HU202531B

HU202531B - Process for producing imidazodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU202531B
Application number: HU894422A
Authority: HU
Inventors: Walter Hunkeler; Emilio Kyburz; Marc Meier
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1988-08-31
Filing date: 1989-08-28
Publication date: 1991-03-28
Also published as: PH26564A; JPH0786108B2; US5021411A; FI894026A0; MC2052A1; DK428789D0; IL91440A0; EP0357043A3; JPH02111775A; NZ230436A; AU625779B2; PT91588A; HUT52509A; NO168587B; NO893485L; NO893485D0; FI894026A; DK428789A; EP0357043A2; NO168587C

Description

Találmányunk új imidiazepin-szánnazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű imidiazepin-származékok előállítására (mely képletben az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (a) általános képletű csoportot képez;

R¹ jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 26 szénatomos alkenilcsoport vagy egy -OR’, -SR” vagy -OCOR’” csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; ahol

R’ jelentése 2-5 szénatomos alkinilcsoport vagy fenil-, halogén-fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-fenilvagy 3-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R’” jelentése fenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy 1-12 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom és

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R² és R³ együtt trimetiléncsoportot képeznek;

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és amennyiben R² és R³ együtt trimetiléncsoportot képeznek, úgy az (I) általános képletű vegyületek a γ-jelzésű szénatom vonatkozásában (S)- vagy (RS)konfigurációjúak).

Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek

Az (I) általános képletű vegyületek betegségek (különösen konvulziók, szorongásos állapotok, feszült állapotok, izgalmi állapotok és alvászavarok) kezelésére vagy megelőzésére és/vagy trankvilláns hatású l;4-benzodiazepinek vagy hatásukat a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtő más anyagok egyes hatásánakvagy összes hatásának részleges vagy teljes szelektív antagonizálható gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.

A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző legfeljebb 7 - előnyösen legfeljebb 4 - szénatomos csoportokat jelöl. Az „alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogéncsoportok értendők (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutíl-, szekunder butil-, tercier butilcsoport stb.). Az „alkoxicsoport” kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó, a fenti értelmezésnek megfelelő alkilcsoportokra vonatkozik. Az „alkenilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, legalább egy olefines kettőskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportok értendők (például cisz- és transz-2-buten-2-il- és l-buten-3-il-csoport). A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel, feltéve, hogy mást nem közlünk.

Amennyiben R² hidrogénatomot és R³ kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel, úgy R³ jelentése előnyösen metilcsoport. Amennyiben R² és R³együtt trimetiléncsoportot képez, úgy a γ-jelzésű szénatom előnyösen (S)-konfigurációjú.

R⁴ és R⁵ közül az egyik előnyösen hidrogénatomot és a másik előnyösen hidrogén- vagy halogénatomot képvisel, így például R⁴ és R⁵ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy R⁴ előnyösen hidrogénatomot és R⁵ fluoratomot vagy R⁴ előnyösen klór- vagy brómatomot és R⁵ hidrogénatomot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen el5 őnyös képviselői az alábbi származékok:

7-klór-3-[3-(ciklopropil-metoxi)-l-propinil]-4 ,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

[3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imid azo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-il)-2-propinil]-acetát;

7-klór-3-[3-(cildopropil-metoxi)-3-metil-l-butinü]-5-metü-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on;

7-klór-4,5-dihidro-3-[(Z)-5-hidroxi-3-metil-3 -penten-l-inil]-5-metü-6H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-6-on;

77-kIór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-4penten-l-iniI)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4] benzidiazepin-6-on; és

7-klór-3-[(E)-5-hidroxi-3-metil-3-penten-l-inil]-5-metíl-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (Π) 4/talánps képletű vegyületet (mely képletben A, R² és R³ jelentése a fent megadott ésX jelentése bróm-vagy jódatom, azzal a fel30 tétellel, hogy amennyiben az Aés a 2 C atom helyén levő (a) általános képletü csoportban R⁴ és/vagy R⁵halogénatomot képvisel, ez a halogénatom, fluorvagy klóratom, ha X brómatomot jelent; illetve fluor-, klór- vagy brómatom, ha X jódatomot képvisel) valamely (IQ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R¹ a fenti jelentésű); vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben E jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és R², R³ és A jelentése a fent megadott) valamely-OR’vagy OCOR”’csoport leadására képes szerrel étereztünk, illetve acüezünk (ahol R* és R*” jelentése a fent megadott).

Az a) eljárás szerint a (Π) és (Dl) általános képletű vegyület reakcióját paüádium(U)só - például pal45 ládium-klorid vagy palládium-acetát valamely szerves foszfin (példul trifenil-foszfon), réz(I)jodid és valamely szekunder vagy tercier amin (például dietil-amin vagy trietil-amin) jelenlétében végezzük el. Palládium(Q)só és szerves foszfin helyett egy megfelelő komplex is felhasználható, például bisz(trifenil-foszfin)palládium(II) klorid. Oldószerként a fent említett szekunder vagy tercier amin szolgál vagy halogénezett szénhidrogének (például metilén-klorid), Ν,Ν-dimetil-formamid vagy ezek elegye alkalmazható. A reakciót szobahőmérséklet és körülbelül 120 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el; előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk A reakcióidő - a többi reakció-para60 métertől függően - körülbelül 1-70 óra. A (Π) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatók.

A b) eljárás során egy hidroxilcsoportot étere65 zünk vagy acilezünk A reakciót a szakember által

-2HU 202531Β jól ismert és szokásos éterezési, illetve acilezési módszerekkel végezhetjük el. Az éterezést, illetve acílezést célszerűen a megfelelő halogenidek - különösen kloridok vagy bromidok - felhasználásával végezhetők el. Az éterezést célszerűen bázis (előnyösen alkálifém-hidroxid, mint például káliumhidroxid) jelenlétében, az adott reakciókörülmények között inért szerves oldószerben (például Ν,Νdimetil-formamidban, dimetíl-szulfoxidban, toluolban stb.) hajthatjuk végre. Azadlezést célszerűen savmegkötőszer (például tercier aminok, mint például piridin) jelenlétében végezhetjük el, amely egyúttal az oldószer szerepét is betöltheti.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat az

a) eljárással analóg módon, (Π) általános képletű vegyületek és HC β C-E-OH általános képletű vegyületek reakciójával állíthatjuk elő (mely képletben E jelentése a fent megadott).

Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük - értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek E vegyületek toxicitása csekély. Az (I) általános képletű vegyületek közös jellemzője, hogy a központi benzidiazepin-receptorokhoz kifejezett affinitást mutatnak és ezért vagy kifejezett anxiolítikus, antikonvulzív, izomrelaxáns és szedatív-hipnotikus hatást fejtenek ki és/vagy trankcilláns hatású 1,4-benzidiazepinek vagy hatásukat a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtő más anyagok bizonyos hatásait vagy összes hatását részlegesen vagy teljesen szelektíven antagonizálják.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a központi benzidiazepin-receptorokhoz mutatott affinitását a Life Science 20,2101-2110 (1977) és Science 198, 849-851 (1977) közleményekben ismertetett módszerekkel határozzuk meg. A módszer során mérjük, hogy a teszt-vegyület milyen mértékben gátolja a triciumozott Diazepam kötődését a cerebrális kortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokon. ICso (”50%-os gátlási koncentráció) értéknek a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, amely a triciumozott Diazepam specifikus kötődését a cerebrális kortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokon 50%-kal gátolja.

Az I. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek a fenti teszten kifejtett hatását mutatjuk be.

/. Táblázat

Teszt-vegyület	Benzodiazepin-receptorokon mutatott affinitás ICso nmól/liter
A	1,4
B	2,6
C	5,0
D	1,4
E	3,7
F	2(2

A-vegyület - 7-klór-3-[3-(Ciklopropil-metoxi)1 -porpinü]-4,5-dihidro-5-metü-5H-imidazo[ 1,54

a][l,4]benzodiazepin-6-on;

B-vegyűlet - [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6oxo-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-il)-2 -propinüj-acetát;

C-vegyület - 7-klór-3-[3-(ciklopropil-metoxi)3-metU-l-butinil]-4,5-dihidro-5-inetil-6H-imida zo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

D-vegyület = 7-klór-3-[(Z)-5-hidroxi-3-metil-3penten-1 -inil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on;

E-vegyület - 7-klór-3-(3-hidroxi-3-metil-4penten-l-inil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

F-vegület - 7-klór-3-[(E)-5-hidroxi-3-metil-3penten-l-inil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on.

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények orálisan (például tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, keményés lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektálisan (például kúp) vagy parenterálisan (például injekciós oldat) adagolhatók.

A gyógyászati készítmények előállítása oly módon történik, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot inért, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák hordozóanyagként például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatják. A lágyzsdatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk; a lágyzselatinkapszulák - a hatóanyag tulajdonságaitól függően bizonyos esetekben nem is tartalmaznak hordozóanyagot. Az oldatok és szirupokkészítésénél hordozóanyagként például vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok hordozóanyagként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítésénél hordozóanyagként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.

A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puff ereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, illetve gyógyászatüag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet és adott esetben egy vagy további gyógyászatüag értékes anyagot egy vagy több inért gyógyászati hordozóanyaggal összekeverünk és galenikus formára hozunk.

Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük - betegségek (különösen konvulziók és szorongásos állapotok) kezelésére vagy megelőzésére és/vagy trankvüláns hatású 1,4-benzodiazepinek vagy hatásukat a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtő más anyagok bizonyos hatá3

-3HU 202531 Β sainak vagy összes hatásának részleges vagy teljes antagonizálására alkalmazhatók. A dózis tág határokon belül változtatható és természetesen az adott eset körülményeitől függ. A napi orális hatóanyagdózis általában körülbelül 0,1-100 mg.

Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek felhasználása gyógyszerek (különösen konvulziók szorongásos állapotok, feszült állapotok, izgalmi állapotok és alvási zavarok kezelésére, illetve megelőzésére és/vagy trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek vagy hatásukat a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtő más anyagok bizonyos hatásainak vagy összes hatásának részleges vagy teljes antagonizálására alkalmas gyógyászati készítmények) előállítására.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk

1. Példa

a) 5,20 g (14 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin,

1,04 g (18,5 millimól) propargil-alkohol, 70 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-diklorid és 10 mgréz(I)jodid 35 ml dietü-aminnal képezett elegyét visszaf olyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot metilén-kloridból felvesszük A szuszpenziót szűrjük és a szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk Etanolból, illetve Ν,Ν-dimetil-formamidból végzett két egymás után következő átkristályosítás után 200-252 ’C hőmérsékelten olvadó 7-klór-4,5dihidro-3-(3-hidroxi-l-propinil)-5-metil-6H-imi dazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-ont kapunk

b) 4,5 g (15 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-(3hidroxi-1 -propnÍl)-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-6-ont 30 ml piridinben szuszpendálunk és 0-5 ’C hőmérsékleten 10 perc alatt 4,1 ml (20 millimól) kaprinsav-kloridot csepegtetünk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük és 30 ml tömény sósavval pH 1 értékre savanyítjuk Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:3 arányú etil-acetát/metílén-klorid eleggyel eluáljuk Metilén-kloridból, petroléterből és hexánból történő átkristályosítás után l,55g [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imdiazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodi azepin-3-il)-2-propinil]-dekanoátot kapunk, kitermelés 22%, op.: 70-72 ’C.

A fenti eljárással analóg módon a 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-1 -propnil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-onból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

c) pivalinsavkloriddal történő reagáltatással [3(7-klór-5,6-dihidro-5-metü-6-oxo-4H-imidazo[l, 5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-il)-2-propnil]-pivalátot, op.: 143-145 ’C (etil-acetátból);

d) acetil-kloriddal történő reagáltatással [3-(7klór-5,6-dihídro-5-metil-6-oxo-4H-ímidazo[l,5-a ][ 1,4]benzodlazepin-3-il)-2-propnil]-pivalátot, óp.: 143-145 ’C (etil-acetátból);

d) acetil-ldoriddal történő reagáltatással [3-(74 klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a ][l,4]benzodiazepin-3-il)-2-propnil]-acetátot, op.: 194-195 ’C (metilén-kloridból és etil-acetátból);

e) ciklohexánkarbonsavkloriddal történő reagáltatással [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-il)-2-propinil ]-ciklohexán-karboxilátot, op.: 143-144 ’C (etilacetátból és hexánból);

f) benzoil-kloriddal történő reagáltatással £3-(7klór-5,6-dihidro-5-metü-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a ][l,4]benzodiazepin-3-il)-2-propnil]-benzoátot, op.: 152-154 ’C (etil-acetátból);

g) ciklopropánkarbonsavkloriddal történő reagáltatással [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metil-ó-oxo4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-il)-2-pro pinilj-ciklopropán-karboxilátot, op.: 120-121 ’C (etil-acetátból) állítunk elő.

2. Példa

a) 3,34 g (59 millimól) frissen porított káliumhidroxidot 25 ml N,Ν-dimetil-fonnamidban szuszpendálunk és 4,0 g (13,2 millimól) 7-klór-4^-dihidro-3-(3-hidroxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l,4Jbenzodiazepin-6-on adunk hozzá. Areakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük majd 2 ’C-ra hűtjük és 4,95 g (31,1 millimól) bróm-metil-ciklopropánt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd 2 ’C-ra hűtjük és 4,95 g (31,1 millimól) brómmetil-ciklopropánt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A maradék etil-acetátból és éterből történő kristályosítása után 4,0 g 7-klór-3-[3-(ciklopropil-metoxi)-1 -propinil ]4,5-dihidro-5-metil-6H-im idazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on kapunk kitermelés: 84%, op.: 124-126 ’C

A fenti eljárással analóg módon a 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hÍdroxi-l-propnil)-5-metü-6H-imidaz o[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6Í-onból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

b) 3-metoxi-benzil-kloriddal történő reagáltatással 7-ldór-4,5-dihidro-3-[3-(3-metoxi-bcnziloxi)-l-propinil]-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-6-ont,op.: 104-106 ’C(metüén-kloridból és hexánból);

c) 4-metoxi-benzU-kloriddal történő reagáltatással 7-klór-4,5-dihidro-3-[3-(4-metoxi-benziloxi)-1 -propínil]-5-metil-6H-imidazo[ 1 ,5-aJ[ 1,4] benzodiazepin-ő-ont, op.; 108-110 ‘C (etil-acetátból és hexánból);

d) benzil-bromiddal történő reagáltatással 7klór-4,5-dihidro-3-[3-(benzil-oxi)-l-propíníl]-5metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 108-109 ’C (metanolból és éterből);

e) bróm-metil-ciklohexánnal történő reagáltatással 7-klór-4,5-dihidro-3-[3-(ciklohexil-metoxi)1 -propinil]-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzo diazepín-6-ont, op.: 68-71 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből);

f) propargil-bromiddal történő reagáltatással 7klór-4,5-dÍhidro-3-[3-(2-propiniloxi)-l-propnilj-4HU 202531Β

5-metíl-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6ont, op.: 133-134 ’C (metanolból és éterből);

g) (2-klór-etil)-metil-éterrel történő reagáltatással 7-klór-4,5-dihidro-3-[3-(2-metoxi-etoxi)-lporpinü]-S-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodi azepin-6-ont, op.: 105-106 ’C (metanolból és éterből) állítunk elő.

5. Példa

3,73 g (10 millimól) 7-klór-4,5-díhidro-3-jód-5metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont l,10g (12 millimól) 2-metil-3-butin-2-ollal és 20 ml dietil-aminnal elegyítünk. Ezután 70 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)dikloridot és 10 mg réz(I)jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátból végzett átkristályosítása után 193-194 ’C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metill butínü)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodia zepin-6-ont kapunk.

A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-lbutinil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodia zepin-6-onbóí az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

b) 2-klór-benzü-kloriddal történő reagáltatással 7-klór-3-[3-(2-klőr-benziloxi)-3-metil-l-butinü]4.5- dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo diazepin-ó-ont, op.: 142-143 ’C (etil-acetátból és hexánból);

c) 4-klór-benzil-kloriddal történő reagáltatással 7-klór-3-[3-(4-klőr-benziloxi)-3-metil-l-butinil]4.5- dihidro-5-metil-óH-imidazo[l,5-a][l,4]benzo diazepin-6-ont, op.; 107-108 ’C (etü-acetátból és hexánból);

d) 3-klór-benzil-bromiddal történő reagáltatással 7-klór-3-[3-(3-klór-benziloxi)-3-metil-l-butinü]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-6-ont, op.: 161-163 ’C (etü-acetátból és hexánból);

e) benzil-bromiddal történő reagáltatással 7klór-3-[3-(benzil-oxi)-3-metil-l-butinil]-4,5-dihi dro-5-metü-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 143-144 ’C (etil-acetátból és éterből);

f) bróm-metil-ciklopropánnal történő reagáltatással 7-klór-3-[3-(ciklopropil-metoxi)-3-metil-1 butinil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 138-140 ’C (etil-acetátból) állítunk elő.

g) Az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon a 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hÍdroxi-3-metUl-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-ó-onból [3-(7/klór-5,6-dihidro-5-metü-6oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-il)-l , 1 -dlmetil-2-propnil j-ciklopropánkarboxilátot állítunk elő, op.: 139-141 ’C (etil-acetátból és hexánból).

4. Példa

a) 3,30 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-(3hidroxi-3-metü-1 -butinil)-5-metil-6H-imidazo[ 1 ,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 20 ml piridinben ol8 dunk és szobahőmérsékleten 1,57 g (13 millimól) pivalinsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át 65 ’C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 0,96 g [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4Himidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3 -il)-1,1 -dimet il-2-propinil]-pivalátot kapunk, kitermelés 23%, op.: 132-133’C.

A fenti eljárással analóg módon a 7-klór-4,5-díhidro-3-(3-hidroxi-l-butinil)-5-metü-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-onból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

b) acetil-kloriddal 4 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 2,5 órán át történő reagáltatással [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazol ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-il)-l -metil-2-pro pinüj-acetátot, op.: 144-145 ’C (etü-acetát és hexán elegyéből), kitermelés: 2,86 g (80%);

c) ciklopropánkarbonsav-ldoriddal 4 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten egy éjjelen át végzett reagáltatással [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3 -il)-l-metil-2-propinil]-ciklopropán-karboxilátot, op.: 158-160 ’C (etil-acetátból és hexánból), kitermelés: 2,75 g (71 %);

d) pivalinsavkloriddal 55-60 ’C-on 4 órán át végzett reagáltatással [3-(7-ldór-5,6-dihidro-5-metií6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-il) -l-metil-2-propinüj-piavalátot, op.: 138-140 ’C (etü-acetátból és hexánból), kitermelés: 2,75 g (84%) állítunk elő.

J. Példa

a) 7,47 g (20 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6on, 1,75 g (25 millimól) 3 -butin-2-ol, 70 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-díklorÍd, 10 mg réz(I)jodid, 50 ml fietil-amín és 20 ml etilén-klorid elegyét 4 órán át visszafolyató hűtp alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és a képződő szuszpenziót leszűrjük A terméket metüén-kloriddal mossuk Etil-acetátos átkristályosítás után 7klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinü)-5-metil6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk op.: 251-252’C.

A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinü)5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,4]benzodiazepin-6onból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

b) benzil-bromiddal történő reagáltatással 7klór-3-[3-(benzü-oxi)-1 -butinil]-4,5-dihidro-5metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 150-151 ‘C (metilén-kloridból és hexánból), kitermelés: 082 g (63%);

c) bróm-metil-cildopropánnal 5 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon 2,5 órán át történő reagáltatással 7-klór-3-[3-(ciklopropü-metoxi]-4,5dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodia zepin-6-ont, op.: 138-139 ’C (metanolból és éterből), kitermelés: 2,17 g (58%) állítunk elő.

6. Példa

a) 25 g (85 mülimól) 5,6-dihidro-5,7-dimetil-65

-5HU 202531 Β oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-kar bonsav-etil-észter, 3,40 g (85 millimól) nátriumhidroxid, 200 ml etanol és 15 ml víz oldatát egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk Az etanolt eltávolítjuk, az elegyet vízzel hígítjuk és 21 ml 4 n sósavval megsavanyítjük A kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrőlepényt vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 5,6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav 274-275 'C-on bomlik.

b) 22,20 g (81,8 millimól) 5,6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodíazepin-3 -karbonsavat fémfürdőben széndioxid-fejlődés megszűnéséig290-300 ’C-on hevítünk. Az ömledéket metilén-kloridban és etanolban oldjuk és az oldatot addig pároljuk be, míg több metilén-klorid már nem desztillált át. Az oldatból 4,5-dihidro-5,7dimetil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6on kristályosodik ki, op.: 224-225 ’C.

c) 15,85 g (69,7 millimól) 4,5-dihidro-5,7-dimetil-6H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-ont és 67 g (264 millimól) jódot 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 2,5 órán át 95 ’C-on melegítünk. A reakcióelegyet 450 ml vízbe öntjük, metilén-kloriddal elegyítjük, nátrium-tioszulfáttal színtelenítünk és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük A vizes fázist elválasztjuk és metilén-kloriddal hatszor extraháljuk Az egyesített szerves fázisokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etilacetátból és hexánból történő átkristályosítás után 106-108 ’C-on olvadó 4,5-dihidro-3-jód-5,7-dimetil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

d) 5 g (14,2 millimól) 4,5-dihidro-3-jód-5,7-dimetil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on,

I, 50 g (17,8 millimól) 2-metü-3-butin-2-ol, 70 mg bÍsz(trifeníl-foszfin)palládium(n)diklorid, 20 mg réz(I)jodíd és 40 ml dietü-amin elegyét 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-aceátttal eluáljuk Etilacetátos átkristályosítás után 165-167 ’C-on olvadó 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l -butinil)5.7- dimetil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin -6-ont kapunk

e) A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5,7-dimetil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodia zepin-6-ont benzil-kloriddal reagáltatjuk Ily módon 3-(3-benziloxi-3-metil-l-butinil)-4,5-dihidro5.7- dimeta-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepm -6-ont kapunk, op.: 134 ’C (etil-acetátból és hexánból).

7. Példa

a) 27,3 g (100 millimól) (S)-8 -klór-11,12,13,13atetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4] benzodiazepin-9-on, 88 g (350 millimól) jód és 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 100 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Areakcióelegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk A kapott (S)-8-klórII, 12,13,13a-tetrahidro-1 -jód-9H-imidazo[l ,5-a ]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepín-9-on 298300 ’C-on olvad.

b) 3,99 g (10 millimól) (S)-8-kIór-l 1,12,13,13atetrahidro-1 -jód-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1 -c] [l,4]benzodiazepin-9-on, 0,88 g (10,5 millimól) 2metil-3-butin-2-ol, 25 mg palládium(II)acetát, 100 mg trifenil-foszfin, 10 mg réz(I)jodid, 40 ml trietil-amin és 20 ml Ν,Ν-dimetil-fonnamid elegyét 100 ’C hőmérsékleten egy éjjelen át keverjük A reakcíóelegyet szárazra pároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-aceáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 234-235 ’C-on olvadó (S)-8-klór-l l,12,13,13a-tetrahidro-l-(3hidroxi-3-metil-1 -butinil)-9H-imidazo 1,5-a]pirro lo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk.

c) A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(3hidroxi-3-metil-l-butinÍl)-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on és benzil-bromid reakciójával (S)-l-(3-benziloxi-3-metil-l-butin il)-8 -klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo [ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, op.: 146-148 ’C (etil-acetátból és hexánból).

8. Példa

a) 7,47 g (20 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-óon, 2,88 g (30 millimól) 3-metil-l-pentén-4-in-3-ol, 110 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-diklorid, 35 mg réz(I)jodid, 60 ml trietil-amin és 30 ml dimetil-formamid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 12 órán át forraljuk A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk Acetonitriles átkristályosítás után 4,34 g 7-klór-4,5-dihidro-3(3-hídroxi-3-metil-4-penten-l-inil)-5-metÍl-6Himidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodíazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 63%, op.: 185-187 ’C.

A fenti eljárással analóg módon 7-klór-4,5-dihÍdro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-onból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

b) cisz-3-metil-2-penten-4-in-l-ollal történő reagáltatással 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-[(Z)-5hidroxi-3-metil-3-penten-l-inilú-6H-imídazo[l,5 -a][l,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 193-194 ’C (metilén-kloridból és etil-acetátból);

c) transz-3-metil-2-penten-4-in-l-ollal történő reagáltatással 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-[(E)-5hidroxi-3-metil-3-penten-l-inil]-6H-imidazo[l,5 -a][l,4]benzodiazepin-6-oat, op.: 186-188 ’C (etilacetátból és acetonitrilből);

d) metil-propargil-szulfiddal és trietil-amin helyett dietil-aminnal történő reagáltatással 7-klór4.5- dihidro-5-metil-3-[3-(metil~tio)-l-propinil]6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 165-166 ’C (etil-acetátból);

e) (3-butinil)-metil-szulfiddal és trietil-amin helyett dietil-aminnal történő reagáltatással 7-klór4.5- dihÍdro-5-metil-3-[4-(metil-tio)-l-butÍnil]-6 H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-ont, op.; 143-145 ’C (etil-acetátból);

f) (2-fenil-etil)-propargil-éterrel és trietil-amin helyett dietil-aminnal történő reagáltatással 7kIór-4,5-díhidro-5-metil-3-[3-(fenetil-oxi)-l-pro

-6HU 202531Β pinil]-6H-imidazol,5-a][l,4]benzodíazepin-6-ont, op.: 76-78 *C (etil-acetátból és hexánból) állítunk elő.

9. Példa

a) 2,31 g (10 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepm-6-on, 8,88 g (35 millimól) jód és 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét másfél órán át 95 Chőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, nátrium-tioszulfát oldattal színtelenítjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vízzel háromszor mossuk és bepároljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 187-188 'Chőmérsékleten olvadó 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

h) A 8a) példában ismertetett eljárással analóg módon 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, benzil-propargil-éter és trietil-amin helyett dietil-amin reakciójával 3-[3-(benzil-oxi)-l-propinil]-4,5-dihidro8-fluor-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiaz epin-6-ont állítunk elő, op.: 90-91 ’C (etil-acetátból és hexánból).

10. Példa

a) 19,1 g (56,8 millimól) 7-bróm-5,6-dihidro-5metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsavat 290-300 ’C hőmérsékleten dekarboxilezünk Az ömledéket metilén-kloridban felvesszük, az oldatot etil-acetáttal és etanollal hígítjuk és állati szénnel színtelenítjük Bepárlás és etil-acetátos/etanolos átkristályosítás után 196197 ’C hőmérsékleten olvadó 7-bróm-4,5-dihidro5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6ontkapunk

b) 12,80 g (94 millimól) 7-bróm-4,5-dihidro-5metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4jbenzodiazepin-6-on, 39 g (154 millimól) jód és 80 ml Ν,Ν-dimetil-fonnamid elegyét 3(5 órán át 95 ’C hőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban és vízben felvesszük és nátrium-tioszulfáttal színtelenítjük Az elegyet szűrjük a szerves fázist elválasztjuk magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk Metilén-kloridos és etil-acetátos átkristályosítás után 203-204 ’C hőmérsékleten olvadó 7-bróm-4,5-dihidro-3-jód-5-metü-6H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzi odiazepin-ő-ont kapunk

c) A 8a) példában ismertetett eljárással analóg módon7-bróm-4,5-dihidro-3-jód-5-metü-6H-imÍdazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, benzil-propargÜ-éter és trietil-amin helyett dietil-amin reakciójával 3-[3-(benzil-oxi)-l-propinil]-7-bróm-4,5dihidro-S-metU-6H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodi& zepín-6-ont állítunk elő, op.: 106-107 ’C (metanolból és éterből).

11. Példa

A 8a) példában ismertetett eljárással analóg módon 4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5a][l,4]benzodiazepin-ó-on, benzil-propargil-éter és trietil-amin helyett dietil-amin reakciójával 3-[312 (benzil-oxi)-l-propinil]-4,5-dihidro-5-metil-6Himidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont állítunk elő, op.: 61-63 ’C (etanolból és éterből).

12. Példa

A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk Komponens Mennyiség, mg/tabletta

7-klór-3-[3-(ciklopropil-metoxi)-l-propínil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepm-6-on 0,2

Tejcukor 140

Kukoricakeményítő 50,8

Poli(vinil-pirrolidon) 8

Magnézium-sztearát 1

Tabletta össztömege 200

13. Példa

A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk Komponens Mennyiség, mg/kapszula

7-klór-3-[3-(cikloporpil-metoxi)-l-propinil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on Q(5

Tejcukor 40

Kukoricakeményítő 8

Talkum 1

Magnézium-sztearát 0,5

Kapszula töltőtömege 50

14. Példa

A gyógyszergyártás ismert módszreivel alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk

Komponens Mennyiség

7-klór-3-[3-(ciklopropil-metoxi)-l -propinil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on 0,1 mg Nátrium-klorid 45,0 mg

SESQUESTREN-Na2 0,5 mg

Ecetsav p.a. 0,5 mg

Nátrium-hidroxid, 1 n ad pH 4,5 q.s.

Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad 5,0 ml

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben

A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (a) általános képletű csoportot képez;

R* jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-, halogén-fenii-, 1-4 szénatomos alkoxi-fenilvagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxlcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

-7HU 202531 Β ο

R jelentése hidrogénatom és

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R² és R³ együtt trimetücsoportot képeznek;

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy

1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és amennyiben R² és R³ együtt trimetiléncsoportot képeznek, úgy az © általános képletű vegyületek a γ-jelzésű szénatom vonatkozásában (S)- vagy (RS)konfigurációjüak) előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (Π) általános képletű vegyületet (mely képletben A, R² és R³ jelentése a fent megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom, azzal a feltétellel, hogy amennyiben az A és a 2 C atom helyén levő (a) általános képletű csoportban R⁴ és/vagy R⁵halogénatomot képvisel, ez a halogénatom fluorvagy klóratom, ha Xbrómatomot jelent; illetve fluor-, klór- vagy brómatom, ha X jódatomot képvisel) valamely (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R¹ a fenti jelentésű); vagy

b) valamely (TV) általános képletű vegyületet (mely képletben E jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és R , R³ és A jelentése a fent megadott) valamely -OR’ vagy -OCOR’” csoport leadására képes szerrel érterezünk, illetve acüezünk (ahol R’ és R”’ jelentése a fent megadott). (Elsőbbsége: 1989.06.05.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R’ helyén 2-5 szénatomos alkinilcsoportot vagy fenil-, halogénfenil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-fenil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.08.31.)

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R’ helyén fenü-(l-4 szénatomos alldl)-, halogén-fenil(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-fenü-( 1 -4 szénatomos alkil)-, 1 -4 szénatomos alkoxi(1 -4 szénatomos alkil)- vagy 3 -6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos alkil)-csoportot; R” helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R’” helyén fenü-, 1 -4 szénatomos alkil- vagy 3-ó szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.06.05.)

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R² helyén hidrogénatomot és R³ helyén metilcsopor tót tartalmazó vagy R² és R³ együttes helyén trimetüén-csoportot és a γ-jelzésű szénatomon (S)konfigurációt tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.06.05.)

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az A és a 2 C atom helyén levő (a) általános képletű csoport R⁴ és R⁵ szimbólumai közül az egyik helyén hidrogénatomot és a másik helyén hidrogénvagy halogénatomot tartalmazó © általános képle14 tű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfeleld kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.06.05.) ,

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás R⁴ és R⁵ helyén hidrogénatomot vagy R⁴ helyén hidrogénatomot és R⁵ helyén fluoratomot vagy R⁴ helyén klórvagy brómatomot és R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.06.05.)

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-3-[3(ciklopropil-metoxi)-l-propinil]-4,5-dihidro-5-m etil-6H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.08.31.)

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3-(7-klór-5,6dihidro-5-metü-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]be nzodiazepin-3-U)-2-propinü]-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.08.31.)

9. Az 1, igénypont szerinti eljárás 7-klór-3-[3(ciklopropil-metoxi)-3-metií-l-butinü]-4,5-dihid ro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin -6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:

1988.08.31.)

10. Az 1. igénypont szerinti el járás 7-klór-3-[(Z)5-hidroxi-3-metil-3-penten-l-inilj-4,5-dihidro-5 -metil-6H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.08.31.)

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-3-(3hidroxi-3-metil-4-penten-l-inil]-4,5-dihidro-5metü-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.08.31.)

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-3-[(E)5-hidroxi-3-metil-3-penten-l-mÜ]-4,5-dihidro-5 -metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.08.31.)

13. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen antikonvulzív, anxiolítikus, izomrelaxáns és szedatív-hipnotikus hatású és/vagy trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek vagy hatásukat a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtő más anyagok egyes hatásait vagy összes hatását részlegesen vagy teljesen szelektíven antagonizáló készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypontban meghatározott © általános képletű vegyületet és kívánt esetben egy vagy több, az © általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató gyógyászatilag értékes más anyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk. (Elsőbbsége: 1989.06.05.)