NO168587B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazodiazepin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazodiazepin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO168587B NO168587B NO893485A NO893485A NO168587B NO 168587 B NO168587 B NO 168587B NO 893485 A NO893485 A NO 893485A NO 893485 A NO893485 A NO 893485A NO 168587 B NO168587 B NO 168587B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- benzodiazepine
- imidazo
- dihydro
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- BMGXAZCDDYTVFV-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]diazepine Chemical class C1=CN=NC2=NC=NC2=C1 BMGXAZCDDYTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 <C>3-6-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XWQBPGHEYNRJNN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[3-(cyclopropylmethoxy)prop-1-ynyl]-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C#CCOCC1CC1 XWQBPGHEYNRJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DOEGBEIQPZTGAV-WQLSENKSSA-N 7-chloro-3-[(z)-5-hydroxy-3-methylpent-3-en-1-ynyl]-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C#C\C(C)=C/CO)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 DOEGBEIQPZTGAV-WQLSENKSSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 3
- DOEGBEIQPZTGAV-XYOKQWHBSA-N 7-chloro-3-[(e)-5-hydroxy-3-methylpent-3-en-1-ynyl]-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C#C\C(C)=C\CO)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 DOEGBEIQPZTGAV-XYOKQWHBSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 47
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 47
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 8
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 8
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDQWLNCGPHMZCO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-iodo-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(I)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 BDQWLNCGPHMZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RASWBYHXNFPUSM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(3-hydroxy-3-methylbut-1-ynyl)-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 RASWBYHXNFPUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCEXHQCDNAVBSU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C#CCO)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 YCEXHQCDNAVBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- PAQVEXAFKDWGOT-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynoxymethylbenzene Chemical compound C#CCOCC1=CC=CC=C1 PAQVEXAFKDWGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- CPXDKNCLVKDTDJ-JTQLQIEISA-N (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-1-iodo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-one Chemical compound O=C1N2CCC[C@H]2C2=C(I)N=CN2C2=C1C(Cl)=CC=C2 CPXDKNCLVKDTDJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOYFTTDTFRIMPO-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5,7-dimethyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(I)N=CN2C2=CC=CC(C)=C21 LOYFTTDTFRIMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVYDRPVXLHEFMM-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=CN=CN2C2=CC=CC(C)=C21 LVYDRPVXLHEFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUAPJBZNGZHZDB-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C(O)=O)N=CN2C2=CC=CC(C)=C21 SUAPJBZNGZHZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBKFKXDJVGHDGJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-iodo-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(I)N=CN2C2=CC=CC(Br)=C21 HBKFKXDJVGHDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRDUYEJWXXUJCN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=CN=CN2C2=CC=CC(Br)=C21 HRDUYEJWXXUJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCCUIIOBKKNFDH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(3-hydroxy-3-methylpent-4-en-1-ynyl)-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical group O=C1N(C)CC2=C(C#CC(C)(O)C=C)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 YCCUIIOBKKNFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISEMTBIUNZHCMN-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-3-iodo-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(I)N=CN2C2=CC=C(F)C=C21 ISEMTBIUNZHCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- QTMCJVGFXBZCJD-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride;cyclopropane Chemical compound C1CC1.ClC(Cl)=O QTMCJVGFXBZCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- IJZPTRSOAORSLD-JTQLQIEISA-N (7S)-14-chloro-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaen-12-one Chemical compound O=C1N2CCC[C@H]2C2=CN=CN2C2=C1C(Cl)=CC=C2 IJZPTRSOAORSLD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZSMWWIYMJXLPGT-HNNXBMFYSA-N (7S)-14-chloro-5-(3-hydroxy-3-methylbut-1-ynyl)-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaen-12-one Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C#CC(C)(O)C)=C2[C@@H]2CCCN21 ZSMWWIYMJXLPGT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DUSFEYITHJXDBI-QFIPXVFZSA-N (7S)-14-chloro-5-(3-methyl-3-phenylmethoxybut-1-ynyl)-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaen-12-one Chemical compound N1=CN(C2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N2CCC[C@H]22)C2=C1C#CC(C)(C)OCC1=CC=CC=C1 DUSFEYITHJXDBI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZSJHASYJQIRSLE-GQCTYLIASA-N (e)-3-methylpent-2-en-4-yn-1-ol Chemical compound C#CC(/C)=C/CO ZSJHASYJQIRSLE-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- ZSJHASYJQIRSLE-XQRVVYSFSA-N (z)-3-methylpent-2-en-4-yn-1-ol Chemical compound C#CC(/C)=C\CO ZSJHASYJQIRSLE-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1 LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJPONHSUTSNMLM-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyethylbenzene Chemical compound C#CCOCCC1=CC=CC=C1 PJPONHSUTSNMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKTARTQZIOOIOG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxy-3-methylbut-1-ynyl)-5,7-dimethyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CN2C2=CC=CC(C)=C21 PKTARTQZIOOIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMMIBKZEIHJMS-UHFFFAOYSA-N 3-(7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)prop-2-ynyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C#CCOC(=O)C(C)(C)C)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 BRMMIBKZEIHJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTQIQCQHFMJPFS-UHFFFAOYSA-N 3-(7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)prop-2-ynyl acetate Chemical group O=C1N(C)CC2=C(C#CCOC(C)=O)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 PTQIQCQHFMJPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCOBMAMFAOBIQ-UHFFFAOYSA-N 3-(7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)prop-2-ynyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C#CCOC(=O)C1CC1 DZCOBMAMFAOBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKCZNBBKRYNLT-UHFFFAOYSA-N 3-(7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)prop-2-ynyl decanoate Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C#CCOC(=O)CCCCCCCCC)=C21 VBKCZNBBKRYNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCJXXHQIZZKPO-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(I)N=CN2C2=CC=CC=C21 AYCJXXHQIZZKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBATUBQIYXCZPA-UHFFFAOYSA-N 3-methylpent-1-en-4-yn-3-ol Chemical compound C=CC(O)(C)C#C VBATUBQIYXCZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTXIGMLQHXRSEC-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylprop-1-yne Chemical compound CSCC#C YTXIGMLQHXRSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYQBVNXKVBDQH-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbut-1-yne Chemical compound CSCCC#C ALYQBVNXKVBDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKQLUBVWWHJBDH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CN1C=C2N(C3=C(C1=O)C=CC=C3)CN=C2 FKQLUBVWWHJBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOUJDVLSZISFAN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(3-phenylmethoxyprop-1-ynyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC=C3C(=O)N(C)CC2=C1C#CCOCC1=CC=CC=C1 AOUJDVLSZISFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLXFCAHAISGGJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C(O)=O)N=CN2C2=CC=CC(Br)=C21 UKLXFCAHAISGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRMCVXWUECGKBL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(3-hydroxybut-1-ynyl)-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C#CC(O)C)=C21 CRMCVXWUECGKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOFURFFHBPOYHR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[3-[(2-chlorophenyl)methoxy]-3-methylbut-1-ynyl]-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C#CC(C)(C)OCC1=CC=CC=C1Cl UOFURFFHBPOYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZOMDCOOTWFJE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methyl-3-(3-methylsulfanylprop-1-ynyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C#CCSC)=C21 FCZOMDCOOTWFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTDDOMAYJILFCU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methyl-3-(3-phenylmethoxyprop-1-ynyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C#CCOCC1=CC=CC=C1 PTDDOMAYJILFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUPNJCXMTQNAJS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methyl-3-(4-methylsulfanylbut-1-ynyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C#CCCSC)=C21 GUPNJCXMTQNAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFHAAXUUXZNUHN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methyl-3-[3-(2-phenylethoxy)prop-1-ynyl]-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C#CCOCCC1=CC=CC=C1 QFHAAXUUXZNUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKJMLDCHSMNUTM-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5-methyl-3-(3-phenylmethoxyprop-1-ynyl)-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=C(F)C=C3C(=O)N(C)CC2=C1C#CCOCC1=CC=CC=C1 IKJMLDCHSMNUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGUGTPMPNXDVNL-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=CN=CN2C2=CC=C(F)C=C21 JGUGTPMPNXDVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXBLZRJFXARRN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1COCC#CC1=C(CN(C)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC#CC1=C(CN(C)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 WHXBLZRJFXARRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXNRQXPMUANXDE-UHFFFAOYSA-N [4-(7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-2-methylbut-3-yn-2-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C#CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)C)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 HXNRQXPMUANXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMXAFNMUFUIWGA-UHFFFAOYSA-N [4-(7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-2-methylbut-3-yn-2-yl] cyclopropanecarboxylate Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C#CC(C)(C)OC(=O)C1CC1 LMXAFNMUFUIWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKPOMITUDGXOSB-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-2-ol Chemical compound CC(O)C#C GKPOMITUDGXOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N diazepin-4-one Chemical compound O=C1C=CC=NN=C1 CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- QODUFNRDAZCDEE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,7-dimethyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=C(C)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 QODUFNRDAZCDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazodiazepinderivater med den generelle formel
hvor A sammen med de to karbonatomer som er betegnet med oc og p, betyr en av gruppene
R<1> betyr en mettet eller umettet C1_4-hydrokarbongruppe
som eventuelt er substituert med OH, OCOR, OR eller SR;
R betyr en mettet eller umettet Ci_g-hydrokarbongruppe, C3_6-cykloalkyl, fenyl eller C1_4-alkyl som er substituert
med C3_6-cykloalkyl, C1_4-alkoksy eller med en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller 03^.4-
alkoksy;
R<2> betyr hydrogen, og R<3> betyr C^-C^-lavere alkyl, eller
R<2> og R<3> sammen betyr trimetylen, og R<4> og R<5> hver betyr hydrogen, halogen, eller C1_4-alkyl, hvorved forbindelsene med formel I med hensyn til karbonatomet som er betegnet med t, oppviser (S)- eller (R,S)- konfigurasjonen når R<2>
og R<3> sammen betyr trimetylen.
Disse forbindelser er nye og utmerker seg ved verdifulle farmakodynamiske egenskaper.
Forbindelsene med formel I kan ifølge oppfinnelsen frem-
stilles ved at man
a) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor A, R<2> og R<3> har ovenstående betydning, og X betyr brom eller jod, men hvis R<4> og/eller R<5> betyr halogen, er dette halogen fluor eller klor når X betyr brom, hhv. er det fluor, klor eller brom når X betyr jod, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^- har ovenstående betydning;
eller
b) foretrer, hhv. acylerer en forbindelse med formel I, hvor R<1> betyr en med hydroksy substituert, partielt
umettet lavere hydrokarbongruppe eller en forbindelse med den generelle formel
hvor E betyr lavere alkylen, og R<2>, R<3> og A har ovenstående betydning,
med et middel som leverer gruppen -OR eller -OCOR, hhv.
-OR' eller -OCOR'.
Omsetningen av forbindelser med formlene II og III ifølge punkt a) i oppfinnelsens fremgangsmåte skjer i nærvær av et palladium(II)-salt, som palladiumklorid eller palla-diumacetat, et organofosfin, som trifenylfosfin, av kobber(I)-jodid og et sekundært eller tertiært amin, som dietylamin eller trietylamin. Istedenfor et palladium(II)-salt og et organofosfin kan også et egnet tilsvarende kompleks anvendes, som f.eks. bis(trifenylforsfin)pal-ladium (II) -diklorid. Som løsningsmiddel kan det nevnte sekundære eller tertiære amin selv, et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid, N,N-dimetylformamid eller en blanding derav anvendes. Reaksjonen skjer ved temperaturer i området mellom ca. værelsestemperatur og ca. 120°C, hvorved tilbakeløpstemperaturen er foretrukket. Reaksjonstiden er, alt etter de øvrige reaksjonsparametre, ca. 1 til 70 timer. Utgangsstoffene med formel II er kjent eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder som er rutinemessige for en fagmann.
Ifølge punkt b) i oppfinnelsens fremgangsmåte foretres eller acyleres en hydroksygruppe. Det dreier seg altså herved om en foretering eller acylering av en hydroksygruppe, og metoder for å gjennomføre en slik foretring er i og for seg kjent og rutine for enhver fagmann. Som foretrings- eller acyleringsmiddel anvender man med fordel et tilsvarende halogenid, især et klorid eller bromid. Hva angår foretringen arbeider man med fordel i nærvær av en base f.eks. et alkalimetallhydroksyd, som kaliumhydroksyd, og i nærvær av et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. i N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, toluen eller lignende. Når det gjelder acyleringen arbeider man med fordel i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et tertiært amin, som pyridin, som samtidig kan tjene som løsningsmiddel. Reaksjonstempe-raturen ligger med fordel i et område mellom ca -10°C og 50°C.
Forbindelsene med formel IV, som ble benyttet som utgangsstoffer, kan fremstilles analogt med fremgangsmåte-variant a) av forbindelser med formel II og forbindelser med formel HC=C-E-OH, hvor E har ovenstående betydning.
Som nevnt innledningsvis er forbindelsene med formel I nye. De har verdifulle farmakodynamiske egenskaper og oppviser bare liten toksisitet. De har som felles trekk en utpreget affinitet til de sentrale benzodiazepin-reseptorer og har enten utpregede angstdrivende, antikonvul-sive, muskelavslappende og sedativ-hypnotiske egenskaper, og/eller de antagoniserer selektivt noen eller alle virkninger, som beroligende 1,4-benzodiazepiner eller andre substanser utfolder over de sentrale benzodiazepin-reseptorer, partielt eller fullstendig.
Affiniteten hos forbindelser med den generelle formel I til de sentrale benzodiazepin-reseptorer ble fastslått etter metoden som er beskrevet i Life Science 2_0, 2101 - 2110 (1977) og Science 198. 849 - 851 (1977). Etter denne metoden får man hemningen av bindingen av tritiert diazepam til de spesifikke benzodiazepin-reseptorer i cerebral cortex ved de aktuelle forsøkssubstanser. Man betegner som IC50 ("50% inhibiting concentration") den konsentrasjon av den aktuelle forsøkssubstans som bevirker en 50%-ig hemning av den spesifikke binding av tritiert diazepam til de spesifikke benzodiazepin-reseptorer i cerebral cortex.
I den påfølgende tabell fremstilles resultatene som er erholdt med representative eksempler på forbindelser med formel I.
A = 7-klor-3-[3-(cyklopropylmetoksy)-l-propynyl]-4,5-di-hydro-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on B = 3-(7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-yl)-2-propynyl acetat
C = 7-klor-3-[3-(cyklopropylmetoksy)-3-metyl-l-butynyl]-4,5-dihydrb-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on
D = 7-klor-4,5-dihydro-3-[(Z)-5-hydroksy-3-metyl-3-pen-ten-l-ynyl]-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on
E = 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-3-metyl-4-penten-l-ynyl)-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on
F = 7-klor-4,5-dihydro-3-[(E)-5-hydroksy-3-metyl-3-pen-ten-l-ynyl]-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on
Det norske utlegningsskrift nr. 155774 beskriver en rekke nær beslektede forbindelser, men forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser kvalitativt et annet virkningsspektrum enn forbindelsene ifølge ovennevnte skrift. Forbindelsene ifølge skriftet er antagonister, mens foreliggende forbindelser er agonister samt delvis agonister og antagonister. En sammenligning mellom forbindelse A som er beskrevet i nevnte skrift, og forbindelse B fra foreliggende søknad gjør forskjellene tydelige:
Begge forbindelser har in vitro en høyere affinitet til benzodiazepinreceptoren enn diazepam. Forbindelse A høyner beskyttelsesvirkningen av diazepam mot pentetrazol med en ED50-verdi på 0,48 mg/kg., Forbindelse B derimot viser i det samme forsøk ingen virkning i alle 10 mus med 50 mg/kg. I antipentetrazol-fbrsøket utviser diazepam en beskyttelsesvirkning overfor kramper. B har samme virkning. Forbindelse A kan derimot ikke forhindre kramper; 100 mg/kg viser ingen virkning i 10 mus. Av disse to forsøk fremgår det tydelig at de farmakologiske profiler hos de to forbindelser er helt forskjellig.
Som nevnt innledningsvis kan forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen anvendes ved bekjempelse og forebygging av sykdommer og således især ved bekjempelse av konvulsjoner og angsttilstander og/eller ved den partielle eller fullstendige antagonisering av en eller alle virkninger, som beroligende 1,4-benzodiazepiner eller andre substanser utfolder over de sentrale benzodiazepin-reseptorer. Doseringen kan variere innenfor vide grenser og må naturligvis i hvert enkelt tilfelle anpasses de in-dividuelle forutsetninger. Vanligvis burde ved oral administrasjon en dagsdose på ca. 0,1 mg til 100 mg være passende.
Følgende eksemper skal illustrere foreliggende oppfinnelse nærmere. Samtlige temperaturer er angitt i celsiusgrader.
Eksempel 1
a) 5,20 g (14 mmol) 7-klor-4,5-dihydro-3-jod-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on oppvarmes til
kokepunktet med 1,04 g (18,5 mmol) propargylalkohol, 70 mg bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-diklorid og 10 mg kobber(I)-jodid i 35 ml dietylamin i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, og residuet oppslammes i metylenklorid. Man filtrerer suspensjonen med sug og vasker residuet med eddikester. Etter to påfølgende omkrystalliseringer fra etanol hhv. N,N-dimetylformamid erholder man 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-l-propynyl)-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 250 - 252<*>C.
b) 4,5 g (15 mmol) 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-l-propynyl) -5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on
suspenderes i 30 ml pyridin og tilsettes dråpevis ved 0 til 5° i 15 minutter 4,1 ml (20 mmol) kaprinsyreklorid. Man fjerner kjølebadet og omrører i 1,5 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles deretter i 300 ml vann og surgjøres med 30 ml konsentrert saltsyre til pH 1. Man ekstraherer tre ganger med metylenklorid, tørker de sammenslåtte organiske uttrekk over magnesiumsulfat og inndamper dem. Ved kromatografi av residuet på kiselgel under eluering med eddikester/ metylenklorid (1/3) og krystallisering fra metylenklorid, petroleter og
heksan erholder man 1,55 g (22%) 3-(7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-2-propynyl-dekanoat med smeltepunkt 70 - 72°.
På analog måte ble det av 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-l-propynyl)-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]-benzodiazepin-6-on fremstilt: c) Med pivalinsyreklorid fikk man 3-(7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-2-propynyl-pivalat med smeltepunkt 143 - 145° (fra eddikester) . d) Med acetylklorid fikk man 3-(7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-2-propynylacetat med smeltepunkt 194 - 195° (fra metylenklorid og eddikester). e) Med cykloheksankarbonsyreklorid fikk man 3-(7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-2-propynyl cykloheksankarboksylat med smeltepunkt 143 - 144° (fra eddikester og heksan). f) Med benzoylklorid fikk man 3-(7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[ 1, 5-a]: [1,4]benzodiazepin-3-yl) -2-propynyl benzoat med smeltepunkt 152 - 154° (fra eddikester) . g) med cyklopropankarbonsyreklorid fikk man 3-(7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-2-propynyl cyklopropankarboksylat med smeltepunkt 120 - 121° (fra eddikester).
Eksempel 2
a) 3,34 g (59 mmol) friskt pulverisert kaliumhydroksyd suspenderes i 25 ml N,N-dimetylformamid og tilsettes 4,0 g
(13,2 mmol) 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-l-propynyl)-
5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. Etter 5 minutters omrøring ved værelsestemperatur avkjøles til 2°C, hvoretter man tilsetter 4,95 g (31,1 mmol) brommetylcyklopropan. Man rører i 1 time ved værelsestemperatur og heller deretter reaksjonsblandingen i vann. Man ekstraherer tre ganger med metylenklorid, vasker de sammenslåtte organiske uttrekk med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved krystallisering av residuet fra eddikester og eter erholder man 4,0 g (84%) 7-klor-3-[3-(cyklopropylmetoksy)-1-propynyl]-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 124 - 126".
På analog måte fremstilte man av 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-l-propynyl)-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin^-6-on: b) Med 3-metoksybenzylklorid fikk man 7-klor-4,5-dihydro-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-1-propynyl]-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 104
- 106° (fra metylenklorid og heksan).
c) Med 4-metoksybenzylklorid fikk man 7-klor-4,5-dihydro-3-[3-(4-metoksybenzyloksy)-1-propynyl]-5-metyl-6H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 108 - 110°
(fra eddikester og heksan).
d) Med benzylbromid fikk man 3-[3-(benzyloksy)-1-propynyl ]-7-klor-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 108 - 109° (fra metanol og eter). e) Med brommetylcykloheksan fikk man 7-klor-3-[3-(cyklo-heksylmetoksy)-1-propynyl]-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 68 - 71°
(fra eddikester/heksan).
f) Med propargylbromid fikk man 7-klor-4,5-dihydro-5-metyl-3-[3-(3-propynyloksy)-1-propynyl]-6H-imidazo[1,5-a][1/4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 133 - 134" (fra metanol og eter). g) Med 2-kloretylmetyleter fikk man 7-klor-4,5-dihydro-3-[3-(2-metoksyetoksy)-1-propynyl]-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 105 - 106° (fra metanol og eter).
Eksempel 3
a) 3,73 g (10 mmol) 7-klor-4,5-dihydro-3-jod-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on blandes med 1,10 g
(12 mmol) 2-metyl-3-butyn-2-ol og 20 ml dietylamin. Man tilsetter deretter 70 mg bis-(trifenylfosfin-palladium-(II)-diklorid og 10 mg kobber(I)-jodid og rører i 60 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper reaksjonsblandingen og løser residuet i metylenklorid. Løsningen vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Etter omkrystallisering av residuet fra eddikester erholder man 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-3-metyl-l-butynyl)-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 193 - 194°.
Analogt med eksempel 2 fremstilte man av 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-3-metyl-l-butynyl)-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on: b) Med 2-klorbenzylklorid fikk man 7-klor-3-[3-(2-klor-benzyloksy)-3-metyl-l-butynyl]-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 142
- 143° (fra eddikester og heksan).
c) Med 4-klorbenzylklorid fikk man 7-klor-3-[3-(4-klor-benzyloksy)-3-metyl-l-butynyl]-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 107
- 108° (fra eddikester og heksan).
d) Med 3-klorbenzylbromid fikk man 7-klor-3-[3-(3-klorbenzyloksy)-3-metyl-l-butynyl]-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 161
- 163° (fra eddikester og heksan).
e) Med benzylbromid fikk man 3-[3-(benzyloksy)-3-metyl-l-butynyl ]-7-klor-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 143 - 144° (fra eddikester og eter). f) Med brommetylcyklopropan fikk man 7-klor-3-[3-(cyklo-propyl-metoksy)-3-metyl-l-butynyl]-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 138
- 140° (fra eddikester).
g) Analogt med eksempel lb) ble det av 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-3-metyl-l-butynyl)-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on fremstilt 3-(7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-1,l-dimetyl-2-propynyl cyklopropankarboksylat med smeltepunkt 139 - 141° (fra eddikester og heksan).
Eksempel 4
a) 3,30 g (10 mmol) 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-3-metyl-l-butynyl)-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on løses i 20 ml pyridin og tilsettes ved værelsestemperatur 1,57 g (13 mmol) pivalinsyreklorid. Man rører i 24 timer ved 65° og inndamper deretter reaksjonsblandingen. Man opptar residuet i metylenklorid, vasker løsningen en gang med IN saltsyre og to ganger med vann, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper den. Ved kromatografi på kiselgel under eluering med eddikester og påfølgende krystallisering fra eddikester og heksan erholder man 0,96 g (23%) 3-(7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-1,l-dimetyl-2-propynyl pivalat med smeltepunkt 132 - 133°.
På analog måte fremstilte man av 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-l-butynyl)-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on: b) Med acetylklorid mellom 4° og værelsestemperatur i 2,5 timer fikk man 3-(7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-l-metyl-2-propynylacetat med smeltepunkt 144 - 145° (fra eddikester og heksan). Utbytte: 2,86 g (80%). c) Med cyklopropankarbonsyreklorid mellom 4° og værelsestemperatur over natt fikk man 3-(7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-1-metyl-2-propynylcyklopropankarboksylat med smeltepunkt 158
- 160° (fra eddikester og heksan). Utbytte 2,75 g (71%).
d) Med pivalinsyreklorid ved 55-60° i 4 timer fikk man 3-(7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-l-metyl-2-propynylpivalat med smeltepunkt 138 - 140° (fra eddikester og heksan). Utbytte: 2,75 g (84%).
Eksempel 5
a) 7,47 g (20 mmol) 7-klor-4,5-dihydro-3-jod-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on oppvarmes med 1,75 g
(25 mmol) 3-butyn-2-ol, 70 mg bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-diklorid og 10 mg kobber(I)-jodid i 50 ml dietylamin og 20 ml etylenklorid i 4 timer under tilbake-løp ved kokepunktet. Etter avdamping av løsningsmiddelet opptar man residuet i metylenklorid og filtrerer med sug den således erholdte suspensjon. Man vasker det erholdte material med metylenklorid og får etter omkrystallering fra eddikester 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-l-butynyl ) -5-metyl-6H-imidazo[l, 5-a] [1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 251 - 252°.
Analogt med eksempel 2 ble det av 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-l-butynyl)-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-
diazepin-6-on fremstilt:
b) Med benzylbromid fikk man 3-[3-(benzyloksy)-l-butynyl]-7-klor-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 150 - 151° (fra metylenklorid og heksan). Utbytte: 0,82 g (63%). c) Med brommetylcyklopropan ved 5° til værelsestemperatur i 2,5 timer fikk man 7-klor-3-[3-(cyklopropylmetoksy)-1-butynyl]-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 138 - 139° (fra metanol og eter). Utbytte: 2,17 g (58%).
Eksempel 6
a) 25 g (85 mmol) etyl-5,6-dihydro-5,7-dimetyl-6-okso-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboksylat oppvarmes
med 3,40 g (85 mmol) natriumhydroksyd i 200 ml etanol og 15 ml vann i 1 time under tilbakeløp ved kokepunktet. Etter inndamping av etanolen fortynnes med vann og surgjøres med 21 ml 4-normal saltsyre. Man filtrerer med sug den erholdte suspension og vasker den med vann. Etter tørking av residuet erholder man 5,6-dihydro-5,7-dimetyl-6-okso-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karbonsyre med spaltningspunktet 274 - 275°.
b) 22,20 g (81,8 mmol) 5,6-dihydro-5,7-dimetyl-6-okso-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsyre oppvarmes
til avslutning av C02-avspaltningen i et metallbad ved 290 - 300°. Smeiten løses i metylenklorid og etanol, og løsningen konsentreres til metylenklorid ikke lenger destillerer over. Fra denne løsning krystalliseres 4,5-dihydro-5,7-dimetyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 224 - 225°.
c) 15,85 g (69,7 mmol) 4,5-dihydro-5,7-dimetyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on oppvarmes med 67 g
(264 mmol) jod i 100 ml N,N-dimetylformamid i 2,5 timer
til 95. Reaksjonsblandingen helles så i 450 ml vann, tilsettes metylenklorid, avfarges med natriumtiosulfat og nøytraliseres med natriumbikarbonat. Den vandige fase separeres og ekstraheres seks ganger med metylenklorid. Man vasker de sammenslåtte organiske faser tre ganger med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved kromatografering av residuet på kiselgel under eluering med eddikester og omkrystallisering fra eddikester og heksan erholder man 4,5-dihydro-3-jod-5,7-dimetyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 106 - 108°.
d) 5 g (14,2 mmol) 4,5-dihydro-3-jod-5,7-dimetyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on oppvarmes med 1,50 g
(17,8 mmol) 2-metyl-3-butyn-2-ol, 70 mg bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-diklorid og 20 mg kobber(I)-jodid i 40 ml dietylamin i 4,5 timer under tilbakeløp ved kokepunktet. Reaksjonsblandingen inndampes deretter, og residuet kromatograferes på kiselgel under eluering med eddikester. Ved omkrystallisering fra eddikester erholder man 4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-3-metyl-l-butynyl)-5,7-dimetyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 165 - 167°.
e) Analogt med eksempel 2 ble det av 4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-3-metyl-l-butynyl)-5,7-dimetyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on og benzylklorid fremstilt 3-(3-benzyloksy-3-metyl-l-butynyl)-4,5-dihydro-5,7-dimetyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 134°
(fra eddikester og heksan).
Eksempel 7
a) 27,3 g (100 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-on
omrøres med 88 g (350 mmol) jod i 200 ml N,N-dimetylformamid i 3 timer ved 100°. Man avkjøler reaksjonsblandingen, avfiltrerer det utfalte produkt, vasker det med eddikester
og erholder etter tørking (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetra-hydro-1-jod-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-on med smeltepunkt 298 - 300°.
b) 3,99 g (10 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-j od-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-on
omrøres over natt med 0,88 g (10,5 mmol) 2-metyl-3-butyn-2-ol, 25 mg palladium(II)-acetat, 100 mg trifenylfosfin og 10 mg kobber(I)-jodid i 40 ml trietylamin og 20 ml N,N-dimetylformamid ved 100°. Man inndamper deretter blandingen til tørrhet og kromatograferer residuet på kiselgel under eluering med eddikester. Etter omkrystallisering fra eddikester erholder man (S)-8-klor-ll,12,13, 13a-tetrahydro-l-(3-hydroksy-3-metyl-l-butynyl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-9-on med smeltepunkt 234 - 235°. c) Analogt med eksempel 2 ble det av (S)-8-klor-ll,12,13, 13a-tetrahydro-l-(3-hydroksy-3-metyl-l-butynyl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-on og benzylbromid fremstilt (S)-1-(3-benzyloksy-3-metyl-l-butynyl)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-9-on med smeltepunkt 146 - 148° (fra eddikester og heksan).
Eksempel 8
a) 7,47 g (20 mmol) 7-klor-4,5-dihydro-3-jod-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on, 2,88 g (30 mmol) 3-metyl-l-penten-4-in-3-ol, 110 mg bis(trifenylfosfin)-palladium(II)diklorid og 35 mg kobber(I)jodid oppvarmes i 60 ml trietylamin og 30 ml dimetylformamid i 12 timer under tilbakeløp til kokepunktet. Man inndamper reaksjonsblandingen og kromatograferer residuet på kiselgel under eluering med eddikester. Ved omkrystallisering av residuet fra acetonitril erholder man 4,34 g (63%) 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-hydroksy-3-metyl-4-penten-l-ynyl)-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 185 - 187°.
På analog måte ble det av 7-klor-4,5-dihydro-3-jod-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on fremstilt: b) Med cis-3-metyl-2-penten-4-in-l-ol fikk man 7-klor-4,5-dihydro-3-[(Z)-5-hydroksy-3-metyl-3-penten-l-ynyl]-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 193 - 194° (fra metylenklorid og eddikester). c) Med trans-3-metyl-2-penten-4-in-l-ol fikk man 7-klor-4,5-dihydro-3-[(E)-5-hydroksy-3-metyl-3-penten-l-ynyl]-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 186 - 188° (fra eddikester og acetonitril). d) Med metyl-propargyl-sulfid og dietylamin istedenfor trietylamin fikk man 7-klor-4,5-dihydro-5-metyl-3-[3-(metyltio)-1-propynyl]-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 165 - 166° (fra eddikester). e) Med 3-butynyl-metyl-sulfid og dietylamin istedenfor trietylamin fikk man 7-klor-4,5-dihydro-5-metyl-3-[4-(metyltio)-1-butynyl]-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 143 - 145° (fra eddikester). f) Med 2-fenyletyl-propargyl-eter og dietylamin istedenfor trietylamin fikk man 7-klor-4,5-dihydro-5-metyl-3-[3-(fenetyloksy)-1-propynyl]-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 76 - 78° (fra eddikester og heksan).
Eksempel 9
a) 2,31 g (10 mmol) 8-fluor-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on omrøres med 8,88 g
(35 mmol) jod i 25 ml N,N-dimetylformamid i 1,5 timer ved 95°. Man heller så reaksjonsblandingen i 300 ml vann, avfarger den med en natriumtiosulfatløsning og ekstraherer fire ganger med metylenklorid. De organiske uttrekk vaskes
tre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Etter omkrystallisering av residuet fra eddikester erholder man 8-fluor-4,5-dihydro-3-jod-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 187 - 188° . b) Analogt med eksempel 8a) ble det av 8-fluor-4,5-dihydro-3-j od-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on, benzyl-propargyl-eter og dietylamin istedenfor trietylamin fremstilt 3-[3-(benzyloksy)-1-propynyl]-4,5-dihydro-8-fluor-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 90 - 91° (fra eddikester og heksan).
Eksempel 10
a) 19,1 g (56,8 mmol) 7-brom-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylsyre
dekarboksyleres ved 290 - 300°. Man opptar smeiten i metylenklorid, fortynner løsningen med eddikester og etanol og avfarger den med dyrekull. Etter inndamping og omkrystallisering fra eddikester og etanol erholder man 7-brom-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 196 - 197°.
b) 12,80 g (44 mmol) 7-brom-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on omrøres med 39 g
(154 mmol) jod i 80 ml N,N-dimetylformamid i 3,5 timer ved 95°. Man inndamper reaksjonsblandingen, opptar residuet i metylenklorid og vann og avfarger ved tilsetning av natriumtiosulfat. Man filtrerer, separerer den organiske fase vekk, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper den. Etter kromatografering av residuet på kiselgel under eluering med eddikester og omkrystallisering fra metylenklorid og eddikester erholder man 7-brom-4,5-dihydro-3-jod-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 203 - 204°. c) Analogt med eksempel 8a) ble det av 7-brom-4,5-dihydro-3-j od-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on,
benzyl-propargyl-eter og dietylamin istedenfor trietylamin fremstil 3-[3-(benzyloksy)-1-propynyl]-7-brom-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 106 - 107° (fra metanol og eter).
Eksempel 11
Analogt med eksempel 8a) ble det av 4,5-dihydro-3-jod-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, benzylpro-pargyl-eter og dietylamin istedenfor trietylamin fremstilt 3-[3-(benzyloksy)-1-propynyl]-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 61 - 63° (fra etanol og eter).
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvor A sammen med de to karbonatomer som er betegnet med oc og e, betyr en av gruppene
R<1> betyr en mettet eller umettet Ci_4-hydrokarbongruppe som eventuelt er substituert med OH, OCOR, OR eller SR; R betyr en mettet eller umettet C^g-hydrokarbongruppe, <C>3_6~cykloalkyl, fenyl eller C1_4-alkyl som er substituert med C3_6-cykloalkyl, C1_4-alkoksy eller med en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller C1_4-alkoksy;
R<2> betyr hydrogen, og R<3> betyr C1-C4-lavere alkyl, eller R<2> og R<3> sammen betyr trimetylen, og R4 og R<5 >hver betyr hydrogen, halogen, eller C1-4-alkyl, hvorved forbindelsene med formel I med hensyn til karbonatomet som er betegnet med t, oppviser (S)- eller (R,S)-konfigurasjonen når R<2> og R<3> sammen betyr trimetylen.
karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor A, R<2> og R<3> har ovenstående betydning, og X betyr brom eller jod, men hvis R<4> og/eller R<5> betyr halogen,
er dette halogen fluor eller klor når X betyr brom,
hhv. er det fluor, klor eller brom når X betyr jod, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R<1> har ovenstående betydning;
eller b) foretrer hhv. acylerer en forbindelse med formel I, hvor R<1> betyr en med hydroksy substituert, partielt umettet lavere hydrokarbongruppe eller en forbindelse med den generelle formel
hvor E betyr lavere alkylen, og R<2>, R<3> og A har ovenstående betydning,
med et middel som leverer gruppen -OR eller -OCOR, hhv. -OR' eller -OCOR'.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-klor-3-[3-(cyklopropylmetoksy)-1-propynyl]-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-klor-4,5-dihydro-3-[(Z)-5-hydroksy-3-metyl-3-penten-l-ynyl]-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-klor-4,5-dihydro-3-[(E)-5-hydroksy-3-metyl-3-penten-l-ynyl]-5-metyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH323788 | 1988-08-31 | ||
| CH210889 | 1989-06-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO893485D0 NO893485D0 (no) | 1989-08-30 |
| NO893485L NO893485L (no) | 1990-03-01 |
| NO168587B true NO168587B (no) | 1991-12-02 |
| NO168587C NO168587C (no) | 1992-03-11 |
Family
ID=25689534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO893485A NO168587C (no) | 1988-08-31 | 1989-08-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazodiazepin-derivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5021411A (no) |
| EP (1) | EP0357043A3 (no) |
| JP (1) | JPH0786108B2 (no) |
| AU (1) | AU625779B2 (no) |
| CA (1) | CA1327572C (no) |
| DK (1) | DK428789A (no) |
| FI (1) | FI894026A (no) |
| HU (1) | HU202531B (no) |
| IL (1) | IL91440A0 (no) |
| MC (1) | MC2052A1 (no) |
| NO (1) | NO168587C (no) |
| NZ (1) | NZ230436A (no) |
| PH (1) | PH26564A (no) |
| PT (1) | PT91588B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI880814A (fi) * | 1987-03-10 | 1988-09-11 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepin-derivat. |
| GB9109557D0 (en) * | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| GB0910009D0 (en) * | 2009-06-10 | 2009-07-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
| US4352817A (en) * | 1981-02-27 | 1982-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo-diazepines and their use |
| NZ210850A (en) * | 1984-01-19 | 1988-10-28 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions |
| CA1259612A (en) * | 1985-02-28 | 1989-09-19 | Emilio Kyburz | Imidazodiazepine derivatives |
| US4803920A (en) | 1986-04-09 | 1989-02-14 | The Meyer Company | Cooking apparatus for fluid container |
| ZA881538B (en) * | 1987-03-10 | 1988-09-12 | F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Imidazodiazepine derivatives |
| FI880814A (fi) * | 1987-03-10 | 1988-09-11 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepin-derivat. |
-
1989
- 1989-08-16 CA CA000608524A patent/CA1327572C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-22 US US07/396,884 patent/US5021411A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-25 IL IL91440A patent/IL91440A0/xx unknown
- 1989-08-25 NZ NZ230436A patent/NZ230436A/en unknown
- 1989-08-28 MC MC892071A patent/MC2052A1/xx unknown
- 1989-08-28 FI FI894026A patent/FI894026A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-08-28 AU AU40275/89A patent/AU625779B2/en not_active Ceased
- 1989-08-28 HU HU894422A patent/HU202531B/hu unknown
- 1989-08-29 PH PH39173A patent/PH26564A/en unknown
- 1989-08-30 EP EP19890116017 patent/EP0357043A3/de not_active Ceased
- 1989-08-30 JP JP1221850A patent/JPH0786108B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 DK DK428789A patent/DK428789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-30 PT PT91588A patent/PT91588B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-30 NO NO893485A patent/NO168587C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0357043A3 (de) | 1991-07-24 |
| AU625779B2 (en) | 1992-07-16 |
| HU202531B (en) | 1991-03-28 |
| FI894026A (fi) | 1990-03-01 |
| PT91588A (pt) | 1990-03-30 |
| PH26564A (en) | 1992-08-19 |
| NO168587C (no) | 1992-03-11 |
| NO893485D0 (no) | 1989-08-30 |
| NO893485L (no) | 1990-03-01 |
| CA1327572C (en) | 1994-03-08 |
| JPH02111775A (ja) | 1990-04-24 |
| MC2052A1 (fr) | 1990-07-17 |
| EP0357043A2 (de) | 1990-03-07 |
| DK428789A (da) | 1990-03-01 |
| DK428789D0 (da) | 1989-08-30 |
| AU4027589A (en) | 1990-03-08 |
| FI894026A0 (fi) | 1989-08-28 |
| US5021411A (en) | 1991-06-04 |
| JPH0786108B2 (ja) | 1995-09-20 |
| IL91440A0 (en) | 1990-04-29 |
| HUT52509A (en) | 1990-07-28 |
| PT91588B (pt) | 1995-05-31 |
| NZ230436A (en) | 1992-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168094B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepin-derivater eller syreadditionssalte deraf samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| NO157620B (no) | Analogifremgangsmte til fremstilling av terapeutisk aktive imidazo -diazepiner. | |
| US3963716A (en) | Novel 1-phthalazone derivative, a process for its preparation and a pharmaceutical composition containing it | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| HU193624B (en) | Process for production of new tieno-triasolo-/1,4/-diazephino-amides of carbonic acid | |
| CZ185092A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| DK160762B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl- eller 2-pyridyl-pyrazolooe4,3-caaquinolin-3(1 og 5h)-on-forbindelser eller de 3-hydroxytautomere eller salte deraf | |
| US3957783A (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| NO129043B (no) | ||
| FI63408B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i 8-staellning substituerade 6-fenyl- eller 6-pyridyl-imidazo(1,5-a)(1,4) och (1,5)diazepin-3-karboxylsyraalkylestrar | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| NO168587B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazodiazepin-derivater | |
| NO127055B (no) | ||
| US5286858A (en) | Optically active thienotriazolodiazepine compounds | |
| NO142260B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater | |
| NO117366B (no) | ||
| US4075225A (en) | Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines | |
| NO844376L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-cykloalkanon-derivater | |
| Ogata et al. | 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents | |
| Ackrell et al. | New heterocyclic systems. Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2‐b] pyrrole and benzo [5, 6] cyclohepta [1, 2‐f] pyrrolizidine derivatives | |
| US4508716A (en) | [1,2]-Fused 1,4-benzodiazepine compounds, process for their preparation and compositions containing them | |
| US4247463A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| US4017620A (en) | Thienodiazepine derivatives | |
| PL102153B1 (pl) | A process of producing new derivatives of 2-/2-phthalimidomethylo/imidazolylo-1/-benzophenone | |
| US3935203A (en) | Derivatives of 3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine |