamin, pyridin eller quinuclidin, egnede.
I givet fald kan tilstedeværelsen af en katalytisk mængde 4-dimethylaminopyridin eller en på samme måde reaktiv 25 amin være fordelagtig. Denne esterificering kan gennemføres i to adskilte trin, dvs. dannelse af det reaktive carboxylsyrederivat og omsætning af dette med tert.butanol, eller ved en såkaldt metode under ét, hvilken er den foretrukne. Som opløsningsmidler egner sig f.eks.
30 halogenerede carbonhydrider, f.eks. methylenchlorid, chloroform og 1,2-dichlorethan, ethere, f.eks. diethyl-ether, tert.butylmethylether og tetrahydrofuran, aceto-nitril og dimethylformamid. Reaktionstemperaturen ligger hensigtsmæssigt i et område fra ca. -10°C til reaktions-35 blandingens kogetemperatur.
Det er imidlertid også muligt at omsætte et som ovenfor nævnt fremkommet carboxylsyrechlorid eller et o 10 DK 168073 B1 carboxylsyreimidazolid, som er let tilgængeligt ved hjælp af reaktion af den frie carboxylsyre med formlen III med N,N'-carbonyldiimidazol, med natrium- eller kalium-tert.- butoxid. Som opløsningsmiddel er f.eks. især ethere, 5 såsom tetrahydrofuran og dioxan, og dimethylformamid egnede. Der arbejdes i den forbindelse, alt efter det anvendte opløsningsmiddel, i et område fra ca. 0°C til ca. 100°C, dog fortrinsvis ved stuetemperatur.
Ifølge fremgangsmåde variant c) kan der fremstil- 10 les forbindelser med formlen I, i hvilken A betyder 1 2 gruppen (a) , og enten R betyder cyan og R betyder hydrogen, trifluormethyl, amino, nitro, cyan eller lavere alkyl, eller R"*" betyder hydrogen, trifluormethyl, amino, 2 nitro, cyan eller lavere alkyl, og R betyder cyan 15 eller lavere alkylthio, ved, at man i forbindelser med den almene formel la erstatter halogenatomet med cyan- 21 gruppen eller, såfremt R betyder halogen, med en lavere alkylthiogruppe. Herved anvendes der fortrinsvis en tilsvarende brom- eller iodforbindelse med den almene 20 formel la som udgangsstof. Reaktionen kan f.eks. gennemføres således, at forbindelsen med formlen la i et indifferent organisk opløsningsmiddel omsættes med cupro-cyanid eller en lavere alkylmercaptan i nærværelse af en base, der er tilstrækkelig stærkt basisk til at danne 25 den tilsvarende anion ud fra mercaptanen. Egnede opløsningsmidler er f.eks. dime thyl formamid. Reaktionstempera-turen ligger hensigtsmæssigt i et område fra ca. stuetemperatur til reaktionsblandingens kogetemperatur.
Egnede baser til fremstillingen af anionen af en lavere 30 alkylmercaptan er f.eks. natrium- eller kaliumalkohola-ter, såsom natriumethanolat og kal ium-ter t. butano la t, og natriumhydrid.
Ifølge fremgangsmåde variant d) kan man i en forbindelse med formlen Ib erstatte aminogruppen med et 35 hydrogen- eller halogenatom eller en cyan- eller nitrogruppe. Til erstatningen med et halogenatom eller en cyan- eller nitrogruppe kan man gå således frem, at o 11 DK 168073 B1 man omdanner aminoforbindelsen med formlen Ib til et tilsvarende diazoniumsalt og omsætter dette, eventuelt uden forudgående isolering, med et nitrit, f.eks. natriumnitrit, eller med et halogenid, f.eks. med et chlorid eller bro-5 mid, eller et cyanid i nærværelse af et cuprosalt. Til fremstillingen af de tilsvarende iodider er tilstedeværelsen af et cuprosalt ikke nødvendig. Tilsvarende fluorider fremstilles hensigtsmæssigt over de tilsvarende diazonium--tetrafluorborater, f.eks. ved bestråling med UV-lys. Disse 10 reaktioner gennemføres i vandige opløsninger ved temperaturer fra ca. -10°C til omkring stuetemperatur.
Erstatningen af en aminogruppe i en forbindelse med formlen Ib med nitrogruppen kan imidlertid også udføres ved, at en forbindelse med formlen Ib oxideres. Som 15 oxidationsmiddel egner sig f.eks. persyrer, f.eks. pereddikesyre, trifluorpereddikesyre, m-chlorperbenzoesyre og perbenzoesyre. Som opløsningsmiddel kommer, alt efter det anvendte oxidationsmiddel, f.eks. carboxylsyrer, såsom eddikesyre>eller halogenerede carbonhydrider, 20 f.eks. methylenchlorid, chloroform eller 1,2-dichlorethan, i betragtning. Der arbejdes som regel ved temperaturer fra ca. 0°C til omkring stuetemperatur.
Erstatningen af aminogruppen med et hydrogenatom kan f.eks. udføres ved reduktion af et tilsvarende 25 diazoniumsalt, f.eks. ved opvarmning i en cyclisk ether, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, eller i dimethylform-amid; der arbejdes herved fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Ved en særlig foretrukken udførelsesform omsættes imidlertid en amin med formlen Ib med 30 tert.butylnitrit i en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, idet der herved fortrinsvis arbejdes ved reaktionsblandingens kogetemperatur.
Ifølge fremgangsmådevariant e) kan en forbindelse med formlen Ic halogeneres i α-stilling til amino-35 gruppen. Egnede halogeneringsmidler er f.eks. N-chlor-succinimid, N-bromsuccinimid, N-chloracetamid og N-bromacetamid. Som opløsningsmiddel anvendes der hen- 0 12 DK 168073 B1 sigtsmæssigt indifferente organiske opløsningsmidler, f.eks. halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid, 1,2-dichlorethan eller chloroform, dimethylformamid, dimethylacetamid eller acetonitril, og ethere, f.eks.
5 diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan. Halogeneringen kan gennemføres i et temperaturområde fra ca. 0°C til reaktionsblandingens kogetemperatur, idet der foretrækkes et område fra omkring stuetemperatur til ca. 100°C.
Ifølge fremgangsmådevariant f) kan man i en 10 forbindelse med formlen Id oxidere den lavere alkylthio-eller alkylsulfinylgruppe. Ved oxidationen af en lavere alkylthiogruppe fås der alt efter de anvendte reaktions-betingelser en tilsvarende alkylsulfinyl- eller alkylsulf onylforbindeIse. Egnede oxidationsmidler er f.eks.
15 persyrer, såsom pereddikesyre, trifluorpereddikesyre, m-chlorperbenzoesyre og perbenzoesyre, og alkylhydro-peroxider, såsom tert-butylhydroperoxid og hydrogenper-oxid. Som opløsningsmidler kommer, alt efter det anvendte oxidationsmiddel f.eks. carboxylsyrer, såsom eddikesyre, 20 halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform eller 1,2-dichlorethan, og aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen eller xylen, i betragtning. Almindeligvis arbejdes der ved temperaturer fra ca. 0°C til reaktionsblandingens kogetemperatur.
25 Ved indføringen af en alkylsulfinylgruppe fås der et yderligere optisk aktivt centrum. Den foreliggende opfindelse omfatter alle mulige diastereoisomere og blandinger deraf.
Ifølge fremgangsmådevariant g) kan forbindelser 30 med formlen I ifølge opfindelsen omdannes til farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Fremstillingen af sådanne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte sker ifølge alment gængse metoder. Der fremstilles både salte med uorganiske som salte med organiske syrer, f.eks.
35 hydrochlorider, hydrobromider,sulfater, methansulfonater, p-toluensulfonater og oxalater.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med 13 DK 168073 B1 0 formlen II kan fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel 5 H fi 5 /'——C\ { li . K iv li o 10 i hvilken A og B har den ovennævnte betydning, nemlig efter metoder, der er i og for sig kendte, jfr. f.eks. de belgiske patentskrifter nr. 802.233, 833.249 og 865.653, USA-patentskrift nr. 3.681.341 og J. Org. Chemistry 29, 15 231 (1964) .
Forskellige af de yderligere nedenfor angivne eksempler indeholder detaljerede angivelser vedrørende fremstillingen af forbindelser med formlen II ud fra forbindelser med formlen IV.
20 Forbindelserne med * formlen IV er på . deres side kendte eller kan let fremstilles efter i og for sig kendte metoder. Forbindelser med formlen IV, i hvilken A betyder gruppen (a) eller (d> kan f.eks. fremstilles ved omsætning af et tilsvarende carboxylsyreanhydrid med den almene 25 formel
H
Λ I Q i v k ό v 30 W\C/0
II
o i hvilken A’ betyder gruppen (a) eller (d), med det forbe-1 2 35 hold, at R og/eller R ikke betyder amino, såfremt A' betyder gruppen (a) , med en aminosyre med den almene formel 0 14 DK 168073 B1 HOOC^\
YI b VI
HN
5 i hvilken B har den ovennævnte betydning.
Forbindelserne med formlen IV, i hvilken A betyder gruppen (a) eller (d) , kan imidlertid også fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel 10 X---\/NH2 / [“ vil V X 3
V __/^COOR
15 3 i hvilken R betyder lavere alkyl, og A' har den ovennævnte betydning, f.eks. ved omsætning af en sådan forbindelse med et reaktivt derivat af en carboxylsyre med den almene formel 20 HOOCx/^n
YfH \ VIII
v--^ 25 i hvilken Y betyder en beskyttelsesgruppe, og B har den ovennævnte betydning, f.eks. et carboxylsyrechlorid.
Efter fjernelse af den med Y betegnede beskyttelsesgruppe fra en således fremkommen forbindelse med den almene for-30 mel
II i B
,NH—C—CH
fif IX
V X 3 I
K' XOOR Y
3 15 DK 168073 B1 0 i hvilken A', B, R og Y har den ovennævnte betydning, og cyclisation, f.eks. ved kortvarig opvarmning af det fremkomne stof til temperaturer fra ca. 100°C til ca. 300°C, fås den ønskede forbindelse med formlen IV.
5 Forbindelser med formlen IV, i hvilken A betyder gruppen (b) eller (c) , kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel
s-—\x'NH2 10 ΛII
\ Ib x
V--^COOH
i hvilken A” betyder gruppen (b) eller (c), i et indiffe-15 rent organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, tetrahydrofuran eller dioxan, i nærværelse af Ν,Ν'-carbo-nyldiimidazol omsættes med en forbindelse med den almene formel 20 r3ooc^ x—
Y|H Λ XI
hn^ y 3 25 i hvilken B og R har den ovennævnte betydning. Denne reaktion gennemføres fortrinsvis under ét, dvs. at det i et første trin dannede carboxylsyreimidazolid ikke isoleres, men omsættes direkte med en forbindelse med formlen XI, og det fremkomne stof cycliseres, f.eks.
30 ved kortvarig opvarmning til temperaturer fra ca. 100°C til ca. 300°C.
Forbindelser med den almene formel 35 0 16 DK 168073 B1 H _//
Of 'K wa g \0 i hvilken A har den ovennævnte betydning, kan også frem-10 stilles ved, at man på i og for sig kendt måde i en forbindelse med den almene formel
H J
Or '>~\ xn 8 νΛ.· 20 i hvilken A har den ovennævnte betydning, og X' betegner en fraspaltelig gruppe, eliminerer den med X' betegnede fraspaltelige gruppe. Som fraspaltelig gruppe kommer f .eks. sulfonsyregrupper, såsom methansulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy, og halogenatomer, f.eks. chlor, 25 brom og iod, i betragtning. Fraspaltningen sker med en base, f.eks. natriumhydrid, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid.
Forbindelser med formlen XII kan f.eks. analogt med fremstillingen af forbindelser med formlen IV frem-30 stilles ud fra forbindelser med formlerne V og VI eller ud fra forbindelser med formlerne X og XI.
Forbindelser med formlen IV, i hvilken A betyder 1 2 gruppen (a) , en af grupperne R og R betyder halogen og den anden hydrogen, trifluormethyl, amino, nitro, cyan 35 eller lavere alkyl, kan ved behandling med cuprocyanid eller en lavere alkylmercaptan i nærværelse af en base omdannes til tilsvarende cyan- eller alkylthioforbindel- o 17 DK 168073 B1 ser. Tilsvarende lavere alkylsulfinyl- og lavere alkylsul-fonylforbindelser kan opnås ved oxidation af tilsvarende lavere alkylthioforbindelser. En anden mulighed for omdannelse af forbindelser med formlen IV, hvori A betyder 5 gruppen (a), er, at en sådan forbindelse, i hvilken en 1 2 af grupperne R og R betyder amino og den anden hydrogen, halogeneres i α-stilling til aminogruppen. Endvidere kan i en forbindelse med formlen IV, i hvilken A betyder 1 2 gruppen (a) , en af grupperne R og R betyder ammo og 10 den anden hydrogen, halogen, trifluormethyl, nitro, cyan eller lavere alkyl, aminogruppen f.eks. fraspaltes ved reduktion af et tilsvarende diazoniumsalt, eller aminogruppen kan via et tilsvarende diazoniumsalt erstattes med et halogenatom eller cyan- eller nitrogruppen, eller 15 aminogruppen kan oxideres til nitrogruppen. Endelig kan også en forbindelse med formlen IV, i hvilken A betyder 1 2 gruppen (a), og R og R betyder hydrogen, nitreres, hvorved der fås en tilsvarende forbindelse med form- 1 2 len IV, i hvilken R betyder nitro og R hydrogen, eller 20 en tilsvarende forbindelse, i hvilken en af grupperne R^ 2
Og R betyder nitro, reduceres til den tilsvarende amino-forbindelse.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen III kan let fremstilles ved hydrolyse af ester-25 gruppen i forbindelser med den almene formel X q X^COOR'1 /^ΥΛ x,l!
A p /N
—If i II o 35 i hvilken A, B og R har den ovennævnte betydning, efter i og for sig kendte og for enhver fagmand gængse metoder.
Forbindelserne med formlen XIII kan fremstilles 18 DK 168073 B1 o ved, at en forbindelse med formlen II i nærværelse af en base omsættes med en isocyaneddikeester med den almene formel
5 cn-ch2-coor3 XIV
3 i hvilken R har den ovennævnte betydning, nemlig analogt med fremgangsmådevariant a) .
Som allerede omtalt er forbindelserne med form-10 len I hidtil ukendte og besidder yderst værdifulde farma-kodynamiske egenskaber. De har kun en ringe toksicitet, og det har vist sig, at de har en udpræget antikonvulsiv og anxiolytisk virkning. Den anxiolytiske virkning kan påvises i det i det følgende beskrevne dyreforsøg.
15 Forsøgsapparaturet er en enkelttaste-skinnerbox med foderpilleautomat.
Under 3 1-times forforsøg (på tre forskellige dage) trænes sultne, 180-230 g store hunrotter i at trykke på tasten til foderpilleautomaten for at opnå foderpiller 20 på hver 45 mg (hvert tastetryk belønnes). I det tredje forforsøg opnår rotterne et antal på 150-200 tastebetjeninger pr. time.
I et fjerde forforsøg kombineres hver pillebelønning opnået ved tastetryk med et kort elektrisk pote-25 chok (1,0 mA) . Rotterne, som er konfronteret med denne konfliktsituation, betjener i begyndelsen endnu tryktasten ca. 5-10 gange, hvorefter de af angst hører helt op hermed.
I et femte forforsøg kan rotterne atter trykke 30 på tasten til foderpilleautomaten uden yderligere potechok, hvorved en rotte igen vil opnå 150-200 tastebetjeninger .
I et sjette forforsøg gennemføres der en selektion af forsøgsdyrene. Forsøgsdyrene får en halv time, 35 inden dette forsøg starter, peroralt indgivet 10 mg/kg chlordiazepoxid; hver pillebelønning kombineres på ny med et potechok (konflikt). Kun rotter, der i dette for- 19 DK 168073 B1 0 forsøg opnår et antal på 20-50 tastebetjeninger (jfr. de 5-10 tastebetjeninger i det fjerde forforsøg), anses som egnede forsøgsdyr til forsøget vedrørende potentielle anxiolytika. Elimineringsantallet i dette forforsøg er 5%.
5 I hovedforsøget anvendes der som regel 8 rotter til prøvningen af de potentielle anxiolytika pr. forbindelse og pr. dosis. En ubehandlet kontrolgruppe er ikke nødvendig, eftersom hvert dyr tjener som sin egen kontrol. Forsøgsforbindelserne, der er opløst eller suspenderet i 10 en blanding af 10 ml destilleret vand og 2 dråber Tween 80 (polyoxyethylensorbitanmonooleat), indgives dyrene ved hjælp af en sonde gennem svælget en halv time før det 1 time lange hovedforsøg. Under hovedforsøget, i hvilket pillebelønningen ved hvert tastetryk er kombineret med 15 et potechok (konflikt), registreres antallet af tastebetjeningerne pr. time.
Den første signifikant anxiolytisk virksomme dosis bestemmes ved hjælp af Wilcoxon-forsøget (sammenligning af par), idet antallet af tastebetjeningerne i 20 hovedforsøget (potechok, efter forbehandling med forsøgsforbindelse) sammenlignes direkte med antallet af tastebetjeningerne i kontrolforsøget (potechok, efter forbehandling med kogsaltopløsning).
I den følgende tabel er den første signifikant 25 anxiolytisk virksomme dosis (FSD), der er opnået med repræsentative forbindelser for den ved den almene formel I definerede forbindelsesklasse i det ovenfor beskrevne forsøg angivet. Desuden indeholder tabellen angivelser om den akutte toksicitet af disse forbindel-30 ser ved éngangs oral indgivelse til mus (DL,-0 i mg/kg).
35 0 20 DK 168073 B1
Tabel
Forbindelse med formlen I, i hvilken FSD i DLcn i A k ___B__Konfiguration mg/kg__mg/kg p.o.
5 (a) H Cl -(CH2>3- (S) 0,625 1250 (a) Ή - H -(CH2)3- (S) 10 2500 (a) H Cl -CCH2)2- (S) 0,625 5000 (a) F H -(CH2)3- (S) 5 (a) H -S0oCH7 -(CH?),- (S) 5 10 2 3 i 3 (a) H -SCH3 -(CH^ (S) 1,25 (a) H -CH3 -(CH2)3 (S) 1,25 2500 (d) - - -(ch2)3 (S) 10 (a) H Cl -CH=CK-CH2- (R,S) 10
Ca) H -CH3 -CCH2)2- (S) 2,5 (a) H J -(CH2)3- (S) <0,625 >4000
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceu-20 tisk acceptable syreadditionssalte kan anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater. De farmaceutiske præparater kan indgives oralt, f.eks. i form af tabletter, laktabletter, dragées, hård- og blød-gelatinekapsler, opløsninger, emulsioner eller suspensio-25 ner. Indgivelsen kan imidlertid også ske rectalt, f.eks. i form af suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form af injektionsopløsninger.
Til fremstilling af farmaceutiske præparater kan fremgangsmådeprodukterne forarbejdes sammen med far-30 maceutisk indifferente, uorganiske eller organiske bærestoffer. Som sådanne bærestoffer kan der til tabletter, laktabletter, dragées og hårdgelatinekapsler f.eks. anvendes lactose, majsstivelse eller derivater deraf, talk, stearinsyre eller salte deraf. Til blødgelatine-35 kapsler egner sig som bærestoffer f.eks. vegetabilsk olie, voksarter, fedtstoffer, halvfaste og flydende polyoler. Alt efter den virksomme forbindelses beskaf- DK 168073 B1 21
G
fenhed kræves der imidlertid ved blødgelatinekapsler overhovedet ingen bærer. Til fremstilling af opløsninger og siruper egner sig som bærestoffer f.eks. vand, polyoler, saccharose, invertsukker og glucose. Til injektionsopløsninger egner sig som bærestoffer f.eks. vand, alkoholer, 5 polyoler, glycerol og vegetabilsk olie. Til suppositorier egner sig som bærestoffer f.eks. naturlige eller hærdede olier, voksarter, fedtstoffer, halvflydende eller flydende polyoler.
De farmaceutiske præparater kan desuden indeholde konserveringsmidler, opløsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fugtemidler, emulgeringsmidler, sødemidler, farvemidler, aromatiseringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk, pufferstoffer, overtræksmidler eller anti-oxidanter. Præparaterne kan endvidere indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.
Som nævnt ovenfor kan forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte anvendes ved bekæmpelsen eller forebyggelsen af sygdomme, nemlig 20 især ved bekæmpelsen af konvulsioner og angsttilstande.
Doseringen kan varieres inden for vide grænser og må naturligvis i hvert enkelt tilfælde afpasses efter det individuelle behov. I almindelighed skulle ved oral indgivelse en daglig dosis fra ca. 0,1 mg til 100 mg være passende.
De følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse nærmere.
30 35 ; 22 DK 168073 B1 0
Eksempel 1 a) 10 g (50,6 mmol) 6-chlor-isatosyreanhydrid omrøres sammen med 5,82 g (50,6 mmol) L-prolin i 80 ml 5 dimethylsulfoxid i 2 timer ved 110°C. Opløsningen inddampes, og remanensen udkrystalliseres fra ethanol. Der fås (S)-6-chlor-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]-benzodiazepin-5,ll(10H)-dion med smeltepunktet 271-276°C.
10 b) Til en suspension af 1,3 g (29,8 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedispersion) i 40 ml tørt dimethyl-formamid sættes der ved 20-30°C under omrøring 6,8 g (27,1 mmol) (S)-6-chlor-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion, der omrøres 15 yderligere i 45 minutter i det ovennævnte temperaturområde, og der tilsættes derefter dråbevis ved -35°C 4,4 ml (27,1 mmol) diethylchlorphosphat.
I mellemtiden opløses der 3,0 g (27,1 mmol) 20 kalium-tert.butylat i 9,0 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 3,9 g (27,1 mmol) isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløsning sættes ved -15°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Der opvarmes til 15°C, der 25 neutraliseres med 1,5 ml iseddike, der hældes i 100 ml vand, og der ekstraheres fire gange med methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, og det fremkomne råprodukt chromatograferes på kiselgel under elu-30 ering med eddikeester. Ved omkrystallisation fra en blanding af eddikeester og n-hexan fås der tert.butyl--(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 151-152°C (en anden modifikation smelter 35 ved 216-217°C) .
Eksempel 2 23 DK 168073 B1 0 a) En blanding af 4,8 g (24,3 mmol) 6-chlorisato-syreanhydrid, 2,83 g (25 mmol) (L) -3,4-dehydroprolin og 5 20 ml dimethylsulfoxid omrøres i 1,25 time ved 100°C, hæl des derefter i 200 ml vand og ekstraheres tre gange med eddikeester. Eddikeesteropløsningen vaskes én gang med vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Den fremkomne remanens chromatograferes på kiselgel, og 10 der krystalliseres derefter fra eddikeester, hvorved der fås (S)-6-chlor-3,lla-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]benzo-diazepin-5,11(10H)-dion med smeltepunktet 254-256°C.
b) Til en suspension af 1,9 g (44,6 mmol) natri-15 umhydrid (55%'s oliedispersion) i 80 ml tørt dimethylform- amid sættes der under omrøring ved -10°C 10,0 g (40,2 mmol) (S)-6-chlor-3,lla-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c]- [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion, og der omrøres i 1 time, hvorefter der ved -35°C hertil dråbevis sættes 20 7,7 ml (44,6 mmol) diethylchlorphosphat.
I mellemtiden opløses der 4,9 g (44,4 mmol) kalium-tert. bu tylat i 15 ml tørt dimethyl formamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 6,31 g 25 (44,6 mmol) isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløsning sættes ved -15°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Der opvarmes til 15°C, der neutraliseres med 2,5 ml iseddike, der hældes i 150 ml vand, og der ekstraheres tre gange med methylenchlorid.
30 De organiske ekstrakter vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det fremkomne råprodukt chromatograferes på kiselgel under eluering med eddikeester. Efter omkrystallisation fra en blanding af eddikeester og n-hexan fås der tert.butyl-8-chlor-35 -11,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]- (1,4 ] benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 227-229°C.
Eksempel 3 0 24 DK 168073 B1 a) 11,3 g (0,057 mol) 6-chlorisatosyreanhydrid og 5,78 g (0,057 mol) L-azetidincarboxylsyre opvarmes i 5 50 ml dimethylsulfoxid i 2 timer til 125°C. Derefter ind dampes der til tørhed i højvakuum, og den fremkomne remanens opvarmes i 2 timer til 150°C. Ved chromatografi på kiselgel under eluering med eddikeester fås der (S)-5-chlor--1,10a-dihydroazeto[2,1-c][1,4] benzodiazepin-4,10(2H,9H)- 10 -dion med smeltepunktet 225-228°C.
b) Til en suspension af 0,47 g (10,8 mmol) natri-umhydrid (55%'s oliedispersion) i 10 ml tørt dimethylform-amid sættes der ved -15°C og under omrøring 2,12 g 15 (9,0 mmol) (S)-5-chlor-l,10a-dihydroazeto[2,l-c][1,4]- benzodiazepin-4,10(2H,9H) -dion, og der omrøres yderligere i 1 time, hvorefter der ved -35°C hertil dråbevis sættes 1,8 ml (10,8 mmol) diethylchlorphosphat.
20 I mellemtiden opløses der 1,18 g (10,8 mmol) kalium-tert. buty lat i 8 ml tørt dimethylf ormamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 1,52 g (10,8 mmol) isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløsning sættes ved -15°C dråbevis til den 25 ovennævnte reaktionsblanding. Der opvarmes til 10°C, der neutraliseres med 0,6 ml iseddike, der hældes i 80 ml vand, og der ekstraheres tre gange med chloroform. Chloro-formopløsningen vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det fremkomne råprodukt chroma- 30 tograferes på kiselgel under eluering med eddikeester og der omkrystalliseres derefter fra eddikeester, hvorved der fås tert.butyl-(S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo--9H,llH-azeto[2,l-c] imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-l--carboxylat med smeltepunktet 235-236°C.
35
Eksempel 4 25 DK 168073 B1 0 a) En blanding af 175 g (0,93 mol) 3-amino-2--thiophencarboxylsyremethylester-hydrochlorid, 1,8 1 5 n-butanol og 77 g natriumhydroxidopløsning opvarmes i 30 minutter til kogning under tilbagesvaling, og den fremkomne suspension inddampes. Til den fremkomne blanding af natriumsalt af 3-amino-2-thiophencarboxylsyren og kogsalt sættes der 800 ml vand, 280 ml koncentreret 10 saltsyre og 230 ml tetrahydrofuran, og der ledes gennem denne blanding ved 15-25°C i løbet af 2,5 timer phosgen og derefter i løbet af 15 minutter luft ind. Det udfældede faste stof fraskilles ved Nutsch-filtrering, vaskes med vand og tørres. Der fås 2H-thieno[3,2-d][l,3]oxazin-15 -2,4(IH)-dion med smeltepunktet 220-221°C.
b) En opløsning af 34,3 g (202 mmol) 2H-thieno-[3,2-d][l,3]oxazin-2,4(lH)-dion og 23,3 g (202 mmol) L-prolin i 200 ml dimethylsulfoxid omrøres i 1 time ved 20 110°C, og den fremkomne brune opløsning hældes i 2 liter vand og omrøres natten over ved stuetemperatur. Det udfældede produkt fraskilles ved Nutsch-filtrering, tørres i vakuum og vaskes med ca. 200 ml kogende eddikeester.
Der fås herved (S)-5a,6,7,8-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]-25 thieno[3,2-e][l,4]diazepin-5,10(4H)-dion med smeltepunktet 244-247°C.
c) Til en suspension af 6,66 g (30 mmol) (S)-5a,6,7,8-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]thieno[3,2-e]-30 [l,4]diazepin-5,10(4H)-dion i 30 ml tørt dimethylform-amid sættes der under omrøring ved 0°C 1,15 g (30 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedispersion), der omrøres derpå i 1 time ved ovennævnte temperatur, og derefter tilsættes der ved -30°C dråbevis 4,3 ml (30 mmol) diethylchlor-35 phosphat.
I mellemtiden opløses 3,37 g (30 mmol) kalium- 0 26 DK 168073 B1 -tert.butylat i 10 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 4,23 g (30 mmol) iso-cyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløsning sættes ved -15°C dråbevis til den ovennævnte reaktions-5 blanding. Der opvarmes til 10°C, der neutraliseres med 3,3 ml iseddike, der hældes i 300 ml vand og der ekstra-heres tre gange med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes fire gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den delvis krystallinske remanens omkrystalli-10 seres to gange fra eddikeester og giver tert.butyl-(S)--10,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo[5,1-c]pyrrolo-[1,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 226-227°C.
15 Eksempel 5
Til en suspension af 10,8 g (50,0 mmol) (S) -l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiaze-pin-5,11 (10H)-dion i 50 ml tørt dimethylformamid sættes 20 der under omrøring ved 0°C 1,92 g (50 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedispersion), der omrøres yderligere i 40 minutter ved ovennævnte temperatur, og derefter sættes der hertil ved -25°C dråbevis 7,3 ml (50 mmol) diethylchlor-phosphat.
25 I mellemtiden opløses der 5,6 g (50 mmol) kali um- tert . buty lat i 15 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 7,0 g (50 mmol) isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den således fremkomne opløsning sættes ved -15°C dråbevis til den oven-30 nævnte reaktionsblanding. Blandingen får lov at opvarme til 10°C, neutraliseres med 5,0 ml iseddike og hældes ud i 500 ml vand, hvorefter der omrøres i 0,5 time. Det udfældede materiale fraskilles ved Nutsch-filtrering, vaskes med vand, tørres i vakuum og omkrystalliseres 35 fra eddikeester. Der fås tert.butyl-(S)-11,12,13,13a--tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [l,5-a]pyrrolo [2,1-c] [1,4] — benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 237-238°C.
Eksempel 6 27 DK 168073 B1 0 a) En opløsning af 13,6 g (0,0768 mol) 6-methyl-isatosyreanhydrid og 8,8 g (0,0768 mol) L-prolin i 75 ml 5 dimethylsulfoxid opvarmes i 1 time til 110°C. Derefter ind dampes der til tørhed i højvakuum, og remanensen omkrystalliseres fra eddikeester under tilsætning af aktivt kul.
Der fås (S)-l,2,3,lla-tetrahydro-6-methyl-5H-pyrrolo[2,l-c]- [1.4] benzodiazepin-5,ll(10H)-dion med smeltepunktet 212-214°C.
10 b) Til en suspension af 2,51 g (57,5 mmol) natri-umhydrid (55%'s oliedispersion) i 80 ml tørt dimethylform-amid sættes der under omrøring ved -20°C 11,5 g (50 mmol) (S)-1,2,3,lla-tetrahydro-6-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]- 15 benzodiazepin-5,11(10H)-dion, der omrøres i 1 time, og til den fremkomne opløsning sættes der ved -40°C dråbevis 8,6 ml (57,5 mmol) diethylchlorphosphat.
I mellemtiden opløses der 6,45 g (57,5 mmol) 20 kalium-tert. bu tylat i 15 ml tørt dimethylf ormamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 8,12 g (57,5 mmol) isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den således fremkomne opløsning dryppes ved -15°C til den ovennævnte reaktionsblanding. Blandingen får lov at opvarme 25 til 10°C, neutraliseres med 3,3 ml iseddike, hældes ud i 300 ml vand og ekstraheres fire gange med methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen chroma-tograferes på kiselgel under eluering med eddikeester, 30 som indeholder 25% n-hexan. Efter omkrystallisation fra eddikeester fås der tert.butyl-(S)-11,12,13,13a-tetra-hydro-8-methyl-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a] pyrrolo [ 2,1-c] - [1.4] benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 192-194°C.
35 Eksempel 7
Til en suspension af 2,40 g (55 mmol) natrium- 0 28 DK 168073 B1 hydrid (55%’s oliedispersion) i 80 ml tørt dimethylform-amid sættes der under omrøring ved -10°C 12,0 g (47,9 mmol) (S)-7-chlor-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion, der omrøres i 5 1 time, og til den fremkomne opløsning sættes der ved -40°C dråbevis 9,2 ml (55 mmol) diethylchlorphosphat.
I mellemtiden opløses der 6,0 g (55 mmol) kalium- tert.butylat i 15 ml tørt dimethylformamid, der afkøles io i et acetone/tørisbad, der tilsættes 7,74 g (55 mmol) iso-cyaneddikesyre-tert.butylester, og den således fremkomne opløsning sættes ved -15°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Kølebadet fjernes, der omrøres yderligere i 1 time, der neutraliseres derefter med 3,1 ml 15 iseddike, der hældes i 150 ml vand, og der ekstraheres fire gange med methylenchlorid. Den organiske opløsning vaskes to gange med vand og tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet destilleres fra. Remanensen chromatograferes på kiselgel under· eluering med methylen-20 chlorid, som indeholder 5% eddikeester, og omkrystalli-seres fra eddikeester. Der fås tert.butyl-(S)-7-chlor--11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 157-158°C.
25
Eksempel 8 a) 9,2 g (0,038 mol) 6-brom-isatosyreanhydrid og 4,6 g (0,040 mol) L-prolin i 55 ml dimethylsulfoxid op-30 varmes i 1 time til 70°C, opløsningsmidlet fjernes i høj-vakuum, og den fremkomne olie opvarmes i 15 minutter til 170°C. Råproduktet renses ved chromatografi på kiselgel, idet man som elueringsmiddel anvender en blanding af chloroform og methanol (20:1). Der fås (S)-6-brom-35 -1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiaze- pin-5,11(10H)-dion, som efter omkrystallisation fra en blanding af chloroform og hexan smelter ved 221-224°C.
o 29 DK 168073 B1 b) Til en opløsning af 9,94 g (33,7 mmol) (S)-6-brom-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]-benzodiazepin-5,11 (10H)-dion i 30 ml tørt dimethylformamid sættes der ved fra -20 til -10°C under omrøring 5 1,62 g (37 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedispersion), der omrøres yderligere i 1,25 time i det ovennævnte temperaturområde, og der sættes derefter ved -40°C dråbevis 5,5 ml (37 mmol) diethylchlorphosphat hertil.
10 I mellemtiden opløses 4,15 g (37 mmol) kalium- -tert.butylat i 10 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 5,22 g (37 mmol) isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløsning sættes ved -15°C dråbevis til den ovennævnte 15 reaktionsblanding. Der opvarmes til 10°C, der neutraliseres med 2,1 ml iseddike, der hældes i 150 ml vand, og der ekstraheres tre gange med methylenchlorid. Methylen-chloridopløsningen vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes.Det fremkomne råprodukt chro-20 matograferes på kiselgel under eluering med eddikeester.
Ved omkrystallisation fra eddikeester fås der tert.butyl--(S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[l,5-a]-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 206-208°C.
25
Eksempel 9 a) 14,6 g (0,050 mol) 6-iod-isatosyreanhydrid og 6,6 g (0,058 mol) L-prolin i 50 ml dimethylsulfoxid opvar-30 mes i 30 minutter til 70°C, opløsningsmidlet fjernes i højvakuum, og den fremkomne olie opvarmes i 15 minutter til 170°C. Råproduktet renses ved chromatografi på kiselgel, idet der som elueringsmiddel anvendes methylenchlorid og en blanding af methylenchlorid og eddikeester.
35 Der fås (S)-1,2,3,lla-tetrahydro-6-iod-5H-pyrrolo[2,1-c]- [1,4]benzodiazepin-5,11(lOH)-dion, som efter omkrystallisation fra methanol smelter ved 212-215°C.
0 30 DK 168073 B1 b) Til en opløsning af 10,0 g (29,2 mmol) (S)-1,2,3,lla-tetrahydro-6-iod-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11(10H)-dion i 30 ml tørt dimethylformamid sættes der ved -20°C under omrøring 1,4 g (32,1 mmol) 5 natriumhydrid (55¾1s oliedispersion), og der omrøres yderligere i 1 time ved ovennævnte temperatur, hvorefter der ved -45°C dråbevis tilsættes 4,8 ml (32,1 mmol) diethyl-chlorphosphat.
10 I mellemtiden opløses 3,6 g (32,1 mmol) kalium- -tert.butylat i 8 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 4,5 g (32,1 mmol) isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløsning sættes ved -20°C dråbevis til den ovennævnte reak-15 tionsblanding. Der omrøres yderligere i 15 minutter ved -20°C, der neutraliseres med 1,9 ml iseddike, der hældes i 150 ml vand, og der ekstraheres tre gange med methylen-chlorid. De organiske ekstrakter vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det frem-20 komne råprodukt chromatograferes på kiselgel under elue-ring med eddikeester, som indeholder 30% n-hexan, og omkrystalliseres derefter fra eddikeester. Der fås tert.-butyl-(S)-ll,12,13,13a-tetrahydro-8-iod-9-oxo-9H-imidazo-[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat med 25 smeltepunktet 241-242°C.
Eksempel 10 a) 10,6 g (50,9 mmol) 6-nitro-isatosyreanhydrid 30 og 6,1 g (50,9 mmol) L-prolin i 70 ml dimethylsulfoxid opvarmes i 45 minutter til 90°C, hvorefter der inddampes i højvakuum, og den fremkomne remanens opvarmes i 4 timer til 140°C. Det krystallinske råprodukt optages i 100 ml kogende ethanol og får lov at henstå i kulde 35 natten over, og det fremkomne materiale fraskilles ved Nutsch-filtrering under eftervaskning med kold ethanol og tørres indtil vægtkonstans. Der fås (S)-1,2,3,11a- 0 31 DK 168073 B1 -tetrahydro-6-nitro-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin--5,11(10H)-dion med et sønderdelingspunkt på 235-237°C.
b) 57,3 g (219,3 mmol) (S) -l,2,3,lla-tetrahydro-5 -6-nitro-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)--dion hydrogeneres i 1,2 liter methanol med 3 g 10%'s palladium på carbon ved stuetemperatur og normalt tryk.
Efter afsluttet hydrogenoptagelse opvarmes der til kogning, og der fraskilles fra katalysatoren ved Nutsch-10 -filtrering, hvorefter filtratet inddampes. Ved omkrystallisation fra methanol fås der (S)-6-amino-l,2,3,lla--tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,ll (10H)--dion med smeltepunktet 246-248°C.
15 c) Til en suspension af 26,8 g (115,9 mmol) (S)-6-amino-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11 (10H)-dion i 80 ml tørt dimethylformamid sættes der ved fra -20 til -10°C under omrøring 5,56 g (127,4 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedispersion), 20 der omrøres yderligere i 1 time i det ovennævnte temperaturområde, og derefter sættes der hertil ved -45°C dråbevis 19 ml (127,4 mmol) diethylchlorphosphat. 1 mellemtiden opløses 16,5 g (127,4 mmol) kali-25 um-tert.butylat i 23 ml tørt dimethylf ormamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 18 g (127,4 mmol) isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløsning sættes ved -20°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Blandingen får lov at opvarme til 5°C, 30 neutraliseres med 7,3 ml iseddike, hældes i 500 ml vand og ekstraheres tre gange med methylenchlorid. Methylen-chloridopløsningen vaskes én gang med vand og én gang med mættet natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Råproduktet krystalliseres fra 35 en blanding af eddikeester og diethylether. Ved omkrystallisation fra en blanding af eddikeester og n-hexan fås der tert.butyl-(S) -8-amino-ll,12,13,13a-tetrahydro- 32 DK 168073 B1 o -9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin--1-carboxylat med et sønderdelingspunkt på 223-224°C.
Eksempel 11 5 4,06 g (21,1 mmol) ca. 90%'s m-chlorperbenzoe-syre opløses i 50 ml methylenchlorid, der afkøles til 0°C, der sættes til den fremkomne suspension portionsvis 2,5 g (7,1 mmol) tert.-butyl-(S) -8-amino-ll,12,13,13a-10 -tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-l-carboxylat, og der omrøres yderligere i 1 time uden afkøling. Derefter hældes der ud i ca. 70 ml isvand, der gøres alkalisk med mættet natriumbicarbonat-opløsning, og methylenchloridopløsningen vaskes tre 15 gange med mættet natriumbicarbonatopløsning og to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den fremkomne remanens chromatograferes på kiselgel under eluering med eddikeester. Ved omkrystallisation fra eddikeester fås der tert.butyl-(S)-11,12,13,13a-tetra-20 hydro-8-nitro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a] pyrrolo [2,1-c] - [l,4]benzodiazepin-l-carboxylat med et smeltepunkt på 231-233°C.
Eksempel 12 25 1,4 g (5,6 mmol) kobbersulfat.5H20 opløses ved 50-60°C i 5 ml vand, der sættes hertil dråbevis efter hinanden en opløsning af 0,353 g (2,8 mmol) vandfrit natriumsulfat i 2 ml vand og 0,411 g (8,4 mmol) natrium-30 cyanid i 1,5 ml vand, og der omrøres yderligere i 10 minutter ved den ovennævnte temperatur. Derefter afkøles der i et isbad, og den fremkomne fældning fraskilles ved Nutsch-filtrering under eftervaskning med vand og optages i en opløsning af 0,74 g (15,1 mmol) natriumcya-35 nid i 3,5 ml vand.
I mellemtiden opløses 1,5 g (4,2 mmol) tert.- 0 33 DK 168073 B1 butyl-(S)-8-araino-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat i en blanding af 1,04 ml koncentreret saltsyre og 2,1 ml vand, og hertil sættes der ved 0-5°C dråbevis en opløsning af 5 0,3 g (4,3 mmol) natriumnitrit i 1,7 ml vand. Den frem komne diazoniumsaltopløsning dryppes ved 0°C til den ovennævnte cuprocyanidopløsning, og der opvarmes derefter langsomt til 70°C og omrøres yderligere i 1 time ved denne temperatur. Derpå afkøles der i et isbad, og reaktions-10 blandingen ekstraheres to gange med eddikeester. De organiske ekstrakter vaskes efter hinanden én gang med 2 N natriumhydroxidopløsning, én gang med vand og én gang med mættet natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den fremkomne remanens chromato-15 graferes på kiselgel under eluering med chloroform, som indeholder 1,5% methanol. Efter omkrystallisation fra eddikeester fås der tert.butyl-(S)-8-cyano-ll,12,13,13a--tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]-benzodiazepin-l-carboxylat med et sønderdelingspunkt på 20 249°C.
Eksempel 13 a) 11,55 g (0,05 mol) 6-(trifluormethyl)-isato-25 syreanhydrid og 5,75 g (0,05 mol) L-prolin i 100 ml dimethylsulfoxid opvarmes i 1 time til 70°C, opløsningsmidlet fjernes i højvakuum, og den fremkomne olie opvarmes i 15 minutter til 170°C. Råproduktet renses ved chromatografi på kiselgel, idet der som elueringsmiddel 30 anvendes methylenchlorid og blandinger af methylenchlo-rid og eddikeester (5%, 10%, 15%). Efter omkrystallisation af råproduktet fra en blanding af eddikeester og diethylether fås der en ren (S)-1,2,3,lla-tetrahydro--6-(trifluormethyl)-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiaze-35 pin-5,11(10H)-dion med smeltepunktet 176-178°C.
b) Til en opløsning af 9,15 g (32,2 mmol) 0 34 DK 168073 B1 (S)-1,2,3,lla-tetrahydrofuran-6-(trifluormethyl)-5H-pyr-rolo[2,l-c][l,4]benzodiazepih-5,ll(10H)-dion i 30 ml tørt dimethylformamid sættes der ved fra -20 til -10°C under omrøring 1,54 g (35,4 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedis-5 persion), der omrøres yderligere i 1 time i det ovennævnte temperaturområde, og hertil sættes der derefter ved -40°C dråbevis 5,3 ml (35,4 mmol) diethylchlorphosphat.
I mellemtiden opløses 3,97 g (35,4 mmol) kalium-10 -tert.butylat i 9 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, og der tilsættes 4,99 g (35,4 mmol) isocyaneddikesyre-tert.butylester. Den fremkomne opløsning sættes ved -20°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Blandingen får lov at opvarme 15 til 10°C, neutraliseres med 2,0 ml iseddike, hældes ud i 150 ml vand og ekstraheres tre gange med methylenchlo-rid. Methylenchloridopløsningen vaskes én gang med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, og det fremkomne råprodukt chromatograferes på kiselgel under elue-20 ring med eddikeester. Den efterfølgende krystallisation fra diethylether giver tert.butyl-(S)-11,12,13,13a--tetrahydro-9-oxo-8- (trifluormethyl)-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 201-203°C.
25
Eksempel 14 a) Ud fra 3-ethyl-anilin fås der ifølge Sand-meyer-isatinsyntesen [T. Sandmeyer, Helv. 2, 234 (1919)] 30 4-ethyl-isatin. Opløsningen af de isomere ifølge P.W. Sadler, J. Org. Chemistry 21, 169 (1956) giver efter omkrystallisation fra en blanding af eddikeester og diethylether ren 4-ethyl-isatin med smeltepunktet 138-140°C.
35 b) 20 g (0,114 mol) 4-ethyl-isatin suspenderes i 75 ml 100%'s eddikesyre, der tilsættes portionsvis 0 35 DK 168073 B1 26 g (0,137 mol) m-chlorperbenzoesyre, idet reaktionstemperaturen ikke overstiger 50°C, og der omrøres derpå yderligere i 15 minutter ved denne temperatur. Blandingen hældes i isvand og filtreres. Det fremkomne råprodukt op-5 tages i eddikeester og ekstraheres forsigtigt med en blanding af 2 N natriumhydroxidopløsning og is. Efter tørring over magnesiumsulfat og inddampning af eddike-esterfasen fås der råt 6-ethyl-isatosyreanhydrid, som efter omkrystallisation fra eddikeester smelter ved 10 202-204°C.
c) 7,65 g (0,04 mol) 6-ethyl-isatosyreanhydrid og 4,6 g (0,04 mol) L-prolin suspenderes i 40 ml dimethyl-sulfoxid, der opvarmes i 2,5 timer til 70°C, opløsnings- 15 midlet fjernes i højvakuum, og den fremkomne olie opvarmes i 15 minutter til 170°C. Råproduktet renses ved chromatograf i på kiselgel under eluering med chloroform. Der fås en amorf (S)-6-ethyl-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion.
20 d) Til en opløsning af 7,45 g (30,5 mmol) (S)-6-ethyl-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11(10H)-dion i 25 ml tørt dimethylform-amid sættes der ved -20°C under omrøring 1,46 g 25 (33,55 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedispersion), der omrøres i 1 time ved ovennævnte temperatur, og hertil sættes der derefter ved -45°C dråbevis 5,0 ml (33,55 mmol) diethylchlorphosphat.
30 I mellemtiden opløses 3,76 g (33,55 mmol) kalium- -tert.butylat i 9 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 4,7 g (33,55 mmol) isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløsning sættes ved -25°C dråbevis til den ovennævnte 35 reaktionsblanding. Der omrøres yderligere i 15 minutter uden afkøling, der neutraliseres med 1,9 ml iseddike, der hældes ud i 100 ml vand, og der ekstraheres tre 0 36 DK 168073 B1 gange med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes to gange med vand og én gang med mættet natriumchlorid-opløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det fremkomne råprodukt chromatograferes på kiselgel under 5 eluering med eddikeester, som indeholder 50% n-hexan. Ved omkrystallisation fra en blanding af eddikeester og n-hexan fås der tert.butyl-(S)-8-ethyl-ll,12,13,13a-tetrahydro--9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin--1-carboxylat med smeltepunktet 155-156°C.
10
Eksempel 15 3,37 g (30 mmol) kalium-tert.butylat opløses i 50 ml dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, 15 og der ledes 2,7 g (56 mmol)methylmercaptan ind. Til denne opløsning sættes der 10 g (26,75 mmol) tert.butyl-(S)-8--chlor-ll ,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a] -pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat, hvorefter der opvarmes i 1 time til 80°C. Derpå udhældes opløsningen 20 i 250 ml vand. Det udfældede produkt fraskilles ved Nutsch--filtrering, vaskes med vand og tørres i vakuum. Herved fås der tert.butyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-(methylthio) --9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin--1-oarboxylat med smelteDunktet 236°C.
25
Eksempel 16 4,0 g (10,38 mmol) tert.butyl-(S)-11,12,13,13a--tetrahydro-8- (me thyl thio) -9-oxo-9H-imidazo [1,5-a] pyrrolo-30 [2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat opløses i 25 ml methylenchlorid, der tilsættes ved stuetemperatur portionsvis 2,0 g (ca. 10,4 mmol) ca. 90%'s m-chlorperbenzoe-syre, og der henstilles natten over ved stuetemperatur. Derefter hældes opløsningen ud i 2 N natriumhydroxidop-35 løsning, methylenchloridfasen fraskilles, og denne tørres med magnesiumsulfat og inddampes. Efter omkrystalli-sation fra en blanding af eddikeester og hexan fås der 0 37 DK 168073 B1 tert.butyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-(methylsulfi-nyl)-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzo-diazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 224-225°C som diastereoisomerblanding.
5
Eksempel 17 4 g (10,38 mmol) tert.butyl-(S)-11,12,13,13a--tetrahydro-8-(methylthio)-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-10 [2,1-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxylat opløses i 50 ml methylenchlorid, og der tilsættes ved stuetemperatur portionsvis 4,0 g (ca. 20,8 mmol) ca. 90%'s m-chlorperbenzoe-syre. Derefter opvarmes der til kogning i 2,5 timer under tilbagesvaling, der hældes derpå ud i 2 N natrium-15 hydroxidopløsning, og methylenchloridopløsningen fraskil les. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Efter omkrystallisation fra en blanding af chloroform og hexan fås der tert.butyl-(S)-11,12,13,13a--tetrahydro-8- (methylsulfonyl)-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]-20 pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 244°C.
Eksempel 18 25 a) 4,8 g (0,025 mol) 6-methoxy-isatosyreanhydrid og 3,0 g (0,026 mol) L-prolin opvarmes i 40 ml dimethyl-sulfoxid i 2 timer til 70°C, opløsningsmidlet fjernes i højvakuum, og den fremkomne olie opvarmes i 15 minutter til 170°C. Det rå produkt omkrystalliseres fra methanol 30 efter behandling med aktivt kul, hvorved der fås (S) -1,2,3,lla-tetrahydro-6-methoxy-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11(10H)-dion med smeltepunktet 247-251°C.
b) Til en suspension af 0,96 g (22 mmol) natrium-35 hydrid (55%'s oliedispersion) i 30 ml tørt dimethylform-amid sættes der ved -10°C under omrøring 4,7 g (19,1 mmol) (S)-1,2,3,11a-tetrahydro-6-methoxy-5H-pyrrolo- o 38 DK 168073 B1 [2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion, der omrøres yderligere i 50 minutter ved ovennævnte temperatur, og hertil sættes der derefter ved -35°C dråbevis 3,7 ml (22 ramol) diethylchlorphosphat.
5 I mellemtiden opløses 2,4 g (22 mmol) kalium--tert.butylat i 6,0 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 3,1 g (22 mmol) isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløs-10 ning sættes ved -15°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Der omrøres yderligere i 20 minutter uden afkøling, der neutraliseres derpå med 1,3 ml iseddike, der hældes ud i 80 ml vand, og der ekstraheres fire gange med methylenchlorid. De organiske ekstrakter 15 vaskes én gang med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen chromatograferes på kiselgel under eluering med eddikeester, som indeholder 5% methanol. Ved omkrystallisation fra en blanding af eddikeester og n-hexan fås der tert.butyl-(S)-11,12,13,13a-tetra-20 hydro-8-methoxy-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo [2,1-c]-Il,4]benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 200-201°C.
Eksempel 19 25
Til en opløsning af 7,03 g (30 mmol) (S)-7--fluor-1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzo-diazepin-5,11(10H)-tion i 50 ml tørt dimethylformamid sættes der ved -25°C under omrøring 1,51 g (34,5 mmol) 30 natriumhydrid (55%'s oliedispersion), der omrøres i 1 time ved denne temperatur, og der sættes derefter ved -40°C hertil dråbevis 5,1 ml (34,5 mmol) diethylchlorphosphat .
35 I mellemtiden opløses der 3,86 g (34,5 mmol) kalium-tert.butylat i 10 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 4,86 g 0 39 DK 168073 B1 (34,5 mmol) isocyaneddikesyre-ter t. buty lester, og den fremkomne opløsning sættes ved -15°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Der opvarmes til 5°C, der neutraliseres med 3,9 ml iseddike, der hældes ud i 250 ml 5 vand, og der ekstraheres tre gange med methylenchlorid.
De organiske ekstrakter vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det fremkomne råprodukt chromatograferes på kiselgel under eluering med eddikeester. Efter omkrystallisation fra ethanol fås der 10 tert.butyl- (S) -7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H- -imidazo[ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-carboxy-lat med smeltepunktet 154-155°C.
Eksempel 20 15 a) Ud fra 3-chlor-4-fluor-anilin fås der ifølge Sandmeyer-isatinsyntesen [T. Sandmeyer, Helv. 2, 234 (1919)] 4-chlor-5-fluor-isatin. Opløsningen af de isomere ifølge P.W. Sadler, J. Org. Chemistry _21, 169 20 (1956) giver· efter omkrystallisation ren 4-chlor-5- -fluor-isatin med smeltepunktet 249-251°C.
b) 7,8 g (0,039 mol) 4-chlor-5-fluor-isatin suspenderes i 50 ml 100%'s eddikesyre, der tilsættes 25 0,25 ml koncentreret svovlsyre, og derefter dryppes der hertil ved 30°C 4,4 ml (0,043 mol) 30%'s hydrogenperoxid. Reaktionsblandingen opvarmes derpå i 2,5 timer til 70°C, hvorefter der afkøles til 10°C og filtreres. Det rå produkt omkrystalliseres fra en blanding af acetone 30 og hexan, hvorved der fås 6-chlor-5-fluor-isatosyreanhy-drid med smeltepunktet 275-278°C (sønderdeling).
c) 3,3 g (0,015 mol) 6-chlor-5-fluor-isatosyre-anhydrid og 2 g (0,017 mol) L-prolin i 7,5 ml dimethyl- 35 formamid opvarmes i 2 timer til 120°C, der tilsættes efter afkøling 12 ml destilleret vand, og de udfældede brune krystaller fraskilles ved filtrering. Ved omkry- o 40 DK 168073 B1 stallisation af råproduktet fra en blanding af acetone og hexan fås der (S)-6-chlor-7-fluor-l,2,3,lla-tetrahydro--5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion med smeltepunktet 217-219°C.
5 d) Til en opløsning af 7,16 g (26,6 mmol) (S)-6-chlor-7-fluor-1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo-[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion i 25 ml tørt dimethylformamid sættes der ved fra -20 til -10 C under 10 omrøring 1,27 g (29,26 mmol) natriumhydrid (55%1 s olie-dispertion) , der omrøres yderligere i 1,25 time i det ovennævnte temperaturområde, og der tilsættes derefter ved -40°C dråbevis 4,4 ml (29,26 mmol) diethylchlor-phosphat.
15 I mellemtiden opløses 3,28 g (29,3 mmol) kalium--tert.butylat i 8 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 4,13 g (29,3 mmol) isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløs-20 ning sættes ved fra -20 til -10°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Der opvarmes til 10°C, der neutraliseres med 1,7 ml iseddike, der hældes ud i 150 ml vand, og der ekstraheres tre gange med methylenchlorid.
Methylenchloridopløsningen vaskes én gang med vand, tør-25 res over magnesiumsulfat og inddampes, og det fremkomne råprodukt chromatograferes på kiselgel under eluering med eddikeester. Ved krystallisation fra diethylether fås der tert.butyl-(S) -8-chlor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro--9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-30 -1-carboxylat med smeltepunktet 211-212°C.
Eksempel 21 a) 37,0 g (187,3 mmol) 6-chlorisatosyreanhydrid 35 og 24,6 g (187,3 mmol) L-4-hydroxy-prolin i 180 ml dime-thylsulfoxid opvarmes i 2 timer til 100°C, der inddampes til tørhed i højvakuum, og den fremkomne remanens opvarmes 0 41 DK 168073 B1 i 2 timer til 130°C. Ved omkrystallisation fra ethanol fås der (2R,llaS)-6-chlor-l,2,3,lla-tetrahydro-2-hydroxy--5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion med smeltepunktet 284-287°C.
5 b) Til en suspension af 4,0 g (15 mmol) (2R,llaS)--6-chlor-l,2,3,lla-tetrahydro-2-hydroxy-5H-pyrrolo[2,1-c] - [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion i 20 ml pyridin sættes der under omrøring 1,4 ml (18 mmol) methansulfochlorid, 10 der omrøres yderligere i 1,25 time ved stuetemperatur, opløsningen inddampes, og remanensen fordeles mellem 100 ml chloroform og 70 ml vand. Chloroformopløsningen vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved krystallisation af den fremkomne rema-15 nens fra ethanol fås der (2R,llaS)-6-chlor-2,3,5,10,ll,-lla-hexahydro-5,11-dioxo-lH-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzo-diazepin-2-yl-methansulfonat med smeltepunktet 213-215°C.
c) Til en opløsning af 17,0 g (49,3 mmol) 20 (2R,llaS)-6“Chlor-2,3,5,10,11,lla-hexahydro-5,11-dioxo- -lH-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-y1-methansulfonat i 80 ml tørt dimethylformamid sættes der 4,3 g (98,6 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedispersion)#der omrøres yderligere i 2 timer ved 45°C, der hældes derpå 25 ud i 300 ml isvand, der neutraliseres med 5,6 ml iseddike, og der ekstraheres fire gange med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes én gang med mættet natriumchlo-ridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes.
Ved krystallisation fra ethanol fås der (S)-6-chlor-l,11a-30 -dihydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)--dion med smeltepunktet 249-251°C.
d) Til en opløsning af 8,59 g (34,5 mmol) (S)-6-chlor-l,lla-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzo-35 diazepin-5,11(10H)-dion i 35 ml tørt dimethylformamid sættes der ved fra -20 til -10°C under omrøring 1,66 g (38 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedispersion), DK 168073 B1 0 42 der omrøres yderligere i 1 time i det ovennævnte temperaturområde, og hertil sættes der derpå ved -40°C dråbevis 5,5 ml (38 mmol) diethylchlorphosphat.
5 I mellemtiden opløses 4,3 g (38 mmol) kalium- -tert.butylat i 7 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 6,0 g (38 mmol) ca. 90S's isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløsning sættes ved -20°C dråbevis til den oven-10 nævnte reaktionsblanding. Der opvarmes til 10°C, der neutraliseres med 2,2 ml iseddike, der hældes ud i 200 ml vand, og der ekstraheres fire gange med methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes én gang med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen oplø-15 ses i varm eddikeester og henstilles natten over i køleskab, hvorefter det udfældede materiale fraskilles ved Nutsch-filtrering under eftervaskning med kold eddikeester. Ved omkrystallisation af råproduktet fra ethanol fås der tert.butyl-(S)-8-chlor-13,13a-dihydro-9-oxo-9H-20 -imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxy-lat med smeltepunktet 235-237°C.
Eksempel 22 25 a) 13,0 g (128,4 mmol) L-azetidin-2-carboxylsyre og 22,7 g (128,4 mmol) 6-methyl-isatosyreanhydrid i 150 ml dimethyl sul f oxid opvarmes i 3 timer til 95°C, der inddampes til tørhed i højvakuum, og den fremkomne remanens opvarmes i 2,25 timer til 140°C. Ved krystalli-30 sation fra eddikeester fås der (S)-1,10a-dihydro-5- -methyl-2H-azeto[2,l-c][l,4]benzodiazepin-4,10(9H)-dion med smeltepunktet 159-160°C.
b) Til en opløsning af 13,8 g (63,8 mmol) 35 (S)-1,10a-dihydro-5-methyl-2H-azeto[2,1-c][1,4]benzodia- zepin-4,10(9H)-dion i 55 ml tørt dimethylformamid sættes der ved fra -20 til -10°C under omrøring 3,06 g 0 43 DK 168073 B1 (70,2 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedispersion), der omrøres yderligere i 40 minutter ved den ovennævnte temperatur, og hertil sættes der derpå ved -35°C dråbevis 10,5 ml (70,2 mmol) diethylchlorphosphat.
5 I mellemtiden opløses 7,88 g (70,2 mmol) kalium--tert.butylat i 12 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 11 g (70,2 mmol) ca. 90%'s isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den frem-10 komne opløsning sættes ved fra -20 til -15°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Der opvarmes til 0°C, der neutraliseres med 4 ml iseddike, der hældes ud i 300 ml vand, og der ekstraheres tre gange med methylen-chlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes to gange med 15 vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det fremkomne rå produkt chromatograferes på kiselgel under elue-ring med eddikeester, som inder 50% n-hexan. Efter omkrystallisation fra en blanding af eddikeester og n-hexan fås der tert.butyl-(S)-12,12a-dihydro-8-methyl-9-oxo-20 -9H, HH-azeto [2,1-c] imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-l- -carboxylat med smeltepunktet 191-192°C.
Eksempel 23 25 11,0 g (47,5 mmol) 6-(trifluormethyl)- isatosyre- anhydrid og 4,8 g (47,5 mmol) L-azetidin-2-carboxylsyre opvarmes i 50 ml dimethylsulfoxid i 45 minutter til 105°C. Derefter inddampes der til tørhed i højvakuum, og den fremkomne remanens opvarmes i 2 timer til 150°C. Det rå 30 produkt renses ved chromatografi på kiselgel, idet der som elueringsmiddel anvendes methylenchlorid, som indeholder 7% eddikeester.
7,3 g af den fremkomne olie optages i 30 ml tørt dimethylformamid, der sættes til opløsningen ved 35 -20°C 1,26 g (29 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedisper sion) , der omrøres yderligere i 50 minutter ved den ovennævnte temperatur, og hertil sættes der derpå ved o 44 DK 168073 B1 -25°C en opløsning af 7,38 g (29 mmol) dimorpholinophos-phonsyrechlorid i 10 ml tørt dimethylformamid.
I mellemtiden opløses 3,25 g (29 mmol) kalium--tert.fautylat i 8 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i 5 et acetone/tørisbad, der tilsættes 4,09 g (29 mmol) iso-cyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløsning sættes ved -20°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Der omrøres yderligere i 20 timer uden afkøling, der neutraliseres med 1,6 ml iseddike, der hældes ud i 10 100 ml vand, og der ekstraheres fire gange med methylen- chlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes én gang med vand og én gang med mættet natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det fremkomne rå produkt chromatograferes på kiselgel· under eluering med 15 en blanding af eddikeester og n-hexan (3:2) og eddikeester. Ved omkrystallisation fra eddikeester fås der tert.butyl-(S)-12,12a-dihydro-9-oxo-8-(trifluormethyl)--9H, llH-azeto [2,1-c]imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-l--carboxylat med et søndelingspunkt på 217-219°C.
20
Eksempel 24 a) 36 g (0,26 mol) 3-aminopyridin-2-carboxylsyre, 46,6 g (0,29 mol) N,N'-carbonyldiimidazol og 200 ml dime-25 thylformamid omrøres ved stuetemperatur, indtil carbondioxidudviklingen er afsluttet, der tilsættes derefter 26,3 g (0,26 mol) triethylamin og 43,1 g (0,26 mol) L-prolinmethylester-hydrochlorid, og der omrøres yderligere i 1,5 time ved stuetemperatur. Derefter hældes 30 reaktionsopløsningen ud i vand, der ekstraheres fire gange med chloroform, og de forenede chloroformekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Til den olieagtige remanens sættes der 500 ml iseddike, og der opvarmes i 1 time til kogning under tilbagesvaling, hvor-35 efter der inddampes til tørhed. Ved omkrystallisation fra ethanol fås der 6a,7,8,9-tetrahydro-6H-pyrido-[3,2-e]pyrrolo[l,2-a][l,4]diazepin-6,ll(5H)-dion med o 45 DK 168073 B1 smeltepunktet 249-250°C.
b) Til en opløsning af 6,33 g (29,1 mraol) 6 a,7,8,9-tetrahydro-6H-pyrido 13,2-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]-5 diazepin-6,11 (5H)-dion i 20 ml tørt dimethyl formamid sættes der ved 0°C under omrøring 1/4 g (29,1 mmol) natrium-hydrid (50%'s oliedispersion), der omrøres yderligere i 1 time ved ovennævnte temperatur, og hertil sættes der derefter ved -30°C 4,2 ml (29fl mmol) diethylchlorphosphat.
10 I mellemtiden opløses 3,3 g (29,1 mmol) kalium--tert.butylat i 5 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 4,1 g (29,1 mmol) iso-cyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløsning 15 sættes ved fra -20 til -10°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Der omrøres yderligere i 1 time uden afkøling, der neutraliseres derefter med 1,7 ml iseddike, der hældes ud i 200 ml vand, og der ekstraheres tre gange med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes tre gange 20 med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den fremkomne remanens chromatograferes på kiselgel under elu-ering med en blanding af chloroform og methanol (9:1), hvorefter det fremkomne materiale omkrystalliseres fra eddikeester. Der fås tert.buty1-11,12,13,13a-tetrahydro-25 -9-oxo-9H-imidazo[5,l-c]pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a][1,4]-diazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 230-231°C.
Eksempel 25 30 a) 13,8 g (0,1 mol) 4-aminopyridin-3-carboxyl- syre, 24,3 g (0,15 mol) N,N'-carbonyldiimidazol og 130 ml dimethylf ormamid opvarmes i 4 timer til 55°C, der sættes til den fremkomne opløsning 10,2 g triethyl-amin og 16,5 g (0,1 mol) L-prolinmethylester-hydrochlo-35 rid, der opvarmes yderligere i 3 timer til 85°C, og derpå inddampes der i højvakuum. Til remanensen sættes der 125 ml iseddike, og der opvarmes til kogning i DK 168073 B1 0 46 0,5 time under tilbagesvaling og inddampes. Remanensen optages i chloroform, og den fremkomne opløsning vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved chromatografi på kiselgel med en blanding af eddikeester 5 og methanol som elueringsmiddel fås der (S)-6a,7,8,9--tetrahydro-6H-pyrido[4,3-a]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin--6,11(5H)-dion med smeltepunktet 266-268°C.
b) Til en opløsning af 7,15 g (33 mmol) (S)-6a,7,8,9-tetrahydro-6H-pyrido[4,3-e]pyrrolo[1,2-a]- [l,4]diazepin-6,ll(5H)-dion i 30 ml tørt dimethylformamid sættes der ved -10°C under omrøring 1,53 g (35 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedispersion), der omrøres yderli--15 gere i 30 minutter ved den ovennævnte temperatur, og hertil sættes der derefter ved -30°C dråbevis 5 ml (35 mmol) diethylchlorphosphat.
I mellemtiden opløses 3,92 g (35 mmol) kalium-2Q -tert.butylat i 6 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 4,8 g (34 mmol) iso-cyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløsning sættes ved fra -20 til -10°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Der opvarmes til stuetempera-25 tur, der neutraliseres med 3,5 ml iseddike, der hældes ud i 300 ml vand, og der ekstraheres tre gange med chloroform. De organiske ekstrakter vaskes tre gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved krystallisation fra eddikeester fås der tert.butyl-3q -11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[5,1-c]pyrido-[4,3-e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 217-218°C.
Eksempel 26 35 a) Til 15 g (43,4 mmol) ethyl-(S)-8-chlor--11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo- 0 47 DK 168073 B1 [2,1-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxylat og 1,85 g (46,3 mmol) natriumhydroxid sættes der 60 ml ethanol og 10 ml vand, der opvarmes derpå til kogning i 45 minutter under tilbagesvaling,ethanolen destilleres dernæst fra i 5 vakuum, og der tilsættes til sidst 46,5 ml 1 N saltsyre og henstilles i et isbad i 2 timer. Det udfældede materiale fraskilles ved Nutsch-filtrering, vaskes med vand og tørres, indtil der er opnået vægtkonstans. Der fås (S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo-10 [l,5-a]pyrrolo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-carboxylsyre med et sønderdelingspunkt på 265°C.
b) 9,54 g (30 mmol) (S)-8-chlor-ll,12,13,13a--tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4] — 15 benzodiazepin-l-carboxylsyre og 6,32 g (39 mmol) N,N1--carbonyldiimidazol i 50 ml tørt dimethylformamid omrøres i 1 time ved stuetemperatur og i 1 time ved 50°C.
Derefter hældes der ud i ca. 300 ml vand, og det udfældede materiale fraskilles ved Nutsch-filtrering, vaskes med 20 vand og tørres, indtil der opnås vægtkonstans. Der fås (S)-1-[(8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo~ [ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-yl) carbonyl] -imidazol med smeltepunktet 240-241,5°C.
25 c) Til en suspension af 1,1 g (3 mmol) (S)-l- [(8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][1,4]benzodiazepin-l-yl)carbonyl] -imidazol i 10 ml tørt dimethylformamid sættes der under omrøring 0,34 g (3 mmol) kalium-tert.butylat, der omrøres 30 yderligere i 30 minutter ved stuetemperatur, der hældes ud i 200 ml vand, og der ekstraheres tre gange med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes tre gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Efter krystallisation fra eddikeester fås der tert.butyl-8-chlor-35 -11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a]pyrrolo- [2,1-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 223-225°C.
o 48 DK 168073 B1
Eksempel 27 a) 57,3 g (219 mmol) (S)-l,2,3,lla-tetrahydro-7--nitro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion 5 hydrogeneres i 1,3 liter methanol over 3 g 10%'s palladium på kul ved stuetemperatur og normalt tryk. Efter afsluttet hydrogenoptagelse fraskilles der fra katalysatoren ved Nutsch-filtrering. Filtratet inddampes i vakuum, og den fremkomne remanens omkrystalliseres fra isopropanol. Der 10 fås herved (S)-7-amino-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo- [2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion med smeltepunktet 237,5-238,5°C.
b) Til en opløsning af 4,61 g (20 mmol) 15 (S)-7-amino-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,l-c][1,4]-benzodiazepin-5,11(10H)-dion i 25 ml tørt dimethylform-amid sættes der under omrøring og is/methanol-afkøling 0,96 g (20 mmol) natriumhydrid (55%'s oliedispersion), der omrøres yderligere i 20 minutter ved stuetemperatur, og 20 hertil sættes der derpå ved -30°C en opløsning af 5,1 g (20 mmol) dimorpholinophosphonsyrechlorid i 15 ml tørt dimethylformamid. 1 mellemtiden opløses 2,47 g (20 mmol) kalium-25 -tert.butylat i 5 ml tørt dimethylformamid, der afkøles i et acetone/tørisbad, der tilsættes 2,82 g (20 mmol) isocyaneddikesyre-tert.butylester, og den fremkomne opløsning sættes ved -20°C dråbevis til den ovennævnte reaktionsblanding. Der omrøres i 30 minutter uden afkøling, 30 der neutraliseres med 1,1 ml iseddike, der hældes ud i 300 ml vand, og der ekstraheres tre gange med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes tre gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den fremkomne remanens chromatograferes på kiselgel under eluering med chloro-35 form, som indeholder 3,6% methanol. Ved krystallisation af det fremkomne materiale fra eddikeester fås der tert.butyl-(S)-7-amino-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H- 49 DK 168073 B1 0 -imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 223-224°C.
Eksempel 28 5 1,5 g (4,2 mmol) tert.butyl-(S)-7-amino--11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat og 0,783 g (4,4 mmol) N-bromsuccinimid i 15 ml dimethylformamid omrøres ved 10 stuetemperatur i 45 minutter, hvorefter der hældes ud i 250 ml vand og ekstraheres tre gange med chloroform.
Chloroformopløsningen vaskes tre gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den fremkomne remanens chromatograferes på kiselgel under eluering med chloro-15 form, som indeholder 4% methanol. Ved omkrystallisation af det fremkomne materiale fra eddikeester fås der tert.buty1-(S)-7-amino-8-brom-11,12,13,13a-tetrahydro--9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 245-246°C.
20
Eksempel 29 380 mg (0,9 mmol) tert.butyl-(S)-7-amino-8-brom--11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-25 [2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat og 109 mg (1,05 mmol) tert.butylnitrit i 10 ml tetrahydrofuran opvarmes til kogning natten over under tilbagesvaling, hvorefter der inddampes til tørhed i vakuum. Den fremkomne remanens chromatograferes på kisel under eluering 30 med eddikeester. Ved krystallisation fra eddikeester fås der til sidst tert.butyl-(S)-8-brom-ll,12,13,13a--tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]-benzodiazepin-l-carboxylat med smeltepunktet 204-205°C.
35
Claims (21)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo-diazepiner med den almene formel 5 /N jT00oc(ch3)3 N β I ^—N' J II v_^B i hvilken A sammen med de to med α og β betegnede carbon-15 atomer betyder gruppen fX fX fX <fY R2 (a) , (b) / (c) eller (d) f 25. betyder dimethylen, trimethylen eller propenylen, R^ betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl, amino, nitro, 2 cyan eller lavere alkyl, og R betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl, amino, nitro, cyan, lavere alkyl, lavere alkyloxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl eller 30 lavere alkylsulfonyl, og det med γ betegnede carbonatom udviser (S)- eller (R,S)-konfiguration, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel 35 X 51 DK 168073 B1 0 ΓΠΐ V\ 11 ^—N/ J • g w* i hvilken A og B har den ovenfor angivne betydning, og X betyder en fraspaltelig gruppe, i nærværelse af en base 10 med isocyaneddikesyre-tert.butylester, eller at man b) omdanner en carboxylsyre med den almene formel Æ sy X^cooh \ J
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der ifølge de i krav 1 definerede fremgangsmåder a), b) eller c) fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne formel I, i hvilken A betyder den 1 2 i krav 1 definerede gruppe (a) , en af grupperne R og R 25 betyder hydrogen og den anden nitro eller cyan, og B betyder dimethylen, trimethylen eller propenylen, og det med γ betegnede carbonatom udviser (S)- eller (R,S)-konfiguration.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-30 net ved, at der ifølge de i krav 1 definerede fremgangsmåder a), b) eller g) fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne formel I, i hvilken A betyder den i krav 1 definerede gruppe (a) eller (d), B betyder dimethylen, R^ betyder hydrogen, halogen eller trifluor-2 35 methyl, og R betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkyl, og det med γ betegnede carbonatom udviser (S)- eller (R,S)-konfigurationen, eller farma- DK 168073 B1 0 54 ceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der ifølge den i krav 1 definerede fremgangsmåde a) fremstilles forbindelser med den i krav 1 5 angivne formel I, i hvilken A betyder den i krav 1 definerede gruppe (a) eller (d), B betyder trimethylen eller propenylen, R1 betyder hydrogen, halogen eller trifluor-2 methyl, og R betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkyl, og det med γ betegnede carbonatom 10 udviser (S)- eller (R,S)-konfigurationen.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der ifølge de i krav 1 definerede fremgangsmåder a), b) eller g) fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne formel I, i hvilken A betyder den 15. krav 1 definerede gruppe (b) eller (c), og B betyder dimethylen, trimethylen eller propenylen, og det med γ betegnede carbonatom udviser (S)- eller (R,S)-konfigurationen, eller farmaceutisk acceptable syreadditions-salte deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg ne t ved, at der ifølge de i krav 1 definerede fremgangsmåder a), b), c) eller g) fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne formel I, i hvilken A betyder den i krav 1 definerede gruppe (a) , B betyder dimethy- 25 len, trimethylen eller propenylen, enten R"*- betyder 2 lavere alkyl, og R betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl, nitro, cyan eller lavere alkyl, eller en af 1 2 grupperne R og R betyder nitro eller cyan, og den anden betyder halogen, trifluormethyl, nitro, cyan eller 30 lavere alkyl, og det med γ betegnede carbonatom udviser (S)- eller (R,S)-konfigurationen, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der ifølge de i krav 1 definerede frem-35 gangsmåder b) eller g) fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne formel I, i hvilken A betyder den i krav 1 definerede gruppe (a) eller (d), B betyder tri- 0 55 DK 168073 B1 methylen eller propenylen, R betyder hydrogen, halogen 2 eller trifluormethyl, og R betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkyl, og det med γ betegnede carbonatom udviser (S)- eller (R,S)-konfigurationen, eller 5 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne formel I, i hvilken A betyder den i krav 1 definerede gruppe (a) , (b) , (c) eller (d) , R^" bety- 2 10 der hydrogen, amino eller halogen, og R betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl, lavere alkyl, cyan, nitro, amino, lavere alkyloxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendeteg-15 net ved, at der fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne formel I, i hvilken A betyder den i krav 1 definerede gruppe (a), R^ betyder hydrogen eller halogen, 2 og R betyder halogen, trifluormethyl eller lavere alkyl.
10. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1, 20. og 9, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den i krav 1 angivne formel I, i hvilken B betyder dimethylen eller trimethylen.
11. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 og 8-10, kendetegnet ved, at der fremstilles 25 en forbindelse med den i krav 1 angivne formel I, i hvilken det med γ betegnede carbonatom udviser (S)-konfigurationen .
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles tert.butyl-(S)-12,12a- 30 -dihydro-9-oxo-8-(trifluormethyl)-9H,llH-azeto[2,1-c]-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved, at der fremstilles tert.butyl-(S) -12,12a--dihydro-8-methyl-9-oxo-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a]- 35 [1,4]benzodiazepin-l-carboxylat.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles tert.butyl-(S)-8-chlor-7- 56 DK 168073 B1 0 -fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxylat.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles tert.butyl-(S)-8-chlor- 5 -11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo- [2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat.
15 S—X^N~\ { || K "i rv^B O 20 i hvilken A og B har den ovennævnte betydning, med det 1 2 forbehold, at R og/eller R ikke betyder amino, såfremt A betyder gruppen (a), til den tilsvarende tert.butyl-ester, eller at man 25 c) i en forbindelse med den almene formel \-COOC(CH3)3
30. V\ ia R'1 V B R21 O 35. hvilken B har den ovennævnte betydning, og enten R11 21 betyder halogen og R hydrogen, trifluormethyl, amino, nitro, cyan eller lavere alkyl, eller R^ betyder hydro- o 52 DK 168073 B1 gen, trifluormethyl, amino, nitro, cyan eller lavere 21 alkyl, og R betyder halogen, erstatter halogenatomet 21 med cyangruppen eller, såfremt R betyder halogen, med en lavere alkylthiogruppe, eller at man 5 d) i en forbindelse med den almene formel // \^COOC(CH3)3 \JT 1° | /"N FT O 12 15. hvilken B har den ovennævnte betydning, og enten R 22 betyder amino og R hydrogen, halogen, trifluormethyl, 12 nitro, cyan eller lavere alkyl, eller R betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl, nitro, cyan eller lavere 22 alkyl og R amino, erstatter aminogruppen med et hydro-20 gen- eller halogenatom eller en cyan- eller nitrogruppe, eller at man e) halogenerer en forbindelse med den almene formel Æ
25 X' \^COOC(CH3)3 ' r13 /y/^c— 30 i 11 V R23 0 1 hvilken B har den ovennævnte betydning, og en af grupperne R13 og R23 betyder amino og den anden hydrogen, i 35 α-stilling til aminogruppen, eller at man f) i en forbindelse med den almene formel 0 53 DK 168073 B1 .N. X^COOC(CH3)3 \jf 5. ii V\ ld r14 ] E24 ^ 14 10. hvilken R betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl, . 24 nitro, cyan eller lavere alkyl, R betyder lavere alkyl- thio eller lavere alkylsulfinyl, og B har den ovennævnte betydning, oxiderer den lavere alkylthiogruppe til den lavere alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe eller 15 oxiderer den lavere alkylsulfinylgruppe til den lavere alkylsulfonylgruppe, hvorefter man g) om ønsket omdanner den fremkomne forbindelse med den almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles tert.butyl-(S)-8-ethyl- -11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-10 [2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles tert.butyl-(S)-11,12,13,13a--tetrahydro-9-oxo-8-(trifluormethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo [2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat.
18. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der fremstilles tert.butyl-(S)-8-brom--11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-carboxylat.
19. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-20 net ved, at der fremstilles tert.butyl-(S)-11,12,13,13a- -tetrahydro-8-iod-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]- [1.4] benzodiazepin-l-carboxylat.
20. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles tert.butyl-(S)-8-chlor- 25 -12,12a-dihydro-9-oxo-9H, HH-azeto [2,1-c] imidazo [1,5-a] - [1.4] benzodiazepin-l-carboxylat.
21. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles tert.butyl-(S)-11,12,13,13a--tetrahydro-8-methyl-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]- 30 [1,4]benzodiazepin-l-carboxylat. 35
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH134281 | 1981-02-27 | ||
| CH133881 | 1981-02-27 | ||
| CH134181 | 1981-02-27 | ||
| CH134281 | 1981-02-27 | ||
| CH133981 | 1981-02-27 | ||
| CH133981 | 1981-02-27 | ||
| CH134181 | 1981-02-27 | ||
| CH133881 | 1981-02-27 | ||
| CH367581 | 1981-06-04 | ||
| CH367581 | 1981-06-04 | ||
| CH793481 | 1981-12-11 | ||
| CH793481 | 1981-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK74282A DK74282A (da) | 1982-08-28 |
| DK168073B1 true DK168073B1 (da) | 1994-01-31 |
Family
ID=27543637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK074282A DK168073B1 (da) | 1981-02-27 | 1982-02-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4353827A (da) |
| EP (1) | EP0059391B1 (da) |
| KR (1) | KR890002624B1 (da) |
| AU (1) | AU551891B2 (da) |
| BR (1) | BR8201024A (da) |
| CA (1) | CA1185602A (da) |
| CS (1) | CS247064B2 (da) |
| DE (1) | DE3263633D1 (da) |
| DK (1) | DK168073B1 (da) |
| FI (1) | FI73430C (da) |
| HK (1) | HK23288A (da) |
| IE (1) | IE52543B1 (da) |
| IL (1) | IL65056A0 (da) |
| MC (1) | MC1442A1 (da) |
| NO (1) | NO157620C (da) |
| NZ (1) | NZ199793A (da) |
| PH (1) | PH19881A (da) |
| PT (1) | PT74504B (da) |
| YU (1) | YU45860B (da) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MC1528A1 (fr) * | 1982-07-21 | 1984-04-13 | Hoffmann La Roche | Imidazobenzodiazepines |
| CA1252462A (en) * | 1984-01-19 | 1989-04-11 | Walter Hunkeler | Imidazodiazepine derivatives |
| DK174086D0 (da) * | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| CA1327008C (en) * | 1988-01-15 | 1994-02-15 | Walter Merz | Anti-psychotic imidazobenzodiazepine |
| CA1312825C (en) * | 1988-01-27 | 1993-01-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Prevention or interruption of panic states with an imidazobenzodiazepine |
| CA2015336A1 (en) * | 1989-05-19 | 1990-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepines for the treatment of neurological symptoms |
| CA2055308A1 (en) * | 1990-11-29 | 1992-05-30 | Roman Amrein | Imidazobenzodiazepine for the treatment of sleep disorders |
| JO2259B1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-10-07 | اف. هوفمان- لاروش أيه جي | Method for the manufacture of diazapine derivatives |
| US7678818B2 (en) * | 2006-02-07 | 2010-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds |
| EP2190435B1 (en) * | 2007-08-20 | 2018-05-30 | Evotec International GmbH | Treatment of sleep disorders |
| US20090054412A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | John Alan Kemp | Treatment of Sleep Disorders |
| MX2012011900A (es) | 2010-04-15 | 2013-03-21 | Seattle Genetics Inc | Conjugados de pirrolobenzodiazepina diana. |
| NZ602933A (en) | 2010-04-15 | 2014-09-26 | Seattle Genetics Inc | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
| CN103987718A (zh) | 2011-09-20 | 2014-08-13 | 斯皮罗根有限公司 | 作为非对称二聚体pbd化合物用于内含在靶向结合物中的吡咯并苯并二氮杂卓 |
| US9526798B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-12-27 | Seattle Genetics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
| US9388187B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-07-12 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
| CN103998450B (zh) | 2011-10-14 | 2017-03-08 | 麦迪穆有限责任公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓 |
| KR101961976B1 (ko) | 2011-10-14 | 2019-03-25 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 피롤로벤조디아제핀 및 표적 접합체 |
| CN103374000B (zh) * | 2012-04-13 | 2015-11-11 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 嘧啶并二氮杂卓类化合物及其药用组合物和应用 |
| PT2906251T (pt) | 2012-10-12 | 2017-12-04 | Medimmune Ltd | Conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo anti-cd22 |
| MX364329B (es) | 2012-10-12 | 2019-04-23 | Medimmune Ltd | Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina. |
| JP6367204B2 (ja) | 2012-10-12 | 2018-08-01 | メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 結合用のピロロベンゾジアゼピン誘導体の合成および中間体 |
| NZ745069A (en) | 2012-10-12 | 2019-05-31 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| US10736903B2 (en) | 2012-10-12 | 2020-08-11 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-anti-PSMA antibody conjugates |
| JP5993093B2 (ja) | 2012-10-12 | 2016-09-14 | メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ | ピロロベンゾジアゼピン類およびその複合体 |
| WO2014057120A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Adc Therapeutics Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| SI2906296T1 (en) | 2012-10-12 | 2018-06-29 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| MX364326B (es) | 2012-10-12 | 2019-04-23 | Medimmune Ltd | Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina - anti-psma. |
| GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| US10010624B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-07-03 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| US9956299B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-05-01 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates |
| EP3054985B1 (en) | 2013-10-11 | 2018-12-26 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| CA2968447A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates and their use to treat neoplasms |
| GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
| GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
| GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
| GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
| GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
| GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
| GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| DK3544636T3 (da) | 2017-02-08 | 2021-05-10 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepin-antistof-konjugater |
| RS63502B1 (sr) | 2017-04-18 | 2022-09-30 | Medimmune Ltd | Konjugati pirolobenzodiazepina |
| CA3057748A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate |
| UA127900C2 (uk) | 2017-06-14 | 2024-02-07 | Ейдісі Терапьютікс Са | Схема дозування для введення adc до cd19 |
| WO2019034764A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Medimmune Limited | CONJUGATES OF PYRROLOBENZODIAZEPINE |
| GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
| GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| US20230101747A1 (en) * | 2019-12-06 | 2023-03-30 | Schrödinger, Inc. | Cyclic compounds and methods of using same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3933794A (en) * | 1971-08-04 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | 2-(2-Alkynylamino)-3H-1,4-benzodiazepines |
| GB1600600A (en) * | 1977-03-10 | 1981-10-21 | Diamond Shamrock Chem | Plasticiser compositions for use with synthetic resin polymers |
| US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
| CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
-
1982
- 1982-01-21 CA CA000394685A patent/CA1185602A/en not_active Expired
- 1982-02-10 PH PH26851A patent/PH19881A/en unknown
- 1982-02-17 CS CS821081A patent/CS247064B2/cs unknown
- 1982-02-18 US US06/349,801 patent/US4353827A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-02-19 EP EP82101273A patent/EP0059391B1/de not_active Expired
- 1982-02-19 DE DE8282101273T patent/DE3263633D1/de not_active Expired
- 1982-02-19 IL IL65056A patent/IL65056A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-19 DK DK074282A patent/DK168073B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-22 NZ NZ199793A patent/NZ199793A/en unknown
- 1982-02-22 AU AU80669/82A patent/AU551891B2/en not_active Expired
- 1982-02-25 FI FI820647A patent/FI73430C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 MC MC821577A patent/MC1442A1/xx unknown
- 1982-02-26 NO NO820622A patent/NO157620C/no unknown
- 1982-02-26 BR BR8201024A patent/BR8201024A/pt unknown
- 1982-02-26 PT PT74504A patent/PT74504B/pt unknown
- 1982-02-26 IE IE421/82A patent/IE52543B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 KR KR8200862A patent/KR890002624B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 YU YU43682A patent/YU45860B/sh unknown
-
1988
- 1988-03-30 HK HK232/88A patent/HK23288A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8066982A (en) | 1982-09-02 |
| NO157620B (no) | 1988-01-11 |
| NO820622L (no) | 1982-08-30 |
| EP0059391A1 (de) | 1982-09-08 |
| PH19881A (en) | 1986-08-13 |
| HK23288A (en) | 1988-04-08 |
| KR890002624B1 (ko) | 1989-07-20 |
| NO157620C (no) | 1988-04-20 |
| IE52543B1 (en) | 1987-12-09 |
| CS247064B2 (en) | 1986-11-13 |
| FI73430B (fi) | 1987-06-30 |
| PT74504A (en) | 1982-03-01 |
| IL65056A0 (en) | 1982-04-30 |
| BR8201024A (pt) | 1983-01-04 |
| YU45860B (sh) | 1992-09-07 |
| DK74282A (da) | 1982-08-28 |
| FI820647L (fi) | 1982-08-28 |
| EP0059391B1 (de) | 1985-05-08 |
| KR830009105A (ko) | 1983-12-17 |
| FI73430C (fi) | 1987-10-09 |
| NZ199793A (en) | 1985-08-30 |
| PT74504B (en) | 1984-11-26 |
| IE820421L (en) | 1982-08-27 |
| MC1442A1 (fr) | 1982-12-06 |
| DE3263633D1 (en) | 1985-06-13 |
| US4353827A (en) | 1982-10-12 |
| CA1185602A (en) | 1985-04-16 |
| AU551891B2 (en) | 1986-05-15 |
| YU43682A (en) | 1988-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168073B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| KR900003496B1 (ko) | 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법 | |
| AU2008310874B2 (en) | Heterocyclic compounds as CRTH2 receptor antagonists | |
| FI103574B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen kinoliin i- ja kinnoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0354105B2 (da) | ||
| HU218950B (hu) | Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| CS274456B2 (en) | Method of new tetrazepines production | |
| WO1993004047A1 (en) | Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase | |
| DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
| CA2258885A1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| KR920003980B1 (ko) | 축합 디아제핀온의 제조방법 | |
| CA2104883A1 (fr) | Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant | |
| SK33995A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| JP2003146987A (ja) | ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体 | |
| NO884174L (no) | Framgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske amidinoderivater. | |
| CZ20012502A3 (cs) | Funkcionalizované heterocykly jako modulátory chemokinových receptorů | |
| NO845252L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater | |
| NO153430B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser. | |
| JPS59130882A (ja) | 複素環縮合ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３−オン | |
| NO862373L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridoner. | |
| NO832633L (no) | Imidazobenzodiazepiner | |
| SE437029B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av derivat av imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepin | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| NO822743L (no) | Benzazepiner. | |
| NO158462B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2)-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |