PT91588B

PT91588B - Processo para a preparacao de derivados de imidazodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT91588B
Application number: PT91588A
Authority: PT
Inventors: Walter Hunkeler; Emilio Kyburz; Marc Meier
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1988-08-31
Filing date: 1989-08-30
Publication date: 1995-05-31
Also published as: IL91440A0; CA1327572C; EP0357043A2; PH26564A; AU625779B2; NZ230436A; US5021411A; MC2052A1; NO168587C; JPH02111775A; NO893485D0; HUT52509A; PT91588A; EP0357043A3; NO893485L; NO168587B; HU202531B; DK428789A; JPH0786108B2; DK428789D0

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE IMIDAZODIAZEPINA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS

QUE OS CONTÊM

F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

A presente invenção diz respeito a derivados de imidazo diazepina. Em especial, diz respeito a derivados de imidazodiazepina de fórmula geral

na qual

A representa, conjuntaaente com os dois átomos de carbono designados por oc e β , um grupo de fórmula geral

Rj representa um hidrocarbonete inferior parcialmente insaturado comportando, eventualmente, como substituinte nw grupo hidroxi, oxo ou arilo ou um grupo de fórmula geral -OR, -SR ou -OCOR ou um grupo alquilo inferior

comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo arilo ou um grupo de fórmula geral -OR', -SR' ' ou -OCOR' , em que R e R' representam, cada um, um grupo arilo ou um hidrocarbonato saturado ou parcialmente insaturado comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo arilo ou alcoxi inferior;

R₂ representa um átomo de hidrogénio; e representa um grupo alquilo inferior ou R₂ e R^ repre sentam, considerados conjuntamente, um grupo dimetile no ou trimetileno; e

R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, ciano, nitro ou alquilo inferior, quando o grupo -OR' não representa um grupo alcoxi inferior, e os compostos de fórmula geral I exibem a configuração (S) ou (R, S) re lativamente ao átomo de carbono designado por Y , quan do R₂ e R^ representarem, considerados conjuntamente, um grupo dimetileno ou trimetileno.

Estes compostos são novos e distinguem-se pelas suas propriedades farmacodinâmicas valiosas.

Os objectivos da presente invenção são os compostos de fórmula geral I referidos anteriormente e as substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico, um processo para a sua preparação, medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I e um veículo inerte sob o ponto de vista terapêutico, a preparação destes medicamentos e a utilização dos compostos de fórmula geral I no controlo ou prevenção de doenças (especial1 mente no controlo ou prevenção de convulsões, estados de ansiedade, situações de stress, estados de excitação e perturbaçõe's do sono e/ou no antagonismo selectivo completo ou parcial de algumas ou de todas as actividades que as 1^-benzodiazepinas com actividade tranquilizante ou com outras substâncias exibem através dos receptores centrais das benzodiazepinas) e, respeç. tivamente, a utilização dos compostos de formula geral I para a preparação de medicamentos, especialmente de medicamentos que são aplicados de acordo com as indicações anteriormente referidas .

termo inferior aplica-se para definir restos e compostos com atê 7, de preferência até 4 átomos de carbono. 0 ter mo alquilo significa restos de hidrocarboneto saturados de ca deia linear ou ramificada tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s.-butilo, t-butilo e outros.

termo alcoxi designa restos de grupos alquilo no mesmo senti do da definição do termo alquilo e que estão ligados através de um átomo de oxigénio. 0 termo alcenilo refere-se a restos de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que contêm pelo menos uma ligação dupla olefínica tais como cis- e t rans-2-bu ten-2-ilo e l-buten-3-ilo. 0 termo arilo refere-se de preferência a restos de hidrocarbonetos aromáticos monocícllcos que são de preferência, eventualmente substituídos comportando como substituintes grupos alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou átomo de halogéneo. Salvo indicação em contrário, o termo halogéneo refere-se aos quatro halogéneos, flúor, cloro, bromo e iodo.

A designação grupo hidrocarboneto ref^re-se a grupos

cíclicos ou de cadeia aberta e suas associações. Os grupos de cadeia aberta podem apresentar cadeia linear ou ramificada. Exemplos de grupos hidrocarbonetos inferiores saturados são me tilo, etilo, isopropilo, t-butilo, 3-Pentilo, 1-nonilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo , ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo e 1-ciclopropiletilo. Exemplos de grupos hidroxicarbonetos insaturados são, por exemplo, os grupos alcenilo an teriormente citados, especialmente grupos alcenilo inferior ou restes de hidrocarbonetos que contêm pelo menos uma ..ligação tripla acetilénica, isto é, alcinilo, especialmente alcinilo inferior, grupos tais como l-propin-3-ilo.

representa de preferência, um grupo alcenilo inferior comportando eventualmente como substituinte um grupo hidro xi, oxo, arilo ou um grupo de fórmula geral -OR, -SR ou -OCOR ou um grupo alquilo inferior que comporta como substituinte um grupo arilo ou um grupo de formula geral -OR', -SR' ou -OCOR¹, especialmente um grupo alcenilo inferior que comporta como subs tituinte um grupo hidroxi ou um grupo -OR, -SR ou -OCOR ou um grupo alquilo inferior que comporta como substituinte um grupo de fórmula geral -OR*, -SR' ou -OCOR'. De preferência, R e R' representam, cada um, um grupo arilo, aril-alquilo inferior, al coxi-(inferior)-alquilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo ou cicloalquil(C^_r,)-alquilo inferior.

sentam um grupo dimetileno ou trimetileno, então o átomo de car /

Quando A representa um resto de fórmula geral (a), então de preferência um de entre R^ e R^ representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou de halogeneo; portanto, por exemplo, R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou R^ representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de flúor ou R^ representa um átomo de cloro ou de bromo e R^ representa um átomo de hidrogénio.

Os compostos de fórmula geral I preferidos, de acordo com a presente invenção sào:

7-Cloro-3-Z3^-(ciclopropilmetoxi)-l-propinil J7-4-,5-dihid ro- 5-metil-6H-imidazo/’l , 5-a ^/^1,4- _7benzodiazepin-6-ona,

Acetato de 3^-(7~cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4-H-imidazo/”l,5-a J F1,4· >henzodiazepin-3-il )-2-propinil,

7-cloro-3-/^3~( ciclopropilmetoxi )-3~metil-1-butinil _7-5-metil-óH-imidazo/~ 1,5-a J7/71,4 ^7benzodiazepin-6-ona,

7-cloro-4,5-dihidro-3-Ζ(Z )-5-hid roxi-3-metil-3-penten-1-inil J7->-metil-6H-imidazo/* 1,5-a Jf 1,4 _7benzodiazepin-6-ona ,

7-cloro-4-, 5-d ihidro-3- (3-hidroxi-3-metil-4-penten-l-inil )-5-metil-6H-imidazoZl ,5-a-7/”l,4-_7benzodiaepin-6-ona, e

7-cloro-3-/(E)-5-hidroxi-3-metil-3-penten-l-inil -7-5-metil-óH-imidazo Zl,5-a-7Z* 1 ,4 jTbenzodiazepin-6-ona .

Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados de acordo com a presente invenção:

a) fazendo reagir um composto de fórmula geral,

na qual

A, R2 ^e Rj têm os significados definidos antes, e X representa um átomo de bromo ou de iodo com a condição de quando A representar um resto de formula geral (a) e R^ e/ou R^ representar um átomo de halogéneo, este átomo de halogeneo á um átomo de flúor ou de cloro quan do X representa um átomo de bromo ou representa um átomo de cloro ou de bromo quando X representa um átomo de iodo , com um composto de formula geral

HC = C - Rjl (III) na qual

R^ tem o significado definido antes; ou

b) mediante eterificação ou acilação de um composto de formula geral I na qual representa um grupo hidrocarboneto inferior parciaimente insaturado comportando como substituinte um grupo hidroxi ou um composto de fórmula geral, ζ

na qual

E representa um grupo alcileno inferior; e IL·, e A têm os significados definidos antes;

com um agente gerador do grupo de fórmula geral -OR ou -OCOR ou do grupo de fórmula geral -OR' ou -OCOR'.

A reacção dos compostos de fórmulas gerais II e III de acordo com o aspecto descrito na alínea a) do processo de acordo a presente invenção efectua-se na presença de um sal de Gfilá dio (II) tal como o cloreto de paládio ou o acetato de paládio de uma organofosfina tal como trifenilfosfina, de iodeto de cobre (I) e de uma amina secundária ou terciária tal como a dietilamina ou a trietilamina. Também se pode utilizar em substi tuição de um sal de paládio (II) ou de uma organofosfina um com plexo correspondente apropriado tal como o dicloreto de bis(tri fenilfosfina) paládio II . Como dissolvente pode utilizar-se uma das aminas secundárias ou terciárias anteriormente referidas, um hidrocarboneto halogenado tal como o cloreto de metileno, N,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura. A reacção efectua-se a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e cerca 120°C, preferindo-se a temperatura de refluxo. Dependendo dos parâmetros reaccionais restantes, o tempo de reacção pode estar compreendido entre cerca de 1 e cerca de 70 horas.

Os compostos iniciais de fórmula geral II são conhecidos e podem preparar-se facilmente de acordo com métodos conhecidos e que são fsmilares aos técnicos nesta matéria.

De acordo com o aspecto descrito na alínea b) do processo de acordo com a presente invenção é eterificado ou acilado um grupo hidroxi. Trata-se, portanto, duma eterificação ou acilação de um grupo hidroxi e os métodos para a sua realização são conhecidos e convencionais. Como agente de eterificação ou de acilação usa-se de um modo conveniente um halogene to correspondente especialmente um cloreto ou um brometo. No caso da eterificação esta realiza-se de um modo conveniente na presença de.' uma base, por exemplo um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de potássio, na presença de um dissol vente orgânico que seja inerte nas condições da reacção, por exemplo em N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno etc. No caso da acilação, esta realiza-se de um modo conveniente na presença de um agente de ligação a ácido, por exemplo uma amina terciária tal como a piridina que pode simultaneamente servir como dissolvente. A temperatura da reacção estará convenientemente compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 5Q°C.

Os compostos de fórmula geral IV que são utilizados como compostos iniciais podem preparar-se de um modo análogo ao processo descrito na variante a) a partir de compostos de fórmula geral II e dos compostos de fórmula geral HG=C-E-0H na qual E tem o significado definido antes.

Como se referiu anteriormente, os compostos de fórmula geral I são novos. Estes têm propriedades farmacodinâmicas valiosas e têm apenas uma baixa toxicidade. Têm como uma caracte2 rística comum uma afinidade pronunciada para os receptores cen trais das benzodiazepinas e têm propriedades acentuadas ansiolíticas, anticonvulsivas, relaxantes musculares e sedativo-hi£ noticas e/ou constituem parcial ou completamente antagonistas selectivos de algumas ou de todas as actividades que as l^-ben zodiazepinas com actividade tranquilizante ou outras substâncias, desempenham através dos receptores centrais das benzodiazepinas .

A afinidade dos compostos de fórmula geral I para os re ceptores centrais das benzodiazepinas foi determinada de acordo com o método descrito em Life Science 20 (1977) 2101-2110 e Science 198, (1977) , 8^-9-851. De acordo can este método, determina-se a inibição da ligação de diazepanr triciado aos recepto res específicos das benzodiazepinas no córtex cerebral pelas respectivas substâncias em teste. A CI_co (''concentração inibidora de 50 %) corresponde à concentração da respectíva substân cia de ensaio que proporciona cerca de 50 % de inibição da liga ção específica do diazepam triciado aos receptores específicos das benzodiazepinas no córtex cerebral.

Os resultados obtiveram-se com membros representativos da classe de compostos definidos pela fórmula geral I e estão compilados no Quadro seguinte.

Quaίο

Composto	Afinidade para os receptores das benzodiazepinas , CI_5Q nmole/l
A	ΐΛ
B	2,6
C	5,0
D	1Λ
E	3,7
F	2,2

Α = 7-cloro-3-Z’3-(^ci^cl°P^r°Pil^me'toxi)-l-propinil ^7-4 ,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoZ' 1,5-a -7Z 1 Λ -7benzodiazepin-6-ona ,

B = Acetato de 3-(7-cloro-5 ,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidaζο/”ΐ ,5-a ,7/“l ,4_/benzodiazepin-3-il)-2-propilo ,

C = 7-Cloro-3-/'3-(ciclopropilmetoxi)-3-ràetil-l-butinil-7-4,

-d 1ήίάΓθ-5-ιηβίί1-6Η-ίιηίά3ζο/Ί ,5-a -7Z 1,4 JTbenzodiazepin-6-ona,

D = 7-Cloro-4,5-dihidro-3-/· (Z )-5-hidroxi-3-metil-3-penten-l-inil _-7-5-metil-6H-imidazo/'l ,5-a_7Z 1,4 _7benzodiazepine-6-ona

E = 7-Cloro-4,5-dihidro-3-(3“4idroxi-3-metil-4-penten-l-inil)-5-metil-6H-imidazo2”l,5-a-7Zl,4_7benzodiazepin-6-ona,

F = 7-Cloro-4,5-dihidro-3-/'(E)-5-hidroxi-3-metil-3-penten-l-inil -7-5 -met il-óH-imidazo/' 1,5-a -7/Ί ,4 ^Tbenzodiazepin-6-ona.

Os compostos de fórmula geral I podem utilizar-se como medicamentos, por exemplo sob a forma de composições farmacêu-. ticas. As composições farmacêuticas podem administrar-se por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, capsulas de gelatina dura ou mole, soluções, emulsões ou suspensões. Contudo, a administração pode também realizar-se por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parenteral, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis.

A preparação das composições farmacêuticas que incluem os compostos de fórmula geral I pode processar-se com veículos orgânicos ou inorgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêu tico. A lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o tal co, o ácido esteárico ou os seus sais e similares podem ser utilizados, por exemplo, como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Veículos apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, os óleos vegetais, as ceras, as gorduras, os polióis semi-sólidos ou líquidos e outros; dependendo da natureza da substância activa, de um modo geral, contudo, não são necessários veículos para o caso das cápsulas de gelatina mole. Os veículos apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido,glu cose etc. Veículos apropriados para soluções injectáveis são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc. Veículos apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-lí quidos ou 'líquidos e similares.

As composições farmacêuticas podem ainda conter agentes conservantes, agentes de solubilização, agentes de estabilização, agentes de humidificação, agentes emulsionantes, agentes apaladantes, agentes de coloração, agentes edulcorantes, sais para variar a pressão osmótica, agentes tampão, agentes de revestimento ou agentes ant ioxidantes. Podem ainda conter outras substâncias com valor terapêutico.

Como se referiu anteriormente, os medicamentos que contêm os compostos de fórmula geral I e um excipiente inerte sob o ponto de vista terapêutico sao também um objectivo da presente invenção, assim como um processo para a preparação desses medicamentos que contêm um ou mais compostos de fórmula geral I e, se apropriado, uma ou mais substâncias com valor terapêutico numa forma de administração galenica conjuntamente com um ou mais veículos inertes sob o ponto de vista terapêutico.

Como se referiu anteriormente, os compostos de fórmula geralll .podem ser utilizados, de acordo com a presente invenção, no controlo ou prevenção da doença, especialmente no controlo de convulsões, e estados de ansiedade e/ou no antagonismo total ou parcial de algumas ou de todas as actividades que as 1,4-ben zodiezepinas com actividade tranquilizante ou outras substâncias que a manifestam através dos receptores centrais das benzo diszepinas'. A dose pode variar em largos limites e será, evidentemente, ajustada as necessidades ir.cividusis.em eèda C6-5O particular. Em geral, para o caso de administração oral a posologia diária esta' compreendida entre cerca de 0,1 mg e ICO mg como suficiente.

Finalmente, como se referiu anteriormente, a utilização

dos compostos de fórmula geral I para a preparaçao de medicamentos, especialmente medicamentos para utilização no controlo ou prevenção de convulsões, estados de ansiedade, condições de stress, estados de excitação, perturbações do sono e/ou no antagonismo selectivo completo ou parcial de algumas ou de todas as actividades que as 1,4-cenzodiazepinas com actividade tranquilizante ou outras substancias manifestam 3tra ves dos receptores centrais das tenzodiazepinas constitui tam bém um objecto da presente invenção

Os exemplos que se seguem sao entendidos como ilustran do a presente invenção em mais pormenor mas nèo como limitando a sua extensão de qualquer forma. Todas es temperaturas são expressas em graus celsius.

Zxemplo 1

a) Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante h- horas 5>23 g (lh· mmoles) de 7-cloro-h , 5-d i-hid ro-3-iodo-5-metil-cH-imi_ ό?ζο/Ί,5-a J7/l,h- _7-benzodiazepin-6-ona com l,0h- g (l£,Õ mmoles) d= álcool p^opa-gílico, 71 mg de dicloreto de bis(trifsnilfoefin^)-paládio (II) s 10 mg de iodeto de cobre (I) em 35 ml de dietilamina. Svaporou-se a mistura reaccional e suspendeu-se o resíduo em cloreto de metileno . Filtrou-se a suspensão por sucção e lavou-se o bolo da filtração com acetato de etilo. Após duas recristalizações sucessivas, em etanol e, respectivamente, N,N-dimetil formam ida , obteve-se 7-cloro-h-,5-di-hidro-3~(3-hidroxi-l-propiniD-p-metil-uH-imidazo/·' 1,5-a^7/~l Λ ^7-benzodiazcpin-c-ona. P. F. 250-252°c.

iit /

b) Suspendeu-se 4,5 g (15 mmoles) de /-cloro-¹! ,5-dihid ro-3-(3-hid roxi-1-p ropinil)-5-metil-6H-imid azo /* 1,5-a _7/~l Λ-^· benzodiazepip-6-ona em 3θ ml de piridina e tratou-se,gota a gota, a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C durante 15 minutos com *+ ,1 ml (20 mmoles) de cloreto de caprilo. Betirou-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura sob agitação à temperatura ambiente durante 90 minutos. Em seguida, verteu-se a mistura reaccional em 300 ml de água e acidificou-se ate pH 1 com 3θ ml de ácido cio rídrico concentrado. Extraiu-se a mistura três vezes com cloreto de metileno, secaram-se com sulfato de magnésio os extractos orgânicos reunidos e evaporou-se. A cromatogra. fia do resíduo em gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/cloreto de metileno (1 : 3) θ θ cristalização em cloreto de metileno, eter de petroleo e hexano deu 1,55 o (rendimento de 22 %) de decanoato de 3~(7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-ó-oxo-¹+H-imidazo/’l ,5-a ^7^1,4- J7-benzodiazepin-3-il)-2-propinilo. P. F. 70-72°C.

De um modo análogo, fazendo reagir /-cloro-^^-dihidro-3-hidroxi-l-propinil)-5-metil-óK-imidazo/ 1,5-aJ £ 1 -benzodiazepin-6-ona:

c) com cloreto de pivaloilo, preparou-se o pivalato de 3~(~7-cloro-5 ,6-dihidro-5-metil-6-oxo-¹!H-imidazoZ'l, 5-a 1,¹¼ J?

benzodiazepin-3-il)-2-propinilo. P. F. l¹+3-l¹+5^OC (em ace tato de etilo ;

d) com cloreto de acetilo, preparou-se o acetato de 3-(7-cloro-5,6-d ihidro-5-met il-6-oxo-4-H-imid azo £ 1,5-a _7ΖΐΛ en zodiazepin-3-il)-2-propinilo. P. F. 19¹+-195°C em cloreto β

de metileno e acetato de etilo) ;

e) com cloreto de ciclo-hexanocarbonilo, preparou-se o ciclohexanocarboxilato de 3-(7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazoZ 1,5-a_7Z 1,4 Jbenzodiazepin-3-il)-2-propinilo. P. F. l43-l44°C (em acetato de etilo e hexano);

f) com cloreto de benzoílo, preparou-se o benzoato de 3^-(7~

-cio ro-5,6-dihid ro-5-metil-c-oxo-4H-imidazoZ 1,5-a J£ 1, F7-

acetato de etilo ;

g) com cloreto de ciclopropanocarbonilo, preparou-se o ciclopropanocarboxilato de 3-(7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-^H-imidazo/!,5-a -7Zl,4_7benzodiazepin-3-il)-2-propinilo .

P. F. 120-121°C (em acetato de etilo).

Exemplo 2

a) Suspenderam-se 3,3^ ê (59 mmoles) de hidróxido de pota'ssio pulverizado recentemente em 25 ml de N,Ν-dimetilformamida e trataram-se com 4,0 g (13,2 mmoles) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazo/l ,5-a J/1,4^7benzodiazepin-é-ona. Após agitaçao à temperatura am biente durante 5 minutos, arrefeceu-se a mistura para 2°C, depois do que se adicionaram 4,95 è (31»1 mmoles) de bromo metilciclopropano. Agitou-se a mistura reaccional à tempe ratura ambiente durante 1 hora e verteu-se depois em água. Extraíu-se a mistura por três vezes com cloreto de metileno, reuniram-se os extractos orgânicos e lavaram-se com água, secaram-se com sulfato de magnésio e evaporaram-se.

b)

c)

d)

e)

f)

Por cristalização do resíduo em acetato de etilo e éter obtiveram-se 4,0 g (rendimento de 84 %.) de 7-cloro-3-/’3-ciclopropilmetoxi)-l-propinil ^-4,5-dihidro -5-metil-oH-. -imidazo/Ί ,5-a J£ 1,4 _/benzodiazepin-6-ona .

P. F. 124-126°C.

De um modo analogo, fazendo reagir 7-cloro-4,5-dihid ro-3-(3~hid roxi-l-propinil )-5-metil-6H-imidazo/' 1,5-a J² benzodiazepin-6-ona;

com cloreto de 3-metoxibenzilo, preparou-se 7-cloro-4,5-dihidro-3-Ζ”3-(3-metoxibenziloxii-l-pròpihil _7-5-metil-6H-imidazoZ’l ,5-a ,7/1,4 _7benzodiazepin-6-ona.

P. F. 104-106°C ( em cloreto de metileno e hexano);

com cloreto de 4-metoxibenzilo, preparou-se 7-cloro-4 ,5-di hidro-3-/”3^-(¹⁺-nietoxibenziloxi)-1-propinil ,7-5-metil-6h-imidazo/’ 1,5-a .J £ 1,4 ,7benzodiazepina-6-ona.

P. F. 108-110°C (em. acetato de etilo e hexano) ;

com brometo de benzilo, preparou-se 3-Z3^-(benziloxi)-1-propinil _7-7-cloro-4 ,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo-/” 1,5-a,7£ 1,4_7benzodiazepin-é-ona. P. F. 1O8-1O9°C (em. metanol e éter) ;

com bromometilciclohexano, preparou-se 7-cloro-3-f’3-(ciclohexilmetoxi)-1-propinil,7-4,5-dihidro-5-metil-6H-imi0820/^1,5-8^^1,4 _7benzodiazepin-6-ona. P. F. 68-71°C (em acetato de etilo/hexano);

com brometo de propargilo, preparou-se 7-cloro-4,5-dihidro-'j-metil-l-/' 3-(3-propiniloxi)-l-propinil ./-óH-imidazo/’ 1, 5-a ^7/^1,4^/benzodiazepin-ó-ona. P. F. 133-13^1+OC ( ^emmetanol e éter);

iZ £') com eter 2-cloroetilmetílico , preparou-se 7-cloro-4,5-di hidro-3-£3~(2-metoxietoxi)-l-propinil J7-5-metil-6H-imidazo/”l,5-a ,4 J7benzodiazepin-6-ona. P. F. 105-10ó°C (em metanol e éter).

Exemplo 3

a) Misturaram-se 3 >73 2 (10 mmoles) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/' 1,5-a J7/l ,4 J7benzodiazepin-6-ona com 1,10 g (12 mmoles) de 2-metil-3-hutin-2-ol e 20 ml de dietilamina. Em seguida, adicionaram-se 70 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) e 10 mg de iodeto de cobre (I) e agitou-se a mistura a temperatu ra ambiente durante 60 horas. Evaporou-se a mistura reac cional e dissolveu-se 0 resíduo em cloreto de metileno. Lavou-se a solução duas vezes com água, secou-se sobre sul fato de magnésio e evaporou-se. Apds recristalização do resíduo em acetato de etilo, obteve-se 7-cloro-4,5-dihidro-3- (3-hidroxi~3-niet il-l-butinil)-5-met il-óH-imidazoZ’ 1,5-a_7 Z'l,4j7benzodiazepin-6-ona. P. F. 193“194°C.

De um modo análogo ao do Exemplo 2, fazendo reagir 7-clo ro-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-óH-imidazo/Ί ,5-a -7Z 1,4 .Tbenzodiazepin-6-ona:

b) com cloreto de 2-clorobenzilo preparou-se 7-cloro-3-/3^-(2-clorobenziloxi)-3-metil-l-butinil_7-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/· 1,5-a-7/”l,4 Jbenzodiazepin-6-ona . P. F. 142-143°C ( em acetato de etilo e hexano);

c) com cloreto de 4-clorobenzilo preparou-se 7-ε1θΓθ-3-Ζ”3- (4-clorobelt? iloxi) -3-metil-l-butinil J7-4,5-dihidro-5-meIS til-óH-imidazo/!,5-a _7ΖΊ Λ _7benzodiazepin-6-ona.

P. F. 1O7-1O8°C ('em. acetato de etilo e hexano);

d) com brometo de 3-clorobenzilo, preparou-se 7-cloro-3-/’3-(3-ciorobenziloxi)-3-metil-l-butinil J7-¹* ,5-àihidro-5-metil-óH-imidazo/· 1,5-a^7/ 1,4 J7benzodiazepin-6-ona.

P. F. lól-l63°C (em., acetato de etilo e hexano);

e) com brometo de benzilo, preparou-se 3-Z~3~(kenziloxi)-3-metil-l-butinil J⁷-7-cloro-4,5-d ihidro-5-metil-éH-imidaζο/'Ι^-η ^7/lj4 J7benzodiazepin-6-ona. P. F. l43-l44°C, (em acetato de etilo e eter);

f) com bromometilciclopropano, preparou-se 7-cloro-3-/~3^-( ci cio propilmetoxi)-3-metil-l-but inilJ7-4, 5-dihidro-5-metil-óH-imidazo/· 1,5-a ^7/Ί,4 J7benzodiazepin-6-ona.

P. F. 138-l40°C (em acetato de etilo).

g) De um modo análogo ao Exemplo lb), a partir de 7-cloro-4,5-d ihid ro-3-(3~hid roxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-óH-imidazo/2 1,5-3 J7/fl ,4 J7benzodiazepin-6-ona , preparou-se ciclopropanocarboxilato de 3~(7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/' 1,5-s ^7Z1,4 _-7benzodiazepin-3-il)-l,l-dimetil-2-propinilo. P. F. 139-1^1°C (em acetato de etilo e hexa no) .

Exemplo 4

a) Dissolveram-se 3>30 £ (10 mmoles) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo/l,5-a 7ΥΊ ,4 _7benzodiazepin-6-ona em 20 ml de piridina e tra taram-se à temperatura ambiente com 1,57 £ (13 mmoles) de cloreto de pivaloílo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 65°C durante 24 horas e, em seguida evaporou-se. Retomou-se o resíduo com cloreto de metileno, lavou-se a solução uma vez com ácido clorídrico IN e duas vezes com água, secou-se com sulfato de magnésio e evapo rou-se. Por cromatografia em gel de sílica e eluição com acetato de etilo e subsequente cristalização em acetato de etilo e hexano obteve-se 0,96 g de pivalato de 3-(7-clo ro-5 , c-dihid ro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/ 1,5-a benzodiazepin-3-il)-l,l-dimetil-2-propinilo (rendimento de 23 %). P. F. 132-133°C.

De um modo análogo, fazendo reagir 7-cloro-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinil-5-metil-6H-imidazoZ’l,5-a 1,4_Jbenzodiazepin-6-ona:

b) com cloreto de acetilo a uma temperatura compreendida entre 4°C e a temperatura ambiente durante 2,5 horas, prepa. rou-se o acetato de 3-(7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-οχο-4H-imidazo/ 1,5-a J⁷/l,4j7benzodiazepin-3-il)-l-_Tmetil-2propinilo. P. F. l44-l45°C (em acetato de etilo e hexano). Rendimento: 2,86 g (80 %) ;

c) com cloreto de ciclopropanocarbonilo a uma temperatura com preendida entre 4°C e a temperatura ambiente durante a noite preparou-se o ciclopropanocarboxilato de 3-(7-cloro-5 ,6-dihidro-5-metil-6-oxo-¹+H-imidazo/‘ 1,5-3-7/*1Λ -7benzodiazepin-3-il)-l-metil-2-propinilo. P. F. 158-lóO°C (em acetato de etilo e hexano). Rendimento: 2,75 £ (71%)·;

d) com cloreto de pivaloílo a uma temperatura compreendida entre 55 e 6o°C durante 4 horas preparou-se o pivalato de 3^-(7-cloro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/ 1,5-a/

£1 _-7benzodiazepin-3“il)-l-nietil-2-propinilo.

P. F. 138-l^l+0°C (em acetato de etilo e hexano)- Rendimento: 2,75 £ (8*+ %).

Exemplo 5

a) Aqueceram-se 7,^7 £ (20 mmoles) de 7-cloro-¹f,5-dihidro-3-iodo-5-Hietil-6H-imidazoZ 1,5-a £ £ 1,4 _7benzodiazepin-6-ona à temperatura de refluxo durante 4 horas, com 1,76 g (25 mmoles) de 3^-6utin-2-ol, 70 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) e 10 mg de iodeto de cobre (I) em 50 ml de dietilamina e 20 ml de cloreto de etileno. Após evaporação do dissolvente, retomou-se o resíduo com clore tó de metileno e filtrou-se sob sucção a suspensão assim obtida. A ’ substância Obtida. foi'lavada con . cloreto de .metileno e, após recristalizaçao em acetato de etilo, obteve-se 7-cloro-^,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinil)-5-metil-6H- imida ζο/Ί, 5-a ££ 1 jU^/benzodiazepin-ó-ona.

P. F. 251-252°C.

De um modo análogo ao Exemplo 2, fazendo reagir 7-clo ro-^-, 5-d ihidro-3-(3-hidroxi-1-butinil)-5-met il-ÓH-imidazo b,5-a7Z 1,!+ _7benzodiazepin-6-ona:

b) com brometo de benzilo, preparou-se 3-2~3-(benziloxi)-l-butinil _7-7-cloro-¹!·, 5^-dihidro-5-metil-6H-imidazo n,5-a^ Ζ1,4_7benzodiazepin-6-ons. P. F. 15O-151°C (em cloreto de metileno e hexano). Rendimento: 0,82 g (63 %) ;

c) com bromometilciclopropano a uma temperatura compreendida entre 5°C e a temperatura ambiente durante 2,5 horas preparou-se 7-cioro-3-£3-(ciclopropilmetoxi)-l-butinil £-

-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/· 1,5-a _7Ζ* 1,4 __7 benzodiazepin-6-ona. P. F. 138-139°C (em metanol e eter).

Rendimento: 2,17 g (58 λ).

Exemplo 6

a) Aqueceram-se à temperatura de refluxo durante 1 hora 25 £ (85 mmoles) de 5j6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo-4H-imidazo/Ί, 5-a J Λ J7be,nzodiazepina-3-carboxilato de etilo com 3 ,4o S (^5 mmoles) de hidróxido de sódio em 200 ml de etanol e 15 ml de água. Após evaporação do etanol, diluiu-se a mistura com água e acidificou-se com 21 ml de ácido clorídrico 4W. A suspensão obtida foi filtrada sob sucção e lavada com água. Após secagem do bolo obtido por sucção no filtro obteve-se o ácido 5j6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxoXH-imidazo/”! ,5-a _7/Ί Λ_7benzodiazepina-3-carboxílico com um ponto de decomposição 274-275°C.

b) Aqueceram-se à temperatura de 29O~3OO°C, num banho metálico ate à paragem da libertação de CC^, 22,20 g (8l,8 mmoles) de ácido 5,6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo-4H-imidazo/’ 1, 5-aχ/Ί ,4 Xbenzodiazepina-3-carboxílico. Dissolveu-se o produto fundido em cloreto de metileno e etanol e concentrou-se a solução ate não distilar mais cloreto de metileno. A partir desta solução cristalizou 4,5-dihidro-5,7-di metil-éH-imidazo/' 1,5-a X/l ,4 _7benzodiazepin-6-ona.

P. F. 224-225°C.

c) Aqueceram-se 15,85 £ (69,7 mmoles) de 4,5-dihidro-5,7-dimetil-óH-imidazo/ 1,5-a__7/*l ,4 Xbenzodiazepin-ó-ona à tem peratura de 95°C durante 2,5 horas com 67 g (264 mmoles)

de iodo em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Em seguida, derreteu-se a mistura reaccional em 450 ml de água, tratou-se com cloreto de metileno, descolorou-se com tiossulfato de sódio e neutralizou-se com hidrogeno carbonato de sódio. SeParou-se a fase aquosa e extraíu-se seis vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas foram la vadas três vezes com água, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se. Por aplicação de cromatografia do resí duo em gel de sílica e eluição com acetato de etilo seguida de recristalização em acetato de etilo e hexano, obteve-se 4,5-dihidro-3-iodo-5,7-dimetil-óH-imidazo/' 1,5-aJ7/1,4J7bênzodiazepin-6-ona. P. F. 10ó-108°C.

d) Aqueceram-se 5 £ (14,2 mmoles) de 4 ,5-dihidro~3-iodo-5,7-dimetil-óH-imidazo/l,5-a,4_7benzodiazepin-6-ona à temperatura de refluxo durante 4,5 horas com 1,50 £ (17,8 mmoles) de 2-metil-3-butin-2-ol, 70 mg de dicloreto de bis(trimetilfosfina)paládio (II) e 20 mg de iodeto de cobre (O em 40 ml de dietilamina. Em seguida, evaporou-se a mistura reaccional e submeteu-se o resíduo a cromatografia em gel de sílica eluindo-se com acetato de etilo. Por recris talização em acetato de etilo, obteve-se 4,5-dihidro-3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5,7-dimetil-6H-imidazo/' 1j 5-3 J/1,4 _/benzodiazepin-6-ona. P. F. 1ó5-167°C.

e) De um modo análogo ao descrito no Exemplo 2, a partir de 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)~5,7-dimetil-óH-imidazo/ 1,5-a _7/l,4^Tbenzodiazepin-6-ona e do clore to de benzilo, preparou-se 3“(3“^cen2il°^xi-3“®etil-l-butinil)-4,5-dihidro-5 , 7-dimet il-óH-imid azo/ 1 ,5-a _//l ,4 _7ben zodiazepin-6-ona. P. F. 13^-C (^{eni ace}bato de etilo e

2J

hexano).

Exemplo 7

a) Agitaram-se 27,3 2 (100 mmoles) de (S)-cloro-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo/l ,5-a J pirrol/^-2 ,1-c// 1 Λ -7ben zodiazepin-9-ona à temperatura de 100°C durante 3 horas com 68 g (350 mmoles) de iodo em 200 ml de N,N-dimetilfor mamida. Arrefeceu-se a mistura reaccional, filtrou-se o produto separado, lavou-se com acetato de etilo e após se cagem obteve-se (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-iodo-9H-imidazo/1,5-s / pirrolo/”2,1-c _7/l,h- /benzodiazepin-9-ona. P. F. 298-3OO°C.

b) Agitou-se à temperatura de 100°C durante a noite 3,99 2 (10 mmoles) de (S)-8-cloro-ll,12,l3,13a-tetrahidro-l-iodo-9H-imida zo/ 1,5-a J pirrol/^-2 ,1-c //1 ,½ /benzodiazepin-9-ona com 0,88 g (10,5 mmoles) de 2-metil-3-butin-2-ol, mg de acetato de paládio (II), 100 mg de trifenilfosfi na e 10 mg de iodeto de cobre (I) em ml de trietilamina e 20 ml de N,N-dimetilformamida. Em seguida, evaporou-se a mistura até à secura e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica eluindo-se com acetato de etilo. Após recristalizaçao em acetato de etilo, obteve-se (S)-8-cloro-11,12,13 ,l3a-tetrahidro-l-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-9H-imidazo/1,5-a J pirrol/ 2 ,1-c //1,h-_7benzodiazepin-9-ona. P. F. 23^-235°0.

c) De um modo análogo ao descrito no Exemplo 2, a partir de (S)-8-cloro-ll ,12 ,13 ,13a-t'etrahidro-}.--(3-Hídroxi-3^metil-1-butinil)-9H-imidazo/1,5-a J pirrol/2,1-c//1,4/benzo24

Λ r .

diazepin-9-ona e brometo de benzilo preparou-se (S)-l-3-benziloxi-3-metil-l-butinil )-S-cloro-ll ,12 ,13 ,13a-tetra hidro-9H-imidazo/· 1,5-3 _7-pirrol/'2 ,1-cJ^fl ,4 .Tbenzodiaze pin-9-ona. P. F. l46-l48°C, (em acetato de etilo e hexano).

Exemplo 8

a) Aqueceram-se 7,47 g (20 mmoles) de 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/' 1,5-s .//Ί ,4 _/benzodiazepin-6-ona, 2,83 g (30 mmoles) de 3^-nietil-l-penten-4-in-3-ol,

110 mg de dicloreto de bis(trif enilfosf ina) pala'dio (II) e 35 mg de iodeto de cobre (I) à temperatura de refluxo durante 12 horas em 60 ml de trietilamina e 3θ ml de dimetil formamida. Evaporou-se a mistura reaccional e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo. Por recristalizaçao do resíduo em acetonitrilo, obteve-se 4,34 g (rendimento: 63 /) de 7-cloro-^!+,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-4-penten-l-inil)-5-metil-éH-imidazoZ1,5^_a-7/”lΛ-/denzodiazepin-ó-ona. ?. F. l35-l37°C.

De um modo análogo, fazendo reagir 7-cloro-4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazoZ* 1,5-a ^7/ 1,4 _7benzodiazepin-ób)

-ona :

com cis-3-metil-2-penten-4-in-ol p^eparou-se 7-cloro-4,5-dihid ro-3-/* (Z )-5-hidroxi-3-metil-3-penten-l-inil til-éH-imidazo/Ί , >-2 77 1 ,4^/oenzod iszepin-s-ona.

P. F. 193-1/4^0, (em cloreto de metileno e acetato de eti lo)

0) cem t r2n£-3-m.etil-2-?enten-4-in-l-ol, eparou-se

2Ϊ

7-cloro-4,5 -dihidro-3-Ζ’(E)-5-hidroxi-3-nietil-3-penten-1-inil 7-5 -metil-óH-imidazo/’ 1,5-3J7 /”1,4 /benzodiazepin-6-ona. P. F. l86-l88°C (em acetato de etilo e aceto nitrilo);

d) com sulfureto metilpropargilo e riietilamina em vez da tri etilamina , preparou-se 7-cloro-T-,5-dihidro-5-ffietil-3-Z’3-(metiltio)-1-propen Í1J7- óH-imidazo / 1,5-3 enzodiaze?in-ó-ona. P. F. l65-ló6°C (em acetato de etilo);

e) com sulfureto de 3“butinilmetilo e dietilamina em vez de trietilamina, preparou-se 7-cloro-k,5-dihidro-5-metil-3-/L-(metiltio)-1-butinil j7-6H-imidazozf 1 ,5-a,!+ Jbenzodiazepin-6-ona. P. F. l^l+3-l¹+5^OC (em acetato de etilo);

f) com éter 2-feniletilpropargílico e dietilamina em vez ca trietilamina, preparou-se /-cloro-^ ,5-dihidro-5-metil-3~ -£3-(fenetiloxi)-l-propinil J7-óH-imidazo/Ί, 5-a behzodlazepin-6-ona. P. F. 76-78°C (em acetato de etilo e hexano).

Exemplo 9

a) Agitaram-se 2,31 g (10 mmoles) de S-flUoro-^jJ-dihidro-ó-metil-6H-imidazo/'l, 5~a J⁷/! Λ-7benzodiazepin-6-ona à tem peratura de 95°C durante 90 minutos com 8,88 g (35 mmoles) de iodo em 25 ml de N,N-dinietilformamida. Em seguida, ver teu-se a mistura reaccional em 300 ml de água, descolorou-se com solução de tiossulfato de sodio e extraíu-se por quatro vezes com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos orgânicos por três vezes com água, seearftm-se cóm

sulfato de magnésio e evaporaram-se. Após recristalizaçao do resíduo em acetato de etilo, obteve-se 8-flúoro-L.,5-d ihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/' 1,5-a U7£ 1 ,*+ _7benzodiazepin-6-onai P. F. l87-l88°C.

b) De um modo análogo ao descrito no Exemplo 8a), a partir de S-fluoro-L ,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/” 1,5-a J/1,*+ _/benzodiazepin-ó-ona, éter benzilpropargílico e dietilamina em substituição de trietilamina preparou-se 3~

-£3-(benziloxi)-l-propinil,5-dihidro-8-fluoro-5-metil-óH-imidazo/'1,5-a „7/! ^Tbenzodiazepin-6-ona. P. F. 9O-91°C (em acetato de etilo e hexano).

Exemplo 10

a) Descarboxilaram-se 19,1 g (58,8 mmoles) do ácido 7-bromo-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-'4H-imidazo/* 1,5-a J7/l ,L_yben / zodiazepina-3-carboxílico à temperatura de 290-300°C. Retomou-se o produto fundido, com cloreto de metileno, diluiu-se a solução com acetato de etilo e etanol e descolorou-se com carvão animal. Após evaporação e recristalização em acetato de etilo e etanol, obteve-se /-bromo-L,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo/’ 1,5-a J7benzodiazepin-6-ona.

?. F. 196-197°C.

b) Agitaram-se 12,80 g (M+ mmoles) de /-bromo-^-^-dihidro-ó-metil-éH-imidazo/^l^5-s _7/~l,L ,7benzodiazepin-6-ona à tem peratura de 95° C durante 3,5 horas com 39 g (15^ mmoles) de iodo em 60 ml de N,Ν-dimetilformamida. Evaporou-se a mistu ra reaccional, retomou-se o resíduo com cloreto de metileno e água e descolorou-se por adição de tiossulfato de sódio.

Filtrou-se 2 mistura, separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se. Após cromatpgrafia do resíduo em gel de sílica, eluição com acetato de etilo e recristalização em cloreto de metileno e acetato de etilo, obteve-se 7-bromo-ú,5-dihidro-3-iodo-5-metil-óH-imidazoZ'1,5-a ^7/”l jú^/benzodiazepin-é-ona. P. F. 203^20h°C

c) Analogamente ao descrito no Exemplo 8a), a partir de

7-bromo-4,5-d ihid ro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/ 1,5-3 ~7~ n ,ú_7benzodiazepin-6-ona, éter benzilpropargílico e com dietilamina em vez de trietilamina, preparou-se 3-/3-1θ^η_ziloxi)-l-propinil ^7-7-Dromo-ú,5-dihidro-5-metil-óH-imidazo/l, 5-a ^7/~l ,ύ j7benzodiazepin-6-ona. P. F. 1O6-1O7°C (em metanol e éter).·

Exemplo 11

De um modo ana'logo ao Exemplo 8a), a partir de 4,5-dihidro-3-iodo-5-metil-6H-imidazo/' 1,5-3 Jf 1 Λ J^tenzodiazepin-6-ona, éter benzilpropargílico e com dietilamina em substitui

-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoZ 1,5-3 ,*+ JTbenzodiazepin-6-ona. P. F. 6l-ó3°C, (em etanol e éter).

Exemplo A

Prepararam-se de um modo habitual os comprimidos com a seguinte composição:

mg/comprimidos

7-01ογο-3-Ζ 3-(ciclopropilmetoxi)-1-propinil ^7-4,5-dihidro-5-metil-óH-imidazo /1,5-a J⁷/”!,*+ _7benzodiazepin-6-ona 0,2

Lactose 1M-0

Amido de milho 50,8

Polivinilpirrolidona 8

Estearato de magnésio 1

Peso por comprimido ...... 200

Exemplo B

Prepararam-se de um modo habitual as capsulas seguinte composição:

mg/ca p sul a com a

7-01ογο-3-Ζ 3-( ciclopropilmetoxi)-l-pro pinil^7-4,5-dihidro-5-metil-óH-imidazo/ 1,5-‘a JT/Ί Λ J7benzodiazepin-c-ona 0,5

Lactose Uò

Amido de milho 8

Talco 1

Estearato de magnésio 0,5

Peso de enchimento por cápsula 5o

Exem22.

Prepararam-se soluções injectéveis com a composição

Exemplo C seguinte:

7-Cloro-3-Z3-(ciclopropilmetoxi)-l-propinil >7-4 ,5-dihidro-5-metil-óH-imidazo/'l,5-a/7f 1,4 J-

benzodiazepin-6-ona	o,i	mg
Cloreto de sódio	45,0	mg
SESQUESTREN Na₂	o,5	mg
Acido acético p. a.	o,5	mg
Hidróxido de sódio IN, pH 4,5	q.	b.
Agua para injectáveis q. b. para	^c π	ml

Rei-30-

Claims

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

A representa, conjuntamente com os dois átomos de carbono designados por ^4 e íõ , um grupo de fórmula ou um grupo de fórmula geral na qual e R_ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, ciano, nitro ou alquilo inferior;

R^ representa um hidrocarboneto inferior parcialmente insaturado comportando, eventualmente, como substituinte um grupo hidroxi, oxo ou arilo ou um grupo de fórmula geral. -OR, -SR ou -OCOR em que R represen ta um grupo arilo ou um hidrocarboneto C₁_^g saturado ou parcialmente insaturado comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo arilo ou alcoxi inferior; ou um grupo alquilo inferior comportando, eventualmente, como substituinte um grupo arilo ou um grupo de fórmula geral -OR', -SR' ou -OCOR' em que R' tem o significado definido antes para o símbolo R;

R^ representa um átomo de hidrogénio; e

Rg representa um grupo alquilo inferior; ou

Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo dimetileno ou trimetileno, com a condição de o grupo -OR' não representar um grupo alcoxi inferior e dos compostos de fórmula geral I exibirem a configuração

-32(S) ou (R,S) relativamente ao ãtomo de carbono designado por quando R₂ e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo dimetileno ou trimetileno, caracterizado pelo facto (a)de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

A, R₂ e R^ têm o significado definido antes, e X representa um ãtomo de bromo ou de iodo com a condição de A representar um grupo de fórmula geral (a) e R^ e/ou R^ representarem cada um, um ãtomo de halogéneo escolhido entre um ãtomo de flúor ou de cloro quando X representa um ãtomo de bromo ou um ãtomo de flúor, cloro ou bromo quando X representa um ãtomo de iodo, com um composto de. fórmula geral

HC=C-R₁ III na qual tem o significado definido antes;

ou (b) de se eterificar ou acilar um composto de fórmula geral I na

-33qual R^ representa um hidrocarboneto inferior parcialmente insaturado comportando como substituinte um grupo hidroxi ou um composto de fórmula geral na qual

E representa um grupo alquileno inferior, e

R^, R^ e A têm os significados definidos antes, com um agente capaz de fornecer um grupo de fórmula geral -OR ou -OCOR ou um grupo de fórmula geral -OR' ou -OCOR'.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R e R' representam, cada um, um grupo arilo ou um hidrocarboneto ^cg_gg saturado ou parcialmente insaturado comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo arilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alcenilo inferior comportando, eventualmente, /

-34como substituinte, um grupo hidroxi, oxo ou arilo ou um grupo de fórmula geral -OR, -SR ou -OCOR ou alquilo inferior comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo arilo ou um grupo de fórmula geral -OR*, -SR' ou -OCOR', caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alcenilo inferior comportando, como substituinte, um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral -OR, -SR ou -OCOR ou um grupo alquilo inferior comportando, como substituinte, um grupo de fórmula geral -OR', -SR' ou -OCOR', caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R e R' representam, cada um, um grupo arilo, aril-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo Cg_₇ ou cicloalquilo (Cg_₇)-alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo

-35metilo ou R₂ e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo dimetileno ou trimetileno e o ãtomo de carbono designado por tem a configuração S, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral (a) e um dos símbolos R^ e Ih representa um ãtomo de hidrogénio e o outro representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R^ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou R^ representa um ãtomo de hidrogénio e R^ representa um ãtomo de fluor ou R^ representa um ãtomo de cloro ou de bromo e Th representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7-cloro-3-/~3-(ciclopropilmetoxi)-l-propinil_7~4,5-di-hidro-5-metil-6H-imidazo Zl,5-a_7 1,4_7 benzodiazepin-6-ona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres

10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do acetato de 3-(7-clcro-5,6-di-hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo/^- 1,5-a_7^_/71,⁴ _7h^enz°6iazepin-3-il)-2-propinilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente· mente substituídos.

pondentemente substituídos.

11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7-cloro-3-Z”3-(ciclopropilmetoxi)-3-metil-l-butinil7 -4,5-di-hidro-5-metil-6H-imidazo /lrS-aJ/l,⁴_7 benzodiazepin-6-ona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, .para a preparação da 7-cloro-4,5-di-hidro-3-Z (Z)-5-hidroxi-3-metil-3penten-l-inil_7-5-metil-6H-imidazo /.'1,5-aJ Ζ1,⁴_7 benzodiazepin -6-ona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7-cloro-4,5-di-hidro-3-(3-hidroxi-3-metil-4-penten-1-inil)-5-metil-6H-imidazo Zl,5-a_7 Zl,⁴_7benzodiazepin-6-ona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-3714.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7-cloro-4,5-di-hidro-3-/“(E)-5-hidroxi-3-metil-3-penten-l-inil_7-5-metil-6H-imidazo 27l,5-a_7 /Tl,4_7 benzodiazepin -6-ona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

15.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas especialmente para utilização no controlo ou pervenção de convulsões, estados de ansiedade, situações de stress, estados de excitação e perturbações do sono e/ou no antagonismo selectivo parcial ou total de algumas ou de todas as acções que as 1,4-benzodiazepinas com acção tranquilizante ou outras substâncias manifestam via os receptores centrais das benzodiazepinas, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, eventualmente em associação com uma ou mais substâncias com interesse terapêutico,