JPH02111775A - イミダゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダゾジアゼピン誘導体に関する。

本発明は特に 一般式（Ｉ） 式中 Ａはａ及びβによって示される一２個の炭素原子と一緒
になって、下記の基 の中の１個を意味し、 Ｒ１は、随時ヒドロキシ、オキソ、アリール、又は基−
ＯＲ，−３Ｒ，又は−〇ＣＯＨによって置換されていて
良い部分的に不飽和の、低級炭化水素基又は、アリール
又は基−ＯＲ’−５Ｒ’又は−〇ＣＯＲ’によって置換
されている低級アルキル基を意味し、ここでＲ及びＲ′
はそれぞれアリール又は飽和又は部分的に不飽和の、随
時アリール又は低級アルコキシによって置換されていて
良いＣ１−１，−炭化水素基を意味する、 Ｒ２は水素を意味し、そして Ｒ１は低級アルキルを意味するか、又はＲ２とＲ３とは
一緒になって、ジメチレン又はトリメチレンを意味し、
そして Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロ又は低級アルキル、低級アルコ
キシと異なる意味を有する基−ＯＲ’を意味し、そして
更にＲ２とＲ３とが一緒になって、ジメチレン又はトリ
メチレンを意味する時は、γによって示される炭素原子
が、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−の立体配置を有する式（
Ｉ）の化合物を意味する、のイミダゾジアゼピン誘導体
に関する。これらの化合物は新規であり、他の化合物に
は見られない非常に貴重な薬理学的性質を有する。

本発明を要約すれば、 一般式（１） 式中 Ａはσ及びβによって示される２個の炭素原子と一緒に
なって、下記の基 の中の１個を意味し、 Ｒ１は、随時ヒドロキシ、オキソ、アリール又は基−Ｏ
Ｒ，−３Ｒ，又は−〇〇〇Ｈによって置換されていて良
い部分的に不飽和の、低級炭化水素基又は、アリール又
は基−ＯＲ’−５Ｒ’又は−〇ＣＯＲ’によって置換さ
れている低級アルキル基を意味し、ここでＲ及びＲ′は
それぞれアリール又は飽和又は部分的に不飽和の、随時
アリール又は低級アルコキシによって置換されていて良
いＣｌ−１８−炭化水素基を意味する、 Ｒ２は水素を意味し、そして Ｒ３は低級アルキルを意味するか、又はＲ２とＲ３とは
一緒になって、ジメチレン又はトリメチレンを意味し、
そして Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロ又は低級アルキル、低級アルコ
キシと異なる意味を有する基−ＯＲ’を意味し、そして
更にＲ２とＲ３とが一緒になって、ジメチレン又はトリ
メチレンを意味する時は、γによって示される炭素原子
が、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−の立体配置を有する式（
１）の化合物を意味する、の新規なイミダゾジアゼピン
誘導体は、痙彎、不安状態、ストレス、興奮状態及び睡
眠障害の抑制及び治療に、及び／又は鎮静作用を有する
１、４−ベンゾジアゼピン又はその他の物質が中枢ベン
ゾジアゼピンレセプターを経由して発揮する活性の一部
又は全てに対して部分選択的又は完全選択的に拮抗させ
るのに使用することができる。

本発明の目的は、上記式（１）の化合物それ自体、治療
学的に活性な上記式（ｒ）の化合物、その製造法、式（
１）の化合物と治療学的に不活性である担体を含む医薬
、そのような医薬の製造法、及び式（１）の化合物の、
疾患の抑制又は予防、特に痙攣、不安状態、ストレス、
興奮状態及び睡眠障害の抑制及び予防、及び／又は鎮静
作用を有する１、４−ベンゾジアゼピン又はその他の物
質が中枢ベンゾジアゼピンレセプターを経由して発揮す
る活性の一部又は全てに対する部分選択的又は完全選択
的拮抗での使用、そしてそれぞれ、式（Ｉ）の化合物の
医薬、特に上述した適応症で使用する医薬製造の為の使
用である。

文中、低級なる用語は、その炭素原子が７個以下、好ま
しくは４個以下である残基及び化合物を示すのに使用さ
れている。アルキルなる用語は、直鎖状、又は分枝鎖状
飽和炭化水素残基を示し、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル等である。アルコキシなる用語は
、酸素原子と結合した、上述のアルキルで定義したアル
キル残基を示す。アルケニルなる用語は、少なくとも１
個のオレフィン２重結合を含む直鎖状、又は分枝鎖状炭
化水素残基を示し、例えばシス−及びトランス−２−ブ
テン−２−イル、及びｌ−ブテン−３−イルである。ア
リールなる用語は、好ましくはｌ環性芳香族炭化水素残
基を示し、好ましくは、未置換であるか、又は低級アル
キル、低級アルコキシ及び／又はハロゲンによって置換
されている。特に断らなければ、ハロゲンなる用語は、
４種のハロゲン、即ち弗素、塩素、臭素、及びヨードを
示す。

炭化水素基なる用語は、開鎖及び環状基及びそれらの組
み合わせを示す。開鎖基は直鎖状、又は分枝鎖状である
ことができる。飽和低級炭化水素基は、例えばメチル、
エチル、ｌ−プロピル、ｔ−ブチル、３−ペンチル、ｌ
−ノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル
、及びｌ−シクロプロピルエチルである。不飽和炭化水
素基は、例えば上述したアルケニル基、特に低級アルケ
ニル基、又は少なくとも１個のアセチレン３重結合を有
する炭化水素残基、即ちアルキニル、特に低級アルキニ
ル基、例えばｌ−プロピン−３−イルである。

Ｒ１は、随時ヒドロキシ、オキソ、アリール又は基−Ｏ
Ｒ，−５Ｒ，又バーＯＣＯＲｌ：よッテ置換されていて
良い低級アルケニル、又は、アリール又は基−ＯＲ’、
−５Ｒ’又は−〇ＣＯＲ’によって置換されている低級
アルキル基特にヒドロキシ、又は基−０Ｒ１−５Ｒ，又
は−〇〇〇Ｈによって置換された低級アルケニル基又は
、基−ＯＲ’　　−５Ｒ’または一〇ＣＯＲ’によって
置換された低級アルキルを意味する。Ｒ及びＲ′は好ま
しくは、それぞれアリール、アリール−低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、Ｃ，−
、−シクロアルキル、又はＣ３−ｔ−シクロアルキル−
低級アルキルを意味する。、 Ｒ２が水素を意味し、モしてＲ３が低級アルキルを意味
する時、Ｒ３は好ましくは、メチルを表す。

ＨｌとＲ３とが一緒になってジメチレン又はトリメチレ
ンを意味する時、γで示される炭素原子は好ましくは、
（Ｓ）−立体配置を取る。

Ａが式（ａ）の残基を意味する時は、Ｒ′とＲｓの中の
１個が水素を意味する時は、他は水素又はハロゲンを意
味し、こうして例えばＲ４及びＲＩの双方が水素を意味
するか、又はＲ４が水素を意味し、そしてＲＩが弗素を
意味するか、又はＲ４が塩素又は臭素を意味し、そして
Ｒ６が水素を意味する。

本発明の好ましい式（りの化合物は、 ７−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−
１−プロピニル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル−６
Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼ
ピン−６−オン、３−（７−クロロ−５，６−シヒドロ
ー５−メチル−６−オキソ−４トイミダゾ［１，５−ａ
ｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−プ
ロピニル　酢酸エステル、７−クロロ−３−［３−（シ
クロプロピルメトキシ）−３−メチル−１−ブチニル］
−４，５−ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１
，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、 ７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−［（Ｚ）−５−ヒ
ドロキシ−３−メチル−３−ペンテン−１−イニル】−
５−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４
］ベンゾジアゼピン−６−オン、 ７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシ
−３メチル−４−ペンテン−１〜イニル］−５−メチル
−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オン、及び ７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−［（Ｅ）−５−ヒ
ドロキシ３−メチル−３−ペンテン−１−イニル］−５
−メチルー６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］
ベンゾジアゼピン−６−オン である。

式（Ｉ）の化合物は、本発明によって、ａ）一般式（Ｉ
Ｉ） 式中 Ａ、Ｒ”及びＲ３は特許請求の範囲第１項で与えられた
意味を有し、 Ｘは臭素又はヨードを意味し、 ただし Ａが式（ａ）の残基を意味し、Ｒ１及び／又はＲ５がハ
ロゲンを意味する場合、このハロゲンは、Ｘが臭素を意
味する時は、弗素又は塩素であり、Ｘがヨードを意味す
る時は、弗素、塩素、又は臭素である、 の化合物を、 一般式（ＩＩＩ） ＨＣＥＣ−Ｒ’　　　　　　　　　　　ＩＩＩ式中 Ｒ１は特許請求の範囲第１項に与えられた意味を有する の化合物と反応させるか、又は ｂ）式（Ｉ）で、 式中 Ｒ′がヒドロキシ又は 一般式（ＩＶ） ここで Ｅは低級アルキレンを意味し、そして Ｒ２、Ｒ３及びＡは特許請求の範囲第１項で与えられた
意味を有する の化合物に置換された部分的に不飽和の低級炭化水素を
意味する の化合物を、 基−ＯＲ又は−０ＣＯＲ又は基−ＯＲ’又は−ＯＣＯＨ
２を生成する試薬でエーテル化、又はアシル化して製造
することができる。

本発明の方法ａ）に従った式（Ｉｔ）の化合物と式（ｎ
ｌ）の化合物との反応は、パラジウム（ＩＩ）塩、例え
ば塩化パラジウム又は酢酸パラジウム、有機ホスフィン
、例えばトリフェニルホスフィン、沃化第１銅（１）及
び第２級又は第３級アミン、例えばジエチルアミン又は
トリエチルアミンの存在下に実施される。パラジウム（
ＩＩ）塩及び有機ホスフィンの代わりに、適当な対応す
る錯体、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（ｎ）ジクロリドも使用することができる。溶媒と
して、上述した第２級又は第３級アミンそれ自体、ハロ
ゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド又はそれらの混合物を使用することがで
きる。反応は、はぼ室温から約１２０℃の温度範囲で、
好ましくは還流温度で実施される。残りの反応パラメー
ターによって、反応時間は約１時間から約７０時間と変
えることができる。

式（ＩＩ）の出発物質は公知であり、それ自体、公知の
方法で容易に製造することができ、これらは当技術分野
の熟達者にとっては良く知られたことである。

本発明の方法ｂ）に従って、ヒドロキシ基はエーテル化
されるか、又はアシル化される。本発明の方法ｂ）はか
くしてヒドロキシ基のエーテル化、又はアシル化であり
、このようなエーテル化を実施する方法はそれ自体公知
であり、当技術分野の熟達者にとっては良く知られたこ
とである。対応するハライド、特に塩化物又は臭化物が
、エーテル化剤又はアシル化剤として好都合に使用され
る。

エーテル化の場合、同反応は塩基、例えばアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化カリウムの存在下に、そして反
応条件下で不活性である有機溶剤、例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等
の存在下に、好都合に実施される。アシル化の場合、同
反応は、酸結合剤、例えば第３級アミン、例えばピリジ
ン、これは同時に溶剤としても役に立つ、の存在下に好
都合に実施される。反応温度は、約−ｔｏ’ｃないし約
５０°Ｃが好都合である。

出発物質として使用される式（ＩＶ）の化合物は、方法
ａ）と同様に式（■）の化合物と式ＨＣ：Ｃ−Ｅ−ＯＨ
１ここでＥは上述した意味を有□する、の化合物とから
製造することができる。

以前にも述べたように、式ＣＩ）の化合物は新規である
。同化合物は、貴重な薬理学的性質を有し、その毒性は
低い。同化合物は、共通的な特徴として、中枢ベンゾジ
アゼピンレセプターに対して顕著な親和性を有し、優れ
た不安解消性、抗痙撃性、筋肉弛緩性、鎮静−催眠性示
し、及び／又は鎮静作用を有する１、４−ベンゾジアゼ
ピン又はその他の物質が中枢ベンゾジアゼピンレセプタ
ーを経由して発揮する活性の一部又は全部と、部分選択
的に又は完全選択的に拮抗する。

一般式（Ｉ）の化合物の中枢ベンゾジアゼピンレセプタ
ーへの親和性は、Ｌ　ｉｆｅ　　Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ　　
２０＋２１０１−２１１０　（１９７７）及び５ｃｉｅ
ｎｃｅ　　１９８．８４９−８５１（１９７７）に記載
されている方法に従って測定した。

同方法では、トリチウム化したジアゼパムが、大脳皮質
中の特定のベンゾジアゼピンレセプターへ結合するのを
、それぞれの試験物質によってどの程度妨げられるかを
測定する。ＩＣ，。（５０％阻害濃度）は、トリチウム
化したジアゼパムが大脳皮質中の特定ベンゾジアゼピン
レセプターと結合するのを５０％妨げる試験物質の濃度
である。

一般式（ｒ）によって定義された化合物の代表的なもの
について得られた結果を下記表に示す。

化合物　　　ベンゾジアゼピンレセプター親和性：　Ｉ
　Ｃｓ＋＋、　ｎｍｏｌ／ＩＡ　　　　　’　　　　　
、４ Ｂ２．６ Ｃ５，Ｏ Ｄｌ、４ Ｂ３．７ Ｆ２．２ Ａ−７−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ
）−１−プロピニル］−４＋５Ｊヒドロ−５−メチル−
６Ｈイミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼ
ピン６−オン、 Ｂ−３−（７−クロロ−５，６−シヒドロー５−メチル
−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾＨ”’、’５”ａｌ　［
ｌ’、４］ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−プロピ
ニル　酢酸エステル、 Ｃ−７−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ
）−３−メチル−１−ブチニル］−４，５−ジヒドロ−
５−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４
］ベンゾジアゼピン−６−オン、 Ｄ＝７−クロロ−４，５−ジヒド０−３−　［（Ｚ）−
５−ヒドロキシ−３−メチル−３−ペンテン−１−イニ
ル］−５−メチルー５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［
１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、 Ｅ−７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−（３−ヒドロ
キシ３−メチル−４−ペンテン−１−イニル］　−５−
メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オン、及び Ｆ−７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−［（Ｅ）−５
−ヒドロキシ−３−メチル−３−ペンテン−１−イニル
］−５−メチルー６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１
，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 式（Ｉ）の化合物は医薬として、例えば薬物調剤の形で
使用することができる。薬物調剤は、例えば錠剤、被覆
錠剤、糖衣錠、硬質、軟質ゼラチンカプセル、液剤（ｓ
ｏｌｕｔｉｏｎ）　、乳剤、又は懸濁液の形で経口投与
することができる。しかし例えば主剤の形で直腸投与、
あるいは注射液の形で非経口的に投与することもできる
。

薬物調剤を製造するために、式（Ｉ）の化合物は、薬学
的に不活性な無機又は有機担体と加工することができる
。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル
の担体として例えば、乳糖、とうもろこし澱粉、又はそ
の誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用す
ることができる。

軟質ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば植物油、
ワックス、脂肪、半固体状及び液状ポリオール類等であ
る。しかし、活性物質の性質によっては、軟質ゼラチン
カプセルの場合、一般に担体は不要である。溶液剤及び
シロップ製造に適した担体は、例えば水、ポリオール類
、サッカロース、転化糖、葡萄糖等である。注射液に適
した担体は、例えば水、アルコール類、ポリオール類、
グリセリン、植物油等である。主剤に適した担体は、例
えば天然又は硬化油、ワックス、半液状又は液状ポリオ
ール類等である。

薬物製剤は又、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳
化剤、甘味料、着色剤、調味剤、浸透圧を変えるだめの
塩類、緩衝剤、被覆剤、又は抗酸化剤を含むことができ
る。更にその他の治療に有用な物質も含むことができる
。

先に述べたように、式（Ｉ）の化合物と、治療学的に不
活性な増量剤とを含む薬物製剤、そしてそのような製剤
を、１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物、そしてもし
必要ならば、１種又はそれ以上の治療学的に価値のある
物質を用いて、１種又はそれ以上の治療学的に不活性の
担体と共にガレヌス（ｇａ１６ｎ　ｉｃａ　ｌ　）製剤
（生薬製剤）を製造することからなる製造方法も又、本
発明の目的である。

先に述べたように、式（Ｉ）の化合物は、本発明によっ
て疾病の抑制及び予防、特に痙攣、不安状態の抑制、及
び／又は鎮静作用を有する１、４−ベンゾジアゼピン又
はその他の物質が中枢ベンゾジアゼピンレセプターを経
由して発揮する活性の一部又は全部に、部分的に又は完
全に拮抗するのに使用することができる。投与量は、広
範囲で変えることができ、勿論それぞれの場合の、個々
の必要性に合わせて決定する。経口投与の場合、１日の
投与量は、一般に約（ｋｌ　ｍｇないし１００　ｍｇで
十分である。

最後に、先に述べたように、式（Ｉ）の化合物を、医薬
を製造するのに、特に痙撃、不安状態、スｌｌ−ス、興
奮状態、及び睡眠障害の抑制又は予防に、及び／又は鎮
静作用を有する１、４−ベンゾジアゼピン又はその他の
物質が中枢ベンゾジアゼピンレセプターを経由して発揮
する活性の一部又は全部に、部分選択的に又は完全選択
的に拮抗させるのに使用する医薬の製造するのに使用す
ることも、本発明の目的である。

以下の実施例によって、本発明を更に詳細に説明する。

しかしながら、本発明はそれらに何等限定されるもので
はない。温度は全て０Ｃで与えられている。

実施例　ｌ ａ　）　　５．２０ｇ　（１４ｍｍｏｌ）の７−クロロ
−４，５−ジヒドロ−３−ヨード−５−メチル−６Ｈ−
イミダゾ［１，５−ａｌ［１，４］ベンゾジアゼピン−
６−オンを、３５　ｍＱのジエチルアミン中、１−０４
　ｇ　（１８，５ｍｍｏｌ）のプロパルギルアルコール
、７０　ｍｇのビス−（トリ７エ二ルホスフイン）−パ
ラジウム（ＩＩ）ジクロリド、及び１０　ｍｇの沃化第
１銅と共に還流下に沸騰加熱する。反応混合物は蒸発さ
せ、残渣を塩化メチレン中に懸濁させた。懸濁液は吸引
濾過し、ケーク状濾過物を酢酸エチルで洗浄した。エタ
ノールと、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから２回連続
して再結晶し、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−（
３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−５−メチル−６Ｈ
−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン（融点＝２５０＝２５２℃）を得る。

ｂ　）　　４．５ｇ（１，５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−
４，５−ジヒドロ−３−（３−ヒト、ロキシー１−プロ
ピニル）−５−メチル−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ
　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンを３０　ｍＱ
のピリジンに懸ｊ蜀し、４．１　ｍＱ（２０ｍｍｏｌ）
のカプリルクロリドを、０ないし５℃で１５分以内に滴
下した。冷却浴を外してから、反応混合物は室温で撹拌
しながら、２時間放置した。得られた混合物は３００　
ｒｎＱの水に注ぎ、３０　ｙｒＱの濃塩酸で酸性にした
。混合物は塩化メチレンで３回抽出し、有機相は一緒に
し、硫酸マグネシウム上で乾燥、そして蒸発した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル／塩
化メチレン（１／３）で溶出し、塩化メチレン、石油エ
ーテル及びヘキサンから結晶化させ、、５５ｇ（２２％
）の３−（７−クロロ−５，６−シヒドロー５−メチル
−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，
４］ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−プロピニルア
セテ−ト（融点：　７０−７２℃）が得られる。

同様な方法で、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−（
３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−５−メチル−６Ｈ
−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オンから、Ｃ）　　ピバロイルクロリドと反応
させて３−（７−クロロ−５，６−シヒドロー５−メチ
ル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１
，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）２−プロピニルピ
バレート（融点：　１４３−１４５℃）（酢酸エチルか
ら再結晶）を製造した。

ｄ）　アセチルクロリドと反応させて３−（７−クロロ
−５，６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ−４トイ
ミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−
３−イル）−２−プロピニルアセテート（融点：　１９
４−１９５℃）（塩化メチレンと酢酸エチルから再結晶
）を製造した。

ｅ）　シクロヘキサンカルボニルクロリドと反応させて
３−（７−クロロ−５，６−シヒドロー５−メチル−６
−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］
ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−プロピニルシクロ
ヘキサンカルボキシレート（融点：　１４３−１４４℃
）（酢酸エチルとヘキサンから再結晶）を製造した。

ｆ）　ペンゾイルクａリドと反応させて３−（７−クロ
ロ−５，６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ
−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−２−プロピニルベンゾエート（融点：
　１５２−１５４℃）（酢酸エチルから再結晶）を製造
した。

ｇ）　シクロプロパンカルボニルクロリドと反応させて
３−（７−クロロ−５，６−シヒドロー５−メチル−６
オキソー４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−２−プロビニルシクロプ
ロパン力ルポキシレート（融点：　１２０−１２１℃）
　　（酢酸エチルから再結晶）を製造した。

艮亙！−遣 ａ　）　　３．３４ｇ　（５９ｍｍｏｌ）の新しく粉末
化した水酸化カリウムを２５罰のｌｌｌＮ−ジメチルホ
ルムアミド中に懸濁させ、４．０ｇ　（１３，２ｍｍｏ
ｌ）の７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−（３−ヒド
ロキシ−１−プロピニル）−５−メチＡ、−６Ｈ−イミ
ダゾ［１，５−ａｌ　［１，４１ベンゾジアゼピン−６
−オンを加えて処理した。室温で５分間撹拌して、２℃
に冷却し、そこで４．９５ｇ（３１，１ｍｍｏｌ）のブ
ロモエチルシクロプロパンを添加した。反応混合物を室
温で１時間撹拌して、水中に注ぎ込んだ。得られた混合
物を塩化メチレンで３面抽出し、有機相を合わせ、水洗
、硫酸マグネシウム上で乾燥、そして蒸発した。残渣を
酢酸エチルとエーテルから再結晶して、４−０ｇ　（８
４％）の７−クロ′ロー３〜［３−（シクロプロピルメ
トキシ）−１−グロビニル］−４，５−ジヒドロ−５−
メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４１ベ
ンゾジアゼピン−６−オン（融点：　１２４−１２６℃
）を得た。

７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシ
−１−プロピニル）−５−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１
，５−ａｌ［１，４１ベンゾジアゼピン−６−オンから
同様は、ｂ）　　３−メトキシベンジルクロリドと反応
させて７−クロロ−４，５−ジヒ□ドロー３−　［３−
（３−メトキシベンジルオキシ）−１−プロピニル］−
５−メチルー６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４
１ベンゾジアゼピン−６−オン（融点：　１０４−１０
６℃）（塩化メチレンとヘキサンから再結晶）を製造し
た。

ｃ）　　４−メトキシベンジルクロリドと反応させて７
−クロロ−４，５−ジ′ヒドロ−３−［３−（４−メト
キシベンジルオキシ）−１−プロピニル１−５−メチル
−６トイミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４１ベンゾジア
ゼピン−６−ｔン（融点：　１０８−１１０℃）（酢酸
エチルとヘキサンから再結晶）を製造した。

ｄ）　臭化ベンジルと反応させて３−　［３−（ベンジ
ルオキシ）−１−プロピニル１−７−クロロ−４，５−
ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ
　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン（融点：　１
０８−１０９°Ｃ）（メタノールとエーテルから再結晶
）を製造した。

ｅ）　ブロモメチルシクロヘキサンと反応させて７−ク
ロロ−３−［３−（シクロへキシルメトキシ）−１−プ
ロピニル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−イ
ミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−
６−オン（融点：　６８−７１’Ｃ）　　（酢酸エチル
とヘキサンから再結晶）を製造した。

ｆ）　プロパルギルプロミドと反応させて７−クロロ−
４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−［３−（３−プロ
ピニルオキシ）−１−プロピニル］−６Ｈ−イミダゾ［
１゜５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン
（融点＝１３４−１３４°Ｏ）（メタノールとエーテル
から再結晶）を製造した。

ｇ）２−クロロエチルメチルエーテルと反応させて７−
クロロ−４，５−ジヒドロ−３−［３−（２−メトキシ
エトキシ）−１−プロピニル］−５−メチルー６Ｈ−イ
ミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−
６−オン（融点：　１０８−１０９°Ｏ）　　（メタノ
ールとエーテルから再結晶）を製造した。

ヌ】日１−１ ａ　）　　３−７３ｇ　（１０ｍｍｏｌ）の７−クロロ
−４，５−ジヒド０−３−ヨードー５−メチル−６Ｈ−
イミダゾ［１、５−ａｌ［１，４］ベンゾジアゼピン−
６−オンを、、ｌＯｇ　（１２ｍｍｏｌ）の２−メチル
−３−ブチン−２〜オルと２０　ｍＱのジエチルアミン
と混合する。次いで７０　ｍｇのビス（トリフェニルホ
スフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドと１０　ｍ
ｇの沃化第１銅を添加、混合物は室温で６０時間撹拌す
る。反応混合物を蒸発し、残渣を塩化メチレンに溶解す
る。得られた溶液を２回水洗し、硫酸マグネシウム上で
乾燥、そして蒸発した。残渣を酢酸エチルから再結晶し
、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキ
シ−３−メチル−１−ブチニル）−５−メチル−６Ｈ−
イミダゾ［１，５−ａｌ［１，４１ベンゾジアゼピン−
６−オン（融点：　１９３−１９４°Ｃ）を得た。

実施例２と同様に７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３（
３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−５−メ
チル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベン
ゾジアゼピン−６−オンから、 ｂ）　　２−クロロベンジルクロリドと反応させて、７
−りロロー３−　［３−（２−クロロベンジルオキシ）
−３メチル−１−ブチニル］−４，５−ジヒドロ−５−
メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オン（融点：　１４２−１４３°
Ｃ）（酢酸エチルとヘキサンから再結晶）を製造した。

ｃ）４−クロロベンジルクロリドと反応させて、７−ク
ロロ−３−［３−（４−クロロベンジルオキシ）−３メ
チル−１−ブチニル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル
−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６オン（融点：　１０７−１０８°Ｃ）（酢
酸エチルとヘキサンから再結晶）を製造した。

ｄ）　　３−クロロベンジルクロリドと反応させて、７
−クロロ−３−［３−（３−クロロベンジルオキシ）−
３メチル−１−ブチニル］−４，５−ジヒドロ−５−メ
チル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベン
ゾジアゼピン−６オン（融点：　１６２−１６３℃）（
酢酸エチルとヘキサンから再結晶）を製造した。

ｅ）　ベンジルプロミドと反応させて、３−　［３−（
ベンジルオキシ）−３−メチル−１−フチニル］−７−
クロロー４．５−ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−イミダ
ゾ［１゜５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−
オン（融点：１４３−１４４°Ｃ）（酢酸エチルとエー
テルから再結晶）を製造した。

ｆ）　　ブロモメチルシクロフロパンと反応すせて、７
−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−３
−メチル−１−ブチニル］−４，５−ジヒドロ−５−メ
チル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベン
ゾジアゼピン−〇−オン（融点：　１３８−１４０°Ｃ
）（酢酸エチルから再結晶）を製造した。

ｇ）　実施例１ｂ）と同様に、７−クロロ−４，５ジヒ
ドロ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニ
ル）−５−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［
１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンから、３−（７−
クロロ−５，６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ−
４Ｈ−イミダゾ［１、５−ａｌ［１，４］ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）　−１，１−ジメチル−２−プロとニ
ルシクロプロパン力ルポジシレート（融点：　１３９−
１旧°Ｃ）（酢酸エチルとヘキサンから再結晶）を製造
した。

実施例　４ ３−３０ｇ　（１０ｍｍｏｌ）の７−クロロ−４，５−
ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブ
チニル）−５−メｆ　ルーＯＨ−イミダゾ［１，５−ａ
ｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンを２０　ｍ
Ｑ　のピリジンに溶解、室温で、５７ｇ　（１３ｍｍｏ
ｌ）のピパロイルクロリドで処理した。反応混合物は６
５°Ｃで２４時間撹拌し、それから蒸発した。残渣を塩
化メチレンに取り、溶液をＩＮ塩酸で１回、そして水で
２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、そして蒸発し
た。シリカゲルクロマトグラフィを用い、酢酸エチルで
溶出し、続いて酢酸エチルとヘキサンから再結晶させて
０．９６ｇ　（理論量の２３％）の３−（７−クロロ−
５，６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イ
ミダゾ［１，５−ａｌ［１，４］ベンゾジアゼピン−３
−イル）　−１，１−ジメチル−２−プロピニルピバレ
ート（融点：　１３２−１３３℃）が得られた。

同様な方法で、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−（
３ヒドロキシ−１−ブチニル）−５−メチル−６Ｈ−イ
ミダゾ　［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オンから、 ｂ）　アセチルクロリドと４℃で、そして室温で２．５
時間反応させて、３−（７−クロロ−５，６−シヒドロ
ー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−
ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−
メチル−２−プロピニルアセテート（融点：　１４４−
１４５°Ｏ）（酢酸エチルとヘキサンから再結晶）を得
た。収量：２．８６ｇ（理論量の８０％）。

Ｃ）　　シクロプロパンカルボニルクロリドと４℃で、
そして室温で一晩反応させて、３−（７−クロロ−５，
６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダ
ゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−３−
イル）−１−メチル−２−プロピニルシクロプロパン力
ルポキシレート（融点：　１５８−１６０″Ｏ）（酢酸
エチルとヘキサンから再結晶）を得た。収量：　２．４
５ｇ　（理論量の７１％）。

ｄ）　ピパロイルクロリドと５５−６０℃で４時間処理
して、３−（７−クロロ−５，６−シヒドロー５−メチ
ル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１
，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）　−１−メチル−
２−プロピニルアセテ−ト（融点：　１３８−１４０°
０）（酢酸エチルとへキサンから再結晶）を得た。収量
：　２．７５ｇ　（理論量の８４％）。

実施例　５ ａ　）　　７．４７ｇ　（２０ｍｍｏｌ）の７−りｏｏ
−４，５−ジヒドロ−３−ヨード−５−メチル−６Ｈ−
イミダゾ［１，５−ａｌ［１，４］ベンゾジアゼピン−
６−オンを、５０　ｍＱのジエチルアミンと２０　ｍＱ
の塩化エチレン中、１７５ｇ（２，５ｍｍｏｌ）の３−
ブチン−２−オル、７０　ｍｇのビス（トリフェニルホ
スフィン）−パラジウム（’Ｉ［）ジクロリド、及びｔ
ｏ　ｍｇの沃化第１銅と共に還流下に沸騰加熱する。反
応混合物は蒸発させ、残渣を塩化メチレン中に懸濁させ
た。懸濁液は吸引濾過し、濾過物を塩化メチレンで洗浄
、そして酢酸エチルから再結晶して、７−クロロ−４，
５−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）
−５−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン（融点：　２５１−２
５２℃）を得た。

実施例２と同様に′７−クロロー４．５−ジヒドロー３
（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−５−メチル−６Ｈ
−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オンから、 ｂ）　ベンジルプロミドと反応させて、３−　［３−（
ベンジルオキシ）−１−ブチニル］　−７−クロロ−４
゜５−ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５
−ａｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン（融
点：　１５０−１５１’（：り（酢酸エチルとエーテル
から再結晶）を製造した。

収量：　０．８２ｇ　（理論量の６３％）ｃ）　プロモ
メチルシクログロバンと５℃ないし室温で２．５時間反
応させて、７−クロロ−３−［３（シクロプロピルメト
キシ）　−１−ブチニル］　−４，５−ジヒドロ−５−
メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オン（融点：　１３８−１３９℃
）（メタノールとエーテルから再結晶）を製造した。

収量：　２．１７ｇ　（理論量の５８％）実施例　６ ａ　）　　２５　ｇ　（８５ｎ＋ｍｏｌ）の５．６−シ
ヒドロー５，７−シメチルー６−オギソー４Ｈ−イミダ
ゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−３−
カルボン酸エチルエステルを、３．４０ｇ　（８５ｍｍ
ｏｌ）の水酸化ナトリウム件、２００　ｍＱのエタノー
ル及び１５　ｒｘＱの水中で、沸騰還流下に１時間加熱
した。エタノール蒸発後、混合物は水で希釈、２１　ｍ
Ｑの４Ｎ塩酸で酸性にした。

得られた懸濁物を吸引濾過し、水洗した。吸引濾過して
得たケークを乾燥して、５．６−シヒドロー５，７−シ
メチルー６−オキソー４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　
　［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（２７
４−２７５°Ｃで分解）を得た。

ｂ）　　２２．２０　ｇ　（８１，８ｍｍｏｌ）の５，
６−ジヒドロ５．７−シメチルー６−オキソー４Ｈ−イ
ミダゾ［１，５−ａｌ　　［１゜４］ベンゾジアゼピン
−３−カルボン酸を金属浴中２９０−３００°Ｃで脱炭
酸が終わるまで加熱した。熔融物を塩化メチレンとエタ
ノールに溶解し、溶液は、塩化メチレンが溜出しなくな
る迄、濃縮する。同溶液から４．５−ジヒドロ−５，７
−シメチルー６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４
］ベンゾアゼピン−６−オン（融点：　２２４−２２５
°Ｃ）か結晶化析出してくる。

ｃ　）　１５．８５　ｇ　（６９，７ｍｍｏｌ）の４．
５−ジヒドロ−５゜７−シメチルー６Ｈ−イミダゾ［１
，５−ａｌ　［１，４１ベンゾアゼピン−６−オンを６
７　ｇ　（２６４ｍｍｏｌ）のヨードと、１００　ｍＱ
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、９５°Ｃで２．５
時間加熱した。反応混合物を４５０　ｍＱの水中に注ぎ
、塩化メチレンで処理、チオ硫酸ナトリウムで脱色、重
炭酸ナトリウムで中和する。水相を分離、塩化メチレン
で６回抽出した。有機相を合わせて水で３回洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、そして蒸発した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルで溶出、酢酸
エチルとヘキサンから再結晶して、４．５−ジヒドロ−
３−ヨード５．７−シメチルー６Ｈ−イミダゾ［１，５
−ａｌ　［１，４］　ベンゾアゼピン−６−オン（融点
：　１０６−１０８°Ｃ）を得た。

ｄ　）　　５　ｇ　（１４，２ｍｍｏりの４．５−ジヒ
ドロ−３−ヨード−５，７−シメチルー６Ｈ−イミダゾ
［１，５−ａｌ　　［１，４］ベンゾアゼピン−６−オ
ンを、１−５０　ｇ　（１７，８ｍｍｏｌ）の２−メチ
ル−３−ブチン−２−オル、７０　ｍｇ　のビス（トリ
フェニルホスフィン）−パラジウム（ｎ）ジクロリド及
び沃化第１銅と４０　ｍＱのジエチルアミン中、沸騰還
流下に加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をンリカゲ
ルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルで溶出した。酢
酸エチルから再結晶して４．５−ジヒドロ−３−（３−
ヒドロキシ−３−メチル−１ブチニル）−５，７−シメ
チルー６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ［１，４］ベンゾ
アゼピン−６−オン（融点：１６５−１６７’ｃ）を得
た。

ｅ）　実施例２と同様にして、４．５−ジヒドロ−３−
（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）　−５
，７ジメチルー６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，
４］　ベンゾアゼピン−６−オンとベンジルクロリドと
から、３（３−ベンジルオキシ−３−メチル−■−ブチ
ニル）　−４，５ジヒドロ−５，７−シメチルー６Ｈ−
イミダゾ［１，５−ａｌ［１，４］ベンゾアゼピン−６
−オン（融点＝１３４℃）（酢酸エチルとヘキサンから
再結晶）を得た。

０例　７ ａ）　　２７．３　ｇ　（１００ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−
８−クロロ１１　、１２．１３．１３ａ−テトラヒドロ
−９Ｈ−イミダゾ［１，５ａ］　ピＯ口［２，１−ｃｌ
　［１，４］−ベンゾジアゼピン−９オンを１００℃で
３時間、８８　ｇ　（３５０ｍｍｏｌ）のヨードと２０
０　ｍＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で撹拌する
。反応混合物は冷却し、分離してきた生成物を濾別、酢
酸エチルで洗浄、そして乾燥して、（Ｓ）−８−りＯＯ
−１１、１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１、イオ
ドー９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　　ピロロ　［２，
１−ｃｌ　　［１゜４１−ベンゾジアゼピン−９−オン
（融点：　２９８−３００’Ｃ！　）を得る。

ｂ）　　３．９９　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−計
クロロ１、１２．１３，１３ａ−テトラヒドロ−１−イ
オドー９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　ピロｏ　［２，
１−ｃｌ　［１，４］−ベンゾジアゼピン−９−オンを
１００℃で一晩、０．８８　ｇ　（１０，５ｍｍｏ　ｌ
　）の２−メチル−３−ブチン−２−オル、２５　ｍｇ
の酢酸パラジウム（■）　、１００　ｍｇのトリフェニ
ルホスフィン、及び１０　ｍｇの沃化第１銅と共に４０
　ｍＱのトリエチルアミンと、２０　ｍＱのＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中で撹拌する。反応混合物は蒸発乾
個して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢
酸エチルで溶出する。酢酸エチルから再結晶して、（Ｓ
）−８−クロロ−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒ
ドロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニ
ル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　　ピｏ　口［２
，１−ｃｌ　［１，４］−ベンゾジアゼピン−９−オン
（融点：　２３４−２３５°Ｃ）が得られる。

Ｃ）　実施例２と同様にして、（Ｓ）−８−クロ０−１
１　、１２．１３．１３ａ−テトラヒドロ−１−（３−
ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−９Ｈ−イミ
ダゾ［１、５−ａｌビｏ　ｏ　［２，ｌｃｌ　［１，４
］−ベンゾジアゼピン−９−オンとベンジルプロミドと
から、（Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−３−メチル
−１−ブチニル）−８−クロロ−１１，１２，１３，１
３ａ−テトラヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌピ
ｏ　口［２，１−ｃｌ　［１，４］−ベンゾジアゼピン
−９−オン（融点：　１４６−１４８°Ｏ）（酢酸エチ
ルとヘキサンから再結晶）を得る。

実施例　８ ａ　）　　７．４７　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）の７−クロ
ロ４．５−ジヒドロ−３−イオドー５−メチルー６Ｈ−
イミダゾＥｌ　、５−ａｌ［１，４］−ベンゾジアゼピ
ン−６−オン、２．８８　ｇ　（３０ｍｍｏｌ）の３−
メチル−１−ペンテン−４−イン−３−オル、１１０　
ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（
Ｉ［）ジクロリド及び３５　ｍｇの沃化第１銅とを、Ｏ
Ｑ　ｒｔｒＱのトリエチルアミンと３Ｑ　ｍＱのＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド中で１２時間加熱、沸騰還流さ
せる。反応混合物は蒸発し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィにかけ、酢酸エチルで溶出する。

残渣をアセトニトリルから再結晶して、４．３４ｇ（理
論量の６３％）の７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−
（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ペンテン−１−イ
ル）−５−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［
１，４１−ベンゾジアゼピン−６−オン（融点：　１８
５−１８７℃）を得る。

同様にして、７−クロロ４．５−ジヒドロ−３−イオド
ー５−メチルー６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，
４１−ベンゾジアゼピン−６−オンから、 ｂ）　シス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１
−オルと反応させて、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−
３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−３−メチル−３−ペン
テン−１−イニル］−５−メチルー６Ｈ−イミダゾ［１
，５−ａｌ　［１，４１ベンゾジアゼピン−６−オン（
融点：　１９３−１９４℃）（塩化メチレンと酢酸エチ
ルとから再結晶）を得る。

ｃ）　　トランス−３−メチル−２−ペンテン−４−イ
ン−１−オルと反応させて７−クロロ−４，５−ジヒド
ロ−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−３−メチル−３−
ペンテン−１−イニル】−５−メチル−ＱＨ−イミダゾ
［１，５−ａｌ　［１，４１ベンゾジアゼピン−６−オ
ン（融点：　１８６−１８８℃）（酢酸エチルとアセト
ニトリルから再結晶）を得る。

ｄ）　　メチルプロパルギルスルフィドと、トリエチル
アミンの代わりにジエチルアミンを使用して、７−クロ
ロ−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−［３−（メチ
ルチオ）−１−プロピニル１−６Ｈ−イミダゾ［１゜５
−ａｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン（融
点：１６５−１６６°Ｃ）（酢酸エチルから再結晶）を
得る。

ｅ）　　３−フチニルメチルスルフィドと、トリエチル
アミンの代わりにジエチルアミンを使用して、７−クロ
ロ−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−［４−（メチ
ルチオ）−１−ブチニル］−６Ｈ−イミダゾ［１，５−
ａｌ　［１゜４１ベンゾジアゼピン−６−オン（融点：
　１４３−１４５°Ｃ）（酢酸エチルから再結晶）を得
る。

ｆ）２−フェニルエチルプロパルギルエーテルと、トリ
エチルアミンの代わりにジエチルアミンを使用して、７
−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−［３−
（フェネチルオキシ）−１−プロピニル］　−６Ｈ−イ
ミダゾ［１，５−ａｌ　Ｅｌ、４］ベンゾジアゼピン−
６−オン（融点：　１４３−１４５°Ｃ）（酢酸エチル
とヘキサンから再結晶）を得る。

実施例　９ ａ）　　２．３１　ｇ　（１０＋ｎｍｏｌ）の８−フル
オロ−４，５−ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−イミダゾ
［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オ
ンを９５℃で、５時間、８．８８ｇ　（３５ｍｍｏｌ）
のヨードと２５　ｒｓＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドと撹拌した。反応混合物は３００　ｍＱの水に注ぎ、
チオ硫酸ナトリウム溶液で脱色、塩化メチレンで４回抽
出した。有機相は３回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥、そして蒸発した。残渣を酢酸エチルから再結晶
して、８−フルオロ−４，５−ジヒドロ−３−イオドー
５−メチルー６Ｈ−イミダ、ゾ［１，５−ａｌ　［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン（融点：　１８７−１
８８℃）を得た。

ｂ）　実施例８ａと同様にして、８−フルオロ−４゜５
−ジヒドロ−３−イオドー５−メチルー６Ｈ−イミダゾ
［１゜５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オ
ンと、ベンジルプロパルギルエーテルと、トリエチルア
ミンの代わりにジエチルアミンを使用して、３−　［３
−（ベンジルオキシ）−１−プロピニル］−４，５−ジ
ヒドロ−８−フルオロ−５−メチル−６Ｈ−イミダゾ［
１，５−ａｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン（融点：９０−９１’Ｃ）を得た。

実施例　１０ ａ　）　　１９．１　ｇ　（５６，８ｍｍｏｌ）の７−
ブロモ−５，６＝ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジア
ゼピン−６−オンを２９０−３００°Ｃで脱炭酸した。

熔融物を塩化メチレンに取る。得られた溶液を酢酸エチ
ルとエタノールで希釈、そして獣骨炭で脱色する。蒸発
後、酢酸エチルとエタノールから再結晶して、７−ブロ
モ−４，５−ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−イミダゾ［
１，５−ａｌ　［１，４１ベンゾジアゼピン−６−オン
（融点：　１９６−１９７°Ｃ）を得た。

ｂ　）　　１２．８０　ｇ　（４４ｍｍｏｌ）の７−ブ
ロモー４．５−ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−イミダゾ
［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オ
ンを９５°Ｃで３．５時間、３９ｇ　（１５４ｍｍｏｌ
）のヨードと、８０　ｍＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中で撹拌した。反応混合物は蒸発、残渣を塩化メチ
レン及び水に取り、チオ硫酸ナトリウムを加えて脱色し
た。得られた混合物は濾過、有機相を分離、ｖＬＭマグ
ネシウム上で乾燥、そして蒸発した。残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルで溶出し、塩
化メチレンと酢酸エチルとから再結晶して、７−ブロモ
−４，５ジヒドロ−３−イオドー５−メチルー６Ｈ−イ
ミダゾ（ｌ、５〜ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−
６−オン（融点＝２０３−２０４℃）を得た。

Ｃ）　実施例８ａ）と同様にして、７−ブロモ−４゜５
−ジヒドロ−３−イオドー５−メチルー６Ｈ−イミダゾ
［１゜５−ａｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン５、ベンジルプロパルギルエーテル及びトリエチルア
ミンの代わりにジエチルアミンを使用して、　３−　［
３−（ベンジルオキシ）−１−プロピニル］−７−プロ
モー４．５−ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−イミダゾ［
１，５−ａｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン（融点：　１０６−１０７°Ｃ）（メタノール及びエ
ーテルから再結晶）を得た。

実施例　１１ 実施例８ａ）と同様にして、４．５−ジヒドロ−３−イ
オドー５−メチルー６Ｈ−イミダゾロ、５−ａｌ　［１
，４３ベンゾジアゼピン−６−オン、ベンジルプロパル
ギルエーテル ルアミンを使用して、３−　［３−　（ベンジルオキシ
）ｌ−プロピニル］−４．５−ジヒドロ−５−メチル−
６Ｈ−イミダゾ［、５−ａｌ　［、４．］ベンゾジアゼ
ピン〜６ーオン（融点：　６１−６３°Ｃ）（エタノー
ル及びエーテルから再結晶）を得た。

実施例　Ａ 下記組成の錠剤を通常の方法で製造した。

ｍｇ／錠 ７−り四ロー３−　［３−　（シクロプロピルメトキシ
）−１−プロピニル］−４．５−ジヒドロ−５−メチル
−６Ｈ−イミダゾ［、５−ａｌ　［、４］ベンゾジアゼ
ピン−６−オン ラクトース コーンスターチ ポリビニルピロリドン ステアリン酸マグネシウム ０、２ ５０、８ 錠剤重量　　　２００ 実施例　Ｂ 下記組成のカプセルを通常の方法で製造した。

７−クロロ−３−　［３−　（シクロプロピルメトキシ
）−ｌ−７’ロビニル］−４．５−ジヒドロ−５−メチ
ル−６Ｈ−イミダゾ［、５−ａｌ　［、４］ベンゾジア
ゼピン−６−オン ラクトース コーンスターチ タルク ステアリン酸マグネシウム 錠剤重量 実施例　Ｃ 下記組成の注射液を製造した。

７−クロロ−３−　［３−　（シクロプロピルメトキシ
）−１−フロピニル］−４．５−ジヒドロ−５−メチル
−６０−イミダゾ［、５−ａｌ　［１，４］ベンゾジア
ゼピン−６ーオン 塩化ナトリウム ＳＥＳＱＵＥＳＴＲＥＮ　Ｎａ２ 酢酸ｐ．ａ。

ＮａＯＨ　ＩＮ溶液、ｐＨ４　、　５になるまで添加ｍ
ｇ／カプセル ０、１　　ｍｇ ４５、０　ｍｇ ０、５　ｍｇ ０、５　ｍｇ 十分量 水、注射に十分な量添加 ５．０　ｍＱ 本発明の主なる特徴及び態様は下記のようである。

１、一般式（Ｉ） 式中 Ａはα及びβによって示される２個の炭素原子と一緒に
なって、下記の基 （ａ） （ｂ） （ｃ） の中の１個を意味し、 Ｒ′は、随時ヒドロキシ、オキソ、アリール又は基−Ｏ
Ｒ，−５Ｒ，又は−〇ＣＯＨによって置換されていて良
い部分的に不飽和の、低級炭化水素基又は、アリール又
は基−ＯＲ’−５Ｒ’又は−〇〇ＯＲ’によって置換さ
れている低級アルキル基を意味し、ここセＲ及びＲ′は
それぞれアリール又は飽和又は部分的に不飽和の、随時
アリール又は低級アルコキシによって置換されていて良
いＣｌ−１１−炭化水素基を意味する、 Ｒ２は水素を意味し、そして Ｒ３は低級アルキルを意味するか、又はＲ１とＲ３とは
一緒になって、ジメチレン又はトリメチレン−を意味し
、そして Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロ又は低級アルキル、低級アルコ
キシと異なる意味を有する基−ＯＲ’を意味し、そして
更にＲ２とＲ３とが一緒になって、ジメチレン又はトリ
メチレンを意味する時は、γによって示される炭素原子
が、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−の立体配置を有する式（
１，）の化合物を意味する、の化合物。

２、上記第１項において、Ｒ及びＲ′がそれぞれアリー
ル又は随時アリールによって置換されていて良い飽和、
又は部分的に不飽和なＣ＋−Ｓ−炭化水素基を意味する
化合物。

３、上記第１項、及び第２項においてＲ１が、随時ヒド
ロキシ、オキソ、アリール、又は基−ＯＲ，−５Ｒ又は
−〇Ｃ０Ｒｊこよって置換されていて良い低級アルケニ
ル基、又は基、−ＯＲ’　　−５Ｒ’又は−０ＣＯＲ’
によって置換されていて良い低級アルキル基を意味する
化合物。

４、上記第３項においてＲ１が、随時ヒドロキシ、又は
基−ＯＲ，−５Ｒ又は−〇ＣＯＨによって置換されてい
て良い低級アルケニル基、又は基、−ＯＲ’　　−５Ｒ
’又は−〇ＣＯＲ’によって置換されていて良い低級ア
ルキル基を意味する化合物。

５、上記第１項ないし第４項において、Ｒ及びＲ′がそ
れぞれアリール、アリール−低級アルキル、低級アルコ
キシ−低級アルキル、低級アルキル、Ｃ３−２−シクロ
アルキル、又はＣ１−アーシクロアルキルー低級アルキ
ルを意味する化合物。

６、上記第１項ないし第５項において、Ｒ２が水素を意
味し、そしてＲ３がメチルを意味するか、又はＲ２とＲ
１とが一緒になってジメチレン又はトリメチレンを意味
し、モしてγで示される炭素原子が（Ｓ）−立体配置を
有する化合物。

７、上記第１項ないし第６項において、Ａは式（ａ）の
残基を意味し　Ｒ４及びＲ５の一つが水素を意味し、そ
して他は水素又はハロゲンを意味する化合物。

８、上記第７項において、Ｒ４及びＲ５の両者が水素を
意味するか、又はＲ４が水素を意味し、そしてＲ′が弗
素を意味するか、又はＲ１が塩素又は臭素を意味し、Ｒ
５が水素を意味する化合物。

９．７−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ
）−ｉ−プロピニル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル
−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オン。

１０．３−（７−クロロ−５，６−シヒドロー５−メチ
ル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１
，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−プロピニル
アセテート。

１、７−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ
）−３−メチル−１−ブチニル］−４．５−ジヒドロー
５メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］
ベンゾジアゼピン−６−オン。

１２．７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−［（Ｚ　）
−５−ヒドロキン−３−メチル−３−ペンテン−１−ニ
ル］−５−メチルー６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［
１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン。

１３．７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−（３−ヒド
ロキシ−３−メチル−４−ペンテン−１−ニル］−５−
メチルー６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オン。

１４．７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−［（Ｅ）−
５−ヒドロキシ−３−メチルーコーペンテンー１−ニル
１−５−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ　［１
，４］ベンゾジアゼピン−６−オン。

１５、治療学的に活性な物質として使用するための上記
第１項ないし第１４項記載の化合物。

１６、抗痙華、抗不安、筋肉弛緩、及び鎮静催眠活性を
有し、そして／又は鎮静作用を有する１、４−ベンゾジ
アゼピン又はその他の物質が、中枢ベンゾジアゼピンレ
セプターを経由して発揮する活性の全て又はその一部に
対して部分選択的又は完全選択的に拮抗する治療学的に
活性な物質として使用するための、上記第１項ないし第
１４項記載の化合物。

１７、上記第１項記載の化合物の、 ａ）一般式（Ｉ［） 式中 Ａ、Ｒ２及びＲ３は特許請求の範囲第１項で与えられた
意味を有し、 Ｘは臭素又はヨードを意味し、 ただし Ａが式（ａ）の残基を意味し、Ｒ４及び／又はＲ５がハ
ロゲンを意味する場合、この／％ロゲンは、Ｘが臭素を
意味する時は、弗素又は塩素でちり、Ｘがヨードを意味
する時は、弗素、塩素、又は臭素である、 の化合物を、 一般式（Ｉ［Ｉ） ＨＣ二Ｃ−Ｒ’ｌｌ１ 式中 Ｒ１は特許請求の範囲第１項に与えられた意味を有する の化合物と反応させるか、又は ｂ）式（Ｉ）で、 式中 Ｒ１がヒドロキン又は 一般式（ＩＶ） ここで Ｅは低級アルキレンを意味し、そして Ｒ２、Ｒ３及びＡは特許請求の範囲第１項で与えられた
意味を有する の化合物に置換された部分的に不飽和の低級炭化水素を
意味する の化合物を、 基−ＯＲ又は−〇ＣＯＲ又は基−ＯＲ’又は−ｏｃ。

Ｒ′を生成する試薬でエーテル化、又はアシル化するこ
とを特徴とする製造法。

１８、上記第１項ないし第１４ｒｊ４記載の化合物と治
療的に不活性である担体とを含む医薬。

１９、抗痙単、抗不安、筋肉弛緩、及び鎮静−催眠活性
を有し、そして／又は鎮静作用を有する、４−ベンゾジ
アゼピン又はその他の物質が、中枢ベンゾジアゼピンレ
セプターを経由して発揮する活性の全て又はその一部に
対して部分選択的又は完全選択的に拮抗する上記第１８
項記載の医薬。

２０、上記第１項ないし第１４項記載の化合物の、疾患
抑制又は予防のための使用。

２１、上記第１項ないし第１４項記載の化合物の、痙挙
、不安状態、ストレス、興奮状態、及び睡眠障害の抑制
又は予防、及び／又は鎮静作用を有する１、４−ベンゾ
ジアゼピン又はその他の物質が、中枢ベンゾジアゼピン
レセプターを経由して発揮する活性の全て又はその一部
に対する部分選択的又は完全選択的拮抗のための使用。

２２、上記第１項ないし第１４項記載の化合物の、痙攣
、不安状態、ストレス、興奮状態、及び睡眠障害の抑制
又は予防に、及び／又は鎮静作用を有する１、４−ベン
ゾジアゼピン又はその他の物質が、中枢ベンゾジアゼピ
ンレセプターを経由して発揮する活性の全て又はその一
部に対する部分選択的又は完全選択的拮抗に使用する医
薬を製造するための使用。

２３、上記第１７項記載の方法によって、又は化学的に
明らかに同等である方法によって何時でも製造される上
記第１項ないし第４項記載の化合物。

２４、これまで記載されてきた発明。

２５、上記第１項ないし８１４項記載の化合物の有効量
を患者に投与することを特徴とする、痙攣、不安状態、
ストレス、興奮状態、及び睡眠障害の治療法、及び／又
はそのような治療を必要な患者における、鎮静作用を有
する１、４−ベンゾジアゼピン又はその他の化合物が中
枢ベンゾジアゼピンレセプターを経由して発揮する活性
の１部又は全部に対する部分選択的又は完全選択的な拮
抗法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ａはα及びβによつて示される２個の炭素原子と一緒に
   なつて、下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｂ）及び（ｃ） の中の１個を意味し、 Ｒ＾１は、随時ヒドロキシ、オキソ、アリール又は基−
   ＯＲ、−ＳＲ、又は−ＯＣＯＲによって置換されていて
   良い部分的に不飽和の、低級炭化水素基又は、アリール
   又は基−ＯＲ′、−ＳＲ′又は−ＯＣＯＲ′によって置
   換されている低級アルキル基を意味し、ここでＲ及び Ｒ′はそれぞれアリール又は飽和又は部分的に不飽和の
   、随時アリール又は低級アルコキシによって置換されて
   いて良いＣ＿１＿−＿１＿８−炭化水素基を意味する、 Ｒ＾２は水素を意味し、そして Ｒ＾３は低級アルキルを意味するか、又は Ｒ＾２とＲ＾３とは一緒になって、ジメチレン又はトリ
   メチレンを意味し、そして Ｒ＾４及びＲ＾５はそれぞれ水素、ハロゲン、トリフル
   オロメチル、シアノ、ニトロ又は低級アルキル、低級ア
   ルコキシと異なる意味を有する基−ＯＲ′を意味し、そ
   して更にＲ＾２とＲ＾３とが一緒になって、ジメチレン
   又はトリメチレンを意味する時は、γによって示される
   炭素原子が、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−の立体配置を有
   する式（ I ）の化合物を意味する、 の化合物。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物の、ａ）一般式
   （II） ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中 Ａ、Ｒ＾２及びＲ＾３は特許請求の範囲第１項で与えら
   れた意味を有し、 Ｘは臭素又はヨードを意味し、 ただし Ａが式（ａ）の残基を意味し、Ｒ＾４及び／又はＲ＾５
   がハロゲンを意味する場合、このハロゲンは、Ｘが臭素
   を意味する時は、弗素又は塩素であり、Ｘがヨードを意
   味する時は、弗素、塩素、又は臭素である、 の化合物を、 一般式（III） ＨＣ≡Ｃ−Ｒ＾１III 式中 Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項に与えられた意味を有す
   る の化合物と反応させるか、又は ｂ）式（ I ）で、 式中 Ｒ＾１がヒドロキシ又は 一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼IV ここで Ｅは低級アルキレンを意味し、そして Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＡは特許請求の範囲第１項で与えら
   れた意味を有する の化合物に置換された部分的に不飽和の低級炭化水素を
   意味する の化合物を、 基−ＯＲ又は−ＯＣＯＲ又は基−ＯＲ′又は−ＯＣＯＲ
   ′を生成する試薬でエーテル化、又はアシル化すること
   を特徴とする製造法。 ３、特許請求の範囲第１項記載の化合物と治療的に不活
   性である担体とを含む医薬。 ４、特許請求の範囲第１項記載の化合物の、疾患抑制又
   は予防のための使用。 ５、特許請求の範囲第１項記載の化合物の、痙攣、不安
   状態、ストレス、興奮状態、及び睡眠障害の抑制又は予
   防に、及び／又は鎮静作用を有する１，４−ベンゾジア
   ゼピン又はその他の物質が、中枢ベンゾジアゼピンレセ
   プターを経由して発揮する活性の全て又はその一部に対
   する部分選択的又は完全選択的拮抗に使用する医薬を製
   造するための使用。 ６、特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を患者
   に投与することを特徴とする、痙攣、不安状態、ストレ
   ス、興奮状態、及び睡眠障害の治療法、及び／又はその
   ような治療を必要な患者における、鎮静作用を有する１
   ，４−ベンゾジアゼピン又はその他の化合物が中枢ベン
   ゾジアゼピンレセプターを経由して発揮する活性の１部
   又は全部に対する部分選択的又は完全選択的な拮抗法。