SU1577698A3 - Способ получени конденсированных производных пиррола - Google Patents
Способ получени конденсированных производных пиррола Download PDFInfo
- Publication number
- SU1577698A3 SU1577698A3 SU874203784A SU4203784A SU1577698A3 SU 1577698 A3 SU1577698 A3 SU 1577698A3 SU 874203784 A SU874203784 A SU 874203784A SU 4203784 A SU4203784 A SU 4203784A SU 1577698 A3 SU1577698 A3 SU 1577698A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- naphthyridin
- methoxy
- alkyl
- formula
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности получени конденсированных производных пиррола общей ф-лы I @ где Гет - 1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный в положении 7 BR или CL, C 1-C 4- алкилоксигруппой, или Гет - хинолил, замещенный CL
Y - -C(O)-, =C=N-OH, -CH(OH)-
R-H- или разветвленный C 3-C 7-алкенил, C 1-C 3-алкил (он может быть замещен циклогексилом, ди-C 1-C 4-алкиламино- или ди-C 1-C 4-алкилкарбамоильной группой), 1-метил-4-пиперидил, обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего 3-оксиизоиндолинона (в котором Гет имеет указанные значени , кроме 1,8-нафтиридин-2-ила) с кетоном ф-лы CH 3-C(O)-R дл получени продукта ф-лы I(с Y - -C(O)-) в среде диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при температуре от -5 °С до температуры окружающей среды. В случае необходимости полученное вещество перевод т в соединение ф-лы I(с Y - HO-N=C=)при помощи обработки гидроксиламином в водно-щелочной среде при кип чении с обратным холодильником или реакцией с боргидридом щелочного металла в спиртовой среде при 20°С перевод т в соединение с Y- -CH(OH)-. В случае, когда Гет - 7-алкил-C 1-C 4-оксинафтиридин-2-ил, его перевод т всоединение с Гет - нафтиридин-2-ил, замещенный CL или BR в 7-м положении, обработкой галоидфосфорилом, возможно в присутствии метиленхлорида, при кип чении реакционной смеси с обратным холодильником. Новые вещества обладают широким спектром активности, что при низкой токсичности (ЛД 50 более 300 мг/кг) обеспечивает их преимущества перед известными аналогами. 1 табл.
Description
Изобретение относитс к получению новых конденсированных производных пиррола общей формулы
(О
CVh-Y-R
где Гет-1,8-нафтиридин 2 ил, замещенный в 7-положении атомом брома или хлора, Сц-С -ал- кильным радикалом, кил оксигруппой, или Гет - хинолил, замещенный атомом хлора;
Y - СО-группа, )C-NOH или
)СН-ОН групп-а;
R - пр мой или разветвленный
С3-С7 алкенил,С -Сд-алкил, возможно замещенный циклогек- сильной, С/) -С -диалкиламино, С,,диалкилкарбамоил труп- пой, или В. - 1-метил 4-пипе- ридил, обладающие ценными фармакологическими свойствами Цель изобретени - получение новых производных пиррола, обладающих пре- имуществами в фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами подобного действи .
Пример 1. К раствору 1 ,6 г 3-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2- ил)-иэоиНдолинона-1, выдерживаемому в атмосфере аргона в 20 см безводного диметилформамида, прибавл ют при температуре, близкой с -5 С, маленькими порци ми (0,5 г) суспензии в масле (50 мас.%) гидрида натри и перемешивают полученную суспензию в течение 30 мин при температуре, близкой к -5 С. Затем прибавл ют раствор 1,2 г 5-метилгексанона-2 в 5 см безводного диметилформамида и продолжают перемешивание в течение 5 ч при температуре около 20 °С. Затем реакционную смесь выливают в 200 см дистиллированной воды и экстрагируют 3 раза по 100 см дихлорэтана. Органические фазы объедин ют, промывают 5 раз 200 м3 дистиллированной воды, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при
40 С. Полученный масл нистый остаток очищают хроматографией на 15 г окиси кремни , наход щейс в колонке диаметром 1 ,5 см (элюент-дихлорметанмр-0
5
0
5 30
35 40 45 ,«
55
танол, 99-1 по объему). Элюируют сначала 30 см растворител : соответствующий элюат отбрасывают, затем элюи- руют 100 см3 растворител ; соответствующий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток перекристал- лизовывают из этилацетата, таким образом получают 1,3 г 2-(7-метокси-1,8- нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогек- сил)-изоиндолинона-1, т. пл. .
Пример2. К раствору 8,0 г 3 окси-2-(7-метокси 1 йб-нафтиридин- 2-ил)-иэоиндолинона-11 в 125 см3 безводного диметилформамида, выдерживаемого в атмосфере аргона, прибавл ют при температуре, близкой к -5 С, малыми порци ми 0,7 г гидрида натри Полученную суспензию перемешивают 30 мин при температуре, близкой к 5 С, потом прибавл ют 3,5 г раствора 4 диметиламинобутанола-2 в 5 см безводного диметилформамида. Смесь перемешивают 3 ч при температуре, близкой к 20°С, потом выливают в 500 см дистиллированной воды и 3 раза экстрагируют 200 см дихлорметана. Органические фазы объедин ют, промывают 4 раза 25 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магни , фильтруют затем концентрируют досуха при пони- женном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Полученный масл нистый остаток раствор ют в 400 см этилацетата и полученный раствор экстрагируют 2 раза 100 см водного раствора 1 н. сол ной кислоты. Водные фазы объедин ют, промывают 50 см этилацетата, подщелачивают 10 ч, водным раствором едкого натра до рН около 11 и 2 раза экстрагируют 250 см этилацетата, Органические фазы объедин ют, промывают 3 раза 30 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магни , фильтруют, поток концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60°С. После кристаллизации из ацетонитрила получают 2,6 г 3-(4-диметиламин,о-2-оксобутил)-2-(7- метокси-1,8-нафтиридил-2-ил)-изоиндоли- нона-1, т.пл.140°С.
4-Диметиламинобутанон-2 может быть получен по известной методике (Ман- них С. Arch.Pharm, 1917, 255, 26,1).
З-Окси-2- ( 7-метокси-1 ,8.-нафтиридин- 2-ил)-иэоиндолинон-1 может быть получен по известной методике (Патент Бельгии № 815019).
15
1
20
51577698
ПримерЗ. К суспензии 3,0 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- -(5-метил-2-оксогексил)-изоиндолино- на-1 в 50 см этанола прибавл ют при температуре около 20°С 0,41 г тетрагид- робората кали в виде раствора в 12 см3 дистиллированной воды и перемешивают суспензию 16 ч при температуре около 20вС. Затем реакционную смесь вылива- ю ют в смесь 300 см дистиллированной воды и 150 см дихлорметана, охлажденную до температуры около О С. Водную фазу отдел ют декантацией и повторно экстрагируют 2 раза 150 см дихлорметана. Органические фазы объедин ют, промывают 3 раза 25 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магни , фильтруют1, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Полученный продукт перекристаллизовывают 2 раза из изопропилового эфира. Таким образом получают 2,0 г 3-(2-ок- си-5-метилгексил)-2-(7-метокси-1,8- нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. ПО°С.
П р и м е р 4. Работают по методике примера 1, но исход из 13,3 г З-окси-2-(7-метилтио-1,8-нафтиридин- 2-ил)-изоиндолинона-1, 4,1 масл ной суспензии (50 мас.%) гидрида натри , 9,4 г 5-метилгексанона-2, реакционную смесь перемешивают 4 раза при температуре около -5 С, получают после перекристаллизации из этилаце- тата 4,3 г 3-(5-метил-2-оксогексил)- 2-(7-метилтио-1,8-нафтиридин-2-ил)- иэоиндолинона-1, т.пл. 160 С.
З-Окси-2-(7-метилтио-1,8-нафтири- дин-2 ил)-изоиндолинон-1 может быть получен по следующей методике. К суспензии 16,6 г 2-(7-метилтио-1,8-наф- тиридин-2-ил)-изоиндолиндиона-1 ,3 в смеси 250 см3 тетрагидрофурана и 25 см3 воды прибавл ют при температуре около 20 С малыми порци ми 2,8 г тетрагидробората кали и перемешивают полученную суспензию 4 ч при температуре около 20 С. Затем реакционую смесь выливают в смесь 80 г льда 160 см воды и нейтрализуют 1 н. водным раствором сол ной кислоты. Нерастворимый продукт отфильтровывают, ромывают 5 раз 50 см3 воды и сушат а воздухе. Таким образом, получают 13 г З-окси-2-(7-метилтио-1,8-нафти- идин-2-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 210°С.
з н ( с т З о
30
и 1 р об ти д
мо ди ме хи 25 2 ги но см по по 3но
до ве №
ме 2из зи 3, по ри 45 2 ти т.
бы ( Г 16
ке 3с -2 л на 1пен . деш
35
40
50
6
2-(7-Метилтио-1,8-нафтиридин-2- ил)-изоиндолиндион-1,3 может быть получен следующим образом. К суспензии 9,6 г 2-амино-7-метилтио-1,8- нафтиридина в 275 см Даутерма А (торговое название) прибавл ют 7,5 г фталевого ангидрида. Реакционную смесь- перемешивают и нагревают при температуре около 155 С в течение Зч, потом охлаждают до температуры около 20 С и добавл ют 175 см ди15
1
20
3 ю
30
изопропилового эфира и перемешивают 1 ч. Нерастворимый продукт отфильтровывают и сушат на воздухе. Таким образом получают 15,2 г 2-(7-метилтио- 1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолин- диона-1,3 т.пл.235°С.
2-Амино-7-метилтио-1,8-нафтиридин может быть получен по известной методике (Европейский патент № 172083). П р и м е р 5. Работают по примеру 1, но исход из 6,2 г 2-(7-хлор- хинолил-2)-3-оксиизоиндолинона-1, 25 2 г масл ной суспензии (50 мас.%) гидрида натри , 4,6 г 5-метилгекса- нона-2, перемешивают реакционную смесь 3 ч при температуре около -10 С, после перекристалпизации из этанола получают 1,4 г 2-(7-хлорхинолил-2)- 3(5 метил-2-оксогексил)-изоиндоли- нона-1, т.пл. 127°С.
2- (7-Хлорхинолил-2-)-3-оксиизоин- долинон-1 может быть получен по из- . вестной методике (Патент Бельгии № 793851).
Пример 6; Работают по примеру 1, но исход из 6,2 г 3-окси- 2(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)- изоиндолинон а-1 , 2 г масл ной суспензии (60 мас.%) гидрида натри и 3,1 г 1-циклогексилпропанона-2, после перекристаллизации из ацетонит- рила получают 5 г 3-(3-циклогексил- 45 2-оксопропил)-2- (.кси-1 ,8-наф- тиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 139°С.
1-Циклогексилпропанон-2 может быть получен по известной методике (Гербет М. C.R.Acad.Sc,Paris, 1917, 164. 952).
П р и м е р 7« Работают по методике примера I, но исход из 9,4 г 3окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин- -2-ил)изоиндолинона-3, 4,4 г масл ной суспензии (50 мас.%) гидрида натри и 4,8 г 4-оксо-М,М-диметил- 1пентанамида, реакционную смесь пере- .дешивают 4 ч при температуре около
35
40
0
О С, после перекристаллизации из
10
ацетонитрила получают 3,1 г 5 -(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- -оксо -изоиндолинил-1}-4-оксо-К, с метилпентанамида, т.пл.184°С.
4,-Оксо-Ы,М-диметилпентанамид может быть получен по известной методике (Люкс P., Collect, czech.Chem,CO 1963, 28 (8), 2182).
Примерв. Работают по примеру 1, но исход из 3,11 г 3-окси- -2-(7-метокси-1 ,8-нафтиридин-2 ил)- изоиндолинона-1, 1 г масл ной суспензии (50 мас.%) гидрида натри , 2,6 г 15 6-метилгептанона-2 реакционную смесь перемешивают 4 -ч при температуре около -5°С, после перекристаллизации из ацетонитрила получают 4,4 г 2-(7-ме
дин-2-ил)-иэоиндолинона-1 в 195 см безводного диметилформамида, выдержи ваемого в атмосфере азота, прибавл ют при температуре около -5°С малыми порци ми 3,1 г масл ной суспензии (50 мас.%) гидрида натри , суспензию перемешивают в течение 30 мин при те пературе около -5 С. Затем прибавл ют раствор 6,5 г гексанона-2 в 5 смэ безводного диметилформамида, затем продолжают перемеггивание 8 ч при температуре около 0°С, затем 16 при температуре около 20°С. Потом ре акционную смесь выливают в 1,5л воды. Полученный твердый продукт отфильтровывают , промывают водой и сушат на воздухе. После перекристаллизации из этанола получают 3,6 г
токси-1,8-нафтиридин-3-ил)-3-(6-метил-20 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-2-оксогептил )иэоиндолинона-1, т.пл.140°С.
6-Метилгептанол-2 может быть получен по известной методике (Бруни Ж.С. и Колонь Ж. C.R. Acad. Paris, 1962, 15 255. 1621).
.П р и м е р 9. Работают по примеру 1, но исход из 3,1 г З-окси-2- -(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-изо- индолинона-1, 1 г масл ной суспен- 30 зии (50 мас.%) гидрида натри , 2,4 г 4-метилгексанона-2, реакционную смесь перемешивают 20 ч при температуре около 0°С, -после перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,2 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)- -3(4 метил-2-оксогексил)изоиндоли- нона-1, т.пл. 120°С.
4-Метилгексанон-2 может быть полу35
-(2 оксогексил)-изоиндолинона-1, т.пл. .
П р и м е р 12. Работают аналогично примеру 13, но исход из 15 г 3-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин- -2-ил)-изоиндолинона-1, 4,7 г масл ной суспензии (50 мас.%) гидрида натри и 12,4 г6-метилгептен-5-она-2, после перекристаллизации из этанола получают 7,6 г 2-(7-метокси -1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(6-метил-2- оксогептен-5-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 160°С.
Пример 13. Работают аналогично примеру 11, но исход из 10 г 3-окси-2(7-метокси-1,8-нафтири- дин-2-ил)-изоиндолинона-1, г масл ной суспензии (50 мас.%) гидрида натри и 9,2 г 4-ацетил-1-метил- пиперидина, после перекристаллизации из этанола получают 4,8 г 2-(7-метокси- 1,8-нафтиридин-2-ил)(1-м тилпиперидил-4) -2-оксоэтил -изоиндолинона-1 , т.пл. ,172°С.
чен по известной методике (Джонсон Дж.Р. и Хагер Ф.Д. Org.Syith coll. T.I, 351).
П р и м е р 10. РабЬтают по примеру 1, но исход из 6,2 г 3-окси- -2- (7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил) - изоиндолинона-1, 1,92 г масл ной суспензии (50 мас.%) гидрида натри , 4,5 г 3 метилгексанона-2, после двух последовательных перекристаллизации из изопропилового эфира получают 2,1 г 2-(7-метокси-1,8-нафтири- дин-2- ил) -J3- (3-метил 2-оксогедссил) - изоиндолинона-1, т.пл.86°С.
З-Метилгексанон-2- -может быть по- пучен по известной методике (Джонсон Е.Дж. Arm.chem.pharm. 1884, 226, 87).
Пример 11. К .раствору 10 г 3-окси-2(7-метокси-1,8-нафтири0
с
5 76988
дин-2-ил)-иэоиндолинона-1 в 195 см безводного диметилформамида, выдерживаемого в атмосфере азота, прибавл ют при температуре около -5°С малыми порци ми 3,1 г масл ной суспензии (50 мас.%) гидрида натри , суспензию перемешивают в течение 30 мин при температуре около -5 С. Затем прибавл ют раствор 6,5 г гексанона-2 в 5 смэ безводного диметилформамида, затем продолжают перемеггивание 8 ч при температуре около 0°С, затем 16 ч при температуре около 20°С. Потом реакционную смесь выливают в 1,5л воды. Полученный твердый продукт отфильтровывают , промывают водой и сушат на воздухе. После перекристаллизации из этанола получают 3,6 г
2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3
0
5
0
5
0
5
-(2 оксогексил)-изоиндолинона-1, т.пл. .
П р и м е р 12. Работают аналогично примеру 13, но исход из 15 г 3-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин- -2-ил)-изоиндолинона-1, 4,7 г масл ной суспензии (50 мас.%) гидрида натри и 12,4 г6-метилгептен-5-она-2, после перекристаллизации из этанола получают 7,6 г 2-(7-метокси -1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(6-метил-2- оксогептен-5-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 160°С.
Пример 13. Работают аналогично примеру 11, но исход из 10 г 3-окси-2(7-метокси-1,8-нафтири- дин-2-ил)-изоиндолинона-1, г масл ной суспензии (50 мас.%) гидрида натри и 9,2 г 4-ацетил-1-метил- пиперидина, после перекристаллизации из этанола получают 4,8 г 2-(7-метокси- 1,8-нафтиридин-2-ил)(1-ме- тилпиперидил-4) -2-оксоэтил -изоиндолинона-1 , т.пл. ,172°С.
4-Ацетил-1-метилпиперидин может быть получен по следующей методике. К раствору 5,2 г 4-ацетилпиперидина в 10 см3 дистиллированной воды прибавл ют при температуре около 5°С 3,9 см муравьиной кислоты, потом 8,2 см 35%-ного водного раствора формальдегида . Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником 4 ч. Затем прибавл ют 50 см 1 н.водного раствора гидроксида натри и полученный водный раствор экстрагируют 3 раза 60 см метиленхлорида. Органические фазы объедин ют и промывают 2 раза 40 см воды, сушат над сульфатом
магни и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Таким образом получают 1,4 г 4-ацетил-1-ме- тилпиперидиНа, примен емого без - очистки в последующих синтезах.
Пример 14. К суспензии 4,3 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)- -3-(2 оксо-5-метилгексил)-изоиндоли- нона-1 в 100 см3 смеси воды и этанолаJQ ( 50-50 об.%), выдерживаемой при 0°С на лед ной бане, прибавл ют 0,9 г сол нокислого гидроксиламина. Полученной суспензии дают нагретьс до 20°С и прибавл ют раствор 0,7 г кар- 15 боната натри в 10 см дистиллированной воды. Полученную суспензию кип т т с обратным холодильником 22 ч. За этом врем 2 раза прибавл ют 80 см этанола. Продолжают кип чение с об- 20 ратным холодильником в течение 12 ч, прибавл в 3 раза 1,35 г дополнительного сол нокислого гидроксиламина и 1,05 г карбоната натри . Затем реакционную смесь выливают в 1 л воды. 25 Водную фазу экстрагируют 3 раза 300 см метиленхлорида. Органические фазы объедин ют, промывают 2 раза дистиллированной водой, сушат над
5-метилгексанона-2, реакционную смесь перемешивают 3 ч при температуре около -5°С, потом 2 ч при 0°С, после перекристаллизации из этанола получают 1 г 2-(7-метил-1,8-нафти- ридин-2-ил)-3-(5 метил-2-оксогексил)- изоиндолинона-1, т.пл. 155°С.
3-Окси-2-(7 метйл-1 ,8-наф.тиридин- -2-ил)изоиндолинон-1 может быть получен по известной методике (Патент Бельгии № 815019).
Пример 17. К раствору 3 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)- -3-(5-метил 2-оксогексил)-иэоиндо- линона-1 в 30 см метиленхлорида в атмосфере аргона прибавл ют при температуре около 20°С раствор 10,8 г фосфорилбромида в 30 см метиленхлорида , реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч, потом перемешивают 16 ч при температуре около 20°С. Затем смесь выливают на 50 г льда, 100 см воды и 200 см метиленхлорнда и подщелачивают насыщенным водным раствором карбоната натри до рН около 10. Водную фазу декантируют и повторно экстрагируют 100 смэ метиленхлорида. Органи
сульфатом магни , фильтруют и концен-ъдческие фазы объедин ют, промывают
трируют досуха. После перекристаллиза-6 раз 50 см3 воды, сушат над сульфа .ции из пропанола-2 получают 1 г том магни , фильтруют, потом концент3- (2-оксиимино-5-метилгексил)-2-рируют досуха при пониженном давле- (7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)изо-нии (2,7 кПа). После перекристаллизаиндолинона-1 , т.пл. 200°С.ции из ацетонитрила получают 2,4 г
2-(7-Метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-(7-бром-1,8-нaфтиpидин-2-ил)3-3- (5-мeтил-2 oкcoгeкcил)-изoиндoли- нoн- может быть получен аналогично примеру 1.
П р и м е р 15. Работают по приме- -ру 1, но исход из 4,5 г З-окси-2- 0
-(I.8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолино- на-1, 1,2 г масл ной суспензии
(50 мас.%) гидрида натри , 3,7 г 5-метилгексанона-2, реакционную
-(5-метил-2-оксогексил)-иэоиндолино- на-1, т.пл. 166 С.
2-(7-Метокси-,8-нафтиридии-2-ил)- -3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндоли- нон-1 может быть получен по примеру 1 .
Пример 18. Раствор 16,2 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)
нона-1 в 160 гревают при
см фосфорилхлорида на- 100 С в течение 6 ч. За50
смесь перемешивают J ч при температу-45 3-(5-метил-2-оксогекгил)-изоиндоли- ре около -10°С, после перекристаллизации получают из этанола 4,1 г 3-(5-метил-2-оксогексил)-2-(1,8-наф- тиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 166°С.
3-Окси-2-(1,8-нафтир идин-2-ил)- изоиндолинон-1 может быть получен по известной методике (Патент Бельгии № 815019).
Пример 16. Работают по примеру 1, но исход из 7,9 г З-окси-2- -(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-изо- индолинона-1, 2 г масл ной суспензии (50 мас.%) гидрида натри и 6,2 г
55
тем смесь охлаждают до температуры около 50 С и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку прибавл ют 150 г льда и 150 г воды. Затем смесь подщелачивают водным раствором аммиака () до рН около 12, экстрагируют 3 раза 300 см этилацетата. Объедин ют органические фазы, промывают 4 раза г 100 см3 воды, сушат над сульфатом магни .фильтруют, потом концентрируют досу- ,ха при пониженном давлении (2,7 кПа).
-(5-метил-2-оксогексил)-иэоиндолино- на-1, т.пл. 166 С.
2-(7-Метокси-,8-нафтиридии-2-ил)- -3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндоли- нон-1 может быть получен по примеру 1 .
Пример 18. Раствор 16,2 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)
нона-1 в 160 гревают при
см фосфорилхлорида на- 100 С в течение 6 ч. (5-метил-2-оксогекгил)-изоиндоли-
3-(5-метил-2-оксогекгил)-изоиндоли-
тем смесь охлаждают до температуры около 50 С и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку прибавл ют 150 г льда и 150 г воды. Затем смесь подщелачивают водным раствором аммиака () до рН около 12, экстрагируют 3 раза 300 см этилацетата. Объедин ют органические фазы, промывают 4 раза г 100 см3 воды, сушат над сульфатом магни .фильтруют, потом концентрируют досу- ,ха при пониженном давлении (2,7 кПа).
Полученный остаток очищают хроматографией на 300 г силикагел помещенного в колонк-у диаметром 4 см (элюент:метиленхлорид). Элюируют сна- чала 400 см растворител , соответствующий элюат отбрасывают, затем
Я
элюируют 1800 см растворител ; соответствующий элюат упаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кИа). После перекристаллизации из.ацето- нитрила полученного остатка получают 6,4 г 2-(7-хлор-1,8-ннфтиридин- )-3(5-метил-2-оксогексил)изо- индолинона-1, т.пл. 180°С. .
2-(7-Метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)- -3(5-метил-2-оксогексил)-ызоиндоли- нон-1 может быть получен по примеру 1
Как видно по .результатам сравне- ни , целевые продукты обладают, как и сравнительный продукт значительной активностью в тесте на сродство к рецепторам с бензодиазепинами. Целевые продукты отличаютс -своей анта- гонистической активностью в тесте на конвульсии, наведенные изониазидом (в противоположность контрольному продукту, который вл етс неактивным в этом тесте). Тот факт, что целе вые продукты одновременно обладают сильной активностью по отношению к рецепторам с бензодиазепином (рецепторы , которые вл ютс частью рецептора GABA) и хорошей антагонистической активностью относительно конвульсий , наведенных изониазидом, указывают на то, что дл этих продуктов , в отличие от контрольного продукта , опознавание in vitro рецептора с бензодиазепином функционально св зано с активацией рецептора GABA. Провод т тест на токсичность. «- Определ ют максимальную дозу продукта (LD5o) котора при введении мълшм оральным путем вызывает смерть 50% мышей.
Провод т тест на сродство к центральным участкам рецепторов с бензодиазепином .
Методика основана на описанной SQUI RES и BRAESTRUP в журнале Nature.. 1977, 266, 732-734 и заключаетс в измерении, в присутствии исследуемого продукта, удельной фиксации лиганды бензодиазепинов, флуни разепама.
Если продукт обладает сроством к рецепторам с бензодиазепином,
,.
-
0
удельна фиксаци лиганды будет уменьшенной.
Эксперимент заключаетс в следующем: смешивают промытый гомогенат (2 центрифугировани при 50000 г) коры головного мозга самца крысы (CD CODS, Chazles RIVER Franse) в буферном растворе трис-HCl 50 мМ с рК 7,4 (конечна концентраци 0,1 мг протеина на 1 мл),исследуемый продукт с различными концентраци ми и флунитразепами (конечна концентраци 1,5 нМ). Неспецифическа фиксаци определ етс в присутствии диа- зепама (10 мМ). После 120 мин инкубации при 0°С каждый образец фильтруют на фильтре из стекловолокна (фильтр WHATMAN G (В), а задержанна на фильтре радиоактивность измер етс в жидкой сцинтилл ции.
Таким образом определ ют СЬ50т.е. концентрацию исследуемого продукта, который замедл ет удельную фиксацию лиганды на 50%.
Провод т тест на конвульсии, вызванные изониазидом.
Все мыши получают дозу, интрапери- тонеальным путем, 200 мг/кг изониази- да (единична доза, содержаща с в 25 мл раствора на 1 кг мыши). Исследуемые продукты ввод тс оральным путем за 2 или 45 мин перед введением изониазида, причем единичные дозы содержатс в объеме 25 мг на 1 кг мыши. Используют 5 мышей на дозу и 3 дозы на продукт.
После инъекции изониазида, мышей помещают-в коробку, разделенную на 15 отсеков со стороной 13 см, таким образом, чтобы кажда мышь оставалась изолированной в течение всего времени наблюдени . Эти коробки накрывают прозрачной пластиной. Все контрольные мыши, получившие дозу 200 мг/кг i.p. изониазида, уже после 80 мин, имеют более или менее сильные конвульсии , которые быстро станов тс смертельными . За мышами наблюдают в течение 150 ,мин после инъекции изониазида . В этом случае считаетс защищенной- от конвульсий люба мышь, котора в течение этих 1.50 мин не имеет никаких конвульсий. продукта вл етс дозой, котора в кульминации своего эффекта снимает спазмы,, вызванные изониазидом у 50% животных.
Полученные результаты сведены в таблицу.
45
л Нетоксично.
Продукты общей формулы (I) обладают интересными фармакологическими 35 свойствами, про вл ющимис в анксиоли- тической активности, гипнотической, антиконвульсивной х антиэпилептической и миорелаксантной активности.Они также обладают хорошим сродством in 40 vitro к рецепторным центрам бензодиа- зепина. Целевые продукты имеют низкую токсичность (более 300 мг/кг) при оральном введении мышам.
Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получать новые производные пиррола, обладающие широким спектром фармакологической активности , что выгодно отличает их от струк- ,. турно го ан ало га.50
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени конденсированных производных пиррола общей формулыО,та 55 N-ГЪтH2-Y-Rдл получени целевого продукта формулы (I), где Y - СО, в среде ди-. метилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при температуре от -5 С до температуры окружающей среды с последующим при необходимости переводом полученного целевого продукта в соединение формулы (I),где Y C NOH путем взаимодействис гидроксиламином в водно-спиртовой щелочной среде при кип чении с обратным холодильником или в соединение формулы (I), где Y - СН - ОН,путем взаимодействи с боргидридом .щелочного металла в спиртовой среде при 20 °С, или полученный продукт мулы (I), где Гет - 7-С -С -алкил- оксинафтиридин-2-ил, перевод т в соединение формулы (I), где Гет - нафтиридин-2-ил, замещенный в 7-положении атомом хлора или брома, взаимодействие с галоидфосфорилрм возможно в присутствии метиленхлорида при кип чении реакционной смеси с обрат-1 ным холодильником.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8616795A FR2607503B1 (fr) | 1986-12-02 | 1986-12-02 | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1577698A3 true SU1577698A3 (ru) | 1990-07-07 |
Family
ID=9341442
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU874203784A SU1577698A3 (ru) | 1986-12-02 | 1987-12-01 | Способ получени конденсированных производных пиррола |
| SU894613217A SU1630612A3 (ru) | 1986-12-02 | 1989-01-13 | Способ получени производных пиррола |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894613217A SU1630612A3 (ru) | 1986-12-02 | 1989-01-13 | Способ получени производных пиррола |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960779A (ru) |
| EP (1) | EP0274930B1 (ru) |
| JP (1) | JP2531710B2 (ru) |
| KR (1) | KR960011775B1 (ru) |
| AT (1) | ATE66480T1 (ru) |
| AU (1) | AU600776B2 (ru) |
| CA (1) | CA1298296C (ru) |
| DE (1) | DE3772369D1 (ru) |
| DK (1) | DK168383B1 (ru) |
| ES (1) | ES2029282T3 (ru) |
| FI (1) | FI84722C (ru) |
| FR (1) | FR2607503B1 (ru) |
| GR (1) | GR3002576T3 (ru) |
| HU (1) | HU198047B (ru) |
| IE (1) | IE61088B1 (ru) |
| IL (1) | IL84657A (ru) |
| MA (1) | MA21117A1 (ru) |
| MX (1) | MX9560A (ru) |
| NO (1) | NO166036C (ru) |
| NZ (1) | NZ222751A (ru) |
| PT (1) | PT86260B (ru) |
| SU (2) | SU1577698A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA879000B (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2607506B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-06 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5273978A (en) * | 1991-07-10 | 1993-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active isoindoline derivatives, their production and use |
| FR2678931B1 (fr) * | 1991-07-12 | 1993-09-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau derive de l'amino-2 naphtyridine, sa preparation et son emploi. |
| FR2678933B1 (fr) * | 1991-07-12 | 1993-09-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation des isomeres optiques d'un derive de l'amino-2 naphtyridine. |
| FR2678934B1 (fr) * | 1991-07-12 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de l'isomere dextrogyre d'un derive de l'isoindolinone. |
| FR2678932B1 (fr) * | 1991-07-12 | 1993-09-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation des isomeres optiques d'un derive de l'amino-2 naphtyridine. |
| FR2684673B1 (fr) * | 1991-12-04 | 1994-01-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation d'un derive de l'amino-2 naphtyridine racemique. |
| FR2685330B1 (fr) * | 1991-12-20 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation des enantiomeres d'un derive de l'isoindolinone. |
| FR2687154B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1995-05-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| FR2695389B1 (fr) * | 1992-09-08 | 1994-11-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau dérivé de l'isoindolinone, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| US5498716A (en) * | 1994-01-12 | 1996-03-12 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | 2-amino naphthyridine derivative, its preparation and its use |
| US6399553B1 (en) | 1997-06-05 | 2002-06-04 | The Clorox Company | Reduced residue hard surface cleaner |
| AU6381000A (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-19 | Interneuron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for alleviating stuttering |
| US6855721B1 (en) | 2000-07-28 | 2005-02-15 | Indevus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for alleviating stuttering |
| AU783516B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-11-03 | Warner-Lambert Company | Methods, kits and compositions for using pyrrole derivatives |
| DK1490363T3 (da) * | 2002-03-29 | 2006-05-15 | Indevus Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til fremstilling af 2-7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)1-isoindolinon |
| WO2005105061A2 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-10 | Indevus Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal patch |
| EP2678337A1 (en) | 2011-02-25 | 2014-01-01 | Concert Pharmaceuticals Inc. | 2-amino-naphthyridine derivatives |
| CN112138003A (zh) * | 2019-06-27 | 2020-12-29 | 中山大学 | 3-正丁基-异吲哚啉-1-酮在镇静、抗惊厥和抗癫痫的药物中的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793851A (fr) * | 1972-01-10 | 1973-07-10 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent |
| US4244966A (en) * | 1979-09-24 | 1981-01-13 | American Home Products Corporation | 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxy-, 2-bromo- or 2-chloroethyl)-2H-isoindol-1-one derivatives |
| ATE39483T1 (de) * | 1982-04-02 | 1989-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte pyrrolinon-derivate, und ihre herstellung. |
| WO1984003089A1 (en) * | 1983-02-05 | 1984-08-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensed pyrrolinone derivatives |
| JPS6169773A (ja) * | 1984-09-14 | 1986-04-10 | Takeda Chem Ind Ltd | イソインドリノン誘導体 |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| FR2607506B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-06 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1986
- 1986-12-02 FR FR8616795A patent/FR2607503B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-11-27 MA MA21358A patent/MA21117A1/fr unknown
- 1987-11-29 IL IL84657A patent/IL84657A/xx unknown
- 1987-11-30 IE IE325187A patent/IE61088B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-30 AU AU81911/87A patent/AU600776B2/en not_active Expired
- 1987-11-30 NZ NZ222751A patent/NZ222751A/xx unknown
- 1987-11-30 ZA ZA879000A patent/ZA879000B/xx unknown
- 1987-12-01 SU SU874203784A patent/SU1577698A3/ru active
- 1987-12-01 NO NO875011A patent/NO166036C/no unknown
- 1987-12-01 MX MX956087A patent/MX9560A/es unknown
- 1987-12-01 ES ES198787402707T patent/ES2029282T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-01 DK DK630687A patent/DK168383B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-01 HU HU875397A patent/HU198047B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-01 DE DE8787402707T patent/DE3772369D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-01 FI FI875298A patent/FI84722C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-01 AT AT87402707T patent/ATE66480T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-01 KR KR1019870013648A patent/KR960011775B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-01 EP EP87402707A patent/EP0274930B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-01 CA CA000553253A patent/CA1298296C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-02 JP JP62303419A patent/JP2531710B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-02 PT PT86260A patent/PT86260B/pt unknown
-
1989
- 1989-01-13 SU SU894613217A patent/SU1630612A3/ru active
- 1989-06-01 US US07/360,122 patent/US4960779A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-08-22 GR GR91400331T patent/GR3002576T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1577698A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных пиррола | |
| AU760422B2 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| US6235742B1 (en) | 5-substituted pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones | |
| US6001847A (en) | Chemical compounds | |
| KR100256707B1 (ko) | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 | |
| Magnus et al. | Studies on the synthesis of the antitumor agent CC-1065. Synthesis of the unprotected cyclopropapyrroloindole A portion using the 3, 3'-bipyrrole strategy | |
| NL1027434C2 (nl) | Bicyclische pyrazolyl- en imidazolylverbindingen, en toepassingen daarvan. | |
| JPH0412269B2 (ru) | ||
| CA2283211A1 (en) | 1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinone derivatives | |
| JP2001514260A (ja) | Ｃｎｓおよびストレス関連疾患の治療に有用な、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤としての、複素環基が置換した環縮合ピリジン類およびピリミジン類 | |
| JPH06102661B2 (ja) | 置換ピロール類 | |
| HU218950B (hu) | Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| USRE38200E1 (en) | Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
| HU190984B (en) | Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives | |
| EP0377238A1 (en) | New annelated indolo (3,2-c)-lactams | |
| AU685881B2 (en) | 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists | |
| AU640649B2 (en) | 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
| EP0163240A2 (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, methods of preparing said compounds and pharmaceutical compositions constaining said compounds | |
| AU641836B2 (en) | New compounds having an aryltriazine structrue, a process for their preparation, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| EP0094175A1 (en) | Pyrazolopyridine compounds | |
| US5258385A (en) | β-Carboline-derived compounds, lamchart benzodiazepine-receptor ligands, having an inverse agonist and antagonist effect on benzodiazepines, and drugs containing them | |
| CA2082332A1 (en) | Chemical process | |
| Baraldi et al. | Synthesis and antitumor activity of a new class of pyrazolo [4, 3-e] pyrrolo [1, 2-a][1, 4] diazepinone analogs of pyrrolo [1, 4] benzodiazepines (PBDs) | |
| CA2383315C (fr) | Nouveaux derives de pyrimidin-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH05503082A (ja) | イミダゾキノキサリン化合物、その製造及び使用 |