NO844376L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-cykloalkanon-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-cykloalkanon-derivaterInfo
- Publication number
- NO844376L NO844376L NO844376A NO844376A NO844376L NO 844376 L NO844376 L NO 844376L NO 844376 A NO844376 A NO 844376A NO 844376 A NO844376 A NO 844376A NO 844376 L NO844376 L NO 844376L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- hexane
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 245
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 144
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 109
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- GYESAYHWISMZOK-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=N1 GYESAYHWISMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTUREOKDTCTFBC-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-pentyl-11-propyl-2,4,5-triazatricyclo[7.3.0.03,7]dodeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-one Chemical compound N1=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C2=C1CC(CCC)C2=O RTUREOKDTCTFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 13
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 630
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 549
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 200
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 200
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 200
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 69
- 239000000047 product Substances 0.000 description 68
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 67
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 66
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- -1 derivatives of 10 Chemical class 0.000 description 61
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 46
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 46
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 45
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 45
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 41
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 40
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 38
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 32
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 32
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 29
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 21
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- JWCFJPLIRVYENQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)CCC1 JWCFJPLIRVYENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 10
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 9
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- UTJFUDRUZRBQJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropoxy)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(C)COC1=CC(=O)CC1 UTJFUDRUZRBQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 6
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 6
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XXTLMXOGRBXMQF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopent-2-yne Chemical compound CC#CCCBr XXTLMXOGRBXMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- NUGZBVBZIDWZAD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical class N#CC=1C=NNC=1 NUGZBVBZIDWZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMJLEPMVGQBLHL-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NN1 YMJLEPMVGQBLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGIWPGKKIFFMKP-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)-3-hydroxybutanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C(O)C#N KGIWPGKKIFFMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C1 LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MUKOFPRVTVYNKX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(5-trimethylsilylpent-4-ynyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)C#CCCCN1N=CC(C#N)=C1N MUKOFPRVTVYNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYYLAATKYXFCT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-pent-3-ynylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CC#CCCN1N=CC(C#N)=C1N IAYYLAATKYXFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=NNC=C1C#N FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- DBOVMTXPZWVYAQ-UHFFFAOYSA-N cycloheptane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCCC(=O)C1 DBOVMTXPZWVYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- JMURNZDCVGWDRG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1-dichloroprop-1-ene Chemical compound ClC(Cl)=CCBr JMURNZDCVGWDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCTRYMLLRKWXGF-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)-1-ethyl-6-methyl-5-pyrazolo[3,4-b]pyridinecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound CCCCNC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1C=NN2CC PCTRYMLLRKWXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKRKJRIVVOGXHM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1h-pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound NC=1C=NNC=1C#N PKRKJRIVVOGXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUSYNHBKPCGGCI-UHFFFAOYSA-N 4-iodobut-1-ene Chemical compound ICCC=C VUSYNHBKPCGGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXDJIVKCVVTETR-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CC1CCC(=O)CC1=O BXDJIVKCVVTETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASQDYEJRLRENDY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2-chloroethyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1CCCl ASQDYEJRLRENDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOZZJAVSCUBGPM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1CCO FOZZJAVSCUBGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEHFYZRHGUPLSY-UHFFFAOYSA-N 5-iodopent-1-yne Chemical compound ICCCC#C SEHFYZRHGUPLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ULHFIFFCDYEZOU-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C2=C1CC(CC=C)C2=O Chemical compound N1=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C2=C1CC(CC=C)C2=O ULHFIFFCDYEZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007168 cartazolate Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002859 tracazolate Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BNKORGBXOWAMOY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3a,4-tetrahydropyrazolo[3,4-b]quinolin-3-one Chemical class C1=CC=C2CC3C(=O)NNC3=NC2=C1 BNKORGBXOWAMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOCZIIQLQJAJND-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[(3-oxocyclohexen-1-yl)amino]pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound O=C1CCCC(NC=2N(N=CC=2C#N)CC=2C=CC=CC=2)=C1 BOCZIIQLQJAJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MBSPVXGYKFWBBE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-ylcyanamide Chemical compound N#CNC=1C=CNN=1 MBSPVXGYKFWBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMDUXRCTKOWBT-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triazatricyclo[7.5.0.03,7]tetradeca-1,3,7,9,11,13-hexaen-6-one Chemical class C1=CC=CC=C2C=C3C(=O)NN=C3N=C21 CUMDUXRCTKOWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSHPDVBNUSTIU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dihydro-1h-pyridin-3-one Chemical compound O=C1CNCC=C1 ULSHPDVBNUSTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMUARJXZRKGSF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropoxy)-5-prop-2-enylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(C)COC1=CC(=O)C(CC=C)C1 HUMUARJXZRKGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJEUGDUJEJWIOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropoxy)-5-propylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound CCCC1CC(OCC(C)C)=CC1=O OJEUGDUJEJWIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKJDJRDBJFMDEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropoxy)-7-prop-2-enylcyclohept-2-en-1-one Chemical compound CC(C)COC1=CC(=O)C(CC=C)CCC1 HKJDJRDBJFMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMJZTZUWYMLMD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropoxy)cyclohept-2-en-1-one Chemical compound CC(C)COC1=CC(=O)CCCC1 WRMJZTZUWYMLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZQADGLDKIPM-AATRIKPKSA-N 3-Hepten-2-one Chemical compound CCC\C=C\C(C)=O JHHZQADGLDKIPM-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ZCFOBLITZWHNNC-VOTSOKGWSA-N 3-Octen-2-one Chemical compound CCCC\C=C\C(C)=O ZCFOBLITZWHNNC-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- AZXRWHWMOLGAFB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(5-trimethylsilylpent-4-ynyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)C#CCCCN1C=C(C#N)C(N)=N1 AZXRWHWMOLGAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVVFCAJIHWZSCT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-pent-3-ynylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CC#CCCN1C=C(C#N)C(N)=N1 BVVFCAJIHWZSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXRDJNKHTWTGZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-[4-(3,3-dichloroprop-2-enyl)-3-oxocyclohexen-1-yl]-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=C(N)C(C#N)=C1C1=CC(=O)C(CC=C(Cl)Cl)CC1 SSXRDJNKHTWTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSZJXSMTWVQVOW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-[4-(3,3-dichloroprop-2-enyl)-3-oxocyclopenten-1-yl]-1-pent-3-ynylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CC#CCCN1N=C(N)C(C#N)=C1C1=CC(=O)C(CC=C(Cl)Cl)C1 YSZJXSMTWVQVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVZOBLLQVRDIM-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6-(2-methylpropyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(CC(C)C)CC1 VLVZOBLLQVRDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHPBAKUCKTZWTD-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6-(3-methylbut-2-enyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(CC=C(C)C)CC1 DHPBAKUCKTZWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDJANMQJJAAFGW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6-ethylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(CC)CC1 MDJANMQJJAAFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCINSLLJIHISO-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6-methylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(C)CC1 LVCINSLLJIHISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNWFIISKDUVQCW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6-prop-2-enylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(CC=C)CC1 FNWFIISKDUVQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LASOUINACJYUTE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6-propan-2-ylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(C(C)C)CC1 LASOUINACJYUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMNYJDADNTSIS-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6-propylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCC1CCC(OCC)=CC1=O HYMNYJDADNTSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URKXGIXFPYIONB-UHFFFAOYSA-N 3-propylcyclohexane-1,2-dione Chemical compound CCCC1CCCC(=O)C1=O URKXGIXFPYIONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBOTNFXUMPCFP-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC1=O VBBOTNFXUMPCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCAIBFEZQHXJQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-3-(2-methylpropoxy)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(C)COC1=CC(=O)C(C)C1C OUCAIBFEZQHXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEGWHAMZTVHPHZ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound CC1C(C)C(=O)CC1=O BEGWHAMZTVHPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBXHPUNASCJQC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)cyclohexane-1,3-dione Chemical compound CC(C)CC1CCC(=O)CC1=O WOBXHPUNASCJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBUOGNUEBCXSBU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dichloroprop-2-enyl)cyclohexane-1,3-dione Chemical compound ClC(Cl)=CCC1CCC(=O)CC1=O JBUOGNUEBCXSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLQRFPYLYJRCD-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-dichloroprop-2-enyl)cyclopentane-1,3-dione Chemical compound ClC(Cl)=CCC1CC(=O)CC1=O KXLQRFPYLYJRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWEBUQVECDQRCX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylbut-2-enyl)cyclohexane-1,3-dione Chemical compound CC(C)=CCC1CCC(=O)CC1=O LWEBUQVECDQRCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- MWKUZDQNPHIKKD-UHFFFAOYSA-N 4-benzylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CC(=O)CCC1CC1=CC=CC=C1 MWKUZDQNPHIKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETANBPPPSSDTB-UHFFFAOYSA-N 4-but-2-ynylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CC#CCC1CCC(=O)CC1=O CETANBPPPSSDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHMNKGYIJJPTSJ-UHFFFAOYSA-N 4-but-3-enylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound C=CCCC1CC(=O)CC1=O FHMNKGYIJJPTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIGRDIKSDXUPHG-UHFFFAOYSA-N 4-butylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CCCCC1CCC(=O)CC1=O CIGRDIKSDXUPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1 XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDESFDLCRXUSGK-UHFFFAOYSA-N 4-ethylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CCC1CCC(=O)CC1=O IDESFDLCRXUSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLHXLFBLQXKMP-UHFFFAOYSA-N 4-ethylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound CCC1CC(=O)CC1=O GXLHXLFBLQXKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZLUHOIVGBWDBW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CC(=O)CCC1C1=CC=CC=C1 PZLUHOIVGBWDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBQHLHKTSPWYGD-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enylcycloheptane-1,3-dione Chemical compound C=CCC1CCCC(=O)CC1=O XBQHLHKTSPWYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRCMTCDSZFQHQ-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound C=CCC1CCC(=O)CC1=O QYRCMTCDSZFQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOONIXPOHUYFGS-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound C=CCC1CC(=O)CC1=O NOONIXPOHUYFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBNLVXNNYIGLLB-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CC(C)C1CCC(=O)CC1=O IBNLVXNNYIGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWLVJBISOZBFCG-UHFFFAOYSA-N 4-propylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CCCC1CCC(=O)CC1=O WWLVJBISOZBFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTPCICZFFUJLGF-UHFFFAOYSA-N 4-propylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound CCCC1CC(=O)CC1=O QTPCICZFFUJLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRMAXCYEPWKBOQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-(2-methylpropoxy)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(C)COC1=CC(=O)C(C)(C)C1 DRMAXCYEPWKBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAKHLNXSLFZIBG-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-dichloroprop-2-enyl)-3-(2-methylpropoxy)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(C)COC1=CC(=O)C(CC=C(Cl)Cl)C1 UAKHLNXSLFZIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSKDGKCPJUWCQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-oxo-4-phenylcyclohexen-1-yl)amino]-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=CC(C#N)=C1NC1=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)CC1 KWSKDGKCPJUWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATESGGJSXCERQY-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-oxo-4-propylcyclohexen-1-yl)amino]-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=CC(C#N)=C1NC1=CC(=O)C(CCC)CC1 ATESGGJSXCERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWMFLYYNYBBIAF-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-oxo-4-propylcyclopenten-1-yl)amino]-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=CC(C#N)=C1NC1=CC(=O)C(CCC)C1 ZWMFLYYNYBBIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSQJRSIXVABYEH-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-oxocyclohepten-1-yl)amino]-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=CC(C#N)=C1NC1=CC(=O)CCCC1 YSQJRSIXVABYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVPDKVSBYMSHDL-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-oxocyclohexen-1-yl)amino]-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=CC(C#N)=C1NC1=CC(=O)CCC1 PVPDKVSBYMSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNNXGNWHXINKN-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-oxocyclopenten-1-yl)amino]-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=CC(C#N)=C1NC1=CC(=O)CC1 AXNNXGNWHXINKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFFWACVYWGOQSW-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-but-3-enyl-3-oxocyclopenten-1-yl)amino]-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=CC(C#N)=C1NC1=CC(=O)C(CCC=C)C1 QFFWACVYWGOQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIDQWAVRWHZCU-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-butyl-3-oxocyclohexen-1-yl)amino]-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=CC(C#N)=C1NC1=CC(=O)C(CCCC)CC1 JDIDQWAVRWHZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJXDOMLRLQDKFN-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-ethyl-3-oxocyclohexen-1-yl)amino]-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=CC(C#N)=C1NC1=CC(=O)C(CC)CC1 JJXDOMLRLQDKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IURFIDOFCXVESE-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methyl-3-oxocyclohexen-1-yl)amino]-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=CC(C#N)=C1NC1=CC(=O)C(C)CC1 IURFIDOFCXVESE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBLINTAXPOAIIU-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methyl-3-oxocyclopenten-1-yl)amino]-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=CC(C#N)=C1NC1=CC(=O)C(C)C1 NBLINTAXPOAIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAVJMIMKFXZEO-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-butyl-3-oxocyclohexen-1-yl)amino]-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=CC(C#N)=C1NC1=CC(=O)CC(CCCC)C1 DKAVJMIMKFXZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIWSALMJHPGFDY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(4-chlorophenyl)-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 WIWSALMJHPGFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAVXFBPVQOBHDS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-benzylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1CC1=CC=CC=C1 GAVXFBPVQOBHDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWDIGMRMLMABI-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-pentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1N=CC(C#N)=C1N GSWDIGMRMLMABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMOYJSTVAJFQKE-UHFFFAOYSA-N 5-but-3-enyl-3-(2-methylpropoxy)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(C)COC1=CC(=O)C(CCC=C)C1 LMOYJSTVAJFQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYCGRKZASIFMJX-UHFFFAOYSA-N 5-butylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CCCCC1CC(=O)CC(=O)C1 XYCGRKZASIFMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTMGKWFVFLUFMD-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-(2-methylpropoxy)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound CCC1CC(OCC(C)C)=CC1=O WTMGKWFVFLUFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWSACCMIYLPDDZ-UHFFFAOYSA-N 5-iodopent-1-ynyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CCCCI MWSACCMIYLPDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZSKIOXQLHOWCI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(2-methylpropoxy)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(C)COC1=CC(=O)C(C)C1 FZSKIOXQLHOWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHELOIKNLIFWEO-UHFFFAOYSA-N 5-propylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CCCC1CC(=O)CC(=O)C1 RHELOIKNLIFWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGERAVPJZLDYIL-UHFFFAOYSA-N 6-(3,3-dichloroprop-2-enyl)-3-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(CC=C(Cl)Cl)CC1 PGERAVPJZLDYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNWAPKEMOFCEU-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-3-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1CC(OCC)=CC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 LSNWAPKEMOFCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAMITDVSNLXBU-UHFFFAOYSA-N 6-but-2-ynyl-3-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(CC#CC)CC1 JNAMITDVSNLXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZXMXADDNQRJBG-UHFFFAOYSA-N 6-but-3-enyl-3-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(CCC=C)CC1 BZXMXADDNQRJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNEFBIFMLFLOOE-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-3-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCC1CCC(OCC)=CC1=O KNEFBIFMLFLOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNNOHBBOFIFCCL-UHFFFAOYSA-N 6-methylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC1CCC=CC1=O NNNOHBBOFIFCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKLRYOZRJZWLL-UHFFFAOYSA-N 8-(butylamino)-4-pentyl-11-prop-2-enyl-2,4,5-triazatricyclo[7.3.0.03,7]dodeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-one Chemical compound N1=C2N(CCCCC)N=CC2=C(NCCCC)C2=C1CC(CC=C)C2=O VXKLRYOZRJZWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- XWJNKADUESRUHO-UHFFFAOYSA-N 8-amino-11,12-dimethyl-4-pentyl-2,4,5-triazatricyclo[7.3.0.03,7]dodeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-one Chemical compound N1=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C2=C1C(C)C(C)C2=O XWJNKADUESRUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPFGJNZAFRHLU-UHFFFAOYSA-N 8-amino-11-(3,3-dichloroprop-2-enyl)-4-pent-3-ynyl-2,4,5-triazatricyclo[7.3.0.03,7]dodeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-one Chemical compound N1=C2N(CCC#CC)N=CC2=C(N)C2=C1CC(CC=C(Cl)Cl)C2=O NSPFGJNZAFRHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJAFKXKPYJWDN-UHFFFAOYSA-N 8-amino-11-(3,3-dichloroprop-2-enyl)-4-pentyl-2,4,5-triazatricyclo[7.3.0.03,7]dodeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-one Chemical compound N1=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C2=C1CC(CC=C(Cl)Cl)C2=O YFJAFKXKPYJWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJIYETIANDQWFO-UHFFFAOYSA-N 8-amino-11-but-3-enyl-4-pentyl-2,4,5-triazatricyclo[7.3.0.03,7]dodeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-one Chemical compound N1=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C2=C1CC(CCC=C)C2=O VJIYETIANDQWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYAWXUUHKFMNR-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-pent-4-ynyl-11-prop-2-enyl-2,4,5-triazatricyclo[7.3.0.03,7]dodeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-one Chemical compound NC1=C2C(=O)C(CC=C)CC2=NC2=C1C=NN2CCCC#C NTYAWXUUHKFMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQQAAJAFSQCJOZ-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-pentyl-11-prop-2-enyl-2,4,5-triazatricyclo[7.5.0.03,7]tetradeca-1(9),2,5,7,13-pentaen-10-one Chemical compound N1=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C2=C1C=CCC(CC=C)C2=O RQQAAJAFSQCJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWOWYBRIWHHSLK-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-pentyl-12-prop-2-enyl-2,4,5-triazatricyclo[7.3.0.03,7]dodeca-1(9),2,5,7-tetraen-10-one Chemical compound N1=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C2=C1C(CC=C)CC2=O AWOWYBRIWHHSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVZVFRUGFBDOEK-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-pentyl-2,4,5-triazatricyclo[7.5.0.03,7]tetradeca-1(9),2,5,7,13-pentaen-10-one Chemical compound N1=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C2=C1C=CCCC2=O HVZVFRUGFBDOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100347605 Arabidopsis thaliana VIII-A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical class CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTMODOGRFDZJHC-UHFFFAOYSA-N N1=C2C=CC=C2C=C2C(=O)NN=C21 Chemical class N1=C2C=CC=C2C=C2C(=O)NN=C21 VTMODOGRFDZJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPFVZKZNOSIYJT-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C2=C1CCC2=O Chemical compound N1=C2N(CCCCC)N=CC2=C(N)C2=C1CCC2=O WPFVZKZNOSIYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001253 anti-conflict Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- IQNQAOGGWGCROX-UHFFFAOYSA-N cartazolate Chemical compound CCCCNC1=C(C(=O)OCC)C=NC2=C1C=NN2CC IQNQAOGGWGCROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N cyclohept-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCCC=C1 WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N diethyl phenylmalonate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- MQCMELRHAPCCCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-1-phenylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCC(=O)CC1=O MQCMELRHAPCCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- MWVFCEVNXHTDNF-UHFFFAOYSA-N hexane-2,3-dione Chemical class CCCC(=O)C(C)=O MWVFCEVNXHTDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAAKJUUAGLROPG-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxo-6-propylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCCC1CC(=O)CC(=O)C1C(=O)OC IAAKJUUAGLROPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMAXUCMBPAKSSH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-4,6-dioxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCCCC1CC(=O)CC(=O)C1C(=O)OC KMAXUCMBPAKSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVZACCLFRNQBNO-UHFFFAOYSA-N pentylhydrazine Chemical compound CCCCCNN YVZACCLFRNQBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- QANTYHOXOWSHBO-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[3,4-b]quinolin-5-one Chemical compound N1=C2N=NC=C2C=C2C(=O)C=CC=C21 QANTYHOXOWSHBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000012501 relaxation of skeletal muscle Effects 0.000 description 1
- 102220264750 rs1305455942 Human genes 0.000 description 1
- 102220095236 rs876658436 Human genes 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JHHZQADGLDKIPM-UHFFFAOYSA-N trans-hept-3-en-2-one Natural products CCCC=CC(C)=O JHHZQADGLDKIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/203—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av pyrazolopyridin-cykloalkanon-derivater som kan benyttes som sentralnervesystem-depressiva.
US-patent 4.018.779 beskriver visse tetracykliske pyrazolo-pyridinforbindelser, dvs. derivater av 10,11-dihydrobenzo [4 ,5 ] - cykloheptat1,2-b]pyrazoloL4,3-e]pyridin-5(1H)-oner og salter av disse, som skal kunne benyttes for å dempe angst og spenningstilstander.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er tetrahydropyrazolo[3,4-b]kinolinoner, cyklopenta[b]pyrazolo-[4,3-e]pyridinoner og cyklohepta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridinoner . Overfor dyr virker forbindelsene angstdempende med mindre bi-virkninger, og de kan således benyttes til slike formål. De har for eksempel mindre sedativ effekt og svakere tendens til alkohol-potenserende virkning i terapeutiske doser enn kjente angstdempende midler, så som diazepam. Forbindelsene kan inngå
i farmasøytiske preparater for behandling av angsttilstander.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er tricykliske og har følgende formel (I):
hvor
A er en direkte binding eller et divalent radikal med formelen (CR8R9) ;
n
n er 1 eller 2;
R1 er hydrogen; alkyl med 1-10 karbonatomer, som hver eventuelt har en substituent valgt fra hydroksy, cyano, okso og alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller en til tre substituenter valgt fra halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, og alkyl substituert med 1-3 halogenatomer; cykloalkyl med 3-8 karbonatomer; cykloalkylalkyl med 4-12 karbonatomer; alkenyl eller alkynyl med 2-10 karbonatomer, eventuelt med en til tre substituenter valgt fra halogen og en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer; aryl med 6-10 karbonatomer, eventuelt med en eller to substituenter valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer med en eller flere fluorsubstituenter, og alkoksy med ca. 1-6 karbonatomer; arylalkyl med 6-10 karbonatomer i aryl- og 1-4 karbonatomer i alkyldelen, hvor aryldelen eventuelt kan ha en eller to substituenter valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer substituert med ett eller flere fluoratomer, og alkoksy med 1-6 karbonatomer;
R 2er hydrogen; eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
R er hydrogen; alkyl med 1-6 karbonatomer, eventuelt substituert med en gruppe valgt fra hydroksy og okso; alkanoyl med 2-6 karbonatomer; eller aroyl med 6-10 karbonatomer;
R4 og R<5>, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen; alkyl med 1-10 karbonatomer, som hver eventuelt har en eller to substituenter valgt fra hydroksy, okso, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer, og halogenalkyl med 1-6 karbonatomer og 1-3 halogenatomer; cykloalkyl med 3-8 karbonatomer; cykloalkylalkyl med 4-10 karbonatomer; alkenyl eller alkynyl med 3-10 karbonatomer, som eventuelt hver har en til tre substituenter valgt fra alkyl med 1-6 karbonatomer og halogen; cykloalkenyl med 4-8 karbonatomer, eventuelt med en eller to substituenter valgt fra halogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; et cykloalkenylalkyl, hvor cykloalkenyldelen har 4-8 karbonatomer og alkyldelen har 1-3 karbonatomer, eventuelt substituert i cykloalkenyldelen med en eller to grupper valgt fra alkyl med 1-6 karbonatomer (f.eks. kan en dobbelt substitusjon innbefatte to metylgrupper eller en metyl- og en etylgruppe); aryl med 6-10 karbonatomer, eventuelt substituert med nitro, cyano, alkoksykarbonyl med 2-7 karbonatomer, og en mono eller dialkyl-substituert aminogruppe med 1-6 karbonatomer i hver alkyldel, eller med en eller to grupper valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkanoyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, amino- og halogenalkyl med 1-6 karbonatomer
og 1-3 halogenatomer; arylalkyl med 6-10 karbonatomer i aryldelen og 1-4 karbonatomer i alkyldelen, hvor aryldelen eventuelt er substituert med nitro, cyano, alkoksykarbonyl med 2-7 karbonatomer, og en mono eller dialkyl-substituert aminogruppe med 1-6 karbonatomer i hver alkyldel, eller med en eller to
substituenter valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkanoyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, amino- og halogenalkyl med 1-6 karbonatomer og 1- 3 halogenatomer; alkanoyl med 1-6 karbonatomer; eller aryl-4 5 (okso-substituert)alkyl med 7-12 karbonatomer; eller R og R sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, danner en spiro-ring med 4-7 karbonatomer, og hvor spiro-ringen eventuelt kan være substituert med alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkenyl med 2-6 karbonatomer; 6 7 8 9
R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige, er enten hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkenyl med 2- 6 karbonatomer; og farmasøytisk akseptable salter derav.
Om intet annet er angitt, kan de beskrevne alkyl-, alkenyl-og alkynylgrupper være rette eller forgrenede kjeder. Ved substitusjon er substituentene uavhengige av hverandre. Tre substituenter av en angitt substituentgruppe kan således innbefatte tre forskjellige, to like eller tre identiske grupper. Halogen står for fluor, klor, brom og jod.
De ovenfor angitte definisjoner gjelder gjennom hele beskrivelsen om intet annet er angitt.
Spesielt er R hydrogen; alkyl med 2-7 karbonatomer, fortrinnsvis rettkjedet alkyl og helst med 2-5 karbonatomer, eventuelt med en substituent valgt fra hydroksy, okso, alkyl med 1-6 karbonatomer eller et halogenalkyl som eventuelt er substituert med 1-3 klor- eller fluoratomer; cykloalkyl med 4-8 karbonatomer; cykloalkylalkyl med 4-12 karbonatomer, fortrinnsvis 4-10 karbonatomer; alkenyl eller alkynyl med 2-7 karbonatomer, fortrinnsvis 2-6 karbonatomer, og helst 2-6 karbonatomer hvor dobbelt- eller trippelbindingen er knyttet til det siste eller det nest siste karbonatom (alkenyl- eller alkynylgruppen kan eventuelt også ha en til tre substituenter valgt fra halogen og alkyl med 1-6 karbonatomer, (f.eks. 3 fluoratomer, 2 kloratomer og en metylgruppe, 2 metylgrupper) eller fortrinnsvis med et halogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer); aryl med 6-10 karbonatomer, fortrinnsvis fenyl, eventuelt med en eller to substituenter valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer substituert med ett eller flere fluoratomer, spesielt
fenyl med en eller to substituenter valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl og metoksy, fortrinns-
vis fenyl substituert med hydroksy eller alkyl med 1-4 karbonatomer, eller med ett eller to klor- eller fluoratomer (f.eks. ett klor- eller fluoratom); et arylalkyl med 6-10 karbonatomer i aryl- og 1-4 karbonatomer i alkyldelen, idet aryldelen eventuelt kan ha en eller to substituenter valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer og alkyl med 1-6 karbonatomer substituert med ett eller flere fluoratomer, spesielt en fenylalkylgruppe eller (substituert fenyl)-alkyl, hvor alkyldelen har 1-4 karbonatomer og substituentene utgjøres av en eller to grupper valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl og metoksy, f.eks. benzyl, som eventuelt er substituert med klor, fluor eller alkyl med 1-4 karbonatomer.
2
R er spesielt hydrogen;
R 3er spesielt hydrogen; alkyl med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, eventuelt substituert med hydroksy eller okso; alkanoyl med 2-4 karbonatomer, f.eks. acetyl, propanoyl eller butanoyl; eller benzoyl;
R 4 og R 5, som kan være like eller forskjellige, er spesielt hydrogen; alkyl med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-5 karbonatomer, eventuelt med en substituent valgt fra hydroksy, okso, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer og halogenalkyl med 1-6 karbonatomer, spesielt 1-4 karbonatomer,
og 1-3 halogenatomer, spesielt klor eller fluor; cykloalkyl med 4-8 karbonatomer; cykloalkylalkyl med 4-10 karbonatomer; alkenyl eller alkynyl med 3-6 karbonatomer som eventuelt er substituert med 1-3 halogenatomer, spesielt ett eller to kloratomer, eller alkyl med 1-6 karbonatomer, spesielt 1-4 karbonatomer, og særlig 1-2 metylgrupper, og helst hvor en dobbelt- eller trippelbinding er terminal, eller et karbonatom ifra det terminale karbonatom av alkenyl- eller alkynylgruppen; cykloalkenyl med 4-8 karbonatomer, spesielt 5-8 karbonatomer, eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen og alkyl med 1-6 karbonatomer; cykloalkenylalkyl, hvor cykloalkenyldelen har 4-8 karbonatomer og alkyldelen har 1-3 karbonatomer, eventuelt substituert i cykloalkenyldelen med en eller to alkylgrupper med 1-6 karbonatomer; aryl med 6-10 karbonatomer, fortrinnsvis fenyl, eventuelt med en substituent valgt fra nitro, cyano, alkoksykarbonyl med 2-7 karbonatomer,
og en mono eller dialkyl-substituert aminogruppe med 1-6 karbonatomer, spesielt 1-4 karbonatomer i hver alkyldel, eller med en eller to grupper valgt fra halogen (spesielt klor eller fluor), hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer (spesielt 1-4 karbonatomer), alkanoyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, amino og halogenalkyl med 1-6 karbonatomer og 1-3 halogenatomer; eller arylalkyl med 6-10 karbonatomer i aryldelen f.eks. fenyl og 1-4 karbonatomer i alkyldelen, hvor aryldelen eventuelt er substituert med en gruppe valgt fra cyano, alkoksykarbonyl med 2-7 karbonatomer, en mono eller dialkyl-substituert aminogruppe med 1-4 karbonatomer i hver alkyldel, eller med en eller to grupper valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer (spesielt 1-4 karbonatomer), alkanoyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer (spesielt 1-4 karbonatomer) , et halogenalkyl med 1-3 halogenatomer og 1-6 karbonatomer (spesielt 1-4 karbonatomer), og alkanoyl med 1-6 karbonatomer, f.eks. fenylacetyl eller benzoyl; eller R<4>og R<5>sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, danner en spiro-ring som har fra 4-6 karbonatomer, og som eventuelt kan ha en substituent valgt fra alkyl med 1-6 karbonatomer og alkenyl med 2-6 karbonatomer;
6 7 8 9
R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige, er spesielt hydrogen; alkyl med 1-4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, 2-propenyl eller 3-butenyl.
A og n er som ovenfor angitt.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) er for eksempel fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, så som salter av mineralsyrer, f.eks. hydrohalogenider, spesielt hydroklorider og hydrobromider, sulfater, nitrater og fosfater, eller salter av organiske syrer, f.eks. metan-sulfonater.
Forbindelser med formel (I) og mellomprodukter kan fore-komme i form av optiske isomerer, f.eks. når R er alkyl og R 7 er hydrogen eller når det foreligger en usymmetrisk alkylgruppe så som 1-metyl-1-butyl, og geometriske isomerer, f.eks. cis- og trans- alkenylgrupper. Foreliggende oppfinnelse skal omfatte samtlige optiske og geometriske isomerer og racemater. Disse mellomproduktene er anvendelige ved farmakologiske undersøkelser.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er 4-amino-1-pentyl-6-(2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]-kinolin-5-on (R<1>=pentyl,R<4>=2-propenyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1 ; illustrert i Eksempel 12d); 4-amino-6,7-dihydro-1-pentyl-6-propylcyklopenta[b]pyrazolot 4,3-e]pyridin-5(1H)-on (R =pentyl, R<4>=propyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=H, A en direkte binding; illustrert
i Eksempel 14d); 4-amino-6,7-dihydro-1-pentyl-6-(2-propenyl)-cyklopentatb]pyrazolot4,3-e]pyridin-5(1H)-on (R -i=pentyl,
4 2 3 5 6 7
R =2-propenyl, R =R =R =R = R =H, A en direkte binding; illustrert i Eksempel 15d); 4-amino-6,7-dihydro-1-(4-pentynyl)-6- (2-propenyl)-cyklopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-5-(1H)-on
1 2 3 5 6 7 4
(R =4-pentynyl, R =R =R =R =R =H, R =2-propenyl, A= en direkte binding; illustrert i Eksempel 26c); 4-amino-1-(3-pentynyl)-6-(2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (R<1>=3-pentynyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R4 = 2-propenyl, n = 1; illustrert i Eksempel 36); 4-amino-1-(4-pentynyl)-6-(2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (R<1>=4-pentynyl, R2 = R3 = R5 = R6 = R7 = R8=R9=H, R4 = 2-propenyl, n=1; illustrert i Eksempel 37); 4-amino-6-(3,3-diklor-2-propenyl)-1-(4-pentynyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (R<1>=4-pentynyl, R2 = R3 = R5 = R6 = R7 = R8 = R9 = H, R4 = 3,3-diklor-2-propenyl, n=1; illustrert i Eksempel 39);
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er 4-amino-6,7-dihydro-1-pentyl-6-(2-propenyl)cyklopenta[b]pyrazolo-[4,3-e]pyridin-5(1H)-on og farmasøytisk akseptable syre-addis jonssalter derav.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å kondensere et aminocyanopyrazol med følgende formel (II)
med et cykloalifatisk diketon med formel (III) til et enamin med formel (IV)
hvor A, R1, R2, R<4>, R<5>, R6 og R7 er som tidligere angitt.
(Forbindelser med formel III foreligger som likevektsblandinger av keto- og enolformene selv om bare ketoformene er vist).
hSvom or nen venr t t1 idelllieger re 2, uog tgR jø8 r oA g eR n 9 hdvierr ekete r hbyidnrdoigng ene, lalelkr yl (CeR 8 lR le9r)n
alkenyl med de ovenfor angitte definisjoner. Når n=2, kan de to R 8 -gruppene og de to R 9-gruppene velges uavhengig av hverandre. Kondensasjonsreaksjonen kan skje i området fra ca. 75° til 150°C, under tap av vann, i et oppløsningsmiddel som toluen og med en enamin-promoter så som p-toluensulfonsyre.
Når utgangs-diketonet (III) er symmetrisk (dvs. symmetrisk om en akse trukket gjennom C2 karbonatomet), oppnås et enkelt enamin med formel (IV). Benyttes et usymmetrisk diketon (III), oppnås en blanding av enaminer (IV) som fordrer separasjon.
Forbindelsen med formel (IV) undergår en intern cyklisering ved oppvarming i nærvær av en passende Lewis-syre-katalysator, så som sinkklorid eller kobber(I)acetat, som resulterer i en forbindelse med formel (I), hvor R 3 er hydrogen. Kobberacetat foretrekkes da det muliggjør bruk av lavere cykliserings-temperaturer. (Cykliseringen kan foretas ved 120°C i nærvær av kobber(I)acetat i motsetning til ca. 180°C i nærvær av sinkklorid).
En alternativ og mer fordelaktig metode for å indusere cyklisering av forbindelser med formel (IV), hvor A ikke er en direkte binding, gjør bruk av trimetylaluminium som katalysator ved temperaturer fra romtemperatur til 70°C.
En foretrukket fremgangsmåte for å indusere cyklisering av forbindelser med formel (IV), hvor A er en direkte binding, omfatter bruk av natriumhydrid med påfølgende tilsetning av kadmiumklorid. Det kan herunder benyttes temperaturer fra ca. 70°C til ca. 150°C, f.eks. 110°C.
Forbindelser med formel (I), hvor R 3 er forskjellig fra hydrogen, kan oppnås ved å omsette den korresponderende forbindelse (I), hvor R 3 er hydrogen, med et halogenid med den generelle formel R^3X, hvor R^3 er som tidligere angitt for R , med unntak av hydrogen, og X er et halogen, i basisk miljø.
Forbindelser med formel (I), hvor R i kan inneholde en ømfintlig gruppe som kan ta skade av cykliseringsbetingelsene, kan oppnås på en annen måte. 1-(2-hydroksyetyl)-5-amino-4-cyanopyrazol, fremstillet som beskrevet nedenfor fra hydroksyetylhydrazin og etoksymetylenmalon-nitril, ble omdannet til 1-(2-kloretyl)-5-amino-4-cyanopyrazol. Kondensasjon med et passende diketon, hvor A ikke utgjør en direkte binding, fører
1 2 4
til enaminer med formel (IV), hvor R =2-kloretyl og R , R ,
5 6 V 8 9
R , R , R , R , R er som tidligere angitt. Cyklisering med trimetylaluminium fører til forbindelser med formel (I),. hvor R 1=2-kloretyl. Dehydrohalogenering med 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undek-7-en og påfølgende syrekatalysert hydrolyse av mellomproduktet etter Muchowski et al., Can. J. Chem., 6J_, 1697-1702
(1983) gir den usubstituerte forbindelse med formel (I) med R =H. Omsetning med det passende alkylhalogenid i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat) fører deretter til forbindelser med formel (I), hvor R i ikke er hydrogen, men har en av de øvrige angitte betydninger. Aminocyanopyrazol-utgangsmaterialene med formel (II) kan fremstilles ved å omsette et hydrazin med formel R -NH-NH2 (V) med et alkoksymetylenmalon-nitril med formelen (VI) hvor R 1 1 er et lavere alkylradikal (f.eks. 1-6 karbonatomer), 12 fortrinnsvis etyl, og R og R er som tidligere angitt, ved ca. 4 0-80°C i en alkohol, f.eks. etanol, som oppløsningsmiddel. Syntesen av 4-cyanopyrazoler av denne type er beskrevet i US-patent 3.732.225.
Pyrazoler med formel (II) kan også oppnås ved omsetning
av 4-cyano-3-aminopyrazol (formel II, R1 .=R 2=H) med et alkylhalogenid i nærvær av en base. Den resulterende blanding inne-holder det ønskede pyrazol med formel (II), hvor R 1 ikke er hydrogen og R 2 er som tidligere angitt, og et 1-alkyl-3-amino-4-cyanopyrazol. Separasjon av de isomere pyrazolene fører til de ønskede forbindelser.
1,3-cyklopentandion og 1,3-cykloheksandion, som begge er utgangsmaterialer med formel (III), er kommersielt tilgjengelige. Disse og andre cykloalifatiske 1,3-diketoner med formel (III) kan dessuten fremstilles etter kjente fremgangsmåter.
Ifølge en av disse fremgangsmåter fremstilles 1,3-cyklo-
4 5
heksandioner med formel (III), hvor R og R er hydrogen, og A er metylenradikalet (dvs., R 8 og R 9 er hydrogen og n=1), ved å kondensere et alifatisk keton med formel (VII)
med en malonester med følgende formel (VIII)
hvor R 1 2 er alkyl, fortrinnsvis lavere alkyl (1-6 karbonatomer) , spesielt metyl, hvorved et 4-karboalkoksy (f.eks. 4-karbometoksy) derivat av en forbindelse med følgende
formel (III-A) oppnås,
som etter hydrolyse og dekarboksylering fører til den korresponderende forbindelse med formel (III) når R<4>og R^ er
8 9
hydrogen og A=CH2(dvs. R og R er hydrogen og n=1). Den nevnte fremgangsmåte er spesielt hensiktsmessig ved fremstilling av substituerte 1,3-cykloheksandioner, hvor enten R 6 eller R<7>eller begge er forskjellig fra hydrogen (men forøvrig er som tidligere angitt), selv om den også kan benyttes for fremstilling av 1,3-cykloheksandion.
Alifatiske ketoner med formel (VII) kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter, f.eks. ved å omsette et alifatisk aldehyd med acetonyldietylfosfonat etter J. K. Crandall et al., Journal of Organic Chemistry, 35, nr. 9, 3049-3053 (1970) eller ved å omsette et mettet alifatisk aldehyd med aceton i nærvær av en basisk eller sur katalysator ved høyere temperatur. Malonesterne (VIII) er enten kjent eller syntetiserbare etter kjente metoder.
En variant av denne metode kan benyttes når en 6-substituert 1,3-cykloheksandion (dvs. en forbindelse med formel 1JII), hvor R 4 er forskjellig fra hydrogen) ønskes. Herunder omsettes et alifatisk keton med formel (VII) med en substituert malonester med følgende formel (VIII-A)
4 12
hvor R og R er som tidligere angitt. Det resulterende 4-karboalkoksydiketon gir etter hydrolyse og dekarboksylering
et 1,3-cykloalkandion med formel (III), hvor R 4 er en substituent som er forskjellig fra hydrogen (men forøvrig som
5 8 9
tidligere angitt), R , R og R er hydrogen, og n=1.
Ifølge en annen generell fremgangsmåte omsettes et, eventuelt substituert, 2-cykloalkenon, med 5-7 karbonatomer i kjernen (f.eks. 2-cyklopentenon, 2-cykloheksenon eller 2-cyklo-heptenon) under alkaliske betingelser med hydrogenperoksyd etter en fremgangsmåte beskrevet i Organic Synthesis, Collective Volume IV, 552-553 (1963), hvoretter det resulterende 2,3-epoksy-cykloalkanon omdannes til det korresponderende 1,3-cykloalkandion med formel (III) etter fremgangsmåten beskrevet i Journal of the American Chemical Society, 102, (nr. 6) 2095-2096 (1980) . Blant de 1,3-cykloalkandioner som ifølge forfatterne fremstilles på denne måte er 1,3-cyklopentandion, 1,3-cykloheksandion og 1,3-cykloheptandion.
En tredje generell fremgangsmåte (inkludert visse varianter), kan benyttes for alkylering av usubstituerte eller delvis substituerte cykloalifatiske-1,3-diketoner med formel (III) for å fremstille forbindelser (III), hvor en eller flere av suDStituentene R 4 og R 5 er forskjellig fra hydrogen. Etter denne tredje fremgangsmåte omsettes et 1,3-cykloalkandion med
4 5
formel (III), hvor minst en av R og R er hydrogen, med en lavere alifatisk alkohol, f.eks. etanol eller 2-metyl-1-propanol (isobutanol), hvilket gir et mellomprodukt med følgende formel (IX)
hvorR<10>er lavere alkyl (f.eks. 1-6 karbonatomer), minst en
4 5
av R og R er hydrogen, og A er som definert tidligere.
(3-etoksy-2-cykloheksenon, som er en forbindelse med formel (IX), er dessuten kommersielt tilgjengelig). Mellomproduktet kan løses opp i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran) og tilsettes til en avkjølt (-100° til -50°C, f.eks.
-78°C) nylig fremstillet litiumdiisopropylamid (som kan fremstilles ved tilsetning av litiumalkyl i et inert oppløsnings-middel til en oppløsning av diisopropylamin i et hensiktsmessig oppløsningsmiddel, ved 0°C og avkjøle den resulterende litiumdiisopropylamid-oppløsning til -78°C). Like molare mengder av mellomproduktet (IX) og litiumdiisopropylamid, eventuelt et svakt overskudd av sistnevnte, benyttes. Omsetningen av ketonet (IX) med litiumdiisopropylamid gir en oppløsning av det enolation som tilsvarer ketonet. En forbindelse med formel R 4X, hvor 4 4 X er halogen, fortrinnsvis et jodalkan med formel R I, hvor R er alkyl, (f.eks. jodmetan eller jodetan) tilsettes til den kalde enolation-oppløsning, hvorpå blandingen får anta romtemperatur og reagere. Forbindelsen R 4X benyttes vanligvis i overskudd. Dette fører til et nytt mellomprodukt med formel (IX) hvor en av gruppene R 4 og R 5, som tidligere var hydrogen, er substituert. Sur hydrolyse av dette mellomprodukt gir et diketon med formel (III), hvor R 4 og R 5 er de samme som i det foregående mellomprodukt. Substitusjonen skjer fortrinnsvis i karbonyl-gruppens nabostilling. Nar minst en av R 4 og R 5 i utgangsketonet (IX) er hydrogen, substitueres således R 4 (R 5 når R 4i utgangs-5 4 ketonet (IX) er forskjellig fra hydrogen), mens R (eller R ), 6 7
R og R forblir som i utgangsketonet.
For eksempel kan 1,3-cykloheksandion (Formel III, hvor R 4,
R , R og R er hydrogen og A er metylen), omsettes med etanol til 3-etoksy-2-cykloheksenon (IX). Denne forbindelse reagerer med litiumdiisopropylamid og deretter med jodmetan til 3-etoksy-4 5 6-metyl-2-cykloheksenon (Formel IX, hvor R er metyl og hvor R ,
6 7
R og R er hydrogen), som etter hydrolyse fører til 4-metyl-1,3-cykloheksandion (Formel III, hvor n=1, R 4=CH.j og R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H).
Den ovennevnte generelle metode er velkjent innen dette felt, se f.eks. G. Stork et al., Journal of Organic Chemistry, 38, (nr. 9), 1775-1776 (1973).
Variasjoner av denne generelle fremgangsmåte kan benyttes dersom det i et diketon med formel (III) ønskes to substituenter.
For å oppnå et disubstituert diketon med formel (III),
hvor begge substituentene sitter på samme karbonatom, omsettes
4 5
et diketon (III), hvor R og R er hydrogen, i henhold til
foregående reaksjonsfølge, hvorved det monosubstituerte derivat, hvor R<4>er forskjellig fra hydrogen og R^, R^ og R<7>er som tidligere, oppnås. Reaksjonsfølgen gjentas deretter med det monosubstituerte derivat som utgangsmateriale. Dette fører til et disubstituert 1,3-cykloalkandion med formel (III), hvor R<4>
5 6 7
og R er forskjellig fra hydrogen, og R og R er de samme som i utgangs-diketonene (III). Substitusjon på denne måte finner sted fremfor substitusjon av hydrogenatomer på andre karbonatomer .
Forbindelser med formel (III) med en spiro-ring, dvs. hvor R 4 og R 5 sammen med karbonatomet som de er tilknyttet, danner
en spiro-ring, kan fremstilles ved å omsette et a,u-dihalogen-alkan med det enolation som korresponderer med et 3-alkoksy-2-enon med formel (IX) og hydrolysere det resulterende mellomprodukt. Denne fremgangsmåte er beskrevet i Journal of the American Chemical Society, 95, 3414-3415 (1973).
Substituenter på et nabokarbonatom til et diketon (III), hvor A er en direkte binding, kan innføres som beskrevet av M. Koreeda et al., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 449-450 (1979). Rekkefølgen av de enkelte trinn og reaksjonsbetingelsene er som beskrevet ovenfor for innføring av en enkeltsubstituent, bortsett fra at det trengs ca. 2
(eller litt mer enn 2) mol litiumdiisopropylamid pr. mol alkoksy-substituert enon (IX), og at mengden av alkyleringsmiddel R 4X (f.eks. jodmetan) er noe mer enn 2 mol pr. mol alkoksy-substituert enon (IX). Etter denne syntesevariant går man ut fra et diketon (III), hvor R 4 og R 6 er hydrogen, og oppnår et
4 6
diketon (III), hvor R og R er alkyl eller alkenyl.
De skisserte fremgangsmåter for fremstilling av diketoner med formel (III), kan benyttes enten hver for seg eller i kombinasjon, avhengig av de ønskede substituenter i diketonet (III) og i sluttproduktet (I)..
Forbindelsene" (I) fremstillet i henhold til oppfinnelsen
og deres farmasøytisk akseptable salter kan benyttes til dempning av aktiviteten i pattedyrs, f.eks. menneskets, sentralnervesystem, til dempning av kramper, avspenning av skjelett-muskulatur og spesielt for behandling av angst.
Preparatene kan fremstilles og benyttes på samme måte som forbindelsene cartazolate og tracazolate. Forbindelsene frem stillet i henhold til oppfinnelsen virker depressivt på sentralnervesystemet og kan benyttes som tranquillizers eller ataraktiske midler for dempning av angst og spenningstilstander, for eksempel hos mus, katt, rotte, hund eller andre pattedyr, inklusivt mennesket, på samme måte som klordiazepoksid. For dette formål gis en forbindelse eller blanding av forbindelser med formel (I), eventuelt ugiftige, fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav, i en konvensjonell doseringsform som tabletter, piller, kapsler, injeksjoner eller lignende. Doseringen i mg/kg legemsvekt vil avhenge av dyrets størrelse
og spesielt vektforholdet mellom hjerne og kropp. Generelt vil en høyere mg/kg dosering til et mindre dyr, f.eks. en hund, ha samme effekt som en lavere mg/kg dosering til et voksent menneske. En effektiv minimum døgndose av en forbindelse med formel (I) vil for pattedyr være minst 0,1 mg/kg legemsvekt,
og maksimaldosen for et lite dyr, f.eks. en hund, ca. 100 mg/kg pr. døgn. Humanmedisinsk vil en dose på 0,1 til 12 mg/kg pr. dag, tilsvarende ca. 5 til 600 mg/døgn for en gjennomsnittsperson,
gi tilfredsstillende effekt. Dosen kan gis en gang i døgnet eller som avdelte doser, f.eks. 2-4 døgndoser, og vil avhenge av virkestoffets varighet og maksimale aktivitetsnivå. Dosen kan tilberedes på konvensjonell måte som perorale eller par-enterale preparater ved bruk av 10 til 250 mg sammen med vanlige bæremidler, hjelpestoffer, bindemidler, konserverings-midler, stabiliseringsmidler, aromastoffer eller lignende i henhold til akseptert farmasøytisk praksis, f.eks. som beskrevet i US-patent 3.755.340. De nye forbindelsene med formel (I), kan benyttes som sådanne i farmasøytiske preparater eller innblandes i eller gis sammen med ett eller flere kjente medikamenter.
Blant undersøkelser som er foretatt for å demonstrere den angstdempende virkning av de nye forbindelser, er den såkalte sjokk-induserte drikkevegring hos rotter (Shock-Induced Suppression of Drinking (SSD-test)), beskrevet i Pharmacology Biochemistry&Behavior, Yl, 819-821 (1980), som ble utført på følgende måte: Wistar hannrotter med vekt 200-220 g ble hindret tilgang til vann i 48 timer og fastet i 24 timer før undersøkelsen. Rottene ble normalt gitt testforbindelsen (5 ml/kg) med sonde i
doseringsnivåer på 6,25; 12,5; 25 og 50 mg/kg legemsvekt.
(Noen få ganger ble testforbindelsene gitt intraperitonealt). Kontrollrottene, som bare fikk bæremiddel, fikk dette gjennom munnen. En positiv kontrollgruppe ble dessuten peroralt gitt en kontrolldose på 18 mg/kg klordiazepoksid. Under doseringen av dyrene ble det foretatt en randomisert seleksjon. Rottene ble deretter returnert til buret i 1 time. 60 minutter etter administrasjon av medikamentet, ble dyret forsiktig tatt ut av buret og bakføttene påstrøket Signa elektrode-gel fra Parker Laboratories, Orange, N. J. Ved intraperitoneal (i.p.) administrasjon var fremgangsmåten den samme, bortsett fra at medikamentene ble gitt (5 ml/kg) 30 minutter før testen. Doseringene ble variert ved å variere konsentrasjonen av medikamentet i 5 ml volumet. Dyret ble anbrakt på gulvet i forsøks-kammeret mot en drikkenippel. Dyret fikk 5 minutter til å foreta 20 slikkeresponser og mottok deretter det første sjokk (0,5 mA). Hvis dyret ikke ga noen slik respons, ble det tatt ut og utelukket fra undersøkelsen. Ga dyret 20 slikke-responser, fikk det ytterligere 3 minutter, hvorunder hvert 20. slikk kombineres med et 0,5 mA sjokk. Perioden ble startet, talt og avsluttet automatisk. Antall slikk og sjokk ble registrert. Testforbindelsens aktivitet ble vurdert ved å sammenligne det midlere sjokkantall for gruppen dosert med testforbindelsen med det midlere sjokkantall for bæremiddelgruppen ved hjelp av Students' t-test. Enøkning i antall mottatte sjokk sammenlignet med kontrolldyrene, gir generelt en indikasjon på forbindelsens anti-konflikt eller anti-angst effekt. Forskjellen ansees statistisk signifikant dersom sannsynligheten P for at differansen etter Students' t-test skyldes tilfeldigheter, er mindre enn 0,05...
En annen undersøkelse for å bestemme den angstdempende virkning av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen var den såkalte [ H]flunitrazepam-binding test beskrevet i Euroean Journal ofPharmacology, 78, 315-322 (1982) av
B. A. Meiners&A. I. Salama som ble foretatt som følger:
En hemolysert mitokondrial-synaptosomal (P2) fraksjon ble fremstillet fra ryggmargen av Sprague-Dawley hannrotter med en vekt på 150-250 g etter en metode av Braestrup&Squires i Proceedings of the National Academy of Science U.S.A. 7£, 3805
(1977) . Fraksjonen ble deretter vasket to ganger ved sentri-fugering i 50 mmolar Tris-Citrat pH 7,4 buffer, inneholdende 100 mmolar NaCl.
Den spesifikke flunitrazepam-binding ble målt ved et filtreringsforsøk i likhet med det beskrevet av Wastek et al.,
1 European Journal of Pharmacology, 50, 445 (1978). Prøvene på
2 ml inneholdt 0,2 nM [ 3H]flunitrazepam (84 Curie/mmol) og membraner tilsvarende 10 mg frisk-vekt (0,2 mg protein) i 50 mmolar Tris-Citrat pH 7,4 buffer inneholdende 100 mmolar NaCl. Medikamentene ble tilsatt i 20^ul 95 % etanol som også ble gitt til kontrolldyrene. Uspesifikk binding ble bestemt i nærvær av 2,5 ,uM klonazepam eller 0,5 ,uM flunitrazepam. Prøvene fikk stabiliseres i 90 minutter ved 0 oC før filtrering og rensing. Forsøkene ble foretatt som trippelbestemmelse. Den konsen-trasjon av testforbindelse som forårsaket 50 % forskyvning av [ 3H]flunitrazepam i forhold til en kontroll uten tilsatt testforbindelse, definert som ICrn, ble bestemt for minst 5 konsen-trasjoner (i området fra ca. 5 til ca. 500 nanomolar) av testforbindelsen ved bruk av en logit transformasjon av dataene i henhold til D. B. Bylund i Receptor Binding Techniques, publisert av Society for Neuroscience (1980).
Angstdempende virkning indikeres i flunitrazepam-binding-testen ved en tilsvarende forskyvning av flunitrazepamet som den som sees ved benzodiazepiner eller ved enøket binding som ved cartazolate og tracazolate.
En tredje undersøkelse, betegnet "påtvunget motorisk aktivitet" (Forced Motor Activity- FMA) ble foretatt på forbindelser valgt på basis av resultatene av SSD og flunitrazepam-testene. Undersøkelsen som ble foretatt for å vise den sedative virkning av de nye forbindelsene, er beskrevet i European Journal ofPharmacology, 78, 323-333 (1982), som er en modi-fikasjon av fremgangsmåten til Kinnard&Carr i J. Pharmacol. Exp. Therap., V2A_, 354 (1957).
Wistar hannrotter på 200-260 g, ble fastet i ca. 4-6 timer før medikamentering. Rottene ble innledningsvis opplært til å oppholde seg minst 1 minutt på en roterende stav (6 r.p.m.).
2 timer senere ble grupper på minst 8 rotter pr. dose behandlet peroralt med 5 ml/kg volum av hydroksypropylmetylcellulose- bæremiddel (HPMC) eller testforbindelsen og undersøkt på deres evne til å holde seg på den roterende stav under bestemte tids-intervaller (f.eks. 15, 30 og 60 minutter) etter medikamentering. Doseringen ble variert ved å endre medikamentkonsentrasjonen i 5 ml volumet. Utvelgelse av rotter for dosering ble foretatt tilfeldig. Dyr som ikke var i stand til å holde seg på den roterende stav i 1 minutt, ble ansett for åvvære nevromuskulært ukoordinert (ataksi). ED^^-verdien (dvs. den dose av testmidlet som antas å gi en signifikant påvirkning av 50 % av de under-søkte rotter) for nedsatt evne til å holde seg på den roterende stav, ble beregnet etter Litchfield&Wilcoxon i J. Pharmacol. Exp. Therap., 9_6, 99 (1949). ED,_ Q-verdien for den mest foretrukne forbindelse var ca. 180 mg/kg.
Alle undersøkte forbindelser med formel (I) hadde virkning ved undersøkelse i rotte-SSD-testen, hvilket viste seg ved en signifikant økning i antall mottatte sjokk ved doseringsnivå
på 50 mg/kg eller mindre, eller oppviste en signifikant binding i den ovenfor omtalte [ 3 H]flunitrazepam-binding ( 3H-FNB) under-søkelse. De mest aktive forbindelser ifølge undersøkelsene, var de som ovenfor er angitt som spesielt foretrukne, dvs. 4-amino-6,7-dihydro-1-pentyl-6-(2-propenyl)cyklopenta[b]pyrazolot 4,3-e]-pyridin-5(1H)-on (spesielt foretrukket); 4-amino-1-pentyl-6-(2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (foretrukket); og 4-amino-6,7-dihydro-1-pentyl-6-propylcyklo-penta[b]pyrazolot4>3-e]pyridin-5(1H)-on (foretrukket).
En forbindelse som oppviste effekt ved bruk av den roterende stav, var 4-amino-6,7-dihydro-1-pentyl-6-(2-propenyl)-cyklopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-5(1H)-on.
Ingen av forbindelsene med formel (I) som har inngått i de ovennevnte undersøkelser, har oppvist tegn på toksisitet.
Nye mellomprodukter utgjøres av forbindelsene med formel
(IV) .
I de etterfølgende eksempler, som beskriver syntesen av de nye forbindelser, er alle temperaturer angitt i °C. Følgende forkortelser er benyttet: mg (milligram), kg (kilogram),
g (gram), mM (millimol), ml (milliliter), mm (millimeter),
M (molar), N (normal), smp. (smeltepunkt), kp. (kokepunkt),
tic (tynnskiktkromatografi), NMR (kjernemagnetisk resonnans),
MS (massespektrum), m/e (forhold mellom masse og ladning),
DMF (dimetylformamid), THF (tetrahydrofuran), HPMA (heksametyl-fosforsyretriamid) og DBU (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en). Med romtemperatur menes 23°± 3°. Om intet annet er angitt, er oppløsningsmiddelforhold angitt på volum:volum basis. H NMR-målinger ble foretatt med et Varian EM-360 eller Bruker 250 MHz instrument. Kjemiske skift (6) er angitt i parts per million (ppm) i forhold til tetrametylsilan som intern standard. Proton-proton koblingskonstanter er uttrykt i Hz.
Eksempel 1
5-amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel II, R 1 =pentyl, R 2=H)
En varm oppløsning av 6,02 g (49,3 mM) etoksymetylenmalon-nitril i 20 ml etanol ble under omrøring tilsatt gjennom en kanyle til en oppløsning av 6,04 g (59,1 mM) pentylhydrazin i 20 ml etanol som ble holdt ved 50°. Blandingen ble deretter oppvarmet til kokepunktet i 30 minutter og deretter avkjølt i et kjøleskap (ca. 3°) i 18 timer. Den hvite krystallinske utfelling ble frafiltrert og ga 7,73 g (88 %) tittelforbindelse; smp. 143-144°; tic, Rf=0,50, silikagel, metanol:kloroform (1:19).
Eksempel 2
a. 5-(1-okso-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R<1>=pentyl, R<2>=R<4>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
Til en omrørt suspensjon av 0,83 g (7,42 mM) 1,3-cykloheksandion i 30 ml toluen ble det tilsatt 1,18 g (6,63 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 1 og ca. 70 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling og oppsamling av azeotrop-blandingen av toluen/vann i en Dean-Stark felle. Etter 3 timers koking ble blandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 20 ml dietyleter:THF (1:1). En tilsvarende volumdel mettet, vandig Na2CO^ ble tilsatt og blandingen rystet kraftig i en skille-trakt. Etter separasjon av lagene, ble den organiske fase vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til et brunt, gummiaktig residuum. Hurtig eluering gjennom små mengder silikagel med påfølgende fjerning av oppløsningsmidlet førte til et lysebrunt faststoff; 1,67 g (93 %); smp. 115-116,5°; tic, Rf=0,22, silikagel, metanol: kloroform (1:19) .
b. 4-amino-1-pentyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]-kinolin-5-on (Formel I, R<1>=pentyl,R<2>=R<3>=R<4>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
ZnCl2(12 g, 88 mM) ble tørket ved oppvarming til 150° under høyvakuum i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur under en strøm av tørr N2, ble det tørkede materialet tilsatt 20 ml xylener inneholdende det oppløste enamin fra Eksempel 2a (1,65 g, 6,10 mM). Blandingen ble hurtig oppvarmet til kraftig koking under mekanisk omrøring av den heterogene blanding. Etter 2 timers koking ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og xylenblandingen fjernet. Det resulterende residuum ble fordelt mellom vann og en blanding av THF:CH2Cl2(1:1) og lagene deretter separert. Den vandige fase ble ekstrahert med THF:CH2Cl2(1:1), og ekstraktet kombinert med den organiske fase. De samlede organiske fasene ble vasket to ganger med destillert vann og rystet med 10 % vandig NaOH, deretter med mettet, vandig sitronsyre, hvorpå det vandige, alkaliske lag ble skilt fra den organiske fase. De to fasene ble deretter separert og det organiske lag vasket en gang med saltoppløsning og deretter tørket og konsentrert til et lysebrunt faststoff. Ved oppløsning i CH2C12, filtrering gjennom silikagel under eluering med etylacetat:heksan (1:3), ble det oppnådd et lysebrunt faststoff som ble omkrystallisert fra tert.-butylmetyleter/heksan og ga 0,68 g (41 %) krystallinsk faststoff; smp. 153-154°; tic, Rf=0,41, silikagel, metanol:kloroform (1:19); MS, m/e 272. Elementanalyse:
Beregnet for C,5<H>2Q<N>4<0:>C, 66,15; H, 7,39; N, 20,56
Funnet: C, 65,73; H, 7,39; N, 20,77.
Eksempel 3
a. 5-(1-okso-2-cyklopenten-3-yl)amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R<1>=pentyl, R2=R4=R5=R6=R7=H, A = en direkte binding)
En blanding av 0,71 g (3,99 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 1 og 0,45 g (4,60 mM) 1,3-cyklopentandion ble oppvarmet i 40 ml etylendiklorid inneholdende en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre. Vann/etylendiklorid-azeotrop-blandingen ble fjernet i løpet av 3 timer via en Dean-Stark felle. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen kraftig omrørt med 10 ml mettet, vandig Na^O-^ og deretter fortynnet med dietyleter.Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert en gang med eter. De samlede eterlag ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri MgSO^og konsentrert til et faststoff. Omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter førte til 0,64 g
(62 %) av tittelforbindelsen; smp. 131-133°; tic, Rf=0,08, silikagel, metanol:kloroform (3:97).
b. 4-amino-6,7-dihydro-1-pentylcyklopenta[b]pyrazolo[4,3-e]-pyridin-5(1H)-on (Formel I, R<1>=pentyl, R<2>=R<3>=R<4>=R<5>=R<6>=R<7>=H,
A = en direkte binding)
Enaminet beskrevet i Eksempel 3a pluss en tilsvarende prøve fra en identisk omsetning (0,76 g, 2,94 mM) ble tilsatt som en oppløsning i 5 ml metylenklorid til tørr ZnCl2(24 g, 177 mM) under mekanisk omrøring i nitrogenatmosfære. Blandingen ble oppvarmet til 18 0°, hvorunder en langsom strøm av tørr N2spylte reaksjonsbeholderen og derved fjernet fordampet metylenklorid. Etter oppvarming til 180° i 2 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og tilsatt vann. Den resulterende blanding ble fordelt mellom vann og en organisk fase bestående av THF:dietyleter:metylenklorid (5:2:1). Lagene ble separert og den organiske fase vasket en gang med vann og deretter med 5 % vandig NaOH. Skilletrakten ble tilsatt noen få ml mettet, vandig sitronsyre og blandingen rystet til det ble oppnådd to klare faser.Lagene ble skilt og den organiske fase vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri MgSO^og konsentrert til et fast råprodukt. Dette ble løst opp i litt oppløsningsmiddel, filtrert gjennom en kort silikagel-propp og omkrystallisert fra tert.-butylmetyleter, hvorved det ble oppnådd 0,33 g (43 %); smp. 172-173°; tic, Rf=0,30, silikagel, metanol:kloroform (1:19); MS, m/e 258.
Elementanalyse:
Beregnet for<C>l4<H>1<gN>4<0:>C, 65,07;H, 7,02; N, 21,68
Funnet: C, 64,46; H, 6,97; N, 21,39.
Eksempel 4
4 10
a. 3-etoksy-6-etyl-2-cykloheksenon (Formel IX, R =R =etyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
Til en 0° oppløsning av 1,61 ml (1,16 g, 11,5 mM) diisopropylamin i 25 ml THF ble det dråpevis tilsatt 6,9 7 ml 1,65M oppløsning (11,5 mM) n-butyllitium i heksan. Etter omrøring i 10 minutter ble oppløsningen (som nå inneholdt 11,5 mM litiumdiisopropylamid) avkjølt til -78° i et tørris/aceton-bad og dråpevis tilsatt 1,46 ml (140 g, 10,0 mM) 3-etoksy-2-cykloheksenon oppløst i noen få ml THF. Dette førte til dannelse av enolationet av 3-etoksy-2-cykloheksenon. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved -78°, hvorpå 2,40 ml (4,68 g, 3 mM) jodetan ble tilsatt. Kjølebadet ble fjernet og blandingen oppvarmet til romtemperatur. 1,0 ml tørr HMPA ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 4 5 minutter. Vann (ca. 10 ml) ble forsiktig tilsatt, etterfulgt av 25 ml dietyleter. Lagene ble separert og den organiske fase vasket en gang med vann og deretter en gang med saltoppløsning. De organiske fasene ble tørket over vannfri MgSO^og de flyktige forbindelsene fjernet, hvorved en orangebrun olje, som ble fraksjonert ved kromatografi på silikagel, ble oppnådd. Eluering med etylacetat:heksan (1:3) og konsentrering av eluatfraksjonene førte til det ønskede alkylerte keton i form av 1,60 g (95 %) av en lysegul olje;
tic, Rf=0,16, silikagel, etylacetat:heksan (1:3), 1H NMR (CDCl3): 5,28 6 (s, 1H); 3,88 6 (q, 2H); 1,35 6 (t, 3H); 0,90 6 (t, 3H).
b. 4-etyl-1,3-cykloheksandion (Formel III, R 4=etyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
Til en oppløsning av ketonet fremstillet i Eksempel 4a (1,6 g, 9,5 mM) i 10 ml THF, ble det ved romtemperatur tilsatt 30 ml 10 % vandig HC1. Blandingen ble omrørt kraftig ved romtemperatur i 3 timer. Den vandige fase ble mettet med NaCl, tilsatt dietyleter og lagene separert. Etter en enkeltvask med et tilsvarende volum saltoppløsning, ble den organiske fase tørket (MgS04) og deretter konsentrert til et meget viskøst, lysegult, gummiaktig produkt; tic, R^=0,06, silikagel, metanol: kloroform (1:19) .
c . 5-(1-okso-6-etyl-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R<1>=pentyl, R<2>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R4=etyl, n=1)
En blanding av 1,26 g (9,0 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 4b og 1,78 g (10,0 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 1, ble oppvarmet sammen i 20 ml toluen inneholdende en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre. Toluen/vann-azeotrop-blandingen ble fjernet i en Dean-Stark felle. For å oppnå hen-imot teoretisk fjerning av vannet, fordret dette ca. 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og råproduktet isolert som beskrevet i Eksempel 2a. Produktet ble renset ved søyle-kromatografi over silikagel med etylacetat:heksan (1:2) som eluent. Det ble herved oppnådd 1,94 g (72 %) av tittelforbindelsen; tic, R^=0,25, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
d. 4-amino-6-etyl-1-pentyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo-[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R<1>= 1-pentyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>= 8 9 4
R =R =H, R =ety1, n=1)
En oppløsning av 1,94 g (6,46 mM) av enaminet fremstillet som beskrevet i Eksempel 4c, i noen få ml metylenklorid, ble tilsatt til 52,8 g (388 mM) fast, mekanisk omrørt, tørr ZnCl2under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet til 180° under en strøm av tørr N2 for å fjerne fordampet metylenklorid, og holdt ved 180° i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og råproduktet isolert som beskrevet i Eksempel 3b. Råproduktet ble omkrystallisert fra dietyleter/heksan og førte til 1,15 g (59 %) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller;
smp. 95-96,5°; MS, m/e 300.
Elementanalyse:
Beregnet for C17H24<N>4<0:>c > 67/97; H> 8,05; N, 18,65
Funnet: C, 67,69; H, 8,09; N, 18,45
Eksempel 5
a. 3-etoksy-6-propyl-2-cykloheksenon (Formel IX, R 4=propyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R<10>=etyl, n=1)
Enolatanionet oppnådd fra 3-etoksy-2-cykloheksenon (1,74 ml, 12,0 mM) ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 4a ved -78° ved bruk av 1,93 ml (13,8 mM) diisopropylamin og 8,36 ml (13,8 mM) 1,65M n-butyllitium i 25 ml THF. Til denne oppløsning ble det tilsatt 2,08 ml (12,0 mM) HMPA i en liten THF-mengde, etterfulgt av 2,34 ml (24 mM) 1-jodpropan. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur under omrøring i 1,5 timer. Tittelforbindelsen ble isolert som beskrevet i Eksempel 4a som en lysegul olje i en mengde på 1,12 g (51 %); tic, Rf=0,28, silikagel, etylacetat:
heksan (1:3) .
b. 4-propyl-1,3-cykloheksandion (Formel III, R 4=propyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
Tittelforbindelsen ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 4b, bortsett fra at 1,11 g (6,1 mM) av ketonet fremstillet i Eksempel 5a og 25 ml 10 % vandig saltsyre i 10 ml THF, ble benyttet. Etter opparbeidningen ble det isolert 1,0 g (kvantitativt) av det ønskede propylcykloheksandion i form av et tykt, gummiaktig produkt; tic, Rf=0,21, silikagel, metanol:
kloroform (1:19) .
c. 5-(1-okso-6-propyl-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R<1>=pentyl, R<2>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H,
4
R =propyl, n=1)
En blanding av 0,94 g (6,10 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 5b og 1,07 g (6,0 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 1, ble oppvarmet sammen i 40 ml toluen inneholdende
en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre. Toluen/vann-azeotrop-blandingen ble fjernet i en Dean-Stark felle i løpet av 2 timer.
Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og råproduktet isolert som beskrevet i Eksempel 2a. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en gul olje etter isolering ved kromatografi over silikagel med etylacetatrheksan (1:4) som eluent. Det ble oppnådd 1,70 g (90 %); tic, Rf=0,10, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
d. 4-amino-1-pentyl-6-propyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo-[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R =pentyl, R =R =R =R =R =R°= R<9>=H, R<4>=propyl, n=1)
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3b, bortsett fra at 1,70 g (5,41 mM) av enaminet fremstillet i Eksempel 5c ble cyklisert ved bruk av 44 g (325 mM) tørr ZnCl2- Det oppnådde råprodukt ble filtrert gjennom en kort silikagel-propp med etylacetat:heksan (1:3)
som eluent. Konsentrering førte til et faststoff som ble omkrystallisert fra dietyleter/heksan og ga 1,34 g (79 %) av det ønskede produkt; smp. 94-95°; tic, R^=0,37, silikagel, etylacetat :heksan (1:3); MS, m/e 314.
Elementanalyse:
Eksempel 6
4
a. 3-etoksy-6-metyl-2-cykloheksenon (Formel IX, R =metyi, r<5>=r<6>=r<7=>r<8=>r<9=>H,R<10>=etyl, n=1)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet
som beskrevet i Eksempel 4a ved å blande 8,36 ml av en 1,65M oppløsning (13,8 mM) n-butyllitium i heksan og 1,93 ml (13,8 mM) diisopropylamin i 25 ml THF ved 0° og avkjøling til -78°. Blandingen ble ved -78° tilsatt 1,74 ml (12 mM) 3-etoksy-2-cykloheksenon i noen få ml THF. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°, hvorpå 1,50 ml (24 mM) jodmetan og deretter 2,08 ml (12 mM) HMPA ble tilsatt. Kjølebadet ble fjernet og blandingen oppvarmet til romtemperatur under omrøring i 2 timer. Vann ble tilsatt og råproduktet opparbeidet som beskrevet i Eksempel 4a. Produktet ble renset ved søylekromatografi over silikagel med etylacetat:heksan (1:4) som eluent. Det ble oppnådd 1,56 g
(84 %) av tittelforbindelsen; tic,Rf=0,20, silikagel, etylacetat :heksan (1:3).
b. 4-metyl-1,3-cykloheksandion (Formel III, R 4=metyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
Ketonet fremstillet i Eksempel 6a (1,56 g, 10,1 mM) ble hydrolysert etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4b. Det ble isolert 1,34 g (kvantitativt) tykt, gummiaktig materiale; tic, R^=0,23, silikagel, metanol:kloroform (1:19). c. 5-(1-okso-6-metyl-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R<1>=pentyl, R<2>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H,
4
R =metyl, n=1)
Tittelforbindelsen ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 2a ved bruk av 1,34 g (10,1 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 6b og 1,78 g (10 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 1. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en brunorange olje som ble kromatografert på silikagel med etylacetat:heksan (3:7) som eluent. Fraksjoner inneholdende den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert til en farveløs olje;
2,47 g (86 %) ; tic, R_^ = 0,06, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
d. 4-amino-6-metyl-1-pentyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo-
1 9 ^ Rfi7 R [3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R =pentyl, R =R =R =R =R =R = R<9>=H, R<4>=metyl, n=1)
Tittelforbindelsen ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 3b ved bruk av 2,4 7 g (8,6 mM) av enaminet oppnådd i Eksempel 6c og 71 g (518 mM) tørr ZnCl2. Omkrystallisasjon av produktet fra tert.-butylmetyleter/heksan førte til 1,91 g (77 %) hvitt pulver; smp. 128-129,5°; tic, Rf=0,28, silikagel, etylacetat/heksan (1:3); MS, m/e 286.
Elementanalyse:
Beregnet for<C>16H22<N>4°<:>C'67'10'H'7,75; N, 19,56
Funnet: C, 66,97; H, 7,65; N, 19,71.
Eksempel 7
3-(2-metyl-1-propyloksy)-2-cyklopentenon (Formel IX, R<4>=R<5>=R<6>=R<7>=H, R<1>°=2-metyl-1-propyl, A = en direkte binding)
Til en blanding av 90 ml 2-metyl-1-propanol og 90 ml toluen ble det ved romtemperatur tilsatt 10,0 g (102 mM) 1,3-cyklopentandion og 0,3 g (1,5 mM, 1,5 %) p-toluensulfonsyre. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og den azeotrope blanding av vann/toluen/2-metyl-1-propanol fjernet i en Dean-Stark felle. I løpet av 3 timer var den teoretiske vannmengde (ca. 1,8 ml) fjernet. Det meste av de flyktige forbindelsene ble fjernet ved destillasjon under atmosfæretrykk og blandingen deretter avkjølt til romtemperatur. Residuet ble tatt opp i dietyleter og vasket en gang med mettet, vandig NaHCO^. En avsluttende vask med saltoppløsning ble etterfulgt av tørking over vannfri Na2SO^ og fjerning av eteren. Residuet ble destillert (kp.=66-69° ved 0,05 mm Hg) og førte til en farveløs væske som gikk over i fast form ved avkjøling i et isbad og ga 14,5 g (92 %); tic,Rf=0,20, silikagel, etylacetat:heksan (2:5);<1>H NMR (CDC13)= 5,27 5 (S,1H); 3,73 6 (d, 2H); 2-2,6 6 (m, 5H); 0,97 6 (d, 6H).
Eksempel 8
a. 3-(2-metyl-1-propyloksy)-5-metyl-2-cyklopentenon (Formel IX, R4=metyl, R5=R6=R7=H, R<1>°=2-metyl-1-propyl,
A = en direkte binding)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet ved dråpevis tilsetning av 9,1 ml (15 mM) av en 1,65M oppløsning av n-butyllitium i heksan til en oppløsning av 2,10 ml (15 mM) diisopropylamin i 30 ml THF ved 0°. Oppløsningen ble deretter avkjølt til -78° og dråpevis tilsatt 2,28 g (14,8 mM) av ketonet fremstillet i Eksempel 7, i noen få ml THF. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 1 time ved -78°. Oppløsningen ble tilsatt 1,6 2 ml (26 mM) jodmetan etterfulgt av 1,74 ml (10 mM) HMPA. Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved -78° og deretter oppvarmet til romtemperatur. Etter 2 timer ved romtemperatur ble vann og deretter dietyleter tilsatt. De to lagene ble separert og den organiske fase vasket en gang med saltoppløsning, tørket over vannfri MgSO^ og konsentrert til en brun olje. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat: heksan (3:7) som eluent, førte til 1,49 g (60 %) av en gul olje; tic, R^=0,32, silikagel, etylacetat:heksan (2:5).
b. 4-metyl-1,3-dicyklopentandion (Formel III, R 4=metyl,
5 6 7
R =R =R =H, A = en direkte binding)
Ketonet fremstillet i Eksempel 8a (1,49 g, 8,87 mM) ble hydrolysert under betingelsene beskrevet i Eksempel 4b. I dette tilfelle var det imidlertid nødvendig å foreta en oppvarming til 40° i flere timer for å fullføre reaksjonen. Opparbeidning etter fremgangsmåten i Eksempel 4b førte til 0,86 g (94 %) av et gult, gummiaktig produkt; tic, R^=0,05, etylacetat:heksan (2:5) . c. 5-(1-okso-5-metyl-2-cyklopenten-3-yl)amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R1=pentyl, R2=R =R^=R =H, R<4>=metyl,
A = en direkte binding)
Diketonet fremstillet i Eksempel 8b (0,86g, 7,67 mM) ble blandet med 1,35 g (7,60 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 1 i 25 ml toluen sammen med en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling og oppsamling av den azeotrope blanding av vann/toluen i en Dean-Stark felle. Etter fullstendig fjerning av vannet,
ble blandingen avkjølt til romtemperatur og råproduktet isolert som beskrevet i Eksempel 2a. Råproduktet ble renset ved søyle-kromatograf i på silikagel med etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert til et gult faststoff; 1,47 g (71 %);
tic, Rf=0,08, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
d. 4-amino-6,7-dihydro-6-metylcyklopenta[b]pyrazolot 4,3-e]-
1 O *3 RC- "7
pyridin-5(1H)-on (Formel I, R =penty1, R =R =R =R =R =H, R 4=metyl, A = en direkte binding)
Til fast, mekanisk omrørt, tørr ZnCl2 (57 g, 420 mM) ble enaminet fra Eksempel 8c (1,47g, 5,41 mM) tilsatt under N2~atmosfære. Blandingen ble deretter under omrøring oppvarmet til 180° i 2,5 timer for å fullføre reaksjonen. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen tilsatt vann og råproduktet isolert som beskrevet i Eksempel 3b og deretter renset ved filtrering gjennom en kort silikagel-propp og omkrystallisert fra tert.-butylmetyleter/heksan, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff; 0,58 g (39 %); smp. 156,5-158°; tic,Rf=0,l4, silikagel, etylacetat: heksan (1:3); MS, m/e 272.
Elementanalyse:
Beregnet for c15H2o<N>4<0:>C' 66'15'' H' 7'4°; N' 20,57
Funnet: C, 65,80; H, 7,42; N, 20,50.
Eksempel 9
a. 3-(2-metyl-1-propyloksy)-5-etyl-2-cyklopentenon (Formel IX, R<4>=etyl, R<5>=R<6>=R<7>=H, R<1>°=2-metyl-1-propyl, A = en direkte binding)
Tittelforbindelsen ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 4a med de her angitte modifikasjoner. 2,41 g (15,6 mM) av ketonet fra Eksempel 7 ble benyttet. Litiumdiisopropylamid-oppløsningen ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 4a, men med 9,58 ml (15,8 mM) 1,65M n-butyllitium og 2,21 ml (15,8 mM) diisopropylamin i 30 ml THF. Denne oppløsning ble tilsatt 2,61 ml (15 mM) HMPA og 2,28 ml (28,6 mM) jodetan. Etter opparbeidningen ble råproduktet renset ved kromatografi på silikagel med etylacetat :heksan (1:3) som eluent. Fraksjoner inneholdende den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert til 1,16 g
(41 %) klar olje; tic, R^=0,25, silikagel, etylacetat:heksan (1:3) .
b. 4-etyl-1,3-cyklopentandion (Formel III, R 4=etyl,
5 6 7
R =R - R =H, A = en direkte binding)
Ketonet fremstillet i Eksempel 9a, 1,16 g (6,36 mM) ble hydrolysert under betingelsene beskrevet i Eksempel 4b med 22 ml 10 % vandig saltsyre og 15 ml THF. Etter opparbeidning som beskrevet i Eksempel 4b, ble det oppnådd 0,68 g (85 %) av en gul olje.
c. 5-(1-okso-5-etyl-2-cyklopenten-3-yl)amino-1-pentyl-4-
1 4 2 5 6 7 cyanopyrazol (Formel IV, R =pentyl, R =etyl, R =R =R =R =H,
A = en direkte binding)
Tittelforbindelsen ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 2a, bortsett fra at 0,68 g (5,39 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 9b ble omsatt med 1,15 g (6,50 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 1. Råproduktet ble renset ved søylekromatografi over silikagel med etylacetat:heksan (3:7) som eluent. Fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen ble kombinert og konsentrert og etterlot 0,89 g (58 %).
d. 4-amino-6,7-dihydro-6-etyl-1-pentylcyklopenta-[b]-pyrazolot4,3-e]pyridin-5(1H)-on (Formel I, R =pentyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=H, R<4>=etyl, A = en direkte binding)
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3b, bortsett fra at 0,89 g av enaminet fremstillet i Eksempel 9c, ble omsatt med 27 g (200 mM) tørr ZnCl2og at bare metylenklorid ble benyttet til ekstraksjon av sluttproduktet. Omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter førte til 0,46 g (52 %) av et hvitt krystallinsk faststoff; smp. 148-149°; tic, Rf=0,24, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 286.
Elementanalyse:
Beregnet for C16H22<N>40: C, 67,10; H, 7,75; N, 19,56
Funnet: C, 6 7,15; H, 7,71; N, 19,63.
Eksempel 10
fi 7
a. (3E)-3-hepten-2-on (Formel VII, R =propyl, R =H)
Til en suspensjon av 1,67 g (38 mM) natriumhydrid (55 % i olje) som var vasket to ganger med tørr dietyleter og resuspendert i 125 ml dietyleter, ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 7,38 g (38 mM) acetonyldietylfosfonat. Den resulterende suspensjon ble kraftig omrørt med en mekanisk rører inntil det meste av gassutviklingen hadde gitt seg (ca. 30 minutter). Blandingen ble avkjølt til isbad-temperatur og dråpevis tilsatt 3,34 ml (38 mM) nylig destillert butanal inneholdende noen få ml eter. Etter fullført tilsetning ble kjølebadet fjernet og blandingen oppvarmet til 40° under omrøring i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, tilsatt vann og lagene separert. Etyleterlaget ble vasket med like volumdeler mettet NaHCO^og deretter saltoppløsning. Etter tørking over vannfri MgSO^ble eteren forsiktig avdestillert ved atmosfæretrykk. Destillasjon av residuet under redusert trykk førte til 0,75 g (18 %) av en farveløs væske med søtaktig lukt; kp.=56-59° ved 25 mm Hg.<*><*>Fremgangsmåten i dette avsnitt er ifølge anvisninger i J. K. Crandall et al., Journal of Organic Chemistry, 35, 3049-3053 (1970).
b. 4-karbometoksy-5-propyl-1,3-cykloheksandion (Formel III-A, R<4>=R<5>=R<7>=H, R<6>=propyl,R<12>=metyl)
Nylig oppsnittet natriummetall (0,19 g, 8,3 mM) ble
omsatt med 10 ml tørr metanol ved romtemperatur. Etter endt reaksjon ble 1,05 ml (9,18 mM) dimetylmalonat tilsatt og opp-løsningen omrørt i 15 minutter. Det ble deretter tilsatt 0,73 g (6,65 mM) av enonet fremstillet i Eksempel 10a. Blandingen ble deretter kokt rolig under omrøring i 3,5 timer. Etter avkjøling og fjerning av det meste av metanolen ved bruk av vannstråle-vakuum og tilsetning av 10 ml vann, ble den vandige fase ekstrahert to ganger med kloroform. pH av den vandige fase ble redusert til 3-4 ved forsiktig og dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre. Natriumklorid ble tilsatt for å mette den vandige fase som deretter ble ekstrahert to ganger med 10 ml dietyleter. Eterlaget ble tørket over MgSO^og konsentrert til tørrhet, hvorved det ble oppnådd 1,99 g (kvantitativt) av et hvitt, amorft faststoff; tic, R^=0,67, silikagel, metanol: kloroform (1:19).
c. 5-propyl-1,3-cykloheksandion (Formel III, R4=R5=R7=R8=
9 6
R =H, R =propy1, n=1)
Diketonet fremstillet i Eksempel 10b ble omrørt med 10 ml vandig 10 % natriumhydroksyd ved 100° i 2,5 timer. Etter avkjøling i ca. 15 minutter ble 3 ml konsentrert saltsyre tilsatt og blandingen igjen oppvarmet til 100° i ytterligere 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen tilsatt natriumklorid for å mette den vandige fase som deretter ble ekstrahert to ganger med dietyleter. Eterlaget ble vasket en gang med saltoppløsning, tørket over MgS04og konsentrert til en viskøs, gul olje som ved henstand langsomt gikk over i fast form og ga 1,08 g (kvantitativt); tic, Rf=0,23, silikagel, metanol:kloroform (1:19). tlc-analyse oppviste også små mengder av en komponent med R^=0,65.
d. 5-(1-okso-5-propyl-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-pentyl-4-1 2 4 5 7 8 9 cyanopyrazol (Formel IV, R =pentyl, R =R =R =R =R =R =H, R =propyl, n=1)
En blanding av 1,08 g (7,01 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 10c og 1,20 g (7,08 mM) av pyrazolet fra Eksempel 1, ble oppvarmet i 25 ml toluen inneholdende en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre. Den azeotrope blanding av vann/toluen ble fjernet i en Dean-Stark felle og råproduktet isolert som beskrevet i Eksempel 2a. Råmaterialet ble renset ved søyle-kromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (3:7) som eluent. Kombinasjon av fraksjoner inneholdende det ønskede produkt, ga etter fjerning av de flyktige komponenter, tittelforbindelsen som et tykt, gummiaktig produkt; tic, R^=0,15, etylacetat:heksan (2:5).
e. 4-amino-1-pentyl-7-propyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo-[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R<1>=pentyl, r<2>=r<3>=r<4>=r<5>=r<7>=r<8>= R9=H, R6=propyl, n=1)
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3b, bortsett fra at 0,94 g (2,99 mM) av enaminet fremstillet i Eksempel 10d ble omsatt med 27 g (200 mM) tørr ZnCl2. Etter oppvarming som tidligere beskrevet, ble råproduktet isolert som beskrevet i Eksempel 3b. Etter filtrering gjennom en kort silikagel-propp og eluering med etylacetat:heksan (1:3), ble tittelforbindelsen omkrystallisert fra tert,-butylmetyleter/heksan, hvilket ga 0,64 g (68 %) hvitt pulver; smp. 100,5-102°; tic, Rf=0,21, etylacetat:heksan (1:3); MS, m/e 314.
Elementanalyse:
Eksempel 11
a. 6-butyl-3-etoksy-2-cykloheksenon (Formel IX, R<4>=butyl, R<5=>R<6>=r<7>=r<8=r9=>H,R<10>=etyl,n=1)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet
som beskrevet i Eksempel 4a med 8,36 ml av en 1,65M oppløsning (13,8 mM) n-butyllitium i heksan og 1,93 ml (13,8 mM) diisopropylamin oppløst i 25 ml tørr THF.Enolatanionet av 3-etoksy-2-cykloheksenon, 1,74 ml (12,0 mM) ble deretter frigjort fra den nevnte oppløsning av litiumdiisopropylamid som beskrevet i Eksempel 4a. 1-jodbutan (2,72 ml, 24 mM) ble tilsatt som alkyleringsmiddel og 2,08 ml (12,0 mM) HMPA som med-oppløsnings-middel. Etter vandig opparbeidning, ble det oppnådd en rå olje som ble renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat :heksan (1:3) som eluent, hvorved 1,19 g (51 %) tittelforbindelse ble oppnådd; tic, Rf=0,33, silikagel, etylacetat: heksan (1:3).
b. 4-butyl-1,3-cykloheksandion (Formel III, R 4=butyl, r<5>=r<6>=r<7>=r<8>=r<9>=H, n=1)
En oppløsning av 1,19 g (6,06 mM) av ketonet fremstillet
i Eksempel 11a ble hydrolysert under betingelser beskrevet i Eksempel 4b med 25 ml 10 % vandig saltsyre og 10 ml THF som oppløsningsmiddel. Etter opparbeidning ble det oppnådd 0,91 g (89 %) klar, farveløs olje; tic, Rf=0,31, metanol:kloroform (1:19) .
c. 5-(1-okso-6-butyl-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R<1>=pentyl, R<2>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R<4>=butyl, n=1)
Tittelforbindelsen ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 2a, bortsett fra at 0,91 g (5,41 mM) av diketonet fra Eksempel 11b ble omsatt med 0,9 5 g (5,35 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 1. Råproduktet ble renset ved søyle- kromatografi på silikagel med etylacetatrheksan (3:7) som eluent. Fraksjoner inneholdende detønskede produkt ble kombinert og oppløsningsmidlet fjernet, hvorved 1,28 g (73 %) av en klar, viskøs olje ble oppnådd; tic, R^=0,25, etylacetat: heksan (1:1) .
d. 4-amino-6-butyl-1-pentyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo-[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R<1>=pentyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>= R<9>=H, R<4>=butyl, n=1)
Tittelforbindelsen ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 3b, bortsett fra at 1,28 g (3,90 mM) av enaminet beskrevet i Eksempel 11c, ble benyttet og at 53 g (234 mM) vannfri ZnBr2ble benyttet i stedet for ZnCl2-Etter opparbeidning ble råproduktet sendt gjennom en kort silikagel-propp med etylacetat:heksan (1:3) som eluent, og deretter omkrystallisert fra tert.-butyl-metyleter/heksan. Det ble oppnådd 1,06 g (83 %) hvitt faststoff; smp. 58,5-60°; tic, Rf=o,24, etylacetat:heksan (1:3); MS, M/e 3 28.
Elementanalyse:
Beregnet for<C>19<H>2<gN>4<0:>C, 69,45; H, 8,59; N, 17,06
Funnet: C, 69,47; H, 8,60; N, 17,13.
Eksempel 12
a. 3-etoksy-6-(2-propenyl)-2-cykloheksenon (Formel IX,
4 5 6 7 8 9 10
R =2-propenyl, R =R =R =R =R =H, R =etyl, n=1)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 4a med 8,36 ml 1,65M oppløsning (13,8 mM) n-butyllitium i heksan og 1,93 ml (13,8 mM) diisopropylamin i 25 ml tørr THF. Enolatet oppnådd fra 1,74 ml (12,0 mM) 3-etoksy-2-cykloheksenon ble også fremstillet som beskrevet i Eksempel 4a, men omsatt med 2,08 ml (24 mM) 3-brompropen i stedet for jodetan som alkyleringsmiddel i nærvær av 2,08 ml (12,0 mM)HMPA. Etter opparbeidning analogt med beskrivelsen i Eksempel 4a, ble det oppnådd en rå, brun olje. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (1:4) som eluent, førte til 1,97 g (91 %) tittelforbindelse i form av en gul olje; tic,R^=0,29, silikagel, etylacetat: heksan (1:3) .
b. 4-(2-propenyl)-1,3-cykloheksandion (Formel III, R<4>=2-propenyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
Ketonet fremstillet i Eksempel 12a, (1,97 g, 10,9 mM) ble hydrolysert til diketonet etter en fremgangsmåte som var analog med den som er beskrevet i Eksempel 4b, bortsett fra at 3 0 ml 10 % vandig saltsyre og 15 ml THF ble benyttet. Etter opparbeidning som i Eksempel 4b, ble det oppnådd 1,52 g (92 %) av et klart, gummiaktig produkt; tic, R^=0,28, silikagel, metanol:kloroform (1:19).
c. 5-(1-okso-6-(2-propenyl)-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-
1 2 5 6 7 8 pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R =pentyl, R =R =R =R =R = 9 4
R =H, R =2-propenyl, n=1)
En fremgangsmåte analog med den som ble brukt i Eksempel 2a ble fulgt, bortsett fra at 1,52 g (10 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 12b ble omsatt med 1,75 g av pyrazolet beskrevet i Eksempel 1. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat:heksan (3:7), hvorved 2,52 g (82 %) av tittelforbindelsen ble oppnådd som en tykk, gul olje; tic, Rf=0,25, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
d. 4-amino-1-pentyl-6-(2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R 1=pentyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R<4>=2-propeny1, n=1)
Enaminet (2,52 g, 8,07 mM) beskrevet i Eksempel 12c, ble benyttet for fremstilling av tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3b, bortsett fra at 66 g (484 mM) tørr ZnC^ ble benyttet for cykliseringen. Råproduktet ble sendt gjennom en liten silikagel-propp som ble eluert med etylacetat:heksan (3:7) og omkrystallisert fra tert.-butyl-metyleter/heksan, hvilket førte til 1,70 g (67 %) krystallinsk faststoff; smp. 95-96,5°; tic, Rf=0,20, silikagel, etylacetat: heksan (1:3); MS, m/e 312.
Elementanalyse:
Beregnet for<C>1Q<H>24<N>4<0:>C, 69,20; H, 7,74; N, 17,93;
Funnet: C, 69,05; H, 7,84; N, 18,15.
Eksempel 13
a. (3E)-3-okten-2-on (Formel VII, R<6>=butyl, R<7>=H)
En oppløsning av 7,73 g (58 mM) vannfri Lii og 1,47 ml
(20 mM) aceton i 35 ml dietyleter ble oppvarmet til svak koking. Oppløsningen ble deretter dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,59 ml (15,0 mM) 1-pentanal i 5 ml dietyleter i løpet av 10 minutter. Oppløsningen ble deretter kokt under tilbakeløps-kjøling i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble opp-løsningen tilsatt vann og lagene separert. Eterfasen ble vasket med saltoppløsning en gang og tørket over vannfri MgS04. Dietyl-eteren ble fjernet ved destillasjon under atmosfæretrykk, hvorpå residuet ble destillert. Det ble oppnådd 0,52 g (27 %) av en meget mobil farveløs væske.<1>H NMR (CDCl3): 6,80 6 (dt, 1H, JTT =7Hz, 16Hz); 6,01 6 (d, 1H, J„ =16Hz); 2,20 6 (s, 3H) .
tin rin
b. 4-karbometoksy-5-butyl-1,3-cykloheksandion (Formel III-A, R<6>=butyl, R<5>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R<12>=metyl)
Fremgangsmåten i Eksempel 10b ble fulgt ved å gå ut fra ketonet oppnådd i Eksempel 13a pluss en ytterligere porsjon av det samme materialet (0,88 g, 6,9 7 mM), men med følgende endringer i reagensmengdene: natrium, 0,20 g (8,71 mM) ; dimetylmalonat, 1,09 ml (9,58 mM); og metanol, 8 ml. Råproduktet ble isolert på samme måte som i Eksempel 10b, i form av en farveløs olje som ved henstand ga 1,71 g faststoff (kvantitativt).
c. 5-butyl-1,3-cykloheksandion (Formel III, R =butyl,
4 5 7 8 9
r<4>=r<3>=r'=r°=r =H, n=1)
Diketonet fremstillet i Eksempel 13b ble omrørt med 13 ml vandig 10 % natriumhydroksyd ved 100° i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med dietyleter en gang. Eterlaget ble kassert og den vandige fase surgjort med 3,5 ml konsentrert saltsyre og deretter oppvarmet til 100° i ytterligere 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble den vandige fase gjort forsiktig basisk med fast kaliumkarbonat og vasket med eter en gang. Eterlaget ble kassert og den vandige fase surgjort på nytt med konsentrert saltsyre til pH lavere enn 3. Natriumklorid ble tilsatt for å mette den vandige fase, hvorpå det vandige lag ble ekstrahert to ganger med like volumdeler eter. Eterekstraktene ble kombinert og vasket en gang med saltoppløsning, tørket over vannfri MgS04og konsentrert til 1,11 g (95 %) av et lysegult, gummiaktig produkt som gikk over i fast form ved henstand;
tic, Rf=0,26, silikagel, metanolrkloroform (1:19).
d. 5-(1-okso-5-butyl-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV,R<1>=pentyl, R<2>=R<4>=R<5>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R<6>=butyl, n=1)
En fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for Eksempel 2a ble fulgt, bortsett fra at 1,11 g (6,6 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 13c ble omsatt med 1,14 g (6,4 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 1. Råproduktet ble renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat: heksan (2:5) som eluent. Det ble oppnådd 1,77 g (84 %) av en meget viskøs, gul olje.
e. 4-amino-7-butyl-1-pentyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo-[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R<1>=pentyl, R<2>=R<3>=R<4>=R<5>=R<7>=R<8>= R<9>=H, R<6>=butyl, n=1)
Til en suspensjon av 67 g (300 mM) vannfri sinkbromid
ble tilsatt en oppløsning av enaminet fremstillet i Eksempel 13d (1,41 g, 4,3 mM) i noen få ml metylenklorid. Den mekanisk omrørte blanding ble langsomt oppvarmet til 18 0°, hvorunder en konstant nitrogenstrøm spylte reaksjonsbeholderen for å fjerne fordampet metylenklorid. Etter oppvarming til 180° i ca. 1 time, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og produktet isolert på samme måte som beskrevet i Eksempel 2b. Råproduktet ble renset ved at det først ble sendt gjennom en kort silikagel-propp med etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter/heksan førte deretter til tittelforbindelsen i form av 0,77 g (55 %) hvitt, krystallinsk faststoff; smp. 92-93°; tic, R^=0,36, silikagel, etylacetat:
heksan (1:1); MS, m/e 328.
Elementanalyse:
Beregnet for<C>19H2Q<N>4<0:>C, 69,45;H, 8,59; N, 17,06
Funnet: C, 69,33; H, 8,23; N, 17,02.
Eksempel 14
a. 3-(2-metyl-1-propyloksy)-5-propyl-2-cyklopentenon (Formel IX, R<4>=propyl,R<5>=R<6>=R<7>=H, R<1>°=2-metyl-1-propyl,
A = en direkte binding)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble produsert som beskrevet i Eksempel 4a med 12,3 ml av en 1,65M oppløsning (20,3 mM) n-butyllitium i heksan og 2,86 ml (20,4 mM) diisopropylamin i 35 ml tørr THF. Ketonet fremstillet i Eksempel 7 ble benyttet til fremstilling av dét korresponderende enolat ved -78°, som beskrevet i Eksempel 4a. HMPA (3,13 ml, 18 mM) ble tilsatt som medoppløsningsmiddel, etterfulgt av 1-jodpropan (3,91 ml, 40 mM) som alkyleringsmiddel. Råproduktet ble renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (1:3) som eluent. Det ble oppnådd 0,89 g (23 %) tittelforbindelse; tic, R^=0,34, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
b. 4-propyl-1,3-cyklopentandion (Formel III, R 4=propyl,
5 6 7
R =R =R =H, A = en direkte binding)
Ketonet fremstillet i Eksempel 14a ble blandet med materialet fra en tilsvarende fremstilling og kombinasjonen (1,79 g, 8,52 mM) hydrolysert etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4b. Det ble oppnådd 1,03 g (86 %) av en tykk, lysegul olje; tic, R^=0,15, silikagel, metanol:kloroform (1:19). c. 5-(1-okso-5-propyl-2-cyklopenten-3-yl)amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R1=pentyl, R =R^=R6=R7=H, R4=propyl,
A = en direkte binding)
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved at 1,05 g (7,5 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 14b ble oppvarmet sammen med 1,28 g (7,2 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 1, i 25 ml toluen etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2a. Det oppnådde råprodukt ble renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (2:5) som eluent. Fraksjoner inneholdende detønskede produkt ble kombinert og konsentrert, hvorved 1,01 g (47 %) hvitt faststoff ble oppnådd; tic, Rf=0,13, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
d. 4-amino-6,7-dihydro-1-pentyl-6-propylcyklopenta[b]-pyrazolo[4,3-e]pyridin-5(1H)-on (Formel I, R 1=pentyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=H, R<4>=propyl, A = en direkte binding)
Det faste enaminet fra Eksempel 14c (1,01 g, 3,37 mM) ble tilsatt til 46 g (2,02 mM) tørr sinkbromid ved romtemperatur. Den omrørte blanding ble deretter langsomt oppvarmet under nitrogen til 180° under omrøring i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur og tilsetning av vann, ble blandingen fordelt mellom THF/metylenklorid og vann. Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med THF/metylenklorid en gang. De kombinerte organiske fasene ble vasket to ganger med vann, deretter rystet med et tilsvarende volum 10 % vandig natriumhydroksyd. Tilstrekkelig mettet, vandig oppløsning av sitronsyre ble tilsatt og blandingen rystet for fullstendig oppløsning av den uorganiske utfelling. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning en gang, tørket over MgSO^og konsentrert til en gjenværende lysebrun olje. Filtrering av oljen gjennom en kort silikagel-propp og eluering med etylacetat:heksan (1:1) etterlot en hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyl-eter førte til 0,67 g (66 %) hvite krystaller; smp. 138-139°; tic, Rf=0,21, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 300. Elementanalyse:
Beregnet for C17H24N40: C, 67,97; H, 8,05; N, 18,65
Funnet: C, 6 7,95; H, 8,24; N, 18,29.
Eksempel 15
a. 3-(2-metyl-1-propyloksy)-5-(2-propenyl)-2-cyklopentenon (Formel IX, R4=2-propenyl, R<1>°=2-metyl-1-propyl, R5=R6=R7=H,
A = en direkte binding)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble produsert som beskrevet i Eksempel 4a ved bruk av 16,7 ml av en 1,6 5M opp-løsning (27,5 mM) n-butyllitium i heksan og 3,85 ml (27,5 mM) diisopropylamin oppløst i 40 ml THF. Ketonet fremstillet i Eksempel 7 ble benyttet til fremstilling av det korresponderende enolatanion ved -78° som beskrevet i Eksempel 4a. Blandingen ble dråpevis tilsatt en oppløsning av allyljodid i THF som ble fremstillet på følgende måte. Til en suspensjon av tørr natriumjodid (12,0 g, 80 mM) i 30 ml THF ble det tilsatt 5,18 ml (6,0 mM) 3-brompropen. Kolben ble dekket med aluminiumfolie for å utelukke lyset og innholdet omrørt kraftig over natten (ca. 14 timer). Faststoffet fikk synke og den overstående væske ble ved nitrogentrykk, dekantert gjennom en slange over i en annen flaske inneholdende litt CaH2 • Den mørkfarvede oppløsning av jodidet ble omrørt i 10 minutter over kalsiumhydridet og satt tilside for bunnfelling. Den overstående væske som inneholdt allyljodidoverskuddet, ble deretter benyttet til reaksjon med det nevnte enolatanion. Etter omrøring i 2 timer ved -78°, ble kjølebadet fjernet og blandingen langsomt oppvarmet til romtemperatur. Etter 1 time ved romtemperatur ble det tilsatt vann og deretter noe dietyleter for å fortynne den organiske fase. Lagene ble adskilt og den organiske fase vasket med saltopp-løsning en gang, deretter tørket over MgSO^og konsentrert til en brun olje. Søylekromatografi på silikagel, med etylacetat: heksan (3:7) som eluent, ga 2,81 g (54 %) tittelforbindelse; tic,R^=0,51, silikagel, etylacetat:heksan (1:1). Det ble også gjenvunnet 1,06 g av utgangsketonet.
b. 4-(2-propenyl)-1,3-cyklopentandion (Formel III, R 4=2-
5 6 7
propenyl, R =R =R =H, A = en direkte binding)
Ketonet fremstillet i Eksempel 15a (2,81 g, 74,4 mM) ble hydrolysert som beskrevet i Eksempel 4b, til 1,86 g (93 %) av et klart, meget tykt, gummiaktig produkt; tic, R^=0,13, silikagel, metanol:kloroform (1:19).
c. 5-(1-okso-5-(2-propenyl)-2-cyklopenten-3-yl)amino-1-
1 2 5 6 7 pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R =pentyl, R =R - R =R =H, R 4=2-propenyl, A = en direkte binding)
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved å oppvarme 1,86 g (13,5 mM) av diketonet fra Eksempel 15b sammen med 2,31 g (13,0 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 1, i 30 ml toluen som beskrevet i Eksempel 2a. Det oppnådde råprodukt ble renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetatrheksan (1:1) som eluent. Det resulterende faststoff etter konsentrering av fraksjoner inneholdende detønskede produkt, ble omkrystallisert fra tert.-butylmetyleter med litt heksan og førte til 2,01 g (78 %) tittelforbindelse, tic, Rf=0,14, silikagel, etylacetat: heksan (1:1) .
d. 4-amino-6,7-dihydro-1-pentyl-6-(2-propenyl)cyklopenta[b]-pyrazolot4,3-e]pyridin-5(1H)-on (Formel I, R<1>=pentyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=H, R<4>=2-propenyl, A = en direkte binding)
Til en oppløsning av 1,47 g (4,90 mM) av enaminet beskrevet i Eksempel 15c, i 10 ml n-butylacetat ble det ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære tilsatt 1,20 g (9,78 mM) kobber(I)acetat. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur og deretter overført til et oljebad forvarmet til 130°. Blandingen ble kraftig omrørt i 10 minutter og deretter fjernet fra oljebadet og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble tilsatt 5 ml konsentrert ammoniumhydroksyd og deretter 5 ml vann. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og deretter fortynnet med dietyleter. Den mørkeblå vandige fase ble fraskilt og ekstrahert to ganger med etyleter:THF (1:1). De kombinerte, organiske fasene ble vasket en gang med saltoppløsning, tørket over MgSO^, konsentrert og filtrert gjennom en liten silikagel-propp. Omkrystallisasjon av faststoffet fra tert.-butylmetyl-eter/heksan ga 1,28 g (87 %) fine, hvite krystaller;
smp. 141,5-142,5°; tic, R^=0,31, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 298.
Elementanalyse:
Beregnet for C, 68,43; H, 7,43; N, 18,78
Funnet: C, 68,58; H, 7,71; N, 18,65.
Eksempel 16
a. 3-(2-metyl-1-propyloksy)-5,5-dimetyl-2-cyklopentenon (Formel IX, R<4>=R<5>=metyl, R<6>=R<7>=H, R<1>°=2-metyl-1-propyl,
A = en direkte binding)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble produsert som beskrevet i Eksempel 4a ved bruk av 11,5 ml av en 1,6 5M opp-
løsning (19,0 mM) av n-butyllitium i heksan og 2,66 ml
(19,0 mM) diisopropylamin i 35 mlTHF. Ketonet (3,27 g,
18,0 mM) fremstillet i Eksempel 8a, ble benyttet til fremstilling av det korresponderende enolat, som deretter ble omsatt med 2,24 ml (36,0 mM) jodmetan i nærvær av 3,2 ml (18 mM) HMPA som beskrevet i Eksempel 4a. Råproduktet ble renset ved søyle-kromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (1:4) som eluent. Fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen ble kombinert og konsentrert og etterlot 3,09 g (94 %) av en lysegul olje; tic, R^=0,33, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
<1>H NMR (CDC13) 5,13 6 (S, 1H); 3,72 6 (d, 2H); 2,43 6 (S, 2H); 2,0-2,1 (m, 1H); 1,13 6 (S, 6H); 0,98 6 (d, 6H).
b. 4,4-dimetyl-1,3-cyklopentandion (Formel III, R 4 =R 5=metyl,
6 7
R =R =H, A = en direkte binding)
Ketonet fremstillet i Eksempel 16a (3,09 g, 16,9 mM) ble hydrolysert og isolert som beskrevet i Eksempel 4b. Det ble oppnådd 2,0 g (94 %) lysegult, gummiaktig produkt; tic, R^=0,16, silikagel, metanol:kloroform (1:19). c. 5-(1-okso-5,5-dimetyl-2-cyklopenten-3-yl)amino-1-pentyl-1 2 6 7 4 5 4-cyanopyrazol (Formel IV, R =pentyl, R =R =R =H, R =R =metyl,
A = en direkte binding)
En blanding av 1,44 g (11,4 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 16b og 1,78 g (10 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 1, ble oppvarmet i 30 ml toluen som beskrevet i Eksempel 2a. Etter opparbeidning som i Eksempel 2a, ble råproduktet renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat :heksan (1:1) som eluent, hvorved 2,24 g (78 %) tittelforbindelse ble oppnådd; tic,Rf=0,09, silikagel, etylacetat: heksan (1:1) .
d. 4-amino-6,7-dihydro-6,6-dimetyl-1-pentylcyklopenta[b]-pyrazolot4,3-e]pyridin-5(1H)-on (Formel I, R<1>=pentyl, R<2>=R<3>=R<6>=R<7>=H, R<4>=R<5>=metyl, A = en direkte binding)
Enaminet (2,20 g, 7,68 mM) fremstillet i Eksempel 16c, ble cyklisert som angitt i Eksempel 3b, bortsett fra at 64 g (470 mM) tørr ZnCl2ble benyttet. Råproduktet ble filtrert gjennom en liten silikagel-propp med etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Det oppnådde materialet ble omkrystallisert fra metylenklorid/heksan og ga 1,65 g (75 %) tittelforbindelse i form av hvite krystaller; smp. 17 0°; tic, R^=0,11, silikagel, etylacetat:heksan (1:3); MS, m/e 286.
Elementanalyse:
Beregnet for<C>16<H>22<N>4<0:>C, 67,10; H, 7,74; N, 19,56
Funnet: C, 67,18; H, 7,80; N, 19,51.
Eksempel 17
a. 3-etoksy-6-(1-metyletyl)-2-cykloheksenon (Formel IX, R<4>=1-metyletyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H,R<10>=etyl, n=1)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 4a ved bruk av 9,82 ml av en 1,65M oppløsning (16,2 mM) av n-butyllitium i heksan og 2,27 ml (16,2 mM) diisopropylamin i 30 ml THF. Enolatanionet oppnådd fra 2,18 ml (15,0 mM) 3-etoksy-2-cykloheksenon ble produsert som beskrevet i Eksempel 4a. I dette eksempel (17a) ble det tilsatt HMPA (3,0 ml) som medoppløsningsmiddel, og deretter 2,99 ml (30 mM) 2-jodpropan. Det ble oppnådd et gult, olje-aktig råprodukt som ble renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (1:4) som eluent. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert og etterlot 0,52 g (19 %) tittelforbindelse; tic, Rf=0,36, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
b. 4-(1-metyletyl)-1,3-cykloheksandion (Formel III, R<4>=1-metyletyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
Ketonet fremstillet i Eksempel 17a ble hydrolysert under betingelsene beskrevet i Eksempel 4b, hvorved 0,45 g (kvantitativt) hvitt faststoff ble oppnådd; tic, Rf=0,27, silikagel, metanol:kloroform (1:19).
c. 5-(1-okso-6-(1-metyletyl)-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-2 5 6 7 8 pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R =pentyl, R =R =R =R =R = R<9>=H, R<4>=1-metyletyl, n=1)
Diketonet (0,48 g, 2,85 mM) fremstillet i Eksempel 17b, ble omsatt med 0,50 g (2,80 mM) av pyrazolet fremstillet i
Eksempel 1 etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2a.
Etter opparbeidningen, ble råproduktet renset ved søyle-kromatograf i på silikagel med etylacetat:heksan (2:5) som eluent. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert og ga 0,80 g (91 %) hvitt faststoff; tic, R^=0,23, silikagel, etylacetat;heksan (1:1).
d. 4-amino-1-pentyl-6-(1-metyletyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R 1 =pentyl, R 4=1-metyl-etyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
Enaminet (0,80 g, 2,55 mM) fremstillet i Eksempel 17c,
ble cyklisert som beskrevet i Eksempel 3b, bortsett fra at 20 g (150 mM) tørr ZnCl2 ble benyttet. Det resulterende råprodukt ble filtrert gjennom en kort silikagel-propp og deretter omkrystallisert fra tert.-butylmetyleter/heksan. Det ble oppnådd 0,78 g (99 %) tittelforbindelse i form av et hvitt, krystallinsk faststoff; smp. 114,5-116,5°; tic, Rf=0,44, silikagel, etylacetat .-heksan (1:1); MS, m/e 314.
Elementanalyse:
Beregnet for C.oH_,N.0: C, 68,76; H, 8,34; N, 17,82
lo ZO 4
Funnet: C, 68,63; H, 8,17; N, 17,71.
Eksempel 18
4
a. 3-etoksy-6-benzyl-2-cykloheksenon (Formel IX, R =benzyl, r<5>=r<6>=r<7>=r<8>=r<9>=H, R<1>°=etyl, n=1)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 4a ved bruk av 8,3 6 ml av en 1,65M oppløsning (13,8 mM) n-butyllitium i heksan og 1,93 ml (13,8 mM) diisopropylamin i 25 ml THF. 1,75 ml (12,0 mM) 3-etoksy-2-cykloheksenon i noen få ml tørr THF ble dråpevis tilsatt til oppløsningen av litiumdiisopropylamid ved -78°. Etter omrøring i 1 time ved -78° ble HMPA (2,08 ml, 12 mM)
(oppløst i noen få ml tørr THF) tilsatt. Tilsetningen ble fulgt av 2,76 ml (24 mM) benzylklorid i stedet for jodetan. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -78° og deretter oppvarmet til romtemperatur under omrøring i 2 timer. Blandingen ble tilsatt flere ml vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Den
.organiske fase ble vasket en gang med et tilsvarende volum saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til en brun olje. Rensing av råproduktet ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (1:4)
som eluent, førte til 1,06 g (38 %) tittelforbindelse;
tic, R^=0,22, etylacetat:heksan (1:3).
b. 4-benzyl-1,3-cykloheksandion (Formel III, R 4=benzyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
Ketonet fremstillet i Eksempel 18a (1,06 g, 4,6 mM) ble hydrolysert som beskrevet i Eksempel 4b, hvorved det ble oppnådd 0,82 g (88 %) hvitt faststoff; tic, Rf=0,27, silikagel, metanol:kloroform (1:19).
c. 5-(1-okso-6-benzyl-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-pentyl-4-
1 9 ^f\ 7 Q cyanopyrazol (Formel IV, R =pentyl, R =R =R =R =R =R =H,
4
R =benzyl, n=1)
Diketonet (0,82 g, 4,05 mM) beskrevet i Eksempel 18b, ble omsatt med 0,70 g (3,95 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 1, etter fremgangsmåten i Eksempel 2a. Det resulterende råprodukt ble renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (2:5) som eluent. Kombinasjon av fraksjoner inneholdende denønskede forbindelse og påfølgende konsentra-sjon, førte til 0,82 g (57 %) av en tykt, gummiaktig produkt; tic, R^=0,23, silikagel, etylacetat;heksan (1:1).
d. 4-amino-6-benzyl-1-pentyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo-[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R<1>=pentyl, r<2>=r<3>=r<5>=r<6>=r<7>=r<8>= 9 4
R =H, R =benzyl, n=1)
Enaminet (0,74 g, 2,04 mM) fremstillet i Eksempel 18c,
ble cyklisert etter fremgangsmåten i Eksempel 3b, bortsett fra at 20 g (150 mM) tørr ZnCl2ble benyttet. Det resulterende råprodukt ble filtrert gjennom en kort silikagel-propp og deretter omkrystallisert fra tert.-butylmetyleter, hvorved 0,43 g (58 %) av tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff; smp. 105-108°; tic, Rf=0,24, silikagel, etylacetat;heksan (1:3); MS, m/e 362.
Elementanalyse:
Beregnet for C22<H>26<N>4<0:>C, 72,89;H, 7,23; N, 15,46
Funnet: C, 72,96; H, 7,26; N, 15,22.
Eksempel 19
a. 3-(2-metyl-1-propyloksy)-5-(3-buten-1-yl)-2-cyklopentenon (Formel IX, R<4>=3-buten-1-yl, R<5>=R<6>=R<7>=H, R<1>°=2-metyl-1-propyl,
A = en direkte binding)
Til en suspensjon av 10,0 g (66 mM) natriumjodid i 20 ml tørr THF ble det tilsatt 4,51 ml (44 mM) 4-brom-1-buten. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og omrøring over natten (ca. 16 timer) og deretter avkjølt til romtemperatur. Den overstående væske ble dekantert fra det utfelte salt via en slange og residuet vasket med 10 ml THF. Væsken ble fradekantert og kombinert med det første avdekanterte, hvorved en oppløsning av rå 4-jod-1-buten ble oppnådd. En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble deretter produsert som beskrevet i Eksempel 4a ved -78° med 10,0 ml 1,65M oppløsning (16,5 mM) n-butyllitium i heksan og 2,31 ml (16,5 mM) diisopropylamin i 35 ml THF. Ketonet fremstillet i Eksempel 7 (2,52 g, 16,3 mM), 2,0 ml HMPA og den ovenfor fremstilte, rå 4-jod-1-buten, ble tilsatt til litiumdiisopropylamid-oppløsningen ved -78°, etter fremgangsmåten i Eksempel 4a. Kjølebadet ble fjernet og blandingen oppvarmet til romtemperatur ved omrøring i 3 timer. Vann og deretter dietyleter ble tilsatt. Lagene ble separert og den organiske fase vasket en gang med et tilsvarende volum salt-oppløsning, deretter tørket over vannfri Na2S04og konsentrert til et råprodukt som ble renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (2:5) som eluent. Kombinasjon og konsentrering av fraksjoner inneholdende det ønskede produkt førte til 1,29 g (36 %) av en gul væske; tic, Rf=0,52, silikagel, etylacetat;heksan (1:1).
b. 4-(3-buten-1-yl)-1,3-cyklopentandion (Formel III, R 4=3-
EL C.H
buten-1-yl, R =R =R =H, A = en direkte binding)
Ketonet fremstillet i Eksempel 19a (1,29 g, 5,81 mM), ble hydrolysert som beskrevet i Eksempel 4b. Det gummiaktige produkt oppnådd etter opparbeidning, utgjorde 0,8 4 g (95 %).
c. 5-(1-okso-5-(3-buten-1-yl)-2-cyklopenten-3-yl)amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R^=pentyl, R<2>=R^=R^=R<7>=H, R 4=3-buten-1-yl, A.= en direkte binding)
En blandina av 0.84 a (5.53 mM) av diketonet fremstillet i
Eksempel 19b og 0,88 g (4.94 mM) av cyanoaminopyrazolet beskrevet i Eksempel 1, ble oppvarmet sammen i 20 ml toluen etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2a. Etter opparbeidning som i Eksempel 2a, ble råproduktet renset ved søyle-kromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert og etterlot 0,92 g (60 %) av tittelforbindelsen; tic, R^=0,17, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
d. 4-amino-6-(3-buten-1-yl)-6,7-dihydro-1-pentylcyklopenta-[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-5(1H)-on (Formel I, R i=pentyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=H, R<4>=3-buten-1-yl, A = en direkte binding)
Enaminet (0,91 g, 2,91 mM) fremstillet i Eksempel 19c, ble cyklisert etter fremgangmåten beskrevet i Eksempel 15d, med 0,72 g (5,83 mM) kobber(I)acetat i 5 ml n-butylacetat. Blandingen ble oppvarmet til 110° under nitrogenatmosfære i
ca. 25 minutter. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur, ble det tilsatt noen ml konsentrert ammoniumhydroksyd og deretter noen få ml vann. Blandingen ble kraftig omrørt i 10 minutter og deretter tilsatt dietyleter, hvorpå lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med THF:dietyleter (1:3). De organiske fasene ble kombinert og vasket en gang med et tilsvarende volum saltoppløsning, tørket over vannfri MgSO^og konsentrert til et residuum som ble filtrert gjennom en silikagel-propp. Omkrystallisasjon av råproduktet fra tert.-butylmetyleter/heksan ga 0,65 g (71 %) hvitt, krystallinsk faststoff; smp. 138-139°; tic, Rf=0,31, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 312. Elementanalyse:
Beregnet for C18<H>24<N>4<0:>C, 69,20; H, 7,74; N, 17,94
Funnet: C, 69,13; H, 7,84; N, 17,84.
Eksempel 20
a. 3-(2-metyl-1-propyloksy)-4,5-dimetyl-2-cyklopentenon (Formel IX, R<4>=R<6>=metyl, R<5>=R<7>=H, R<1>°=3-metyl-1-propyl,
A = en direkte binding)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet
ved dråpevis tilsetning av 15,5 ml av en 1,65M oppløsning
(25,5 mM) n-butyllitium i heksan til en oppløsning av 3,57 ml (25,5 mM) diisopropylamin i 25 ml THF ved 0°. Etter fullstendig tilsetning av n-butyllitium, ble oppløsningen avkjølt til -78° og dråpevis tilsatt 1,95 g (12,5 mM) 3-(2-metyl-1-propyloksy)-2-cyklopentenon (Eksempel 7) i noen få ml THF.
Etter omrøring i 30 minutter ved -78°, ble oppløsningen oppvarmet til ca. 0° i et isbad og omrørt i ytterligere 3 0 minutter. Blandingen ble tilsatt 2,11 ml (34 mM) jodmetan og omrørt ved isbadtemperatur i 1 time. Vann og deretter dietyleter ble forsiktig tilsatt. Lagene ble separert og den organiske fase vasket en gang med et tilsvarende volum saltoppløsning, tørket over vannfri MgSO^og konsentrert til en brun olje. Søyle-kromatograf i på silikagel med etylacetat:heksan (3:7) som eluent, førte til 0,98 g (43 %) av det ønskede produkt i form av en lysegul olje; tic, Rf=0,45, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
b. 4,5-dimetyl-1,3-cyklopentandion (Formel III, R 4 =R 6=metyl,
5 7
R =R =H, A = en direkte binding)
Til en oppløsning av 0,98 g (5 mM) av ketonet beskrevet i Eksempel 20a, i 10 ml THF, ble det ved romtemperatur tilsatt 25 ml 10 % vandig saltsyre. Blandingen ble kraftig omrørt over natten og deretter tilsatt tilstrekkelig 20 % vandig natriumhydroksyd til å bringe pH over 11. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og lagene separert. Den vandige fase ble vasket en gang med etyleter og deretter avkjølt i et isbad og surgjort til pH 1-2 med konsentrert saltsyre. De vandige fasene ble mettet med natriumklorid og ekstrahert to ganger med dietyleter. De kombinerte eterlagene ble vasket en gang med saltoppløsning, deretter tørket over vannfri MgSO^og konsentrert til 0,62 g (98 %) farveløs olje.
c. 5-(1-okso-4,5-dimetyl-2-cyklopenten-3-yl)amino-1-pentyl-
1 2 5 7 4 6 4-cyanopyrazol (Formel IV, R =pentyl, R =R =R =H, R =R =metyl,
A = en direkte binding)
En blanding av 0,62 g (4,90 mM) av diketonet fremstillet
i Eksempel 20b og 0,84 g (4,66 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 1, ble oppvarmet sammen i 20 ml toluen inneholdende
en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre, som beskrevet i Eksempel 2a. Råproduktet oppnådd etter opparbeidning (også analogt med beskrivelsen i Eksempel 2a), ble renset ved søyle-kromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (1:3) som eluent. Produktholdige fraksjoner ble kombinert og konsentrert og ga 0,69 g (52 %) av tittelforbindelsen; tic, Rf=0,15, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
d. 4-amino-6,7-dihydro-6,7-dimetyl-1-pentylcyklopenta[b]-pyrazolo[4,3-e]pyridin-5(1H)-on (Formel I, R 1=1-pentyl,R2=R<3>=R<5>=R<7>=H, R<4>=R<6>=metyl, A = en direkte binding)
Enaminet (0,69 g, 2,41 mM) fremstillet i Eksempel 20c, ble cyklisert etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15d, ved bruk av 0,54 g (4,82 mM) kobber(I)acetat i 5 ml n-butylacetat. Blandingen ble oppvarmet til 125° i 20 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Noen ml konsentrert ammoniumhydroksyd og vann ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og fortynnet med dietyleter. Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert to ganger med THF/etyleter, hvorpå de kombinerte, organiske fasene ble vasket en gang med salt-oppløsning. Den organiske fase ble deretter tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert til en brun olje. Oljen ble skilt i to produkter ved kromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (2:5) som eluent. Hovedproduktet, som var mer mobilt ved tic, tilsvarte den trans-dimetylerte tittelforbindelse i et utbytte på 0,54 g (78 %); tic, Rf=0,35, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); smp. 150-151°; MS, m/e 286.
H NMR (CDC13): vicinal kobling mellom H og H , JJ 6H7 = 4,1 Hz. Elementanalyse:
Beregnet for C, 6 7,10; H, 7,76; N, 19,56
Funnet: C, 6 7,14; H, 7,61; N, 19,74.
Det mindre mobile produkt tilsvarte den cis-dimetylerte tittelforbindelse; tic, R^=0,29, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); smp. 170-170,5°.
1 6 7
H NMR (CDC13): vicinal kobling mellom H og H ,
J<3>H6R7 = 7,5 Hz.
Eksempel 21
a. 6-(2-metylpropyl)-3-etoksy-2-cykloheksenon (formel IX, R<4>=2-metylpropyl,R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H,R<10>=etyl, n=1)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet
som beskrevet i Eksempel 4a ved bruk av 10,45 ml av en 1,65M oppløsning (17,25 mM) n-butyllitium i heksan og 2,42 ml
(17,25 mM) diisopropylaminsalt oppløst i 40 ml tørr THF. Enolatanionet av 3-etoksy-2-cykloheksenon (2,18 ml, 15,0 mM)
ble deretter produsert fra den ovennevnte oppløsning av litiumdiisopropylamid, som beskrevet i Eksempel 4a. 1-jod-2-metyl-propan (8,28 g, 45,0 mM) ble tilsatt som alkyleringsmiddel og HMPA (2,61 ml, 15,0 mM) deretter tilsatt som medoppløsnings-middel. Etter vandig opparbeidning, som beskrevet i Eksempel 4a, ble det oppnådd en rå olje som ble renset ved søyle-kromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (1:2) som eluent, hvorved 0,76 g (26 %) av tittelforbindelsen ble oppnådd; tic, R^=0,46, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
b. 4-(2-metylpropyl)-1,3-cykloheksandion (Formel III, R<4>=2-metylpropyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
En oppløsning av 0,76 g (3,87 mM) av ketonet fremstillet
i Eksempel 21a, ble hydrolysert under de betingelser som er angitt i Eksempel 4b, med 15 ml 10 % vandig saltsyre og 5 ml THF som oppløsningsmiddel. Etter opparbeidning ble det oppnådd 0,65 g (100 %) klar olje; tic, Rf=0,10, metanol:kloroform (1:19).
c. 5-(1-okso-6-(2-metylpropyl)-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-
10Sf* 7 P» Q pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R =pentyl, R =R - R =R =R =R =H,
4
R =2-metylpropyl, n=1)
Tittelforbindelsen ble fremstillet som beskrevet i
Eksempel 2a, bortsett fra at 0,65 g (3,87 mM) av diketonet frem stillet i Eksempel 21b, ble omsatt med 0,69 g (3,87 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 1. Etter opparbeidning som beskrevet i Eksempel 2a, ble råproduktet renset ved søyle-kromatograf i på silikagel med etylacetat:heksan (3:7) som eluent. Det ble oppnådd 1,05 g (83 %) av et gråhvitt faststoff; tic, Rf=0,33, etylacetat:heksan (1:1).
d. 4-amino-6-(2-metylpropyl)-1-pentyl-5H-1,6,7,8-tetrahydro-pyrazolot 3 , 4-b] kinolin-5-on (Formel I, R<1>=pentyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>= R<7>=R<8>=R<9>=H, R4=2-metylpropyl, n=1)
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3b, bortsett fra at 1,05 g (3,20 mM) av enaminet beskrevet i Eksempel 21c, ble benyttet og 26,1 g (192 mM) tørr ZnCl2ble benyttet som cykliseringskatalysator. Etter opparbeidning ble råproduktet sendt gjennom en kort silikagel-propp ved bruk av etylacetat:heksan (1:3) som eluent. Omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter/heksan førte til 0,53 g (51 %) hvite krystaller; smp. 86-87°; tic, Rf=0,42, metanol:kloroform (1:19); MS, m/e 3 28.
Elementanalyse:
Beregnet for<C>i<gH>2<gN>4<0:>C, 69,48; H, 8,59; N, 17,06
Funnet: C, 69,24; H, 8,42; N, 17,04.
Eksempel 22
a. 6-(3-butenyl)-3-etoksy-2-cykloheksenon (Formel IX, R<4>=3-butenyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R10=etyl, n=1)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet
som beskrevet i Eksempel 4a ved bruk av 10,45 ml av en 1,65M oppløsning (17,25 mM) av n-butyllitium i heksan og 2,42 ml (17,25 mM) diisopropylamin i 40 ml tørr THF. Enolatet oppnådd fra 2,18 ml (15,0 mM) 3-etoksy-2-cykloheksenon ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 4a, men omsatt med 3,05 ml (30 mM) 4-brom-1-buten (i stedet for jodetan) i nærvær av 2,61 ml (15,0 mM) HMPA. Etter opparbeidning analogt med beskrivelsen i Eksempel 4a, ble det oppnådd en rå olje. Rensing ved søyle-kromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (1:3) som eluent, førte til 0,67 g (23 %) tittelforbindelse; tic, Rf=0,29,
silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
b. 4-(3-outenyl)-1,3-cykloheksandion (Formel III, R 4=3-
c(Z"7 Q Q
fcutenyl, R =R =R = R =R =H, n=1)
Ketonet fremstillet i Eksempel 22a (0,67 g, 3,45 mM) ble hydrolysert til diketonet etter en fremgangsmåte identisk med den i Eksempel 4b, bortsett fra at 15 ml 10 % vandig saltsyre og 5 ml THF ble benyttet. Det ble oppnådd 0,57 g (ca. 100 %) gul olje; tic, Rf=0,24, silikagel, metanol:kloroform (1:19).
c . 5-(1-okso-6-(3-butenyl)-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-
1 2 3 5 6 V pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R =pentyl, R =R =R = R =R = R<8>=R<9>=H, R<4>=3-butenyl, n=1)
En analog fremgangsmåte med den som er benyttet i Eksempel 2a, ble fulgt bortsett fra at 0,57 g (3,45 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 22b, ble omsatt med 0,61 g (3,45 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 1. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat :heksan (1:2) og ga 0,95 g (84 %) tittelforbindelse i form av en gul olje; tic, R^=0,31, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
d. 4-amino-6-(3-butenyl)-1-pentyl-5H-1,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R^=pentyl, R =R3=R =R6= 7 8 9 4
R =R =R =H, R =3-butenyl, n=1)
Enaminet (0,95 g, 2,91 mM) beskrevet i Eksempel 22c, ble cyklisert som beskrevet i Eksempel 3b, bortsett fra at 23,8 g (175 mM) tørr ZnCl2 ble benyttet. Råproduktet ble sendt gjennom en liten silikagel-propp under eluering med etylacetat/heksan og omkrystallisert fra tert.-butylmetyleter/heksan til et hvitt, klebrig faststoff. Dette ble løst opp i et overskudd av eter som det var boblet HCl gjennom. Det resulterende hvite faststoff ble frafiltrert, vasket med eter og tørket, hvorved det ble oppnådd 0,30 g; smp. 229-241°; tic,Rf=0,23 (fri base), silikagel, metanol:kloroform (1:19); MS, m/e 326 (-HC1). Elementanalyse: Beregnet for gH26<N>40-HCl: C, 62,88; H, 7,50; N, 15,44 Funnet: C, 62,77; H, 7,43; N, 15,39.
Eksempel 23
4-butylamino-6,7-dihydro-1-pentyl-6-(2-propenyl)cyklopenta[ b] - pyrazolo[4,3-e]pyridin-5(1H)-on (Formel I, R =pentyl, R<2>=R<5>=R^=R<7>=H, R<3>=butyl, R4 = 2-propenyl, A = en direkte binding)
En suspensjon av 4,43 mM NaH (0,194 g av 55 % NaH i olje-dispersjon) i tørr THF, ble omrørt kraftig i 10 minutter,
hvorpå tetrahydrofuranet ble fjernet. Gjenværende NaH ble resuspendert i 10 ml tørr DMF og dråpevis tilsatt 1,20 g (4,02 mM) av ketonet fremstillet i Eksempel 15d oppløst i 2 ml THF. Etter omrøring i 3 0 minutter ved romtemperatur ble 0,68 ml (6,03 mM) 1-jodbutan tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ble blandingen avkjølt i et isbad og reaksjonen avbrutt ved vanntilsetning. Blandingen ble ekstrahert to ganger med eter og eterlaget vasket en gang med saltoppløsning. Etter tørking over vannfri MgSO^, ble eterlagene konsentrert og det resulterende råprodukt renset ved kromatografi på silikagel med etylacetat: heksan (1:3) som eluent. Etter omkrystallisasjon fra eter/heksan, ble det oppnådd 1,05 g (74 %) hvitt faststoff; smp. 72-73°;
tic, R^=0,59, silikagel, etylacetat:heksan (1:1), MS, m/e 354. Elementanalyse:
Beregnet for C21<H>3Q<N>4<0:>C, 71,15;H, 8,53; N, 15,81
Funnet: C, 71,45; H, 8,53; N, 15,87.
Eksempel 24
a. 4-karboetoksy-4-fenyl-1,3-cykloheksandion (Formel III-A, R<4>=R<5>=R<6>=R<7>=H, R<8>=fenyl, R12=etyl)
Nylig oppsnittet natriummetall (0,88 g, 38,1 mM) ble omsatt med 50 ml absolutt etanol ved romtemperatur. Etter fullført reaksjon ble 9,40 ml (39 mM) dietylfenylmalonat tilsatt. Opp-løsningen ble omrørt i 20 minutter og etter oppvarming til 40°, dråpevis tilsatt 2,7 ml (33,4 mM) metylvinylketon oppløst i 10 ml etanol. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 4 timer. Etanolen ble fjernet ved destillasjon og blandingen avkjølt og fordelt mellom eter og vann. Det fra-skilte, vandige lag ble surgjort til pH 2 og mettet med fast NaCl. Eter ble tilsatt og lagene adskilt. Eterlaget ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri MgSO^og konsentrert til et tykt, orange, gummiaktig produkt; 5,02 g (58 %) .
b. 4-fenyl-1,3-cykloheksandion (Formel III, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R4=fenyl, n=1)
En lignende fremgangsmåte som i Eksempel 10c ble fulgt, bortsett fra at 5,02 g (19,3 mM) av diketoesteren fremstillet i Eksempel 24 (i stedet for diketonet), ble benyttet sammen med 3 5 ml 10 % vandig natriumhydroksyd. Etter opparbeidning ble det oppnådd 2,18 g (60 %) brunt, gummiaktig materiale.
c. 5-(1-okso-6-fenyl-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV,R<1>=pentyl,R<2>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R4=fenyl, n=1)
En omsetning og påfølgende opparbeidning analog med den som ble benyttet i Eksempel 2a ble fulgt, bortsett fra at 2,18 g (11,6 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 24b ble omsatt med 1,78 g (10,0 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 1. Råproduktet ble kromatografert på silikagel med etylacetat: heksan (1:1) som eluent. Etter omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter ble det oppnådd 0,74 g (21 %) hvitt faststoff; tic, R^=0,17, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
d. 4-amino-1-pentyl-6-fenyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo-[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R<1>=pentyl, R<2>=r<3>=R<5>=r<6>=r<7>=r<8>= R<9>=H, R<4>=fenyl, n=1)
Enaminet (0,74 g, 2,12 mM) fremstillet i Eksempel 24c,
ble cyklisert etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15d, ved bruk av 0,52 g (4,25 mM) kobber(I)acetat i 3 ml butylacetat og 3 ml DMF. Etter opparbeidning ble råproduktet sendt gjennom en silikagel-propp med etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter førte til 0,57 g
(77 %) av et lysegult, krystallinsk faststoff; smp. 110-116°; tic, Rf=0,30, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 348. Elementanalyse:
Beregnet for<C>21<H>24<N>4<0:>C, 72,38;H, 6,94; N, 16,08
Funnet: C, 72,43; H, 6,95; N, 16,26.
Eksempel 25
4-amino-6,7-dihydro-1-pentyl-7-(2-propenyl)cyklopenta[b]-pyrazolo[4,3-e]pyridin-5(1H)-on (Formel I, R 1=pentyl, R<2>=R<3>=R<4>=R<5>=R<7>=H, R<6>=2-propenyl, A = en direkte binding)
Ved å foreta omsetningen beskrevet i Eksempel 15c i Betydelig større skala, ble det isomere enamin (5-1-okso-4-(2-propenyl)-2-cyklopenten-3-yl)amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol
1 *~i A E*i*7£
(Formel IV, R =pentyl, R =R =R =R =H, R =2-propenyl,
A = en direkte binding)oppnådd som biprodukt. Cyklisering av 0,86 g (288 mM) av denne forbindelse etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15d,'ble foretatt ved bruk av 0,70 g (5,76 mM) kobber(I)acetat i butylacetat:DMF (5ml:1ml). Etter opparbeidning ble råproduktet sendt gjennom en silikagel-propp med etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter ga 0,35 g (41 %) av et hvitt faststoff; smp. 107,5-109,5°; tic, Rf=0,21, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 298.
Elementanalyse:
Beregnet for<C>17<H>22<N>40: C, 68,43; H, 7,43; N, 18,78
Funnet: C, 67,60; H, 7,34; N, 18,62.
Eksempel 26
a. 5-amino-4-cyano-1-(5-trimetylsilyl-4-pentynyl)pyrazol
(Formel II, R 1 =5-trimetylsilyl-4-pentynyl, R 2=H)
En suspensjon av 5-amino-4-cyanopyrazol (10 g) og finmalt, vannfri kaliumkarbonat (38 g) i tørr DMF (100 ml) ble behandlet med 5-jod-1-trimetylsilyl-1-pentyn (25 g) og blandingen omrørt under nitrogen i 2 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og produktet ekstrahert over i etylacetat.Ekstraktet ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over Na2S04 og inndampet til et halvfast, brunt residuum. Dette ble tatt opp i kloroform og filtrert gjennom en kort silikagel-propp. Fordampning av kloroformen førte til et lysebrunt faststoff bestående av en blanding av de isomere forbindelsene 5-amino-4-cyano-1-(5-trimetylsilyl-4-pentynyl)pyrazol og 3-amino-4-cyano-1-(5- trimetylsilyl-4-pentynyl)pyrazol. Fraksjonert krystallisasjon fra etylacetat/heksan ga 4,66 g av detønskede 5-amino-4-cyano-1-(5-trimetylsilyl-4-pentynyl)pyrazol; smp. 125-127°.
b. 5-(1-okso-5-(2-propenyl)-2-cyklopenten-3-yl)amino-1-(5-trimetylsilyl-4-pentynyl)-4-cyanopyrazol (Formel IV, R<1>=5-trimetylsilyl-4-pentynyl, R<2>=R<5>=R<6>=R<7>=H, R =2-propenyl,
A = en direkte binding)
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved å oppvarme 1,0 g (3,99 mM) av pyrazolet fra Eksempel 26a sammen med 0,63 g (4,60 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 15b, etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2a.Råproduktet oppnådd etter opparbeidning som i Eksempel 2a, ble renset ved kromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (3:7) som eluent. Det ble oppnådd 1,16 g (78 %) av et orangefarvet, gummiaktig produkt; tic, Rf=0,16, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
c. 4-amino-6,7-dihydro-1-(4-pentynyl)-6-(2-propenyl)cyklo-penta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-5(1H)-on (Formel I, R 1=4-
O *5 *7A
pentynyl, R =R =R = R =R =H, R =2-propenyl, A = en direkte binding)
En fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i Eksempel 15d ble fulgt, bortsett fra at 1,06 g (2,86 mM) av enaminet beskrevet i Eksempel 26b, ble cyklisert med 0,70 g (5,72 mM) kobber (I)acetat i butylacetat (8 ml) og DMF (2 ml). Etter opparbeidning ble det resulterende produkt kromatografert på silikagel med etylacetat:heksan (3:7) som eluent. Etter omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter/heksan ble det oppnådd 0,15 g (14 %) av tittelforbindelsen; smp. 133-134°;
tic, R =0,30, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 294. Elementanalyse:
Beregnet for Cj ^8N40: C, 69,37; H, 6,16; N, 19,04
Funnet: C, 69,06; H, 6,28; N, 18,95.
Eksempel 27
a. 5-(1-okso-2-cyklohepten-3-yl)amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R<1>=pentyl, R<2>=R<4>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=2)
En fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i Eksempel 2a ble fulgt, bortsett fra at 1,41 g (7,93 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 1 ble omsatt med 1,00 g (7,93 mM) 1,3-cykloheptandion.<**>Råproduktet ble renset ved søyle-kromatografi på silikagel med etylacetatrheksan (1:3) som eluent. Etter omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter/heksan ble det oppnådd 1,20 g (53 %) hvitt faststoff.; tic, Rf = 0,16, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
<**>Forbindelsen ble fremstillet etter metoden beskrevet i R. Noyori et al., J. Amer. Chem. Soc., 102, 2095-2096 (1980).
b. 4-amino-6,7-dihydro-1-pentylcyklohepta[b]pyrazolo[4,3-e]-pyridin-5(1H)-on (Formel I, R<1>=pentyl, R<2>=R<3>=R<4>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>= R9=H, n=2)
Enaminet (1,10 g, 3,84 mM) fremstillet i Eksempel 27a, ble cyklisert etter fremgangsmåten angitt i Eksempel 15d, ved bruk av 0,94 g (7,68 mM) kobber(I)acetat i butylacetat (7 ml) og DMF (1 ml). Etter opparbeidning ble råproduktet sendt gjennom en kort silikagel-propp under eluering med etylacetat:heksan (1:1). Etter omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter/heksan ble det oppnådd 0,66 g (60 %) hvite krystaller; smp. 124-125°; tic, R^=0,27, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 286. Elementanalyse:
Beregnet for C16H22<N>4<0:>C, 67,11; H, 7,74; N, 19,56
Funnet: C, 67,13; H, 7,72; N, 19,67.
Eksempel 28
a. 3-(2-metyl-1-propyloksy)-2-cykloheptenon (Formel IX, R4=R5=R6=R7=R8=R9=H, R<1>°=2-metyl-1-propyl, n=2)
En fremgangsmåte analog med den som ble fulgt i Eksempel 7 ble benyttet, bortsett fra at 2,50 g (19,8 mM) 1,3-cykloheptandion ble omsatt med 20 ml 2-metyl-1-propanol og 20 ml toluen. Etter fullført omsetning og opparbeidning, ble det oppnådd 2,37 g (66 %) råprodukt i form av en lysegul olje; tic, Rf=0,48, silikagel, etylacetatrheksan (1:1).
b. 3-(2-metyl-1-propyloksy)-7-(2-propenyl)-2-cykloheptenon (Formel IX, R<4>=2-propenyl,R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R<1>°=2-metyl-1-propyl, n=2)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 4a, ved bruk av 9,59 ml av en 1,56M oppløsning (14,95 mM) n-butyllitium i heksan og 2,15 ml
(15,34 mM) diisopropylamin i 25 ml tørr THF. Enolatanionet av ketonet fremstillet i Eksempel 28a (2,37 g, 13,0 mM) ble deretter produsert fra den ovennevnte oppløsning av litiumdiisopropylamid som beskrevet i Eksempel 4a. 3-jodpropen (1,42 ml, 15,6 mM) ble deretter tilsatt og reaksjonen foretatt som beskrevet i Eksempel 4a, men uten tilsetning av HMPA. Det ble oppnådd en rå, gul olje som ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat:heksan (1:6), hvorved 2,33 g (81 %) klar olje ble oppnådd; tic, Rf=0,17, silikagel, etylacetat :heksan (1:19).
c. 4-(2-propenyl)-1,3-cykloheptandion (Formel III, R 4=2-propenyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=2)
En oppløsning av 2,30 g (10,34 mM) av ketonet fremstillet i Eksempel 28b, ble hydrolysert etter fremgangsmåten i Eksempel 4b med 10 ml 10 % vandig saltsyre og 10 ml THF. Etter opparbeidning ble det oppnådd 1,55 g (90 %) lysegul olje; tic, Rf=<0,05, etylacetat:heksan (1:3).
d. 4-amino-6,7-dihydro-1-pentyl-6-(2-propenyl)cyklohepta[b]-pyrazolo[4,3-e]pyridin-5(1H)-on (Formel I, R 1 =pentyl, R 2 =R 3 =R 5= 6 7 8 9 4
R =R - R =R =H, R =2-propenyl, n=2)
En oppløsning av 1,55 g (9,32 mM) av ketonet fremstillet
i Eksempel 28c, 1,66 g (9,32 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 1 og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre i 15 ml toluen, ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og fjerning av den azeotrope blanding av toluen/vann i en Dean-Stark felle. Etter oppvarming i 5 timer ble toluenoverskuddet avdestillert og blandingen avkjølt til romtemperatur. Residuet ble tatt opp
i etylacetat, vasket med mettet, vandig ^2^^, tørket over vannfri MgSO^og konsentrert til en orangefarvet olje. Rensing ved søylekromatografi på silikagel ga tittelforbindelsen som en klar olje; tic, R^=0,50, etylacetatrheksan (1:1). Opp-løsning i eter etterfulgt av gjennombobling med tørr HCl ga (etter omkrystallisasjon fra etanol), hydrokloridsaltet som et hvitt faststoff; smp. 224-228°; MS, m/e 326 (-HC1). Elementanalyse: Beregnet for C.nH ,N.0•HCl: C, 62,88; N, 7,50; N, 15,44 Funnet: C, 62,85; N, 7,46; N, 15,50.
Eksempel 29
a. 6-(3,3-diklor-2-propenyl)-3-etoksy-2-cykloheksenon (Formel IX,R<4>=3,3-diklor-2-propenyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H,
1 0
R =ety1, n=1)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet
som beskrevet i Eksempel 4a ved bruk av 3,43 ml av en 1,56M oppløsning (5,35 mM) n-butyllitium i heksan og 0,75 ml (5,35 mM) diisopropylamin i 10 ml tørr THF. Enolatanionet av 3-etoksy-2-cykloheksenon (0,52 ml, 3,57 mM) ble deretter produsert fra den ovennevnte oppløsning av litiumdiisopropylamid, som beskrevet i Eksempel 4a. 3-brom-1,1-diklorpropen (0,81 g, 4,28 mM) ble
tilsatt som alkyleringsmiddel. Etter opparbeidning ble det oppnådd en mørk olje som ble kromatografert på silikagel med etylacetat :heksan (1:4) som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en lysegul væske; 0,74 g (83 %); tic, R^=0,36, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
Denne forbindelse ble fremstillet etter metoden beskrevet
i L. F. Hatch & S. D. Zimmerman, J. Amer. Chem. Soc., 79, 3091-3093 (1957).
b. 4-(3,3-diklor-2-propenyl)-1,3-cykloheksandion (Formel III, R<4>=3,3-diklor-2-propenyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
En oppløsning av 0,74 g (2,97 mM) av ketonet fremstillet
i Eksempel 29a, ble hydrolysert som beskrevet i Eksempel 4b, bortsett fra at 3 ml 20 % vandig svovelsyre og 5 ml THF ble
benyttet. Etter opparbeidning ble det oppnådd ca. 0,66 g hvitt faststoff; tic, R^=0,07, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
c. 5-(1-okso-6-(3,3-diklor-2-propenyl)-2-cykloheksen-3-yl)-amino-1-pentyl-4-cyanopyrazol (Formel IV, R 1=pentyl, R2 = R5=R6 = R7 = R8=R9=H, R4 = 3,3-diklor-2-propenyl, n = 1)
En fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i Eksempel 2a ble fulgt, bortsett fra at 0,66 g (2,99 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 29b, ble omsatt med 0,53 g (2,99 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 1. Etter opparbeidning ble råproduktet renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (1:3) som eluent. Det ble oppnådd 1,05 g (92 %) av tittelforbindelsen i form av et lysegult faststoff; tic, Rf=0,32, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
d. 4-amino-6-(3,3-diklor-2-propenyl)-1-pentyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R =pentyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R4 = 3,3-diklor-2-propenyl, n=1)
Enaminet (1,05 g, 2,75 mM) fremstillet i Eksempel 29c, ble cyklisert etter fremgangsmåten beskrevet i Eksemepl 15d ved bruk av 0,6 7 g (5,51 mM) kobber(I)acetat i 6 ml n-butylacetat og 2 ml DMF. Etter endt reaksjon ble råproduktet isolert som beskrevet i Eksempel 15d, sendt gjennom en kort silikagel-propp med etylacetat:heksan (2:5) som eluent. Produktet ble oppnådd som hvite krystaller etter omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter/heksan i et utbytte på 0,88 g (84 %);
smp. 130-131,5°; tic,Rf=0,45, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 381.
Elementanalyse:
Beregnet for<g>H22<N>4<O>Cl2:C, 56,70; H, 5,82; N, 14,69 Funnet: C, 56,19; H, 5,83; N, 14,45.
Eksempel 30
a. 5-(3,3-diklor-2-propenyl)-3-(2-metyl-1-propyloksy)-2-cyklopentenon (Formel IX, R<4>=3,3-diklor-2-propenyl, R~*=R^=R7 =
H, R 1 0=2-metyl-1-propyl, A = en direkte binding)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble produsert som beskrevet i Eksempel 4a ved bruk av 9,56 ml av en 1,56M opp-løsning (14,9 mM) av n-butyllitium i heksan og 2,13 ml (14,9 mM) diisopropylamin oppløst i 40 ml tørr THF. Enolatanionet ble deretter fremstillet fra 2,00 g (12,97 mM) av ketonet fremstillet i Eksempel 1, og den ovennevnte oppløsning av litiumdiisopropylamid, som beskrevet i Eksempel 4a. 3-brom-1,1-diklorpropen (2,95 g, 15,6 mM) ble deretter tilsatt som alkyleringsmiddel. Etter opparbeidning ble det oppnådd en olje. Kromatografi av oljen på silikagel med etylacetat:heksan (1:3) som eluent,
førte til 3,41 g (kvantitativt) produkt; tic, Rf=0,29, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
b. 4-(3,3-diklor-2-propenyl)-1,3-cyklopentandion (Formel III, R<4>=3,3-diklor-2-propenyl, R<5>=R<6>=R<7>=H, A = en direkte binding)
Ketonet fremstillet i Eksempel 30a (3,41 g, 12,97 mM),
ble hydrolysert som beskrevet i Eksempel 4b til 2,68 g (kvantitativt), av et klart, gummiaktig produkt; tic, R^=0,05, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
c. 5-(1-okso-5-(3,3-diklor-2-propenyl)-2-cyklopenten-3-yl)-
1 2 5 6 amino-1-penty1-4-cyanopyrazol (Formel IV, R =pentyl, R =R =R = R 7 =H, R 4=3,3-diklor-2-propenyl, A = en direkte binding)
En tilsvarende fremgangsmåte som den som ble benyttet i Eksempel 2a ble fulgt, bortsett fra at 2,68 g (12,97 mM) av ketonet fremstillet i Eksempel 3 0b ble omsatt med 2,31 g (12,97 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 1. Etter innledende opparbeidning som beskrevet i Eksempel 2a, ble materialet sendt gjennom en søyle av silikagel med etylacetat:heksan (1:1) som eluent, hvorved 2,78 g (58 %) lysebrunt faststoff ble oppnådd; tic, R^=0,10, etylacetat:heksan (1:1). d. 4-amino-6-(3,3-diklor-2-propenyl)-6,7-dihydro-1-pentyl-cyklopenta [ b] pyrazolo [ 4 , 3-e ]pyridin-5 ( 1 H) -on (Formel I, R^pentyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=H, R4 = 3,3-diklor-2-propenyl,
A = en direkte binding)
En fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i Eksempel 15d ble benyttet på produktet fra Eksempel 30c
(2,78 g, 7,57 mM) og 1,85 g (15,14 mM) kobber(I)acetat i 12 ml butylacetat og 3 ml DMF. Etter fullført omsetning og opparbeidning, ble råproduktet sendt gjennom en silikagel-propp under eluering med etylacetatrheksan (1:1), etterfulgt av omkrystallisasjon av produktet fra tert.-butylmetyleter/heksan. Det ble oppnådd 2,20 g (79 %) hvitt faststoff; smp.142-143°; tic, Rf=0,21, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 367. Elementanalyse: Beregnet for C17H2Q<N>40C12:C,55,59; H, 5,49; N, 15,25 Funnet: C, 55,23; H, 5,46; N, 15,31.
Eksempel 31
a. 5-amino-1-(3-pentynyl)-4-cyanopyrazol (Formel II, R<1>=3-pentynyl, R<2>=H)
Til en suspensjon av 5-amino-4-cyanopyrazol (15 g) og finmalt kaliumkarbonat (58 g) i tørr DMF(100 ml), ble det tilsatt 1-brom-3-pentyn (24,5 g). Etter omrøring ved romtemperatur under nitrogen i 2 dager, ble ytterligere porsjoner kaliumkarbonat (10 g) og 1-brom-3-pentyn (5 g) tilsatt. Etter nye 3 dagers omrøring, ble en avsluttende porsjon 1-brom-3-pentyn (5 g) tilsatt, hvorpå reaksjonen fikk fortsette i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og produktet ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltopp-løsning, tørket over Na2S04 og inndampet til en olje som ble renset på en kort silikagelsøyle. Eluering med heksan/etylacetat (2:1) ga en blanding av de isomere forbindelsene 5-amino-4-cyano-1-(3-pentynyl)-pyrazol og 3-amino-4-cyano-1-(3-pentynyl)pyrazol. Blandingen ble separert ved preparativ høy-trykks væskekromatografi (HPLC) på silikagel med heksan/etylacetat (1:1) som eluent. Etter kombinasjon av passende fraksjoner, førte omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan til 5,05 g av det ønskede 5-amino-4-cyano-1-(3-pentynyl)pyrazol; smp. 116,5-117°.
b. 5-(1-okso-5-(3,3-diklor-2-propenyl)-2-cyklopenten-3-yl)-amino-1-(3-pentynyl)-4-cyanopyrazol (Formel IV, =3-pentynyl, R<2>=R<5>=R<6>=R<7>=H, R<4>=3,3-diklor-2-propenyl, A = en direkte binding)
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved oppvarming av 0,45 g (2,58 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 31a, sammen med 0,64 g (3,09 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 30b, i 10 ml toluen som beskrevet i Eksempel 2a. Det oppnådde produkt ble renset over silikagel med etylacetat:heksan (2:3) som eluent. Det ble oppnådd 0,64 g (68 %) produkt; tic, R^=0,39, silikagel, etylacetat (100 %) .
c. 4-amino-6-(3,3-diklor-2-propenyl)-6,7-dihydro-1-(3-pentynyl)cyklopenta[b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-5(1H)-on (Formel I, R<1>=3-pentynyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R7=H, R4 = 3,3-diklor-2-propenyl, A = en direkte binding)
En fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i Eksempel 15d ble benyttet, bortsett fra at enaminet fremstillet i Eksempel 31b (0,60 g, 1,65 mM) ble cyklisert med 0,89 g (7,28 mM) kobber(I)acetat i 3 ml n-butylacetat og 1 ml DMF. Etter opparbeidning ble råproduktet sendt gjennom en silikagel-propp med etylacetat:heksan (7:13) som eluent. Etter om-krystallisas jon fra tert.-butylmetyleter, ble tittelforbindelsen oppnådd som 0,049 g (8,1 %) lysebrunt faststoff;
smp. 170-171,5°; tic, Rf=0,27, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 363.
Elementanalyse:
Beregnet for C1 ?H gCl^O: C, 56,21; H, 4,44; N, 15,43 Funnet: C, 56,06; H, 4,34; N, 15,14.
Eksempel 32
a. 5-amino-4-cyano-1-(2-hydroksyetyl)pyrazol (Formel II,
1 2
R =2-hydroksyetyl, R =H)
En fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i Eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 20,0 g (164 mM) etoksy-metylenmalonnitril i 250 ml varm etanol ble tilsatt til 13,4 ml (15,0 g, 197 mM) 2-hydroksyetylhydrazin i 30 ml etanol som ble holdt ved 45-50°. Etter endt reaksjon og påfølgende avkjøling av blandingen, ble det krystallinske produkt frafiltrert og vasket med eter, hvilket førte til 20,5 g (82 %) tittelforbindelse; smp. 160-161°; tic, R^=0,28, silikagel, etylacetat (100 %) .
b. 5-amino-1-(2-kloretyl)-4-cyanopyrazol (Formel II,
1 2
R =2-hydroksyetyl, R =H)
Til en oppløsning inneholdende 5,0 g (32,9 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 32a og 10,3 g (39,4 mM) tri-fenylfosfin i 50 ml metylenklorid, ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 16,0 ml (25,4 g, 165 mM) karbontetraklorid. Den resulterende blanding ble omrørt i ca. 15 timer ved romtemperatur, hvorpå flyktige komponenter ble fjernet. Det rå faststoffet ble oppløst i THF og renset på en silikagelsøyle med etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Det ble derved oppnådd 3,76 g (67 %) hvitt faststoff; smp. 157-158°; tic, Rf=0,27, etylacetat:heksan (1:1).
c. 5-(1-okso-6-(2-propenyl)-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-(2-
i
kloretyl)-4-cyanopyrazol (Formel IV, R =2-kloretyl, R2 = R5 = R6 = R7 = R8 = R9=H, R4 = 2-propenyl, n = 1)
En blanding av 2,5 g (14,6 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 32b og 2,6 g (17,52 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 12b, ble sammen oppvarmet i 25 ml toluen inneholdende en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre, som beskrevet i Eksempel 2a. Etter opparbeidning ble råproduktet renset ved søylekromatografi med etylacetat:heksan (1 :1) som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en tykk olje: 4,29 g (96 %); tic, R^=0,23, silikagel, etylacetat:heksan (3:1).
d. 4-amino-1-(2-kloretyl)-6-(2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetra-hydropyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R 1=2-kloretyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R<4>=2-propenyl, n=1)
Til en oppløsning av 4,26 g (14,0 mM) av enaminet fremstillet i Eksempel 32c i 60 ml metylenklorid som ble holdt ved 0° under argonatmosfære, ble det dråpevis tilsatt 21,1 ml av en 1,35M oppløsning (28,5 mM) av trimetylaluminium i n-heptan. Etter tilsetningen ble den resulterende gule oppløsning gradvis oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Oppløsningen ble kokt forsiktig under tilbakeløpskjøling i 5,5 timer og deretter avkjølt i et isbad. 10 % vandig saltsyre ble skånsomt tilsatt og oppløsningen omrørt i 30 minutter. Tilstrekkelig 10 % vandig natriumhydroksyd ble deretter tilsatt for å bringe pH opp til ca. 10, hvorpå blandingen ble fordelt mellom eter og den vandige fase. Etter ytterligere ekstraksjon av den vandige fase med etylacetat, ble de kombinerte, organiske faser vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri MgSO^og konsentrert. Råproduktet (3,18 g) ble omkrystallisert fra tert.-butylmetyl-eter og etterlot 2,90 g (68 %) av et hvitt, krystallinsk faststoff; smp. 139-140°; tic, Rf=0,23, silikagel, etylacetat: heksan (1:1); MS, m/e 304.
Elementanalyse:
Beregnet for Cj ^ .^CIO: C, 59,11; H, 5,62; N, 18,38 Funnet: C, 58,89; H, 5,58; N, 18,37.
Eksempel 33
a. 5-amino-1-(4-klorfenyl)-4-cyanopyrazol (Formel II, R<1>=4-klorfenyl, R<2>=H)
En fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i Eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 3,00 g (24,6 mM) etoksy-metylenmalonnitril ble tilsatt til 4,39 g (30,8 mM) 4-klor-fenylhydrazin i 20 ml etanol. Etter fullført reaksjon og avkjøling til romtemperatur, ble 3,22 g (60 %) av produktet oppnådd som et luftig, lysebrunt faststoff; tic, R^=0,42, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
b. 5-(1-okso-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-(4-klorfenyl)-4-1 2 4 5 6 7 8 cyanopyrazol (Formel IV, R =4-klorfenyl, R =R =R =R =R =R = R9=H, n=1)
En fremgangsmåte analog med den som er anvendt i
Eksempel 2a ble fulgt ved bruk av 1,0 g (8,92 mM) 1,3-cykloheksandion og 1,50 g (6,86 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 33a, i 10 ml toluen. Etter fullført reaksjon ble råproduktet isolert som beskrevet i Eksempel 2a og renset ved søylekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat: heksan (1:1). Det ble oppnådd 1,72 g (80 %) av det ønskede produkt; tic, R^=0,09, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
c. 4-amino-1-(4-klorfenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo-[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R<1>=4-klorfenyl, R<2>=R<3>=R<4>=R<5>=r6=r7=r<8>=r<9>=H, n=1)
Enaminet (1,72 g, 5,50 mM) fremstillet i Eksempel 33b, ble cyklisert etter fremgangsmåten i Eksempel 15d ved bruk av 1,34 g (11,0 mM) kobber(I)acetat i 10 ml n-butylacetat og 5 ml DMF. Etter fullført reaksjon ble råproduktet isolert som beskrevet
i Eksempel 15d og sendt gjennom en kort silikagel-propp med etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Etter omkrystallisasjon fra acetonitril ble 0,69 g (40 %) av tittelforbindelsen oppnådd som et lysebrunt faststoff; smp. 254-255°; tic, R^=0,48, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 312. Elementanalyse: Beregnet for C16H13<N>4C10: C, 61,45; H, 4,19; N, 17,91 Funnet: C, 61,26; H, 4,29; N, 17,85.
Eksempel 34
a. 5-amino-1-benzyl-4-cyanopyrazol (Formel II, R^=benzyl, R<2>=H)
En fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i Eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 1,55 g (12,7 mM) etoksy-metylenmalonnitril ble tilsatt til 1,70 g (13,9 mM) benzyl-hydrazin i etanol. Etter fullført reaksjon, ble 0,82 g (33 %)
av produktet oppnådd som et lysebrunt faststoff; tic, R^=0,24, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
b. 5-(1-okso-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-benzyl-4-cyanopyrazol (Formel IV,R<1>=benzyl,R<2>=R<4>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
En lignende fremgangsmåte som i Eksempel 2a ble fulgt under bruk av 0,60 g (5,38 mM) 1,3-cykloheksandion og 0,82 g (4,14 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 34a, i 7 ml toluen. Råproduktet ble renset ved søylekromatografi med etylacetat : heksan (1:1) som eluent. Det ble oppnådd 0,58 g (48 %)
av et hvitt faststoff; tic, R^=0,07, silikagel, etylacetat: heksan (1:1) .
c. 4-amino-1-benzyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]-kinolin-5-on (Formel I, R<1>=benzyl, R<2>=R<3>=R<4>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
Enaminet (0,58 g, 1,98 mM) fremstillet i Eksempel 34b, ble cyklisert etter fremgangsmåten i Eksempel 15d ved bruk av 0,48 g (3,97 mM) kobber(I)acetat i 5 ml n-butylacetat og 2 ml DMF.
Det oppnådde råprodukt ble etter opparbeidning sendt gjennom en silikagel-propp med etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Etter omkrystallisasjon fra acetonitril ble det oppnådd 0,37 g (64 %) av tittelforbindelsen som orangefarvede krystaller;
smp. 213-214°; tic, R^=0,20, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 292.
Elementanalyse:
Beregnet for C19<H>16<N>4<0:>C, 69,85;H, 5,52; N, 19,16
Funnet: C, 69,48; H, 5,51; N, 19,20.
Eksempel 3 5
a. 4-amino-1-etenyl-6-(2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R 1=etenyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R<4>=2-propenyl, n=1)
Til en oppløsning av 2,64 g (8,66 mM) av produktet beskrevet i Eksempel 3 2d i 10 ml DMF, ble det ved romtemperatur tilsatt 2,59 ml (2,64 g, 17,62 mM) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Den resulterende mørke oppløsning ble oppvarmet til 100° og omrørt i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med et overskudd av vann og produktet ekstrahert over i etylacetat:eter (1:1). De kombinerte, organiske faser ble vasket med 10 % vandig eddik-syre og deretter med mettet, vandig Na2C03og saltoppløsning. Etter tørking over Na2S04og konsentrering av den organiske fase, ble produktet oppnådd som et brunt faststoff. Dette råprodukt ble løst opp igjen i små mengder THF og renset over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan som eluent. Etter omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter/heksan, ble 1,96 g (84 %) av tittelforbindelsen oppnådd; smp. 141,5-142,5°;
tic, Rf=0,51, silikagel, etylacetatrheksan (1:1).
b. 4-amino-6-(2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo-[3,4-b]-kinolin-5-on (Formel I, R<1>=R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H,
4
R =2-propenyl, n=1)
Til en suspensjon av 1,70 g (6,33 mM) av produktet beskrevet i Eksempel 35a i 25 ml acetonitril, ble det tilsatt 10,5 ml vandig 6N saltsyre. Blandingen ble oppvarmet til svak koking under tilbakeløpskjøling og omrøring i 3,5 timer.
Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt vann, og deretter tilstrekkelig mettet, vandig Na^O^til å nøytralisere pH. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med vann og deretter med eter, hvorved det etter tørking ble oppnådd 1,52 g (99 %) tittelforbindelse. En prøve av denne ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol; smp. 244-247° (dekomp.); tic, Rf=0,21, silikagel, etylacetat (100 %).
Eksempel 36
4- amino-1-(3-pentynyl)-6-(2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R i=3-pentynyl,r<2>=r<3>=r<5>=r<6>=r<7>=r8=r<9>=H, R<4>=2-propeny1, n=1)
Til en blanding av produktet fremstillet i Eksempel 35b (0,70 g, 2,88 mM) og 1,20 g (8,66 mM) pulverisert K2C03 i 8,0 ml DMF, ble det ved romtemperatur tilsatt 0,51 g (3,46 mM) 5- brom-2-pentyn. Blandingen ble oppvarmet til 40° og omrørt over natten (ca. 16 timer). En ytterligere ekvivalent av 5-brom-2-pentyn (0,42 g, 2,88 mM) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur og vanntilsetning, ble den vandige fase ekstrahert tre ganger med eter. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgSO^og konsentrert til en gul olje. Rensing ved søylekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat-.heksan (2:3) ga et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter førte til 0,50 g (56 %) av tittelforbindelsen; smp. 138,5-140°;
tic, R^=0,35, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 308. Elementanalyse:
Beregnet for C18H2Q<N>4<0:>C, 70,11; H, 6,54; N, 18,17
Funnet: C, 69,84; H, 6,59; N, 18,12.
Eksempel 3 7
4-amino-1-(4-pentynyl)-6-(2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R 1=4-pentynyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R<4>=2-propeny1, n=1)
En lignende fremgangsmåte som i Eksempel 3 6 ble benyttet, bortsett fra at 0,77 g (3,18 mM) av produktet fremstillet i Eksempel 35b ble omsatt med 1,32 g (9,53 mM) K2C03 og 0,75 g (3,82 mM) 5-jod-1-pentyn i 10 mlDMF. Etter omrøring i 16 timer ved 40°, ble blandingen avkjølt til romtemperatur, reaksjonen avbrutt ved tilsetning av vann og produktet opparbeidet som beskrevet i Eksempel 36. Råproduktet ble renset ved søyle-kromatograf i på silikagel med etylacetat:heksan (2:3) som eluent. Etter omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter, ble 0,55 g (56 %) av tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff; smp. 118-119°; tic, Rf=0,34, silikagel, etylacetat: heksan (1:1); MS, m/e 308.
Elementanalyse:
Beregnet for C^ qK2QN^ O: C, 70,11; H, 6,54; N, 18,17
Funnet: C, 69,95; H, 6,63; N, 18,10.
Eksempel 38
a. 5-(1-okso-6-(3,3-diklor-2-propenyl)-2-cykloheksen-3-yl)-amino-1-(2-kloretyl)-4-cyanopyrazol (Formel IV, R i=2-kloretyl, R<2>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H,R<4>=3,3-diklor-2-propenyl, n=1)
En fremgangsmåte analog med den som er angitt i Eksempel
2a ble fulgt, bortsett fra at 2,98 g (17,5 mM) av pyrazolet fremstillet i Eksempel 32b, ble omsatt med 3,67 g (16,6 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 29b, i ca. 20 ml toluen. Etter endt reaksjon og innledende opparbeidning, ble råproduktet renset ved søylekromatografi på silikagel som først ble eluert med etylacetat:heksan:trietylamin (100:100:1) for å fjerne uomsatt pyrazol, og deretter med etylacetat:metanol (99:1) for eluering av produktet. Det ble oppnådd 4,80 g (80 %) av tittelforbindelsen i form av et gult faststoff; tic, R^=0,07, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
b. 4-amino-1-(2-kloretyl)-6-(3,3-diklor-2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R<1>=2-kloretyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R4 = 3,3-diklor-2-propenyl, n=1)
Produktet fremstillet i Eksempel 38a (4,80 g, 12,8 mM) i
50 ml metylenklorid, ble cyklisert etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 32d, ved bruk av 20,0 ml (27 mM) av en 1,3 5M oppløsning av trimetylaluminium i n-heptan. Etter opparbeidning ble 4,04 g (84 %) av det rå produkt oppnådd som et gult faststoff; tic, R^=0,19, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
c. 4-amino-6-(3,3-diklor-2-propenyl)-1-etenyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R^=etenyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R<4>=3,3-diklor-2-propenyl, n=1)
Produktet beskrevet i Eksempel 38b (3,90 g, 10,4 mM) ble behandlet med 3,90 ml (3,97 g, 26,1 mM) DBU i 30 ml DMF, som beskrevet i Eksempel 35a. Etter oppvarming til 110° i 3 dager, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og produktet isolert som beskrevet i Eksempel 35a. Det ble oppnådd 1,55 g (44 %) av det ønskede produkt som et amorft pulver; tic, R^=0,50, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
d. 4-amino-6-(3,3-diklor-2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R<1>=R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>= 9 4
R =H, R =3,3-diklor-2-propenyl, n=1)
Produktet beskrevet i Eksempel 38c (1,55 g, 4,6 mM) ble behandlet med 7,5 ml vandig 6N saltsyre i 15 ml acetonitril og 10 ml DMF som beskrevet i Eksempel 3 5b. Etter tilbakeløps-behandling i ca. 24 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og blandingen opparbeidet som beskrevet i Eksempel 35b. Det ble oppnådd 1,80 g av et hvitt pulver, hvor<i>H NMR-analyse indikerte nærvær av 1-2 molekvivalenter vann; tic, Rf=0,32, silikagel, etylacetat (100 %).
Eksempel 39
4-amino-6-(3,3-diklor-2-propenyl)-1 -(4-pentynyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R^=4-pentynyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H,R<4>=3,3-diklor-2-propenyl, n=1)
En fremgangsmåte analog med den som ble benyttet i Eksempel 36 ble fulgt, bortsett fra at 0,60 g (1,93 mM) av produktet beskrevet i Eksempel 38d, ble omsatt med 1,07 g (2,70 mM) 5-jod-1-pentyn og 1,07 g (7,71 mM) pulverisert K2C03i 10 ml DMF. Etter omrøring i 6 timer ved 4 5° ble blandingen avkjølt til romtemperatur og råproduktet isolert som beskrevet i Eksempel 36. Etter kromatografi på silikagel med etylacetat: heksan (3:7) som eluent, ble det oppnådd 0,63 g av et gult, gummiaktig materiale. Omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyl-eter ga 0,38 g (52 %) hvitt faststoff; smp. 92,5-93,5°; tic, Rf=0,30, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); MS, m/e 377 (M+1, kjemisk ionisasjon).
Elementanalyse:
Beregnet for C^^ E^ gN^C^O: C, 57,30; H, 4,81; N, 14,85 Funnet: C, 57,19; H, 4,92; N, 14,84
Eksempel 4 0
4-amino-6-(3,3-diklor-2-propenyl)-1-(3-pentynyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R =3-pentynyl, R<2>=R<3>=R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R<4>=3,3-diklor-2-propenyl, n=1)
Produktet beskrevet i Eksempel 38d (0,81 g, 2,60 mM) ble alkylert etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 36, bortsett fra at 1,80 g (13,0 mM) pulverisert K2C03°^toPorsj°ner 1~brom-3-pentyn (hver porsjon på 0,48 g, 3,25 mM) i 10 ml DMF, ble benyttet. Etter opparbeidning ble den resulterende orange-brune olje kromatografert på silikagel med etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter/ heksan ga 0,72 g (74 %) tittelforbindelse; smp. 152,5-153°; tic,R^=0,63, silikagel, etylacetat; MS, m/e 376. Elementanalyse: Beregnet for QH^gN4Cl20: C, 57,30; H, 4,81; N, 14,85 Funnet: C, 57,50; H, 4,73; N, 14,68
Eksempel 41
a. 6-(2-butynyl)-3-etoksy-2-cykloheksenon (Formel IX, R<4>=2-butynyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, R<10>=etyl, n=1)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 4a ved bruk av 7,9 5 ml av en 1,56M oppløsning (16,4 mM) av n-butyllitium i heksan og 2,30 ml (16,4 mM) diisopropylamin oppløst i 30 ml tørr THF. Enolatanionet av 3-etoksy-2-cykloheksenon (2,08 ml, 14,3 mM) ble deretter fremstillet fra den ovennevnte oppløsning av litiumdiisopropylamid, som beskrevet i Eksempel 4a. 1-brom-2-butyn (2,28 g, 17,1 mM) ble benyttet som alkyleringsmiddel. HMPA ble ikke benyttet i dette eksempel. Etter innledende opparbeidning, ble råproduktet renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (1:4) som eluent. Det ble oppnådd 2,36 g (86 %) hvitt faststoff; tic, Rf=0,31, silikagel, etylacetat: heksan (1:3).
b. 4-(2-butynyl)-1,3-cykloheksandion (Formel III, R 4=2-butynyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
Produktet beskrevet i Eksempel 41a (0,70 g, 3,64 mM) ble hydrolysert etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4b, bortsett fra at 5 ml 20 % vandig svovelsyre i 5 ml THF ble benyttet. Etter opparbeidning ble det oppnådd 0,70 g av et tykt, gummiaktig produkt; tic, Rf=0,05, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).
c. 5-(1-okso-6-(2-butynyl)-2-cykloheksen-3-yl)amino-1-pentyl-
1 2 R 6 7 8 Q 4-cyanopyrazol (Formel IV, R =pentyl, R =R =R =R =R =R =H,
4
R =2-butynyl, n=1)
Pyrazolet (0,65 g, 3,65 mM) beskrevet i Eksempel 1, ble oppvarmet sammen med produktet fremstillet i Eksempel 41b (0,60 g, 3,65 mM) og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre i 5 ml toluen, som beskrevet i Eksempel 2a. Etter endt reaksjon og opparbeidning, ble den resulterende brune olje renset på silikagel med etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Det ble oppnådd 1,05 g (89 %) gul olje; tic, Rf=0,18, silikagel, etylacetat :heksan (1:1).
d. 4-amino-6-(2-butynyl)-1-pentyl-5H-1,6,7,8-tetrahydro-
1 2 3 5 6 7 pyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R =pentyl, R =R =R =R =R = R<8>=R<9>=H, R<4>=2-butynyl, n=1)
Enaminet (1,05 g, 3,24 mM) beskrevet i Eksempel 41c, ble cyklisert ved bruk av 4,79 ml av en 1,3 5M oppløsning (6,47 mM) av trimetylaluminium i n-heptan i 10 ml CH^C^ etter fremgangsmåten i Eksempel 3 2d. Etter opparbeidning som i Eksempel 32d, ble råproduktet sendt gjennom en silikagel-propp og eluert med etylacetat/heksan. Omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter/ heksan førte til 0,62 g (59 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller; smp. 128,5-130°; tic, Rf=0,39, silikagel, etylacetat : heksan (1:1); MS, m/e 324.
Elementanalyse:
Beregnet for C19H24N40: C, 70,34; H, 7,46; N, 17,27
Funnet: C, 69,65; H, 7,43; N, 16,87
Eksempel 42
a. 6-(3,3-dimetyl-2-propenyl)-3-etoksy-2-cykloheksenon (Formel IX, R<4>=3,3-dimetyl-2-propenyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H,
1 0
R =etyl, n=1)
En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet
som beskrevet i Eksempel 4a ved bruk av 17,9 ml av en 1,11M oppløsning (19,9 mM) av n-butyllitium i heksan og 2,79 ml
(19,9 mM) diisopropylamin i 15 ml THF. Enolatanionet oppnådd fra 17,3 mM (2,52 ml) 3-etoksy-2-cykloheksenon ble deretter fremstillet fra den ovennevnte oppløsning av litiumdiisopropylamid, som beskrevet i Eksempel 4a. 3,3-dimetyl-1-brom-2-propen (7,73 g, 52 mM) ble tilsatt som alkyleringsmiddel og 1,6 ml (9,2 mM) HMPA som medoppløsningsmiddel. Etter vandig opparbeidning, som beskrevet i Eksempel 4a, ble det oppnådd en rå, gul olje som ble renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (1:3) som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd som 1,42 g (39 %); tic, Rf=0,54, silikagel, etylacetat: heksan (2:3).
b. 4-(3,3-dimetyl-2-propenyl)-1,3-cykloheksandion (Formel III, R<4>=3,3-dimetyl-2-propenyl, R<5>=R<6>=R<7>=R<8>=R<9>=H, n=1)
Produktet fremstillet i Eksempel 42a (1,42 g, 6,81 mM) ble hydrolysert etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4b ved bruk av 22 ml vandig 10 % saltsyre i 7 ml THF. Etter opparbeidning ble det oppnådd 1,14 g (93 %) av det ønskede produkt; tic, R =0,18, silikagel, etylacetat:heksan (2:3).
c. 5-(1-okso-6-(3,3-dimetyl-2-propenyl)-2-cykloheksen-3-yl)-
1 2 5 6 amino-1-penty1-4-cyanopyrazol (Formel IV, R =pentyl, R =R =R = R<7>=R<8>=R<9>=H, R<4>=3,3-dimetyl-2-propenyl, n=1)
Tittelforbindelsen ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 2a, bortsett fra at 1,14 g (6,3 mM) av diketonet fremstillet i Eksempel 42b, ble omsatt med 0,99 g (5,58 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 1. Etter opparbeidning ble produktet renset ved kromatografi på silikagel med etylacetat: heksan (2:3) som eluent. Det ble oppnådd 1,07 g (58 %) av detønskede produkt; tic, Rf=0,38, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
d. 4-amino-6-(3,3-dimetyl)-2-propenyl)-1-pentyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on (Formel I, R 1=pentyl,r<2>=r<3>=r<5>=r<6>=r<7>=r<8>=r<9>=H,R<4>=3,3-dimety1-2-propeny1, n=1)
Enaminet (1,04 g, 3,06 mM) beskrevet i Eksempel 42c, ble cyklisert etter fremgangsmåten i Eksempel 3 2d ved bruk av 4,54 ml av en 1,3 5M oppløsning (6,13 mM) av trimetylaluminium i n-heptan i 10 ml metylenklorid. Etter opparbeidning ble det oppnådd 1,30 g faststoff. Dette råprodukt ble løst opp i THF
og kromatografert over silikagel med etylacetatrheksan (1:1) som eluent. Omkrystallisasjon fra tert.-butylmetyleter ga 0,70 g (67 %) tittelforbindelse; smp. 114,5-115,5° ; tic, Rf=0,63, silikagel, etylacetatrheksan (1:1); MS, m/e 340. Elementanalyse:
Beregnet for Co„H„o<N>.<0:>C, 70,56; H, 8,29; N, 16,46
2U204
Funnet: C, 70,61; H, 8,32; N, 16,61
Eksempel 43
a. 5-(1-okso-5-(2-propenyl)-2-cyklopenten-3-yl)amino-1-1 2 5 (3-pentynyl)-4-cyanopyrazol (Formel IV, R =3-pentynyl, R =R = 6 7 4
R =R =H, R =2-propenyl, A = en direkte binding)
En blanding av 1,38 g (7,92 mM) av pyrazolet beskrevet i Eksempel 31a, 1,42 g (10,3 mM) av diketonet beskrevet i Eksempel 15a og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre, ble sammen oppvarmet i 10 ml toluen etter fremgangsmåten i Eksempel 2a. Etter endt reaksjon ble råproduktet isolert som beskrevet i Eksempel 2a og deretter renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Det kromatograferte materiale ble omkrystallisert fra tert.-butylmetyleter og ga 1,59 g (68 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff; tic, Rf=0,33,. silikagel, etylacetat (100
b. 4-amino-6-(2-propenyl)-6,7-dihydro-1-(3-pentynyl)cyklo-penta[b]pyrazolot4,3-e]pyridin-5(1H)-on (Formel I, R i=3-pentynyl, R^-? =R 3 =R 5 =R 6 =R 7 =H, R 4=2-propenyl, A = en direkte binding)
En suspensjon av 0,20 g (4,64 mM) NaH (55 % i olje) ble omrørt i flere minutter med 15 ml tørr THF. Natriumhydridet fikk bunnfelles, hvorpå den overstående THF ble avdekantert. Etter resuspendering av natriumhydridet i 5 ml THF og avkjøling til 0°, ble en oppløsning av 1,30 g (4,42 mM) av produktet beskrevet i Eksempel 4 3a i 3 ml THFlangsomt tilsatt. Opp-løsningen ble deretter langsomt oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 30 minutter. Fast, tørt kadmiumklorid (1,01 g, 5,53 mM) ble tilsatt i en porsjon, etterfulgt av 1,0 ml tørr DMF. Blandingen ble deretter oppvarmet gradvis til ca. 90° (bad-temperatur) og holdt ved denne temperatur i 15 minutter.
Til blandingen ble det langsomt tilsatt 5,0 ml toluen, hvorved temperaturen steg til 110°. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved 110°, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 25 ml etylacetat. Tilstrekkelig mettet, vandig etylendiamin-tetraeddiksyre-dinatriumsalt til å bringe pH til ca. 4 ble deretter langsomt tilsatt. Lagene ble adskilt og den vandige fase ekstrahert to ganger til med like volumdeler etylacetat. De kombinerte, organiske fasene ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat og deretter med saltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Etter konsentrering ble råproduktet renset ved søylekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan (2:3) som eluent. Det rensede materialet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og ga 1,01 g (79 %) tittelforbindelse som et hvitt faststoff; smp. 169,5-170°; tic, Rf=0,28,
silikagel, etylacetat:heksan (1:1).
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
hvor
A er en direkte binding eller et divalent radikal med 8 9
formelen (CR R ) n';
n er 1 eller 2;
R i er hydrogen; alkyl med 1-10 karbonatomer, som hver eventuelt har en substituent valgt fra hydroksy, cyano, okso og alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller en til tre substituenter valgt fra halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, og alkyl substituert med 1-3 halogenatomer; cykloalkyl med 3-8 karbonatomer; cykloalkylalkyl med 4-12 karbonatomer; alkenyl eller alkynyl med 2-10 karbonatomer, eventuelt med en til tre substituenter valgt fra halogen og en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer; aryl med 6-10 karbonatomer, eventuelt med en eller to substituenter valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer med en eller flere fluorsubstituenter, og alkoksy med 1-6 karbonatomer; arylalkyl med 6-10 karbonatomer i aryl- og 1-4 karbonatomer i alkyldelen, hvor aryldelen eventuelt kan ha en eller to substituenter valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer alkyl med 1-6 karbonatomer substituert med ett eller flere fluoratomer, og alkoksy med 1-6 karbonatomer;
R 2 er hydrogen; eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
R 3 er hydrogen; alkyl med 1-6 karbonatomer, eventuelt substituert med en gruppe valgt fra hydroksy og okso; alkanoyl med 2-6 karbonatomer; eller aroyl med 6-10 karbonatomer;
R <4> og R5, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen; alkyl med 1-10 karbonatomer, som hver eventuelt har en eller to substituenter valgt fra hydroksy, okso, alkoksy med 1- 6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer, og halogenalkyl med 1-6 karbonatomer og 1-3 halogenatomer; cykloalkyl med 3-8 karbonatomer; cykloalkylalkyl med 4-10 karbonatomer; alkenyl eller alkynyl med 3-10 karbonatomer, som eventuelt hver har en til tre substituenter valgt fra alkyl med 1-6 karbonatomer og halogen; cykloalkenyl med 4-8 karbonatomer, eventuelt med en eller to substituenter valgt fra halogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; et cykloalkenylalkyl, hvor cykloalkenyldelen har 4-8 karbonatomer og alkyldelen har 1-3 karbonatomer, eventuelt substituert i cykloalkenyldelen med en eller to grupper valgt fra alkyl med 1-6 karbonatomer; aryl med 6-10 karbonatomer, eventuelt substituert med nitro, cyano, alkoksykarbonyl med 2- 7 karbonatomer, og en mono eller dialkyl-substituert aminogruppe med 1-6 karbonatomer i hver alkyldel, eller med en eller to grupper valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer , alkanoyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, amino- og halogenalkyl med 1-6 karbonatomer og 1-3 halogenatomer; arylalkyl med 6-10 karbonatomer i aryldelen og 1-4 karbonatomer i alkyldelen, hvor aryldelen eventuelt er substituert med nitro, cyano, alkoksykarbonyl med 2-7 karbonatomer, og en mono eller dialkyl-substituert aminogruppe med 1-6 karbonatomer i hver alkyldel, eller med en eller to. substituenter valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkanoyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, amino- og halogenalkyl med 1-6 karbonatomer og 1-3 halogenatomer; alkanoyl med 1-6 karbonatomer; eller en aryl-(okso-substituert)alkyl med 7-12 karbonatomer; eller R 4 og R 5 sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, danner en spiro-ring med 4-7 karbonatomer, og hvor spiro-ringen eventuelt kan være substituert med alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkenyl med 2-6 karbonatomer;
6 7 8 9
R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige,
er enten hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkenyl med 2-6 karbonatomer;
og farmasøytisk akseptable salter derav; karakterisert ved at:a) det for forbindelser hvor R 3 er hydrogen, foretas en intern cyklisering av en forbindelse med formel IV:
b) det for forbindelser hvor R 3 har den ovenfor angitte betydning bortsett fra hydrogen, foretas en omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R 3 er hydrogen, med et halo-13 13 3 genid med formel R X, hvor R har den ovenfor angitte R - betydning, unntatt hydrogen, og X er halogen,
og det eventuelt fremstilles et farmasøytisk akseptabelt salt ved at en forbindelse med formel I i form av den frie base, omsettes med en syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse valgt fra følgende gruppe:
a) 4-amino-1-pentyl-6-(2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on;
b) 4-amino-6,7-dihydro-1-pentyl-6-propylcyklopenta[b]-pyrazolo[4,3-e]pyridin-5(1H)-on;
c) 4-amino-6,7-dihydro-1-pentyl-6-(2-propenyl)cyklopenta-[b]pyrazolot4,3-e]pyridin-5(1H)-on;
e) 4-amino-6,7-dihydro-1-(4-pentynyl)-6-(2-propenyl)-cyklopenta[b]pyrazolot 4,3-e]pyridin-5(1H)-on;
f) 4-amino-1-(3-pentynyl)-6-(2-propenyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]kinolin-5-on;
g) 4-amino-1-(4-pentynyl)-6-(2-propenyl)-5H-1,6,7,8- tetrahydropyrazolot3,4-b]kinolin-5-on; og
h) 4-amino-6-(3,3-diklor-2-propenyl)-1-(4-pentynyl)-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolot 3,4-b]kinolin-5-on;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
3. En forbindelse med formel IV:
hvor
A er en direkte binding eller et divalent radikal med 8 9
formelen (CR R ) ;
n er 1 eller 2;
R i er hydrogen; alkyl med 1-10 karbonatomer, som hver eventuelt har en substituent valgt fra hydroksy, cyano, okso og alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller en til tre substituenter valgt fra halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, og alkyl substituert med 1-3 halogenatomer; cykloalkyl med 3-8 karbonatomer; cykloalkylalkyl med 4-12 karbonatomer; alkenyl eller alkynyl med 2-10 karbonatomer, eventuelt med en til tre substituenter valgt fra halogen og en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer; aryl med 6-10 karbonatomer, eventuelt med en eller to substituenter valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer med en eller flere fluorsubstituenter, og alkoksy med 1-6 karbonatomer; arylalkyl med 6-10 karbonatomer i aryl- og 1-4 karbonatomer i alkyldelen, hvor aryldelen eventuelt kan ha en eller to substituenter valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer substituert med ett eller flere fluoratomer, og alkoksy med 1-6 karbonatomer;
R 2 er hydrogen; eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
4 5
R og R , som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen; alkyl med 1-10 karbonatomer, som hver eventuelt har en eller to substituenter valgt fra hydroksy, okso, alkoksy med
1- 6 karbonatomer, alkyl med 1-6 karbonatomer, og halogenalkyl med 1-6 karbonatomer og 1-3 halogenatomer; cykloalkyl med 3-8 karbonatomer; cykloalkylalkyl med 4-10 karbonatomer; alkenyl eller alkynyl med 3-10 karbonatomer, som eventuelt hver har en til tre substituenter valgt fra alkyl med 1-6 karbonatomer og halogen; cykloalkenyl med 4-8 karbonatomer, eventuelt med en eller to substituenter valgt fra halogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; et cykloalkenylalkyl, hvor cykloalkenyldelen har 4-8 karbonatomer og alkyldelen har 1-3 karbonatomer, eventuelt substituert i cykloalkenyldelen med en eller to grupper valgt fra alkyl med 1-6 karbonatomer; aryl med 6-10 karbonatomer, eventuelt substituert med nitro, cyano, alkoksykarbonyl med
2- 7 karbonatomer, og en mono eller dialkyl-substituert aminogruppe med 1-6 karbonatomer i hver alkyldel, eller med en eller to grupper valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkanoyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, amino- og halogenalkyl med 1-6 karbonatomer og 1-3 halogenatomer; arylalkyl med 6-10 karbonatomer i aryldelen og 1-4 karbonatomer i alkyldelen, hvor aryldelen eventuelt er substituert med nitro, cyano, alkoksykarbonyl med 2-7 karbonatomer, og en mono eller dialkyl-substituert aminogruppe med
1- 6 karbonatomer i hver alkyldel, eller med en eller to substituenter valgt fra halogen, hydroksy, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkanoyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, amino- og halogenalkyl med 1-6 karbonatomer og 1-3 halogenatomer; alkanoyl med 1-6 karbonatomer; eller en aryl-4 5 (okso-substituert)alkyl med 7-12 karbonatomer; eller R og R , sammen med det karbonatom som de er tilknyttet, danner en spiro-ring med 4-7 karbonatomer, og hvor spiro-ringen eventuelt kan være substituert med alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkenyl med 2-6 karbonatomer;
6 7 8 9
R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige, er enten hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkenyl med 2- 6 karbonatomer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838329531A GB8329531D0 (en) | 1983-11-04 | 1983-11-04 | Pyrazolopyridine cycloalkanones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO844376L true NO844376L (no) | 1985-05-06 |
Family
ID=10551272
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO844376A NO844376L (no) | 1983-11-04 | 1984-11-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-cykloalkanon-derivater |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4546104A (no) |
EP (1) | EP0141608A3 (no) |
JP (1) | JPS60115581A (no) |
AU (1) | AU3494984A (no) |
DK (1) | DK522984A (no) |
ES (1) | ES537338A0 (no) |
FI (1) | FI844296L (no) |
GB (1) | GB8329531D0 (no) |
GR (1) | GR80777B (no) |
HU (1) | HUT35679A (no) |
IL (1) | IL73374A0 (no) |
NO (1) | NO844376L (no) |
PT (1) | PT79448B (no) |
ZA (1) | ZA848352B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8610981D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Quinoline amides |
GB8610980D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Heterocyclic fused tricyclic compounds |
US4753950A (en) * | 1986-11-24 | 1988-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds |
US20030220646A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Thelen Sarah L. | Method and apparatus for reducing femoral fractures |
US7037902B2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-05-02 | Receptron, Inc. | Affinity small molecules for the EPO receptor |
US7465795B2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
WO2007073283A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Substituted cinnoline derivatives as gabaa-receptor modulators and method for their synthesis |
CA2648884C (en) | 2006-04-24 | 2015-10-13 | Allergan, Inc. | Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
AR067028A1 (es) * | 2007-06-19 | 2009-09-30 | Astrazeneca Ab | Compuestos y usos de los mismos 849 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1445719A1 (de) * | 1961-03-21 | 1969-01-09 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor- oder 4-Brom-pyrazolo[3,4-]chinolinen |
GB1355205A (en) * | 1971-08-17 | 1974-06-05 | Bristol Myers Co | Di-alkylaminoalkylamino-pyrazolo-3,4b-quinolines and a process for the preparation thereof |
US4018779A (en) * | 1976-03-25 | 1977-04-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones |
US4511568A (en) * | 1982-05-12 | 1985-04-16 | Ici Americas Inc. | CNS-Depressant pyrazolopyridines |
-
1983
- 1983-11-04 GB GB838329531A patent/GB8329531D0/en active Pending
-
1984
- 1984-10-11 US US06/659,615 patent/US4546104A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-23 EP EP84307272A patent/EP0141608A3/en not_active Withdrawn
- 1984-10-25 ZA ZA848352A patent/ZA848352B/xx unknown
- 1984-10-29 GR GR80777A patent/GR80777B/el unknown
- 1984-10-30 IL IL73374A patent/IL73374A0/xx unknown
- 1984-11-01 FI FI844296A patent/FI844296L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-11-02 NO NO844376A patent/NO844376L/no unknown
- 1984-11-02 AU AU34949/84A patent/AU3494984A/en not_active Abandoned
- 1984-11-02 PT PT79448A patent/PT79448B/pt unknown
- 1984-11-02 HU HU844064A patent/HUT35679A/hu unknown
- 1984-11-02 DK DK522984A patent/DK522984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-11-02 ES ES537338A patent/ES537338A0/es active Granted
- 1984-11-05 JP JP59231445A patent/JPS60115581A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0141608A2 (en) | 1985-05-15 |
DK522984A (da) | 1985-05-05 |
AU3494984A (en) | 1985-05-09 |
GB8329531D0 (en) | 1983-12-07 |
EP0141608A3 (en) | 1988-03-02 |
PT79448B (en) | 1986-11-13 |
FI844296L (fi) | 1985-05-05 |
HUT35679A (en) | 1985-07-29 |
JPS60115581A (ja) | 1985-06-22 |
US4546104A (en) | 1985-10-08 |
PT79448A (en) | 1984-12-01 |
ES8603876A1 (es) | 1986-01-01 |
GR80777B (en) | 1985-01-15 |
FI844296A0 (fi) | 1984-11-01 |
IL73374A0 (en) | 1985-01-31 |
ES537338A0 (es) | 1986-01-01 |
DK522984D0 (da) | 1984-11-02 |
ZA848352B (en) | 1985-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9447100B2 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-A] pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
US4563525A (en) | Process for preparing pyrazolopyridine compounds | |
KR100548853B1 (ko) | 아졸로 트리아진 및 피리미딘 | |
JP2690282B2 (ja) | イミダゾジアゼピン | |
MXPA06011423A (es) | Inhibidores de proteina cinasa heterobiciclica sustituida en el anillo 6,6-biciclico. | |
EP0813527A1 (en) | 6-SUBSTITUTED PYRAZOLO 3,4-d] PYRIMIDIN-4-ONES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF | |
NO326701B1 (no) | Nye pyrrolderivater, deres anvendelse for fremstilling aav et medikament, samt farmasøytiske formuleringer som omfatter slike derivater | |
JPH047746B2 (no) | ||
AU2004290643A1 (en) | 5,7-diaminopyrazolo [4,3-d] pyrimidines with PDE-5 inhibiting activity | |
SU1577698A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных пиррола | |
JP2004526768A (ja) | 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗薬としての三環系ジアゼピン | |
US20030004180A1 (en) | Pyrazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors | |
NO844376L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-cykloalkanon-derivater | |
JP2004527537A (ja) | 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗薬としての新規三環系ヒドロキシカルボキシアミド及びその誘導体 | |
NO840068L (no) | Heterocyklisk paakondenserte pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ioner | |
HU196403B (en) | Process for production of condensated tricyclic and heterocyclic compositions and medical preparatives containing them as active substance | |
EP0094175B1 (en) | Pyrazolopyridine compounds | |
US4705793A (en) | Pyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridine-5(1H)-one and 1-H-pyrazolo[3,4-b][1,6]naphthyridine-5(6H)-one derivations, useful as anti-anxiety agents | |
HUT54162A (en) | Process for producing new substituted thienopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
MXPA06005482A (es) | Procesos para la preparacion de pirazolo [1,5-a]-1,3,5-triazinas e intermediarios de los mismos. | |
AU641504B2 (en) | Tetrahydrobenzothienopyridines, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
EP1430055B1 (en) | 7-tert-butyl-3-(2-fluorophenyl)-6-(2h-¬1,2,4|triazol-3-ylmethoxy)-¬1,2,4|triazolo¬4,3-b|pyridazine for the treatment of anxiety and convulsions | |
CA1256865A (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method iii | |
SK279997B6 (sk) | 2,4,8-trisubstituované-4,5-dihydro-5-oxo-3h,6h-1,4 | |
WO2003018546A2 (en) | Tricyclic pyridin-2-one analogues as ligands for gaba-a receptors |