NO822743L

NO822743L - Benzazepiner.

Info

Publication number: NO822743L
Application number: NO822743A
Authority: NO
Inventors: Rene Borer; Emilio Kyburz; Max Gerecke
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-08-12
Filing date: 1982-08-11
Publication date: 1983-02-14
Also published as: DE3273894D1; AU552626B2; ES8405400A1; ES521522A0; ES8405402A1; PT75414B; ES521521A0; CA1211437A; ES8400437A1; ES8406074A1; PT75414A; ZA825677B; EP0072029A3; ATE23045T1; ES521520A0; FI822734A0; IL66486A0; ES8405401A1; MC1477A1; NZ201506A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører benzazepiner. Spesielt'vedrører den triazolobenzazepiner med den generelle formel j

hvori r1 enten er hydrogen, lavere alkyl, 4-pyridyl eller

gruppen -(CH2) n-NR^R7 ogR<2>ogR^ tilsammen en ytterligere binding eller R-| og R<2>tilsammen oksogrupen og R^ hydrogen eller lavere alkyl, R^ fenyl, o-halogenfenyl eller 2-pyridyl, r<5>halogen eller nitro og enten R^ hydrogen eller

lavere alkyl og R<7>hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkinyl ellerR^ og R<7>tilsammen med nitrogenatomet betyr 4-(lavere alkyl)-1-piperazinyl eller 4-morfolinyl og n tallet 0 eller 1,

og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav.

Disse forbindelser er nye og har interessante farmakologiske egenskaper.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er benzazepiner med ovennevnte generelle formel I og deres farmasøytiske syre- 1 addisjonssaltér som sådanne og som farmasøytiske virkestof-fer, fremstillingen av disse forbindelser og mellomproduk-ter for fremstillingen av disse forbindelser, videre lege- . midler som inneholder en eller flere forbindelser med den generelle formel I eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og fremstillingen av slike legemidler, samt anvendelse av benzazepiner med den generelle formel I og av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav ved bekjempelse henholdsvis forebygning av sykdommer.

Uttrykket "lavere" i kombinasjoner, såsom "lavere alkyl", "lavere alkenyl", "lavere alkinyl" og lignende, betyr at de tilsvarende rester inneholder maksimalt, fortrinnsvis maksimalt 4 karbonatomer. Uttrykket "lavere alkyl" angir rett-j kjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonrester, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, n-butyl, t-! butyl og lignende. Uttrykket "lavere alkenyl" omfatter res-! ter såsom allyl, butenyl, isobutenyl og lignende. Uttryikke<t>"lavere alkinyl" omfatter rester såsom propargyl og lignende. Uttrykket "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.

■: I '

I en foretrukken utførelsesform omfatter foreliggende opp-j finnelse forbindelser med ovennevnte formel I hvori R 1 enten betyr hydrogen, metyl eller aminometyl ogR<2>ogR^ tilsammen en ytterligere binding eller R^ og R<2>tilsammen oksogruppen og r<3>hydrogen. R<4>betyr fortrinnsvis o-klorfenyl eller o-fluorfenyl. Den foretrukne betydningsmulig-het av R<5>er klor.

Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er helt spesielt foretrukne forbindelser: 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo-(4,3-a) (1)benzazepin-2-on, 1-(aminometyl)-8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo( 4,3-a) ( 1 )benzazepin og 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo-(4,3-a)(1) benzazepin. De nye forbindelser med formel I og deres farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man a) sykliserer en forbindelse med den generelle formel

hvori R<1>,R<3>, R<4>og R<5>har ovennevnte betydning og X betyr en avspaltbar gruppe, eller

b). hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel

hvori R4 og R<5>har ovennevnte betydning og X1 betyr en avspaltbar gruppe, eller

c) alkylerer en forbindelse med den generelle formel

hvor R<4>og R<5>har ovennevnte betydning, med et middel som avgir en lavere alkylrest, eller d) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvoriR<4>, R<5>og n har ovennevnte betydning og X" betyr en I avgangsgruppe, i i 1 med et amin med den generelle formel

hvorR^ og R<7>har ovennevnte betydning, eller \

e) avspalter beskyttelsesgruppen fra en forbindelse med den generelle formel<1>

hvorR<4>, r<5>og n har ovennevnte betydning og enten Z betyr

en beskyttelsesgruppe og R7 ^ hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkinyl eller Z og R<71>tilsammen betyr en beskyttelsesgruppe, eller

f) reduserer en forbindelse med den generelle formel

i

- I I hvor R betyr azido, azidometyl, cyano eller gruppen r6r7N- i CO- ogR<4>,R^, r<6>ogR<7>har ovennevnte betydning, eller , ; i g) dehydrogenerer en forbindelse med den generelle formel j hvor enten R^ ^ betyr hydrogen eller lavere alkyl ogR<21>og ; R3 1 tilsammen en ytterligere binding eller R^ og R2^ tilsammen oksogruppen og R<31>hydrogen eller lavere alkylbg R<4>og r<5>har ovennevnte betydning, eller h) erstatter aminogruppen med et halogenatom eller nitrogruppen i en forbindelse med den generelle formel

hvorR11, R21, R31 ogR<4>har ovennevnte betydning, eller

i

i) omsetter en forbindelse med den generelle formel i

hvoriR11,R21, R3 ^ ,R4 ogR<5>har ovennevnte betydning,' i nærvær av en sterk base med karbontetraklorid og t-buta- ' noi, og'

j) om ønsket overføre en erholdt forbindelse med formel I i et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt.

Ifølge fremgangsmåtevariant a) kan forbindelser med formel I fremstilles idet man sykliserer en forbindelse med formel II henholdsvis III. Denne ringsluttingsreaksjonen skjer temmelig lett og kan eventuelt oppnås ved lengre henstand og/eller ved anvendelse av varme. Man arbeider hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel ved temperaturer fra omtrent romtemperatur til ca. 180°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Eqnede løsningsmidler for;

1 i-foreliggende fremgangsmåtevariant er f.eks. hydrokarboner såsom benzen, toluen, xylen o.l., halogenerte hydrokarboner såsom kloroform, metylenklorid, klorbenzen o.l., etere såsom tetrahydrofuran, dioksan, dietylenglykoldimetyleter, dietylenglykoldietyleter o.l., alkoholer såsom metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, cykloheksanol o.l., heksametylfosforsyretriamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, eddiksyre o.l. Forbindelsene med formel II og henholdsvis III må ikke nødvendigvis anvendes i isolert tilstand, og i mange tilfeller er dette heller ikke mulig. Som regel viser det seg hensiktsmessig å syklisere henholdsvis la forbindelsene direkte syklisere med

i formel II og henholdsvis III uten isolering fra reaksjonsblandingen hvori de er fremstilt. !

Den lett avspaltbare gruppe som er angitt med X i en forbindelse med III er fortrinnsvis et kloratom eller en 1 r imidazolylrest.<!>

i i

Ifølge fremgangsmåtevariant b) kan forbindelser med formel I, hvori r<1>og R tilsammen betyr oksogruppen og R<3>hydro- j gen, fremstilles idet man hydrolyserer en forbindelse med

i den generelle formel IV. Den avspaltbare gruppe som er angitt med X' i en forbindelse med formel IV er fortrinnsvis et bromatom eller en alkoksy-, acyloksy- eller alkyltiogruppe. Hydrolysen skjer ifølge i og for seg kjente og for ! enhver fagmann vanlige metoder, avhengig av den anvendte, avspaltbare gruppe kan man arbeide under sure eller basiske betingelser. Forbindelser med formel IV hvori X<1>betyr et bromatom eller en alkoksy-, alkyltio- eller merkaptogruppe, kan hydrolyseres under sure betingelser, f.eks. ved anvendelse av konsentrert fosforsyre, hydrogenbromid, saltsyre o.l. Forbindelser med formel IV hvori X' betyr en

acyloksygruppe hydrolyseres hensiktsmessig under basiske betingelser, f.eks. ved anvendelse av vanlig kalilut, van-;

dig natronlut, vandig kaliumkarbonat o.l. Eventuelt kan; man utføre reaksjonen i nærvær av en løsningsformidler; egnede løsningsformidlere er f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, di- ;

metylformamid, alkoholer o.l. Forbindelser med formel IV, hvoriX' betyr en svovelholdig avspaltbar gruppe, kan imidlertid også hydrolyseres i nærvær av sølvsalter i et vandig system. Hydrolysen utføres hensiktsmessig i et temperaturområde fra rundt romtemperatur til reaksjonsblandingens

koketemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant c) kan forbindelsene med formel I, hvori r<1>ogR<2>tilsammen betyr oksogruppen og R<3>lavere alkyl, fremstilles idet man alkylerer en forbindelse med formel Ia med et middel som avgir en lavere alkylrest. For ;

foreliggende fremgangsmåteaspekt kan ethvert egnet alkyler-j ing smiddel anvendes. Hensiktsmessig anvender man derunder i

halogenider såsom f .eks. metyljodid, etyljodid, isopropyl-bromid, n-propylbromid o.l., dialkylsulfater såsom f.eks. I dimetylsulfat og dietylsulfat, e.l. og arbeider i et inert i organisk løsningsmiddel, f.eks. i en eter, såsom f.eks. .tetrahydrofuran, dioksan og dietyleter, eller i aceton, N ,N-d imetyl f ormamid eller lignende i nærvær av et syreb.ind-ende middel, såsom f.eks. kalium-og natriumkarbonat, hensiktsmessig ved romtemperatur. I en særlig foretrukket ut- j førelsesform anvender man som alkyleringsmiddel et diazoal-kan såsom diazometan eller diazoetan i et inert organisk løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er f .eks. etere såsom dietyleter og t-butylmetyleter eller blandinger derav med alkoholer, såsom metanol og etanol, metylenklorid, kloroform e.l. Fortrinnsvis arbeider man derunder ved temperaturer under romtemperatur, hensiktsmessig ved ca. 0°C.

i Ifølge fremgangsmåtevariant d) kan forbindelser med formel I hvori R<1>betyr gruppen -(CH2)n-NR<6>R7 ogR<2>ogR<3>tilsammen en ytterligere binding, fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel V med et amin med formel VI. Den ( avspaltbare gruppe som man i en forbindelse med formel V

betegner med X" omfatter halogenatomer såsom klor, brom og ; jod, sulfonsyrerester såsom metansulfonyloksy, p-toluensul-fonyloksy, p-brombenzensulfonyloksy og benzensulfonyloksy ; og andre ekvivalente avspaltbare grupper. Denne

reaksjonen finner hensiktsmessig sted i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et syrebindende. middel. Egnede løsningsmidler for det foreliggende fremgangsmåteaspekt er f.eks. etere såsom dietyleter, t-butyl-'. metyleter, tetrahydrofuran, etylenglykoldimetyleter og lignende, alkoholer såsom etanol, etylenglykol o.l., aceton, dimetylformamid,•dimetylsulfoksyd eller overskudd av amin med formel VI. Som syrebindende midler kommer uorganiske baser såsom kalium-og natriumkarbonat eller lignende, eller organiske baser såsom trietylamin, kinuklidin, pyridin eller lignende eller overskudd av amin med den generelle

formel VI på tale. Reaksjonstemperaturen kan ligge i eb område fra ca. 0°C til reaksjonsblandingens koketemperatur og er selvfølgelig avhengig av reaktiviteten til den avspalt- '

bare gruppe som er angitt med X".

Ifølge fremgangsmåtevariant e) kan forbindelser med formel I hvori r<1>betyr gruppen -(CH2)n-<N>R^R<7>, R<2>ogR3 tilsammen en ytterligere binding og R^ hydrogen, fremstilles ved at man avspalter beskyttelsesgruppen fra en forbindelse med formel VII. Egnede beskyttelsesgrupper for dette formål er

i første rekke acylgrupper, fortrinnsvis lett avspaltbare alkoksykarbonyl- eller aralkoksykarbonylgrupper, spesielt t-butoksykarbonylgruppen, benzyloksykarbonylgruppen osv., og videre også lett avspaltbare aralkylgrupper såsom benzylgruppen.

Fjerning av beskyttelsesgruppen fra en forbindelse med formel VII skjer ved i og for seg kjente metoder idet selvfølgelig arten av beskyttelsesgruppen som skal fjernes må tas i betraktning for valget av metoden som skal anvendes. Likeledes må man ta hensyn til at bare slike metoder kan anvendes sonr fjerner beskyttelsesgruppen selektivt uten at andre struk- , turelementer som er tilstede i molekylet endres.

Restene som er nevnt ovenfor som eksempler på beskyttelses-i grupper som kommer i betraktning kan avspaltes hydrogeno-lytisk eller hydrolytisk avhengig av deres art. Således kanj f.eks. benzyloksykarbonylgruppen og t-butoksykarbonylgruppen avspaltes under selektive, sure betingelser, f.eks. ved, behandling med en blanding av hydrogenbromid og iseddik eller ved behandling med bortrifluorid eller bortribromid i et inert organisk løsningsmiddel såsom metylenklorid. t-butoksykarbonylgruppen kan også spaltes av ved behandling med saltsyre i et inert organisk løsningsmiddel såsom dioksan, tetrahydrofuran e.l. eller ved behandling med tri-fluoreddiksyre. Benzylgruppen kan fjernes ved katalytisk hyd.rering, f.eks. over palladium/karbon. Acetylgruppen kan , avspaltes under milde alkaliske betingelser, f.eks. med en løsning av natriumalkoholat i den tilsvarende alkohol (såsom metanolisk natriummetylat).

i Hvis Z og R71 i en forbindelse med formel VII betyr en i !

eneste beskyttelsesgruppe tilsammen, kommer i første rekke

I

sykliske imider, f.eks. ftalimid, på tale. En slik beskyj t-ij telsesgruppe lar seg f.eks. lett fjerne med hydrazin.<!>

[ Ifølge fremgangsmåtevariant f) kan forbindelser med formel

I hvori R<1>betyr amino eller gruppen -CH2-Nr<6>r<7>0gR<2>og R3 i tilsammen en ytterligere binding fremstilles ved at man re-i duserer en forbindelse med formel VIII. Egnede reduksjons- : midler for det foreliggende fremgangsmåteaspekt er avhengig.j av arten til gruppen som skal reduseres, f.eks. elementært , hydrogen i nærvær av en katalysator såsom palladium/karbon, ■ Raney-nikkel, platinaoksyd og lignende, komplekse metall-hydrider såsom 1 i t i umal umi ni umhydr id oJ. De nødvendige , .! reaksjonsbetingleser kan derunder lett bestemmes av enhver

i fagmann.

Ifølge fremgangsmåtevariant g) kan forbindelser med. formel! I, hvori enten R<1>er hydrogen eller lavere alkyl og R2 og ! R<3>tilsammen betyr en ytterligere binding eller R^ og R<2>tilsammen oksogruppen og R<3>hydrogen eller lavere alkyl, fremstilles ved at man dehydrpgenerer en forbindelse med formel IX. Denne dehydrogenering kan f.eks. skje med et oksydasjonsmiddel såsom 2,3-diklor-5,6-dicyanbenzokinon i et inert organisk løsningsmiddel såsom benzen, toluen o.l. Man arbeider derunder i et temperaturområde fra ca. romtemperatur til løsningsmiddelets koketemperatur.

Den ovenfor nevnte dehydrogenering kan imidlertid også ut-føres ved at man behandler en forbindelse med formel IX i et inert organisk løsningsmiddel med et bromeringsmiddel. Egnede bromeringsmidler er f.eks. N-bromsuccinimid, N-bromacetamid og elementært brom. Ved anvendelse av elementært brom arbeider man hensiktsmessig i nærvær av lys. Derunder kommer i første rekke halogenerte hydrokarboner såsom, f.eks. metylenklorid, 1,2-dikloretan, kloroform, karbontetraklorid o.l., eller andre inerte organiske løsningsmid-ler såsom f.eks. acetonitril, etere osv. på tale. Fortrinnsvis arbeider man ved temperaturer fra ca. 0°C t:il ! koketemperaturen for det valgte løsningsmiddel. Den ovenfor nevnte dehydrogenering kan imidlertid også utføres idet man behandler en forbindelse med formel IX i et inert organisk løsningsmiddel med et bromeringsmiddel. Egnede bromeringsmidler er f.eks. N-bromsuccinimid, N-bromacetamid[ og elementært brom. Ved anvendelse av elementært brom arbeider man hensiktsmessig i nærvær av lys. Som løsningsmiddel kan man da i første rekke anvende halogenerte hydrokarboner såsom f.eks. metylenklorid, 1,2-dikloretan, kloroform, karbontetraklorid o.l., eller andre inerte organiske løsningsmidler som f.eks. acetonitril, eter, osv. Fortrinnsvis arbeider man. ved temperaturer fra ca. 0°C -til det valgte løsningsmiddels koketemperatur.

i Ifølge fremgangsmåtevariant h) kan forbindelser med formel I 1 2 3 hvori enten R betyr hydrogen eller lavere alkyl- og. R og R , tilsammen danner en ytterligere binding eller R 1 og R 2tilsammen danner oksogruppen og R 3 er hydrogen eller lavere alkyl, fremstilles ved at man i en forbindelse med formel X erstatter aminogruppen med et halogenatom eller nitrogruppen. Hensiktsmessig overfører man da aminoforbindelsen med formel X i et tilsvarende diazoniumsalt og omsetter dette, eventuelt uten , forutgående isolering/med et nitrit såsom natriumnitrit, eller med et halogenid, f.eks. med et klorid eller bromid i nærvær av et kopper (I) salt. For fremstilling av de . til- , svarende jodider er det ikke nødvendig at et. kopper (I) salt er tilstede. Tilsvarende fluorider fremstilles hensiktsmessig gjennom de tilsvarende diazoniumtetrafluorborater, f.eks. ved bestråling med UV lys. Denne reaksjonen utføres i vandig løs-ning ved temperaturer fra -10°C til ca. romtemperatur.

En aminoforbindelse med den generelle formel X kan imidlertid også overføres i den tilsvarende nitroforbindelse ved oksyda-sjon. Egnede oksydasjonsmidler er f.eks. persyrer såsom per-eddiksyre, trifluorpereddiksyre, m-klorperbenzosyre og per-benzosyre e.l. Som løsningsmiddel kommer, avhengig av det anvendte oksydasjonsmiddel, karbonsyrer såsom eddiksyre etc., halogenerte hydrokarboner såsom metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan etc. eller lignende på tale. Som regel arbeider man ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. romtemperatur. '

Ifølge fremgangsmåtevariant i) kan forbindelser med formel I

1 2 3:' hvori enten R betyr hydrogen eller metyl og R og R tilsammen danner en ytterligere binding eller R og R tilsammen oksogruppen og R 3 betyr hydrogen eller lavere alkyl fremstillI es

I

ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

i

XI i nærvær av en sterk base med karbontetraklorid og t-bu.ta-nol. Egnede sterke baser er f.eks. alkalimetallhydroksyder . såsom natrium-og kaliumhydroksyd, og alkalimetallalkoholater, såsom kalium-t-butanolat.'I en foretrukken utførelsesform j arbeider man i nærvær av litt vann. Reaksjonstemperaturen

l i ligger hensiktsmessig i et område fra ca. romtemperatur til ca. 8 0°C.

Ifølge fremgangsmåtevariant j) kan forbindelsen med den gi ene-i reile formel I ifølge oppfinnelsen overføres i farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Fremstillingen av slike farma-søytisk fordragelige syreaddisjonssalter skjer ved vanlige metoder. Derunder kommer både salter med uorganiske og salter med organiske syrer i betraktning, f.eks. hydroklorider, ' hydrobromider, sulfater, metansulfonater, p-toluensulfonater, oksalater o.l.

i Forbindelsene med de generelle formler II og III som anvendes som utgangsmaterialer kan fremstilles ut fra forbindelsene med den generelle formel ,

hvori R 4 og R 5har ovennevnte betydning ifølge det etterføl-13 4 5 gende formelskjema I hvori R , R , R , R og X har ovennevnte betydning og X"' betyr en avspaltbar gruppe:<;> Den i formel XII med X"1 betegnede avgangsgruppe er eksempel-vis en lett avspaltbar fosfinylgruppe, f.eks. en grupp■ e m! ed,! .formel j ! I

hvori betyr lavere alkyl og R^ og R"^ hver betyr lavere : alkyl, allyl, fenyl eller substituert fenyl eller sammen medl nitrogenatomet betyr en usubstituert eller substituert hetero-syklisk ring med 3 til 8 ledd (som morfolin), i j et haiogenatom, en alkyltiogruppe, en aralkyltiogruppe, en N-nitrosoalkylaminogruppe, en alkoksygruppe, en merkaptogruppe'e.l. (når X"1 betyr en merkaptogruppe så dreier det seg ved den tilsvarende forbindelse med formel XIII om iminotiolformen til tilsvarende tiolaktamer). Forbindelsene med den generelle formel XIII kan fremstilles ved kjente metoder fra forbind- i eiser med formel XII; sammenlign f.eks. belgiske patentskrifter nr. 802 233, 833 249 og 855 653, de amerikansike patentskrifter nr. 3 681 341 og J. Org. Chemistry 29, 231 (1964).

Ved reaksjon av en forbindelse med formel XIII med et hydra-:

3 3

zin med formel R NH-Nr^, hvori R har ovennevnte betydning, erholder man i et inert organisk løsningsmiddel en forbindelse med den generelle formel XIV. Egnede løsningsmidler er f.eks. etere såsom tetrahydrofuran, dioksan, t^butylmetyleter, etylen-•glykoldimetyleter o.l., alkoholer såsom metanol, etanol o.l., aceton, dimetylformamid osv. Man arbeider derunder i et temperaturområde fra ca. 0°C til reaksjonsblandingens koketemperatur, fortrinnsvis imidlertid ved romtemperatur.

Ved omsetning av en forbindelse med formel XIV med et reaktivt derivat av kullsyre får man en forbindelse med formel III. Egnede reaktive derivater av kullsyre er f.eks. fosgen, N, N'-karbonyldiimidazol o.l. Man arbeider hensiktsmessig i et'inert organisk løsningsmiddel, f. eks. i.'en ..eter såsom tetrahydrofuran, dioksan, t-butylmetyleter, etylenglykoldimetyleter o.l., i et hydrokarbon såsom benzen, toluen, xylen o.l., i dimetylformamid, acetonitril osv. Hvis man som reaktivt kullsyrederivat anvender fosgen, arbeider man med fordel i' ; nærvær av et syrebindende middel. Særlig foretrukne syrebindende midler er f.eks. tertiære aminer såsom pyridin, trietylamin, kinulklidin o.l. j

i Forbindelsene med formel II kan fremstilles idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel XlVa med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med den generelle formel R^COOH hvori R~^ har ovennevnte betydning. Egnede reaktive karboksyl-syred.erivater er f.eks. de tilsvarende estere,-ortoestere, anhydrider, halogenider osv.

i

Avhengig av reaktiviteten til de anvendte karjjoksylsyrederivater er følgende løsningsmidler"egnet: Etere såsom tetrahydrofuran, dietyleter, dioksan, etylenglykoldimetyleter.o.1., alkoholer! såsom metanol, etanol, n-butanol,. i-propanol o.l., dimetyl- , sulfoksyd, dimetylformamid, acetonitril, osv. Man arbeider hensiktsmessig i et- temperaturområde fra ca. 0°C til reaksjonsblandingens kokepunkt.

i Forbindelsene med formel II kan imidlertid også fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel XIII med en ' forbindelse med den generelle formel R^CO-NH-NP^ hvori R''" har ovennevnte betydning. Man arbeider derunder hensiktsmessig<:>

i et inert organisk løsningsmiddel idet alkoholer' såsom metanol, etanol, n-butanol, i-propanol o.l. foretrekkes. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. romtemperatur til reaksjonsblandingens kokepunkt. Som tidligere nevnt er det ikke nødvendig (og i mange tilfeller- heller ikke mulig), å isolere forbindelsene med formel II og III; tvert imot har det som regel vist seg hensiktsmessig å direkte syklisere henholdsvis la syklisere disse forbindelsene uten isolering fra reaksjonsblandingen hvori de er fremstilt. Forbindelsene med formel XII tilhører en i og for seg kjent stoffklasse. De kan f.eks. fremstilles etter det følgende 4 5 reaks]onssk]erna II hvori R og R har ovennevnte betydnxng:. i

I

i Oksydasjonen av en forbindelse med den generelle formel XV til en forbindelse med den generelle formel XVI skjer fortrinnsvis med et oksydasjonsmidde1 såsom m-klorperbenzosyre e.l. i et inert organisk løsningsmiddel. Egnede løsnings-midler er f.eks. halogenerte hydrokarboner såsom metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan■e.1. Man arbeider hensiktsmessig i et temperaturområde fra ca. 0°C til reaksjonsblandingens koketemperatur, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur.

Analogt med fremgangsmåtevariant i) kan forbindelsene med den generelle formel XVI overføres i forbindelser med den generelle formel XII.'

Forbindelsene med formel IV som anvendes som utgangsmaterialer, hvori X' betyr brom, kan f.eks. fremstilles idet man bromerer en forbindelse med formel I hvori R betyr hydrogen. Som bromeringsmiddel anvender man fortrinnsvis element tært brom i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel. Egnede inerte organiske løsningsmidler er f.eks. halogenerte hydrokarboner såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid o.l., alkoholer . såsom metanol, etanol, i-propanol o.l., etere såsom tetra-hydrof uran og dioksan og lignende. Som syrebindende middel anvender man fortrinnsvis et tertiært amin såsom pyridin, trietylamin', kinuklidin o.l. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis i et område fra ca. romtemperatur til ca. 70°C.

Forbindelser med formel IV, hvori X' betyr lavere alkoksy, lavere alkyltio eller acyloksy, kan fremstilles idet man'omsetter en forbindelse med den generelle formel ■ hvori R 4 og R 5har ovennevnte betydning, i nærvær av en base med en alkohol henholdsvis et merkaptan henholdsvis en karboksylsyre. Egnede baser er f.eks. alkalimetallhydroksyder såsom kaliumhydroksyd og natriumhydroksyd, alkalimetallhyd- ; rider såsom natriumhydrider, alkalimetallkarbonater såsom natriumkarbonat og kaliumkarbonat, tertiæraminer såsom trietylamin osv. Valget av det egnede løsningsmiddel og den! egnede reaksjonstemperatur medfører ingen vanskeligheter for en fagmann.

Forbindelsene med .formlene V og VII som anvendes som utgangsmaterialer, kan fremstilles ut fra de tilsvarende forbindelser med formel II analogt med fremgangsmåtevariant a) og de metoder som er beskrevet for fremstilling av de tilsvarende utgangsmaterialer.

; I

Forbindelser med formel V hvori n betyr tallet 1 kan fremstilles ut fra forbindelser med'den generelle formel

4 5 -

hvori R og R har ovennevnte betydning. Etter i og for seg kjente og for enhver fagmann kurante metoder kan man erstat-te hydroksygruppen i en forbindelse med formel XVII med en i. avgangsgruppe, f.eks. ved behandling av en slik forbindelse

I

med et halogeneringsmiddel såsom tionylklorid, fosforoksy-<!>k' lorid, fosforpentaklorid e.l., eller ved behandling medj let i sul f onsyrehalogenid, f.eks. med metansul f onsyreklorid, pj-t; oluensulfonsyreklorid e.l. j i

Forbindelsene med formel XVII kan fremstilles ut fra til! r<1>I

1 j svarende forbindelser med formel II analogt med fremgangs- j m■åo tevariant a) og de metoder som er beskrevet for. fremstii l-lingen av de tilsvarende utgangsprodukter. i Forbindelsene med formel VII hvori R betyr lavere alkyl,<71>I lavere alkenyl eller lavere alkinyl, kan også fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel I hvori R 1 b1 etyr1 gruppen -(Cr^^-NF^ med et middel som gir resten Z og tilsvarende alkylerer den erholdte forbindelse med den generelle

hvori R , R , n og Z har ovennevnte betydning.

Forbindelsene med formel VIII som anvendes som utgangsmate- > rialer hvori R betyr azido, azidometyl eller cyano kan fremstilles idet man omsetter en forbindelse med. formel V med et azid såsom natriumazid, henholdsvis med et cyanid såsom nat-riumcyanid eller kaliumcyanid. Reaksjonen kan utføres etter i og for seg kjente og for enhver fagmann kurante metoder.

Forbindelser med formel VIII, hvori R betyr gruppen R 6 R 7N-CO-kan fremstilles utfra tilsvarende forbindelse med formel XII analogt med fremgangsmåtevariant a) og metoder som er beskrevet for fremstillingen av de tilsvarende utgangsmaterialer. j

i

Forbindelser med formel IX som anvendes som utgangsmaterialer kan fremstilles analogt med fremstillingen av forbindelser med formel I utfra forbindelser med formel XII utfra for- • bindelser med den generelle formel

i . •

i

4 5 !<!>

hvori R og R har ovennevnte betydning. j

i i Forbindelsene med formel XIX tilhører en i og for seg kjent stoffgruppe, og ikke tidligere spesifikt beskrevne representanter kan fremstilles analogt med de kjente representanter for denne stoffgruppen.

Forbindelsene med formel X som anvendes som utgangsmaterialer kan fremstilles analogt med forbindelsene med formel I utfra forbindelser med formel XII idet man går utfra forbindelser ' ; i 5 ^tilsvarende formel XII, hvori imidlertid R betyr en beskyt-! tet aminogruppe. Ved avspaltning av beskyttelsesgruppen som

er angitt med Z<1>fra en således erholdt forbindelse med den i

: generelle formel

I

i

hvori R"*""*", R , R"^ og R^ har ovennevnte betydning og Z' betyr en beskyttelsesgruppe, får man en forbindelse med formel X. Beskyttelsesgruppen som jer angitt méd Z' er fortrinnsvis en alkoksykarbonylgruppe, it ; i fl.eks. etdksykarbonylgruppen, som kan avspaltes etter i og : Oi 1 ;■!•.;

for seg kjente metoder. Forbindelsene med formel X kan selv-følgelig også fremstilles ved reduksjon av tilsvarende nitro'-forbindelser. j

' i

I

Forbindelsene med formel XI som anvendes som utgangsmaterialie<r>kan fremstilles utfra forbindelser med formel XVI analogt ii med fremstillingen av. forbindelser med formel I utfra forbind-i i. eiser med formel XII. !

; i Forbindelser med de generelle formler II, III, IV, V, VII, VIII, IX, X og XI er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. ,

■ 1 : Forbindelsene med den generelle formel I har interessante farmakologiske egenskaper og bare•lav toksisitet. De virker psykotropt og kan anvendes som .tranquilizere og/eller anxio-lytica.

Noen typiske representanter for forbindelsesklassen som er definert ved den generelle formel I ble undersøkt i det forsøk som beskrives i det følgende, og det har vist seg at de viser utpregede anxiolytiske egenskaper på rotter og aper. I den etterfølgende tabell er de erholdte forsøksresultater sammenfattet. Tabellen inneholder dertil angivelser om den akutte toksisiteten til disse forbindelser (DL5q ve^ engangs oral administrering til mus).

.En kort beskrivelse av dyreforsøkene i ovennevnte tabell føl-ger: .il

I

! Anti- pentetrazol- forsøk j i Man gir grupper på 6 hunmus (19-21 g) forbindelsen som si kal'i undersøkes oralt og. 30 minutter senere en 0,5-pros. løsning, av pentetrazol i koksaltløsning intravenøst ( 0 , 375 ml/min.). Man måler tiden fra infusjonens begynnelse til toniske strek-ninger opptrer i bakre lemmer og beregner derav den dose pentetrazol som ble administrert frem til dette tidspunkt, , hvilken kalles konvulsiv terskeldose. PI^ q referer til(den• dose av forsøksforbindelsen som er nødvendig for at forholdet konvulsiv terskeldose i behandlede dyr til konvulsiv terskeldose i ubehandlede dyr er 2:1.

i Anti- 3- merkaptopropionsyreforsøk Man gir. hunmus' (19-21 g) forbindelsen som skal undersøkes oralt og 30 minutter senere 48,8 mg/kg i.p. 3-merkaptopropionsyre, en dose som hos ubehandlede dyr etter 4 minutter i alle forsøksdyr bevirker emprostotonus og tonisk strekning av bakre lemmer. Pr. dose anvendes 12 mus. Minst 6 til 8 forskjellige doser undersøkes. Man bestemmer antallet av de beskyt-tede forsøksdyr pr. dosegruppe og måler derav ED^q ved hjelp av probitmetoden.

Bestemmelse av motorisk aktivitet

Gruppen på hver tre rotter (200 g) innelukkes i store bur. Forsøksdyrene kan tilpasse seg den nye omgivelse i løpet av 30 minutter, og deretter gir man dem forsøkssubstansen oralt. Ved hjelp av infrarøde lysskranker registreres de spontane bevegelser automatisk i 2 timer. Som ED^q angir man den dose som reduserer bevegeligheten til forsøksdyrene i sammenlig-ning med ubehandlede dyr til 4 0%.

Konfliktforsøk på rotter

Forsøksapparaturen er en enknapps skinneboks med forpillegiver. For å prøve potensielle anxiolytika anvendes pr. sub-stans og dose som regel 8 sultne rotter. Man anvender derunder rotter som reagerer på det kjente anxiolytikum klor- diazepoksyd. Forsøkssubstansene som' oppløses eller oppslemmes i en blanding av 10 ml destillert vann og 2 dråpe Tween 80 gis forsøkstrinnet ved hjelp av en svelgesonde<j>30 minutter før 1 times konfliktforsøket. Under forsøket hvorij

i hvert knapptrykk for en forpille er kombinert med et fot-

i sjokk (konflikt) registreres antallet knappoperas. joner . ' .i Hvert forsøksdyr tjener derunder som sin egen kontroll, idet det en gang forbehandles med forsøkssubstansen og en gang med koksaltløsning.

Den første signifikant anxiolytisk virksomme dose (FSD) .be- ' stemmes med Wilcoxon-forsøket (parsammenligning), hvori antallet knappoperasjoner i hovedforsøket (forpille + fotsjokk) etter forbehandling med forsøkssubstansen) sammen-lignes direkte med antallet knappoperasjoner i kontroll-forsøket (forpille + fotsjokk) etter forbehandling med kok-, saltløsning..

Konfliktforsøk på aper

Som forsøksapparatur anvender man en toknapps skinneboks-

med forpillegiver. Som forsøksdyr anvendes 13 sultne, 0,8 til 1 kg tunge, han- dødningshodeaper. Ved trykk av en knapp får fors.økstrinnet gjennomsnitlig hvert sjette minutt en forpille. Ved trykk av andre knapper får forsøkstrinnet fire ganger oftere en forpille,. i gjennomsnitt altså hvert 1,5 minutt, men straffes imidlertid samtidig med et elektrisk fotsjokk.<;>Fotsjokket bevirker at trykket på knappen som avgir forpil-ler oftere reduseres. Man undersøker nå om forsøkssubstansene signifikant øker knapptrykkene som er kombinert med et fot-i sjokk. Man måler derunder den minste (MED) og den høyeste signifikant virksomme dose (HED).

i Forbindelsene med den generelle formel og deres farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparatene kan gis oralt, f-, eks. i form av

tabletter, lakktabletter, drageer, hård- og mykgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også skje rektalt, f.eks. i form av supposi-J

torier, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløs-

i ninger.

For fremstilling av farmasøytiske preparater kan produktene^ifølge oppfinnelsen behandles med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere. Som slike bærere kan man|for

i

tabletter, lakktabletter, og hårdgelatinkapsler f.eks. 1 i anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter derav o.l. For mykgelatinkapsler egner f.eks. planteoljer, voks, fett,, halvfaste og flytende polyoler o.l. seg, avhengig av virkestoffets beskaffen- 1 het er eventuelt overhodet ingen bærer nødvendig ved mykgelatinkapsler. For fremstilling av løsninger og syrups.er egnede bærere f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose og lignende. Egnede bærere for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserol, planteoljer o.l. Egnede bærere for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvt flytende eller flytende polyoler o.l.

De farmasøytiske preparater kan dertil også inneholde kon-serveringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargestoffer, aromatiseringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, puffere, overtrekksmidler eller antioksydanter. De. kan også.inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

Som innledningsvis nevnt er legemidler som inneholder en forbindelse méd den generelle formel I eller et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav likeledes gjenstand for. foreliggende oppfinnelse, videre også en fremgangsmåte for fremstilling av slike legemidler som erkarakterisert vedat man bringer en eller flere forbindelser med' den generelle formel I eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og eventuelt en eller flere' andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk administreringsform. En videre gjenstand for foreliggende oppfinnelse er - som innledningsvis nevnt - anvendelsen av forbindelser med den generelle formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjons salter ved bekjempelse henholdsvis forebygning av sykdommer, spesielt ved bekjempelse henholdsvis forebygning av angst-

tilstander. Doseringen kan variere innenfor vide grenser og; må naturligvis tilpasses de individuelle omstendigheter!' iIj hvert enkelt tilfelle. I allminnelighet skulle ved oral1 i ii administrering en dagsdose på ca. 5 mg til 100 mg være pas-sende.

I

'' j I de etterfølgende eksempler som anskueliggjør foreliggende oppfinnelse nærmere uten å skulle begrense omfanget av denne på noen måte, er samtlige temperaturer angitt i celsiusgra-der.

Eksempel 1

i

a) - Til en løsning av 124,8 g 2-amino-5-klor-2'-fluor-benzofenon i 1,1 1 etanol dryppes i løpet av 20 minutter en løs-ning av 18,5 g natriumborhydrid i 125 ml vann ved 20 til 25° c. l!

Reaks j onsblandingen røres ytterligere 16 timer.. Deretter tilsetter man '250 ml metanol og oppvarmer 15 minutter under til- , bakeløp til koking. Etter fordampning av det organiske løs-ningsmiddel fortynnes resten med vann, hvorpå man surgjør med saltsyre og ekstraherer med eddikester.Eddikestérløs-ningene vaskes, tørkes, ekstraheres i vakuum til 100 ml og omsettes derpå med 300 ml petroleter. Man får krystallinsk 2-amino-5-klor-2 '-f luor-benzhydrol med smeltepunkt 97-9'9<0>C.,

b) 100 g 2-amino-5-klor-2'-fluorbenzhydrol, 45,6 g 3-merkaptopropionsyre og 200 ml 6N-saltsyre røres sammen i 1,5

timer ved 100°C. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen. filtreres de utfelte krystaller fra og vaskes med 6N-saltsyre. Man får 3-((2-amino-5-klorfenyl)(2-fluorfenyl)metyltio)

propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 139-141°C

c) 140 g 3-((2-amino-5-klorfenyl)(2-fluorfenyl)metyl-tio) propionsyre-hydroklorid oppslemmes i 1,4 1 metylenklorid.

Suspensjonen avkjøles til 0°C. Ved denne temperatur tilsettes først 104 ml trietylamin, hvorpå'en løsning av 37,1 ml klor-maursyreetylester tildryppes i 150 ml metylenklorid i løpet av 45 minutter. Så røres ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingcen filtreres. Filtratet vaskes flere

ganger med fortynnet svovelsyre og deretter med vann, tørkes og inndampes. Resten oppløses i varm toluen og den uløselige del filtreres fra. Filtratet inndampes sterkt og blandes

med petroleter. Det utkrystalliserer. 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,l-benztiazokin-2-on med smeltepunkt 222°C.

d) . 65 g 8-klor-6-( 2-f luorf enyl)-1, 3 , 4 , 6-tetrahydro-2H-5 ,1-benztiazokin-2-on oppløses i 1,95 1 kloroform. Under kjøling

tildryppes en løsning av 83,2 g m-klorperbenzosyre i 520 ml

kloroform i løpet av 40 minutter. Temperaturen, holdes derunder mellom 20 og 22°C. Man rører ytterligere 90 mihut-ter ved romtemperatur og.filtrerer så reaksjonsløsningei<h>over 800 g aluminiumoksyd (aktivitetstrinn I). Substansen

som elueres med-2 1 kloroform omkrystalliseres fra metanol/ toluen. Man får 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2-okso-2H-5,l-benzotiazokin-5,5-dioksyd med smeltepunkt' ca. 2 6 5°C (Spalting).

i

e) 67,0 g 8-klor~6-(2-fluorfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2-okso-2H-5,l-benzotiazokin-5,5-dioksyd oppslemmes i en blanding

av 670 ml karbontetraklorid, 670 ml t-butanol og 31,5 ml vann. Suspensjonen forvarmes til 35°C. Deretter tilsetter man under kjøling raskt 4 porsjoner på hver 51,5 g kalium-t-butylat (reaksjonstemperaturen er 45-50°C). Man rører. ytterligere 35 minutter, hvorunder temperaturen synker til

i ca. 35 C. Reaksjonsblandingen helles på is, hvorpå man ekstraherer med metylenklorid. Den organiske fasen inndampes, og resten røres med eter. Det krystallinske produkt fra-filtreres. Man får 7-klor-5-(2-fluor-fenyl)-1,3-dihydro-2H~1- benzazepin-2-on med smeltepunkt 214-215 oC.

f) 20,2 g 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-on oppløses i 110 ml heksametylfosforsyretriamid og

blandes med 13,8 g 2,4-bis-(4-metoksyfenyl)-1,3,2,4-ditia-difosfetan-2,4-disulfid . Man oppvarmer 1 time ved 100°C, avkjøler igjen til romtemperatur og heller reaksjonsblandingen i 2,2 1.vann. Man ekstraherer tre ganger med eddikester og vasker de organiske ekstrakter med vann, natrium-hydrogenkarbonatløsning og med mettet natriumkloridløsning. Eddikesterløsningene inndampes, og resten kromatograferes på 4 00 g kiselgel. Ved eluering med toluen og toluen/kloroform (19:1) og ved omkrystallisering av det erholdte produkt fra diisopropyleter får man 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-tion med smeltepunkt 179-181°C.

g) 3,9 g 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l-benzazpin-2- tion og 4,5 g eddiksyrehydrazid oppvarmes i 60 ml n-buta4

noi 16 timer \inder tilbakeløp til koking, løsningen inndampes så i

vakuum, og resten fordeles mellom kloroform og vann. Klorp-formløsningen inndampes. Resten kromatograferes på 250 g |

i. kiselgel. For å fjerne urenheter elueres med en tolui en/,i eddikesterblanding, med eddikester og med eddikester/etanol , (99:1 og 95:5). Med eddikester/etanol (9:1 og 8:2) eluerejs rått 8-klor-6-(2-f luorf enyl)-l-metyl-4H-s-triazolo ( 4 , 3-a) (1) j benzazepin. Etter omkrystallisering fra isopropanol har pro- 1 duktet et smeltepunkt pa 224-226 o C. ; ' !i

i Eksempel 2 j

a) Fra 2-amino-2',5-diklorbenzofenon får man analogt med eksempel la) 2-amino-2',5-diklorbenzhydrol med smeltepunkt

97-100°<.>;.

i

b) Fra 2-amino-2<1>,5-diklorbenzhydrol får man analogt med eksempel lb) 3-((2-amino-5-klorfenyl)(2-klorfenyl)metyltio)

propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 197° (Spalting).

c) Fra 3-((amino-5-klorfenyl)(2-klorfenyl)metyltio)propionsyre-hydroklorid får man analogt med eksempel lc) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,l-benzotiazokin-2-on med smeltepunkt 258-260°.. d) Fra 8-klor-6-(2-klorfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzotiazokin-2-on får man analogt med eksempel ld) 8-klor-6- (2-klorfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2-okso-2H-5,1-benzotiazokin-5,5-dioksyd med smeltepunkt 298-300°. e) Fra 8-klor-6-(2-klorfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2-okso-2H-5,l-benzotiazokin-5,5-dioksyd får man analogt med eksempel le) 7- klor-5-(2-klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-on med smeltepunkdt 19.4-198°. f) Fra 7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-on får man analogt med eksempel lf) 7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-'2-tion med smeltepunkt 171°. g) Fra 7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-\ tion får man analogt med eksempel lg) 8-klor~6-(2-klorfenyl)- l-metyl-4H-s-triazolo(4,3-a)(l)benzazepin med smeltepunkt! 253-254°.. il

I i Eksempel 3 ,

a) Fra 2-(2-amino-5-brombenzoyl)pyridin får man analogt med J eksempel la). ( 2-amino-5-bromf enyl) ( 2-pyridyl) -metanol med

smeltepunkt 100-104°.

b) Fra (2-amino-5-bromfenyl)(2-pyridyl)metanol får man analogt med eksempel lb) 3-(( 2-am i no-5--brom f enyl)-.( 2-pyridyl)

metyltio)propionsyre-dihydroklorid med smeltepunkt 130-132°.;

i

c) Fra 3-(( 2-amino-5-bromf enyl)( 2-pyridyl ).metyltio).-propion-: syre-hydroklorid får man analogt, med eksempel lc). 8-brbm-l,3, 4 ,'6-tetrahydro-6-( 2-pyridyl)-2H-5 , l-benzotiazokin-2-on med smeltepunkt 190-191°. d) F.ra 8-brom-1,3,4, 6-tetrahydro-6- ( 2-pyridyl ).-2H-5 ,1 -benzo- • tiazokin-2-on får man analogt med eksempel ld) 8-brom-l,3,4 ,6-tetrahydro-2-okso-6-(2-pyridyl)-2H-5,l-benzotiazokin-5,5-dioksyd med smeltepunkt 215-217°. e) Fra 8-brom-l,3,4,6-tetrahydro-2-okso-6-(2-pyridyl)-2H-5,1-benzotiazokin-5,5-dioksyd får man analogt med eksempel le) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l-benzazepin-2-on med smeltepunkt 24 2°. f) Fra 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l-benzazepin-2-on■ får man analogt med eksempel lf) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l-benzazepin-2-tion med smeltepunkt 265-267°. g) Fra 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l-benzazepin-2-tion får man analogt med eksempel lg) 8-brom-l-metyl-6-(2-pyridyl).-4H-s-triazolo (4 , 3-a)(1) benzazepin med smeltepunkt 201-202°.

Eksempel 4

a). Fra 2-amino-2'-klor-5-nitrobenzof enon får man analogt med: eksempel la) 2-amino-2'-klor-5-nitrobenzhydrol med smelte punkt 127-128°.

b) Fra 2-amino-2<1->klor-5-nitrobenzhydrol får man analogt med \ eksempel lb)-3-((2-amino-5-nitrofenyl)(2-klorfenyl)metyltio)

propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 17 6°.

c) Ved syklisering av. 3-( ( 2-amino-5-nitrof enyl) ( 2-klorf enyl).

i i

metyltio)propionsyre-hydroklorid analogt med eksempel lc) , til og med i tetrahydrofuran og ved anvendelse av klormaur-syre-etylester og pyridin får man 6-( 2-klorf enyl.) -1, 3 , 4 , 6-tetrahydro-8-nitro-2H-5,l-benzotiazokin-2-on med smeltepunkt i 285°.

d) Fra 6-(2-klorfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-8-nitro-2H-5,1-benzo-tiazokin-2-on får man analogt med eksempel ld) 6-(2-klorfenyl)-1,3,4, 6-tetrahydro-8-nitro-2-okso-5 , l-benzotiazokin-5., 5-dioksyd med smeltepunkt 280 . e) Fra 6-(2-klorfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-8-nitro-2-okso-5,1-benzotiazokin-5,5-dioksyd får man analogt med eksempel le) 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-l-benzazepin-2-on med smeltepunkt 224-226°. f) 2,36 g 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-l-benzazepin-2-on og 9,2 ml N,N-dimetylanilin ble oppløst i 100 ml over aluminiumoksyd (aktivitetstrinn I) filtrert kloroform. Etter tilsetning av 2,8 ml fosforoksyklorid ble blandingen i løpet, av 12 timer under tilbakeløp oppvarmet til kokepunkt. Den erholdte reaksjonsblanding ble helt i en løsning av 12 g nat-riumhydrogenkarbonat i 300 ml vann og rørt i 20 minutter ved romtemperatur. Kloroformløsningen skilles fra, vaskes, tørkes-og inndampes i vakuum. Resten består av rått 2-klor-5-(2-klorfenyl)-7-nitro-3H-l-benzazepin og dimetylanilin. g) Den ovenstående rest ble oppløst i 150 ml n-butanol,. omsatt med 11 g eddiksyrehydrazid og oppvarmet til kokepunkt i løpet

av 1 time under tilbakeløp. Den erholdte løsning ble inndampet i vakuum; resten oppløst i 150 ml iseddik og oppvarmet til , I kokepunkt under tilbakeløp i løpet av 2 timer.Etter konsentra-

J

sjon i vakuum ble resten fordelt mellom kloroform og mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Kloroformløsningen ble konsentrert i vakuum og resten kromatografert på 250 g kieselgel. Først i ble urenheter eluert med kloroform/etanol (99:1 og 98:2),. Det ønskede produkt ble eluert med kloroform/etanol (97:3, og \ 94:6). Restene fra disse eluater ble krystallisert fra eddikester/eter og så omkrystallisert fra eddikester. Man, får 6-(2-klorfenyl)-l-metyl-8-nitro-4H-s-triazolo-(4,3-a)(1)benzazepin med smeltepunkt 225-227°.

Eksempel 5

a) Til en løsning av natriumamid, hvilken ble tilberedt fra 500 ml vandig ammoniakk, 0,22 g is(III)nitrat og 13,2 g natrium drypper man langsomt 100 g 2-fluor-difenylmetan. Etter ' 10 minutter ble en løsning av 4 0,75 g 3-brompropionsyre til-dryppet i 500 ml eter. Etter ytterligere 15 minutter lar man ■■ ammoniakken avdestillere. Det utkrystalliserte natriumsalt av 4-(2-fluorfenyl)-4-fenylsmørsyre ble avfiltrert og vasket med eter. Man fikk den frie syre i hvilken man omsatte natrium-saltet med fortynnet saltsyre, ekstraherte blandingen med eter og inndampet den eteriske løsning. Man fikk 4-(2-fluorfenyl)-4-fenylsmørsyre med smeltepunkt 105°. b) 50 g 4-(2-fluorfenyl)-4-fenylsmørsyre ble oppløst i 250 g polyfosforsyre og oppvarmet under røring i løpet av 40 minut- •

ter ved 125°. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen blandet med is og ekstrahert med kloroform. Kloroformuttrekket ble nøytralt vasket med natriumhydrogenkarbonatløsning og vann og deretter inndampet. Råproduktet ble kromatografert på 50 0 g aluminiumoksyd (aktivitetstrinn III). Ved eluering med benzen fikk man 4-(2-fluorfenyl)-1-tetralon.

c) 32 g 4-(2-fluorfenyl)-1-tetralon i 75 ml etanol ble om-

satt med en løsning av 9,26 g hydroksylamin-hydroklorid i 10

ml vann og så med 17 g pulverisert natriumhydroksyd. Man oppvarmet i løpet av 5 minutter under-tilbakeløp til kokepunktet, avkjølte så, og helte reaksjonsblandingen i en blanding av is og fortynnet saltsyre. Man ekstraherte med eter og vasket, det erholdte ekstrakt nøytral.Etter avdampning av løsnings-

midlene fikk man 4-(2-fluorfenyl)-1-tetralon-oksim med smeltepunkt 120°L

d) 1 26 g -4- (2-f luorfenyl) -1-tetralon-oksim ble tilsatt 130 g polyfosforsyre forvarmet ved 12 5°. Den erholdte løsning ble

rørt i 30 minutter ved 125°, avkjølt, blandet med is og vann og og ekstrahert med kloroform. Etter inndampning av den organiske fasen ble resten krystallisert fra etanol. Man fikk 5-(2-fluorfenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on med smeltepunkt 210-212°.

e) En løsning av 17,1 g 5-(2-fluorfenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on i 135 ml dimetylformamid ble- omsatt med

9,4 g N-klor-succinimid. Blandingen ble oppvarmet i en time ved 100°, deretter avkjølt og fortynnet med vann. Det utfel te produkt ble ekstrahert med eddiksyre. Den erholdte løsning ble konsentrert på et lite volum, hvorved 7-klor-5-( 2-f luorf enyl). - 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on med. smeltepunkt 185° ble utkrystallisert.

f) En suspensjon av 10,25 g 7-klor-5-( 2-f luorf enyl).-1, 3 , 4 , 5— tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on.i 880 ml tetraklorkarbonstoff

ble omsatt med 4,5 ml brom og oppvarmet i 2 timer ved bestråling med en 500 W .glødelampe og røring til kokepunktet. Løs-. ningen ble inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i 880 ml

2-propanol.og i nærvær av 1,3 g palladium på kull (5%). ved romtemperatur og hydrert normaltrykk. Katalysatoren ble avfiltrert og filtratet inndampet. Resten ble oppløst i benzen og kromatografert på 295.g kiselgel. Urenheter og utgangs-materiale ble eluert med benzen/eddikester (39:11 og det ønskede produkt med benzen/eddikester (39:1). Etter omkrystallisering fra benzen/eter fikk man 7-klor-5-( 2-f luorf enyl),-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-on med smeltepunkt 214-215°.

g) En løsning av 4 g 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-on i 80 ml metylenklorid ble omsatt med 10,5

g trietyloksonium-tetrafluorborat og rørt ved romtemperatur i 65 timer. Deretter omsatte man med 12,1 ml av en 50-%ig kaliumkarbonatløsning. Så ble natriumsulfat tilsatt og enda

rørt i 30 minutter. De uløselige deler ble avfil.trert og vasket med metylenklorid. Filtratet ble inndampet. Det erholdtej rå 2-etoksy-7-klor-5-(2-fluorfenyl)-3H-l-benzazepin ble omsatt

i med en løsning av 3,1 g eddiksyrehydrazid i 60 ml n-butanol. ■ Blandingen ble oppvarmet til kokepunkt i løpet av 24 timer under tilbakeløp og så inndampet i vakuum. Etter å ha fordelt restene mellom kloroform og vann ble kloroformløsningen inn- ; dampet i vakuum og resten ble omkrystallisert fra eter og så ' fra benzen. Man fikk 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin med smeltepunkt 223-225°.

Eksempel 6

a) Fra 7-klor-5-( 2-f luorf enyl) -1, 3-dihydro-2H-l-benzazepin-

i

2-on og (benzyloksykarbonylamino)-eddiksyrehydrazid fikk man analogt med eksempel 5g) ((8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin-l-yl)metyl)-karbaminsyre-benzyl-ester med smeltepunkt 161-163°.

b) En løsning av 4,5 g ((8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin-l-yl)metyl)-karbaminsyre-benzylester

i 23 ml iseddik ble ved romtemperatur omsatt med 23 ml av en 2,3M-løsning av bromhydrogensyre i iseddik. Man oppvarmet i løpet av 2 timer ved 4 0°, avkjølte til romtemperatur og fortynnet med.200 ml eter. Det utkrystalliserte 1-(aminometyl)-8-klor-6-( 2-f luor-f enyl) - 4H-s-triazolo(4,.3-a) (1) benzazepin-hydrobromid ble avfiltrert.

Fra ovennevnte.hydrobromid fikk man den frie base ved omsetning med vandig ammoniakk og eks.trahering med kloroform. Resten av kloroformestraktet ble omkrystallisert fra benzen/ eter. Man fikk 1-(amino-metyl)-8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)-benzazepin med smeltepunkt 188-190°.

For overføring i hydrokloridet ble basen oppløst i isopropanol og behandlet med en ekvivalent mengde hydrogenklorid.Etter avdampning av løsningsmiddelet og omkrystallisering av hydrokloridet fra den 10-gangers mengde vann fikk man 1-(aminometyl )-8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benza-j . zepin-hydroklorid med smeltepumkt 246-248° (Spaltning).. i . Eksempel 7, I !Fra 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l-benzazepin-2-on og eddiksyrehydrazid fikk man analogt med eksempel 5g), og ; riktignok over 2-etoksy-7-klor-5-fenyl-3H-l-benzazepin, 8-1klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin med j [smeltepunkt 235°. i ;•

i / Eksempel 8 ' 'a) Fra 7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-• on og (benzyloksykarbonylamino)-eddiksyrehydrazid fikk man ; analogt med eksempel 5g) og riktignok over 2-etoksy-7-klor-5-(2-klorfenyl)-3H-l-benzazepin, ((8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin-l-yl)metyl)-karbaminsyre-ben-zylester med smeltepunkt 190°.

b) Fra ((8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a) (1)ben- . zazepin-l-yl)metyl)karbaminsyre-benzylester fikk man analogt

med eksempel 6b) 1-(aminometyl)-8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin med smeltepunkt 208-209° og det tilsvarende hydroklorid med sme ltepunkt 256-258 (Spaltning),

Eksempel 9

En løsning av 1, 075 'g 7-klor-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-on i 20. ml tørket tetrahydrofuran ble omsatt med 0,23 g natriumhydrid (50-pros. dispersjon i mineralolje) og . rørt i 1 time ved 6 0°. Så avkjølte man ved romtemperatur, omsatte med 1,53 g bis-(4-morfolinyl)fosfinsyreklorid og rørte enda i løpet av 2 timer ved denne temperatur. Deretter ga man en løsning av 0,593 g eddiksyrehydrazid i 50 ml n-butanol, oppvarmet i 1 time under tilbakeløp til kokepunktet og inndampet reaksjonsblandingen i vakuum. Resten ble fordelt mellom vann og metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble inndampet og resten kromatografert på 100 g aluminiumoksyd

(aktivitetstrinn III). Forskjellige urenheter og utgangs-materiale ble eluert etter hverandre med benzen og eddikester/heksan (1:1). Etter eluering med kloroform/etanol(96:4)

i ,og omkrystallisering av råproduktet av eddikester/benzen/n- ! heksan fikk man 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo(4,3-a)-

(1)benzazepin med smeltepunkt 235°.

i i Eksempel 10 1 i j! a) 100 g 2-amino-2'-klor-5-nitrobenzofenon ble oppslemmet i 865 ml 25-pros. saltsyre og porsjonsvis omsatt med tilsammen

269 g tinn(II)klorid. Blandingen ble rørt i 36 timer ved romtemperatur, så fortynnet med 0,5 1 av en is/vann-blanding o< innstilt med ca. 2,17 1 av-en 28-pros. natriumhydroksydløs-ning på pH 10. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Etter avdampning av løsningsmiddelet blir restenOppløst i 0,54 1 eter og krystallisert ved ca. --2 0°. Man får 2,5-diamino-2'-klorbenzofenon med smeltepunkt 30-4 0°.

b) En løsning av 91,3 g 2,5-diamino-21-klorbenzof enon i 900. ml metylenklorid avkjøles til -30° og omsettes med 51,6 ml

trietylamin. Så tildryppes i løpet av et tidsrom på 90<!>minutter en løsning av 35,2 ml acetanhydrid i 720 ml metylenklorid og får stå i 3 timer ved -25° og 16 timer ved romtemperatur. Man tilsetter så 1,4 1 vann og ekstraherer flere ganger med metylenklorid. De organiske uttrekk konsentreres og omsettes med eter hvorved 5-acetamino-2-amino-2'-klor- i benzofenon med.smeltepunkt 157° utkrystalliseres.

c) En løsning av 108,2 g 5-acetamino-2-amino-2<1->klor-benzofenon i 1,4 1 etanol omsettes, ved romtemperatur dråpevis

med en løsning av 15,9 g natriumborhydrid i 100 ml vann.'

Den erholdte løsning oppvarmes så under tilbakeløp til kokepunktet inntil bleking og deretter, etter tilsetning av 300 ml metanol ytterligere oppvarmet 15 minutter. Det organiske løsningsmiddel avdestilleres i vakuum, og resten oppslemmes i 0,5 1 vann. De erholdte krystaller omkrystalliseres fra etanol/vann. Man får 5-acetamino-2-amino-2<1->klorbenzhydrol med smeltepunkt 137-138°.

. d). 107,3 g 5-acetamino-2-amino-2' klorbenzhydrol oppvarmes sammen med 36,8 g 3-merkaptopropionsyre i 290 ml 6N-saltsyre i 1 time ved 90°. Etter avkjøling avfiltreres krystallene. Man får 3-((2,5-diaminofenyl)(2-klorfenyl)metyl-! tio)propionsyredihydroklorid med smeltepunkt 234-235°

(Spaltning) .

<:>e). En løsning av 138,2 g 3-((2,5-diaminofenyl)(2-klorfenyl) l metyltio) propionsyre-dihydroklorid i 8,6 1 tørket metylen- :' klorid omsettes ved -5° med 94 ml trietylamin. Deretter \ tilsetter man ved 0 til 2° etter hverandre 129,1.ml klor-maursyre-etylester og 188 ml trietylamin. Så fjernes kjøl-ingen og røres videre i 90 minutter. Reaksjonsblandingen inndampes og resten kromatograferes på -1,44 kg kiselgel. Man eluerer med kloroform, for å fjerne urenheter og så med klorof orm/etanol (89,5:1,5). Man får 6-( 2-klorf enyl)-1, 3 , 4', 6-tetrahydro-2-okso-2H-5,1-benzotiazokin-8-karbaminsyre-etyl-;

ester med smeltepunkt 229-231°.

f) . 64,2 g 6-'(2-klorf enyl)-1, 3 , 4 , 6-tetrahydro-2-okso-2H-5,1-, benzotiazokin-8-karbaminsyre-etylester oppløses i 3,2 1

kloroform. Man tildrypper en løsning av 105,3 g m-klorperbenzosyre i 630 ml kloroform. Etter avdampning av løsnings-middelet får man 8-(etoksykarbonyl-amino-6-(2-klorfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2-okso-2H-5,l-benzotiazokin-5,5-dioksyd med smeltepunkt 2 9 5-296°.

g) 93,1 g 8-(etoksykarbonylamino-6-( 2-klorf enyl)_-l, 3 , 4 ,.6~ tetrahydro-2-okso-2H-5,l-benzotiazokin-5,5-dioksyd oppløses

ved 80° i en blanding av 1,3 1 tetraklorkarbonstoff, 1,3 1 t-butanol og 33,5 ml vann. Etter avkjøling ved 3 5° omsetter, man raskt under sterk kjøling med 212 g kalium-t-butylat (i tre porsjoner).. Temperaturen stiger derved til 45-50°. Etter reaksjonens opphør fjerner man kjølebadet og rører enda i 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles på is og. ekstraheres flere ganger med kloroform. Det organiske løsningsmiddel avdampes og resten kromatograferes på 310 g kiselgel. Man eluerer det ønskede produkt med toluen/kloroform (1:3). Etter omkrystallisering fra eddikester/petroleter får man 5-( 2-klorf enyl)-2 , 3-dihydro-2-okso-lH-l-benzaz-epin-7-karbaminsyre-etylester med smeltepunkt 241°.

h) . 13,0 g 5-( 2-klorf enyl)-2 , 3-dihydro-2-okso-lH-l-benzazepin-7-karbaminsyre-etylester oppvarmes sammen med 39 g kalium-

metylat i en blanding av hver 215 ml metanol, etanol og i vann i 13 timer under tilbakeløp til kokepunktet. Etter av-I

'dampning av det organiske løsningsmiddel ekstraherer man resten med kloroform. Resten fra kloroformekstraktet krystalliseres fra eddikester. Man får 7-amino-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-on med smeltepunkt 192 .

i) En løsning av 9,2 g 7-amino-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-on i 230 ml metylenklorid omsettes ved 0°f med en løsning av 22,3 g m-klorperbenzosyre i 190 ml metylenklorid. Temperaturen stiger derved til 10°. Man avkjøler ytterligere til 0°, rører i 2 minutter og ekstraherer så med vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske fasen<:>filtreres så gjennom basisk aluminiumoksyd og inndampes etter man ser at peroksyd mangler. ' Resten tas opp i toluen og kromatograf eres på 110 g kiselgel. Med toluen/kloroform (4:1). eluerer man 5-( 2-klorf enyl).-l, 3-dihydro-7-nitro-2H-l-benzazepin-2-on som etter omkrystallisering fra dietyleter/ diisopropyleter viser et smeltepunkt på 224-226°.

j) 2,36 g 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-l-benzazepin-2-on og 9,2 ml N,N-dimetylanilin oppløses i 100 ml over aluminiumoksyd (aktivitetstrinn I) filtrert kloroform..Etter tilsetning av 2,8 ml fosforoksyklorid oppvarmes løsningen i 12 timer under tilbakeløp til kokepunktet. Den erholdte reaksjonsblanding helles på en løsning av 12 g natrium-hydrogenkarbonat i 300 ml vann og røres i 20 minutter ved romtemperatur. Kloroformløsningen fratrekkes, vaskes, tørkes og inndampes i vakuum. Resten består av rått 2-klor-5-(2-klorfenyl)-7-nitro-3H-l-benzazepin og dimetylanilin.

k) Den ovennevnte rest oppløses i 150 ml n-butanol, omsettes med 11 g eddiksyrehydrazid og oppvarmes i 1 time under tilbakeløp til kokepunkt. Den erholdte løsning inndampes i vakuum; resten oppløses i 150 ml iseddik og oppvarmes i 2 timer under tilbakeløp til kokepunkt. Etter' kbnsentrerihg i

vakuum fordeles resten mellom kloroform og mettet natriumhyd-rogenkarbonatløsning. Kloroformløsningen konsentreres i,

<1>vakuum og resten kromatograferes på 250 g kiselgel.

, Først elueres urenheter med kloroform/etanol (99:1 og 98:2). Det ønskede produkt elueres med kloroform/etanol (97:3 og 94:6). Resten av disse eluatene krystalliseres fra eddik-i ester/eter og omkrystalliseres fra eddikester. Man får 6-(2-klorfenyl)-l-metyl-8-nitro-4H-s-triazolo(4,3-a)(1) benzazepin med smeltepunkt 225-227°.

Eksempel 11

i i a). Fra 2-klor-5-(2-klorfenyl)-7-nitro-3H-l-benzazepin og (benzyloksykarbonylamino)eddiksyrehydrazid får man

analogt med eksempel 10k)..(( 6-( 2-klorf enyl)-8-nitro-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin-l-yl)metyl)karbaminsyre-benzyl-ester med smeltepunkt 194-195°.

b) Fra (( 6-( 2-klorf enyl)-8-nitro-s-triazolo ( 4 , 3-a) (1 ).-benzazepin-l-yl ).metyl) karbaminsyre-benzylester får man analogt

'med. eksempel 6b) 1-(aminometyl).-6-( 2-klorf enyl)-8-nitro-4K-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin med smeltepunkt 206-208°, det- tilsvarende hydrobromid med smeltepunkt 202-204° (Spaltning! og det tilsvarende hydroklorid med smeltepunkt 262-263°

(Spaltning).

Eksempel 12

6 g 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-tion og 27 g isonikotinsyrehydrazid oppløses sammen i 360 ml n-butanol og oppvarmes i 24 timer under tilbakeløp til kokepunktet. Etter inndampning av den erholdte løsning i vakuum fordeles resten mellom toluen og vann. Toluenfasen konsen treres på 100 ml. De utfelte krystaller avfiitreres og omkrystalliseres fra benzol. Man får 8-klor-6-( 2-f luorf enyl).-1-'(4-pyridyl)-4H-s-triazolo-(4,3-a)(1)benzazepin med smeltepunkt .198-200°.

Eksempel 13

Fra 8-brom-1, 3-dihyd.ro-5- ( 2-pyridyl) -2H-l-benzazepin-2-tion og isonikotinsyrehydrazid får man analogt med eksempel 12 8-' brom-6- ( 2-pyridyl).-1- (4-pyridyl) -4H-s-triazolo (4 , 3-a) (1). benzazepin med smeltepunkt 267-269°.

<1>i

, Eksempel 14 Fra 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-<!>

tion og dimetylaminoeddiksyrehydrazid får man analogt med eksempel 12 8-klor-6-(2-fluorfenyD.-l-(dimetylaminometyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin'med smeltepunkt 196-197°.'

Eksempel 15 i a) Fra 8-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l-benzazepin-2-tion og (benzyloksykarbonylamino)eddiksyrehydrazid får man • analogt med eksempel 12 ((8-brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo (4,3-a)(1)benzazepin-l-yl)metyl)-karbaminsyre-benzylester med smeltepunkt 128-132°.

b) Fra ( (8-brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo (4 , 3-a) (1).-benzazepin-l-yl)metyl)karbaminsyre-benzylester får man analogt

med eksempel 6b) 1-(aminometyl)-8-brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin .med smeltepunkt 118-130°, og det tilsvarende maleat med smeltepunkt 165 ° . (Spaltning) .'

Eksempel 16

a) En løsning av 10 ml hydroazin-hydrat ill tetrahydrofuran omsettes med 12,5 g 7-klor-5-( 2-f luorf enyl).-l, 3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-tion og røres i 2 timer ved romtemperatur under en nitrogenstrøm. Reaksjonsblandingen " inndampes i vakuum. Resten krystalliseres fra.diisopropyleter/

heksan, hvorved man får 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-hydrazino-3H-l-benzazepin med smeltepunkt 239-240°.

b) 12,1 g 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-hydrazino-3H-l-benzazepin oppvarmes i en blanding av 330 ml n-butanol og 110 ml

ortomaursyre-trietylester i 2 timer under tilbakeløp til kokepunktet. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum. Resten krystalliseres, hvorved man får rått 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin som rødlig farvede krystaller. For rengjøring kromatograferes dette materialet på 121 g kiselgel.Urenheter elueres med benzen/metanol (99:1) Deretter eluerer man produktet med benzen/metanol (98,5:1,5, og 98:2).. Etter krystallisering av de erholdte materialer fra eter får man 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo ( 4,3-

a) (1)benzazepin med smeltepunkt 180-182 .

' i

Eksempel 17 I

a) Analogt med eksempel 16a) får man fra 7-klor-5-(2-klor- j fenyl)-1,3-dihydro-2H-l-benzazepin-2-tion og hydrazin-hydrat

7-klor-5-(2-klorfenyl)-2-hydrazino-3H-l-benzazepin med smeltepunkt 223-225°. j

b) Analogt med 'eksempel 16b) får man fra 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2-hydrazino-3H-l-benzazepin ved omsetning med ortomaursyre-trietylester 8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-s-triazolo'

(4,3-a)(1)benzazepin med smeltepunkt 189-190°.

Eksempel 18

a) Analogt med eksempel 16a) får man fra 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l-benzazepin-2-tion og hydrazin-hydrat; 7-brom-2-hydrazino-5-( 2-pyridyl).-3H-l-benzazepin med smeltepunkt 149° (Spaltning). b) . Analogt med eksempel 16b) får man fra 7-brom-2-hydrazino-5-(2-pyridyl)-3H-l-benzazepin ved omsetning med ortomaursyre-trietylester 8-brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo(4,3-a) (1)_ benzazepin med smeltepunkt 219°.

Eksempel 19

Fra 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-hydrazino-3H-l-benzazepin og ortopropionsyre-trietylester får man analogt med eksempel 16b). l-etyl-8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a) (1) benzazepin med smeltepunkt 238-239°.

Eksempel 2 0

a) 8,5 g 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin oppløses i 135 ml kloroform og 3,3 ml pyridin. Ved

romtemperatur tildryppes under røring 2,0 ml brom. Man oppvarmer så i 50 minutter ved 55-60° og inndamper i.vakuum. Resten kromatograferes på 550 g kiselgel. Ved eluering med kloroform, som inneholder 0,3 henholdsvis 0,4% metanol, og omkrystallisering av de erholdte materialer fra benzen får man 1-brom-8-klpr-6-( 2-f luorf enyl)-4H-s-triazolo ( 4 , 3-a) (1)

benzazepin med smeltepunkt 222 O .

i

I

b) 3,9 g l-brom-8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo-(4,3-a) , (1)benzazepin oppslemmes i 90 ml metanol og omsettes med

1,6 2 g natriummetylat. Blandingen oppvarmes i 2 0 timer under tilbakeløp til koking og inndampes så. Resten, hvilken over-< veiende inneholder 8-klor-6-(2-f luorf enyl)-l-metoksy-4H-'s- i ; triazolo(4,3-a) (1) benzazepin, oppvarmes i 100 ml 48-pros,.

i bromhydrogensyre i 4,5 timer under tilbakeløp til koking. Reaksjonsb ndingen fortynnes med vann, gjøres svakt alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridløsningen inndampes og resten kromatograferes på 120 g aluminiumoksyd (aktivitetstrinn III). Urenheter fraskilles ved eluering med benzen/kloroform (9:1 til 1:4). Ved eluering med kloroform som inneholder 1 til 10% metanol og to ganger omkrystallisering av de erholdte materialer fra benzen får man 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin-l-on med smeltepunkt 223-225°.

Eksempel 21

a) 8,1 g 8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(l)benzazepin bromeres etter den i eksempel 20a) beskrevne fremgangsmåte. Man får l-brom-8-klor-6-( 2-klorf enyl).-4H-s-triazolo (4 , 3-a) (1 )benzazepin med smeltepunkt 234°.

■b) 9 g l-brom-8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)

(1)benzazepin røres i 263 ml 85-pros. fosforsyre i 22 timer

ved 140°. Reaksjonsblandingen helles på 1,5 kg av en is/vann-blanding og nøytraliseres med 28-pros. natriumhydroksydløs-;

ning. Produktet ekstraheres med kloroform. Resten av kloro-formuttrekkene kromatograferes på 300 g kiselgel. Urenheter fraskilles ved eluering med kloroform. Ved eluering med kloroform som inneholder 2 henholsvis 4% etanol, krystallisering av de erholdte materialer fra dietyleter/diisopropyleter og omkrystallisering fra eddikester får man 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin-l-on med smeltepunkdt 250-251°.

, Eksempel 22

i Fra l-brom-8-klor-6-(2-flurofenyl)-4H-s-triazolo-(4,3-a) (1) benzazepin får man analogt med eksempel 21b) 8-klor-6-(2-; fluorfenyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo-(4,3-a)(1lbenzazepin-1-on med smeltepunkt 223-225°.

Eksempel 23 0,15 g 7-klor-5-(.2-f luorf enyl)-2-hydraz ino-3H-l-benzazepin oppløses i 10 ml pyridin og omsettes med 1,44 ml av en 14,3-pros. løsning av fosgen i toluen. Blandingen oppvarmes i 5 minutter på 6 0° og inndampes så i vakuum. Resten fordeles mellom benzen og vann. Benzolfåsene vaskes etter hverandre med vann', natriumhydrogenkarbonatløsning og med vann. Løs-ningsmiddelet avdampes i vakuum. Resten kromatograferes under eluering med benzen/eddikester (19:1 og 9:1). på 15 g kiselgel. Etter omkrystallisering fra eter/heksan får man rent 8-klor-6- ( 2-f luorf enyl).-2 , 4-dihydro-lH-s-triazolo ( 4 , 3-a)

(1)-benzazepin-l-on med smeltepunkt 223-225°.

Eksempel 24

3 g 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-hydrazino-3H-l-benzazepin opp-'

løses i 40 ml dimetylformamid. Etter tilsetning av 3,6 g N,N 1 -karbonyldiimidazol r^res blandingen i 16 tinier ved 50°. Den erholdte løsning helles så på 7 00 ml vann og ekstraheres med eddikester. De organiske uttrekk vaskes med vann og mettet .natriumkloridløsning, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes under eluering med kloroform/etanol (98,5:1,5) på 200 g kiselgel. Man får etter omkrystallisering fra diiso-prbpyleter 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo- (4,3-a)(1)benzazepin-l-on med smeltepunkt 223-225°.

Eksempel 2 5

En løsning av 2,65 g 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo (4 , 3-a) (1 )benzazepin-l-on i en blanding av 16 ml metanol og 16 ml metylenklorid omsettes ved 0° med 100 ml eterisk diazometanløsning. Etter 3 timer tilsetter"man enda en gang 33 ml diazometanløsning og lar stå ytterligere 2 timer. Etter inndampning av løsningen kromatograferes resten under eluering med kloroform/etanol (99:1) på 80 g kiselgel.

Råproduktet omkrystalliseres fra eter/heksan. Man får 8-klor-6- ( 2-f luorf enyl) - 2 , 5-dihydro-2-metyl-lH-s-triazolo (4 , 3-a.) (1) benzazepin-l-o.n med smeltepunkt 142-143°.

i

Eksempel 2 6

5 g l-brom-8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo^(4 ,3-a)'.(l) benzazepin oppvarmes i 40 ml N-metylpiperazin i 21 timer under røring ved 120°. Etter avkjøling helles på isvann og ekstraheres med kloroform. Resten av kloroformuttrekket kromatograf eres på 150 g kiselgel. Etter fraskilling av urenheter ved eluering med kloroform/etanol (94:6) får man det

ønskede produkt ved eluering med kloroform/etanol (85:15). Etter omkrystallisering fra dietyleter/diisopropyleter og fra eddikester/diisopropyleter får man 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-(4-metyl-l-pipera.zinyl)-4H-s-triazolo (4 , 3-a) (1) benzazepin med smeltepunkt 209-210°.

Eksempel 27 Fra l-brom-8-klor-6-( 2-f luorf enyl).-4H-s-triazolo-(4 , 3-a) (1) benzazepin og morfolin får man analogt med eksempel 26 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-morfolino-4H-s-triazolo(4,3-a)(1) benzazepin med'smeltepunkt 24 6-247°.

Eksempel 28

Fra l-brom-8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo-(4,3-a)(1) benzazepin' og dimetylamin får man analogt med eksempel 26 likevel under anvendelse av et . bomberør og oppvarming ved 120° i 2 timer og ved 150° i 2 timer l-dimetylamino-8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin med smeltepunkt 240-243°.

Eksempel 29

a) En løsning av 18,2 g 7-klor-5-(2-f luorf enyl ).-2-hydrazino-3H-l-benzazepin i 220 ml iseddik omsettes dråpevis ved 15°

med 5,1 ml kloracetylklorid. Man rører enda i 2 timer ved romtemperatur. Man omsetter med 7,5 g natr iumac.etat, rører i 2 timer ved romtemperatur og i 20 minutter under tilbake-løp til koking, inndamper sa i vakuum og fordeler resten mellom kloroform og vann. Man vasker den organiske fasen

med natriumhydrogenkarbonatløsning og vann og inndamper. Det erholdte råprodukt kromatograferer man på kiselgel under eluering med kloroform/etanol (98,5:1,5) og får 8-klor-l-(klor-metyl) -6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin som hvite krystaller med smeltepunkt 180° (Spaltning).

b) 7 g■8-klor-l-(klormetyl)-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4, 3-a)(1)benzazepin og 2,9 g natriumjodid oppløses i 195 ml'

aceton. Man rører i 2 timer ved romtemperatur, avfiltrerer. det utfelte natriumklorid og behandler filtratet under røring inntil blivende basisk reaksjon med metylamin. Etter ytterligere 10 minutter inndampes reaksjonsblandingen. Resten fordeles mellom eddikester og fortynnet saltsyre. De vandige løsninger stilles med alkalisk ammoniakk, ekstraheres med'mettet natriumklorid og med kloroform. Kloroformuttrekket inndampes.. Resten kromatograferes under eluering med kloroform/ etanol (9:1) på 300 g kiselgel. Etter omkrystallisering fra eddikester/diisopropyleter får man 8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-1-(metylaminometyl)-4H-s-triazolo (4 , 3-a) (1 ).benzazepin med smeltepunkt 170-171°.

For overføring i hydrokloridet oppløses dette stoffet i etanol og omsettes med den beregnede mengde hydrogenklorid i eddikester. Etter tilsetning av eter utkrystalliseres 8-klor-.6- ( 2-f luorf enyl) -1- (metylamino-metyl) -4H-s-triazolo (4 , 3-a) (1) benzazepin-hydroklorid med smeltepunkt 240° (Spaltning).

Eksempel 3 0

Fra 8-klor-l-(klormetyl)-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)

(1)benzazepin og N-metyl-N-propargylamin får man analogt med eksempel 2 9b 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-(N-metyl-N-propargyl-aminometyl)-4H-s-triazolo-(4,3-a)(1)benzazepin med smeltepunkt 147° og det tilsvarende hydroklorid med smeltepunkt 204°

(Spaltning).

Eksempel 31

a) Man omsetter en løsning av 13,4 g 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2-okso-2H-5,l-benzotiazokin-5,5-dioksyd i

380 ml heksametylfosforsyretriamid med 7 ,7 g 2,4-bis-(4-metoks;

f enyl)-1, 2 , 3 , 4-ditiadif osf etan-2 ,'4-disulf id , oppvarmer i 2 tiime<r>ved 100 , avkjøler videre ved romtemperatur og heller

reaksjonsblandingen på 8,3 1 vann. Man ekstraherer to ganger , med eddikester og .vasker de organiske uttrekk med vann og

med mettet natriumkloridløsning. Eddikesterløsningen inndampes og resten kromatograferespå 500 g kiselgel. Ved eluering med kloro fora .. som inneholder 0,5% étanol og krystallisering fra eter får man 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2-tiono-2H-5,l-benzotiazokin-5,5-dioksyd med smeltepunkt 226°. b) En løsning av 0,9 ml hydrazin-hydrat i 134 ml tetrahydrofuran omsettes med 6,2 g 8-klor-6-( 2-f luorf enyl) -1, 3 , 4., 6-tetra-hydro-2-tiono-2H-5,1-benzotlazokin-5,5-dioksyd. Løsningen røres under en argonstrøm i 1,25 timer og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra diisopropyleter, hvorved man får 8-klor-6-(2-fluorfenyl)~2-hydrazino-3,6-dihydro-4H-5,1-benzotiazokin-5,5-dioksyd med smeltepunkt 159°. c) Til en løsning av 5,9 g 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2-hydra-zino-3,6-dihydro-4H-5,l-benzotiazokin-5,5-dioksyd i 118 ml

dimetylformamid gir man 5,8 g N,N'-karbonyldiimidazol og rører -blandingen i 18 timer ved 52°. Den erholdte løsning helles så på 1,8 1 vann og ekstraheres tre ganger med 1,2 1 eddikester.. De organiske uttrekk vaskes med vann og mettet natr iumkloridløsning tørkes og inndampes. Resten krystalliseres fra kloroform.og omkrystalliserer fra eddikester. Man får 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-7H-s-triazolo(3,4-a)(1) benzotiazokin-1(2H)-on-6,6-dioksyd med smeltepunkt 292-293°.

d) 591 mg 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-7H-s-triazolo (3,4-a)(1)benzotiazokin-1(2H)-on-6,6-dioksyd suspenderes

i en blanding på 6,0 ml tetraklorkarbonstoff, 6,0 ml t-butanol og 0,34 ml vann og avkjøles ved 10°.. Under intensiv røring omsetter man med 1,5 g kalium-t-butylat, hvorved temperaturen holdes ved et isbad på 30°. Man rører enda i 30 minutter ved 20°, heller reaksjonsblandingen på vann og ekstraherer fem ganger med kloroform. Uttrekkene vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på 20 g kiselgel. Ved eluering med kloroform som. inne-

holder 2% etanol, og krystallisering fra eter får man 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin-l-on med smeltepunkt 222-224°.

Eksempel 3 2

a) 500. mg 8-klor-l-(klormetyl)-6-( 2-f luorf enyl).-4H-s-triazolo '

(4,3-a)(1) benzazepin og 212 mg natriumjodid oppløses i 14 ml

aceton. Man rører i ltime ved romtemperatur og avfiltrerer så det utfelte natriumklorid. Filtratet inndampes ved 40° i vakuum Resten som hovedsakelig består av 8-klor-l-(jodmetyl)-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)-benzazepin og 308 mg f talimidkalium oppløses i 15 ml tetrahydrrof uran. Løsningen røre i 3,5 dager ved romtemperatur, helles så på vann og ekstra-, heres to ganger med iseddik. De organiske uttrekk vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten, kromatograferes på 30 g . kiselgel under eluering med eddikester/etanol (9:1) og deretter krystalliseres fra eddikester/eter. Man får 8-klor-l-(ftalimidc metyl) - 6- ( 2-f luorf enyl.) - 4 H-s-tr iazolo (4, 3-a) (1). benzazepin med smeltepunkt 235-237°.

b) 235 mg 8-klor-l-(ftalimidometyl)-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin oppløses i 15 ml etanol og omsettes

med 500 mg hydrazin-hydrat. Man rører i 2 timer ved romtemperatur og avdamper så etanolet i vakuum . Resten oppløses i eddikester, vaskes to ganger med vann, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes-på 10 g aluminiumoksyd (nøytral, aktivitetstrinn III). Ved eluering med kloroform/etanol (9:1) og krystallisering fra eddikester får man 1-(aminometyl)-8-klor-6-(2-flue fenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin med smeltepunkt 187-19

Eksempel 33

a) 1,08 g 8-klor-l-(klormetyl)-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo (4,3-a) (1) benzazepin og 458 mg natriumjodid oppløses i 30 ml

aceton. Man rører i 1 time ved romtemperatur, avfiltrerer det utfelte natriumklorid og inndamper filtratet ved 40° i vakuum. Resten som hovedsakelig består av 8-klor-l-(jodmetyl)-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3a-)(1)benzazepin , og 198 mg natriumazid oppløses i 30 ml tetrahydrofuran. Løsningen røres i 18 timer ved romtemperatur og inndampes i vakuum. Resten

oppløses i kloroform og vaskes to ganger med vann. Den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes så i vakuum. Den erholdte rest kromatograferes på 20 g kiselgel under eluering med eddikester og gir etter krystallisering fra isopropyleter 1- (azidometyl)-8-klor-6- ( 2-f luor-f enyl) -4H-s-triazolo (4 , 3-a). (1)benzazepin med smeltepunkt 147-150°.

b) 734 mg 1-(azidometyl)-8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin oppløses i etanol og avkjøles ved

0°. Ved denne temperatur tildryppes en løsning av 67 5 mg tinn(II)klorid-dihydrat i 9,5 ml 2N-natronlut. Reaksjonsblandingen røres i 45 minutter ved 0-5°, fortynnes så med eddikester og vaskes fire ganger med vann. Den organiske' fase tørkes Og inndampes. Ved krystallisering fra eddikester får man 1-(aminometyl)-8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin med smeltepunkt 187-190°.

Eksempel 34

a) 30 g 7-klor-5-(2-fluorfenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on oppløses i 105 ml heksametylfosforsyretriamid og omsettes med 22 g 2,4-bis-(4-metoksyfenyl)-1,2,3,4-ditiadif osf etan-2, 4-disulf id. Man oppvarmer i 1 time ved 10.0°, avkjøler videre ved romtemperatur og heller reaksjonsblandingen på 1,4 1 vann. Manekstraherer fire ganger med eddikester og vasker de organiske uttrekk med vann. Eddikesterløs-nihgen tørkes, filtreres og inndampes i vakuum. Etter krystallisering av restene av etanol får man-7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-tion med smeltepunkt 190°. b) En løsning av 17,5 ml hydrazin-hydrat i 1,75 1 tetrahydrofuran omsettes med 22 g 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-1,3,4,5-tetra-hydro-2H-l-benzazepin-2-tion. Løsningen røres under en argon-strøm i 2 timer og inndampes i vakuum ved 4 0°. Man krystalli-serer resten fra eter og får 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-hydra-zino-4,5-dihydro-2H-l-benzazepin med smeltepunkt 213-215°.

c) 15,0 g 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-hydrazino-4,5-dihydro-

i

2H~l-benzazepin oppløses i 200 ml dimetylformamid. Etter 'til-

setning av 18 g N,N'-karbonyl-diimidazol røres blandingen i 20 timer ved 52°, helles på 2 1 vann og ekstraheres med eddikester. Det organiske uttrekk vaskes med vann, tørkes i og inndampes og resten kromatograf eres på 8 00 g kiselgel. ' j. Ved eluering med kloroform som inneholder 2% etanol, og ved krystallisering fra eter får man 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2,4 7 5,6-tetrahydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin-l-on med smeltepunkt-236-238°.

d) En suspensjon av 660 mg 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2,4,5,6-tetrahydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin-l-on i 150 ml

tetraklorkarbonstoff omsettes med 0,11 ml brom og oppvarmes i 2 timer under bestråling med en 500 W glødelampe og under \ røring til koking. Løsningen inndampes i vakuum; resten oppløses i kloroform og løsningen vaskes to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Ved eluering med toluen/eddikester (4:1) og krystallisering , fra eddikester/eter får man 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo ( 4 , 3-a)'(1) benzazepin-l-on med smeltepunkt 221-224°.

Eksempel 35

a). En suspensjon av 195 mg 6-(2-klorf enyl )_-l-metyl-8-nitro-4H-s-triazolo ( 4 , 3-a).(1) benzazepin i 5 ml konsentrert saltsyre omsettes med 375 mg tinn(II)klorid hvorved man under røring oppvarmer i 4 0 timer ved 50°.. Etter avkjøling ved romtemperatur nøytraliseres blandingen med natriumhydrogenkar-bonatløsning og ekstraheres med kloroform. Kloroformuttrekket tørkes og inndampes så. Resten krystalliseres fra eddikester-eter, hvorved man får 8-amino-6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin med smeltepunkt 271-273°. b) En løsning av 155 mg 8-amino-6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin i 1 ml 2N-metansulfonsyre av-kjøles ved 0° og omsettes med en løsning av 44 mg natriumnitrit i 0,2 ml vann. Denne blanding røres 5 minutter ved 5° og gis så til en løsning av 206 mg kopper(I)bromid i 2,4 ml 48%-ig bromhydrogensyre. Man rører videre 10 minutter ved romtemperatur hvorved man nøytriserer med natriumhydrogen- karbonatløsning og ekstraherer med kloroform. Kloroformuttrekkei tørkes og inndampes så. Resten oppløses i kloroform og kroma4 tograferes på 5 g kiselgel. Urenheter elueres med kloroform og og det ønskede produkt med klorof orm/etanol (19:1). Etter krystallisering fra eddikester-eter får man 8-brom-6- i i(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo (4 , 3-a) (1) benzazepin med smeltepunkt 250-252°. ; 1 i Eksempel A Fremstilling av tabletter med etterfølgende sammensetning:

Bestanddelene blandes med hverandre og presses til tabletter'på 190 mg. Deretter blir de overtrukket med etylcellulose og' karbonvoks.

I steden for 8-klor-6-(o-fluorfenyl)-2,4-dihydro-lH-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin-l-on kan også de følgende virke-stoffer ifølge oppfinnelsen innarbeides i tablettene: 8-klor-6-(o-fluorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo-(4,3-a)(1)benzazepin,

8-klor-6- (o-klorf enyl) -l-metyl-4H-s-triazolo-(4,3-a)(1)benzazepin,

8-klor-6-(o-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)

benzazepin og 1-(aminometyl)-8-klor-6-(o-fluorfenyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)(1)benzazepin.

Eksempel B

Fremstilling av ampuller: 5,0 g 1-(aminometyl)-8-klor-6-(o-fluorfenyl)-4H-s-triazolo

(4,3-a)(1)benzazepin-hydroklorid og 8,5 g natriumklorid opp-løses under lett varming i 900 ml bidestillert vann. Man omsetter deretter med 0,lN-saltsyre, til en pH på 4,0 - 3,5 er nådd, og så med bidestillert vann inntil et samlet volum i på 1000 ml. Løsningen oppfylles i ampuller på 2 til 10 ml. Etter tilsmelting av ampullene blir disse sterilisert på■<!>vanlig måte ved oppvarming i autoklaver.

r

Claims

1J Fremgangsmåte ved fremstilling av benzazepiner med den hvor enten R"*" betyr hydrogen, lavere alkyl, 4-pyridyl eller 6 7 2 3 gruppen -(CH~) -NR R og R og R tilsammen en ytterligere 12 3 binding eller R og R tilsammen oksogruppen og R hydrogen ! eller lavere alkyl, R 4 fenyl, o-halogenfenyl eller 2-pyridyl;■ R~<*>halogen eller nitro og enten. R^ hydrogen eller lavere [ alkyl og R 7 • hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl ellar lavere alkinyl eller R 6 og R<7>sammen med nitrogenatomet 4-(lavere alkyl).-1-piperazinyl eller 4-morfolinyl og n tallet i 0 eller 1, og av farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat man i a), sykliserer en forbindelse med den generelle formel 1 3 4 5 hvor R , R , R og R har ovennevnte betydning og X betyr, en avspaltbar gruppe,<t>eller i ; b) hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel 45 1 ' hvori R og R har ovennevnte betydning ogX' betyr en av- ! spaltbar gruppe, eller 'i i c). alkylerer en forbindelse med den generelle formel 4 5 : hvori R og R har ovennevnte betydning, med et middel som avgir en lavere alkylrest, I eller i d). omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori R 4 , R 5 og n har ovennevnte betydning og X'<1>betyr en I avspaltbar gruppe, ■ ' ' med et amin med den generelle formel ..l; ii hvor R^ og R^ har ovennevnte betydning, eller i | 'e) avspalter beskyttelsesgruppen fra en forbindelse med ! j i | den generelle formel

i hvori R 4 , R 5og n har ovennevnte betydning og enten Z betyr 1 71 en beskyttelsesgruppe og R hydrogen, lavere alkyl, lavere 71 alkenyl eller lavere alkinyl eller Z og R tilsammen en .be- skyttelsesgruppe, eller f), reduserer en forbindelse med den generelle formel hvor R betyr azido, azidometyl, cyano eller gruppen R 6 R 7N-CO-4 5 6 7 og R , R , R og R har ovennevnte betydning, eller g). dehydrogenerer en forbindelse med den generelle formel hvor enten R"^ er hydrogen eller lavere alkyl og R^ og R"^ til-11 21 1 sammen danner en ytterligere binding eller R og R tilj- ! 31 sammen oksogruppen og R betyr hydrogen eller lavere alkyl og 4 5 , R og R har ovennevnte betydning, eller I i h) i en forbindelse med den generelle formel hvori R"^, R^, R^ og R^ har ovennevnte betydning erstatter aminogruppen med et halogenatom eller nitrogruppe eller i) omsetter en forbindelse med den generelle formel

! 11 21 31 4 5 hvor R , R , R , R og R har ovennevnte betydning, med i karbontetraklorid og t-butanol i nærvær av en sterk base, og i!j) om ønsket overføre en erholdt forbindelse med formel I I i e1t i f• armasøytisk fordragelig syreaddis jonssalt. j !Jj • 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbini d- J<1>11 i eiser med formel I hvori R betyr hydrogen, metyl eller, amino-<2>3 II metyl og R og R tilsammen danner en ytterligere binding' I '1-2 3 i 4 eller R sammen med R oksogruppen og R betyr hydrogen, R . betyr o-klorfenyl eller o-fluorfenyl og R 5 betyr klor, 1 | ■ ikarakterisert vedat man anvender tilsvar- | ende substituerte utgangsmaterialer. ; i 3.1 Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-klor- i 6- ( 2-f luorf enyl) - 2 , 4-dihydro-lH-s-triazolo (4 , 3-a). (1) benzazepin-2-on,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-(aminometyl ) - 8-klor-6- ( 2-f luorf enyl). - 4H-s-triazolo(4,3-a) (1) benza- ■ zepin,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. j 1 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-klor-6-(2-f luorf enyl).-l-metyl-4 H-s-tr iazølo- ( 4 , 3-a) (1) benzazepin,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. i