JPS5839682A - ベンズアゼピン類 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はベンズアゼピン類に関する。更に詳細には、本
発明は一般式 式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、４−ピリジルまたは
基−（ＣＨ＊”） ＮＲ＠Ｒ’ を表わし、Ｒ″及び
Ｒ３は一緒になって追加の結合を表わすか、或いはＲ１
及びＲ１は一緒になってオキソ基を表わし、そしてＲ１
は水素または低級アルキルを表わし、Ｒ′はフェニル、
Ｏ−ハロフェニルまた１ｄ２−ピリジルを表わし、Ｒ”
はハロゲンまたはニトロを表わし、そしてＲ６は水素ま
たは低級アルキルを表わし且つＲ７は水素、低級アルキ
ル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表わすか、
或いはＲ＠及びＲ７は細索原子と一緒罠なって４−（低
級アルキル）−１−ピペラジニルまたは４−モルホリニ
ルを表わし、そしてｎは数Ｏまた＃ｉ１を表わす、 のトリアゾロベンズアゼピン類及びその製剤上許容し得
る酸付加塩に関する。
発明は一般式 式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、４−ピリジルまたは
基−（ＣＨ＊”） ＮＲ＠Ｒ’ を表わし、Ｒ″及び
Ｒ３は一緒になって追加の結合を表わすか、或いはＲ１
及びＲ１は一緒になってオキソ基を表わし、そしてＲ１
は水素または低級アルキルを表わし、Ｒ′はフェニル、
Ｏ−ハロフェニルまた１ｄ２−ピリジルを表わし、Ｒ”
はハロゲンまたはニトロを表わし、そしてＲ６は水素ま
たは低級アルキルを表わし且つＲ７は水素、低級アルキ
ル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表わすか、
或いはＲ＠及びＲ７は細索原子と一緒罠なって４−（低
級アルキル）−１−ピペラジニルまたは４−モルホリニ
ルを表わし、そしてｎは数Ｏまた＃ｉ１を表わす、 のトリアゾロベンズアゼピン類及びその製剤上許容し得
る酸付加塩に関する。
、本化合物は新規なものであり、価値ある薬理学的特性
を有する。
を有する。
本発明の目的は、一般式■のベンズアゼピン類及びその
製剤上許容し得る酸付加塩それ自体及び薬剤的に活性物
質としての該化合物、該化合物の製造方法及び該化合物
を製造する際の中間体、１種またはそれ以上の一般式Ｉ
の化合物またはその製剤上許容し得る酸付加塩を含んで
なる薬剤及びかかる薬剤の製造法、並びに病気の抑制！
たは予防に際しての一般式Ｉのベンズアゼピン類及びそ
の製剤上許容し得る酸付加塩の用途である。
製剤上許容し得る酸付加塩それ自体及び薬剤的に活性物
質としての該化合物、該化合物の製造方法及び該化合物
を製造する際の中間体、１種またはそれ以上の一般式Ｉ
の化合物またはその製剤上許容し得る酸付加塩を含んで
なる薬剤及びかかる薬剤の製造法、並びに病気の抑制！
たは予防に際しての一般式Ｉのベンズアゼピン類及びそ
の製剤上許容し得る酸付加塩の用途である。
「低級アルキル」、「低級アルケニル」、「低級アルキ
ニル」等の如き組合せにおける「低級」なる用語は対応
する基が多くとも７個、好ましくは多くとも４個の炭素
原子も含むことを表わす。
ニル」等の如き組合せにおける「低級」なる用語は対応
する基が多くとも７個、好ましくは多くとも４個の炭素
原子も含むことを表わす。
「低級アルキル」なる用語は直鎖状または分校鎖状の飽
和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロビル、
イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等
を表わす。「低級アルケニル」なる用語にはアリル、ブ
テニル、イソブテニル等の如き基が含まれる。「低級ア
ルキニル」なる用語にはプロパルギル等の如き基が含ま
れる。「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素を表わす。
和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロビル、
イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等
を表わす。「低級アルケニル」なる用語にはアリル、ブ
テニル、イソブテニル等の如き基が含まれる。「低級ア
ルキニル」なる用語にはプロパルギル等の如き基が含ま
れる。「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素を表わす。
好ましい具体化例においては、本発明は、Ｒ′が水素、
メチルまたはアミノメチルを表わし、そしてＲ２及びＲ
３が一緒Ｋｉつて追加の結合を表わすか、或いはＲ１及
びＲ１が一緒になってオキソ基を表わし、そしてＲ１が
水素を表わす上記式Ｉの化合物を包含する。Ｒ６は好ま
しくＦｉｏ−クロロフェニルまたは０−フルオロフェニ
ルｔｕｂす。Ｒ１は好ましくは塩素を表わす。
メチルまたはアミノメチルを表わし、そしてＲ２及びＲ
３が一緒Ｋｉつて追加の結合を表わすか、或いはＲ１及
びＲ１が一緒になってオキソ基を表わし、そしてＲ１が
水素を表わす上記式Ｉの化合物を包含する。Ｒ６は好ま
しくＦｉｏ−クロロフェニルまたは０−フルオロフェニ
ルｔｕｂす。Ｒ１は好ましくは塩素を表わす。
本発明の範囲内において特に好ましい化合物は次のもの
である： ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２，４−
ジヒドロ−ＩＨ−８−）リアゾロ〔４゜３−ａ）［１）
ベンズアゼピン−２−オン、１−（アミノメチル）−８
−クロロ−６−（２−フルオロフェニル） ４ Ｈ−
ｓ −トリフ ソロＣ４＊ ３ ａ ） ［’： １
］ベンズアゼピン及び８−クロロ−６−（２−フルオ
ロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−８−）リアゾロ［４
，３−ａ］〔１〕ベンズアゼピン。
である： ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２，４−
ジヒドロ−ＩＨ−８−）リアゾロ〔４゜３−ａ）［１）
ベンズアゼピン−２−オン、１−（アミノメチル）−８
−クロロ−６−（２−フルオロフェニル） ４ Ｈ−
ｓ −トリフ ソロＣ４＊ ３ ａ ） ［’： １
］ベンズアゼピン及び８−クロロ−６−（２−フルオ
ロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−８−）リアゾロ［４
，３−ａ］〔１〕ベンズアゼピン。
上記式■の新規化合物及びその製薬学的に許容しうる酸
付加塩は、本発明に従えば、 ＋ａ） 一般式 式中、Ｒ’ ％ Ｒ” 、Ｒ’ 及びＲ” ｔｉ上記の
意味を有し、そしてＸは離脱性基（Ｉｅａ−ｖｉｎｇ
ｇｒｏｕｐ）を表わす、 の化合物を環化するか、 式中、Ｒ’、＆びＲ１は上記の意味を有し、そしてＸ／
は離脱性基を表わす、 の化合物を加水分解するか、 Ｉｃ）一般式 式中、Ｒ４及びＲ１は上記の意味を有する、の化合物を
低級アルキル基を付与する試薬でアルキル化するか、 ｌｄ） 一般式 式中、Ｒ’ 、Ｒ” 及びｎは上記の意味を有し、そし
てＸ＃は離脱性基を表わす、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ・及びＲ１は上記の意味を有する、のアミンと
反応させるか、 １ｅ）一般式 式中、Ｒ’ 、Ｒ”及びｎは上記の意味を有し、そして
Ｚは保護基を表わし且つＲ４１は水素、低級アルキル、
低級アルケニルまたは低級アルキニルを表わす力）、或
いはＺ及びＲ”は−緒になって保護基を表わす、の化合
物から保膜基を開裂させるか、 げ）一般式 式中、Ｒはアジド、アジドメチル、シアンまたは基Ｒ”
Ｒ’Ｎ−Ｃ０−を表わし、そしてＲ’、Ｒ’、Ｒ“及び
Ｒ９は上記の意味を有する、 の化合物を還元するか、 式中Ｒ”は水素または低級アルキルを表わし、ＲＨ及び
Ｒ４１は一緒に々って追加の結合を表わすか、或いはＲ
”及びＲＨは一緒になってオキソ基を表わし、そしてＲ
ｓｌは水素または低級アルキルを表わし、Ｒ’及びＲ１
は上記の意味を有する、 の化合物を脱水素化するか、 ｔｈ） 一般式 式中、Ｒ”、Ｒ１１、Ｒ”及びＲ’ａ上記Ｏ意味を有す
る、 の化合物におけるアミノ基をハロゲン原子またはニトロ
基で曾換するか、或いは （ｉ） 一般式 式中、Ｒ”、Ｒ”ｌ、Ｒ”％Ｒ’ 及びＲ’ｔｆ上記の
意味を有する、 の化合物を強塩基の存在下において四塩化炭素と反応さ
せ、そして り）必要に応じて、得られる式■の化合物を製剤上許容
し得る酸付加＃Ａに転化することＫよって製造するとと
ができる。
付加塩は、本発明に従えば、 ＋ａ） 一般式 式中、Ｒ’ ％ Ｒ” 、Ｒ’ 及びＲ” ｔｉ上記の
意味を有し、そしてＸは離脱性基（Ｉｅａ−ｖｉｎｇ
ｇｒｏｕｐ）を表わす、 の化合物を環化するか、 式中、Ｒ’、＆びＲ１は上記の意味を有し、そしてＸ／
は離脱性基を表わす、 の化合物を加水分解するか、 Ｉｃ）一般式 式中、Ｒ４及びＲ１は上記の意味を有する、の化合物を
低級アルキル基を付与する試薬でアルキル化するか、 ｌｄ） 一般式 式中、Ｒ’ 、Ｒ” 及びｎは上記の意味を有し、そし
てＸ＃は離脱性基を表わす、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ・及びＲ１は上記の意味を有する、のアミンと
反応させるか、 １ｅ）一般式 式中、Ｒ’ 、Ｒ”及びｎは上記の意味を有し、そして
Ｚは保護基を表わし且つＲ４１は水素、低級アルキル、
低級アルケニルまたは低級アルキニルを表わす力）、或
いはＺ及びＲ”は−緒になって保護基を表わす、の化合
物から保膜基を開裂させるか、 げ）一般式 式中、Ｒはアジド、アジドメチル、シアンまたは基Ｒ”
Ｒ’Ｎ−Ｃ０−を表わし、そしてＲ’、Ｒ’、Ｒ“及び
Ｒ９は上記の意味を有する、 の化合物を還元するか、 式中Ｒ”は水素または低級アルキルを表わし、ＲＨ及び
Ｒ４１は一緒に々って追加の結合を表わすか、或いはＲ
”及びＲＨは一緒になってオキソ基を表わし、そしてＲ
ｓｌは水素または低級アルキルを表わし、Ｒ’及びＲ１
は上記の意味を有する、 の化合物を脱水素化するか、 ｔｈ） 一般式 式中、Ｒ”、Ｒ１１、Ｒ”及びＲ’ａ上記Ｏ意味を有す
る、 の化合物におけるアミノ基をハロゲン原子またはニトロ
基で曾換するか、或いは （ｉ） 一般式 式中、Ｒ”、Ｒ”ｌ、Ｒ”％Ｒ’ 及びＲ’ｔｆ上記の
意味を有する、 の化合物を強塩基の存在下において四塩化炭素と反応さ
せ、そして り）必要に応じて、得られる式■の化合物を製剤上許容
し得る酸付加＃Ａに転化することＫよって製造するとと
ができる。
本方法１ａ）に従えば、式■の化合物は式■または■の
化合物を環化することによって製造することができる。
化合物を環化することによって製造することができる。
この開環反応は極めて容易に行われ、必要に応じて、長
時間放置するか及び／または加熱することＫよって行う
ことができる。こめ環化は有利には不活性有機溶媒中に
てほぼ室温乃至約１８０℃の温度、好ましくは混合物の
沸点で行われる。本方法に対する適当な溶媒は例えば炭
化水Ｌ 例、ｔはベンゼン、トルエン、キシレン等、ハ
ロゲン化され九炭化水素、例えばクロロホルム、塩化メ
チレン、りａロベンゼン等、エーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、ジエチレンクリコールジエチルエーテル等
、アルコール、例工ばメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパツール、イノプロパノール、ｎ−ブタノール、イソ
ブタノール、シクロヘキサノール等、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、酢酸等である。式■またはＴｎの化合物を単離
された状態で用いる必要がなく、多くの場合にとの単離
は不可能である。一般に、式■または■の化合物を直接
環化するか、或いは式■またはｍの化合物を、これらを
製造した混合物から単離せずに１放置して塩化させるこ
とが有利であることがわかった。
時間放置するか及び／または加熱することＫよって行う
ことができる。こめ環化は有利には不活性有機溶媒中に
てほぼ室温乃至約１８０℃の温度、好ましくは混合物の
沸点で行われる。本方法に対する適当な溶媒は例えば炭
化水Ｌ 例、ｔはベンゼン、トルエン、キシレン等、ハ
ロゲン化され九炭化水素、例えばクロロホルム、塩化メ
チレン、りａロベンゼン等、エーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、ジエチレンクリコールジエチルエーテル等
、アルコール、例工ばメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパツール、イノプロパノール、ｎ−ブタノール、イソ
ブタノール、シクロヘキサノール等、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、酢酸等である。式■またはＴｎの化合物を単離
された状態で用いる必要がなく、多くの場合にとの単離
は不可能である。一般に、式■または■の化合物を直接
環化するか、或いは式■またはｍの化合物を、これらを
製造した混合物から単離せずに１放置して塩化させるこ
とが有利であることがわかった。
弐ｍの化合物においてＸで表わされる離脱性基は好まし
くは塩素原子または１−イミダゾリル基である。
くは塩素原子または１−イミダゾリル基である。
本方法１ｂｌに従えば、Ｒ’及びＲｔが一緒罠なってオ
キソ基を表わし、セしてＲ１が水素を表わす式Ｉの化合
物は一般式■の化合物を加水分解することによって製造
することができる。式■の化合物においてＸ’ Ｋｊつ
て表わされる離脱性基は好ましくは臭素原子またはアル
コキシ、アシルオキシもしくはアルキルチオ基である。
キソ基を表わし、セしてＲ１が水素を表わす式Ｉの化合
物は一般式■の化合物を加水分解することによって製造
することができる。式■の化合物においてＸ’ Ｋｊつ
て表わされる離脱性基は好ましくは臭素原子またはアル
コキシ、アシルオキシもしくはアルキルチオ基である。
この加水分解はそれ自体公知の且つ当該分野に精通せる
者にとつてはｔく知られた方法に従って行われる；用い
る離脱性基に依存して、この加水分解は酸性または塩基
性条件下で行うことができる。Ｘ′が臭素原子またはア
ルコキシ、アルキルチオもしくはメルカプト基を表わす
式■の化合物は酸性条件下で、例えば濃リン酸、臭化水
素酸、塩化水素酸等を用いて加水分解することができる
。Ｘ′がアシルオキシ基を表わす式■の化合物は塩基性
条件下で、例えば水性水酸化カリウム、水性水酸化す）
ＩＪウム、水性炭酸カリウム等を用いて有利に加水分
解される。必要に応じて、加水分解を溶解剤の存在下に
おいて行うことができ、適当な溶解剤は例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アル
コール等である。しかしながらまた、Ｘ′が硫黄を含む
離脱性基を表わす式■の化合物は水性系中で水釧塩の存
在下において加水分解することもできる。加水分解は有
利にはほぼ室温乃至混合物の沸点の温度範囲で行われる
。
者にとつてはｔく知られた方法に従って行われる；用い
る離脱性基に依存して、この加水分解は酸性または塩基
性条件下で行うことができる。Ｘ′が臭素原子またはア
ルコキシ、アルキルチオもしくはメルカプト基を表わす
式■の化合物は酸性条件下で、例えば濃リン酸、臭化水
素酸、塩化水素酸等を用いて加水分解することができる
。Ｘ′がアシルオキシ基を表わす式■の化合物は塩基性
条件下で、例えば水性水酸化カリウム、水性水酸化す）
ＩＪウム、水性炭酸カリウム等を用いて有利に加水分
解される。必要に応じて、加水分解を溶解剤の存在下に
おいて行うことができ、適当な溶解剤は例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アル
コール等である。しかしながらまた、Ｘ′が硫黄を含む
離脱性基を表わす式■の化合物は水性系中で水釧塩の存
在下において加水分解することもできる。加水分解は有
利にはほぼ室温乃至混合物の沸点の温度範囲で行われる
。
本方法１ｃ）Ｋ従えば、Ｒ１及びＲ８が一緒になってオ
キソ基を表わし、そしてＲａが低級アルキルを表わす式
Ｉの化合物は式Ｉａの化合物を低級アルキル基を付与す
る試薬でアルキル化によって製造することができる。本
方法においては任意の適当外アルキル化剤を用いること
ができる。有利には、ハライド、例えばヨウ化メチル、
ヨウ化エチル、臭化イソプロピル、臭化ｎ−プロピル等
、硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル及び硫酸ジエチ
ル、等が用いられ、このアルキル化は不活性有機溶媒、
例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン及びジエチルエーテル）マたはアセトン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等中で、酸結合剤、例えば炭酸カリ
ウム及び炭酸す） １７ウムの存在下において、有利に
は室温で行われる。
キソ基を表わし、そしてＲａが低級アルキルを表わす式
Ｉの化合物は式Ｉａの化合物を低級アルキル基を付与す
る試薬でアルキル化によって製造することができる。本
方法においては任意の適当外アルキル化剤を用いること
ができる。有利には、ハライド、例えばヨウ化メチル、
ヨウ化エチル、臭化イソプロピル、臭化ｎ−プロピル等
、硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル及び硫酸ジエチ
ル、等が用いられ、このアルキル化は不活性有機溶媒、
例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン及びジエチルエーテル）マたはアセトン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等中で、酸結合剤、例えば炭酸カリ
ウム及び炭酸す） １７ウムの存在下において、有利に
は室温で行われる。
％に好ましい具体化例においては、アルキル化剤として
不活性有機溶媒中のジアゾアルカン１例えばジアゾメタ
ンまたはジアゾエタンが用いられる。
不活性有機溶媒中のジアゾアルカン１例えばジアゾメタ
ンまたはジアゾエタンが用いられる。
適当な溶媒は例えばエーテル、例えばジエチルエーテル
及びｔ−ブチルメチルエーテルまたはこれとアルコール
、例えばメタノール及びエタノールとの混合物、塩化メ
チレン、クロロホルム等である。この場合に、アルキル
化を好ましくは室温以下の温度、有利には約Ｏ℃で行う
。
及びｔ−ブチルメチルエーテルまたはこれとアルコール
、例えばメタノール及びエタノールとの混合物、塩化メ
チレン、クロロホルム等である。この場合に、アルキル
化を好ましくは室温以下の温度、有利には約Ｏ℃で行う
。
本方法＋ｄ） Ｋ従えば、Ｒ１が基−（Ｃ）！、）ｎ−
１’ＪＲ”Ｒ’を表わし、そしてＲ１及びＲ３が一緒に
なって追加の結合を表わす式Ｉの化合物は式■の化合物
を式■のアミンと反応させて製造することができる。
１’ＪＲ”Ｒ’を表わし、そしてＲ１及びＲ３が一緒に
なって追加の結合を表わす式Ｉの化合物は式■の化合物
を式■のアミンと反応させて製造することができる。
式Ｖの化合物においてＸ“で表わされる離脱性基にはハ
ロゲン原子、例えば塩素、臭素及びヨウ素、スルホン酸
基、例えばメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ及
ヒベンゼンスルホニルオキシ、並びに同等の離脱性基が
包含される。との反応は有利には酸結合剤の存在下にお
いて不活性有機溶媒中で行われる。本方法に対する適当
な溶媒は例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、ｔ
−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレ
ンクリコールジメチルエーテルＬ フルコール、ｔｌ’
ｌＪ、ｔｉｔ’エタノール、エチレンゾＩＪ コ−ル等
、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドまたは式■のアミンの過剰量である。酸結合剤とし
て、無機塩基例えば炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等
または有機塩基例えばトリエチルアミン、キヌクリジン
、ピリジン等、或いは一般式■のアミンの過剰量が考え
られる。反応温度は約０℃乃至反応混合物の沸点の範囲
内で変えることができ、勿論、Ｘ”によって表わされる
離脱性基の反応性に依存する。
ロゲン原子、例えば塩素、臭素及びヨウ素、スルホン酸
基、例えばメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ及
ヒベンゼンスルホニルオキシ、並びに同等の離脱性基が
包含される。との反応は有利には酸結合剤の存在下にお
いて不活性有機溶媒中で行われる。本方法に対する適当
な溶媒は例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、ｔ
−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレ
ンクリコールジメチルエーテルＬ フルコール、ｔｌ’
ｌＪ、ｔｉｔ’エタノール、エチレンゾＩＪ コ−ル等
、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドまたは式■のアミンの過剰量である。酸結合剤とし
て、無機塩基例えば炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等
または有機塩基例えばトリエチルアミン、キヌクリジン
、ピリジン等、或いは一般式■のアミンの過剰量が考え
られる。反応温度は約０℃乃至反応混合物の沸点の範囲
内で変えることができ、勿論、Ｘ”によって表わされる
離脱性基の反応性に依存する。
本方法（ｅｌ Ｋ従えば、Ｒ１が基−（ｃＨｔ）−ＮＲ
＠Ｒ’を表わし Ｒ１及びＲ１が一緒になって追加の結
合を表わし、そしてＲ６が水素を表わす式Ｉの化合物は
式■の化合物から保護基を開裂させて製造することがで
きる。本方法の目的に対して特に適する保護基はアシル
基、好ましくは容易に開裂し得るアルコキシカルボニル
またはアラルコキシカルボニル基、特にｔ−ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等、並びに容
易に開裂し得るアラルキル基例えばベンジル基である。
＠Ｒ’を表わし Ｒ１及びＲ１が一緒になって追加の結
合を表わし、そしてＲ６が水素を表わす式Ｉの化合物は
式■の化合物から保護基を開裂させて製造することがで
きる。本方法の目的に対して特に適する保護基はアシル
基、好ましくは容易に開裂し得るアルコキシカルボニル
またはアラルコキシカルボニル基、特にｔ−ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等、並びに容
易に開裂し得るアラルキル基例えばベンジル基である。
式■の化合物から保護基の除去はそれ自体公知の方法に
従って行われ、ここで勿論、使用方法を選定する際に１
除去する保護基の性質を考慮（〜なければならない。勿
論、同様に、分子中に存在する他の構成要素に影響を及
ぼすこと力く、保護基を選択的に除去する方法のみを用
い得るととけ明らかであろう。
従って行われ、ここで勿論、使用方法を選定する際に１
除去する保護基の性質を考慮（〜なければならない。勿
論、同様に、分子中に存在する他の構成要素に影響を及
ぼすこと力く、保護基を選択的に除去する方法のみを用
い得るととけ明らかであろう。
保護基の例として上に述べた基はその性質に応じて水素
添加分解的及び／または加水分解的に開裂させることが
できる。かくして例えばベンジルオキシカルボニル基及
びｔ−ブトキシカルボニル基は選択的酸性条件下で、例
えば臭化水素及び氷酢酸の混合物で処理して、或いは塩
化メチレンの如き不活性有機溶媒中の三フッ化ホウ素ま
たは三臭化ホウ素で処理して開裂させることができる。
添加分解的及び／または加水分解的に開裂させることが
できる。かくして例えばベンジルオキシカルボニル基及
びｔ−ブトキシカルボニル基は選択的酸性条件下で、例
えば臭化水素及び氷酢酸の混合物で処理して、或いは塩
化メチレンの如き不活性有機溶媒中の三フッ化ホウ素ま
たは三臭化ホウ素で処理して開裂させることができる。
１−ブトキシカルボニル基はまた不活性有機溶媒、例え
ばジオキサン、テトラヒドロフラン等中の塩化水素で処
理して、或いはトリフルオロ酢酸で処理して開裂させる
ことができる。ベンジル基は接触水素添加に↓って、例
えばパラジウム／炭素上で除去するととができる。アセ
チル基は温和なアルカリ性条件下で、例えば対応するア
ルコール中のナトリウムアルコレートの溶液（例えばメ
タノール性ナトリウムメチレー））Ｋｊつで開裂させる
ことができる。
ばジオキサン、テトラヒドロフラン等中の塩化水素で処
理して、或いはトリフルオロ酢酸で処理して開裂させる
ことができる。ベンジル基は接触水素添加に↓って、例
えばパラジウム／炭素上で除去するととができる。アセ
チル基は温和なアルカリ性条件下で、例えば対応するア
ルコール中のナトリウムアルコレートの溶液（例えばメ
タノール性ナトリウムメチレー））Ｋｊつで開裂させる
ことができる。
式■の化合物におけるＺ及びＨ？１が共に単−保護基を
表わす場合、主として環式イミド、例えばフタルイミド
が考えられる。かかる保護基は例えばヒドラジンによっ
て容易に除去することができる。
表わす場合、主として環式イミド、例えばフタルイミド
が考えられる。かかる保護基は例えばヒドラジンによっ
て容易に除去することができる。
本方法ば）に従えば、Ｒ１がアミンまたは基−ＣＨ，−
ＮＲ＠Ｒ’を表わし、そしてＲ８及びＲ３が追加の結合
を表わす式Ｉの化合物は式■の化合物を還元して製造す
ることができる。本方法に対する適当な還元剤は、還元
する基の性質に応じて、触媒例えばパラジウム／炭素、
ラネーニッケル、酸化白金等の存在下での元素状水素、
鉛金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム、
等である。との還元に必要な条件は当該分野に精通せる
者にとっては容易に確かめることができる。
ＮＲ＠Ｒ’を表わし、そしてＲ８及びＲ３が追加の結合
を表わす式Ｉの化合物は式■の化合物を還元して製造す
ることができる。本方法に対する適当な還元剤は、還元
する基の性質に応じて、触媒例えばパラジウム／炭素、
ラネーニッケル、酸化白金等の存在下での元素状水素、
鉛金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム、
等である。との還元に必要な条件は当該分野に精通せる
者にとっては容易に確かめることができる。
本方法１ｇ）に従えば、Ｒ１が水素または低級アルキル
を表わし、そしてＲ１及びＲｓが一緒になつて追加の結
合を表わすか、或いはＲｏ 及びＲ１が一緒になってオ
キソ基を表わし、そしてＲ１が水素または低級アルキル
を表わす式Ｉの化合物は式■の化合物を脱水素化して製
造することができる。
を表わし、そしてＲ１及びＲｓが一緒になつて追加の結
合を表わすか、或いはＲｏ 及びＲ１が一緒になってオ
キソ基を表わし、そしてＲ１が水素または低級アルキル
を表わす式Ｉの化合物は式■の化合物を脱水素化して製
造することができる。
この脱水素化は、例えばベンゼン、トルエン等の如き不
活性有機溶媒中の酸化剤、例えば２，３−ジクロロ−５
，６−ジシアツベンゾキノンによって行うことができる
うこの場合、酸化はほぼ室温乃至溶媒の沸点の温度範囲
で行われるつしかしながらまた、上記の脱水素化は不活
性有機溶媒中の式■の化合物を臭素化剤で処理して行う
仁と本できる。適当表具素化剤は例えばＮ−ブロモコハ
ク酸イミド、Ｎ−ブロモアセトアミド及び元素状臭素で
ある。元素状臭素を用いる場合、この処理は有利には光
線の存在下において行われる。溶媒としてこの場合、主
にハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン、１
．２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等、
または他の不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル、エ
ーテル等が考えられる。との処理は好ましくは約Ｏ℃か
ら選んだ溶媒の沸点までの温度で行われる。
活性有機溶媒中の酸化剤、例えば２，３−ジクロロ−５
，６−ジシアツベンゾキノンによって行うことができる
うこの場合、酸化はほぼ室温乃至溶媒の沸点の温度範囲
で行われるつしかしながらまた、上記の脱水素化は不活
性有機溶媒中の式■の化合物を臭素化剤で処理して行う
仁と本できる。適当表具素化剤は例えばＮ−ブロモコハ
ク酸イミド、Ｎ−ブロモアセトアミド及び元素状臭素で
ある。元素状臭素を用いる場合、この処理は有利には光
線の存在下において行われる。溶媒としてこの場合、主
にハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン、１
．２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等、
または他の不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル、エ
ーテル等が考えられる。との処理は好ましくは約Ｏ℃か
ら選んだ溶媒の沸点までの温度で行われる。
本方法１ｈ）に従えば Ｒ１が水素または低級アルキル
を表わし、そしてＲ１及びＲ１が一緒になって追加の結
合を表わすか、或いはＲ１及びＲ１が一緒になってオキ
ソ基を表わし、そしてＲ１が水素または低級アルキルを
表わす式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物におけるアミノ基
をハロゲン原子またはニトロ基で置換して製造すること
ができる。
を表わし、そしてＲ１及びＲ１が一緒になって追加の結
合を表わすか、或いはＲ１及びＲ１が一緒になってオキ
ソ基を表わし、そしてＲ１が水素または低級アルキルを
表わす式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物におけるアミノ基
をハロゲン原子またはニトロ基で置換して製造すること
ができる。
この場合、式Ｘのアミン化合物を有利には対応するジア
ゾニウム塩に転化し、この反応は、場合にＬつては前も
って単離せずに、銅ＩＴ）塩の存在下において亜硝酸塩
、例えば亜硝酸す） ＩＪウムによって、或いはハライ
ド（例えばクロライドまたはブロマイド）Ｋよって行わ
れる。対応するアイオダイドを製造する際には、銅ＩＩ
）塩の存在は必要でない。対応するフルオライドは、例
えばＵＶ−線の照射によって対応するジアゾニウムテト
ラフルオロボレートを経て有利に製造される。この反応
社水性溶液中にて約−１０℃乃至はぼ室温で行われる。
ゾニウム塩に転化し、この反応は、場合にＬつては前も
って単離せずに、銅ＩＴ）塩の存在下において亜硝酸塩
、例えば亜硝酸す） ＩＪウムによって、或いはハライ
ド（例えばクロライドまたはブロマイド）Ｋよって行わ
れる。対応するアイオダイドを製造する際には、銅ＩＩ
）塩の存在は必要でない。対応するフルオライドは、例
えばＵＶ−線の照射によって対応するジアゾニウムテト
ラフルオロボレートを経て有利に製造される。この反応
社水性溶液中にて約−１０℃乃至はぼ室温で行われる。
しかしながらまた、一般式Ｘのアミノ化合物を酸化によ
って対応するニトロ化合物に転化することもできる。適
当な酸化剤は、例えば過酸化物、例えば過酢酸、トリフ
ルオロ過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸及び過安息香酸、
郷である。溶媒として、使用する酸化剤に応じて、カル
ボン酸例えば酢酸等、ノ・ロゲン化炭化水素例えば塩化
メチレン、クロロホルム、１．２−ジクロロエタン等、
尋カ考えられる。一般にこの酸化は約０℃乃至はぼ室温
で行われる。
って対応するニトロ化合物に転化することもできる。適
当な酸化剤は、例えば過酸化物、例えば過酢酸、トリフ
ルオロ過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸及び過安息香酸、
郷である。溶媒として、使用する酸化剤に応じて、カル
ボン酸例えば酢酸等、ノ・ロゲン化炭化水素例えば塩化
メチレン、クロロホルム、１．２−ジクロロエタン等、
尋カ考えられる。一般にこの酸化は約０℃乃至はぼ室温
で行われる。
本方法１０に従えば、Ｒ１が水素またはメチルを衰わし
、そしてＲ２及びＲ＄が一緒になって追加の結合を表わ
すか、或いはＲ１及びＲ８が一緒になってオキソ基を表
わし、そしてＲ１が水素または低級アルキルを表わす式
Ｉの化合物は、一般式ηの化合物を強塩基の存在下にお
いて四塩化炭素及びｔ−ブタノールと反応させて製造す
ることができる。適当表強塩基は例えばアルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム並
びにアルカリ金属アルコレート、例えばカリウムｔ−ブ
タル−トである。好ましい具体化例においては、この反
応は少量の水の存在下において行われる。反応温度は有
利にはほぼ室温乃至約８０℃の範囲である。
、そしてＲ２及びＲ＄が一緒になって追加の結合を表わ
すか、或いはＲ１及びＲ８が一緒になってオキソ基を表
わし、そしてＲ１が水素または低級アルキルを表わす式
Ｉの化合物は、一般式ηの化合物を強塩基の存在下にお
いて四塩化炭素及びｔ−ブタノールと反応させて製造す
ることができる。適当表強塩基は例えばアルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム並
びにアルカリ金属アルコレート、例えばカリウムｔ−ブ
タル−トである。好ましい具体化例においては、この反
応は少量の水の存在下において行われる。反応温度は有
利にはほぼ室温乃至約８０℃の範囲である。
本方法り）Ｋ従えば、一般式■の化合物を製剤上許容し
得る酸付加塩に転化することができる。かかる製剤上許
容し得る酸付加塩の製造は一般に普通の方法に従って行
われる。無機酸のみならずまた有機酸に二る塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、ＷｔｆｌＲ塩、メｐンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩が考えら
れる。
得る酸付加塩に転化することができる。かかる製剤上許
容し得る酸付加塩の製造は一般に普通の方法に従って行
われる。無機酸のみならずまた有機酸に二る塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、ＷｔｆｌＲ塩、メｐンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩が考えら
れる。
出発物質として用−る一般式■及び■の化合物は下肥の
反応式ＩＫ従って一般式 Ｒ◆ 式中、Ｒ′及びＲｍは上記の意味を有する、の化合物か
ら出発して製造することができる；反応式中、Ｒ” 、
Ｒ” 、Ｒ’ 、Ｒ” 及びＸは上記の意味を有し、そ
してＸ“は離脱性基を表わす：４０一 式ＸＩＩＩＫ：おいてＸ″で表わされる離脱性基は例え
ば容易に開裂し得るホスフィニル基、例えば弐〇Ｐ（Ｏ
Ｒ”）＊ ｉ たｈ ０Ｆ（ＮＲ・Ｒ”）。
反応式ＩＫ従って一般式 Ｒ◆ 式中、Ｒ′及びＲｍは上記の意味を有する、の化合物か
ら出発して製造することができる；反応式中、Ｒ” 、
Ｒ” 、Ｒ’ 、Ｒ” 及びＸは上記の意味を有し、そ
してＸ“は離脱性基を表わす：４０一 式ＸＩＩＩＫ：おいてＸ″で表わされる離脱性基は例え
ば容易に開裂し得るホスフィニル基、例えば弐〇Ｐ（Ｏ
Ｒ”）＊ ｉ たｈ ０Ｆ（ＮＲ・Ｒ”）。
式中、Ｒ”は低級アルキルを表わし、Ｒ・及びＲ１（１
は低級アルキル、アリル、フェニルまたは置換されたフ
ェニルを表わすか、或いはＲ・及びＲ■は窒素原子と一
緒になって未胃換または置換された３〜８員の複素法式
ＩＩ（例えばモルホリン）を表わす、の基、ハロゲン原
子、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、Ｎ−ニトロソ
アルキルアミノ基、アルるチオラクタムのイミノチオー
ル型である）、ｌ一般式距の化合物はそれ自体公知の方
法に従って、式■の化合物から製造することができる；
例えばベルギー国特許第８０２，２３３号、同第８３３
，２４９号及び同第８６５，６５３号、米国特許第＆６
８１．３４１号並びＫＪ、Ｑｒｇ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
２９゜２３１（１９６４）参照。
は低級アルキル、アリル、フェニルまたは置換されたフ
ェニルを表わすか、或いはＲ・及びＲ■は窒素原子と一
緒になって未胃換または置換された３〜８員の複素法式
ＩＩ（例えばモルホリン）を表わす、の基、ハロゲン原
子、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、Ｎ−ニトロソ
アルキルアミノ基、アルるチオラクタムのイミノチオー
ル型である）、ｌ一般式距の化合物はそれ自体公知の方
法に従って、式■の化合物から製造することができる；
例えばベルギー国特許第８０２，２３３号、同第８３３
，２４９号及び同第８６５，６５３号、米国特許第＆６
８１．３４１号並びＫＪ、Ｑｒｇ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
２９゜２３１（１９６４）参照。
式Ｘ１ｌｌ １７）化合物ト式Ｒ”ＮＴ（−ＮＨｔ Ｃ
（ｆｌ ｔ、、Ｒ８は上記の意味を有する〕のヒドラジ
ンとを不活性有機液媒中で反応させることにとり、一般
式■の化合物が得られる。適当な溶媒は例えばエーテル
、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−７’チ
ルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ル等、アルコール、例えばメタノール、エタノール等、
アセトン、ジメチルホルムアミド等である。この場合に
反応は約０℃から反応混合物の沸点までの温度範囲、但
し好ましくは室温で行われる。
（ｆｌ ｔ、、Ｒ８は上記の意味を有する〕のヒドラジ
ンとを不活性有機液媒中で反応させることにとり、一般
式■の化合物が得られる。適当な溶媒は例えばエーテル
、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−７’チ
ルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ル等、アルコール、例えばメタノール、エタノール等、
アセトン、ジメチルホルムアミド等である。この場合に
反応は約０℃から反応混合物の沸点までの温度範囲、但
し好ましくは室温で行われる。
式Ｘ■の化合物と炭酸の反応性誘導体との反応ＫＡす、
式■の化合物が得られる。適当な炭酸の反応性誘導体は
例えばホスゲン、Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
等である。との反応は有利には不活性有機溶媒、例えば
エーテル例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−
ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエ
ーテル等、炭化水１１Ｊえはベンゼン、トルエン、キシ
レン等、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等中で
行われる。反応性炭酸誘導体としてホスゲンを用いる場
合、午の反応は有利には酸結合剤の存在下において行わ
れる。特に好ましい酸結合剤は例えば第三級アミン例え
ばピリジン、トリエチルアミン、キヌクリジン等である
。
式■の化合物が得られる。適当な炭酸の反応性誘導体は
例えばホスゲン、Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
等である。との反応は有利には不活性有機溶媒、例えば
エーテル例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−
ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエ
ーテル等、炭化水１１Ｊえはベンゼン、トルエン、キシ
レン等、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等中で
行われる。反応性炭酸誘導体としてホスゲンを用いる場
合、午の反応は有利には酸結合剤の存在下において行わ
れる。特に好ましい酸結合剤は例えば第三級アミン例え
ばピリジン、トリエチルアミン、キヌクリジン等である
。
式■の化合物は一般式ｘｒｖａの化合物を一般式Ｒ”Ｃ
０ＯＨ［但し、Ｒ” Ｆｉ上記の意味を有する〕のカル
ボン酸の反応性誘導体と反応させて製造することができ
る。適当な反応性カルボン酸誘導体は例えば対応するエ
ステル、オルトエステル、無水物、ハライド等である。
０ＯＨ［但し、Ｒ” Ｆｉ上記の意味を有する〕のカル
ボン酸の反応性誘導体と反応させて製造することができ
る。適当な反応性カルボン酸誘導体は例えば対応するエ
ステル、オルトエステル、無水物、ハライド等である。
用いるカルボン酸誘導体の反応性に応じて、次の溶媒が
適当である：エーテル例えばテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、エチレンクリコールジメチ
ルエーテル等、アルコール例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−ブタノール、イソプロパツール等、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等
。この反応は有利には約０℃から反応混合物の沸点まで
の温度範囲で行われる。
適当である：エーテル例えばテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、エチレンクリコールジメチ
ルエーテル等、アルコール例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−ブタノール、イソプロパツール等、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等
。この反応は有利には約０℃から反応混合物の沸点まで
の温度範囲で行われる。
しかしながらまた、式■の化合物は、式Ｘ■の化合物を
一般式Ｒ’ Ｃ０−ＮＨ−ＮＨ，Ｃ但し、Ｒ１は上記の
意味を有する〕の化合物と反応させて製造することもで
きる。この場合、反応は有利には不活性有機溶媒中で行
われ、アルコール例えばメタノール、エタノール、ｎ−
ブタノール、イソプロパツール等が好ましい。この反応
は好ましくはほぼ室温から反応混合物の沸点までの温度
範囲で行われる。
一般式Ｒ’ Ｃ０−ＮＨ−ＮＨ，Ｃ但し、Ｒ１は上記の
意味を有する〕の化合物と反応させて製造することもで
きる。この場合、反応は有利には不活性有機溶媒中で行
われ、アルコール例えばメタノール、エタノール、ｎ−
ブタノール、イソプロパツール等が好ましい。この反応
は好ましくはほぼ室温から反応混合物の沸点までの温度
範囲で行われる。
上記の如く、式■及び■の化合物を単離する必要はない
（多くの場合に単離は不可能である）；むしろ、一般に
これらの化合物を直接理化するか、或いはこれらの化合
物を製造した反応混合物から単離せずに環化することが
有利であることがわかった。
（多くの場合に単離は不可能である）；むしろ、一般に
これらの化合物を直接理化するか、或いはこれらの化合
物を製造した反応混合物から単離せずに環化することが
有利であることがわかった。
弐■の化合物はそれ自体公知の物質群に属する。
これらのものは例えば下記の反応式ＴＩＫ従って製造す
ることができる；反応式中、Ｎ′及びＲ１は上記の意味
を有する： １ ■ 一般式Ｘ■の化合物の一般式ＸＶＩの化合物への酸化は
好ましくは酸化剤例えばｍ−クロロ過安息香酸等によっ
て不活性有機溶媒中で行われる。適当な溶媒は例えばハ
ロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、１．２−ジクロロエタン等である。この酸化は
有利には約Ｏ℃から混合物の沸点までの温度範囲で、打
着しくはほぼ室温で行われる。
ることができる；反応式中、Ｎ′及びＲ１は上記の意味
を有する： １ ■ 一般式Ｘ■の化合物の一般式ＸＶＩの化合物への酸化は
好ましくは酸化剤例えばｍ−クロロ過安息香酸等によっ
て不活性有機溶媒中で行われる。適当な溶媒は例えばハ
ロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、１．２−ジクロロエタン等である。この酸化は
有利には約Ｏ℃から混合物の沸点までの温度範囲で、打
着しくはほぼ室温で行われる。
一般式ＸＶＴの化合物は方法１ｉ１と同様にして一般式
ｘ■の化合物に転化することができる。
ｘ■の化合物に転化することができる。
出発物質として用いるＮ′が臭素を表わす式■の化合物
は、例えばＲ１が水素を表わす式Ｉの化合物を臭素化し
て製造することができる。臭素化剤として、好ましくは
不活性有機溶媒中の元素状臭素を、好ましくは酸結合剤
の存在下において用いる。適当な不活性有機溶媒は例え
ばハロゲン化された炭化水素例えば塩化メチレン、クロ
ロボルム、四塩化炭素等、アルコール例えばメタノール
、エタノール、インプロパツール等、エーテル例ｔばテ
トラヒドロフラン及びジオキサン、等である。
は、例えばＲ１が水素を表わす式Ｉの化合物を臭素化し
て製造することができる。臭素化剤として、好ましくは
不活性有機溶媒中の元素状臭素を、好ましくは酸結合剤
の存在下において用いる。適当な不活性有機溶媒は例え
ばハロゲン化された炭化水素例えば塩化メチレン、クロ
ロボルム、四塩化炭素等、アルコール例えばメタノール
、エタノール、インプロパツール等、エーテル例ｔばテ
トラヒドロフラン及びジオキサン、等である。
酸結合剤として好ましくは第三級アミン、例えばピリジ
ン、トリエチルアミン、キヌクリジン等を用いる。臭素
化は好ましくはほぼ室温乃至約７０℃の温度範囲で行わ
れる。
ン、トリエチルアミン、キヌクリジン等を用いる。臭素
化は好ましくはほぼ室温乃至約７０℃の温度範囲で行わ
れる。
Ｘ′が低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはアシル
オキシを表わす式■の化合物は一般式式中 Ｒ４及びＲ
１は上記の意味を有する、の化合物を塩基の存在下にお
いてアルコールもしくはメルカプタンまたはカルボン酸
と反応させて製造することができる。適当な塩基は例え
ばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム及び水
酸化す） ＩＪウム、アルカリ金属水素化物例えば水素
化す） ＩＪウム、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナト
リウム及び炭酸カリウム、第三アミン例えばトリエチル
アミン等である。適当な溶媒及び適当な反応温度の選択
は当該分野に精通せる者にとっては困難ではない。
オキシを表わす式■の化合物は一般式式中 Ｒ４及びＲ
１は上記の意味を有する、の化合物を塩基の存在下にお
いてアルコールもしくはメルカプタンまたはカルボン酸
と反応させて製造することができる。適当な塩基は例え
ばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム及び水
酸化す） ＩＪウム、アルカリ金属水素化物例えば水素
化す） ＩＪウム、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナト
リウム及び炭酸カリウム、第三アミン例えばトリエチル
アミン等である。適当な溶媒及び適当な反応温度の選択
は当該分野に精通せる者にとっては困難ではない。
出発物質として用いる式Ｖ及び■の化合物は方法１ａ）
及び対応する出発物質の製造に対して述べた方法と同様
にして、対応する式■の化合物から出発して製造するこ
とができる。
及び対応する出発物質の製造に対して述べた方法と同様
にして、対応する式■の化合物から出発して製造するこ
とができる。
また、ｎが数１を表わす式■の化合物は一般式に１
式中、Ｒ４及びＲ１は上記の意味を有する、の化合物か
ら出発して製造することができる。式■の化合物におけ
るヒドロキシ基を、それ自体公知の且つ当該分野に精通
せる者にとってはよく知られた方法に従って、離脱性基
で置換することができる；例えばかかる化合物をノ・ロ
ゲン化剤例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化
リン等で、或いはスルホン酸例えばメタンスルホン酸ク
ロライド％１） ）ルエンスルホン酸クロライド等で
処理して置換する。
ら出発して製造することができる。式■の化合物におけ
るヒドロキシ基を、それ自体公知の且つ当該分野に精通
せる者にとってはよく知られた方法に従って、離脱性基
で置換することができる；例えばかかる化合物をノ・ロ
ゲン化剤例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化
リン等で、或いはスルホン酸例えばメタンスルホン酸ク
ロライド％１） ）ルエンスルホン酸クロライド等で
処理して置換する。
式Ｘ■の化合物は、方法１ａ）及び対応する出発物質の
製造に対して述べた方法と同様にして、対応する式■の
化合物から出発して製造することかできる。
製造に対して述べた方法と同様にして、対応する式■の
化合物から出発して製造することかできる。
Ｒ？１が低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アル
キニルを表わす式■の化合物はまたＲ１が基−（ＣＨ，
） −ＮＨ，を表わす式Ｉの化合物を基Ｚを付与する試
薬と反応させ、生ずる一般式式中、Ｒ４、Ｒ１、ｎ及び
Ｚは上記の意味を有する、 の化合物を適当にアルキル化して製造することができる
。
キニルを表わす式■の化合物はまたＲ１が基−（ＣＨ，
） −ＮＨ，を表わす式Ｉの化合物を基Ｚを付与する試
薬と反応させ、生ずる一般式式中、Ｒ４、Ｒ１、ｎ及び
Ｚは上記の意味を有する、 の化合物を適当にアルキル化して製造することができる
。
出発物質として用いるＲがアジド、アジドメチルまたは
シアノを表わす式■の化合物は式Ｖの化合物をアジド例
えばナトリウムアジド或いはシアン化物例えばシアン化
ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させて製造す
ることができる。この反応はそれ自体公知の且つ当該分
野に精通せる者にとってはｔく知られた方法に従って行
うことができる。
シアノを表わす式■の化合物は式Ｖの化合物をアジド例
えばナトリウムアジド或いはシアン化物例えばシアン化
ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させて製造す
ることができる。この反応はそれ自体公知の且つ当該分
野に精通せる者にとってはｔく知られた方法に従って行
うことができる。
Ｒが基Ｒ’Ｒ’Ｎ−Ｃｏ−を表わす式■の化合物は、方
法（ａ）及び対応する出発物質の製造に対して述べた方
法と同様にして、対応する弐■の化合物から出発して製
造することができる。
法（ａ）及び対応する出発物質の製造に対して述べた方
法と同様にして、対応する弐■の化合物から出発して製
造することができる。
出発物質として用いる式■の化合物は、弐ηの化合物か
ら式■の化合物を製造する方法と同様にして、即ち一般
式 式中、Ｒ４及びＲ１は上記の意味を有する、の化合物か
ら出発して製造することができる。式ＸｒＸの化合物は
それ自体公知の物質の群に属する；これまでに述べなか
った特定の代表的な化合物はこの群の物質の公知のもの
と同様にして製造することができる。
ら式■の化合物を製造する方法と同様にして、即ち一般
式 式中、Ｒ４及びＲ１は上記の意味を有する、の化合物か
ら出発して製造することができる。式ＸｒＸの化合物は
それ自体公知の物質の群に属する；これまでに述べなか
った特定の代表的な化合物はこの群の物質の公知のもの
と同様にして製造することができる。
出発物質として用いる式Ｘの化合物は、弐■の化合物か
ら式■の化合物を製造する方法と同様にして、即ちＲ１
が保護されたアミノ基を表わす対応する式店の化合物か
ら出発して製造することができる。かくして得られる一
般式 式中、Ｒ”、Ｒ１１、Ｒ”及びｎ’Ｆｉ上記ｏ上記全意
味、そしてＺ′は保護基を表わす、の化合物から２′に
よって表わされる保護基を開裂させることにより、式Ｘ
の化合物が得られる。
ら式■の化合物を製造する方法と同様にして、即ちＲ１
が保護されたアミノ基を表わす対応する式店の化合物か
ら出発して製造することができる。かくして得られる一
般式 式中、Ｒ”、Ｒ１１、Ｒ”及びｎ’Ｆｉ上記ｏ上記全意
味、そしてＺ′は保護基を表わす、の化合物から２′に
よって表わされる保護基を開裂させることにより、式Ｘ
の化合物が得られる。
Ｚ′によって表わされる保護基は好ましくはアルコキシ
カルボニル基（例えばエトキシカルボニル基）であり、
この基はそれ自体公知の方法に従って容易に開裂させる
ととができる。勿論、また式Ｘの化合物は対応するニト
ロ化合物を還元して製造するとともできる。
カルボニル基（例えばエトキシカルボニル基）であり、
この基はそれ自体公知の方法に従って容易に開裂させる
ととができる。勿論、また式Ｘの化合物は対応するニト
ロ化合物を還元して製造するとともできる。
出発物質として用いる弐ηの化合物は、弐店の化合物か
ら式■の化合物を製造する方法と同様にして、式Ｘ■の
化合物から製造することができる。
ら式■の化合物を製造する方法と同様にして、式Ｘ■の
化合物から製造することができる。
一般式■、■、■、Ｖ、Ｗ、■、■、Ｘ及びＭの化合物
はまた本発明の目的である。
はまた本発明の目的である。
一般式Ｉの化合物は価値ある薬理学的特性を有し、低毒
性である。本化合物は精神向性（Ｐｓｙｃｈｏ−ｔｒｏ
ｐｉｃ）活性を示し、精神安定剤及び／ま九は不安解消
剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ）として用いることができ
る。
性である。本化合物は精神向性（Ｐｓｙｃｈｏ−ｔｒｏ
ｐｉｃ）活性を示し、精神安定剤及び／ま九は不安解消
剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ）として用いることができ
る。
一般式ＩＫよって定義される化合物群の成る代表的なも
のを下記の試験において実験し、ラット及びモンキーに
おいて、該化合物は顕著な不安解消特性を示した。得ら
れた試験結果を次の第１表に示す。更に核外には核化合
物の急性毒性（マウスに１同経口投与した場合のＬＤ、
、）Ｋ関するデータも一緒に示す。
のを下記の試験において実験し、ラット及びモンキーに
おいて、該化合物は顕著な不安解消特性を示した。得ら
れた試験結果を次の第１表に示す。更に核外には核化合
物の急性毒性（マウスに１同経口投与した場合のＬＤ、
、）Ｋ関するデータも一緒に示す。
以下は下記表に述べた動物試験の簡単な説明である。
試験化合物を６匹の雌マウス（１９〜２１ｆ）の群に経
口的に投与し、３０分後、塩化す） Ｑラム溶液中のベ
ンテトラゾールの０．５係溶液を静脈内に投与した（０
．３７５ａＺ／分）。後へ灸の緊張性伸張が現われるま
で、注入開始からの時間を測定し、これに↓す、この時
点まで投与したベンテトラゾールの投薬量を計算し、こ
れを痙れん閾値投薬量として褒わした。ＰＲ，。は、処
置した動物における痙れん閾値投薬量対未処置動物にお
ける痙れん閾値投薬量の比が２：ＩＫなるために必要な
試験物質の投薬量である。
口的に投与し、３０分後、塩化す） Ｑラム溶液中のベ
ンテトラゾールの０．５係溶液を静脈内に投与した（０
．３７５ａＺ／分）。後へ灸の緊張性伸張が現われるま
で、注入開始からの時間を測定し、これに↓す、この時
点まで投与したベンテトラゾールの投薬量を計算し、こ
れを痙れん閾値投薬量として褒わした。ＰＲ，。は、処
置した動物における痙れん閾値投薬量対未処置動物にお
ける痙れん閾値投薬量の比が２：ＩＫなるために必要な
試験物質の投薬量である。
試験化合物を雌マウス（１９〜２１ｔ）に経口的に投与
し、３０分後、３−メルカプトプロピオン酸４８．８ｑ
／Ｋｐを腹腔内投毒し、この投薬量は未処置動物におい
て４分後に前わん痙れん（ｅｍｐｒｏｓ ｔｈｏｔｏｎ
ｕｓ）及び後月１の緊張性伸張（ｔｏｎｉｃ ｓｔｒｅ
ｔｃｈｉｎｇ）を引き起こす量である。
し、３０分後、３−メルカプトプロピオン酸４８．８ｑ
／Ｋｐを腹腔内投毒し、この投薬量は未処置動物におい
て４分後に前わん痙れん（ｅｍｐｒｏｓ ｔｈｏｔｏｎ
ｕｓ）及び後月１の緊張性伸張（ｔｏｎｉｃ ｓｔｒｅ
ｔｃｈｉｎｇ）を引き起こす量である。
投薬量当り１２匹のマウスを用いた。少なくと４６〜８
種の異なる投薬量を試験した。投与群当りの保饅された
試験動物の数を測定し、プロビット（Ｐｒｏｂｉｔ）法
を用いてＥＤｓ・を決定したり各々３匹のラット（２０
０Ｆ）からなる群を太き表カゴの中に監禁した。試験動
物自体を新しい環境に３０分間適合させた；次に肢動物
に試験物質を経口的に投与した。赤外線障壁を用いて自
然の行動を２時間自動的に記録した。）ＥＤ４゜け未処
置動物と比較して試験動物の可動性を４０係減じる投薬
量である。
種の異なる投薬量を試験した。投与群当りの保饅された
試験動物の数を測定し、プロビット（Ｐｒｏｂｉｔ）法
を用いてＥＤｓ・を決定したり各々３匹のラット（２０
０Ｆ）からなる群を太き表カゴの中に監禁した。試験動
物自体を新しい環境に３０分間適合させた；次に肢動物
に試験物質を経口的に投与した。赤外線障壁を用いて自
然の行動を２時間自動的に記録した。）ＥＤ４゜け未処
置動物と比較して試験動物の可動性を４０係減じる投薬
量である。
試験装置は飼料ペレット供給機をもつワン−キー・スキ
ナー・ボックス（ｏｎｅ−ｋｅｙ ５ｋｉｎｎｅｒｂｏ
ｘ）である。有効な不安解消剤の試験のために、一般に
物質及び投薬量当り８匹の絶食したラットを用いた。こ
の場合、公知の不安解消性クロルジアゼポキシドに感応
するラットのみを用いた。蒸留水１０１ＬＩ及びツイー
ン（Ｔｗｅｅｎ） ８０ ２滴の混合物に溶解または！
ｌ！！濁させた試験物質を１時間の闘争試験の３０分前
にプロパンダ（ｐｒｏｂａｎｇ）によって試験動物に投
与した。飼料ペレット用のキー押しを足−ショック（闘
争）を組合せた実験中、キー操作の数を記録した。この
場合、各試験動物は自身が対照としての役割を果たし、
該動物を試験物質で１回、そして塩化す） ｌ）ラム溶
液で１回予備処理した。
ナー・ボックス（ｏｎｅ−ｋｅｙ ５ｋｉｎｎｅｒｂｏ
ｘ）である。有効な不安解消剤の試験のために、一般に
物質及び投薬量当り８匹の絶食したラットを用いた。こ
の場合、公知の不安解消性クロルジアゼポキシドに感応
するラットのみを用いた。蒸留水１０１ＬＩ及びツイー
ン（Ｔｗｅｅｎ） ８０ ２滴の混合物に溶解または！
ｌ！！濁させた試験物質を１時間の闘争試験の３０分前
にプロパンダ（ｐｒｏｂａｎｇ）によって試験動物に投
与した。飼料ペレット用のキー押しを足−ショック（闘
争）を組合せた実験中、キー操作の数を記録した。この
場合、各試験動物は自身が対照としての役割を果たし、
該動物を試験物質で１回、そして塩化す） ｌ）ラム溶
液で１回予備処理した。
最初の顕著な不安解消的有効投薬量（ＦＳＤ）は、本試
験（飼料ベレット土足ショック、試験物質で予備処置後
）におけるキー操作数を対照試験（飼料ペレット土足シ
ョック、塩化ナトリウム溶液で予備処置後）におけるキ
ー操作数と直接比較することにより、ウイルコクワン試
験（Ｗｉｌｃｏ−ｘｏｎ ｔｅｓｔ） （−組の比較
）で決定される。
験（飼料ベレット土足ショック、試験物質で予備処置後
）におけるキー操作数を対照試験（飼料ペレット土足シ
ョック、塩化ナトリウム溶液で予備処置後）におけるキ
ー操作数と直接比較することにより、ウイルコクワン試
験（Ｗｉｌｃｏ−ｘｏｎ ｔｅｓｔ） （−組の比較
）で決定される。
試験装置として飼料ペレット供給機をもつツーキー・ス
キナーボックスｔｗ晶１ｎｎｅｒ ｂｏπを用いた。試
験動物として体重０．８〜ｌＫｔの１３匹の雄リスザル
を用いた。キーの一つを押した際、試験動物は平均して
各６分間飼料ペレットを受は取る。他のキーを押した際
、試験動物Ｆ′ｉｊり度々４回（即ち平均１．５分毎）
飼料ペレットを受は取るが、しかし該動物は同時に電気
的足ショックでこらしめられた。この足ショックは、を
秒度々飼料ペレットを得るキーを押すことを減じる結果
をもたらす。試験物質が足ショックと組合せたキー押し
を顕著に増加するか否かを調べた。これによって最も少
ない（ＭＥＤ）及び最も多い顕著な有効投薬量（ＨＥＤ
）を決定した。
キナーボックスｔｗ晶１ｎｎｅｒ ｂｏπを用いた。試
験動物として体重０．８〜ｌＫｔの１３匹の雄リスザル
を用いた。キーの一つを押した際、試験動物は平均して
各６分間飼料ペレットを受は取る。他のキーを押した際
、試験動物Ｆ′ｉｊり度々４回（即ち平均１．５分毎）
飼料ペレットを受は取るが、しかし該動物は同時に電気
的足ショックでこらしめられた。この足ショックは、を
秒度々飼料ペレットを得るキーを押すことを減じる結果
をもたらす。試験物質が足ショックと組合せたキー押し
を顕著に増加するか否かを調べた。これによって最も少
ない（ＭＥＤ）及び最も多い顕著な有効投薬量（ＨＥＤ
）を決定した。
一般式Ｉの化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩は
薬剤として、例えば薬剤調製物の形態で用いることがで
きる。薬剤調製物は経口的に（例えば錠剤、被覆された
錠剤、糖衣丸、画質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液
、乳液またはＪ！！７ｍ液の形態で）投与することがで
きる。しかしながらまた、この投与は肛門部（例えば坐
薬の形態で）または非経腸的Ｋ（例えば注射溶液の形態
で）行う仁とが！きる。
薬剤として、例えば薬剤調製物の形態で用いることがで
きる。薬剤調製物は経口的に（例えば錠剤、被覆された
錠剤、糖衣丸、画質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液
、乳液またはＪ！！７ｍ液の形態で）投与することがで
きる。しかしながらまた、この投与は肛門部（例えば坐
薬の形態で）または非経腸的Ｋ（例えば注射溶液の形態
で）行う仁とが！きる。
薬剤調製物を製４造する際に１本発明における生成物を
薬剤的に不活性ガ無機または有機担体で処理することが
できる。錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び画質ゼラチ
ンカプセル剤に使用し得るかかる担体の例はラクトース
、トウモロコシ殿粉もしくはその誘導体、タルク、ステ
アリン酸もしくはその塩等である。軟質ゼラチンカプセ
ル剤に適当な担体は植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液
体ポリオール等である；しかしながら１軟質ゼラチンカ
プセル剤の場合には、活性物質の性質に応じて、一般に
担体を必要としない。溶液及びシロップを製造する際に
適する担体は例えば水、ポリオール、サッカロース、転
化糖、グルコース岬である。注射溶液に適する担体は例
えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油
等である。
薬剤的に不活性ガ無機または有機担体で処理することが
できる。錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び画質ゼラチ
ンカプセル剤に使用し得るかかる担体の例はラクトース
、トウモロコシ殿粉もしくはその誘導体、タルク、ステ
アリン酸もしくはその塩等である。軟質ゼラチンカプセ
ル剤に適当な担体は植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液
体ポリオール等である；しかしながら１軟質ゼラチンカ
プセル剤の場合には、活性物質の性質に応じて、一般に
担体を必要としない。溶液及びシロップを製造する際に
適する担体は例えば水、ポリオール、サッカロース、転
化糖、グルコース岬である。注射溶液に適する担体は例
えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油
等である。
坐薬に適する担体は例えば天然または硬化油、ロウ、脂
肪、半固体または液体のポリオール等である。
肪、半固体または液体のポリオール等である。
また、薬剤調製物には保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤
、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるた
めの塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含ませるこ
とができる。、また、該調製物には他の治療上価値ある
物質を含ませることもできる。
、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるた
めの塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含ませるこ
とができる。、また、該調製物には他の治療上価値ある
物質を含ませることもできる。
前記の如く、一般式■の化合物またはその製剤上許容し
得る酸付加塩を含んで々る薬剤は、かかる薬剤の製造方
法と同様に本発明の一目的であり、該薬剤の製造方法は
、１種もしくはそれ以上の一般式Ｉの化合物またはその
製剤上許容し得る酸付加塩及び必要に応じて１種もしく
はそれ以上の他の治療上価値ある物質をガレスス法（ｇ
ａ ｔｅｎ １ｃａｌ ）投与形態にすることからなる
。前記の如く、更に本発明の目的は、病気の抑制または
予防に、特に不安状態の抑制または予防における一般式
Ｉの化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩の用途で
ある。投薬量は広く範囲内に変えることができ、勿論、
各々特定の場合に個々の必要性に適合きせることかでき
る。一般に、経口投与の場合、１日当り約５岬〜１００
ｗ９が適当である。
得る酸付加塩を含んで々る薬剤は、かかる薬剤の製造方
法と同様に本発明の一目的であり、該薬剤の製造方法は
、１種もしくはそれ以上の一般式Ｉの化合物またはその
製剤上許容し得る酸付加塩及び必要に応じて１種もしく
はそれ以上の他の治療上価値ある物質をガレスス法（ｇ
ａ ｔｅｎ １ｃａｌ ）投与形態にすることからなる
。前記の如く、更に本発明の目的は、病気の抑制または
予防に、特に不安状態の抑制または予防における一般式
Ｉの化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩の用途で
ある。投薬量は広く範囲内に変えることができ、勿論、
各々特定の場合に個々の必要性に適合きせることかでき
る。一般に、経口投与の場合、１日当り約５岬〜１００
ｗ９が適当である。
以下の実施例は□本発明を更に詳細に説明するものであ
るが、但しその範囲を限定するものではない。実施例中
、温度は全てセラ民度で示す。
るが、但しその範囲を限定するものではない。実施例中
、温度は全てセラ民度で示す。
実施例１
１ａ） 水１２５−中の水素化ホウ素ナトリウム１８
．５９の溶液を２０〜２５℃で２０分以内に２−アミノ
−５−クロロ−２′−フルオロベンゾフェノン１２４．
８ｆの溶液に滴下した。この混合物を更に１６時間攪拌
した。次いでこれにメタノール２５０−を加え、この混
合物を還流下で１５分間加熱沸騰させた。有機溶媒を蒸
発させた後、残渣を水で希釈し、次に混合物を塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を洗浄
し、乾燥し、真空下で１００ｗＪに濃縮し、次に石油エ
ーテル３００１１ｊで処理した。融点９７〜９９℃の結
晶性２−アミノ−５−クロロ−２′−フルオロベンズヒ
ドロールが得られた。
．５９の溶液を２０〜２５℃で２０分以内に２−アミノ
−５−クロロ−２′−フルオロベンゾフェノン１２４．
８ｆの溶液に滴下した。この混合物を更に１６時間攪拌
した。次いでこれにメタノール２５０−を加え、この混
合物を還流下で１５分間加熱沸騰させた。有機溶媒を蒸
発させた後、残渣を水で希釈し、次に混合物を塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を洗浄
し、乾燥し、真空下で１００ｗＪに濃縮し、次に石油エ
ーテル３００１１ｊで処理した。融点９７〜９９℃の結
晶性２−アミノ−５−クロロ−２′−フルオロベンズヒ
ドロールが得られた。
（ｂ）２−アミノ−５−クロロ−２′−フルオロベンズ
ヒドロール１００ｆ、３−メルカプトプロピオン酸４５
．６ｆ及び６Ｎ塩酸２００１１７を共に１００℃で１，
５時間攪拌した。混合物を冷却した後、沈殿した結晶を
炉別し、６Ｎ塩酸で洗浄した。
ヒドロール１００ｆ、３−メルカプトプロピオン酸４５
．６ｆ及び６Ｎ塩酸２００１１７を共に１００℃で１，
５時間攪拌した。混合物を冷却した後、沈殿した結晶を
炉別し、６Ｎ塩酸で洗浄した。
融点１３９〜１４１℃の３−Ｃ（２−アミノ−５−クロ
ロフェニル）（２−フルオロフェニル）メチルチオ〕プ
ロピオン酸塩酸塩が得られた。
ロフェニル）（２−フルオロフェニル）メチルチオ〕プ
ロピオン酸塩酸塩が得られた。
ＩｃＩ ３−Ｃ（２−アミノ−５−クロロフェニル）
（２−フルオロフェニル）メチルチオ〕プロピオン酸塩
酸塩１４０ｔを塩化メチレン１．４１ＫＭ渇させた。こ
のＳ濁液を０℃に冷却した。この温度でまずＦリエチル
アミン１０４−を加え、次に４５分以内に塩化メチレン
１５〇−中のエチルクロロホルメー）３７．１−の溶液
を滴下した。次に混合物を室温”で更に３時間攪拌した
。この混合物を濾過した。ろ液を希硫酸で数回、その後
に水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を熱ト
ルエンに溶解し、不溶性成分を炉別した。ろ液を十分に
濃縮し、石油エーテルで処理した。融点２２２℃の８−
クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，
６−チトラヒト°ロー２Ｉ（−５，１−ベンズチアゾシ
ン−２−オンが晶出した。
（２−フルオロフェニル）メチルチオ〕プロピオン酸塩
酸塩１４０ｔを塩化メチレン１．４１ＫＭ渇させた。こ
のＳ濁液を０℃に冷却した。この温度でまずＦリエチル
アミン１０４−を加え、次に４５分以内に塩化メチレン
１５〇−中のエチルクロロホルメー）３７．１−の溶液
を滴下した。次に混合物を室温”で更に３時間攪拌した
。この混合物を濾過した。ろ液を希硫酸で数回、その後
に水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を熱ト
ルエンに溶解し、不溶性成分を炉別した。ろ液を十分に
濃縮し、石油エーテルで処理した。融点２２２℃の８−
クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，
６−チトラヒト°ロー２Ｉ（−５，１−ベンズチアゾシ
ン−２−オンが晶出した。
（ｄ）８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１
，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−５，１−ベンズチ
アゾシン−２−オン６５ｆｔ：クロロホルム１．９５１
に溶解した。冷却し力からクロロホルム５２０ｊ中のｍ
−クロロ過安息香酸８３．２Ｆの溶液を４０分以内に滴
下した。添加中、温度を２０乃至２２℃間に保持した。
，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−５，１−ベンズチ
アゾシン−２−オン６５ｆｔ：クロロホルム１．９５１
に溶解した。冷却し力からクロロホルム５２０ｊ中のｍ
−クロロ過安息香酸８３．２Ｆの溶液を４０分以内に滴
下した。添加中、温度を２０乃至２２℃間に保持した。
室温で更に９０分間攪拌した後、この溶液を酸化アルミ
ニウム（活性度Ｉ）８００ｆ上で炉遇した。クロロホル
ム２ｔで溶離した物質をメタノール／ドルエンカ菖ら再
結晶させた。融点的２６５℃（分解）の８−クロロー６
−（２−フルオロフェニル）−１，３，４゜６−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン
５．５−ジオキシドが得られた。
ニウム（活性度Ｉ）８００ｆ上で炉遇した。クロロホル
ム２ｔで溶離した物質をメタノール／ドルエンカ菖ら再
結晶させた。融点的２６５℃（分解）の８−クロロー６
−（２−フルオロフェニル）−１，３，４゜６−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン
５．５−ジオキシドが得られた。
（ｅ）８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１
，３，４，６−テトラヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−５，
１−ベンゾチアゾシン５，５−ジオキシド６７、Ｏｆを
四塩化炭素６７０１７Ｓ ｔ−ブタノール６７０−及び
水３１．５−の混合物に！Ｗ！！濁させた。この懸濁液
を３５℃に予熱した。次いでこれに冷却しながらカリウ
ムｔ−ブチレート各５１．５ｔを４回に速かに加えた（
温度は４５〜５０Ｃになった）。この混合物を更に３５
分間攪拌し、温度は約３５℃に降下した。との混合物を
氷上に注ぎ、次に＃１化メチレンで抽出した。有機相を
蒸発させ、残渣をエーテルと共に砕解した。結晶性の生
成物を炉別した。融点２１４〜２１５℃の７−クロロ−
５−（２−フルオロフェニル）＝１ｔ３−ジヒド”−２
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンが得られた。
，３，４，６−テトラヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−５，
１−ベンゾチアゾシン５，５−ジオキシド６７、Ｏｆを
四塩化炭素６７０１７Ｓ ｔ−ブタノール６７０−及び
水３１．５−の混合物に！Ｗ！！濁させた。この懸濁液
を３５℃に予熱した。次いでこれに冷却しながらカリウ
ムｔ−ブチレート各５１．５ｔを４回に速かに加えた（
温度は４５〜５０Ｃになった）。この混合物を更に３５
分間攪拌し、温度は約３５℃に降下した。との混合物を
氷上に注ぎ、次に＃１化メチレンで抽出した。有機相を
蒸発させ、残渣をエーテルと共に砕解した。結晶性の生
成物を炉別した。融点２１４〜２１５℃の７−クロロ−
５−（２−フルオロフェニル）＝１ｔ３−ジヒド”−２
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンが得られた。
ｉｆ） ７−りｏｏ−５−（２−フルオロフェニル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−
オン２０．２ｆをヘキサメチルリン酸トリアミド１１０
ｍＫ溶解し、２．４−ヒｘ−（４、ｔトキシフェニル）
−１，３，２，４−ジチアジホスフエタンー２，４−ジ
スルファイト”１３．８ｒで処理した。この混合物を１
００ｒ：に１時間加熱し、再び室温忙冷却し、水２．２
１に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽
出液を水、炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化す）
ＩＩウム溶液で洗浄した。酢酸エチル溶液を蒸発させイ
残渣をシリカゲル４００ｆ上でクロマトグラフィーにか
ケタ。トルエン及ヒドルエン／クロロポルム（’１９
： １ ）で溶離し、生じた物質をジイソプロピルエー
テルから再結晶することにｔｉ、融点１７９〜１８１℃
の７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−千オンが
得られた。
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−
オン２０．２ｆをヘキサメチルリン酸トリアミド１１０
ｍＫ溶解し、２．４−ヒｘ−（４、ｔトキシフェニル）
−１，３，２，４−ジチアジホスフエタンー２，４−ジ
スルファイト”１３．８ｒで処理した。この混合物を１
００ｒ：に１時間加熱し、再び室温忙冷却し、水２．２
１に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽
出液を水、炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化す）
ＩＩウム溶液で洗浄した。酢酸エチル溶液を蒸発させイ
残渣をシリカゲル４００ｆ上でクロマトグラフィーにか
ケタ。トルエン及ヒドルエン／クロロポルム（’１９
： １ ）で溶離し、生じた物質をジイソプロピルエー
テルから再結晶することにｔｉ、融点１７９〜１８１℃
の７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−千オンが
得られた。
１ｇ）７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオ
ン３．９ｔ＆び酢酸ヒドラジド４．５２をｎ−ブタノー
ル５Ｑｍ中にて還流下で１６時間加熱沸騰させた。次に
この溶液を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム及び
水閘に分配させた。クロロホルム溶液を蒸発させた。残
渣をシリカゲル２５０ｆ上でクロマトグラフィーにかけ
た。不純物を除去するために、）ルエン／酢酸エチル混
合物、酢酸エチル並びに酢酸エチル／エタノール（９９
：１＆び９５：５）で溶離を行った。粗製の８−クロロ
−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−
１−）リアゾロ［４ｔ ３ ａ ］〔１〕ベンズアゼ
ピンを酢酸エチル／エタノール（９：１及び８：２）で
溶離した。インプロパツールから再結晶後、この生成物
は２２４〜２２６℃の融点をもっていた。
，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオ
ン３．９ｔ＆び酢酸ヒドラジド４．５２をｎ−ブタノー
ル５Ｑｍ中にて還流下で１６時間加熱沸騰させた。次に
この溶液を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム及び
水閘に分配させた。クロロホルム溶液を蒸発させた。残
渣をシリカゲル２５０ｆ上でクロマトグラフィーにかけ
た。不純物を除去するために、）ルエン／酢酸エチル混
合物、酢酸エチル並びに酢酸エチル／エタノール（９９
：１＆び９５：５）で溶離を行った。粗製の８−クロロ
−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−
１−）リアゾロ［４ｔ ３ ａ ］〔１〕ベンズアゼ
ピンを酢酸エチル／エタノール（９：１及び８：２）で
溶離した。インプロパツールから再結晶後、この生成物
は２２４〜２２６℃の融点をもっていた。
実施例２
１ａ） 実施例１（ａ）と同様圧して、２−アミノ−
２′、５−ジクロロベンゾフェノンから、融点９７〜１
００℃の２−アミノ−２′、５−ジクａロペンズヒドロ
ールが得られた。
２′、５−ジクロロベンゾフェノンから、融点９７〜１
００℃の２−アミノ−２′、５−ジクａロペンズヒドロ
ールが得られた。
（ｂ） 実施例１１ｂ）と同様にして、２−アミノ−
２’、５−ジクロロベンズヒドロールカラ、融点１９７
℃（分解）の３−（（２−アミノ−５−クロロフェニル
）（２−クロロフェニル）／ｆ−ルチオ〕プロピオン酸
壇酸塩が得られた。
２’、５−ジクロロベンズヒドロールカラ、融点１９７
℃（分解）の３−（（２−アミノ−５−クロロフェニル
）（２−クロロフェニル）／ｆ−ルチオ〕プロピオン酸
壇酸塩が得られた。
ｌｃ） 実施例１１ｃ）と同様にして、３−Ｃ（２−
アミ／−５−１０ロフエニル） （２−４０ロフエニル
）メチルチオ〕プロピオン酸塩酸壇から、融点２５８〜
２６０℃の８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）
１ ｅ ３＊ ４＊ ６−テトラヒドロ−２Ｈ−５，
１−ベンゾチアゾシン−２−オンカ得られた。
アミ／−５−１０ロフエニル） （２−４０ロフエニル
）メチルチオ〕プロピオン酸塩酸壇から、融点２５８〜
２６０℃の８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）
１ ｅ ３＊ ４＊ ６−テトラヒドロ−２Ｈ−５，
１−ベンゾチアゾシン−２−オンカ得られた。
ｌｄ）実施例１１ｄ）と同様にして、８−クロロ−６−
（２−クロロフェニル）−１，３，４，６−チトラヒド
ロー２）１−５．１−ベンゾチアゾシン−２−オンから
、融点２９８〜３００℃の８−クロロ−６−（２−クロ
ロフェニル）−１，３，４゜６−テトラヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン５，５−ジオキ
シドが得られた。
（２−クロロフェニル）−１，３，４，６−チトラヒド
ロー２）１−５．１−ベンゾチアゾシン−２−オンから
、融点２９８〜３００℃の８−クロロ−６−（２−クロ
ロフェニル）−１，３，４゜６−テトラヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン５，５−ジオキ
シドが得られた。
ｌｅ） 実施例１１ｅ）と同様にして、８−クロロ−
６−（２−クロロフェニル）−１，３，４，６−テトラ
ヒドロ−２−オキシ−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン
５，５−ジオキシドから、融点１９４〜１９８℃の７−
りｌ：ｌロー５−（２−１０ロフエニル）−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンが得られ
た。
６−（２−クロロフェニル）−１，３，４，６−テトラ
ヒドロ−２−オキシ−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン
５，５−ジオキシドから、融点１９４〜１９８℃の７−
りｌ：ｌロー５−（２−１０ロフエニル）−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンが得られ
た。
げ）実施例１１ｆ）と同様にして、７−クロロ−５−（
２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンズアゼピン−２−オンかう、融点１７１℃の７−ク
ロロ−５−（２−クロロフェニル’）−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオンが得られた
。
２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンズアゼピン−２−オンかう、融点１７１℃の７−ク
ロロ−５−（２−クロロフェニル’）−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオンが得られた
。
１ｇ） 実施例１１ｇ）と同様にして、７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンズアゼピン−２−チオンから、融点２５３〜
２５４℃の８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−
１−メチル−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ［４，３−ａ）［１
１ベンズアゼピンが得られた。
５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンズアゼピン−２−チオンから、融点２５３〜
２５４℃の８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−
１−メチル−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ［４，３−ａ）［１
１ベンズアゼピンが得られた。
実施例３
ｆａ） 実施例１（ａ）と同様にして、２−（２−ア
ミノ−５−ブロモベンゾイル）ピリジンから、融点１０
０〜１０４℃の（２−アミノ−へ−ブロモフェニル）（
２−ピリジル）メタノールが得られた。
ミノ−５−ブロモベンゾイル）ピリジンから、融点１０
０〜１０４℃の（２−アミノ−へ−ブロモフェニル）（
２−ピリジル）メタノールが得られた。
ｌｂ） 実施例１（ｂ）と同様にして、（２−アミノ
−５−ブロモフェニル）（２−ピリジル）メタノールか
ら、融点１３０〜１３２℃の３−Ｃ（２−アミノ−５−
ブロモフェニル）（２−ピリジル）メチルチオ〕プロピ
オン酸塩酸塩が得られた。
−５−ブロモフェニル）（２−ピリジル）メタノールか
ら、融点１３０〜１３２℃の３−Ｃ（２−アミノ−５−
ブロモフェニル）（２−ピリジル）メチルチオ〕プロピ
オン酸塩酸塩が得られた。
忙）実施例１１Ｃ）と同様にして、３−Ｃ（２−アミノ
−５−ブロモフェニル） （２−ピリジル）メチルチオ
〕プロピオン酸塩酸塩から、融点１９０〜１９１℃の８
−ブロモー１．３，４．６−チトラヒドロー６−（２−
ピリジル）−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン−２−オ
ンが得らたれ。
−５−ブロモフェニル） （２−ピリジル）メチルチオ
〕プロピオン酸塩酸塩から、融点１９０〜１９１℃の８
−ブロモー１．３，４．６−チトラヒドロー６−（２−
ピリジル）−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン−２−オ
ンが得らたれ。
ｌｄ）実施例１１ｄ）と同様にして、８−ブロモー１．
３，４．６−チトラヒドロー６−（２−ピリジル）−２
Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン−２−オンから、融点２
１５〜２１７℃の８−ブロモー１．３，４．６−テトラ
ヒドロ−２−オキンー６−（２−ピリジル）−２Ｈ−５
，１−ベンゾチアゾシン５，５−ジオキシンが得らたれ
。
３，４．６−チトラヒドロー６−（２−ピリジル）−２
Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン−２−オンから、融点２
１５〜２１７℃の８−ブロモー１．３，４．６−テトラ
ヒドロ−２−オキンー６−（２−ピリジル）−２Ｈ−５
，１−ベンゾチアゾシン５，５−ジオキシンが得らたれ
。
ｌｅ） 実施例１（ｅ）と同様にして、８−ブロモ−
１，３，４，６−テトラヒドロ−２−オキシ−６−（２
−ピリジル）−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン５，５
−ジオキシドから、融点２４２℃の７−ブロモ−１，３
−ジヒドｅｘ−５−（２−ピリジル）−２Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−２−オンが得られた。
１，３，４，６−テトラヒドロ−２−オキシ−６−（２
−ピリジル）−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン５，５
−ジオキシドから、融点２４２℃の７−ブロモ−１，３
−ジヒドｅｘ−５−（２−ピリジル）−２Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−２−オンが得られた。
げ）実施例１（ｆ）と同様にして、７−ブロモー１．３
−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−２Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−２−オンカラ、融点２６５〜２６７℃の７−
ブロモ−１，３−ジヒト０ロー５−（２−ピリジル’）
−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオンが得られた。
−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−２Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−２−オンカラ、融点２６５〜２６７℃の７−
ブロモ−１，３−ジヒト０ロー５−（２−ピリジル’）
−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオンが得られた。
１ｇ） 実施例１（ｇ）と同様にして、７−プロモ−
１．３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−２Ｈ−１−
ベンズアゼピン−２−チオンから、融点２０１〜２０２
℃の８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジル）
−４Ｈ−ｓ −）リアゾロ〔４゜３−ａｌ［１］ベンズ
アゼピンが得うれた。
１．３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−２Ｈ−１−
ベンズアゼピン−２−チオンから、融点２０１〜２０２
℃の８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジル）
−４Ｈ−ｓ −）リアゾロ〔４゜３−ａｌ［１］ベンズ
アゼピンが得うれた。
実施例４
１ａｌ 実施例１（ａ）と同様にして、２−アミノ−
２′−クロロ−５−二トロベンゾフェノンカラ、融点１
２７〜１２８℃の２−アミノ−２′−クロロ、−５−二
トロベンズヒドロールが得うれた。
２′−クロロ−５−二トロベンゾフェノンカラ、融点１
２７〜１２８℃の２−アミノ−２′−クロロ、−５−二
トロベンズヒドロールが得うれた。
（ｂ） 実施例１（ｂ）と同様にして、２−アミノ−
２’−クロロ−５−二トロペンズヒドロールカラ、融点
１７６℃の３−Ｃ（２−アミノ−５−ニトロフェニル）
（２−クロロフェニル）メチルチオ〕プロピオ／酸塩酸
塩が得られ九。
２’−クロロ−５−二トロペンズヒドロールカラ、融点
１７６℃の３−Ｃ（２−アミノ−５−ニトロフェニル）
（２−クロロフェニル）メチルチオ〕プロピオ／酸塩酸
塩が得られ九。
＋ｄ 実施例１ （ｃ）と同様にして、但しテトラヒ
ドロフラン中で、エチルクロロホルメート及ヒビリジン
を用いて、３−（（２−アミノ−５−ニトロフェニル）
（２−クロロフェニル）メチルチオ〕プロピオン酸塩酸
塩を環式化することにｔす、融点２８５℃の６−（２−
クロロフェニル）−１゜３．４．６−テトラヒドロ−８
−二トロー２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン−２−オン
が得られた。
ドロフラン中で、エチルクロロホルメート及ヒビリジン
を用いて、３−（（２−アミノ−５−ニトロフェニル）
（２−クロロフェニル）メチルチオ〕プロピオン酸塩酸
塩を環式化することにｔす、融点２８５℃の６−（２−
クロロフェニル）−１゜３．４．６−テトラヒドロ−８
−二トロー２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン−２−オン
が得られた。
（ｄｌ 実施例１１ｄ）と同様にして、６−（２−ク
ロロフェニル） ’＋３１４ｓ６ ｆトラヒト。
ロロフェニル） ’＋３１４ｓ６ ｆトラヒト。
−８−ニド０−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン−２−
オンから、融点２８０℃の６−（２−クロロフェニル）
−１，３，４，６−テトラヒドロ−８−ニトロ−２−オ
キソ−５，１−ベンゾチアゾシン５，５−ジオキシドが
得られた。
オンから、融点２８０℃の６−（２−クロロフェニル）
−１，３，４，６−テトラヒドロ−８−ニトロ−２−オ
キソ−５，１−ベンゾチアゾシン５，５−ジオキシドが
得られた。
師）実施例１（ｅ）と同様にして、６−（２−クロロフ
ェニル）−１、３、４、６−テトラヒドロ−８−二トロ
ー２−オキソ−５，１−ベンゾチアゾシン５．５−ジオ
キシドから、融点２２４〜２２６℃の５−（２−クロロ
フェニル）−１，３−ジヒドロ−７−二トロー２Ｈ−１
−ベンズアゼピン−２−オンが得られた。
ェニル）−１、３、４、６−テトラヒドロ−８−二トロ
ー２−オキソ−５，１−ベンゾチアゾシン５．５−ジオ
キシドから、融点２２４〜２２６℃の５−（２−クロロ
フェニル）−１，３−ジヒドロ−７−二トロー２Ｈ−１
−ベンズアゼピン−２−オンが得られた。
ｉｆ） 酸化アルミニウム（活性度Ｉ）上で炉遇シタ
クロロホルム１００＊に、５−（２−クロロフェニル）
−１，３−ジＥドロー７−ニトロー２Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−２−オン２．３６ｆ及びＮ、Ｎ−ジメチルアニ
リン９．２−を溶解した。オキシ塩化リン２．８−の添
加後、この混合物を還流下で１２時間加熱沸騰させた。
クロロホルム１００＊に、５−（２−クロロフェニル）
−１，３−ジＥドロー７−ニトロー２Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−２−オン２．３６ｆ及びＮ、Ｎ−ジメチルアニ
リン９．２−を溶解した。オキシ塩化リン２．８−の添
加後、この混合物を還流下で１２時間加熱沸騰させた。
得られた混合物を水３０〇−中の炭酸水素ナトリウム１
２Ｆの溶液に注ぎ、室温で２０分間攪拌した。クロロホ
ルム溶液を分離し、洗浄し、乾燥９、そして真空下で蒸
発させたう残渣は粗製の２−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−７−二トロー３Ｈ−１−ベンズアゼピン及
びジメチルアニリンから表っていた。
２Ｆの溶液に注ぎ、室温で２０分間攪拌した。クロロホ
ルム溶液を分離し、洗浄し、乾燥９、そして真空下で蒸
発させたう残渣は粗製の２−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−７−二トロー３Ｈ−１−ベンズアゼピン及
びジメチルアニリンから表っていた。
Ｉｇ） 上記の残渣をｎ−ブタノール１５０ａｊＫ溶
解し１．酢酸ヒドラジド１１Ｆで処理し、還流下で１時
間加熱沸騰させた。得られた溶液を真空下で蒸発させた
。残渣を氷酢酸１５０１１１に溶解し、還流下で２時間
加熱沸騰させたつ真空下で濃縮後、残渣をクロロホルム
及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液間に分配させた。クロ
ロホルム溶液を真空下で製綿し、残渣をシリカゲル２５
０を上でクロマトグラフィーにかゆた。不純物をまずク
ロロホルム／エタノール（９９：１及び９８：２）で溶
離シタ。所望の生成物をクロロホルム／エタノール（９
７：３及び９４：６）で溶離した。この溶離にする残渣
を酢酸エチル／エーテルから結晶させ、次に酢酸エチル
から再結晶させた。融点２２５〜２２７℃の６−（２−
クロロフェニル）−１−メチル−８−二トロー４Ｈ−ｓ
−１リアゾロ〔４゜３−ａ〕［１：ｌベンズアゼピンが
得られた。
解し１．酢酸ヒドラジド１１Ｆで処理し、還流下で１時
間加熱沸騰させた。得られた溶液を真空下で蒸発させた
。残渣を氷酢酸１５０１１１に溶解し、還流下で２時間
加熱沸騰させたつ真空下で濃縮後、残渣をクロロホルム
及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液間に分配させた。クロ
ロホルム溶液を真空下で製綿し、残渣をシリカゲル２５
０を上でクロマトグラフィーにかゆた。不純物をまずク
ロロホルム／エタノール（９９：１及び９８：２）で溶
離シタ。所望の生成物をクロロホルム／エタノール（９
７：３及び９４：６）で溶離した。この溶離にする残渣
を酢酸エチル／エーテルから結晶させ、次に酢酸エチル
から再結晶させた。融点２２５〜２２７℃の６−（２−
クロロフェニル）−１−メチル−８−二トロー４Ｈ−ｓ
−１リアゾロ〔４゜３−ａ〕［１：ｌベンズアゼピンが
得られた。
実施例５
１ａ） 液体アンモニア５ＱＱｍ、硝酸鉄（１１）０
．２２ｆ及びナトリウム１３．２ｔから製造したナトリ
ウムア２ドの溶液に２−フルオロジフェニルメタン１０
０ｆを徐々に滴下した。１ｏ分後、エーテル５００ｄ中
の３−ブロモプロピオン酸４０．７５ｆの溶液を滴下し
た。炉に１５分後、アンモニアを留去した。晶出した４
−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル酪酸のす）
＋１ウム塩を炉別し、エーテルで洗浄した。このナト
リウム塩を希塩酸で処理し、混合物をエーテルで抽出し
、エーテル性溶液を蒸発させるととＫｊす、遊離酸が得
られた。融点１０５℃の４−（２−フルオロフェニル）
−４−フェニル酪酸が得られた。
．２２ｆ及びナトリウム１３．２ｔから製造したナトリ
ウムア２ドの溶液に２−フルオロジフェニルメタン１０
０ｆを徐々に滴下した。１ｏ分後、エーテル５００ｄ中
の３−ブロモプロピオン酸４０．７５ｆの溶液を滴下し
た。炉に１５分後、アンモニアを留去した。晶出した４
−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル酪酸のす）
＋１ウム塩を炉別し、エーテルで洗浄した。このナト
リウム塩を希塩酸で処理し、混合物をエーテルで抽出し
、エーテル性溶液を蒸発させるととＫｊす、遊離酸が得
られた。融点１０５℃の４−（２−フルオロフェニル）
−４−フェニル酪酸が得られた。
１ｂ）４−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル酪
ｆＩ！１５０ＦをポリリンＰ２５Ｏｆに溶解し、攪拌し
ながら４０分間１２５℃に加熱した。室温に冷却した後
、混合物を氷と混合し、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄
して中性にし、次に蒸発させた。粗製の生成物を酸化ア
ルミニウム（活性度ｍ）５００ｆ上でクロマトグラフィ
ーにかけ九。ベンゼンで溶離シて４−（２−フルオロフ
ェニル）−１−テトラロンが得られた。
ｆＩ！１５０ＦをポリリンＰ２５Ｏｆに溶解し、攪拌し
ながら４０分間１２５℃に加熱した。室温に冷却した後
、混合物を氷と混合し、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄
して中性にし、次に蒸発させた。粗製の生成物を酸化ア
ルミニウム（活性度ｍ）５００ｆ上でクロマトグラフィ
ーにかけ九。ベンゼンで溶離シて４−（２−フルオロフ
ェニル）−１−テトラロンが得られた。
ｌｃ） エタノール７５ｗＪ中の４−（２−フルオロ
フェニル）−１−テトラロン３２ｆｔ水１０ｗ中のヒド
ロキシルアミン塩酸塩９．２６ｆの溶液で、次に粉末水
酸化ナトリウム１７ｆで処理した。こ合物をエーテルで
抽出し、得られた抽出液を水で洗浄した。溶媒の蒸発後
、融点１２０℃の４−（２−フルオロフェニル）−１−
テトラロンオキシムが得られた。
フェニル）−１−テトラロン３２ｆｔ水１０ｗ中のヒド
ロキシルアミン塩酸塩９．２６ｆの溶液で、次に粉末水
酸化ナトリウム１７ｆで処理した。こ合物をエーテルで
抽出し、得られた抽出液を水で洗浄した。溶媒の蒸発後
、融点１２０℃の４−（２−フルオロフェニル）−１−
テトラロンオキシムが得られた。
１ｄ１４−（２−フルオロフェニル）−１−テトラロン
オキシム２６ｆを１２５℃に予熱したポリリン酸１３０
ｔに加えた。得られた溶液を１２５℃で３０分間攪拌し
、冷却し、氷及び水と混合し、クロロホルムで抽出した
。有機相の蒸発後、残渣をエタノールから結晶させた。
オキシム２６ｆを１２５℃に予熱したポリリン酸１３０
ｔに加えた。得られた溶液を１２５℃で３０分間攪拌し
、冷却し、氷及び水と混合し、クロロホルムで抽出した
。有機相の蒸発後、残渣をエタノールから結晶させた。
融点２１０〜２１２℃の５−（２−フルオロフェニル）
−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−２−オンが得られた。
−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−２−オンが得られた。
ｌｅ） ジメチルホルムアミド１３５ｍ７中の５−（
２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン１７．１ｆの
溶液をＮ−クロロコハク酸イミド９．４ｔで処理した。
２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン１７．１ｆの
溶液をＮ−クロロコハク酸イミド９．４ｔで処理した。
この混合物を１００℃に１時間加熱し、次に冷却し、水
で希釈した。沈殿した生成物を酢酸エチルで抽出した。
で希釈した。沈殿した生成物を酢酸エチルで抽出した。
得られた溶液を小容量に濃縮し、融点１８５℃の７−ク
ロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５
−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
が晶出した。
ロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５
−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
が晶出した。
ｉｆ） 四塩化炭素８８〇−中の７−クロロ−５−（
２−フルオロフェニル） −１、３、４、５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン１０．２５
ｒの懸濁液を臭素４．５１１ｊで処理し、５００Ｗの白
熱灯で照射し表から、２時間攪拌しながら加熱沸騰させ
た。この溶液を真空下で蒸発させた。残渣をプロパツー
ル８８０−に溶解し、炭素に担持させたパラジウム（５
１Ｇ）１．３Ｆの存在下において室温及び常圧で水素添
加し九。触媒を炉別し、ｒ液を蒸発させた。残渣をベン
ゼンに溶解し、シリカゲル２９５を上でクロマトグラフ
ィーにかけた。不純物及び出発物質をベンゼン／酢酸エ
チル（３９：１）で溶離し、所望の生成物をベンゼン／
酢酸エチル（１９：１）そ溶離したうベンゼン／エーテ
ルから再結晶後、融点２１４〜２１５°の７−クロロ−
５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−１−べ／ズアゼビンー２−オンが得うレタ。
２−フルオロフェニル） −１、３、４、５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン１０．２５
ｒの懸濁液を臭素４．５１１ｊで処理し、５００Ｗの白
熱灯で照射し表から、２時間攪拌しながら加熱沸騰させ
た。この溶液を真空下で蒸発させた。残渣をプロパツー
ル８８０−に溶解し、炭素に担持させたパラジウム（５
１Ｇ）１．３Ｆの存在下において室温及び常圧で水素添
加し九。触媒を炉別し、ｒ液を蒸発させた。残渣をベン
ゼンに溶解し、シリカゲル２９５を上でクロマトグラフ
ィーにかけた。不純物及び出発物質をベンゼン／酢酸エ
チル（３９：１）で溶離し、所望の生成物をベンゼン／
酢酸エチル（１９：１）そ溶離したうベンゼン／エーテ
ルから再結晶後、融点２１４〜２１５°の７−クロロ−
５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−１−べ／ズアゼビンー２−オンが得うレタ。
（ｍｌ 塩化メチレン８〇−中の７−クロロ−５−（２
−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンズアゼピン−２−オン４Ｆの溶液をトリエチルオキ
ソニウムテトラフルオロボレー）１０．５ｆで処理し、
室温で６５時間攪拌した。
−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンズアゼピン−２−オン４Ｆの溶液をトリエチルオキ
ソニウムテトラフルオロボレー）１０．５ｆで処理し、
室温で６５時間攪拌した。
次にこの混合物を５０憾炭酸カリウム溶液１２．１−で
処理した。次に硫酸す） ＩＪウムを加え、この混合物
を更に３０分間攪拌した。不溶性成分を炉別し、塩化メ
チレンで洗浄した。Ｆ液を蒸発させた。得られた粗製の
２−エトキシ−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−３Ｈ−１−ベンズアゼピンをｎ−ブタノール６０
ｍ７中の酢酸ヒドラジド３．１ｆの溶液で処理した。こ
の混合物を還流下で２４時間加熱沸騰させ、次に真空下
で蒸発させた。残渣をクロロホルム及び水に分配させ、
クロロホルム溶液を真空下で蒸発させ、残渣をエーテル
から、次にべ／ゼンから再結晶させた。融点２２３〜２
２５℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−
１−メチル−４Ｈ−Ｂ −）リアゾロ（４，３−ａ）［
１）ベンズアゼピンが得られた。
処理した。次に硫酸す） ＩＪウムを加え、この混合物
を更に３０分間攪拌した。不溶性成分を炉別し、塩化メ
チレンで洗浄した。Ｆ液を蒸発させた。得られた粗製の
２−エトキシ−７−クロロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−３Ｈ−１−ベンズアゼピンをｎ−ブタノール６０
ｍ７中の酢酸ヒドラジド３．１ｆの溶液で処理した。こ
の混合物を還流下で２４時間加熱沸騰させ、次に真空下
で蒸発させた。残渣をクロロホルム及び水に分配させ、
クロロホルム溶液を真空下で蒸発させ、残渣をエーテル
から、次にべ／ゼンから再結晶させた。融点２２３〜２
２５℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−
１−メチル−４Ｈ−Ｂ −）リアゾロ（４，３−ａ）［
１）ベンズアゼピンが得られた。
実施例６
１ｍ） 実施例５１ｇ１と同様にして、７−クロロ−
５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド０−２
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン及び（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−酢酸ヒドラシトから、融点１６
１〜１６３℃（７） ヘア ） ／Ｉ／〔〔８−クロロ
−６−（２−フルオロフェニル）−４１−ｓ −）リア
ゾロ［４，３−ａ）［１”）ベンズアゼピン−１−イル
〕メチル〕カルノ（メートが得られた。
５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド０−２
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン及び（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−酢酸ヒドラシトから、融点１６
１〜１６３℃（７） ヘア ） ／Ｉ／〔〔８−クロロ
−６−（２−フルオロフェニル）−４１−ｓ −）リア
ゾロ［４，３−ａ）［１”）ベンズアゼピン−１−イル
〕メチル〕カルノ（メートが得られた。
ｌｂ） 氷酢酸２３１１ｇ中のベンジルＣ１’８−ク
ロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−８−トリ
アゾロＣ４，３−ａ）［１）ベンズアゼピン−１−イル
〕メチル〕カルパメー）４．５Ｆの溶液を室温にて氷酢
酸中の臭化水素酸の２．３Ｍ溶液２３１１１１で処理し
た。混合物を４０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、エ
ーテル２００−で希釈した。
ロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−８−トリ
アゾロＣ４，３−ａ）［１）ベンズアゼピン−１−イル
〕メチル〕カルパメー）４．５Ｆの溶液を室温にて氷酢
酸中の臭化水素酸の２．３Ｍ溶液２３１１１１で処理し
た。混合物を４０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、エ
ーテル２００−で希釈した。
晶出したｌ−（アぐツメチル）−８−クロロ−６−（２
−フルオロフェニル）−４Ｈ−８−トリアゾロ［４，３
−ａ″ｌｒｌ］ベンズアゼピン臭化水素酸塩を炉別した
。
−フルオロフェニル）−４Ｈ−８−トリアゾロ［４，３
−ａ″ｌｒｌ］ベンズアゼピン臭化水素酸塩を炉別した
。
上記の臭化水素酸塩から、アンモニア水で処理し、そし
てクロロホルムで抽出して遊離塩基が得られた。クロロ
ホルム抽出液による残渣をベンゼン／エーテルから再結
晶した。融点１８８〜１９０℃の１−（アミノメチル）
−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル） −４Ｈ
−ｆｉ−トＩＪアゾロＣ４，３−ａ’１（１）ベンズア
ゼピンが得られた。
てクロロホルムで抽出して遊離塩基が得られた。クロロ
ホルム抽出液による残渣をベンゼン／エーテルから再結
晶した。融点１８８〜１９０℃の１−（アミノメチル）
−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル） −４Ｈ
−ｆｉ−トＩＪアゾロＣ４，３−ａ’１（１）ベンズア
ゼピンが得られた。
塩酸塩に転化するために、この塩基をイソプロパツール
に溶解し、イソプロノくノール中の塩化水素の当量で処
理した。溶媒を蒸発させ、１０倍量の水から塩酸塩を再
結晶させた後、融点２４６〜２４８℃（分解）の１−（
アミノメチル）−８−クロロ−６−（２−フルオロフェ
ニル）−４Ｈ−３−トリアゾロＣ４＊ ３ ａ ）
ＣＩ ）ベンズアゼピン塩酸塩が得られた。
に溶解し、イソプロノくノール中の塩化水素の当量で処
理した。溶媒を蒸発させ、１０倍量の水から塩酸塩を再
結晶させた後、融点２４６〜２４８℃（分解）の１−（
アミノメチル）−８−クロロ−６−（２−フルオロフェ
ニル）−４Ｈ−３−トリアゾロＣ４＊ ３ ａ ）
ＣＩ ）ベンズアゼピン塩酸塩が得られた。
実施例フ
実施例５１ｇ）と同様にして、７−クロロ−１，３−ジ
ヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２
−オン及び酢酸ヒドラジドから、２−エトキＶ−７−ク
ロロー５−フェニル−３Ｈ−１−ベンズアゼピンを経て
、融点２３５．Ｃの８−りクロー１−メチル−６−フェ
ニル−４Ｈ−ｓｓ−トリアゾロＣ４，３−ａ）［１）ベ
ンズアゼピンが得られた。
ヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２
−オン及び酢酸ヒドラジドから、２−エトキＶ−７−ク
ロロー５−フェニル−３Ｈ−１−ベンズアゼピンを経て
、融点２３５．Ｃの８−りクロー１−メチル−６−フェ
ニル−４Ｈ−ｓｓ−トリアゾロＣ４，３−ａ）［１）ベ
ンズアゼピンが得られた。
実施例８
（ａ） 実施例５ （ｇ）と同様にして、７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ペンズアービピンー２−オン＆Ｕ（ベンジルオ
キ７カルボニルアミノ）−酢酸ヒドラシトから、２−エ
トキシ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３
Ｈ−１−ベンズアゼピンを経て、融点１９０℃のベンジ
ル［〔８−クロロ−６−（２−クロロフェニル） −４
Ｈ−ｓ −）リアゾロ［４，３−ａ］［１）ベンズアゼ
ピン−１−イル〕メチル〕カルバメートが得られた。
−５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ペンズアービピンー２−オン＆Ｕ（ベンジルオ
キ７カルボニルアミノ）−酢酸ヒドラシトから、２−エ
トキシ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３
Ｈ−１−ベンズアゼピンを経て、融点１９０℃のベンジ
ル［〔８−クロロ−６−（２−クロロフェニル） −４
Ｈ−ｓ −）リアゾロ［４，３−ａ］［１）ベンズアゼ
ピン−１−イル〕メチル〕カルバメートが得られた。
ｌｂ） 実施例１１ｂ）と同様にして、ベンジル〔〔
８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−３−
トリアゾロ［４，３−ａ）（’：１）ベンズアゼピン−
１−イル〕メチル〕カルバメートから、融点２０８４２
０９℃の１−（アミノメチル）−８−クロロ−６−（２
−クロロフェニル）−４Ｈ−３−トリアゾロ［４，３−
ａ）［１）ベンズアゼピン及び融点２５６〜２５８℃（
分解）の対応する塩酸塩が得られた。
８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−３−
トリアゾロ［４，３−ａ）（’：１）ベンズアゼピン−
１−イル〕メチル〕カルバメートから、融点２０８４２
０９℃の１−（アミノメチル）−８−クロロ−６−（２
−クロロフェニル）−４Ｈ−３−トリアゾロ［４，３−
ａ）［１）ベンズアゼピン及び融点２５６〜２５８℃（
分解）の対応する塩酸塩が得られた。
実施例９
乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ中の７−クロロ−５−フ
ェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン
−２−オン１．０７５Ｆの溶液ヲ水素化ナトリウム（鉱
油中の５０１分散体）０．２３２で処理し、６０℃で１
時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、ビス−（４
−モルホリニル）ホスフィン酸クロライド１．５３Ｆで
処理し、室温で更に２時間攪拌した。次いで辷れにｎ−
ブタノール５０−中の酢酸ヒドラジド０．５９３ｆの溶
液を加え、この混合物を還流下で１時間加熱沸騰させ、
次に真空下で蒸発させた。残渣を水及び塩化メチレン間
に分配させた。塩化メチレン溶液を蒸発させ、残渣を酸
化アルミニウム（活性度ｍ）１００ｆ上でクロマトグラ
フィーにかけた。種々々不純物及び出発物質を順次ベン
ゼン及び酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離した。
ェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン
−２−オン１．０７５Ｆの溶液ヲ水素化ナトリウム（鉱
油中の５０１分散体）０．２３２で処理し、６０℃で１
時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、ビス−（４
−モルホリニル）ホスフィン酸クロライド１．５３Ｆで
処理し、室温で更に２時間攪拌した。次いで辷れにｎ−
ブタノール５０−中の酢酸ヒドラジド０．５９３ｆの溶
液を加え、この混合物を還流下で１時間加熱沸騰させ、
次に真空下で蒸発させた。残渣を水及び塩化メチレン間
に分配させた。塩化メチレン溶液を蒸発させ、残渣を酸
化アルミニウム（活性度ｍ）１００ｆ上でクロマトグラ
フィーにかけた。種々々不純物及び出発物質を順次ベン
ゼン及び酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離した。
クロロボルム／エタノール（９６：４）で溶離し、粗製
の生成物を酢酸エチル／ベンゼン／ｎ−ヘキサンから再
結晶後、融点２３５℃の８−クロロ−１−メチル−６−
７エニルー４ Ｈ−ｓ −）リアゾロ〔４Ｉ３ ａ〕
［ｔ）ベンズアビピンが得られた。
の生成物を酢酸エチル／ベンゼン／ｎ−ヘキサンから再
結晶後、融点２３５℃の８−クロロ−１−メチル−６−
７エニルー４ Ｈ−ｓ −）リアゾロ〔４Ｉ３ ａ〕
［ｔ）ベンズアビピンが得られた。
実施例１０
１ａ） ２−アミノ−２′−クロロ−５−二トロペン
ゾフェノン１００ｔを２５幅塩酸８６５−に懸濁させ、
合計２６９ｆの塩化スズ１１）で一部づつ処理した。仁
の混合物を室温で３６時間攪拌し、次に氷／水混合物Ｏ
，Ｓｔで希釈し、２８％水酸化ナトリウム約２．１７１
でｐＨＨＩＯ２調節した。
ゾフェノン１００ｔを２５幅塩酸８６５−に懸濁させ、
合計２６９ｆの塩化スズ１１）で一部づつ処理した。仁
の混合物を室温で３６時間攪拌し、次に氷／水混合物Ｏ
，Ｓｔで希釈し、２８％水酸化ナトリウム約２．１７１
でｐＨＨＩＯ２調節した。
この混合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒の蒸発後、
残渣をエーテル０．５４１に溶解し、約−２０℃で結晶
させた。融点３０〜４０℃の２．５−ジアミノ−２′−
クロロベンゾフェノンが得られた。
残渣をエーテル０．５４１に溶解し、約−２０℃で結晶
させた。融点３０〜４０℃の２．５−ジアミノ−２′−
クロロベンゾフェノンが得られた。
ｌｂ） 塩化メチレン９００−中の２．５−ジアミノ
−２′−クロロペンシフ壬ノン９１．３ｆの溶液を一３
０℃に冷却し、トリエチルアミン５１．６−で処理した
。次に９０分間にわ九り、塩化メチレン７２〇−中の酢
酸無水物３＆２−の溶液を滴下し、この混合物を一２５
℃で３時間、そして室温で１６時間放置′した。これに
水１．４ｔを加え、この混合物を塩化メチレンで数回抽
出した。有機抽出液を濃縮し、エーテルで処理し、融点
１５７℃の５−アセトアミノ−２−アミノ−２′−クロ
ロベンゾフェノンが晶出シタ。
−２′−クロロペンシフ壬ノン９１．３ｆの溶液を一３
０℃に冷却し、トリエチルアミン５１．６−で処理した
。次に９０分間にわ九り、塩化メチレン７２〇−中の酢
酸無水物３＆２−の溶液を滴下し、この混合物を一２５
℃で３時間、そして室温で１６時間放置′した。これに
水１．４ｔを加え、この混合物を塩化メチレンで数回抽
出した。有機抽出液を濃縮し、エーテルで処理し、融点
１５７℃の５−アセトアミノ−２−アミノ−２′−クロ
ロベンゾフェノンが晶出シタ。
ＩＣ）エタノール１．４を中の５−アセトアミノ−２−
アミノ−２′−クロロベンゾフェノン１０８．２Ｆの溶
液を室温にて水１００−中の水素化ホウ素す） ＩＪウ
ム１５．９ｔの溶液で滴下処理した。次に得られた溶液
を還流下で、脱色するまで、加熱沸騰させ、次にメタノ
ール３００ｍの添加後、更に１５ｐ間加熱した。有機溶
媒を真空下で留去し、残渣を水０，５１に懸濁させた。
アミノ−２′−クロロベンゾフェノン１０８．２Ｆの溶
液を室温にて水１００−中の水素化ホウ素す） ＩＪウ
ム１５．９ｔの溶液で滴下処理した。次に得られた溶液
を還流下で、脱色するまで、加熱沸騰させ、次にメタノ
ール３００ｍの添加後、更に１５ｐ間加熱した。有機溶
媒を真空下で留去し、残渣を水０，５１に懸濁させた。
得られた結晶をエタノール／水から再結晶させた。融点
１３７〜１３８℃の５−アセトアミノ−２−アミノ−２
′−クロロペンズヒドロールカ得うした。
１３７〜１３８℃の５−アセトアミノ−２−アミノ−２
′−クロロペンズヒドロールカ得うした。
（ｄ）５−アセトアミノ−２−アミノ−２′−クロロペ
ンズヒドロール１０７．３９ヲ６Ｎ塩酸２９０ｄ中の３
−メルカプトプロピオン酸３６．８２と共に１時間９０
℃に加熱した。冷却後、結晶を炉別した。融点２３４〜
２３５℃（分解）の３−Ｃ（２，５−ジアミノフェニル
）（２−クロロフェニル）メチルチオ〕プａピオン酸二
塩酸塩が得られた。
ンズヒドロール１０７．３９ヲ６Ｎ塩酸２９０ｄ中の３
−メルカプトプロピオン酸３６．８２と共に１時間９０
℃に加熱した。冷却後、結晶を炉別した。融点２３４〜
２３５℃（分解）の３−Ｃ（２，５−ジアミノフェニル
）（２−クロロフェニル）メチルチオ〕プａピオン酸二
塩酸塩が得られた。
ｌｅ） 乾燥塩化メチレン８．６を中の３−Ｃ（２゜
５−ジアミノフェニル）（２−クロロフェニル）メチル
チオ〕プロピオン酸二塩酸塩１３８．２Ｆの溶液を一５
℃にてトリエチルアミン９４−で処理した。次に、これ
に０〜２℃で順次エチルクロロホルメート１２９．１を
及びトリエチルアミン１８８−を加えた。冷却装置を取
り除き、この混合物を更に９０分間攪拌した。この混合
物を蒸発させ、残渣をシリカゲル１．４４Ｋｆ上でクロ
マトグラフィーにかけた。クロロホルムで溶離を行って
不純物全除去し、次にクロロホルム／エタノール（８９
，５：１．５）で溶離し九。融点２２９〜２３１℃のエ
チル６−（２−クロロフェニル）−１，３，４゜６−テ
トラヒドロ−２−オキンー２Ｈ−５，ｉ−ベンゾチアゾ
シン−８−カルバメートが得られた。
５−ジアミノフェニル）（２−クロロフェニル）メチル
チオ〕プロピオン酸二塩酸塩１３８．２Ｆの溶液を一５
℃にてトリエチルアミン９４−で処理した。次に、これ
に０〜２℃で順次エチルクロロホルメート１２９．１を
及びトリエチルアミン１８８−を加えた。冷却装置を取
り除き、この混合物を更に９０分間攪拌した。この混合
物を蒸発させ、残渣をシリカゲル１．４４Ｋｆ上でクロ
マトグラフィーにかけた。クロロホルムで溶離を行って
不純物全除去し、次にクロロホルム／エタノール（８９
，５：１．５）で溶離し九。融点２２９〜２３１℃のエ
チル６−（２−クロロフェニル）−１，３，４゜６−テ
トラヒドロ−２−オキンー２Ｈ−５，ｉ−ベンゾチアゾ
シン−８−カルバメートが得られた。
げ）エチｐｙ ６− （２−クロロフェニル）−１，３
，４，６−テトラヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ｓ、１−
ペンゾチアゾンンー８−カルバメ−）６４．２Ｆをクロ
ロホルム３．２ｔに溶解した。
，４，６−テトラヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ｓ、１−
ペンゾチアゾンンー８−カルバメ−）６４．２Ｆをクロ
ロホルム３．２ｔに溶解した。
これにクロロホルム６３〇−中のｍ−クロロ過安息香酸
１０５．３Ｆの溶液を加えた。溶媒の蒸発後、融点２９
５〜２９６℃の８−（エトキシカルボニルアミノ）−６
−（２−クロロフェニル）−１゜３．４．６−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン５
，５−ジオキシドが得られた。
１０５．３Ｆの溶液を加えた。溶媒の蒸発後、融点２９
５〜２９６℃の８−（エトキシカルボニルアミノ）−６
−（２−クロロフェニル）−１゜３．４．６−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン５
，５−ジオキシドが得られた。
Ｉｇ）８−（エトキシカルボニルアミノ）−６−（２−
クロロフェニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２
−オキソ−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン５，５−ジ
オキシド９３．１ｆを四塩化炭素１．３１．ｔ−ブタノ
ール１．３１及び水３３．５−の混合物に８０℃で溶解
した。３５℃に冷却後、混合物を強く冷却しながらカリ
ウムｔ−プチレー）２１２ｆで速かに（３回で）処理し
た。これＫよって温度は４５〜５０℃に上昇した。反応
が終了した後、冷却浴を除去し、混合物を更［３０分間
攪拌した。この混合物を氷上に注ぎ、クロロホルムで数
回抽出した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけた。
クロロフェニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２
−オキソ−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン５，５−ジ
オキシド９３．１ｆを四塩化炭素１．３１．ｔ−ブタノ
ール１．３１及び水３３．５−の混合物に８０℃で溶解
した。３５℃に冷却後、混合物を強く冷却しながらカリ
ウムｔ−プチレー）２１２ｆで速かに（３回で）処理し
た。これＫよって温度は４５〜５０℃に上昇した。反応
が終了した後、冷却浴を除去し、混合物を更［３０分間
攪拌した。この混合物を氷上に注ぎ、クロロホルムで数
回抽出した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけた。
所望の生成物をトルエン／クロロホルム（１：３）・で
溶離した。酢酸エチル／石油エーテルから再結晶後、融
点２４１℃のエチル５−（２−クロロフェニル）−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン
−７−カルバメートが得うれた。
溶離した。酢酸エチル／石油エーテルから再結晶後、融
点２４１℃のエチル５−（２−クロロフェニル）−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン
−７−カルバメートが得うれた。
ｌｈ） エチル５−（２−クロロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−
７−カルバメートを、各々２１５ｍ＋７づつのメタノー
ル、エタノール及び水の混合物中のカリウムメチレート
３９Ｆと共に、−流下で１３時間加熱沸騰させた。有機
溶媒の蒸発後、残渣をクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム抽出液による残渣を酢酸エチルから結晶させた。
−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−
７−カルバメートを、各々２１５ｍ＋７づつのメタノー
ル、エタノール及び水の混合物中のカリウムメチレート
３９Ｆと共に、−流下で１３時間加熱沸騰させた。有機
溶媒の蒸発後、残渣をクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム抽出液による残渣を酢酸エチルから結晶させた。
融点１９２℃の７−アミノ−５−（２−クロロフェニル
）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２
−オンが得られた。
）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２
−オンが得られた。
１ｉ） ｔＪＩ化メチレン２３０ｄ中の７−アミノ−
５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンズアゼピン−２−オン９．２ｖの溶液を０℃
にて塩化メチレン１９〇−中のｍ−クロロ過安息香酸２
２．３ｆの溶液で処理した。これによって温度は１０℃
に上昇した。混合物を再び０℃に冷却し、２分間攪拌し
、炭酸水素す） ｌラム水溶液で抽出した。有機相を塩
基性酸化アルミニウムを通して炉遇し、過酸化のないこ
とを試験した後、蒸発させた。残渣をトルエンに採り入
れ、シリカゲル１１０ｆ上でクロマトグラフィーにかケ
タ。トルエン／クロロホルムで溶離し、５−（２−クロ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロ−７−二トロー２Ｈ−
１−ベンズアゼピン−２−オンが得られ、このものはジ
エチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶後
、２２４〜２２６℃の融点をもっていた。
５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンズアゼピン−２−オン９．２ｖの溶液を０℃
にて塩化メチレン１９〇−中のｍ−クロロ過安息香酸２
２．３ｆの溶液で処理した。これによって温度は１０℃
に上昇した。混合物を再び０℃に冷却し、２分間攪拌し
、炭酸水素す） ｌラム水溶液で抽出した。有機相を塩
基性酸化アルミニウムを通して炉遇し、過酸化のないこ
とを試験した後、蒸発させた。残渣をトルエンに採り入
れ、シリカゲル１１０ｆ上でクロマトグラフィーにかケ
タ。トルエン／クロロホルムで溶離し、５−（２−クロ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロ−７−二トロー２Ｈ−
１−ベンズアゼピン−２−オンが得られ、このものはジ
エチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶後
、２２４〜２２６℃の融点をもっていた。
１）５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−
７−二トロー２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン２．
３６ｆ及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン９．２−を、酸化
アルミニウム（活性度■）上でＶ過し九クロロホルム１
００１１４に溶解した。オキシ塩化リン２．８−の添加
後、混合物を還流下で１２時間加熱沸騰させた。得られ
た混合物を水３００−中の炭酸水素す） ＩＪウム１２
ｆの溶液に注ぎ、室温で２０分間攪拌した。クロロホル
ム溶液を分離し、洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させ
、た。残液は粗製の２−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−７−ニトロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン
及びジメチルアニリンからなっていた。
７−二トロー２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン２．
３６ｆ及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン９．２−を、酸化
アルミニウム（活性度■）上でＶ過し九クロロホルム１
００１１４に溶解した。オキシ塩化リン２．８−の添加
後、混合物を還流下で１２時間加熱沸騰させた。得られ
た混合物を水３００−中の炭酸水素す） ＩＪウム１２
ｆの溶液に注ぎ、室温で２０分間攪拌した。クロロホル
ム溶液を分離し、洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させ
、た。残液は粗製の２−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−７−ニトロ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン
及びジメチルアニリンからなっていた。
ｌｋ） 上記の残渣をｎ−ブタノール１５０−に溶解
し、酢酸ヒドラジドｌｌｆで処理し、還流下で１時間加
熱沸騰させた。得られた溶液を真空下で蒸発させた。残
渣を氷酢酸１５０７に溶解し、還流下で２時間加熱沸騰
させた。真空下で濃縮後、残渣をクロロホルム及び飽和
炭酸水素ナトリウム間に分配させた。クロロホルム溶液
を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル２５０を上でクロ
マトグラフィーＫかけた。不純物をまずクロロホルム／
エタノール（９９：１及び９８：２）で溶離した。
し、酢酸ヒドラジドｌｌｆで処理し、還流下で１時間加
熱沸騰させた。得られた溶液を真空下で蒸発させた。残
渣を氷酢酸１５０７に溶解し、還流下で２時間加熱沸騰
させた。真空下で濃縮後、残渣をクロロホルム及び飽和
炭酸水素ナトリウム間に分配させた。クロロホルム溶液
を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル２５０を上でクロ
マトグラフィーＫかけた。不純物をまずクロロホルム／
エタノール（９９：１及び９８：２）で溶離した。
所望の生成物をクロロホルム／エタノール（９７’、３
及び９４：６）で溶離した。この溶離液による残渣を酢
酸エチル／エーテルから結晶させ、次に酢酸エチルから
再結晶させた。融点２２５〜２２７℃の６−（２−クロ
ロフェニル）−１−メチル−８−ニトロ−４Ｈ−！Ｉ−
トリアゾロ（４，３−８）〔１〕ベンズアゼピンが得ら
れた。
及び９４：６）で溶離した。この溶離液による残渣を酢
酸エチル／エーテルから結晶させ、次に酢酸エチルから
再結晶させた。融点２２５〜２２７℃の６−（２−クロ
ロフェニル）−１−メチル−８−ニトロ−４Ｈ−！Ｉ−
トリアゾロ（４，３−８）〔１〕ベンズアゼピンが得ら
れた。
実施例１１
１ａ） 実施例１０（ｋｌと同様にして、２−フクロ
−５−（２−クロロフェニル）−７−二トロ゛−３Ｈ−
１−ベンズアゼピン及び（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）酢酸ヒドラジドから、融点１９４〜１９５℃のベ
ンジルＣ［”６−（２−クロロフェニル）−８−二トロ
ー４Ｈ−３−トリアゾロ［４，３−ａ）［１’ｌベンズ
アゼピン−１−イル〕メチル〕カルバメートが得られた
。
−５−（２−クロロフェニル）−７−二トロ゛−３Ｈ−
１−ベンズアゼピン及び（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）酢酸ヒドラジドから、融点１９４〜１９５℃のベ
ンジルＣ［”６−（２−クロロフェニル）−８−二トロ
ー４Ｈ−３−トリアゾロ［４，３−ａ）［１’ｌベンズ
アゼピン−１−イル〕メチル〕カルバメートが得られた
。
ｌｂ） 実施例６（ｂ）と同様にして、ベンジル［〔
６−（２−クロロフェニル）−８−ニドｃｌ−４Ｈ−８
−トリアゾロ［４，３−ａ）［１）ペン、ズアゼピンー
１−イル〕メチル〕カルノ（メートから、融点２０６〜
２０８℃の１−（アミノメチル）−６−（２−クロロフ
ェニル）−８−二ドロー４Ｈ−１−トリアゾロ（４，３
−ａ）（１）ベンズアゼピン、融点２０２〜２０４℃（
分解）の対応する臭化水素酸塩及び融点２６２〜２６３
℃（分解）の対応する塩酸塩が得られた。
６−（２−クロロフェニル）−８−ニドｃｌ−４Ｈ−８
−トリアゾロ［４，３−ａ）［１）ペン、ズアゼピンー
１−イル〕メチル〕カルノ（メートから、融点２０６〜
２０８℃の１−（アミノメチル）−６−（２−クロロフ
ェニル）−８−二ドロー４Ｈ−１−トリアゾロ（４，３
−ａ）（１）ベンズアゼピン、融点２０２〜２０４℃（
分解）の対応する臭化水素酸塩及び融点２６２〜２６３
℃（分解）の対応する塩酸塩が得られた。
実施例１２
７−１０ロー５−（２−フルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオン６ｆ
及びイソニコチン酸ヒドラジド２７Ｆを共１ｃｎ−ブタ
ノール３６０−に溶解し、還流下で２４時間加熱沸騰さ
せた。生じた溶液を真空下で蒸発させた後、残渣をトル
エン及び京間に分配させた。トルエン相を約１００−に
濃縮した。沈殿した結晶を炉別し、ベンゼンから再結晶
し九。融点１９８〜２００℃の８−クロロ−６−（２−
フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル−４Ｈ−ＩＩ
−）リアゾａ （４ｔ ３ ａ ） Ｃ１）ベンズア
ゼピンが得られ九。
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオン６ｆ
及びイソニコチン酸ヒドラジド２７Ｆを共１ｃｎ−ブタ
ノール３６０−に溶解し、還流下で２４時間加熱沸騰さ
せた。生じた溶液を真空下で蒸発させた後、残渣をトル
エン及び京間に分配させた。トルエン相を約１００−に
濃縮した。沈殿した結晶を炉別し、ベンゼンから再結晶
し九。融点１９８〜２００℃の８−クロロ−６−（２−
フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル−４Ｈ−ＩＩ
−）リアゾａ （４ｔ ３ ａ ） Ｃ１）ベンズア
ゼピンが得られ九。
実施例１３
実施例１２と同様にして、８−プローｒ−−１．３−ジ
ヒドロ−５−（２−ピリジル）−２Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−２−チオン及びイソニコチン酸ヒドラジドから、
融点２６７〜２６９℃の８−ブロモ−６−（２−ピリジ
ル’）−１−（４−ピリジル）−４Ｈ−ＩＩ−）リアゾ
ｔｆｆ［４，３−ａ：］［１：１ベンズアゼピンが得ら
れた。
ヒドロ−５−（２−ピリジル）−２Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−２−チオン及びイソニコチン酸ヒドラジドから、
融点２６７〜２６９℃の８−ブロモ−６−（２−ピリジ
ル’）−１−（４−ピリジル）−４Ｈ−ＩＩ−）リアゾ
ｔｆｆ［４，３−ａ：］［１：１ベンズアゼピンが得ら
れた。
実施例１４
実施例１２と同様にして、７−クロロ−５−（２−フル
オロフェニル） −１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−２−チオン及びジメチルアミノ酢酸ヒドラ
ジドから、融点１９６〜１９７℃の８−クロロ−６−（
２−フルオロフェニル）−１−（ジメチルアミノメチル
）−４Ｈ−３−トリアゾロＣ４，３−ａ）［１］ベンズ
アゼピンが得られた。
オロフェニル） −１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−２−チオン及びジメチルアミノ酢酸ヒドラ
ジドから、融点１９６〜１９７℃の８−クロロ−６−（
２−フルオロフェニル）−１−（ジメチルアミノメチル
）−４Ｈ−３−トリアゾロＣ４，３−ａ）［１］ベンズ
アゼピンが得られた。
実施例１５
１ａ） 実施例１２と同様にして、８−ブロモ−１，
３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−２Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−２−チオン及び（ベンジルオキ７カルボニ
ルアミノ）酢酸ヒドラジドから、融点１２８〜１３２℃
のベンジル［［”８−ブロモー６−（２−ピリジル’）
−４Ｈ−８−）リアゾロ［４，３−ａ〕（１］ベンズア
ゼピン−１−イル〕メチル〕カルツタメートが得られた
。
３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−２Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−２−チオン及び（ベンジルオキ７カルボニ
ルアミノ）酢酸ヒドラジドから、融点１２８〜１３２℃
のベンジル［［”８−ブロモー６−（２−ピリジル’）
−４Ｈ−８−）リアゾロ［４，３−ａ〕（１］ベンズア
ゼピン−１−イル〕メチル〕カルツタメートが得られた
。
ｌｂ） 実施例６１ｂ）と同様にして、ペン２ル〔〔
８−ブロモー６−〔２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリア
ゾロ［４，３−ａ〕ｃ１”ｌベンズアゼピン−１−イル
〕メチル〕カルバメートから、融点１１８〜１３０℃の
１−（アミノメチル）−８−ブロモー６−（２−ピリジ
ル）−４Ｈ−８−トリアゾロＣ４，３−ａ）（１）ベン
ズアゼピン及び融点１６５℃（分解）の対応するマレイ
ン酸塩が得られた。
８−ブロモー６−〔２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリア
ゾロ［４，３−ａ〕ｃ１”ｌベンズアゼピン−１−イル
〕メチル〕カルバメートから、融点１１８〜１３０℃の
１−（アミノメチル）−８−ブロモー６−（２−ピリジ
ル）−４Ｈ−８−トリアゾロＣ４，３−ａ）（１）ベン
ズアゼピン及び融点１６５℃（分解）の対応するマレイ
ン酸塩が得られた。
実施例１６
１ａ） テトラヒドロフランｌｔ中のヒドラジン水和
物１０−の溶液を７−クロロ−５−（２−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン
−２−チオン１２．５Ｆで処理し、窒素気流下にて室温
で２時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣
をジイソプロピルエーテル／ヘキサンから結晶させ、融
点２３９〜２４０℃０７−クロロ−５−（２−フルオロ
フェニル）−２−ヒドラジド−３Ｈ−１−ベンズアゼピ
ンが得られた。
物１０−の溶液を７−クロロ−５−（２−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン
−２−チオン１２．５Ｆで処理し、窒素気流下にて室温
で２時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣
をジイソプロピルエーテル／ヘキサンから結晶させ、融
点２３９〜２４０℃０７−クロロ−５−（２−フルオロ
フェニル）−２−ヒドラジド−３Ｈ−１−ベンズアゼピ
ンが得られた。
１ｂ）７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２
−ヒドラジノ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン１２．１ｆｔ
ｌ−ｎ−ブタノール３３０−及びトリエチルオルトホル
メート１１０−の混合物中で還流下にて２時間加熱沸騰
させ九。混合物を真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン
から結晶させ、帯赤色の結晶として粗製の８−クロロ−
６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ
〔４゜３−８〕（１３ベンズアゼピンが得られた。この
物質をシリカゲル１２１ｆ上でクロマトグラフィーによ
って精製した。不純物をベンゼン／メタノール（９９：
１ ）で溶離した。次に生成物をベンゼン／メタノー
ル（９８，５：１．Ｓ＆び９８：２）で溶離した。生じ
た物質をエーテルから結晶させた後、融点１８０〜１８
２℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル） −
４Ｈ−ｓ −）リアゾロ［４＃ ３ ｇ ） ［１］
ベンズアゼピンが得られた。
−ヒドラジノ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン１２．１ｆｔ
ｌ−ｎ−ブタノール３３０−及びトリエチルオルトホル
メート１１０−の混合物中で還流下にて２時間加熱沸騰
させ九。混合物を真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン
から結晶させ、帯赤色の結晶として粗製の８−クロロ−
６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ
〔４゜３−８〕（１３ベンズアゼピンが得られた。この
物質をシリカゲル１２１ｆ上でクロマトグラフィーによ
って精製した。不純物をベンゼン／メタノール（９９：
１ ）で溶離した。次に生成物をベンゼン／メタノー
ル（９８，５：１．Ｓ＆び９８：２）で溶離した。生じ
た物質をエーテルから結晶させた後、融点１８０〜１８
２℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル） −
４Ｈ−ｓ −）リアゾロ［４＃ ３ ｇ ） ［１］
ベンズアゼピンが得られた。
実施例１７
１ａ） 実施例１６１ａ）と同様にして、７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオン及ヒヒドラジン水
和物から、融点２２３〜２２５℃の７−クロロ−５−（
２＋、クロロフェニル）−２−ヒドラジノ−３Ｈ−１−
ベンズアゼピンが得られた。
−５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオン及ヒヒドラジン水
和物から、融点２２３〜２２５℃の７−クロロ−５−（
２＋、クロロフェニル）−２−ヒドラジノ−３Ｈ−１−
ベンズアゼピンが得られた。
ｌｂ） 実施例１６１ｂ）と同様にして、７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−２−ヒドラジノ−３Ｈ
−１−ベンズアゼピンをトリエチルオルトホルメートと
反応させ、融点１８９〜１９０℃の８−クロロ−６−（
２−クロロフェニル）−４Ｈ−３−トリアゾロ［４，３
−ａ）［１”ｌベンズアゼピンが得られた。
−５−（２−クロロフェニル）−２−ヒドラジノ−３Ｈ
−１−ベンズアゼピンをトリエチルオルトホルメートと
反応させ、融点１８９〜１９０℃の８−クロロ−６−（
２−クロロフェニル）−４Ｈ−３−トリアゾロ［４，３
−ａ）［１”ｌベンズアゼピンが得られた。
実施例１８
１ａ） 実施例１６１ａ）と同様にして、７−ブロモ
ー１，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−２Ｈ−１
−ベンズアゼピン−２−チオン及びヒドラジン水和物か
ら、融点１４９℃（分解）の７−ブロモー２−ヒドラジ
ノ−５−（２−ピリジ＾）−３Ｈ−１−ベンズアゼピン
が得られた。
ー１，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−２Ｈ−１
−ベンズアゼピン−２−チオン及びヒドラジン水和物か
ら、融点１４９℃（分解）の７−ブロモー２−ヒドラジ
ノ−５−（２−ピリジ＾）−３Ｈ−１−ベンズアゼピン
が得られた。
ｌｂ） 実施例１６（ｂ）と同様にして、７−ブロモ
−２−ヒドラジノ−５−（２−ピリジル）−３Ｈ−１−
ベンズアゼピンをトリエチルオルトホルメートと反応さ
せ、融点２１９℃の８−ブロモ−６−（２−ピリジル）
−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ〔４゜３−ａ〕［１）ベンズア
ゼピンが得られた。
−２−ヒドラジノ−５−（２−ピリジル）−３Ｈ−１−
ベンズアゼピンをトリエチルオルトホルメートと反応さ
せ、融点２１９℃の８−ブロモ−６−（２−ピリジル）
−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ〔４゜３−ａ〕［１）ベンズア
ゼピンが得られた。
実施例１９
７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−ヒド
ラジノ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン及ヒドリエチルオル
トプロピオネートから、実施例１６１ｂ）と同様にして
、融点２３８〜２３９℃の１−エチル−８−クロロ−６
−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−）リアゾ’［
４＋３”ａ〕〔１〕ベンズアゼピンが得られた。
ラジノ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン及ヒドリエチルオル
トプロピオネートから、実施例１６１ｂ）と同様にして
、融点２３８〜２３９℃の１−エチル−８−クロロ−６
−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−）リアゾ’［
４＋３”ａ〕〔１〕ベンズアゼピンが得られた。
実施例２０
１ａ）８−クロロ−６−（２−フルオロフエニ＃）−４
Ｈ−８−）リアゾａｃ４，３−ａ〕（１）ベンズアゼピ
ン８．５ｆをクロロホルム１３５ｍ及びピリジン３．：
ＭＫ溶解した。これに室温で攪拌し力から臭素２．０−
を滴下し九。次にこの混合物を５５〜６０℃に５０分間
加熱し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル５５０
を上でクロマトグラフィーにかけた。メタノール０．３
憾または０．４憾を含むクロロホルムで溶離し、得られ
た物質をベンゼンから結晶させ、融点２２２℃の１−ブ
ロモー８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４
Ｈ−８−）リアゾｏ 〔４、３−ａ ）［１）ベンズア
ゼピンが得うレタ。
Ｈ−８−）リアゾａｃ４，３−ａ〕（１）ベンズアゼピ
ン８．５ｆをクロロホルム１３５ｍ及びピリジン３．：
ＭＫ溶解した。これに室温で攪拌し力から臭素２．０−
を滴下し九。次にこの混合物を５５〜６０℃に５０分間
加熱し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル５５０
を上でクロマトグラフィーにかけた。メタノール０．３
憾または０．４憾を含むクロロホルムで溶離し、得られ
た物質をベンゼンから結晶させ、融点２２２℃の１−ブ
ロモー８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４
Ｈ−８−）リアゾｏ 〔４、３−ａ ）［１）ベンズア
ゼピンが得うレタ。
（ｂ）１−ブロモ−８−クロロ−６−（２−フルオロフ
ェニル）−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ［４゜３−ａ］（１〕
ベンズアゼビア３．９ｆをメタノール９０ｍＫ１！！濁
させ、ナトリウムメチレート１．６２Ｖで処理した。こ
の混合物を還流下で２０時間加熱沸騰させ、次に蒸発さ
せた。主に８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）
−１−メトキシ−４Ｈ−１１−トリアゾｏ（４，３−ａ
〕（１〕ベンズアゼピンを含む残渣を４８憾臭化水素酸
１００−中にて還流下で４．５時間加熱沸騰させた。こ
の混合物を水で希釈し、炭酸す） ＩＪウムで弱アルカ
リ性ＫＬ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液
を蒸発させ、残渣を酸化アルミニウム（活性度ＩＩＩ）
１２０ ｆ上でクロマトグラフィーにかけた。不純物
をベンゼン／クロロホルム（９：１〜１：４）で溶離し
た。メタノール１チ〜１０畳を含むクロロホルムで溶離
し、生じた物質をベンゼンから２回再結晶し、融点２２
３〜２２５℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニ
ル）−２゜４−ジヒドロ−ＩＨ−ｓ−）リアゾロ（４，
３−ａｌ［１）ベンズアゼピン−１−オンが得られた。
ェニル）−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ［４゜３−ａ］（１〕
ベンズアゼビア３．９ｆをメタノール９０ｍＫ１！！濁
させ、ナトリウムメチレート１．６２Ｖで処理した。こ
の混合物を還流下で２０時間加熱沸騰させ、次に蒸発さ
せた。主に８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）
−１−メトキシ−４Ｈ−１１−トリアゾｏ（４，３−ａ
〕（１〕ベンズアゼピンを含む残渣を４８憾臭化水素酸
１００−中にて還流下で４．５時間加熱沸騰させた。こ
の混合物を水で希釈し、炭酸す） ＩＪウムで弱アルカ
リ性ＫＬ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液
を蒸発させ、残渣を酸化アルミニウム（活性度ＩＩＩ）
１２０ ｆ上でクロマトグラフィーにかけた。不純物
をベンゼン／クロロホルム（９：１〜１：４）で溶離し
た。メタノール１チ〜１０畳を含むクロロホルムで溶離
し、生じた物質をベンゼンから２回再結晶し、融点２２
３〜２２５℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニ
ル）−２゜４−ジヒドロ−ＩＨ−ｓ−）リアゾロ（４，
３−ａｌ［１）ベンズアゼピン−１−オンが得られた。
実施例２１
１ａ） 実施例２０１ａ）Ｋ述べた方法に従い、８−
クロロー６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−８−トリ
アゾロ（：４，３−ｍ）（”１）ベンズアゼピン８．１
ｆを臭素化した。融点２３４℃の１−ブロモ−８−クロ
ロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１−）リアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１〕ベンズアゼピンが得られた。
クロロー６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−８−トリ
アゾロ（：４，３−ｍ）（”１）ベンズアゼピン８．１
ｆを臭素化した。融点２３４℃の１−ブロモ−８−クロ
ロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−１−）リアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１〕ベンズアゼピンが得られた。
（ｂ）１−ブロモー８−クロロ−６−（２−クロロフェ
ニル）−４Ｈ−１−トリアゾロ〔４１３−ａ）［１）ベ
ンズアゼピン９ｔを８５１ｇリン酸２６３−中にて１４
０℃で２２′時間攪拌した。この混合物を氷／水１．５
ＫＩＫ注ぎ、２８ｔｓ水駿化ナトリウム溶液で中和した
。生成物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出
液にょる残渣をシリカゲル３００Ｐ上でクロマトグラフ
ィーにかけた。不純物をクロロホルムで溶離して分離し
た。
ニル）−４Ｈ−１−トリアゾロ〔４１３−ａ）［１）ベ
ンズアゼピン９ｔを８５１ｇリン酸２６３−中にて１４
０℃で２２′時間攪拌した。この混合物を氷／水１．５
ＫＩＫ注ぎ、２８ｔｓ水駿化ナトリウム溶液で中和した
。生成物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出
液にょる残渣をシリカゲル３００Ｐ上でクロマトグラフ
ィーにかけた。不純物をクロロホルムで溶離して分離し
た。
エタノール２１！または４優を含むクロロ朶ルムで溶離
し、生じた物質をジエチルエーテル／ジイソプロピルエ
ーテルから結晶させ、酢酸エチルから再結晶させ、融点
２５０〜２５１℃の８−クロロ−６−（２−クロロフェ
ニル’）−２，４−ジヒドａ−Ｉ Ｈ−ｓ −）リアゾ
ｏ（４，３−ａ”ｌ（：１１ベンズアゼピン−１−オン
が得られた。
し、生じた物質をジエチルエーテル／ジイソプロピルエ
ーテルから結晶させ、酢酸エチルから再結晶させ、融点
２５０〜２５１℃の８−クロロ−６−（２−クロロフェ
ニル’）−２，４−ジヒドａ−Ｉ Ｈ−ｓ −）リアゾ
ｏ（４，３−ａ”ｌ（：１１ベンズアゼピン−１−オン
が得られた。
実施例２２
実施例２１（ｂ）と同様にして、１−ブロモー８−゛ク
ロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−−卜→リ
アゾロＣ４，３−ａ〕［１］ベンズアゼピンから、融点
２２３〜２２５℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフ
ェニル）−２，４−ジヒドロ−１）Ｉ−ｓ−）リアゾロ
［４，３−ａ）［１）ベンズアゼピン−１−オンが得ら
れた。
ロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−−卜→リ
アゾロＣ４，３−ａ〕［１］ベンズアゼピンから、融点
２２３〜２２５℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフ
ェニル）−２，４−ジヒドロ−１）Ｉ−ｓ−）リアゾロ
［４，３−ａ）［１）ベンズアゼピン−１−オンが得ら
れた。
実施例２３
７−１０ロー５−（２−７シオロフエニル）−２−ヒド
ラジノ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン０．１５ｆをピリジ
ン１０１に溶解し、トルエン中のホスゲンの１４．３１
溶液１．４４−で処理した。この混合物を６０℃に５時
間加熱し、次に真空下で蒸発させた。残渣をベンゼン及
び水閘に分配させた。
ラジノ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン０．１５ｆをピリジ
ン１０１に溶解し、トルエン中のホスゲンの１４．３１
溶液１．４４−で処理した。この混合物を６０℃に５時
間加熱し、次に真空下で蒸発させた。残渣をベンゼン及
び水閘に分配させた。
ベンゼン相を順次水、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で
洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をベンゼン
／酢酸エチル（１９：１及び９：１）で溶離しながら、
シリカゲル１５ｒ上セクロマトグラフイーにかけた。エ
ーテル／ヘキサンから再結晶後、融点２２３〜２２５℃
の純８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２，
４−ジヒドロ−ＩＨ−８−トリアゾロ［４，３−ａ”Ｈ
ｌ”）ベンズアゼピン−１−オンが得うレタ。
洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をベンゼン
／酢酸エチル（１９：１及び９：１）で溶離しながら、
シリカゲル１５ｒ上セクロマトグラフイーにかけた。エ
ーテル／ヘキサンから再結晶後、融点２２３〜２２５℃
の純８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２，
４−ジヒドロ−ＩＨ−８−トリアゾロ［４，３−ａ”Ｈ
ｌ”）ベンズアゼピン−１−オンが得うレタ。
実施例２４
７−クロロ−５−（２−）ｖオロフエニ髪）−２−ヒド
ラジノ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン３ｆをジメチルホル
ムアミド４０ｍＩＪＫ溶解した。Ｎ、Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール３，６Ｆを加えた後、この混合物を５０
℃で１６時間攪拌した。次に得られた溶液を水フ０ＯＩ
ＩＪＶｃ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水
及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をクロロホルム／エタノール（９８，
５：１．５）で溶離しながらシリカゲル２００ｆ上でク
ロマトグラフィー＆ｌ）けた。ジイソプロピルエーテル
から再結晶後、融点２２３〜２２５℃の８−クロｏ−６
−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−ＩＨ
−ｓ−）リアゾロ［４，３−ａ）［１〕ベンズアゼピン
−１−オンが得られた。
ラジノ−３Ｈ−１−ベンズアゼピン３ｆをジメチルホル
ムアミド４０ｍＩＪＫ溶解した。Ｎ、Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール３，６Ｆを加えた後、この混合物を５０
℃で１６時間攪拌した。次に得られた溶液を水フ０ＯＩ
ＩＪＶｃ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水
及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をクロロホルム／エタノール（９８，
５：１．５）で溶離しながらシリカゲル２００ｆ上でク
ロマトグラフィー＆ｌ）けた。ジイソプロピルエーテル
から再結晶後、融点２２３〜２２５℃の８−クロｏ−６
−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−ＩＨ
−ｓ−）リアゾロ［４，３−ａ）［１〕ベンズアゼピン
−１−オンが得られた。
実施例２５
メタノール１６−及び塩化メチレン１６ｍの混合物中の
８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２，４−
ジヒドロ−ＩＨ−１−）リアゾロ［４，３−ａ）［１）
ベンズアゼピン−１−オン２．６５ｆの溶液を０℃にて
エーテル性ジアゾメタン溶液１００１１ｊで処理した。
８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２，４−
ジヒドロ−ＩＨ−１−）リアゾロ［４，３−ａ）［１）
ベンズアゼピン−１−オン２．６５ｆの溶液を０℃にて
エーテル性ジアゾメタン溶液１００１１ｊで処理した。
３時間後、更にジアゾメタン溶液３３１１ｊを加え、こ
の混合物を更に２時間放置した。溶液の蒸発後、残渣を
クロロホルム／エタノール（９９： １ ）で溶離しな
がらシリカゲル８０ｆ上でクロマトグラフィーにかけた
。
の混合物を更に２時間放置した。溶液の蒸発後、残渣を
クロロホルム／エタノール（９９： １ ）で溶離しな
がらシリカゲル８０ｆ上でクロマトグラフィーにかけた
。
粗製の生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶した。融
点１４２〜１４３℃の８−クロロ−６−（２−フルオロ
フェニル）−２，４−ジヒドロ−２−メチＡ／−ＩＨ−
ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］〔１〕ベンズアゼピン−
１−オンが得られた。
点１４２〜１４３℃の８−クロロ−６−（２−フルオロ
フェニル）−２，４−ジヒドロ−２−メチＡ／−ＩＨ−
ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］〔１〕ベンズアゼピン−
１−オンが得られた。
実施例２６
１−プロモー８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル
）−４Ｈ−１−）ジアゾ０［４，３−ａｌｌ［１）ベン
ズアゼピン５ｆをＮ−メチルピペラジン４０−中にて攪
拌しながら１２０℃に２１時間加熱した。冷却後、この
混合物を氷／水に注ぎ、ｐ ａ ｏホルムで抽出した。
）−４Ｈ−１−）ジアゾ０［４，３−ａｌｌ［１）ベン
ズアゼピン５ｆをＮ−メチルピペラジン４０−中にて攪
拌しながら１２０℃に２１時間加熱した。冷却後、この
混合物を氷／水に注ぎ、ｐ ａ ｏホルムで抽出した。
クロロホルム抽出１１１ｉＫよる残渣を７リカゲル１５
０ｆ上でクロマトグラフィーＫかけた。不純物をクロロ
ホルム／エタノール（９４：６）で溶離して分離した後
、所望の生成物がクロロホルム／エタノール（８５：１
５）で溶離して得られた。ジエチルエーテル／ジイソプ
ロピルエーテル及び酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶した後、融点２０９〜２１０ｃｏｓ−クロ
ロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４Ｈ−８−トリアゾロＣ４，３
−ａ〕［１］ペンズア・ビピンが得られた。
０ｆ上でクロマトグラフィーＫかけた。不純物をクロロ
ホルム／エタノール（９４：６）で溶離して分離した後
、所望の生成物がクロロホルム／エタノール（８５：１
５）で溶離して得られた。ジエチルエーテル／ジイソプ
ロピルエーテル及び酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶した後、融点２０９〜２１０ｃｏｓ−クロ
ロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４Ｈ−８−トリアゾロＣ４，３
−ａ〕［１］ペンズア・ビピンが得られた。
実施例２７
実施例２６と同様にして、１−プロモー８−りａ ｔｘ
−５−（２−フルオロフェニル）−４ＨＳ−トリアゾロ
［４，３−ａ）［１）ベンズアゼピン及びモルホリンか
ら、融点２４６〜２４７℃の８−クロロ−６−（２−フ
ルオロフェニル）−１−モルホリノ−４Ｈ−３−トリア
ゾロ［４，３−ａ）［１）ベンズアゼピンが得られた。
−５−（２−フルオロフェニル）−４ＨＳ−トリアゾロ
［４，３−ａ）［１）ベンズアゼピン及びモルホリンか
ら、融点２４６〜２４７℃の８−クロロ−６−（２−フ
ルオロフェニル）−１−モルホリノ−４Ｈ−３−トリア
ゾロ［４，３−ａ）［１）ベンズアゼピンが得られた。
実施例２８
実施例２６と同様にして、１−プロモー８−クロロ−６
−（２−フルオロフェニル）−４）１−１−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１〕ベンズアゼピン及びジメチルアミ
ンから、但しボンベ−チューブを用い、そして１２０℃
ＦＩＣ２時間、１５０℃に２時間加熱して、融点２４０
〜２４３℃の１−ジメチルアミノ−８−クロロ−６−（
２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−）リアゾロ［４，
３−ａ”１ｒｌ）ベンズアゼピンが得られた。
−（２−フルオロフェニル）−４）１−１−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１〕ベンズアゼピン及びジメチルアミ
ンから、但しボンベ−チューブを用い、そして１２０℃
ＦＩＣ２時間、１５０℃に２時間加熱して、融点２４０
〜２４３℃の１−ジメチルアミノ−８−クロロ−６−（
２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−）リアゾロ［４，
３−ａ”１ｒｌ）ベンズアゼピンが得られた。
実施例２９
１ａ） 氷酢酸２２〇−中の７−クロロ−５−（２−
フルオロフェニル）−２−ヒドラジノ−３Ｈ−１−ベン
ズアゼピン１８．２Ｆの溶液を１５℃にてクロロアセチ
ルクロライド５．１−で滴下処理した。この混合物を室
温で更に２時間攪拌した。
フルオロフェニル）−２−ヒドラジノ−３Ｈ−１−ベン
ズアゼピン１８．２Ｆの溶液を１５℃にてクロロアセチ
ルクロライド５．１−で滴下処理した。この混合物を室
温で更に２時間攪拌した。
この混合物を酢酸ナトリウム７．５ｆで処理し、室温で
２時間攪拌し、還流下で２０分間沸騰させ、次に真空下
で蒸発させ、残渣をクロロホルム及び水量に分配させ九
。有機相を炭酸水素す） ＩＪウム溶液及び水で洗浄し
、そして蒸発させた。得られた粗製の生成物をクロロホ
ルム／エタノール（９８，５：１．５）で溶離しながら
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、融点１８０
℃（分解）の白色結晶として、８−クロロ−１−（クロ
ロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−３
−トリアゾロ［４，３−ａ〕［１］ベンズアゼピンが得
られた。
２時間攪拌し、還流下で２０分間沸騰させ、次に真空下
で蒸発させ、残渣をクロロホルム及び水量に分配させ九
。有機相を炭酸水素す） ＩＪウム溶液及び水で洗浄し
、そして蒸発させた。得られた粗製の生成物をクロロホ
ルム／エタノール（９８，５：１．５）で溶離しながら
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、融点１８０
℃（分解）の白色結晶として、８−クロロ−１−（クロ
ロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−３
−トリアゾロ［４，３−ａ〕［１］ベンズアゼピンが得
られた。
（ｂ）８−クロロ−１−（クロロメチル）−６−（２−
フルオロフェニル）−４Ｈ−８−）ジアゾＯ［４，３−
ａ）〔ｔ）ベンズアゼピン７ｆ及びヨウ化ナトリウム２
．９ｔをアセトン１９５１に溶解した。この溶液を室温
で２時間撹拌し、沈殿した塩化ナトリウムを炉別し、Ｆ
液を攪拌しながら、反応混合物が塩基性に保持されるま
で、メチルアミンで処理した。更［１０分後、混合物を
蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び希塩酸間に分配させ
九。有機溶液をアンモニアでアルカリ性圧し、塩化ナト
リウムで飽和させ、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム抽出液を蒸発させた。残渣をクロロホルム／エタノ
ール（９：１）で溶１１Ｌながらシリカゲル３００ｆ上
でクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル／ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶後、融点１７０〜１７１℃の
８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−（メ
チルアミノメチル）−４Ｈ−１−）リアゾロ〔４゜３−
ａ）［１〕ベンズアゼピンが得られた。
フルオロフェニル）−４Ｈ−８−）ジアゾＯ［４，３−
ａ）〔ｔ）ベンズアゼピン７ｆ及びヨウ化ナトリウム２
．９ｔをアセトン１９５１に溶解した。この溶液を室温
で２時間撹拌し、沈殿した塩化ナトリウムを炉別し、Ｆ
液を攪拌しながら、反応混合物が塩基性に保持されるま
で、メチルアミンで処理した。更［１０分後、混合物を
蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び希塩酸間に分配させ
九。有機溶液をアンモニアでアルカリ性圧し、塩化ナト
リウムで飽和させ、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム抽出液を蒸発させた。残渣をクロロホルム／エタノ
ール（９：１）で溶１１Ｌながらシリカゲル３００ｆ上
でクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル／ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶後、融点１７０〜１７１℃の
８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−（メ
チルアミノメチル）−４Ｈ−１−）リアゾロ〔４゜３−
ａ）［１〕ベンズアゼピンが得られた。
塩酸塩に転化するために１この物質をエタノールに溶解
し、酢酸エチル中の塩化水素の計算量で処理した。エー
テルを加えた後、融点２４０℃＜分解）ｃｖｓ−ｐクロ
ー６−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルアミノ
メチル）−４Ｈ−８−トリアゾロ（４，３−ａ〕［１）
ベンズアゼピン塩酸塩が得られた。
し、酢酸エチル中の塩化水素の計算量で処理した。エー
テルを加えた後、融点２４０℃＜分解）ｃｖｓ−ｐクロ
ー６−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルアミノ
メチル）−４Ｈ−８−トリアゾロ（４，３−ａ〕［１）
ベンズアゼピン塩酸塩が得られた。
実施例３０
実施例２９１ｂ）と同様にして、８−クロロ−１−（ク
ロロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−
１−トリアゾロ（４，３−ａ）〔１：ｌベンズアゼピン
及びＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミンから、融点１
４７℃の８＝−りＩｊｔ７−６−（２−フルオロフェニ
ル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノメチ
ル）−４Ｈ−８−トリアゾロ［４＊３ ａ〕（：１１
ベンズアゼピン及び融点２０４℃（分解）の対応する塩
酸塩が得られた。
ロロメチル）−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−
１−トリアゾロ（４，３−ａ）〔１：ｌベンズアゼピン
及びＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミンから、融点１
４７℃の８＝−りＩｊｔ７−６−（２−フルオロフェニ
ル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノメチ
ル）−４Ｈ−８−トリアゾロ［４＊３ ａ〕（：１１
ベンズアゼピン及び融点２０４℃（分解）の対応する塩
酸塩が得られた。
実施例３１
１ａ） へキサメチルリン酸トリアミド３８〇−中の
８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）１．３，４
．６−テトラヒドロ−２−オキソ−２Ｉ（−５，１−ベ
ンゾチアゾシン５．５−ジオキシド１３．４ｆの溶液を
２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１、２、３
、４−シナアジホスフェタン−２，４−ジスルフアイト
＠７．７ｆで処理し、この混合物を１００℃に２時間加
熱し、再び室温に冷却し、次に水８．３１に注いだ。こ
の混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出液を水及
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル溶液
を蒸発させ、残渣をシリカゲル５００を上でクロマトグ
ラフィーにかけた。エタノール０．５憾を含むクロロホ
ルムで溶離し、エーテル−２’）＝ら結晶し、融点２２
６℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１
、３、４、６−＝？）９ヒト。
８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）１．３，４
．６−テトラヒドロ−２−オキソ−２Ｉ（−５，１−ベ
ンゾチアゾシン５．５−ジオキシド１３．４ｆの溶液を
２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１、２、３
、４−シナアジホスフェタン−２，４−ジスルフアイト
＠７．７ｆで処理し、この混合物を１００℃に２時間加
熱し、再び室温に冷却し、次に水８．３１に注いだ。こ
の混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出液を水及
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル溶液
を蒸発させ、残渣をシリカゲル５００を上でクロマトグ
ラフィーにかけた。エタノール０．５憾を含むクロロホ
ルムで溶離し、エーテル−２’）＝ら結晶し、融点２２
６℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１
、３、４、６−＝？）９ヒト。
ロー２−チオノ−２Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン５，
５−ジオキシドが得られた。
５−ジオキシドが得られた。
ｌｂｌ テトラヒドロフラン１３４＠ｌ中のヒドラジ
ン水和物０．９１の溶液を８−クロロ−６−（２−フル
オロフェニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２−
チオノ−２Ｈ−ｓ、ｔ−ベンゾチアゾシン５，５−ジオ
キシド６．２ｆで処理した。この溶液をアルゴン気流下
にて室温で１．２５時間攪拌し、次に真空下で蒸発させ
た。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶させ、融点
１５９℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドラジノ−３，６−シヒドロー４Ｈ−５，１−
ベンゾチアゾシン５，５−ジオキシドが得られた。
ン水和物０．９１の溶液を８−クロロ−６−（２−フル
オロフェニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２−
チオノ−２Ｈ−ｓ、ｔ−ベンゾチアゾシン５，５−ジオ
キシド６．２ｆで処理した。この溶液をアルゴン気流下
にて室温で１．２５時間攪拌し、次に真空下で蒸発させ
た。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶させ、融点
１５９℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドラジノ−３，６−シヒドロー４Ｈ−５，１−
ベンゾチアゾシン５，５−ジオキシドが得られた。
（ｃ）Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール５．８ｔを
ジメチルホルムアミド１１８１Ｌｌ中の８−クロロ−６
−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドラジノ−３，６
−シヒドロー４Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン５，５−
ジオキシド５．９ｆの溶液に加え、この混合物を５２℃
で１８時間攪拌した。
ジメチルホルムアミド１１８１Ｌｌ中の８−クロロ−６
−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドラジノ−３，６
−シヒドロー４Ｈ−５，１−ベンゾチアゾシン５，５−
ジオキシド５．９ｆの溶液に加え、この混合物を５２℃
で１８時間攪拌した。
次に得られた溶液を水１．８ｔｌ／Ｃ注ぎ、酢酸エチル
１．２ｔで３回抽出した。有機抽出液を水及び飽和塩化
す） ＩＪウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣をクロロホルムから結晶させ、酢酸エチルから
再結晶させた。融点２９２〜２９３℃（７） ９−りｏ
ロー ７− （２−フルオロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ａ−）リアゾロ〔３゜４−ａ）〔ｘ）ペ
ンゾチアゾシ７−１（２Ｈ）−オン６．６−ジオキシド
が得られた。
１．２ｔで３回抽出した。有機抽出液を水及び飽和塩化
す） ＩＪウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣をクロロホルムから結晶させ、酢酸エチルから
再結晶させた。融点２９２〜２９３℃（７） ９−りｏ
ロー ７− （２−フルオロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ａ−）リアゾロ〔３゜４−ａ）〔ｘ）ペ
ンゾチアゾシ７−１（２Ｈ）−オン６．６−ジオキシド
が得られた。
１ｄ）９−り。。−７−（２−ｙヤオ。７壺＝ル）−４
，５−ジヒドロ−７Ｈ−８−トリアゾロ［３，４，−ａ
］［１）ベンゾチアゾシン−１（２Ｈ）−オン６．６−
ジオキシド５９１ｑを四塩化炭素６．Ｏｍ、ｔ−ブタノ
ール５． Ｑ ＠ｊ及び水０．３４−の混合物に懸濁さ
せ、１０’Ｃに冷却した。この混合物をはげしく攪拌し
ながらカリウムｔ−プチレー）１．５ｆで処理し、温度
を氷浴によって３０℃に保持した。この混合物を２０℃
で更に３０分間攪拌し、水に注ぎ、クロロホルムで５回
抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル２
０ｆ上でクロマトグラフィーにかけた。エタノール２憾
を含むクロロホルムで溶離シ、エーテルから結晶させ、
融点２２２〜２２４℃の８−クロロ−６−（２−フルオ
ロフェニル）−２，４−ジヒドロ−ＩＨ−８−トリアゾ
ロｃ４，３−ａｌｌ〔１〕ベンズアゼピン−１−オンが
得られた。
，５−ジヒドロ−７Ｈ−８−トリアゾロ［３，４，−ａ
］［１）ベンゾチアゾシン−１（２Ｈ）−オン６．６−
ジオキシド５９１ｑを四塩化炭素６．Ｏｍ、ｔ−ブタノ
ール５． Ｑ ＠ｊ及び水０．３４−の混合物に懸濁さ
せ、１０’Ｃに冷却した。この混合物をはげしく攪拌し
ながらカリウムｔ−プチレー）１．５ｆで処理し、温度
を氷浴によって３０℃に保持した。この混合物を２０℃
で更に３０分間攪拌し、水に注ぎ、クロロホルムで５回
抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル２
０ｆ上でクロマトグラフィーにかけた。エタノール２憾
を含むクロロホルムで溶離シ、エーテルから結晶させ、
融点２２２〜２２４℃の８−クロロ−６−（２−フルオ
ロフェニル）−２，４−ジヒドロ−ＩＨ−８−トリアゾ
ロｃ４，３−ａｌｌ〔１〕ベンズアゼピン−１−オンが
得られた。
実施例３２
１ａ）８−クロロ−１−（クロロメチル）−６−（２−
フルオロフェニル）−４Ｈ−ＩＩ−トリアゾロ［：４，
３−ａ）［：ｌ’ｌベンズアゼピン５００岬及びヨウ化
ナトリウム２１２１ｍ１をアセトン１４ｍ１ｃ溶解した
。この混合物を室温で１時間攪拌し、沈殿した塩化ナト
リウムを炉別した。ｖ液を真空下にて４０℃で蒸発させ
た。主として８−クロロ−１−（ヨードメチル）−６−
（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−）リアゾロ〔４
＊ ３ ａ ）〔１〕ベンズアゼピンからなる残渣及
びカリウムフタルイミド３０８１１Ｆをテトラヒドロフ
ラン１５−に溶解した。この溶液を室温で３．５日間攪
拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有様
抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
フルオロフェニル）−４Ｈ−ＩＩ−トリアゾロ［：４，
３−ａ）［：ｌ’ｌベンズアゼピン５００岬及びヨウ化
ナトリウム２１２１ｍ１をアセトン１４ｍ１ｃ溶解した
。この混合物を室温で１時間攪拌し、沈殿した塩化ナト
リウムを炉別した。ｖ液を真空下にて４０℃で蒸発させ
た。主として８−クロロ−１−（ヨードメチル）−６−
（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−）リアゾロ〔４
＊ ３ ａ ）〔１〕ベンズアゼピンからなる残渣及
びカリウムフタルイミド３０８１１Ｆをテトラヒドロフ
ラン１５−に溶解した。この溶液を室温で３．５日間攪
拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有様
抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
残渣を酢酸エチル／エタノール（９：１）で溶離しなが
らシリカゲル３０ｆ上でクロマトグラフィーにかけ、次
いで酢酸エチル／エーテルから結晶させた。融点２３５
〜２３７℃の８−クロロ−１−（フタルイミドメチル）
−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−）ジアゾ
Ｏ［４，３−ａ）〔１〕ベンズアゼピンが得られた。
らシリカゲル３０ｆ上でクロマトグラフィーにかけ、次
いで酢酸エチル／エーテルから結晶させた。融点２３５
〜２３７℃の８−クロロ−１−（フタルイミドメチル）
−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−）ジアゾ
Ｏ［４，３−ａ）〔１〕ベンズアゼピンが得られた。
ｌｂ） ８−クロロ−１−（フタルイミドメチル）−
６−（２−フルオロフェニル）４Ｈ−１１−）リアゾロ
［４，３−ａ）ＣＩ）ベンズアゼピン２３５ｑをエタノ
ール１５−に溶解し、ヒドラジン水和物５００１１７で
処理した。この混合物を室温で２時間攪拌し、次にエタ
ノールを真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水で２回洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。残液を
酸化アルミニウム（中性、活性度１１１）１０ｆ上でク
ロマトグラフィーＫかけた。クロロホルム／エタノール
（９：１）で溶離し、酢酸エチルから結晶させ、融点１
８７〜１９０℃の１−（アミノメチル）−８−クロロ−
６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−３−トリアゾロ
（：４．３−ａ）［１）ベンズアゼピンが得られた。
６−（２−フルオロフェニル）４Ｈ−１１−）リアゾロ
［４，３−ａ）ＣＩ）ベンズアゼピン２３５ｑをエタノ
ール１５−に溶解し、ヒドラジン水和物５００１１７で
処理した。この混合物を室温で２時間攪拌し、次にエタ
ノールを真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水で２回洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。残液を
酸化アルミニウム（中性、活性度１１１）１０ｆ上でク
ロマトグラフィーＫかけた。クロロホルム／エタノール
（９：１）で溶離し、酢酸エチルから結晶させ、融点１
８７〜１９０℃の１−（アミノメチル）−８−クロロ−
６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−３−トリアゾロ
（：４．３−ａ）［１）ベンズアゼピンが得られた。
実施例３３
（ａ）８−クロロ−１−（クロロメチル）−６−（２−
フルオロフェニル’）−４Ｈ−８−トリアゾロ［４，３
−ａ）（１）ベンズアゼピン１．ｏ８ｆ及びヨウ化ナト
リウム４５８ｑをアセトン３゜ａＺＫ雫解し九。この混
合物を室温で１時間攪拌し、沈殿した塩化ナトリウムを
Ｆ別し、ろ液を真空下にて４０℃で蒸発させた。主とし
て８−クロロ−１−（コードメチル）−６−（２−フル
オロフェニル） −４Ｈ−ｓ−）ジアゾｏ（４，３−ａ
）〔１〕ベンズアゼピンからなる残渣及びナトリウムア
ジド１９８ｇ９をテトラヒドロフラン３０ｙｄＶＣ溶解
した。この溶液を室温で１８時間攪拌し、次に真空下で
蒸発させ九。残渣をクロロホルムに溶解し、水で２回洗
浄した。有機相を乾燥し、枦遇し、次に真空下で蒸発さ
せた。得られ九残渣を酢酸エチルで溶離しながらシリカ
ゲル２０Ｆ上でクロマトグラフィーＫかけ、イソプロピ
ルエーテルから結晶後、融点１４７〜１５０℃の１−（
アジドメチル）−８−クロロ−６−（２−フルオロフェ
ニル’）−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ（４ｓ ３ ａ ）
〔１〕ベンズアゼピンを得た。
フルオロフェニル’）−４Ｈ−８−トリアゾロ［４，３
−ａ）（１）ベンズアゼピン１．ｏ８ｆ及びヨウ化ナト
リウム４５８ｑをアセトン３゜ａＺＫ雫解し九。この混
合物を室温で１時間攪拌し、沈殿した塩化ナトリウムを
Ｆ別し、ろ液を真空下にて４０℃で蒸発させた。主とし
て８−クロロ−１−（コードメチル）−６−（２−フル
オロフェニル） −４Ｈ−ｓ−）ジアゾｏ（４，３−ａ
）〔１〕ベンズアゼピンからなる残渣及びナトリウムア
ジド１９８ｇ９をテトラヒドロフラン３０ｙｄＶＣ溶解
した。この溶液を室温で１８時間攪拌し、次に真空下で
蒸発させ九。残渣をクロロホルムに溶解し、水で２回洗
浄した。有機相を乾燥し、枦遇し、次に真空下で蒸発さ
せた。得られ九残渣を酢酸エチルで溶離しながらシリカ
ゲル２０Ｆ上でクロマトグラフィーＫかけ、イソプロピ
ルエーテルから結晶後、融点１４７〜１５０℃の１−（
アジドメチル）−８−クロロ−６−（２−フルオロフェ
ニル’）−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ（４ｓ ３ ａ ）
〔１〕ベンズアゼピンを得た。
１ｂ）１−（アジドメチル）−８−クロロ−６−（２−
フルオロフェニル’）−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ（：４．
３−ａ）［１）ベンズアゼピン７３４キをエタノールに
溶解し、０℃に冷却した。この温度で２Ｎ水酸化ナトリ
ウム９．５−中の塩化スズに水利物６７５岬の溶液を滴
下した。この混合物を０〜５℃で４５分間攪拌し、次に
酢酸エチルで希釈し、水で４回洗浄した。有機相を乾燥
し、そして蒸発させた。酢酸エチルから結晶させ、融点
１８７〜１９０℃の１−（アミノメチル）−８−りｏ
ｏ −６−（２−７ルオロフｘ＝ル）−４Ｈ−３−トリ
アゾロＣ４＊ ３ ａ ］ ＣＩ ）ベンズアゼピン
が得られた。
フルオロフェニル’）−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ（：４．
３−ａ）［１）ベンズアゼピン７３４キをエタノールに
溶解し、０℃に冷却した。この温度で２Ｎ水酸化ナトリ
ウム９．５−中の塩化スズに水利物６７５岬の溶液を滴
下した。この混合物を０〜５℃で４５分間攪拌し、次に
酢酸エチルで希釈し、水で４回洗浄した。有機相を乾燥
し、そして蒸発させた。酢酸エチルから結晶させ、融点
１８７〜１９０℃の１−（アミノメチル）−８−りｏ
ｏ −６−（２−７ルオロフｘ＝ル）−４Ｈ−３−トリ
アゾロＣ４＊ ３ ａ ］ ＣＩ ）ベンズアゼピン
が得られた。
実施例３４
（ａ）７−クロロ−５−（２−フルオロ７エ二ル）−１
，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン３０Ｆをヘキサメチルリン酸トリアミド１
０５−に溶解し、２．４−ビス−（４−メトキシフェニ
ル）−１，２，３゜４−クチアジホスフェタン−２，４
−ジスルフアイド２２ｆで処理した。この混合物を１０
０℃に１時間加熱し、再び室温に冷却し、水１．４１に
注いだ。この混合物を酢酸エチルで４回抽出し、有機抽
出液を水で洗浄した。酢酸エチル溶液を乾燥し、炉遇し
、真空下で蒸発させた。残渣をエタノールから結晶させ
た後、融点１９０℃の７−クロロ−５−（２−フルオロ
フェニル）−１，３，４゜５−テトラヒドロ−２Ｈ−１
−ベンズアゼピン−２−千オンが得られた。
，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン３０Ｆをヘキサメチルリン酸トリアミド１
０５−に溶解し、２．４−ビス−（４−メトキシフェニ
ル）−１，２，３゜４−クチアジホスフェタン−２，４
−ジスルフアイド２２ｆで処理した。この混合物を１０
０℃に１時間加熱し、再び室温に冷却し、水１．４１に
注いだ。この混合物を酢酸エチルで４回抽出し、有機抽
出液を水で洗浄した。酢酸エチル溶液を乾燥し、炉遇し
、真空下で蒸発させた。残渣をエタノールから結晶させ
た後、融点１９０℃の７−クロロ−５−（２−フルオロ
フェニル）−１，３，４゜５−テトラヒドロ−２Ｈ−１
−ベンズアゼピン−２−千オンが得られた。
（ｂ） テトラヒドロフラン１．７５を中のヒドラジ
ン水和物１７．５−の溶液を７−クロロ−５−（２−ｙ
ルオａ７ｘ＝ル）−１，３，４＃ ５−テトラヒドロ−
２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオ７２２ Ｆで処理
した。この溶液をアルゴン気流下にて２時間攪拌し、真
空下にで４０℃で蒸発させ丸。残液をエーテルから結晶
させ、融点２１３〜２１５℃０７−クロロ−５−（２フ
ルオロフエニル）−２−ヒドラジノ−４，５−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンズアゼピンが得られる。
ン水和物１７．５−の溶液を７−クロロ−５−（２−ｙ
ルオａ７ｘ＝ル）−１，３，４＃ ５−テトラヒドロ−
２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−チオ７２２ Ｆで処理
した。この溶液をアルゴン気流下にて２時間攪拌し、真
空下にで４０℃で蒸発させ丸。残液をエーテルから結晶
させ、融点２１３〜２１５℃０７−クロロ−５−（２フ
ルオロフエニル）−２−ヒドラジノ−４，５−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンズアゼピンが得られる。
（Ｃ）７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２
−ヒドラジノ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズア
ゼピン１５．Ｏｆをジメチルホルムアミド２００ｍＫ溶
解した。Ｎ、Ｎ’−カルボニルシイ２ダゾール１８Ｆを
加え死後、混合物を５２℃で２０時間攪拌し、水２１に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し
、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル８００
ｆ上でクロマトグラフィーにかけた。エタノール２１１
を含むクロロホルムで溶離し、エーテルから結晶させ先
後、融点２３６〜２３８℃の８−クロロ−６−（２−フ
ルオロフェニル）−２，４，５゜６−チトラヒドローＩ
Ｈ−１−）リアゾロ〔４゜３−ａ）ＣＩ）ベンズアゼピ
ン−１−オンが得られた。
−ヒドラジノ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンズア
ゼピン１５．Ｏｆをジメチルホルムアミド２００ｍＫ溶
解した。Ｎ、Ｎ’−カルボニルシイ２ダゾール１８Ｆを
加え死後、混合物を５２℃で２０時間攪拌し、水２１に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し
、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル８００
ｆ上でクロマトグラフィーにかけた。エタノール２１１
を含むクロロホルムで溶離し、エーテルから結晶させ先
後、融点２３６〜２３８℃の８−クロロ−６−（２−フ
ルオロフェニル）−２，４，５゜６−チトラヒドローＩ
Ｈ−１−）リアゾロ〔４゜３−ａ）ＣＩ）ベンズアゼピ
ン−１−オンが得られた。
ｌｄ） 四塩化炭素１５０−中の８−クロロ−６−（
２−フルオロフェニル）−２，４，５，６−チトラヒド
ローＩＨ−８−）リアゾロｒ４，３−Ｊｌ）［”ｌ）ペ
ンズアゼピｙ−１−オｙ６６０ｗｇの懸濁液を臭素０．
１１−で処理し、５００Ｗ白熱灯で照射しながら、２時
間攪拌しながら加熱沸騰させた。この溶液を真空下で蒸
発させた。残渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、真空
下で蒸発させた。残渣をシリカゲル３５ｆ上でクロマト
グラフィーＫかけ九。トルエン／酢酸エチル（４：１）
で溶離し、酢酸エテル／エーテルから結晶させ、融点２
２１〜２２４℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェ
ニル）−２，４−ジヒドロ−ＩＨ−１−）リアゾロ［４
，３−ａ］［１）ベンズアゼピン−１−オンが得られ九
。
２−フルオロフェニル）−２，４，５，６−チトラヒド
ローＩＨ−８−）リアゾロｒ４，３−Ｊｌ）［”ｌ）ペ
ンズアゼピｙ−１−オｙ６６０ｗｇの懸濁液を臭素０．
１１−で処理し、５００Ｗ白熱灯で照射しながら、２時
間攪拌しながら加熱沸騰させた。この溶液を真空下で蒸
発させた。残渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、真空
下で蒸発させた。残渣をシリカゲル３５ｆ上でクロマト
グラフィーＫかけ九。トルエン／酢酸エチル（４：１）
で溶離し、酢酸エテル／エーテルから結晶させ、融点２
２１〜２２４℃の８−クロロ−６−（２−フルオロフェ
ニル）−２，４−ジヒドロ−ＩＨ−１−）リアゾロ［４
，３−ａ］［１）ベンズアゼピン−１−オンが得られ九
。
実施例３５
１ａ） ＩＩｔＪ［酸５ｍ中の６−（２−クロロフェ
ニル）−１−メチル−８−二トロー４Ｈ−＄−トリアゾ
ロ〔４，３−鳳〕〔１〕ベンズアゼピン１９５岬の懸濁
液を塩化スズ■３７５ｑで処理し、次にこの混合物を攪
拌し表から４０時間５０℃に加熱した。室温に冷却後、
混合物を炭酸水素ナト１１ウム溶液で中和し、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム抽出液を乾燥し、次に蒸
発させた。残渣を酢酸エチル／エーテルから結晶させ、
融点２７１〜２７３℃の８−アミノ−６−（２−クロロ
フェニル）−１−メチル−４Ｈ−畠−トリアゾロ〔４゜
３−ａ）（１）ベンズアゼピンが得られた。
ニル）−１−メチル−８−二トロー４Ｈ−＄−トリアゾ
ロ〔４，３−鳳〕〔１〕ベンズアゼピン１９５岬の懸濁
液を塩化スズ■３７５ｑで処理し、次にこの混合物を攪
拌し表から４０時間５０℃に加熱した。室温に冷却後、
混合物を炭酸水素ナト１１ウム溶液で中和し、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム抽出液を乾燥し、次に蒸
発させた。残渣を酢酸エチル／エーテルから結晶させ、
融点２７１〜２７３℃の８−アミノ−６−（２−クロロ
フェニル）−１−メチル−４Ｈ−畠−トリアゾロ〔４゜
３−ａ）（１）ベンズアゼピンが得られた。
１ｂ）２Ｎメタンスルホン酸１ｓｄ中の８−アきノー６
−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−魯一ト
リアゾロ（４，３−ａｒｃｌ）ベンズアゼピン１５５ダ
の溶液を０℃に冷却し、水０．２−中の亜硝酸ナトリウ
ム４４ｗｐ！Ｉ）溶液で処理し九。との混合物を５℃で
５分間攪拌し、次に４８参臭化水素酸２．４１１ｊ中の
臭化鋼ＩＩ）２０６ｑの溶液に加え魁この混合物を室温
で更に１０分間攪拌し、次に炭酸水素ナトリウム溶液で
中和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液
を乾燥し、次に蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解
し、シリカゲル５ｆ上でクロマトグラフィーにかけた。
−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−魯一ト
リアゾロ（４，３−ａｒｃｌ）ベンズアゼピン１５５ダ
の溶液を０℃に冷却し、水０．２−中の亜硝酸ナトリウ
ム４４ｗｐ！Ｉ）溶液で処理し九。との混合物を５℃で
５分間攪拌し、次に４８参臭化水素酸２．４１１ｊ中の
臭化鋼ＩＩ）２０６ｑの溶液に加え魁この混合物を室温
で更に１０分間攪拌し、次に炭酸水素ナトリウム溶液で
中和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液
を乾燥し、次に蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解
し、シリカゲル５ｆ上でクロマトグラフィーにかけた。
不純物をクロロホルムで溶離し、所望の生成物をクロロ
ホルム／エタノール（１９： １）テ溶離した。酢酸エ
チル／エーテルから結晶後、融点２５０〜２５２℃の８
−プロモー６−（２−クロロフェニル）−１−、ｄチル
−４Ｈ−ｍ−）９アゾロ（４，３−ａ）（１）ベンズア
ゼピンが得られた。
ホルム／エタノール（１９： １）テ溶離した。酢酸エ
チル／エーテルから結晶後、融点２５０〜２５２℃の８
−プロモー６−（２−クロロフェニル）−１−、ｄチル
−４Ｈ−ｍ−）９アゾロ（４，３−ａ）（１）ベンズア
ゼピンが得られた。
実施例Ａ
次の組成の錠剤の製法：
ｑ／錠剤
オン １５ラクト
ース １１０トウモロコシ
殿粉 ６１タルク
３．４ステアリン酸マグ
ネシウム ０．５合計重量１９０．０ 各成分を相互に僅合し、重量各１９０１９の錠剤に圧縮
シタ。この錠剤をエチルセルロース及ヒカルボワックス
で被覆した。
ース １１０トウモロコシ
殿粉 ６１タルク
３．４ステアリン酸マグ
ネシウム ０．５合計重量１９０．０ 各成分を相互に僅合し、重量各１９０１９の錠剤に圧縮
シタ。この錠剤をエチルセルロース及ヒカルボワックス
で被覆した。
本発明によって提供される次の活性物質を８−クロロ−
６−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドＷ−Ｉ
Ｈ−１−）ジアゾＥ１［４１３−１）〔１〕ベンズアゼ
ピン−１−オンの代りに錠剤に配合することができた： ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−４Ｈ−１−トリアゾロＣ４，３−ａ：］〔１〕ベン
ズアゼピン、 ８−クロロ−６−（２−クロロフエニ１％／）−１−メ
チル−４Ｈ−１−）リアゾロ［４，３−ａ］〔１〕ベン
ズアゼピン、 ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−８
−）リアゾロ（”４．３−ａ）［１］ベンズアゼピン及
び １−（アミノメチＡ／）−８−クロロ−６−（２−フル
オロフェニル）−４Ｈ−ｓ−） ｌＪ７：／。
６−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドＷ−Ｉ
Ｈ−１−）ジアゾＥ１［４１３−１）〔１〕ベンズアゼ
ピン−１−オンの代りに錠剤に配合することができた： ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−４Ｈ−１−トリアゾロＣ４，３−ａ：］〔１〕ベン
ズアゼピン、 ８−クロロ−６−（２−クロロフエニ１％／）−１−メ
チル−４Ｈ−１−）リアゾロ［４，３−ａ］〔１〕ベン
ズアゼピン、 ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−８
−）リアゾロ（”４．３−ａ）［１］ベンズアゼピン及
び １−（アミノメチＡ／）−８−クロロ−６−（２−フル
オロフェニル）−４Ｈ−ｓ−） ｌＪ７：／。
［４，３−ａ）（１）ベンズアゼピン。
実施例Ｂ
アンプル剤の製造：
１−（アミツメチル）−８−クロロ−６−（２−フルオ
ロフエニＡ／） −４Ｈ−ｓ −）リアゾロ（４，３−
！１１（１１ベンズアゼピン塩酸塩５．Ｏｆ及得塩化ナ
トリウム８．５２をやや加温しな４１ら２回蒸留した水
９００−に溶解した。この溶液を１値が４．０〜３．５
になるま−１”０．ＩＮ塩酸ア処理し、次に２回蒸留し
た水で合計容量１０００ｍｔでＫした。この溶液を２１
１＃〜１０−のアンプルに充填した。アンプルを封じた
後、これらのアンプルを常法で、オートクレーブ中で加
熱して滅菌した。
ロフエニＡ／） −４Ｈ−ｓ −）リアゾロ（４，３−
！１１（１１ベンズアゼピン塩酸塩５．Ｏｆ及得塩化ナ
トリウム８．５２をやや加温しな４１ら２回蒸留した水
９００−に溶解した。この溶液を１値が４．０〜３．５
になるま−１”０．ＩＮ塩酸ア処理し、次に２回蒸留し
た水で合計容量１０００ｍｔでＫした。この溶液を２１
１＃〜１０−のアンプルに充填した。アンプルを封じた
後、これらのアンプルを常法で、オートクレーブ中で加
熱して滅菌した。
特許出願人 エフ・ホフマン・う・ロシュ・ラント・
コンパニー・アクチェ ンゲゼνシャフト
コンパニー・アクチェ ンゲゼνシャフト
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、Ｒ′は水素、低級アルキル、４−ピリジルまたは
基−（’ＣＨ，） −ＮＲ’Ｒ’を表わし、Ｒ２及びＲ
１は一緒に々って追加の結合を表わすか、或いはＲ１及
びＲ２は一緒になってオキソ基を表わし、そしてＲ３け
水素または低級アルキルを表わし、Ｒ１ｊフェニル、０
−ハロフェニルまたは２−ピリジルを表わし、Ｒ′はハ
ロゲンまたはニトロを表わし、そしてＲ６は水素または
低級アルキルを表わし且つＲ７は水素、低級アルキル、
低級アルケニルまたけ低級アルキニルを表わすか、或い
はＲ６及びＲ？は窒素原子と一緒になって４−（低級ア
ルキル）−１−ピペラジニルまたは４−モルホリニルを
表わし、そしてｎは数Ｏまたは１を表わす、 のベンズアゼピン及びその製剤上許容し得る酸付加塩。 ２、Ｒ１が水素、メチルまたはアミノメチルを表わし、
そしてＲ１及びＲ１が一緒になって追加の結合を表わす
か、或いはＲ１及びＲ１が一緒になってオキソ基を表わ
し、そしてＲ３が水素を表わす特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３、Ｒ’７５ｆＯ−クロロフェニルまたは０−フルオロ
フェニルを表わす特許請求の範囲第１項または２項記載
の化合物。 ４、Ｒ１が塩素を表わす特許請求の範囲第１〜３項のい
ずれかに記載の化合物。 ５．８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２，
４−ジヒドロ−１）１−ｓ−）リアゾロＣ４，３−ａ）
［１）ベンズアゼピン−２−オンである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ６．１−（アミノメチル）−８−クロロ−６−（２−フ
ルオロフェニル）−４Ｈ−ｓ−）リア７ｔｌ：４，３−
ａ）［１）ベンズアゼピンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ７．８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−
メチル−４Ｈ−３−トリアゾロ〔４゜３−ａ〕（１１ベ
ンズアゼピンである特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 ８、一般式 式中、Ｒ１、Ｐ１Ｒ鳴及びＲ１は特許請求の範囲第１項
記載の意味を有し、そしてＸは離脱性基を表わす、 の化合物。 ９、一般式 式中、Ｒ’ 、Ｒ”及びｎは特許請求の範囲第１項記載
の意味を有し、そしてＸ“は離脱性基を表わす、 の化合物。 １０、一般式 式中、Ｒ’ 、Ｒ”及びｎは特許請求の範囲第１項記載
の意味を有し、そしてＺは保護基を表わし且つＲ”は水
素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニ
ルを表わすか、或いはＺ及びＲ？１は一緒になって保護
基を表わす、 の化合物。 １１、一般式 式中、Ｒはアジド、アジドメチル、シアノまたは基Ｒ＠
ＲｑＮ−Ｃｏ−を表わ己、そしてＲ’ 、Ｒ” ％ Ｒ
”及びＲ７は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する
、 の化合物。 １２、一般式 ＩＸ Ｘ ℃ 式中、Ｒ１は水素または低級アルキルを表わし、そして
Ｒ１１及びＲａ１Ｆｉ−緒にカって追加の結合を表わす
か、或い＃３ Ｒｌ １及びＲ１１は一緒に表ってオキ
ソ基を表わし、そしてＲ８Ｉは水素または低級アルキル
を表わし、Ｒ４及びＲ１Ｆｉ特許請求の範囲第１項記載
の意味を有する、 の化合物。 １３、製薬学的に活性物質としての特許請求の範囲第１
〜７項のいずれかに記載の化合物。 １４、不安解消側的に（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ
）活性な物質としての特許請求の範囲第１〜７項のいず
れかに記載の化合物。 １５、ｌａ） 一般式 式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ４及びＲ１は特許請求の範囲第１
項記載の意味を有し、そしてＸは離脱性基を表わす、 の化合物を環化するか、 （ｂ） 一般式 式中、Ｒ４及びＲ１は特許請求の範囲第１項記載の意味
を有し、そしてＸ′は離脱性基を表わす、 の化合物を加水分解するか、 式中、Ｒ４及びＲ１＃′ｉ特許請求の範囲第１項記載の
意味を有する、 の化合物を低級アルキル基を付与する試薬でアルキル化
するか、 ＋ｄ）一般式 式中、Ｒ’ 、Ｒ”及びｎ＃′ｉ特許請求の範囲第１項
記載の意味を有し、そしてＸ“は離脱性基を表わす、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒａ及びＲ７は特許請求の範囲第１項記載の意味
を有する、 のアミンと反応させるが、 ｌｅ） 一般式 式中、Ｒ’ 、Ｒ”及びｎは特許請求の範囲第１項記載
の意味を有し、そして２は保護基を表わし且っＲ”は水
素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニ
ルを表わすか、或いｔｉＺ 、＆びＲｊｌは一緒にかっ
て保護基を表わす、 の化合物から保護基を開裂させるか、 げ）一般式 式中、Ｒはアジド、アジドメチル、シアノまたは基Ｒ’
Ｒ’Ｎ−Ｃｏ−を表わし、そしてＲ’ 、Ｒ” 、Ｒ”
及びＲ７は特許請求の範囲＠１項記載の意味を有する、 の化合物を還元するか、 Ｉｇｌ 一般式 式中、Ｒ”は水素または低級アルキルを表わし、Ｒｆｆ
ｉｌ及びＲｊｌは一緒になって追加の結合を表わすか、
或いはＨ１１７ｉＪびＲｌｌは一緒になってオキソ基を
表わし、そしてＲ１１は水素または低級アルキルを表わ
し、Ｒ４及びＲ’ ｉｉ特許請求の範囲第１項記載の意
味を有する、 の化合物を脱水素化するか、 ｌｈｌ 一般式 式中、Ｒ■、Ｒ”及びＲ” は上記の意味を有し、そし
てＲ４は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物におけるアミン基をハロゲン原子またはニトロ
基で置換するか、成いは １ｉ）一般式 式中％ Ｒ”、Ｒ”及びＲｊｌは上記の意味を有し、そ
してＲ′及びＲ１は特許請求の範囲第１項記載の意味を
有する、 の化合物を強塩基の存在下において四塩化炭素と反応さ
せ、そして （ｊ）必要に応じて、得られる式Ｉの化合物を製剤上許
容し得る酸付加塩に変える ことを特徴とする特許請求の範囲ｍ１〜７項のいずれか
に記載の化合物の製造方法。 １６．特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化
合物を含んでなる薬剤。 １７、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化
合物を含んでなる不安解消剤。 １＆ 病気の抑制または予防における、特許請求の範囲
第１〜７項のいずれかに記載の化合物の使用。 １９、不安状態の抑制または予防における特許請求の範
囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物の使用。 ２、特許請求の範囲第２５項記載の方法または明らかに
その化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第１
〜７項のいずれかに記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH520181 | 1981-08-12 | ||
| CH5201/813 | 1981-08-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5839682A true JPS5839682A (ja) | 1983-03-08 |
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ID=4289627
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Country Status (20)
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| AT (1) | ATE23045T1 (ja) |
| AU (1) | AU552626B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3273894D1 (ja) |
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| ES (5) | ES8400437A1 (ja) |
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| GR (1) | GR77258B (ja) |
| HU (1) | HU186963B (ja) |
| IE (1) | IE53693B1 (ja) |
| IL (1) | IL66486A (ja) |
| MC (1) | MC1477A1 (ja) |
| NO (1) | NO822743L (ja) |
| NZ (1) | NZ201506A (ja) |
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| PT (1) | PT75414B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FR2541680B1 (fr) * | 1983-02-24 | 1985-06-14 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'amino-5 dithiole-1,2 one-3, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent |
| US4608374A (en) * | 1983-11-07 | 1986-08-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents |
| US4596799A (en) * | 1985-01-29 | 1986-06-24 | Ciba-Geigy Corporation | 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
Family Cites Families (8)
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-
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