NL1027434C2 - Bicyclische pyrazolyl- en imidazolylverbindingen, en toepassingen daarvan. - Google Patents

Bicyclische pyrazolyl- en imidazolylverbindingen, en toepassingen daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL1027434C2
NL1027434C2 NL1027434A NL1027434A NL1027434C2 NL 1027434 C2 NL1027434 C2 NL 1027434C2 NL 1027434 A NL1027434 A NL 1027434A NL 1027434 A NL1027434 A NL 1027434A NL 1027434 C2 NL1027434 C2 NL 1027434C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
chlorophenyl
compound
azulene
trifluoroethyl
alkyl
Prior art date
Application number
NL1027434A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1027434A1 (nl
Inventor
Robert Lee Dow
David Andrew Griffith
Philip Albert Carpino
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1027434A1 publication Critical patent/NL1027434A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1027434C2 publication Critical patent/NL1027434C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

5
BICYCLISCHE PYRAZOLYL- EN IMIDAZOLYLVERBINDINGEN, EN TOEPASSINGEN DAARVAN
GEBIED VAN DE UITVINDING
10 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op bicy- clische pyrazolyl- en imidazolylverbindingen. Het is gevonden dat de verbindingen cannabinoïdreceptor-liganden zijn, in het bijzonder CBl-receptor-antagonisten, en zij zijn daarom bruikbaar voor het behandelen van ziekten, 15 aandoeningen en/of stoornissen die worden gemoduleerd door cannabinoïdreceptor-antagonisten.
ACHTERGROND
Zwaarlijvigheid is een belangrijke volksgezondheidsaange-legenheid wegens haar toenemende prevalentie en geassoci-20 eerde gezondheidsrisico's. Zwaarlijvigheid en overgewicht worden gewoonlijk gedefinieerd aan de hand van lichaams-massa-index ("body mass index", BMI), die is gecorreleerd met totaal lichaamsvet en die het relatieve risico op ziekte schat. BMI wordt berekend door middel van gewicht 25 in kilogram, gedeeld door hoogte in meter in het kwadraat (kg/m2). Overgewicht wordt kenmerkend gedefinieerd als een BMI van 25-29,9 kg/m2, en zwaarlijvigheid wordt kenmerkend gedefinieerd als een BMI van 30 kg/m2. Zie bv. National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on 30 the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidende Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH-publicatienr. 98-4083 (1998) .
De toename in zwaarlijvigheid is zorgwekkend wegens 35 de overmatige gezondheidsrisico's die zijn geassocieerd met zwaarlijvigheid, waaronder coronaire hartziekte, beroertes, hypertensie, type 2-diabetes mellitus, dyslipide- 1027434 t % 2 mie, slaapapneu, osteoarthritis, galblaasziekte, depressie, en bepaalde vormen van kanker (bv. endometriale, borst-, prostaat- en colon-). De negatieve gezondheidscon-sequenties van zwaarlijvigheid maken haar de op één na 5 voornaamste oorzaak van voorkombare dood in de Verenigde Staten en geven een aanmerkelijk economisch en psychosociaal effect op de samenleving. Zie McGinnis M, Foege WH., "Actual Causes of Death in the United States," JAMA, 270, 2207-12 (1993) .
10 Zwaarlijvigheid wordt nu erkend als een chronische ziekte die behandeling vereist om haar geassocieerde gezondheidsrisico's te verlagen. Alhoewel gewichtsverlies een belangrijk behandelingsresultaat is, is één van de hoofddoelen van zwaarlijvigheidsbeheersing het verbeteren 15 van cardiovasculaire en metabolische waarden, waardoor zwaarlijvigheid-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit verminderen. Het is aangetoond dat 5-10% verlies van lichaamsgewicht in aanzienlijke mate metabolische waarden kan verbeteren, zoals bloedglucose, bloeddruk en lipide-20 concentraties. Daarom wordt het verondersteld dat een intentionele verlaging van 5-10% in lichaamsgewicht morbiditeit en mortaliteit kan verlagen.
Thans beschikbare geneesmiddelen op recept voor het beheersen van zwaarlijvigheid verlagen gewoonlijk gewicht 25 door middel van het induceren van verzadiging of het verlagen van voedselvetabsorptie. Verzadiging wordt bereikt door middel van het toenemen van synaptische niveau's van norepinefrine, serotonine of beide. Stimulatie van seroto-ninereceptorsubtypen IB, 1D en 2C, en 1- en 2-adrenerge 30 receptoren verlaagt bijvoorbeeld voedselopname door middel van het reguleren van verzadiging. Zie Bray GA, "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview," Obes Res., 3(suppl 4), 415s-7s (1995). Adrenerge agentia (bv, diëthylpropion, benzfetami-35 ne, fendimetrazine, mazindol en fentermine) werken door middel van het moduleren van centrale norepinefrine- en dopaminereceptoren door middel van de bevordering van ca- . 1 0 27 4 3 4 T t 3 techolamineafgifte. Oudere adrenerge geneesmiddelen voor gewichtsverlies (bv. amfetamine, methamfetamine en fen-metrazine), die zich in sterke mate bezig houden met dopa-minewegen, worden niet langer aanbevolen wegens het risico 5 op hun misbruik. Fenfluramine en dexfenfluramine, beide serotonerge agentia die worden gebruikt om eetlust te reguleren, zijn niet langer beschikbaar voor gebruik.
Recentelijker zijn CBl-cannabinoïdreceptor-antagonis-ten/-inverse agonisten geopperd als mogelijke eetluston-10 derdrukkende middelen. Zie bv. Arnone, M., et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CBl) Receptors," Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997); Colombo, G., et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabi-15 noid Antagonist SR141716," Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998); Simiand, J., et al., "SR141716, a CBl Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose," Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998) en Chaperon, F., et al., "Involvement of Central Cannabinoid 20 (CBl) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats," Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998). Voor een overzicht van cannabinoïd-CBl- en -CB2-receptor-modulatoren, zie Pertwee, R.G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, 25 Relevant to Future Drug Discovery and Development," Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571 (2000).
Alhoewel onderzoeken aan de gang zijn, bestaat er nog altijd een behoefte aan een effectievere en veiligere therapeutische behandeling voor het verminderen of voorkómen 30 van gewichtstoename.
Naast zwaarlijvigheid bestaat er ook een behoefte, waaraan nog niet is tegemoetgekomen, aan behandeling van alcoholmisbruik. Alcoholisme treft ongeveer 10,9 miljoen mannen en 4,4 miljoen vrouwen in de Verenigde Staten. On-35 geveer 100.000 doden per jaar zijn toegeschreven aan alcoholmisbruik of -afhankelijkheid. Gezondheidsrisico's die zijn geassocieerd met alcoholisme omvatten verslechterde 1027434 f * 4 motorbeheersing en besluitneming, kanker, leverziekte, ge-boortedefecten, hartziekte, . geneesmiddel/geneesmiddel- interacties; pancreatitis en intermenselijke problemen. Studies hebben gesuggereerd dat endogene cannabinoïd-tonus 5 een kritieke rol speelt bij de beheersing van ethanolopna-me. Het is aangetoond dat de endogene CBl-receptor-antagonist SR-141716A vrijwillige ethanolopname bij ratten en muizen verhindert. Zie Arnone, M., et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an 10 Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors," Psy-chopharmacol, 132, 104-106 (1997). Voor een overzicht, zie Hungund, B.L en B.S. Basavara jappa, "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidende," Alcohol & Alcoholism. 35(2) 126- 15 133, 2000.
Huidige behandelingen voor alcoholmisbruik of -afhankelijkheid lijden gewoonlijk onder niet-volgzaamheid of mogelijke hepatotoxiciteit; daarom is er een grote behoefte, waaraan nog niet is tegemoetgekomen, aan effectie-20 vere behandeling van alcoholmisbruik/-afhankelijkheid.
SAMENVATTING
De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met Formule (I):
25 R< O
*VyN
^xXo>-R” R1 30 · (I) waarbij A stikstof is en B koolstof is, of A koolstof is en B 35 stikstof is; 1027434 * i 5 R° een aryl, eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten, of een heteroaryl, eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten, is; R1 aryl, eventueel gesubstitueerd met één of meer sub-5 stituenten, heteroaryl, eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten, -CH=CH-Rla of -CH2CH2-Rla is, waarbij Rla waterstof of een chemische rest gekozen uit (Ci-Ce)alkyl, 3- tot 8-ledige, gedeeltelijk of volledig verzadigde carbocyclische ring(en), 3- tot 6-ledige, gedeelte- 10 lijk of volledig verzadigde heteroring, aryl, heteroaryl is, waarbij de chemische rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten; X O, S, SO, S02, -N(R2a)- of -C (R2b) (R2c) - is, waarbij R2a, R2b en R2c ieder onafhankelijk waterstof, (Ci-C4) alkyl, 15 halogeen-gesubstitueerd (C1-C4) alkyl of (Ci-C5)acyl zijn; (bij voorkeur is R2a waterstof, (C1-C4) alkyl of fluor-gesubstitueerd (C1-C4) alkyl; en ten minste één van R2b en R2c is (C1-C4) alkyl of fluor-gesubstitueerd (C1-C4) alkyl, of zowel R2b als R2c zijn waterstof) ; 20 R3a en R3b ieder onafhankelijk waterstof, (Ci-Cö) alkyl of halogeen-gesubstitueerd (Ci-C6) alkyl zijn (bij voorkeur zijn R3a en R3b ieder onafhankelijk waterstof, (C1-C4) alkyl of fluor-gesubstitueerd (C1-C4) alkyl), of hetzij R3a, hetzij R3b, samengenomen met R4 een vol-25 ledig of gedeeltelijk verzadigde, 5- tot 6-ledige heterocyclische ring vormt, waarbij de heterocyclische ring eventueel een bijkomend heteroatoom bevat, gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel en eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten; en 30 R4 een chemische rest is, gekozen uit de groep be staande uit (Ci-Ce) alkyl, aryl, heteroaryl, aryl(Ci~ C4)alkyl, (een) 3- tot 8-ledige, gedeeltelijk of volledig verzadigde carbocyclische ring(en), heteroaryl(C1-C3) alkyl, 5-6-ledig lacton, 5- tot 6-ledige lactam, en een 3- tot 8-35 ledige, gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring, waarbij de chemische rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, - 1 0 27 43 4 ! i 6 of R4, samengenomen met hetzij R3a, hetzij R3b, een volledig of gedeeltelijk verzadigde, 5- tot 6-ledige heterocyclische ring vormt, waarbij de heterocyclische ring eventueel een bijkomend heteroatoom bevat, gekozen uit 5 zuurstof, stikstof of zwavel en eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een pro-drug van de verbinding of het zout, of een solvaat of hy-draat van de verbinding, het zout of de prodrug.
10 Bij voorkeur zijn R° en R1 ieder onafhankelijk een ge substitueerd fenyl. Met meer voorkeur zijn R° en R1 ieder onafhankelijk een fenyl, gesubstitueerd met één tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen (bij voorkeur chloor of fluor), (Ci-15 C4)alkoxy, (Ci-C4) alkyl, halogeen-gesubstitueerd (Ci-C4)alkyl (bij voorkeur fluor-gesubstitueerd alkyl, met meer voorkeur trifluormethyl) en cyaan. Met de meeste voorkeur is R° 2-chloorfenyl, 2-fluorfenyl, 2,4-dichloorfenyl, 2-fluor-4-chloorfenyl, 2-chloor-4- 20 fluorfenyl, 2-methylfenyl of 2,4-difluorfenyl; en is R1 4-chloorfenyl, 4-cyaanfenyl, 4-ethylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl of 4-fluorfenyl.
Bij voorkeur is R4 een chemische rest gekozen uit de 25 groep bestaande uit (Ci-Cs) alkyl, aryl (Ci-C4) alkyl, 3- tot 8-ledige, gedeeltelijk of volledig verzadigde carbocycli-sche ring(en), en 3- tot 8-ledige, gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring, waarbij de chemische rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten. of 30 R4, samengenomen met hetzij R3a, hetzij R3b, vormt een vol ledig of gedeeltelijk verzadigde, 5- tot 6-ledige heterocyclische ring, waarbij die heterocyclische ring eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten. Met meer voorkeur is R4 (Ci-C8) alkyl, halogeen-gesubstitueerd (Ci— 35 C8)alkyl (bij voorkeur fluor-gesubstitueerd (Ci-Cs) alkyl) , cyclopentyl, cyclohexyl, piperidine-l-yl, pyrrolidine-l-yl of morfoline-l-yl.
1027434 » 1 7
In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt een verbinding met Formule (II) verschaft : R« ,9 D0a X \ ' ^N.pObv /λ (R1b)n-^/ 10 \ R1c (II) waarbij 15 A, B, X, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b en R4 als boven gedefi nieerd zijn (voorkeursgroepen worden ook boven gedefinieerd) ; R0a, R0b, Rlb en Rlc ieder onafhankelijk halogeen, (Ci-C4)alkoxy, (Ci-C4) alkyl, halogeen-gesubstitueerd (Ci~ 20 C4) alkyl of cyaan zijn (bij voorkeur is R0a chloor, fluor of methyl; is R0b chloor, fluor of waterstof (i.e. m is 0); is Rlc chloor, fluor, (Ci~C4) alkyl, trifluormethyl, (Ci-C4)alkoxy of cyaan; en is Rlb waterstof (i.e. n is 0) ) ; n en m ieder onafhankelijk 0, 1 of 2 zijn; 25 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een pro- drug van de verbinding of het zout, of een solvaat of hy-draat van de verbinding, het zout of de prodrug.
Voorkeursverbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten: 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2,2- 30 trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza- azuleen-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2-difluorpropyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2-difluorbutyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-35 azuleen-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-iso-propyl-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2,2-trifluor- 1027434 > > 8 ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-e][1,4]diazepi-ne-8-on; 1-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-5,6,7,7a,8,9-hexa-hydro-2H-2,3,4a,9-tetra-azacyclopenta[f]azuleen-4-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2,2-trifluor-5 ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-e][1,4]diazepi-ne-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-6,6-dimethyl- 7- (2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[4,3-e][1,4]diazepine-8-on; 2-(2-chloorfenyl)-1-(4-chloorfenyl) -2,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-2,3,4a,10-tetra-azaben-10 zo[f]azuleen-4-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)- 4,6,6-trimethyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetra-hydro-2H-pyrazolo[4,3-e][1,4]diazepine-8-on; 2-(2-chloorfenyl) -1-(4-chloorfenyl)-9-methyl-5,6,7,7a,8,9-hexahydro-2H-2,3,4a,9-tetra-azacyclopenta[f]azuleen-4-on; 3- (4- 15 chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-4-methyl-7-(2,2,2-trifluor-ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-e][1,4]diazepi-ne-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7- (2,2,2- trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-thia-l,2,7-triaza-azuleen-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-4-oxo-7-20 (2,2,2-trifluorethyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-2H-4λ4-thia-l, 2,7- triaza-azuleen-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)- 4,4-dioxo-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-4λ4-^ί3-1,2,7-triaza-azuleen-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-6,6-dimethyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-25 dihydro-2H,5H-4-thia-l,2,7-triaza-azuleen-8-on; 2-(2- chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-7-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-4-oxa-l,3,7-triaza-azuleen-8-on; 2- (2- chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-7-(2,2-difluorpropyl)-6,7-dihydro-3H,5H-4-oxa-l,3,7-triaza-azuleen-8-on; 3- (4- 30 chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-6,6-dimethyl-7-(2,2,2— trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7- (2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5- e][1,4]diazepine-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloor- 35 fenyl)-4-methyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetra- hydro-3H-imidazo[4,5-e][1,4]diazepine-8-on; 3-(4-chloor-fenyl)-2-(2-chloorfenyl)-4,6,6-trimethyl-7-(2,2,2- 1027434
1 V
9 trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-e][1,4]-diazepine-8-on/ 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl) -7- (2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-4-thia-l,3,7-triaza-azuleen-8-on; 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)- 5 4-oxo-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-4λ4- thia-1,3,7-triaza-azuleen-8-on; 2-(2-chloorfenyl)-3- (4-chloorfenyl)-4,4-dioxo-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-4X4-thia-l, 3,7-triaza-azuleen-8-on en 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-6,6-dimethyl-7-(2,2,2— 10 trifluorethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-4-thia-l,3,7-triaza- azuleen-8-on; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van de verbinding, of het zout.
Sommige van de hierin beschreven verbindingen bevatten ten minste één chiraal centrum; dientengevolge zal de 15 gemiddelde vakman erkennen dat alle stereo-isomeren (bv. enantiomeren en diastereo-isomeren) van de hierin geïllustreerde en besproken verbindingen, binnen de omvang van de onderhavige uitvinding vallen. Bovendien vallen tautomere vormen van de verbindingen ook binnen de omvang van de on-20 derhavige uitvinding.
Het is aangetoond dat verbindingen van de onderhavige uitvinding bruikbare cannabinoïdreceptor-liganden zijn (in het bijzonder CBl-receptor-antagonisten). Dienovereenkomstig is een ander aspect van de onderhavige uitvinding een 25 farmaceutisch preparaat dat (1) een verbinding van de onderhavige uitvinding en (2) een farmaceutisch aanvaard-ba(a)r(e) excipiënt, verdunningsmiddel of drager bevat. Bij voorkeur bevat het preparaat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige 30 uitvinding. Het preparaat kan ook ten minste één bijkomend farmaceutisch agens bevatten (hierin beschreven). Voor-keursagentia omvatten gedeeltelijke agonisten van nicoti-nereceptor, opioïd-antagonisten (bv. naltrexon en nalme-feen), dopaminerge agentia (bv. apomorfine), middelen voor 35 aandachtstekortstoornis (ADD, waaronder aandachtstekort-stoornis met hyperactiviteit (ADHD)) (bv. Ritalin™, Strat- 1027434 < k 10 tera™, Concerts™ en Adderall™) en middelen tegen zwaarlijvigheid (hierin beneden beschreven).
In nog een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in een werkwijze voor het behan-5 delen van een ziekte, aandoening of stoornis die wordt gemoduleerd door een cannabinoïdreceptor (bij voorkeur een CBl-receptor)-antagonist bij dieren, die de stap van het aan een dier, dat dergelijke behandeling nodig heeft, toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van 10 een verbinding van de onderhavige uitvinding (of een farmaceutisch preparaat daarvan), omvat.
Ziekten, aandoeningen en/of stoornissen die worden gemoduleerd door cannabinoïdreceptor-antagonisten omvatten eetstoornissen (bv. eetbui-stoornis, anorexia en bouli-15 mia), gewichtsverlies of -beheersing (bv. afname in calorie- of voedselopname, en/of eetlustonderdrukking), zwaarlijvigheid, depressie, atypische depressie, bipolaire stoornissen, psychosen, schizofrenie, gedragsverslavingen, onderdrukking van beloningsgerelateerde gedragingen (bv. 20 geconditioneerde plaatsvermijding, zoals onderdrukking van cocaïne- en morfine-geïnduceerde, geconditioneerde plaats-voorkeur), drugs/alcoholmisbruik, verslavende Stoornissen, impulsiviteit, alcoholisme (bv. alcoholmisbruik, -verslaving en/of -afhankelijkheid, inclusief behandeling voor 25 abstinentie, vermindering van hunkering en recidivepreven-tie van alcoholopname), tabaksmisbruik (bv. verslaving aan, beëindiging van en/of afhankelijkheid van roken, inclusief behandeling voor vermindering van hunkering en re-cidivepreventie van het roken van tabak), dementie (waar-30 onder geheugenverlies, ziekte van Alzheimer, dementie van veroudering, vasculaire dementie, milde cognitieve verslechtering, leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang en milde neurocognitieve stoornis), sexuele dysfunc-tie bij mannen (bv. erectiel probleem), attaque-35 stoornissen, epilepsie, ontsteking, gastro-intestinale stoornissen (bv. dysfunctie van gastro-intestinale motili-teit of intestinale voortstuwing), aandachtstekortstoornis 1027434 • * 11 (ADD/ADHD), ziekte van Parkinson en type II-diabetes. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de werkwijze gebruikt bij de behandeling van gewichtsverlies, zwaarlijvigheid, boulimia, ADD/ADHD, dementie, alcoholisme en/of tabaksmis-5 bruik.
Verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in combinatie met andere farmaceutische agentia worden toegediend. Farmaceutische agentia die de voorkeur hebben, omvatten gedeeltelijke agonisten van nicotinereceptor, opio-10 id-antagonisten (bv. naltrexon (waaronder naltrexon- depot), antabuse en nalmefeen), dopaminerge agentia (bv. apomorfine), ADD/ADHD-agentia (bv. methylfenidaat-hydrochloride (bv. Ritalin™ en Concerta™), atomoxetine (bv. Strattera™) en amfetaminen (bv. Adderall™) ) en anti-15 zwaarlijvigheidsagentia, zoals apo-B/MTP-remmers, 11β- hydroxysteroïddehydrogenase-1 (ΙΙβ-HSD-type 1)-remmers, peptide YY3-36 of analoga daarvan, MCR-4-agonisten, CCK-A-agonisten, monoamineheropnameremmers, sympathicomimetische agentia, β3-adrenerge receptor-agonisten, dopaminereceptor-20 agonisten, melanocytstimulerend-hormoon-receptor-analoga, 5-HT2c-receptor-agonisten, melanineconcentrerend-hormoon-receptor-antagonisten, leptine, leptine-analoga, leptine-receptor-agonisten, galaninereceptor-antagonisten, lipa-seremmers, bombesinereceptor-agonisten, neuropeptide-Y-25 receptor-antagonisten, thyromimetische agentia, dehydro- epiandrosteron of analoga daarvan, glucocorticoïdreceptor-antagonisten, orexinereceptor-antagonisten, glucagon-achtig-peptide-l-receptor-agonisten, ciliaire neurotrofe factoren, humaan agouti-gerelateerd-eiwit-antagonisten, 30 ghrelinereceptor-antagonisten, histamine-3-receptor- antagonisten of inverse agonisten, en neuromedine-U-receptor-agonisten, en dergelijke.
De combinatietherapie kan worden toegediend als (a) een enkelvoudig farmaceutisch preparaat, dat een verbin-35 ding van de onderhavige uitvinding, ten minste één bijko mend farmaceutisch agens, dat boven is beschreven, en een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) excipiënt, verdunningsmid- 1027434 • 1 12 del of drager bevat; of (b) twee afzonderlijke farmaceutische preparaten, die (i) een eerste preparaat, bevattende een verbinding van de onderhavige uitvinding en een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) excipiënt, verdunningsmiddel of 5 drager, en (ii) een tweede preparaat, bevattende ten minste één bijkomend farmaceutisch agens, dat boven is beschreven, en een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) excipient, verdunningsmiddel of drager, bevatten. De farmaceutische preparaten kunnen gelijktijdig of opeenvolgend, en in 10 een willekeurige volgorde worden toegediend.
In nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt een farmaceutische kit verschaft voor gebruik door een consument om bij een dier ziekten, aandoeningen en/of stoornissen te behandelen die worden gemoduleerd door can-15 nabinoïdreceptor-antagonisten. De kit bevat a) een geschikte doseringsvorm die een verbinding van de onderhavige uitvinding bevat; en b) instructies die een werkwijze beschrijven voor het gebruiken van de doseringsvorm om ziekten te behandelen die zijn verbonden met de modulering 20 van de cannabinoidreceptor (bij voorkeur de CBl-receptor).
In nog een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding bevindt zich een farmaceutische kit, bevattende: a) een eerste doseringsvorm, die (i) een verbinding van de onderhavige uitvinding en (ii) een farmaceutisch 25 aanvaardba(a)r(e) drager, excipiënt of verdunningsmiddel bevat; b) een tweede doseringsvorm, die (i) een bijkomend farmaceutisch agens, dat boven is beschreven, en (ii) een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) drager, excipiënt of verdunningsmiddel bevat; en c) een houder.
30
Definities
Zoals hierin gebruikt, verwijst de term "alkyl" naar een koolwaterstof groep met de algemene formule CnH2n+i· De alkaangroep kan recht of vertakt zijn. De term "(Ci— 35 C6)alkyl" verwijst bijvoorbeeld naar een monovalente, rechte of vertakte alifatische groep die 1 tot 6 koolstof-atomen bevat (bv. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n- 1027434
1 I
13 butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, 3,3-dimethyl-propyl, hexyl, 2-methylpentyl en dergelijke). Evenzo hebben het alkylgedeelte (i.e. alkylrest) van een alkoxy-, 5 acyl- (bv. alkanoyl-), alkylamino-, dialkylamino- en alkylthiogroep dezelfde definitie als boven. Wanneer wordt aangegeven dat de alkaangroep of alkylrest "eventueel gesubstitueerd" is, dan kan deze niet-gesubstitueerd zijn of gesubstitueerd met één of meer substituenten (gewoonlijk 10 één tot drie substituenten, behalve in het geval van halo-geensubstituenten zoals perchloor of perfluoralkylen) , on-afhankelijk gekozen uit de groep van substituenten die beneden zijn vermeld in de definitie voor "gesubstitueerd". "Halogeen-gesubstitueerd alkyl" verwijst naar een alkyl-15 groep die is gesubstitueerd met één of meer halogeenatomen (bv. "fluor-gesubstitueerd alkyl" verwijst naar fluorme-thyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1-fluorethyl, 2- fluorethyl, 1,1-difluorethyl, 1,2-difluorethyl, 2,2- difluorethyl, 1,1,1-trifluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 20 1,1,2-trifluorethyl, 1,2,2-trifluorethyl, 1,2,2,2-tetra- fluorethyl, 1,1,2,2-tetrafluorethyl, 1,1,1,2-tetrafluor- ethyl, 1,1,2,2,2-pentafluorethyl, 1,1,1,2,2-pentafluor ethyl, perfluorethyl etc.). Halogeen-gesubstitueerde alky-len die de voorkeur hebben, zijn de chloor- en fluor-25 gesubstitueerde alkylen, met meer voorkeur fluor-gesubstitueerde alkylen. Wanneer gesubstitueerd, zijn de alkaanradicalen of alkyldelen bij voorkeur fluorsubstitu-enten (zoals boven beschreven), of 1 of 2 substituenten, onafhankelijk gekozen uit (C1-C3) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, 30 (C2-C3) alkenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige hetero ring, chloor, cyaan, hydroxy, (C1-C3) alkoxy, aryloxy, amino, (Ci-C6) alkylamino, di-(C1-C4) alkylamino, aminocar-boxylaat (i.e. (C1-C3) alkyl-O-C (O)-NH-) , hydroxy (C2- C3) alkylamino, of keto (oxo), en met meer voorkeur 1 tot 3 35 fluorgroepen, of 1 substituent, gekozen uit (C1-C3) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (CöJaryl, 6-ledige-heteroaryl, 3- tot 6- 1027434 14
« I
ledige heteroring, (C1-C3) alkoxy, (Ci~C4) alkylamino of di-(C1-C2) alkylamino.
De termen "gedeeltelijk of volledig verzadigde carbo-cyclische ring" (ook "gedeeltelijk of volledig verzadigde 5 cycloalkyl" genoemd) verwijst naar niet-aromatische ringen die ofwel gedeeltelijk, ofwel volledig gehydrogeneerd zijn en die kunnen vóórkomen als een enkelvoudige ring, bicy-clische ring of een spiraalvormige ring. Tenzij anders gespecificeerd, is de carbocyclische ring gewoonlijk een 3-10 tot 8-ledige ring. Gedeeltelijk of volledig verzadigde carbocyclische ringen (of cycloalkyl) omvatten bijvoorbeeld groepen zoals cyclopropyl, cyclopropenyl, cyclobu-tyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopenta-diënyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadiënyl, norbor-15 nyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), norbornenyl, bicyclo- [2.2.2]octyl, en dergelijke. Wanneer het wordt aangegeven dat de gedeeltelijk verzadigde of volledig verzadigde cy-cloalkylgroep "eventueel gesubstitueerd" is, dan kan deze niet-gesubstitueerd zijn, of gesubstitueerd met één of 20 meer substituenten (kenmerkend, één tot drie substituen-ten) , onafhankelijk gekozen uit de groep van substituenten die beneden in de definitie voor "gesubstitueerd" zijn vermeld. Een gesubstitueerde carbocyclische ring omvat ook groepen waarbij de carbocyclische ring is gecondenseerd 25 met een fenylring (bv. indanyl). De carbocyclische groep kan door middel van één van de koolstofatomen binnen in het carbocyclische ring-systeem zijn verbonden met de chemische entiteit of de chemische rest. Wanneer gesubstitueerd, is de carbocyclische groep bij voorkeur gesubstitu-30 eerd met 1 of 2 substituenten, onafhankelijk gekozen uit (C1-C3) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (Ci-Cö) alkylidenyl, aryl, he-teroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, chloor, fluor, cyaan, hydroxy, (C1-C3) alkoxy, aryloxy, amino, (Ci-C6)alkylamino, di-(C1-C4)alkylamino, aminocarboxylaat (i.e. 35 (C1-C3) alkyl-O-C (O)-NH-) , hydroxy (C2-C3) alkylamino, of keto (oxo), en met meer voorkeur 1 of 2 substituenten die onafhankelijk zijn gekozen uit (Cx-C2) alkyl, 3- tot 6-ledige 1 0 2 7 4 3 4 « t 15 heteroring, fluor, (C1-C3) alkoxy, (C1-C4) alkylamino of di-(Ci-C2)alkylaraino. Evenzo heeft welk cycloalkylgedeelte van een groep dan ook (bv. cycloalkylalkyl, cycloalkylamino etc.) dezelfde definitie als boven.
5 De term "gedeeltelijk verzadigde of volledig verza digde heterocyclische ring" (ook "gedeeltelijk verzadigde of volledig verzadigde heteroring" genoemd) verwijst naar niet-aromatische ringen die ofwel gedeeltelijk, ofwel volledig gehydrogeneerd zijn en die kunnen vóórkomen als een 10 enkelvoudige ring, bicyclische ring of een spiraalvormige ring. Tenzij anders gespecificeerd, is de heterocyclische ring gewoonlijk een 3- tot 6-ledige ring, bevattende 1 tot 3 heteroatomen (bij voorkeur 1 of 2 heteroatomen), onafhankelijk gekozen uit zwavel, zuurstof en/of stikstof. Ge-15 deeltelijk verzadigde of volledig verzadigde heterocyclische ringen omvatten groepen zoals epoxy, aziridinyl, te-trahydrofuranyl, dihydrofuranyl, dihydropyridinyl, pyrro-lidinyl, N-methylpyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazoli-nyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, 2H-pyranyl, 20 4H-pyranyl, 2H-chromenyl, oxazinyl, morfolino, thiomorfo-lino, tetrahydrothiënyl, tetrahydrothiënyl-1,1-dioxide, en dergelijke. Wanneer het wordt aangegeven dat de gedeeltelijk verzadigde of volledig verzadigde heteroringgroep "eventueel gesubstitueerd" is, dan kan deze niet-25 gesubstitueerd zijn, of gesubstitueerd met één of meer substituenten (kenmerkend, één tot drie substituenten), onafhankelijk gekozen uit de groep van substituenten die beneden in de definitie voor "gesubstitueerd" zijn vermeld. Een gesubstitueerde heterocyclische ring omvat groe-30 pen waarbij de heterocyclische ring is gecondenseerd met een aryl- of heteroarylring (bv. 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-indolyl, 2,3-dihydrobenzothiofenyl, 2,3-dihydrobenzothiazolyl etc.). Wanneer gesubstitueerd, is de heteroringgroep bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 35 substituenten, onafhankelijk gekozen uit (C1-C3)alkyl, (C3-C$) cycloalkyl, (C2-C4) alkenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, chloor, fluor, cyaan, hydroxy, (Ci~ . 1 0 27 A 3 4 16 C3) alkoxy, aryloxy, amino, (Ci-Cö) alkylamino, di-(Cj-C3)alkylamino, aminocarboxylaat (i.e. (C1-C3)alkyl-O-C(0)- NH-), of keto (oxo) , en met meer voorkeur met 1 of 2 sub-stituenten die onafhankelijk zijn gekozen uit (C1-C3)alkyl, 5 (C3-C6) cycloalkyl, (CöJaryl, 6-ledige-heteroaryl, 3- tot 6- ledige heteroring, of fluor. De heterocyclische groep kan met de chemische entiteit of de chemische rest zijn verbonden door middel van één van de ringatomen binnen in het heterocyclische ring-systeem. Evenzo heeft welk hetero-10 ringgedeelte van een groep dan ook (bv. heteroring-gesubstitueerd alkyl, heteroring-carbonyl etc.) dezelfde definitie als boven.
De term "aryl" of "aromatische carbocyclische ring" verwijst naar aromatische delen met een enkelvoudig (bv. 15 fenyl) of een gecondenseerd ringsysteem (bv. naftaleen, antraceen, fenantreen etc.). Een kenmerkende arylgroep is (een) 6- tot 10-ledige, aromatische carbocyclische ring(en). Wanneer het wordt aangegeven dat de arylgroepen "eventueel gesubstitueerd" zijn, dan kunnen zij niet-20 gesubstitueerd zijn, of gesubstitueerd met één of meer substituenten (bij voorkeur niet meer dan drie substituen-ten), onafhankelijk gekozen uit de groep van substituenten die beneden in de definitie voor "gesubstitueerd" zijn vermeld. Gesubstitueerde arylgroepen omvatten een keten 25 van aromatische delen (bv. bifenyl, terfenyl, fenylnafta- lyl etc.). Wanneer gesubstitueerd, zijn de aromatische delen bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten, onafhankelijk gekozen uit (C1-C4) alkyl, (C2-C3) alkenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, broom, 30 chloor, fluor, jood, cyaan, hydroxy, (C1-C4) alkoxy, ary loxy, amino, (Οχ-Οβ) alkylamino, di-(C1-C3) alkylamino, of aminocarboxylaat (i.e. (C1-C3)alkyl-O-C(O)-NH-) , en met meer voorkeur 1 of 2 substituenten die onafhankelijk zijn gekozen uit (C1-C4) alkyl, chloor, fluor, cyaan, hydroxy of 35 (C1-C4) alkoxy. De arylgroep kan met de chemische entiteit of de chemische rest zijn verbonden door middel van één van de koolstofatomen binnen in het aromatische ring- 1027434 * * 17 systeem. Evenzo heeft het arylgedeelte (i.e. de aromatische rest) van een aroyl of aroyloxy (i.e. (aryl)-C(O)-0-) dezelfde definitie als boven.
De term "heteroaryl" of "heteroaromatische ring" ver-5 wijst naar aromatische delen die ten minste één heteroa-toom bevatten (bv. zuurstof, zwavel, stikstof of combinaties daarvan) binnen in een 5- tot 10-ledig, aromatisch ringsysteem (bv. pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, indolyl, indazolyl, thiënyl, furanyl, benzofuranyl, oxazolyl, imi-10 dazolyl, tetrazolyl, triazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thi-azolyl, purinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinoli-nyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl etc.). De heteroaromatische rest kan bestaan uit een enkelvoudig of gecondenseerd ringsysteem. Een kenmerkende enkelvoudige heteroarylring 15 is een 5- tot 6-ledige ring die één tot drie heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, en een kenmerkend gecondenseerd heteroarylringsys-teem is een 9- tot 10-ledig ringsysteem dat één tot vier heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, 20 zwavel en stikstof. Wanneer het wordt aangegeven dat de heteroarylgroepen "eventueel gesubstitueerd" zijn, dan kunnen zij niet-gesubstitueerd zijn, of gesubstitueerd met één of meer substituenten (bij voorkeur niet meer dan drie substituenten) , onafhankelijk gekozen uit de groep van 25 substituenten die beneden in de definitie voor "gesubstitueerd" zijn vermeld. Wanneer gesubstitueerd, zijn de heteroaromatische delen bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten, onafhankelijk gekozen uit (C1-C4) alkyl, (C2-C3) alkenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige hetero-30 ring, broom, chloor, fluor, jood, cyaan, hydroxy, (Cj.-C4)alkoxy, aryloxy, amino, (Ci-Cö) alkylamino, di-(Ci-C3) alkylamino, of aminocarboxylaat (i.e. (C1-C3) alkyl-O- C(O)-NH-), en met meer voorkeur 1 of 2 substituenten die onafhankelijk zijn gekozen uit (C1-C4)alkyl, chloor, fluor, 35 cyaan, hydroxy, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkylamino of di-(Ci~ C2)alkylamino. De heteroarylgroep kan met de chemische entiteit of de chemische rest zijn verbonden door middel van 1027434 18 « , één van de atomen binnen in het aromatische ring-systeem (bv. imidazool-l-yl, imidazool-2-yl, imidazool-4-yl, imi-dazool-5-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrid-5-yl of pyrid-6-yl). Evenzo heeft het heteroarylgedeelte 5 (i.e. de heteroaromatische rest) van een heteroaroyl of heteroaroyloxy (i.e. (heteroaryl)-C(0)-0-) dezelfde definitie als boven.
De term "acyl" verwijst naar waterstof, alkyl, gedeeltelijk verzadigd of volledig verzadigd cycloalkyl, ge-10 deeltelijk verzadigde of volledig verzadigde heteroring, aryl, en heteroaryl-gesubstitueerde carbonylgroepen. Acyl omvat bijvoorbeeld groepen zoals (Ci-Cö) alkanoyl (bv. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, caproyl, t-butylacetyl etc.), (C3-C6)cycloalkylcarbonyl (bv. cyclopro-15 pylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cy-clohexylcarbonyl etc.), heterocyclisch carbonyl (bv. pyr-rolidinylcarbonyl, pyrrolid-2-on~5-carbonyl, piperidinyl-carbonyl, piperazinylcarbonyl, tetrahydrofuranylcarbonyl etc.), aroyl (bv. benzoyl) en heteroaroyl (bv. thiofenyl-20 2-carbonyl, thiofenyl-3-carbonyl, furanyl-2-carbonyl, fu-ranyl-3-carbonyl, lH-pyrroyl-2-carbonyl, lH-pyrroyl-3-carbonyl, benzo[b]thiofenyl-2-carbonyl etc.). Bovendien kan het alkyl-, cycloalkyl-, heteroring-, aryl- en heteroarylgedeelte van de acylgroep één van de groepen zijn die 25 zijn beschreven in de bovengenoemde respectieve definities. Wanneer het wordt aangegeven dat de acylgroep "eventueel gesubstitueerd" is, dan kan deze niet-gesubstitueerd zijn, of eventueel gesubstitueerd met één of meer substi-tuenten (kenmerkend, één tot drie substituenten), onafhan-30 kelijk gekozen uit de groep van substituenten die beneden in de definitie voor "gesubstitueerd" zijn vermeld, of het alkyl-, cycloalkyl-, heteroring-, aryl- en heteroarylgedeelte van de acylgroep kan zijn gesubstitueerd zoals boven beschreven in respectievelijk de voorkeurslijst, en 35 lijst met meer voorkeur van substituenten.
De term "gesubstitueerd" stelt zich met name één of meer substituties voor die in de techniek gebruikelijk 1027434 • » 19 zijn, of neemt deze in overweging. Het wordt echter door de gemiddelde vakman gewoonlijk begrepen dat de substitu-enten dienen te worden gekozen opdat zij niet op ongunstige wijze de farmacologische kenmerken van de verbinding 5 beïnvloeden of op ongunstige wijze het gebruik van het geneesmiddel verstoren. Geschikte substituenten voor welke van de boven gedefinieerde groepen dan ook omvatten (Ci~ C6) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, {C2-Ct) alkenyl, (Ci-C6)- alkylidenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, . 10 halogeen (bv. chloor, broom, jood en fluor), cyaan, hydroxy, (Cx-C6)alkoxy, aryloxy, sulfhydryl (mercapto), (Ci-Cö)alkylthio, arylthio, amino, mono- of di-(Ci-C6) alkylamino, quaternaire ammoniumzouten, amino(Ci-C6)alkoxy, aminocarboxylaat (i.e. (Ci-Cö) alkyl-O-C(O)-NH-), 15 hydroxy (C2-C6) alkylamino, amino (Ci-Cö) alkylthio, cyaanami-no, nitro, (Ci-Cê) carbamyl, keto (oxo), acyl, (Ci-Ce) alkyl-CO2-, glycolyl, glycyl, hydrazino, guanyl, sulfamyl, sul-fonyl, sulfinyl, thio (Ci-C6) alkyl-C (O)-, thio (Ci-Cg) alkyl-C02- en combinaties daarvan. In het geval van gesubstitu-20 eerde combinaties, zoals "gesubstitueerd aryl(Ci-C6)alkyl", kan ofwel de aryl-, ofwel de alkylgroep zijn gesubstitueerd, of kunnen zowel de aryl- als de alkylgroepen zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten (kenmerkend, één tot drie substituenten, behalve in het geval van per-25 halogeensubstituties). Een aryl- of heteroaryl-gesubstitueerde, carbocyclische of heterocyclische groep kan een gecondenseerde ring zijn (bv. indanyl, dihydroben-zofuranyl, dihydro-indolyl etc.).
De term "solvaat" verwijst naar een moleculair com-30 plex van een verbinding, die wordt vertegenwoordigd door Formule (I) of (II) (inclusief prodrugs en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan), met één of meer oplosmiddel-moleculen. Dergelijke oplosmiddelmoleculen zijn die welke gewoonlijk worden gebruikt in de farmaceutische techniek, 35 waarvan bekend is dat zij onschadelijk voor de ontvanger zijn, bv. water, ethanol en dergelijke. De term "hydraat" 1027434 20 verwijst naar het complex waarin het oplosmiddelmolecuul water is.
De term "beschermende groep" of "Pg" verwijst naar een substituent die gewoonlijk wordt gebruikt om een spe-5 cifieke functionaliteit te blokkeren of beschermen, terwijl andere functionele groepen op de verbinding reageren. Een "amino-beschermende groep" is bijvoorbeeld een substituent die is verbonden met een aminogroep, die de amino-functionaliteit in de verbinding blokkeert of beschermt. 10 Geschikte amino-beschermende groepen omvatten acetyl, trifluoracetyl, t-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBz) en 9-fluorenylmethylenoxycarbonyl (Fmoc). Evenzo verwijst een "hydroxy-beschermende groep" naar een substituent van een hydroxygroep die de hydroxyfunctionaliteit 15 blokkeert of beschermt. Geschikte beschermende groepen omvatten acetyl en silyl. Een "carboxy-beschermende groep" verwijst naar een substituent van de carboxygroep die de carboxyfunctionaliteit blokkeert of beschermt. Gebruikelijke carboxy-beschermende groepen omvatten -CH2CH2S02Ph, 20 cyaanethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl, 2-(p-tolueensulfonyl)ethyl, 2-(p-nitrofenyl-sulfenyl)ethyl, 2-(difenylfosfino)-ethyl, nitro-ethyl en dergelijke. Voor een algemene beschrijving van beschermende groepen en hun gebruik, zie T.W. Greene, Protective 25 Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
De frase "therapeutisch effectieve hoeveelheid" betekent een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding die (i) de specifieke ziekte, aandoening of 30 stoornis behandelt of voorkomt, (ii) één of meer symptomen van de specifieke ziekte, aandoening of stoornis verzwakt, verbetert of uitbant, of (iii) het begin van één of meer symptomen van de specifieke ziekte, aandoening of stoornis die hierin zijn beschreven, voorkomt of vertraagt.
35 De term "dier" verwijst naar mensen (mannelijk of vrouwelijk), gezelschapsdieren (bv. honden, katten en paarden), dieren voor voedselbron, dierentuindieren, zee- 1027434 21 dieren, vogels en andere vergelijkbare diersoorten. "Eetbare dieren" verwijst naar dieren voor voedselbron, zoals koeien, varkens, schapen en gevogelte.
De frase "farmaceutisch aanvaardbaar" geeft aan dat 5 de stof of het preparaat chemisch en/of toxicologisch compatibel moet zijn met de andere ingrediënten die een preparaat vormen, en/of het zoogdier dat daarmee wordt behandeld.
De termen "het behandelen", "behandelen" of "behande-10 ling" behelzen zowel preventieve, i.e. profylactische, als palliatieve behandeling.
De termen "gemoduleerd door een cannabinoïdreceptor" of "modulering van een cannabinoïdreceptor" verwijst naar de activatie of deactivatie van een cannabinoïdreceptor.
15 Een ligand kan bijvoorbeeld werken als een agonist, ge deeltelijke agonist, inverse agonist, antagonist of gedeeltelijke antagonist.
De term "antagonist" omvat zowel volledige antagonisten en gedeeltelijke antagonisten, als inverse agonisten.
20 De term "CB-l-receptor" verwijst naar de G-eiwit- gekoppelde type 1-cannabinoïdreceptor.
De term "verbindingen van de onderhavige uitvinding" (tenzij met name anders geïdentificeerd) verwijst zowel naar verbindingen met Formules (I), (II)/ (I-A), (I-B), 25 (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), (I-J), (I-K), (I-L), (I-M), (I-N), (I-O), (I-P) en (I-Q), pro- drugs daarvan, farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen, en/of prodrugs, en hydraten of solvaten van de verbindingen, zouten, en/of prodrugs, als naar alle 30 stereo-isomeren (waaronder diastereo-isomeren en enantio-meren), tautomeren en isotopisch gemerkte verbindingen. Alle amorfe en kristallijnen vormen van de verbindingen zijn eveneens inbegrepen.
Zoals hierin gebruikt, duiden structuren die zijn ge-35 tekend met cirkels binnen in een ring aromaticiteit aan. De volgende chemische rest duidt bijvoorbeeld een pyra-zoolring aan wanneer A stikstof is en B koolstof is; en de 1 0 27 4 3 4
• V
22 chemische rest duidt een imidazool aan wanneer A koolstof is en B stikstof is.
SH- 3y-R' JCH' R1 R1 R1
10 GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING
Verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gesynthetiseerd met behulp van synthetische routes die processen omvatten die analoog zijn met die welke in de chemische technieken algemeen bekend zijn, in het bij-15 zonder in het licht van de hierin bevatte beschrijving. De uitgangsmaterialen zijn gewoonlijk verkrijgbaar bij commerciële bronnen zoals Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) of worden gemakkelijk bereid met gebruikmaking van werkwijzen die voor de gemiddelde vakman algemeen bekend zijn 20 (bv. bereid met behulp van werkwijzen die in het algemeen worden beschreven in Louis F. Fieser en Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.) of Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlijn, inclusief 25 supplementen (ook verkrijgbaar via de on line database van Beilstein)).
Voor illustratieve doeleinden verschaffen de beneden afgebeelde reactieschema's zowel mogelijke routes voor het synthetiseren van de verbindingen van de onderhavige uit-30 vinding, als sleuteltussenproducten. Voor een gedetailleerdere beschrijving van de individuele reactiestappen, zie de benedengenoemde Voorbeeldensectie. De gemiddelde vakman zal erkennen dat andere synthetische routes kunnen worden gebruikt om de inventieve verbindingen te syntheti-35 seren. Alhoewel specifieke uitgangsmaterialen en reagentia in de schema's worden afgeheeld en beneden worden besproken, kunnen andere uitgangsmaterialen en reagentia gemak- 1027434 23 kelijk worden gesubstitueerd om een verscheidenheid aan derivaten en/of reactieomstandigheden te verschaffen. Bovendien kunnen vele van de verbindingen die worden bereid met behulp van de beneden beschreven werkwijzen, verder 5 worden gemodificeerd in het licht van deze beschrijving, met gebruikmaking van conventionele chemie die voor de gemiddelde vakman algemeen bekend is.
Bij de bereiding van verbindingen van de onderhavige uitvinding kan bescherming van afgelegen functionaliteit 10 (bv. primair of secundair amine) van tussenproducten noodzakelijk zijn. De noodzaak voor dergelijke bescherming zal, afhankelijk van de aard van de afgelegen functionaliteit en de omstandigheden van de bereidingswerkwijzen, variëren. Geschikte amino-beschermende groepen (NH-Pg) om-15 vatten acetyl, trifluoracetyl, t-butoxycarbonyl(BOC) , ben-zyloxycarbonyl (CBz) en 9-fluorenylmethyleenoxycarbonyl (Fmoc). De noodzaak voor dergelijke bescherming wordt door de gemiddelde vakman gemakkelijk bepaald. Voor een algemene beschrijving van beschermende groepen en hun gebruik, 20 zie T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Schema I schetst de algemene werkwijzen die men zou kunnen gebruiken om verbindingen van de onderhavige uitvinding te verschaffen waarbij A stikstof is, B koolstof 25 is en X O is (i.e. verbinding met Formule (I-A)).
1027434 « · 24
co2r V_^o2r =\,C02R
R' VN ' -*- r’-^xn ' y g. % !
_ · R R
5 R = alkyl f1 , 1 aJ (1b)
Λ J
- ~ >r - -&r
N R^N'N R-^'M'N
R R° R» (16) 0« (1c) 15 1 - YHR4 NHR* Λ S k °y-/C°2R 0Y_/C02r O ^οο2η ---- -- Jri
N R^N' R-^m-N
20 R° R° *o (1° /
25 r^U'R
°V>0 #A%
N
ft 30 "·Α»
Schema I
De uitgangspyrazoolester kan worden bereid met behulp van werkwijzen die zijn beschreven in Amerikaans octrooi 5,624,941, en wordt hier bij referentie opgenomen. Het 35 broomtussenproduct (la) kan worden bereid met gebruikmaking van conventionele bromeringswerkwijzen die voor de gemiddelde vakman algemeen bekend zijn. De pyrazoolester 1027434 1 4 25 kan bijvoorbeeld met broom worden behandeld in een pro-tisch oplosmiddel (bv. azijnzuur) bij een temperatuur van ongeveer 10°C tot ongeveer -10°C. Een vinylgroep kan vervolgens worden ingebracht door middel van het behandelen 5 van het broomtussenproduct (la) met tributylvinyltin en tetrakistrifenylfosfinepalladium in een polair oplosmiddel (bv. dimethylformamide (DMF)) bij een verhoogde temperatuur. De vinylgroep kan vervolgens oxidatief worden gesplitst tot het corresponderende aldehyde. Het vinyltus-10 senproduct (lb) kan bijvoorbeeld worden behandeld met os-miumtetroxide in de aanwezigheid van N-methylmorfoline-N-oxide in een waterig oplosmiddel (bv. dioxan en water) bij ongeveer kamertemperatuur, gevolgd door behandeling met natriumperjodaat. De aldehydegroep kan vervolgens worden 15 omgezet tot een hydroxygroep door middel van het behandelen van aldehydetussenproduct (lc) met een percarbonzuur (bv. ra-chloorperbenzoëzuur) in een aprotisch oplosmiddel (bv. dichloormethaan), gevolgd door behandeling met een sterke base (bv. triëthylamine) in een protisch oplosmid-20 del (bv. methanol). Een geschikte allylgroep kan worden gecondenseerd met de hydroxygroep, waardoor het gewenste allylethertussenproduct (le) wordt gevormd met gebruikmaking van conventionele middelen. Hydroxytussenproduct (ld) kan bijvoorbeeld worden behandeld met een sterke base (bv. 25 natriumhydride), gevolgd door de toevoeging van het gewenste allylbromide in een polair oplosmiddel (bv. dime-thylsulfoxide (DMSO)). De overhangende olefinegroep kan oxidatief worden gesplitst tot het corresponderende aldehyde daarvan, met gebruikmaking van werkwijzen die analoog 30 zijn met die welke boven zijn beschreven voor de omzetting van vinyltussenproduct (lb) tot het corresponderende aldehydetussenproduct (lc) daarvan. De gewenste aminogroep (-NHR4) kan worden ingebracht door middel van het behandelen van aldehydetussenproduct (le) met het gewenste amine 35 (R4NH2) in de aanwezigheid van natriumtriacetoxyboorhydride (NaBH(OAc)3) in een protisch oplosmiddel (bv. azijnzuur en 1,2-dichloorethaan) . De carboxy-beschermende groep kan 1027434
I I
26 worden verwijderd door middel van het behandelen van de ester met een sterke base (bv. een alkalimetaalh^droxide, zoals kaliumhydroxide) in een protisch oplosmiddel (bv. ethanol). Het aminotussenproduct (lh) kan vervolgens wor-5 . den gecycliseerd tot het eindproduct (I-A) door middel van behandeling met cyclisch 1-propaanfosforzuuranhydride, in de aanwezigheid van een base (bv. triëthylamine) , in een aprotisch oplosmiddel (1,2-dichloorethaan).
Schema 2 beneden illustreert een alternatieve synthe-10 se van tussenproduct (ld).
(» * R,/YCI___ 0 00 15 (2a) , R° R° ν' rr > "’Ύ ~ «'W — WSr R 0 0 0 0 *1d> (2c) (2b) 25
Schema II
Het keto-estertussenproduct (2a) kan worden bereid door middel van het condenseren van het gewenste zuurchlo-ride met 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4,6-dion in de aanwezig-30 heid van een base (bv. pyridine) in een aprotisch oplosmiddel (bv. methyleenchloride), gevolgd door het verhitten bij een verhoogde temperatuur in een protisch oplosmiddel (bv. ethanol). Het hydrazonotussenproduct (2b) kan vervolgens worden bereid door middel van het behandelen van de 35 keto-ester (2a) met het gewenste amine in de aanwezigheid van natriumnitraat in een zuur medium (bv. waterig azijnzuur) . De broomgroep kan vervolgens worden ingebracht met 1027434 27 gebruikmaking van standaardbromeringswerkwijzen die voor de gemiddelde vakman algemeen bekend zijn. Tussenproduct (2b) kan bijvoorbeeld worden behandeld met koper (II)-bromide in een aprotisch oplosmiddel (bv. ethylacetaat en 5 chloroform) bij een verhoogde temperatuur. Cyclisatie van het broomtussenproduct (2c) kan vervolgens worden bewerkstelligd door middel van het verhitten in een polair oplosmiddel (bv. methanol) in de aanwezigheid van natri-umacetaat (of triëthylamine).
10 Schema III schetst een alternatieve werkwijze voor het synthetiseren van verbindingen van de onderhavige uitvinding waarbij A stikstof is, B koolstof is en X O is (i.e. verbinding met Formule (I-B)), beginnend met tussenproduct (ld) .
15 R\/ 4 R\> 4 RVR3aR< ho->Vr h(Ovr °C>0 20 R’ -;N «ο-ί* ^9· , r° r· (1d) Π (3a) <μΒ> 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 0 ? 7 A * 4 2
Schema III
3
Het amidetussenproduct (3a) kan worden bereid uit de 4 carbonzuurester (ld) door middel van het condenseren van 5 de gewenste hydroxyaminoverbinding met tussenproduct (le), 6 bij een verhoogde temperatuur in een aprotisch oplosmiddel 7 (bv. tolueen) . De verbinding met Formule (I-B) kan vervol 8 gens worden geproduceerd met gebruikmaking van standaard- 9 ethervormende reacties die voor de gemiddelde vakman alge 10 meen bekend zijn. De etherkoppeling kan bijvoorbeeld wor- 11 den gevormd met gebruikmaking van de Mitsunobu-reactieomstandigheden (1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine • · 28 (ADDP) in de aanwezigheid van trifenylfosfine). Zie Mits-unobu, 0., Synthesis/ 1 (1981).
Schema IV schetst de algemene werkwijzen die men zou kunnen gebruiken om verbindingen van de onderhavige uit-5 vinding te verschaffen waarbij A stikstof is, B koolstof is en X -C(R2b) (R2c)- is, waarbij R2b en R2c zoals boven gedefinieerd zijn.
10 >
Br. C02R \_/C02R r co2h — .-o — v<i t° R'. R* (1a) (4a) (4b) 15
0S02R' OH
CONHR4 SA CONHR" R“>L.CONHR4 20 R )ri· R Vlf R'-V* -- Κ’Λ'Ν - rU-r'n
& R" R" I
(4e) (4d) (4c) 25 .R4 r2c^\_/^°
n N
30 R° (l-C) 1 1027434
Schema IV
29
De allylgroep van tussenproduct (4a) kan worden ingébracht via een door palladium (Pd(0)) gekatalyseerde koppeling van het broomtussenproduct (la) met het gewenste organostannaan met gebruikmaking van werkwijzen die ana-5 loog zijn met die welke zijn beschreven door Martorell, G., et al. in "Palladium catalyzed cross-coupling of phenol triflates with organostannanes. A versatile approach for the synthesis of substituted resorcinol dimethyl esters," Tetrahedron Lett, 31(16), 2357-2360 10 (1990). Tussenproduct (la) kan bijvoorbeeld worden behan deld met het gewenste organostannaan (bv. allyl-SnBua) in de aanwezigheid van een palladiumkatalysator (bv. Pd(0)/fosfine (bv. trifenylfosfine, 1,1'-bisdifenyl-fosfinoferroceen [1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene] 15 (dppf), 1,3-bisdifenylfosfinopropaan [1,3-bisdiphenyl- phosphinopropane] (dppp) of 1,2-bisdifenylfosfino-ethaan [1,2-bisdiphenylphosphinoethane] (dppe))/lithiumchloride) in refluxend DMF. De carboxy-beschermende groep kan worden verwijderd met gebruikmaking van conventionele werkwijzen 20 die voor de gemiddelde vakman algemeen bekend zijn, zoals behandeling met een sterke alkalibase (bv. kaliumhydroxi-de) in een protisch oplosmiddel (bv. ethanol). De carboxy-groep kan vervolgens worden gecondenseerd met het gewenste amine (R4NH2) , waardoor het amidetussenproduct (4c) wordt 25 geproduceerd. Carbonzuurtussenproduct (4b) kan bijvoorbeeld worden behandeld met R4NH2 in de aanwezigheid van cyclisch 1-propaanfosforzuuranhydride en een base (bv. tri-ethylamine) in een aprotisch oplosmiddel (bv. 1,2-dichloorethaan). De vinylgroep van het amidetussenproduct 30 (4c) kan worden gehydrateerd met gebruikmaking van conven tionele middelen die voor de gemiddelde vakman algemeen bekend zijn. Amidetussenproduct (4c) kan bijvoorbeeld worden behandeld met 9-borabicyclo[3.3.1]nonaan (9-BBN) in een aprotisch oplosmiddel (bv. tetrahydrofuran (THF)), ge-35 volgd door de toevoeging van waterstofperoxide en waterig natriumhydroxide. Het resulterende hydroxytussenproduct (4d) kan vervolgens worden gesulfoneerd door middel van - 1 0 27 4 3 4 30 het laten reageren van de hydroxygroep met een alkylsulfo-nylchloride (bv. R'SC^Cl) in de aanwezigheid van een base (bv. triëthylamine) en een aprotisch oplosmiddel (methy-leenchloride). Het sulfonaattussenproduct (4e) kan worden 5 gecycliseerd tot het eindproduct (I-C) door middel van het behandelen met een sterke base (bv. natriumhydride) in een aprotisch oplosmiddel (bv. THF).
Schema V schetst de algemene werkwijzen die men zou kunnen gebruiken om verbindingen van de onderhavige uit-10 vinding te verschaffen waarbij Δ stikstof is, B koolstof is en X -N(R2a)- is, waarbij R2a zoals boven gedefinieerd is.
1027434 31 R°
, X . OR 9 '? Rp-NHNH, o HN-N
• ^ RO^ -- r’A^OR — > 5 (5a) ° % ° (5b) (5c)
Hr, R3a N-Pg
R
Rl^N'N R\R3b 10 X R° \ HOvVps
X (5i) \ O H
j/ \ (5h) R3a N-Pg R\ R3b
O VS'* Η,Ν %OR n „ O
I- HNx >-OR °-H _ . Y< O^v^-OR
<5,) RT " "’-v' R° . R° (5g) (5e} (5d) 20 i R3^NH'P9 P3® NH2 3g 3b Κ»Χ> o r*X ’ "V* HN >-oh uJ \\ Γ^ΝΗ K.Jt\ —- , V~0H —- HV*°
25 2. . R "V «'V
25 R Ro (5j) /CL·, (5k) (5m) R\fpg r3I> o · ' on R2—N >_nR R\ R3b p3a 3b Λ n-r Xx 2. ---- jrT° -— HNv>°
R «’Λ·ν r'-O
R* (5n) C-E) (l-D)
oO
Schema V
1027434 32
Lithiumzout (5b) kan worden bereid door middel van behandeling van methylketon (5a) met lithiumhexamethyldi-silazide bij een temperatuur van ongeveer -78°C in een aprotisch oplosmiddel zoals THF, gevolgd door condensatie 5 met diëthyloxalaat, zoals beschreven in WO 00/46209. Het geïsoleerde lithiumzout (5b) wordt vervolgens opgelost in een zuur zoals azijnzuur en genitroseerd door middel van druppelsgewijze toevoeging van waterig natriumnitriet bij een temperatuur van ongeveer 0-10°C (Tetrahedron, 3, 209 10 (1958); Bull. Chem. Soc. Jpn. 52, 208 (1979)). Een gesub stitueerd hydrazine kan vervolgens direct aan het reactie-mengsel worden toegevoegd, waardoor tussenproduct (5c) wordt opgeleverd. Cyclisatie van (5c) wordt bewerkstelligd door middel van het verhitten van tussenproduct (5c) en 15 een katalytische hoeveelheid van een zuur zoals geconcentreerd zwavelzuur in een oplosmiddel zoals isopropanol bij een temperatuur van ongeveer 60°C, waardoor nitrosopyra-zool (5d) wordt verschaft. De nitrosogroep van tussenproduct (5d) kan worden gereduceerd door middel van behande-20 ling van (5d) met natriumdithioniet in een mengsel van oplosmiddelen, zoals ethylacetaat en water, daarbij aminopy-razool (5e) opleverend dat reductief kan worden gealky-leerd met een op geschikte wijze beschermd aminoaldehyde (5f) (zoals tert-butyl-N-(2-oxo-ethyl)carbamaat wanneer R4 25 = H) en een reagens zoals natriumtriacetoxyboorhydride of natriumcyaanboorhydride, waardoor tussenproduct (5g) wordt opgeleverd (zie bv. EP 1329160). Alternatief kan amine (5e) worden gekoppeld met zuur (5h) onder standaardomstandigheden, waardoor amide (5i) wordt opgeleverd, dat ver-30 volgens kan worden gereduceerd (bv. BH3) waardoor amine (5g) wordt opgeleverd. De carboxy-beschermende groep in (5g) kan worden gehydrolyseerd met een sterke base (bv. een alkalimetaalhydroxide zoals kaliumhydroxide) in een polair, protisch oplosmiddel (bv. ethanol), waardoor tus-35 senproduct (5j) wordt opgeleverd. Verwijdering van de ami-no-beschermende groep met gebruikmaking van standaardwerkwijzen (bv. trifluorazijnzuur of waterig HC1 in ethanol 1027434 33 voor verwijdering van Boc-groep, hydrogenolyse voor verwijdering van Cbz-groep) kan de aminozuurderivaat (5k) verschaffen, dat kan cycliseren in de aanwezigheid van een koppelingsreagens (bv. EDC of O-(7-azabenzotriazool-l-yl)-5 N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfaat (HATU)), waardoor de lactam (5m) wordt gevormd. Alternatief kan de-protectie van de aminofunctionaliteit in (5g) met gebruikmaking van standaardomstandigheden, gevolgd door behandeling met een base (bv. natriumethoxide) in een alcoholisch 10 oplosmiddel (bv. ethanol) of met een sterk zuur zoals po-lyfosforzuur (PPA), lactam opbrengen (5m). Verbindingen met formule (I-D) kunnen worden bereid uit (5m) door middel van behandeling met een geschikt alkylerend agens (i.e. R4-X, waarbij X een vertrekkende groep is) in de 15 aanwezigheid van een sterke base (bv. natriumhydride) in een polair oplosmiddel (bv. DMF, THF). Verbindingen met formule (I-E) kunnen worden bereid uit (I-D) door middel van deprotonering met een base zoals natriumhydride of na-triumhexamethyldisilazide in een oplosmiddel zoals DMF, 20 gevolgd door alkylering met R2a-X. Behandeling van (I-D) met een op geschikte wijze gesubstitueerd acylchloride of acylanhydride in de aanwezigheid van een tertiaire base zoals pyridine, triëthylamine of diisopropylethylamine in een niet-polair oplosmiddel zoals CH2C12 of benzeen, kan 25 verbindingen met Formule (I-E) verschaffen waarbij R2a (Ci-C4)alkylcarbonyl is. In bepaalde gevallen kan het noodzakelijk zijn om eerst de N-4-aminogroep in tussenproduct (5m) te beschermen met een trifluoracetylrest die kan worden verwijderd in een eropvolgende stap, volgend op alky-30 lering met R4-X. De R2a-groep in (I-E) kan ook vroeger in de volgreeks worden ingebracht door middel van het behandelen van tussenproduct (5g) met een op geschikte wijze gesubstitueerd acylerend agens, in de aanwezigheid van base (bv. DMAP, pyridine) in een niet-polair oplosmiddel 35 (bv. CH2C12) . Indien noodzakelijk, kan de amiderest in tussenproduct (5g) selectief worden gereduceerd in de aanwezigheid van de esterfunctionaliteit, met gebruikmaking van 1 0 27 A 3 4 34 BH3 in een polair oplosmiddel (bv. THF). Deprotectie van (5g) en cyclisatie, zoals eerder beschreven, kan verbindingen met formule (I-E) verschaffen.
Representatieve voorbeelden van verbindingen met For-5 mule (I-D) die kunnen worden bereid met behulp van de werkwijzen die boven zijn beschreven in Schema IV, omvatten: 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2,2-tri- fluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-e][1,4]di— azepine-8-on en 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-6,6-10 dimethyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-e][1,4]diazepine-8-on.
Een representatief voorbeeld van een verbinding met
Formule (I-E) die kan worden bereid met behulp van de werkwijzen die boven zijn beschreven in Schema IV, omvat 15 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-4,6,6-trimethyl-7- (2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-e][1,4]diazepine-8-on.
Schema VI schetst een variatie in de werkwijze die is beschreven in Schema V waarbij de R4-substituent al aanwe-20 zig is in het uitgangsaldehyde (6a) of zuur (6c).
1027434 35 R3a R3b O / J'V?9 R\/*~RA r 5a N-r4 H2N V-o ° R r3^>\ R3b^>( 5 ΓΪ (6a) ) Q. y— ) o _
R1·—HNv X~~Q -*- HN, , ^~Q
R° R’^> R’^O* \ r3\RM / ¥0 ¥ · (5e, \ΗΟ·^Ν'Ρ8 / * \ il p4 / <6b) (6e) 10 \ / \ (6c) / ' ,r H _ R”-vN 8 „ 15 . ΛΗ."· RV“r. , °,^Λ rN' ί R “^N . HN L_ •o V-r ° R ff* R° j 20 (l-F)
Schéma VI
Het aminopyrazooltussenproduct (5e) kan worden behandeld met een aldehydetussenproduct (6a) in de aanwezigheid van een zuurkatalysator (bv. azijnzuur) en reducerend 25 agens (bv. NaBH3CN, NaBH(0Ac)3) in een niet-polair oplosmiddel (bv. 1,2-dichloorethaan), waardoor tussenproduct (6b) wordt opgeleverd. Alternatief kan amine (5e) worden geacyleerd met zuur (6c) onder standaardomstandigheden, waardoor amide (6d) wordt opgeleverd dat vervolgens kan 30 worden gereduceerd (bv. BH3) , waardoor amine (6b) wordt opgeleverd. Verwijdering van de amino-beschermende groep onder standaardomstandigheden kan tussenproduct (6e) op-.brengen, dat kan worden omgezet tot lactam (I-F) zoals eerder beschreven. Representatieve voorbeelden van verbin-35 dingen met Formule (I-F) die kunnen worden bereid met behulp van de werkwijzen die boven in Schema VI zijn beschreven, omvatten 2-(2-chloorfenyl)-1-(4-chloorfenyl)-9- 1027434 36 methyl-5, 6,7,7a,8,9-hexahydro-2H-2,3,4a,9-tetra-azacyclo-penta[f]azuleen-4-on en 2-(2-chloorfenyl)-1-(4-chloor-fenyl)-2,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-2,3,4a,10-tetra-azaben-zo[f]azuleen-4-on.
5 Schema VII schetst een alternatieve werkwijze om ver bindingen van de onderhavige uitvinding te bereiden waarbij A stikstof is, B koolstof is, R3a waterstof is en R3b waterstof is, en X -N(R2a)- is, waarbij R2a als boven gedefinieerd is.
10 Br
9\ /— *H V /— \ O
H2Ny_^A~0 RZaCHO R 0 BrCH2CH2Br R2a__N^ _^~~0 r’-vn ~~ r,^n-n ~ R.^o· k k i
15 R
(5e) (7a) ™ 20 ^n*r4 ' R^Nk0 // v *’Λ'Ν l· 25 "·°>
Schema VI
Tussenproduct (7a) kan worden bereid uit amine (5e) met gebruikmaking van conventionele reductieve aminerings-werkwijzen die voor de gemiddelde vakman algemeen bekend 30 zijn. Tussenproduct (7a) kan ook worden bereid door middel van acylering van (5e), gevolgd door selectieve amidere-ductie zoals eerder beschreven. Het amine kan vervolgens worden gehomologeerd tot bromide (7b), zoals door middel van alkylering met 1,2-dibroomethaan in de aanwezigheid 35 van een base zoals kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat in een geschikt oplosmiddel (bv. acetonitril, THF of DMF) bij een temperatuur van rond de 0-100°C, met gebruikmaking van 1027434 •· * 37 werkwijzen zoals die welke zijn beschreven in Heteroatom Chemistry/ 13, 63-71 (2002). Eropvolgende behandeling met een primair amine zal een tussenliggend secundair amine opleveren (zie Amerikaans octrooi 6,207,663), dat spontaan 5 kan cycliseren tot het lactam (I-G) . Alternatief kan de ester worden gehydrolyseerd tot het zuur en vervolgens gekoppeld met het amine, waardoor de lactam (I—G) wordt gevormd, met gebruikmaking van omstandigheden die voor de gemiddelde vakman algemeen bekend zijn. Een representatief 10 voorbeeld van een verbinding met Formule (I-G) die kan worden bereid met behulp van de werkwijzen die boven in Schema VII zijn beschreven, omvat 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-4-methyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-e][1,4]diazepine-8-on.
15 Verbindingen van de onderhavige uitvinding waarbij A
koolstof is, B stikstof is, R3a en R3b waterstof zijn en X O is, kunnen worden bereid zoals getoond in Schema VIII.
1027434 « » 38
J ΐ ! HPW^°PS
5 , f * — κ,,νΠ, -, "V^ NHi £ (8a) (8b) (8°) R\/?3t> L^n/R“ (8h) P9 ίο /“HR‘ _ƒ // ,LSCI'BM) U, Β,-'Νγ*Ν r’—Nv^n ' Γ r^nOr R° R° ί (8f) \ (8e) (8d)
10 X
N\ R\
NHR< R*3 R3® R \ /N PS
U V X'R‘ 20 ,trw—^ O=o .— Of R'Y «Xi ï R° · (8g) (l-H) (8·) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1027434 2
Schema VIII
3
Men kan tussenproduct (8a) laten reageren met dialky- 4 laminomalonaat (8b), waardoor het 5-hydroxy-lH-imidazool- 5 4-carbonzuuralkylesterderivaat (8c) wordt verschaft met 6 gebruikmaking van werkwijzen die analoog zijn met die 7 welke zijn beschreven in J. Het. Chem. 19, 193-200 (1982).
8
Behandeling van (8c) met allylbromide in een polair 9 oplosmiddel (bv. THF) met gebruikmaking van een zwakke 10 base (bv. kaliumcarbonaat) kan het O-gealkyleerde tus- 11 senproduct (8d) verschaffen. De olefinegroep in (8d) kan worden gedi-hydroxyleerd met gebruikmaking van osmiumte-troxide in de aanwezigheid van N-methylmorfoline-N-oxide 39 in een waterig oplosmiddel (bv. dioxan en H2O), en het di-ol-tussenproduct kan oxidatief worden gesplitst met gebruikmaking van natriumperjodaat, waardoor tussenproduct (8e) wordt opgeleverd. Behandeling van het aldehyde (8e) 5 met een op geschikte wijze gesubstitueerd amine (R4NH2) in de aanwezigheid van een zuurkatalysator (bv. HOAc) en een reducerend agens (bv. NaBH3CN, NaBH(OAc)3), kan tussenproduct (8f) opbrengen. Hydrolyse van de carboxy-beschermende groep in (8f) kan tussenproduct (8g) verschaffen, dat kan 10 worden gecycliseerd in de aanwezigheid van EDC of HATU, zoals eerder beschreven, waardoor verbinding (I-H) wordt verschaft. Tussenproduct (8 f) kan direct worden omgezet tot (I-H) onder zure (PPA) of basische (NaOEt/EtOH) omstandigheden, zoals eerder beschreven.
15 In een alternatieve synthese van verbindingen met formule (I-H) waarbij R3a en R3b een substituent, anders dan waterstof, kunnen zijn, kan men tussenproduct (8c) laten reageren met een gesubstitueerd of niet-gesubstitueerd β-halogeenethyleenaminederivaat waarbij de aminogroep op 20 geschikte wijze is beschermd en R4a ofwel waterstof, ofwel R4 is. Het product uit de alkyleringsstap, tussenproduct (8i), kan worden gedeprotecteerd onder standaardomstandigheden en gecycliseerd in de aanwezigheid van zuur (bv. PPA) of base (bv. NaOEt/EtOH), waardoor (I-H) wordt opge-25 bracht wanneer R4a R4 is. Wanneer R4a waterstof is, kan het amide worden gealkyleerd onder standaardomstandigheden, zoals boven beschreven, waardoor (I-H) wordt verschaft.
Schema IX beschrijft een alternatieve werkwijze voor het bereiden van tussenproduct (8c).
1027434 » r 40 B^Y^OR °Υ“ 5 ♦ r„^CN __ R.^N γΚΗ I Γ\
R* R'"N\^N
(Sa) Jf (9t>) 10 ·' ' ,. “V^" _ V~" . r^" R’"nwN r’-n^n — κ'ΝγΝ R° r° R° (9e) (9d) (9c) 20 .
O
HO V
y/T-oR
25 RWN\^N
R° (8c)
Schema IX
Tussenproduct (9a) kan worden bereid door middel van 30 het behandelen van het geschikte amine, dat de gewenste R1-groep heeft, met trimethylaluminium onder inerte atmosferische omstandigheden, gevolgd door condensatie met het geschikte cyanide, dat de gewenste R°-groep heeft. Geschikte aminen omvatten gesubstitueerde fenylaminen (bv. 35 4-chloorfenylamine, 4-fluorfenylamine, 4-broomfenylamine, 4-joodfenylamine, 4-cyaanfenylamine en dergelijke), pyri-dine-2-ylamine, pyridine-3-ylamine, pyridine-4-ylamine, 1027434 • % 41 gesubstitueerde pyridinylaminen (bv. 2-dimethylamino-pyridine-5-ylamine, 2-methoxypyridine-5-ylamine, 5-chloor-pyridine-2-ylamine, 5-methylpyridine-2-yl, 5-methoxypyri-dine-2-ylamine, 3-chloorpyridine-4-ylamine, 2-N-morfoli-5 nylpyridine-5-yl en dergelijke), en andere commercieel verkrijgbare of gemakkelijk gesynthetiseerde, gesubstitueerde of niet-gesubstitueerde aryl- en heteroarylaminen. Geschikte cyaanverbindingen omvatten gesubstitueerde ben-zonitrillen (bv. 2-chloorbenzonitril, 2-fluorbenzonitril, 10 2-methoxybenzonitril, 2-methylbenzonitril, 2,4-dichloor-benzonitril, 2,4-difluorbenzonitril, 2-chloor-4-fluorbenzonitril, 2-chloor-4-methylbenzonitril, 2,4-dimethoxy-benzonitril, 2-methyl-4-chloorbenzonitril en dergelijke), cyaan-gesubstitueerde pyridinen (bv. 4-cyaan-3-chloor-15 pyridine) en andere commercieel verkrijgbare of gemakkelijk gesynthetiseerde, gesubstitueerde of niet-gesubstitueerde aryl- of heteroarylnitrillen.
Tussenproduct (9a) kan vervolgens worden gecondenseerd met een 3-broom-2-oxo-propionzuurester (waarbij R 20 een alkylgroep is zoals methyl, ethyl, propyl, benzyl etc.), waardoor de gecycliseerde 4-hydroxy-4,5-dihydro-lH-imidazoolester (9b) wordt geproduceerd, met gebruikmaking van werkwijzen die analoog zijn met die welke zijn beschreven door Khanna, I.K., et al·., in J. Med. Chem. , 40, 25 1634 (1997). Men laat het amidinetussenproduct (8a) bij voorbeeld refluxen in een polair oplosmiddel (bv. isopro-panol) in de aanwezigheid van een zwakke base (bv. natriumbicarbonaat) . Gewoonlijk gaat de reactie (i.e. cyclisa-tie, gevolgd door dehydratie) direct tot het gewenste imi-30 dazoolestertussenproduct (9c) door. In sommige gevallen kan het noodzakelijk zijn om het methanolcondensatiepro-duct (9b) te dehydrateren met een zuurkatalysator (bv. to-lueensulfonzuur in refluxend tolueen), waardoor de gewenste imidazoolester (9c) wordt verschaft.
35 De imidazoolester (9c) kan worden bereid uit het 4- hydroxy-4,5-dihydrotussenproduct (9b) met gebruikmaking van standaarddehydratiewerkwijzen die voor de gemiddelde 1027434 • Λ 42 vakman algemeen bekend zijn. Tussenproduct (9b) kan bijvoorbeeld worden behandeld met p-tolueensulfon-zuurmonohydraat in refluxend tolueen. Alternatief kan tussenproduct (9b) worden behandeld met methaansulfonylchlo-5 ride in de aanwezigheid van een base (bv. triëthylamine).
Tussenproduct (9d, waarbij L1 een halogeen is) kan worden gesynthetiseerd uit imidazoolester (9c) met gebruikmaking van een halogenerend agens zoals broom, N-broomsuccinimide, jood of N-joodsuccinimide in een ge-10 schikt protisch oplosmiddel zoals ijsazijn of trifluora-zijnzuur of een aprotisch oplosmiddel zoals acetonitril, ether of THF, bij reactietemperaturen die variëren van 35°C tot 100°C. Transmetalering van (9d) met gebruikmaking van een alkyllithiumbase, bij voorkeur n-BuLi of tert.-15 butyllithium, of een alkyl-Grignard-reagens zoals MeMgBr of EtMgBr, in een polair, aprotisch oplosmiddel zoals di-ethylether, dioxan of THF, bij reactietemperaturen die variëren van -100°C tot -78°C, gevolgd door behandeling met een formylequivalent zoals DMF, formylpiperidine of ethyl-20 formiaat, verschaft het aldehydederivaat (9e). Alternatief kan (8e) direct uit (9c) worden bereid door middel van: (1) behandeling met POCI3 of POBr3 in een oplosmiddel zoals DMF bij reactietemperaturen die variëren van 35°C tot 100°C, gevolgd door hydrolyse; of (2) het in situ bereiden 25 van verscheidene equivalenten van een Vilsmeier-reagens (POCI3 of P0Br3 in DMF) in een aprotisch oplosmiddel zoals CH2C12 of dichloorethaan, gevolgd door hydrolyse. Het alde-hydetussenproduct (9e) kan worden omgezet tot het hydroxy-tussenproduct (8c) met behulp van de werkwijzen die zijn 30 beschreven in Schema I voor de omzetting van tussenproduct (lc) tot tussenproduct (ld).
Het aldehydetussenproduct (9e) kan ook worden gesynthetiseerd met behulp van de algemene route die beneden in Schema X wordt getoond.
1 0 27 434 < ) 43 diJL*NH Λ
PgO. R Γ __O^/OR Q
5 XX J Ρ9θ_νϊθΗ Ρ9°-νλθ« ΒΓ]] °* --- «’"γΝ -- R’—n(3 R° R°
(10a) R
(10b) (10c) 10
0HCW1-OR ^ H0 -\>~OR
15 R’—Νγ.Ν R'—\Jn R“ R° (9e) (10d)
Schema X
20 Tussenproduct (9a) kan worden gecondenseerd met 3- broom-4-hydroxy-2-oxo-boterzuuralkylesterderivaat (10a) met een geschikte beschermende groep op de 4-hydroxysubstituent, waardoor het gecycliseerde tussenproduct (10b) wordt geproduceerd dat kan worden gedehydra-25 teerd, zoals eerder beschreven, waardoor het imidazoyltus-senproduct (10c) wordt opgeleverd. De beschermende groep (Pg) op de 5-hydroxymethylgroep in tussenproduct (10c) kan vervolgens worden verwijderd met behulp van standaardwerkwijzen die voor de gemiddelde vakman algemeen bekend zijn. 30 Tussenproduct (lOd) kan vervolgens worden getransformeerd tot (9e) met gebruikmaking van oxidatiewerkwijzen die analoog zijn met die welke zijn beschreven in Tett. Lett., 35, 9391-4 (1994) of J. Het. Chem., 39, 841-844 (2002). Het 5-hydroxymethylimidazolylderivaat (9d) kan bijvoor-35 beeld worden behandeld met oxalylchloride, DMSO en een tertiaire amine-base, zoals triëthylamine of diisopro-pylethylamine, in een gehalogeneerd oplosmiddel zoals 1 0 2 7 4 3 4 44 CH2CI2 of CHCI3. Alternatief kan het tussenproduct (lOd) worden geoxideerd met gebruikmaking van MnC>2 in een polair of niet-polair oplosmiddel zoals MeOH, aceton, dioxan, ether, CH2CI2 of CHCI3.
5 Representatieve voorbeelden van verbindingen met For mule (I-H) die kunnen worden bereid met behulp van de werkwijzen die boven zijn beschreven in Schema's VIII, IX of X, omvatten: 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-7- (2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-4-oxa-l,3,7-10 triaza-azuleen-8-on; 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)- 7-(2,2-difluorpropyl)-6,7-dihydro-3H,5H-4-oxa-l,3,7-triaza-azuleen-8-on en 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl) -6,6-dimethyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on.
15 Verbindingen van de onderhavige uitvinding waarbij A
koolstof is, B stikstof is en X N is, kunnen worden bereid zoals getoond in Schema XI.
1027434 * k 45 R4\ o o r\ r3" r2vN"P9
Brv)“OR h2nv/~or hy^n'P9 r ; o
V=\ )=\ n HN >-0R
R’-N N -- R'-ΝγΝ - ·. W
5 I» X» o,' *’Ύ R3a R3b R° (11a) (11b) HO^X^Pg (11e) il * 4a O R4a (11d)
10 T
RV“ R\,^R4a R^N-P9
Anh RA o Ά> o
HNV>0 R**=H HN V-OH HN >-OH
— «*öT — .möT.
R0 R° O-·) (Hg) . (Hf) /r43 = R4
20 X
R\ R3b 4 R\ R3b
An-R An-r 25 "VA0 _- Rja'N>=A° r1"nYn r1-n n R° R° 0-J) (l-K) 30
Schema XI
Het tussenproduct (11a), bereid zoals getoond in Schema IX voor verbinding (9d, L = Br), kan worden behandeld met een ammoniakequivalent zoals lithium-35 bis (trimethylsilyl) amide in de aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid Pd(dba)2 en een fosfine-ligand zoals P (t-Bu)3, in een niet-polair oplosmiddel (bv. tolueen) bij 1027434 46 temperaturen die variëren van 23°C tot refluxen, waardoor tussenproduct (11b) wordt opgeleverd. Voorbeelden van gerelateerde werkwijzen worden beschreven door Lee et al. in Organic Letters, 3, 2729-273 (2001). Behandeling van (11b) 5 met een op geschikte wijze beschermd aminoaldehydederivaat (11c) (zoals tert.-butyl-N-(2-oxo-ethyl)carbamaat wanneer R4a = H) , waarbij R4a ofwel waterstof, ofwel R4 is, en een reducerend reagens (bv. natriumtriacetoxyboorhydride of natriumcyaanboorhydride), kan tussenproduct (11e) ver-10 schaffen (zie bv. EP 1329160). Alternatief kan amine (11b) worden geacyleerd met zuur (lid) onder standaardomstandigheden, waardoor een amide wordt opgeleverd dat vervolgens kan worden gereduceerd (bv. BH3) , waardoor amine (lie), zoals boven beschreven, wordt opgeleverd. Hydrolyse van de 15 carboxy-beschermende groep in (lie) met waterig K2CO3 in een alcoholisch oplosmiddel of met een alkalibase zoals KOH in een polair oplosmiddel (bv. ethanol), kan tussenproduct (llf) verschaffen. Deprotectie van de aminogroep in (llf) met gebruikmaking van standaardwerkwijzen kan 20 tussenproduct (lig) verschaffen, dat cyclisatie kan ondergaan, zoals eerder beschreven, waardoor lactam (I—I, R4a = H) of verbinding (I-J, R4a = R4) wordt gevormd. Alternatief kan de amino-beschermende groep in (11e) worden verwijderd en het product behandeld met een base (bv. natriummethoxi-25 de) in een alcoholisch oplosmiddel (bv. methanol) of een zuur (bv. PPA), waardoor de lactam (I-I, R4a = H) of verbinding (I-J, R4a = R4) wordt gevormd, zoals eerder beschreven. Verbindingen met formule (I—J) en (I-K) kunnen worden bereid uit (I — I) zoals beschreven voor pyrazolyl-30 analoga (I-D) en (I-E) in Schema's V-VII.
Verbindingen met formule (I-J) kunnen ook worden bereid uit verbinding (I-I) via de route die wordt getoond in Schema XII.
1027434 47 R43 H 4a
I 3a Μ-R
βγ^-or hjNOCNH rX O
5 )=Γ R38 R3b HN r~OR
r1^N N -—)=\
I R^N N
>X R R \ R I
(Ha) X (12a) /^NH
10 ρΗ^Ν,Ρ4* X *^0
R > o R4a = R4 r'-N^N
> HVrOH l T°
R^Nw^N . yX
1 \ ”>“> / « > (ng) HN>=/"0 ;
r1-nYN
r° 2o ; (l-J)
Schema XII
Reactie van tussenproduct (11a) met ethyleendiamine 25 of een op geschikte wijze gesubstitueerd ethyleendiamine-derivaat en cuprioxide in een oplosmiddel zoals pyridine in de aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbonaat, kan tussenproduct (12a) verschaffen, dat cyclisatie kan ondergaan onder basische (NaOMe/MeOH) of zure (PPA) omstandig-30 heden, waardoor tussenproduct (llh, R4a = H) of verbinding (I-I, waarbij R4a = R4) wordt verschaft. Alternatief kan ester (12a) worden gehydrolyseerd, waardoor zuur (lig) wordt verschaft. Werkwijzen die zijn beschreven in Schema XI kunnen worden gebruikt om tussenproduct (lig) en ver-35 binding (I-I) om te zetten tot verbindingen met Formule (I-J).
1027434 48
Representatieve voorbeelden van verbindingen met Formule (I—I), (I-J) of (I-K) die kunnen worden bereid met behulp van werkwijzen die boven in Schema's XI en XII zijn beschreven, omvatten: 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)- 5 7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5— e][1,4]diazepine-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl) -4-methyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-e][1,4]diazepine-8-on en 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-4,6,6-trimethyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-10 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-e][1,4]diazepine-8-on.
Schema XIII beschrijft de bereiding van verbindingen met formule (I-L), (I-M) en (I-N) waarbij A stikstof is, B
koolstof is en X S, SO of SO2 is.
1027434 49 AV — ώΥ”
Br O - ] (13a) (1.3b) 5 R\ o3a N-Pg r\ R3b R*>>( L^X Pg O \ 9\ ) 9X La Hsx >-oR rs^h* \ /~~or __ y~\\ ^_ ° jf~\
10 jT~i (L = Cl, Br. I, OMs) r1"^n/N R1""VN
d1-—\ -N I L
N R° R
R° (13e) (13d) (13c) 15 1D = R4 _ H Aa i-)3a o3b
rt3a N—R R3a R3b R \ R
A. Λ Kr
2 .Af r’X
k R" r (13f) (139) |W·* 25 R\ R3b R\ F* 4 Λ Λ;
30 j/U
R’A'N "’"V" .
if if (l-N) (|_M) 35
Schema XIII
1027434 50
Men laat verbinding (13a, zie Andreichikov et al., J. Qrq. Chem. USSR (Eng. Vert.), 23(4), 798-792 (1987)) reageren met thioazijnzuur in een polair aprotisch oplosmiddel (bv. ether of THF) in de aanwezigheid van een amineba-5 se (bv. triëthylamine) bij temperaturen die variëren van 0°C tot 100°C, waardoor tussenproduct (13b) wordt opgeleverd. Condensatie van (13b) met een gesubstitueerd hydra-zinoderivaat (R°NHNH2) in de aanwezigheid van een zuurkata-lysator (bv. zwavelzuur, azijnzuur) in een oplosmiddel zo-10 als ethanol, isopropanol of tolueen, kan het pyrazolyltus-senproduct (13c) verschaffen. Verwijdering van de thioace-tyl-beschermende groep met een reducerend agens zoals LiBH4 in een polair oplosmiddel zoals THF bij temperaturen die variëren van 0° tot 80°C, kan het 4-mercapto-lH-15 pyrazool-3-carbonzuuralkylesterderivaat (13d) verschaffen. Men kan verbinding (13d) laten reageren met een op geschikte wijze gesubstitueerd of niet-gesubstitueerd β-halogeenethyleenaminederivaat waarbij de aminogroep wordt beschermd met een geschikte groep (i.e. Pg) in de aanwe-20 zigheid van een zwakke base (bv. Na2CC>3, K2CC>3) . Deprotec-tie van de aminogroep onder standaardomstandigheden kan verbindingen zoals (13f) verschaffen, die kunnen worden gecycliseerd in de aanwezigheid van zuur (bv. PPA) of base (bv. NaOMe/MeOH), zoals eerder beschreven. Alkylering van 25 (13g) met gebruikmaking van werkwijzen die analoog zijn met die welke zijn getoond in Schema IV, kan verbindingen zoals (I-L) opbrengen. Verbinding (I-L) kan worden omgezet tot het corresponderende sulfoxide (I-M) of sulfon (I-N) met gebruikmaking van een oxiderend agens zoals m-30 chloorperbenzoëzuur (m-CPBA) of een oxaziridine, waarbij de oxidatietoestand van het zwavelatoom afhangt van de reactietijd.
Representatieve voorbeelden van verbindingen met Formule (I-L), (I-M) en (I-N) die kunnen worden bereid met 35 behulp van de werkwijzen die boven in Schema XIII zijn beschreven, omvatten: 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-thia-l,2,7- 1027434 51 triaza-azuleen-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)- 4-oxo-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-4X4-thia-1,2,7-triaza-azuleen-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2- chloorfenyl)-4,4-dioxo-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-5 tetrahydro-2H-4λ4-thia-l, 2,7-triaza-azuleen-8-on en 3 — (4 — chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-6,6-dimethyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-thia-l, 2,7-triaza-azuleen-8-on.
Schema XIV beschrijft de bereiding van verbindingen 10 met Formule (1-0) , (I—P) en (I~Q) waarbij A koolstof is, B
stikstof is en X S, SO of SO2 is.
H 4a n3a n3b
15 R4a R3a\N'R R V
HS-χ- r3“\3_or .Qo X — .-γ r.
20 (11a) (14a) (14b) \R4a = R4 r3\ R3b 4 R3\/R3b 4 ^ R\/R3bD4 0X-r‘ . Λ* 25 0''Sy/^9 - °'S)=(0 - S^=^=s° R^N^N r1'N^n r1"N^n 1° R° R° (l-Q) (l-P) (*-°> 30
Schema XIV
Men kan verbinding (11a) laten reageren met cysteami-ne of een gesubstitueerd 2-aminopropaan-l-thiolderivaat in 35 een oplosmiddel zoals DMF in de aanwezigheid van een base zoals 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een (DBU), waardoor tussenproduct (14a) wordt verschaft dat vervolgens kan 1027434 52 worden gecycliseerd onder zure (bv. polyfosforzuur (PPA)) or basische (bv. NaOMe/MeOH) omstandigheden, waardoor tus-senproduct (14b, R4a = H) of verbinding (1-0, R4a = R4) wordt opgebracht. Alkylering van (14b) met gebruikmaking 5 van werkwijzen die analoog zijn met die welke zijn getoond in Schema V, kan verbindingen zoals (1-0) opbrengen. Verbinding (I-O) kan worden omgezet tot het corresponderende sulfoxide (I-P) of sulfon (I-Q) met gebruikmaking van een oxiderend agens zoals eerder beschreven.
10 Representatieve voorbeelden van verbindingen met Formule (I-O), (I-P) en (I-Q) die kunnen worden bereid met behulp van de werkwijzen die boven in Schema XIV zijn beschreven, omvatten: 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-7-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-4-thia-l,3,7-15 triaza-azuleen-8-on; 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)- 4-OXO-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-4λ4-thia-1,3,7-triaza-azuleen-8-on; 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-4,4-dioxo-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-4X4-thia-l, 3,7-triaza-azuleen-8-on en 2-(2-20 chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-6,6-dimethyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-4-thia-l,3,7-triaza-azuleen-8-on.
Verbindingen met Formule (I-R) waarbij A koolstof is, B stikstof is en X C(R2b) (R2c) is, kunnen worden bereid zo-25 als getoond in Schema XV.
1 0 27 4 3 4 53 R1'NTN r1-nyn r^iÖi 5 *° X X· <11a) (15a) (15b) 10 , oso2r· oh
p2c V O _2b / Q R20 V
R2Ï>V>NHR. _ R2i>\__(^~NHR4 ^_ Rai>y_^~NHR4
15 R1'N^N R1'N^N R1'NyN
R° R° R° (15e) (15d) (15c) 20 25
r’-N^N
R° (l-R) 30
Schema XV
Het imidazolyltussenproduct (11a) kan worden omgezet tot tussenproduct (15e) met behulp van werkwijzen die analoog zijn met die welke in Schema IV zijn beschreven. Be-35 handeling van (15e) met een sterke base (bv. natriumhydri-de) in een aprotisch oplosmiddel (bv. THF) kan verbindingen met formule (I-R) verschaffen.
1027434 54
Representatieve voorbeelden van verbindingen met Formule (I-R) die kunnen worden bereid met behulp van de werkwijzen die boven in Schema XIV zijn beschreven, omvatten: 2-(2-chloorfenyl)-1-(4-chloorfenyl)-5-(2,2-difluor- 5 propyl)-1,6,7,8-tetrahydro-5H-l,3,5-triaza-azuleen-4-on; 2-(2-chloorfenyl)-1-(4-chloorfenyl)-5-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1,6,7,8-tetrahydro-5H-l,3,5-triaza-azuleen-4-on en 2-(2-chloorfenyl)-1-(4-chloorfenyl)-8,8-dimethyl-5-(2,2,2-trifluorethyl)-1,6,7,8-tetrahydro-5H-l,3,5-triaza-azuleen-10 4-on.
Conventionele werkwijzen en/of technieken van scheiding en zuivering die voor de gemiddelde vakman bekend zijn, kunnen worden gebruikt om zowel de verbindingen van de onderhavige uitvinding als de verschillende tussenpro-15 ducten die daarmee in verband staan, te isoleren. Dergelijke technieken zullen voor de gemiddelde vakman algemeen bekend zijn en kunnen bijvoorbeeld alle typen chromatogra-fie (hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC), kolomchroma-tografie met gebruikmaking van gebruikelijke adsorptiemid-20 delen zoals silicagel, en dunnelaagchromatografie), her-kristallisatie, en differentiële (i.e. vloeistof-vloeistof) extractietechnieken omvatten.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden geïsoleerd, en per se of in de vorm van hun farma-25 ceutisch aanvaardbare zout, solvaat en/of hydraat worden gebruikt. De term "zouten" verwijst naar anorganische en organische zouten van een verbinding van de onderhavige uitvinding. Deze zouten kunnen in situ worden bereid gedurende de eindisolatie en -zuivering van een verbinding, of 30 door middel van het afzonderlijk laten reageren van de verbinding of de prodrug met een geschikt(e) organisch(e) of anorganisch(e) zuur of base, en het isoleren van het zo gevormde zout. Representatieve zouten omvatten de hydro-bromide-, hydrochloride-, hydrojodide-, sulfaat-, bisul-35 faat-, nitraat-, acetaat-, trifluoracetaat-, oxalaat-, be-sylaat-, palmitaat-, pamoaat-, malonaat-, stearaat-, lau-raat-, malaat-, boraat-, benzoaat-, lactaat-, fosfaat-, 1027434 • ) 55 hexafluorfosfaat-, benzeensulfonaat-, p-tolueensulfonaat-, formiaat-, citraat-, maleaat-, fumaraat-, succinaat-, tar-traat-, naftylaat-, methaansulfonaat-, glucoheptonaat-, lactobionaat- en laurylsulfonaatzouten, en dergelijke. De-5 ze kunnen zowel kationen, die zijn gebaseerd op de alkaliën alkalische aardmetalen, zoals natrium, lithium, kalium, calcium, magnesium en dergelijke, als niet-toxische ammonium-, quaternair ammonium- en aminekationen, waaronder, maar niet beperkt tot, ammonium, tetramethylammonium, te-10 traethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethyla- mine, triëthylamine, ethylamine en dergelijke, omvatten. Zie bv. Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
De term "prodrug" betekent een verbinding die in vivo wordt getransformeerd, waardoor een verbinding met Formule 15 (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat van de verbinding wordt opgebracht. De transformatie kan aan de hand van verschillende mechanismen plaatsvinden, zoals door middel van hydrolyse in bloed. Een bespreking van het gebruik van prodrugs wordt verschaft door 20 T. Higuchi en W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 van de A.C.S. Symposium Series, en in Bio-reversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
25 Indien een verbinding van de onderhavige uitvinding bijvoorbeeld een carbonzuur-functionele groep bevat, kan een prodrug een ester omvatten die is gevormd door middel van de vervanging van het waterstofatoom van de zuurgroep met een groep zoals (Ci-Ce) alkyl, (C2-C12) alkanoyloxymethyl, 30 1-(alkanoyloxy)ethyl met van 4 tot 9 koolstofatomen, 1- methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl met van 5 tot 10 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxymethyl met van 3 tot 6 koolstofatomen, 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met van 4 tot 7 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met van 5 tot 35 8 koolstofatomen, N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl met van 3 tot 9 koolstofatomen, 1-(N-(alkoxycarbonyl) amino)ethyl met van 4 tot 10 koolstofatomen, 3-ftalidyl, 4-crotono- 1027434 56 lactonyl, gamma-butyrolacton-4-yl, di-N,N-(C1-C2)alkyl-amino (C2-C3) alkyl (zoals β-dimethylamino-ethyl), carbamoyl-(Ci-C2) alkyl, N, N-di (C1-C2) alkylcarbamoyl-(Ci-C2) alkyl en piperidino-, pyrrolidino- of morfolino (C2-C3) alkyl.
5 Evenzo kan, indien een verbinding van de onderhavige uitvinding een alcohol-functionele groep bevat, een pro-drug worden gevormd door middel van de vervanging van het waterstofatoom van de alcoholgroep met een groep zoals (Ci-Cé) alkanoyloxymethyl, 1-( (Ci-Cö) alkanoyloxy) ethyl, Ι-ΙΟ methyl-1-( (Ci-C6) alkanoyloxy) ethyl, (Cx-Cö) alkoxycarbonyl-oxymethyl, N- (Cx-Cö) alkoxycarbonylaminomethyl, succinoyl, (Ci-Cö) alkanoyl, a-amino (Ci~C4) alkanoyl, arylacyl en a-aminoacyl, of a-aminoacyl-a-aminoacyl, waarbij iedere a-aminoacylgroep onafhankelijk is gekozen uit de natuurlijk 15 vóórkomende L-aminozuren, P(0)(0H)2/ P (0) (0 (0χ-0β) alkyl) 2 of glycosyl (waarbij de groep voortkomt uit de verwijdering van een hydroxygroep van de hemiacetaalvorm van een koolhydraat).
Indien een verbinding van de onderhavige uitvinding 20 een amine-functionele groep incorporeert, kan een prodrug worden gevormd door middel van de vervanging van een waterstofatoom in de aminegroep met een groep zoals R-carbonyl, RO-carbonyl, NRR'-carbonyl waarin R en R' ieder onafhankelijk (Cx-C10) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, benzyl zijn, 25 of R-carbonyl is een natuurlijk α-aminoacyl of natuurlijk cc-aminoacyl-natuurli j k a-aminoacyl, -C(OH)C(0)0Y' waarbij Y' H, (Cx-C6) alkyl of benzyl is, -C(OY0)Yx waarbij Y0 (Cx— C4)alkyl is en Υχ (Cx-Ce)alkyl is, carboxy (0χ-0δ) alkyl, amino (Cx-C4) alkyl of mono-N- of di-N, N- (Cx~C6) alkylaminoalkyl, 30 -C(Y2)Y3 waarbij Y2 H of methyl is en Y3 mono-N- of di-N,N- (Cx-Cö)alkylamino is, morfolino, piperidine-l-yl of pyrro-lidine-l-yl.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen asymmetrische of chirale centra bevatten, en komen daarom 35 in verschillende stereo-isomere vormen voor. Het wordt bedoeld dat zowel alle stereo-isomere vormen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding als mengsels daarvan, 1027434 * t 57 inclusief racemische mengsels, een deel van de onderhavige uitvinding vormen. Bovendien omvat de onderhavige uitvinding alle geometrische en positionele isomeren. Indien een verbinding van de onderhavige uitvinding bijvoorbeeld een 5 dubbele binding of een gecondenseerde ring incorporeert, zijn zowel de cis- als trans-vormen, evenals mengsels, binnen de omvang van de uitvinding bevat.
Diastereomere mengsels kunnen in hun individuele dia-stereo-isomeren worden gescheiden op basis van hun fy-10 sisch-chemische verschillen, met behulp van werkwijzen die voor de gemiddelde vakman algemeen bekend zijn, zoals met behulp van chromatografie en/of gefractioneerde kristallisatie. Enantiomeren kunnen worden gescheiden door middel van het omzetten van het enantiomere mengsel tot een dia-15 stereomeer mengsel, door middel van reactie met een geschikte, optisch actieve verbinding (bv. chirale hulpstof zoals een chirale alcohol of Mosher's zuurchloride), daarbij de diastereo-isomeren scheidend en de individuele dia-stereo-isomeren omzettend (bv. hydrolyserend) tot de cor-20 responderende zuivere enantiomeren. Ook kunnen sommige van de verbindingen van de onderhavige uitvinding atropisome-ren (bv. gesubstitueerde biarylen) zijn, en worden beschouwd als een deel van deze uitvinding. Enantiomeren kunnen ook worden gescheiden door middel van gebruik van 25 een chirale HPLC-kolom.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen zowel in niet-gesolvateerde als gesolvateerde vormen vóórkomen met farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen zoals water, ethanol en dergelijke, en het wordt bedoeld dat de 30 uitvinding zowel gesolvateerde als niet-gesolvateerde vormen omvat.
Het is ook mogelijk dat de tussenproducten en verbindingen van de onderhavige uitvinding in verschillende tau-tomere vormen kunnen vóórkomen, en al zulke vormen vallen 35 binnen de omvang van de uitvinding. De term "tautomeer" of "tautomere vorm" verwijst naar structurele isomeren met verschillende energieën, die onderling verwisselbaar zijn 1027434 • t 58 via een barrière van lage energie. Protontautomeren (ook bekend als prototrope tautomeren) omvatten bijvoorbeeld onderlinge verwisselingen via migratie van een proton, zoals keto-enol- en imine-enamine-isomerisaties. Een speci-5 fiek voorbeeld van een protontautomeer is de imidazoolrest waar het proton tussen de twee ringstikstoffen kan migreren. Valentietautomeren omvatten onderlinge verwisselingen door middel van reorganisatie van sommige van de verbindende elektronen.
10 De onderhavige uitvinding omvat ook isotopisch- gemerkte verbindingen van de onderhavige uitvinding (inclusief tussenproducten) die identiek zijn aan die welke hierin worden gereciteerd, ware het niet voor het feit dat één of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een 15 atoommassa of massagetal dat verschillend is van de atoom-massa of het massagetal die/dat gewoonlijk in de natuur wordt gevonden. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden geïncorporeerd in de tussenproducten of verbindingen van de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, 20 stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor, jood en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, UC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I en 36C1.
Bepaalde isotopisch-gemerkte verbindingen van de onderhavige uitvinding (bv. die welke zijn gemerkt met 3H en 25 14C) zijn bruikbaar bij bepalingen van weefselverdeling van verbinding en/of substraat. Getritieerde (i.e. H) en koolstof-14 (i.e. 14C)-isotopen hebben in het bijzonder de voorkeur wegens hun gemak van bereiding en waarneembaarheid. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen zoals 30 deuterium (i.e. 2H) bepaalde therapeutische voordelen verschaffen, voortkomend uit hogere metabolische stabiliteit (bv. verhoogde in vivo halfwaardetijd of verlaagde dose-ringsvereisten) , en kunnen daarom in sommige gevallen de voorkeur hebben. Positron-emitterende isotopen zoals 150, 35 13N, nC en 18F zijn bruikbaar voor positronemissietomogra- fie (PET)-studies om receptorbezetting door substraat te onderzoeken. Isotopisch gemerkte verbindingen van de on- 1027434 ' » 59 derhavige uitvinding kunnen gewoonlijk worden bereid door middel van het volgen van werkwijzen die analoog zijn met die welke zijn beschreven in de Schema's en/of in de Voorbeelden hier beneden, door middel van het in de plaats la-5 ten treden van een isotopisch gemerkt reagens voor een niet-isotopisch gemerkt reagens.
Verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn bruikbaar voor het behandelen van ziekten, aandoeningen en stoornissen die worden gemoduleerd door cannabinoïdrecep-10 tor-antagonisten: daarom is een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding een farmaceutisch preparaat dat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding en een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) excipiënt, verdunningsmiddel of drager 15 bevat.
Een kenmerkend preparaat wordt bereid door middel van het mengen van een verbinding van de onderhavige uitvinding en een drager, verdunningsmiddel of excipiënt. Geschikte dragers, verdunningsmiddelen en excipiënten zijn 20 voor de gemiddelde vakman algemeen bekend, en omvatten materialen zoals koolhydraten, wassen, in water oplosbare en/of opzwelbare polymeren, hydrofiele of hydrofobe materialen, gelatine, oliën, oplosmiddelen, water en dergelijke. De/het specifieke drager, verdunningsmiddel of excipi-25 ent die/dat wordt gebruikt, zal afhangen van de middelen en het doel waarvoor de verbinding van de onderhavige uitvinding wordt toegepast. Oplosmiddelen worden gewoonlijk gekozen, gebaseerd op oplosmiddelen waarvan door de gemiddelde vakman wordt erkend dat ze veilig zijn (GRAS) om aan 30 een zoogdier te worden toegediend. Gewoonlijk zijn veilige oplosmiddelen niet-toxische, waterige oplosmiddelen zoals water en andere niet-toxische oplosmiddelen die oplosbaar of mengbaar zijn in water. Geschikte waterige oplosmiddelen omvatten water, ethanol, propyleenglycol, polyethy-35 leenglycolen (bv. PEG400, PEG300) etc., en mengsels daar van. De preparaten kunnen ook één of meer buffers, stabiliserende agentia, oppervlakteactieve stoffen, bevochti- 1027434 * > 60 gingsmiddelen, smeermiddelen, emulgatoren, suspenderende agentia, conserveringsmiddelen, antioxidanten, ondoorzichtig makende agentia, glijmiddelen, hulpstoffen voor het bewerken, kleurstoffen, zoetmiddelen, parfumeermiddelen, 5 smaakstoffen en andere bekende additieven omvatten, waardoor een elegante presentatie van het geneesmiddel (i.e. een verbinding van de onderhavige uitvinding of farmaceutisch preparaat daarvan) of hulpstof bij de vervaardiging van het farmaceutische product (i.e. geneesmiddel) wordt 10 verschaft.
De preparaten kunnen worden bereid met gebruikmaking van conventionele oplossings- en mengwerkwijzen. De stof van bulk-geneesmiddel (i.e. verbinding van de onderhavige uitvinding of gestabiliseerde vorm van de verbinding (bv. 15 complex met een cyclodextrinederivaat of ander bekend agens tot het vormen van een complex)) wordt bijvoorbeeld opgelost in een geschikt oplosmiddel in de aanwezigheid van één of meer van de excipiënten die boven zijn beschreven. De oplossingssnelheid van slecht in water oplosbare 20 verbindingen kan worden verhoogd door middel van het gebruik van een gesproeidroogde dispersie, zoals die welke zijn beschreven door Takeuchi, H., et al. in "Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method 25 and disintegrants" J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987) .
De verbinding van de onderhavige uitvinding wordt kenmerkend samengesteld tot farmaceutische doseringsvor-men, waardoor een gemakkelijk beheersbare dosering van het 30 geneesmiddel wordt verschaft en waardoor de patiënt een elegant en gemakkelijk hanteerbaar product wordt gegeven.
Het farmaceutische preparaat (of de samenstelling) voor toepassing kan worden verpakt op een verscheidenheid aan manieren, afhankelijk van de werkwijze die wordt ge-35 bruikt voor het toedienen van het geneesmiddel. Gewoonlijk omvat een artikel voor distributie een houder met daarin geplaatst de farmaceutische samenstelling in een geschikte 1 0 27 4 3 4 » * 61 vorm. Geschikte houders zijn voor de gemiddelde vakman algemeen bekend en omvatten materialen zoals flessen (plastic en glas), sachets, ampullen, plastic zakken, metalen cilinders en dergelijke. De houder kan ook een assemblage 5 bevatten die bestand is tegen knoeierij, om indiscrete toegang tot de inhoud van het pakket te voorkomen. Bovendien heeft de houder een label daarop geplaatst dat de inhoud van de houder beschrijft. Het label kan ook geschikte waarschuwingen bevatten.
10 De onderhavige uitvinding verschaft verder een werk wijze voor het bij een dier behandelen van ziekten, aandoeningen en/of stoornissen die worden gemoduleerd door cannabinoïdreceptor-antagonisten, die het toedienen aan een dier, dat dergelijke behandeling nodig heeft, van een 15 therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch preparaat dat een effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding en een farmaceutisch aanvaard-ba(a)r(e) excipiënt, verdunningsmiddel of drager bevat, 20 omvat. De werkwijze is in het bijzonder bruikbaar voor het behandelen van ziekten, aandoeningen en/of stoornissen die worden gemoduleerd door cannabinoldreceptor (in het bijzonder CBl-receptor)-antagonisten.
Voorbereidende onderzoeken hebben aangegeven dat de 25 volgende ziekten, aandoeningen en/of stoornissen worden gemoduleerd door cannabinoxdreceptor-antagonisten: eet stoornissen (bv. eetbui-stoornis, anorexia en boulimia), gewichtsverlies of -beheersing (bv. afname in calorie- of voedselopname, en/of eetlustonderdrukking), zwaarlijvig-30 heid, depressie, atypische depressie, bipolaire stoornis sen, psychosen, schizofrenie, gedragsverslavingen, onderdrukking van beloningsgerelateerde gedragingen (bv. geconditioneerde plaatsvermijding, zoals onderdrukking van cocaïne- en morfine-geïnduceerde geconditioneerde plaats-35 voorkeur), drugs/alcoholmisbruik, verslavende stoornissen, impulsiviteit, alcoholisme (bv. alcoholmisbruik, -verslaving en/of -afhankelijkheid, inclusief behandeling 1027434
» I
62 voor abstinentie, vermindering van hunkering en recidive-preventie van alcoholopname), tabaksmisbruik (bv. verslaving aan, beëindiging van en/of afhankelijkheid van roken, inclusief behandeling voor vermindering van hunkering en 5 recidive-preventie van het roken van tabak), dementie (waaronder geheugenverlies, ziekte van Alzheimer, dementie van veroudering, vasculaire dementie, milde cognitieve verslechtering, leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang en milde neurocognitieve stoornis), sexuele dys-10 functie bij mannen (bv. erectiel probleem), attaque-stoornissen, epilepsie, ontsteking, gastro-intestinale stoornissen (bv. dysfunctie van gastro-intestinale motili-teit of intestinale voortstuwing), aandachtstekortstoornis (ADD, inclusief aandachtstekortstoornis met hyperactivi-15 teit (ADHD)), ziekte van Parkinson en type II-diabetes.
Dienovereenkomstig zijn de verbindingen van de onderhavige uitvinding die hierin worden beschreven, bruikbaar bij het behandelen van ziekten, aandoeningen of stoornissen die worden gemoduleerd door cannabinoïdreceptor-20 antagonisten. Dientengevolge kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding (inclusief de preparaten en werkwijzen die daarin worden gebruikt) worden gebruikt bij de vervaardiging van een geneesmiddel voor de hierin beschreven therapeutische toepassingen.
25 Andere ziekten, aandoeningen en/of stoornissen waar voor cannabinoïdreceptor-antagonisten effectief kunnen zijn, omvatten: premenstrueel syndroom of late luteale fa-se-syndroom, migraines, paniekstoornis, angst, posttraumatisch syndroom, sociale fobie, cognitieve verslechtering 30 bij individuen die niet dement zijn, niet-amnestische, milde cognitieve verslechtering, postoperatieve cognitieve achteruitgang, stoornissen die zijn geassocieerd met impulsieve gedragingen (zoals ontwrichtende gedragsstoornissen (bv. angst/depressie, uitvoerende functie-verbetering, 35 ticstoornissen, stoornis van gedraging en/of oppositionele opstandigheidsstoornis), volwassen persoonlijkheidsstoornissen (bv. borderline persoonlijkheidsstoornis en antiso- 1027434 • i 63 dale persoonlijkheidsstoornis), ziekten die zijn geassocieerd met impulsieve gedragingen (bv. drugs/alcohol-misbruik, parafilieën en automutilatie), en impulsbeheer-singsstoornissen (bv. intermitterende opvliegende stoor-5 nis, kleptomanie, pyromanie, pathologisch gokken, en tri-chotillomanie)), obsessieve-compulsieve stoornis, chronisch moeheidssyndroom, sexuele dysfunctie bij mannen (bv. voortijdige ejaculatie), sexuele dysfunctie bij vrouwen, stoornissen van slaap (bv. slaapapneu), autisme, mutisme, 10 neurodegeneratieve bewegingsstoornissen, ruggenmergletsel, beschadiging van het centraal zenuwstelsel (bv. trauma), beroerte, neurodegeneratieve ziekten of toxische of infectueuze CNS-ziekten (bv. encephalitis of meningitis) , cardiovasculaire stoornissen (bv. trombose), en diabetes.
15 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen aan een patiënt worden toegediend bij doseringsniveau's in het traject van ongeveer 0,7 mg tot ongeveer 7.000 mg per dag. Voor een normale volwassen mens met een lichaamsgewicht van ongeveer 70 kg is een dosering in het traject 20 van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 100 mg per kilogram lichaamsgewicht kenmerkend toereikend. Enige variabiliteit in het algemene doseringstrajeet kan echter worden vereist, afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de patiënt die wordt behandeld, de bedoelde route van toedie-25 ning, de specifieke verbinding die wordt toegediend, en dergelijke. De bepaling van doseringstrajecten en optimale doseringen voor een specifieke patiënt is goed bevat binnen de grenzen van de bekwaamheid van de gemiddelde vakman, die het voordeel van de onderhavige beschrijving 30 heeft. Het wordt ook opgemerkt dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt in preparaten van voortdurende afgifte, beheerste afgifte en vertraagde afgifte, welke vormen voor de gemiddelde vakman ook algemeen bekend zijn.
35 De verbindingen van deze uitvinding kunnen ook worden gebruikt in combinatie met andere farmaceutische agentia voor de behandeling van de ziekten, aandoeningen en/of 1027434 • > 64 stoornissen die hierin zijn beschreven. Daarom worden ook werkwijzen voor behandeling verschaft die het toedienen van verbindingen van de onderhavige uitvinding in combinatie met andere farmaceutische agentia omvatten. Geschikte 5 farmaceutische agentia die in combinatie met de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten anti-zwaarlijvigheidsagentia zoals apolipoproteï-ne-B-afscheiding/mierosomaal triglycerideoverbrengings- eiwit [apolipoprotein-B secretion/microsomal triglyceride 10 transfer protein] (apo-B/MTP)-remmers, Ιΐβ-hydroxysteroïd-dehydrogenase-1 (ΙΙβ-HSD-type 1)-remmers, peptide YY3-36 of analoga daarvan, MCR-4-agonisten, cholecystokinine-A (CCK-A)-agonisten, monoamineheropnarneremmers (zoals sibutrami-ne), sympathicomimetische agentia, β3-adrenerge receptor-15 agonisten, dopamine-agonisten (zoals bromocriptine), mela-nocytstimulerend hormoon-receptor-analoga, 5HT2c- agonisten, melanineconcentrerend hormoon-antagonisten, leptine (het OB-eiwit), leptine-analoga, leptinereceptor-agonisten, galanine-antagonisten, lipaseremmers (zoals te-20 trahydrolipstatine, i.e. orlistat), anorectische agentia (zoals een bombesine-agonist), Neuropeptide-Y-antago-nisten, thyromimetische agentia, dehydro-epiandrosteron of een analogon daarvan, glucocorticoïdreceptor-agonisten of -antagonisten, orexinereceptor-antagonisten, glucagon-25 achtig peptide-l-receptor-agonisten, ciliaire neurotrofe factoren (zoals Axokine™, verkrijgbaar bij Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY en Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), humane agouti-gerelateerde eiwitten (AGRP), ghrelinereceptor-antagonisten, histamine 3-30 receptor-antagonisten of -inverse agonisten, neuromedine U-receptor-agonisten, en dergelijke. Andere anti-zwaarlij vigheidsagentia, waaronder de voorkeursagentia die hierbeneden zijn uiteengezet, zijn voor de gemiddelde vakman algemeen bekend, of zullen gemakkelijk duidelijk zijn 35 in het licht van de onderhavige beschrijving.
Anti-zwaarlijvigheidsagentia die zijn gekozen uit de groep bestaande uit orlistat, sibutramine, bromocriptine, 1027434 f J.
65 efedrine, leptine, pseudo-efedrine, en peptide YY3-36 of een analogon daarvan, hebben in het bijzonder de voorkeur. Bij voorkeur worden verbindingen van de onderhavige uitvinding en combinatietherapieën in combinatie met lichaamsoefening 5 en een verstandig dieet toegediend.
Representatieve anti-zwaarlijvigheidsagentia voor gebruik in de combinaties, farmaceutische preparaten en werkwijzen van de uitvinding kunnen worden bereid met gebruikmaking van werkwijzen die voor de gemiddelde vakman 10 bekend zijn, bijvoorbeeld sibutramine kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi 4,929,629; bromocriptine kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse octrooien 3,752,814 en 3,752,888; orlistat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse octrooien 5,274,143; 15 5,420,305; 5,540,917 en 5,643,874; en PYY3-36 (inclusief analoga) kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse Publicatie 2002/0141985 en WO 03/027637. Alle boven gereciteerde referenties worden hier bij referentie opgenomen.
Andere geschikte farmaceutische agentia die in combi-20 natie met de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend, omvatten agentia die zijn ontworpen om tabaksmisbruik te behandelen (bv. gedeeltelijke agonisten van nicotinereceptor, bupropionhypochloride (ook bekend onder de handelsnaam Zyban™) en nicotinevervan-25 gingstherapieën), agentia om erectiele dysfunctie te be handelen (bv. dopaminerge agentia, zoals apomorfine), ADD/ADHD-agentia (bv. Ritalin™, Strattera™, Concerta™ en Adderall™) , en agentia om alcoholisme te behandelen, zoals opioïd-antagonisten (bv. naltrexon (ook bekend onder de 30 handelsnaam ReVia™) en nalmefeen), disulfiram (ook bekend onder de handelsnaam Antabuse™) en acamprosaat (ook bekend onder de handelsnaam Campral™) ) . Bovendien kunnen agentia voor het verminderen van alcoholonthoudingssymptomen ook samen worden toegediend, zoals benzodiazepinen, beta-35 blokkeerders, clonidine, carbamazepine, pregabaline en ga-bapentine (Neurontin™) . Behandeling voor alcoholisme wordt bij voorkeur toegediend in combinatie met gedragstherapie, 1027434 < » 66 waaronder dergelijke componenten als therapie voor motiva-tieverhoging, cognitieve gedragstherapie, en verwijzing naar zelfhulpgroepen, waaronder Alcohol Anonymous (AA).
Andere farmaceutische agentia die bruikbaar kunnen 5 zijn, omvatten antihypertensieagentia; ontstekingsremmende middelen (bv. C0X-2-remmers); antidepressiva (bv. fluoxetine-hydrochloride (Prozac™)); agentia voor cognitieve verbetering (bv. donepezil-hydrochloride (Aircept™) en andere acetylcholinesteraseremmers); neurobeschermende agen-10 tia (bv. memantine); antipsychotische medicijnen (bv. ziprasidon (Geodon™) , risperidon (Risperdal™) en olanzapine (Zyprexa™) ) ; insuline en insuline-analoga (bv. LysPro-insuline); GLP-1 (7-37) (insulinotropine) en GLP-1 (7-36)-NH2; sulfonylureums en analoga daarvan: chloorprop-15 amide, glibenclamide, tolbutamide, tolazamide, acetohexa-mide, Glypizide®, glimepiride, repaglinide, meglitinide; biguaniden: metformine, fenformine, buformine; a2- antagonisten en imidazolinen: midaglizol, isaglidol, de- riglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; andere insuline-20 secretagoga: linogliride, A-4166; glitazonen: ciglitazon,
Actos® (pioglitazon), englitazon, troglitazon, darglita-zon, Avandia® (BRL49653); vetzuuroxidatieremmers: clo-
moxir, etomoxir; a-glucosidaseremmers: acarbose, miglitol, emiglitaat, voglibose, MDL-25,637, camiglibose, MDL-25 73,945; β-agonisten: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI
D7114, CL 316,243; fosfodiësteraseremmers: L-386,398; li-pideverlagende agentia: benfluorex: fenfluramine; vanadaat en vanadiumcomplexen (bv. Naglivan®) en peroxovanadiumcom-plexen; amyline-antagonisten; glucagon-antagonisten; glu-30 coneogeneseremmers; somatostatine-analoga; antilipolyti-sche agentia: nicotinezuur, acipimox, WAG 994, pramlintide (Symlin™), AC 2993, nateglinide, aldosereductaseremmers (bv. zopolrestat), glycogeenfosforylaseremmers, sorbitol-dehydrogenaseremmers, natrium-waterstofuitwisselaar-type 1 35 (NHE-1)-remmers en/of cholesterolbiosyntheseremmers of cholesterolabsorptieremmers, in het bijzonder een HMG-CoA-reductaseremmer (bv. atorvastatine of het hemicalciumzout 1027434 • f 67 daarvan), of een HMG-CoA-synthaseremmer, of een HMG-CoA-reductase- of -synthase-genexpressieremmer, een CETP-remmer, een agens dat het sekwestreren van galzuur bevordert, een fibraat, een ACAT-remmer, een squaleensyntheta-5 seremmer, een antioxidant of niacine. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegediend in combinatie met een natuurlijk vóórkomende verbinding die zo werkt dat plasmacholesterolniveau's worden verlaagd. Dergelijke natuurlijk vóórkomende verbindingen worden ge-10 woonlijk nutraceutica genoemd en omvatten bijvoorbeeld knoflookextract, Hoodia-plantenextracten en niacine.
De dosering van het bijkomende farmaceutische agens zal ook gewoonlijk afhangen van een aantal factoren, waaronder de gezondheid van de patiënt die wordt behandeld, de 15 gewenste mate van behandeling, de aard en soort van samenvallende therapie, indien die er is, en de frequentie van behandeling en de aard van het gewenste effect. Gewoonlijk is het doseringstrajeet van een anti-zwaarlijvigheidsagens in het traject van ongeveer 0,001 mg tot ongeveer 100 mg 20 per kilogram lichaamsgewicht van het individu per dag, bij voorkeur van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 10 mg per kilogram lichaamsgewicht van het individu per dag. Enige variabiliteit in het algemene doseringstrajeet kan echter ook vereist zijn, afhankelijk van de leeftijd en het gewicht 25 van de patiënt die wordt behandeld, de bedoelde route van toediening, het specifieke anti-zwaarlijvigheidsagens dat wordt toegediend, en dergelijke. De bepaling van dose-ringstrajecten en optimale doseringen voor een specifieke patiënt is ook goed bevat binnen de grenzen van de be-30 kwaamheid van de gemiddelde vakman, die het voordeel van de onderhavige beschrijving heeft.
Volgens de werkwijzen van de uitvinding wordt een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding en ten 35 minste één bijkomend farmaceutisch agens, aan een patiënt toegediend die dergelijke behandeling nodig heeft, bij voorkeur in de vorm van een farmaceutisch preparaat. In 1027434 * * 68 het combinatie-aspect van de uitvinding kunnen de verbinding van de onderhavige uitvinding en ten minste één ander farmaceutisch agens ofwel afzonderlijk, ofwel in het farmaceutische preparaat dat beide bevat, worden toegediend.
5 Het heeft gewoonlijk de voorkeur dat dergelijke toediening oraal is. Indien de patiënt die wordt behandeld echter niet in staat is om te slikken, of orale toediening is op een andere manier verslechterd of ongewenst, dan kan pa-renterale of transdermale toediening geschikt zijn.
10 Volgens de werkwijzen van de uitvinding kan, wanneer een combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding en ten minste één ander farmaceutisch agens samen worden toegediend, dergelijke toediening opeenvolgend in de tijd of gelijktijdig zijn, waarbij de gelijktijdige 15 werkwijze gewoonlijk de voorkeur heeft. Voor opeenvolgende toediening kunnen een verbinding van de onderhavige uitvinding en het bijkomende farmaceutische agens in een willekeurige volgorde worden toegediend. Het heeft in het algemeen de voorkeur dat dergelijke toediening oraal is. Het 20 heeft in het bijzonder de voorkeur dat dergelijke toediening oraal en gelijktijdig is. Wanneer een verbinding van de onderhavige uitvinding en het bijkomende farmaceutische agens opeenvolgend worden toegediend, kan de toediening van ieder met behulp van dezelfde of met behulp van ver-25 schillende werkwijzen geschieden.
Volgens de werkwijzen van de uitvinding wordt een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding en ten minste één bijkomend farmaceutisch agens (hierin "combina-30 tie" genoemd) bij voorkeur toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Dienovereenkomstig kan een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie afzonderlijk of samen in een willekeurige conventionele orale, rectale, transdermale, parenterale, (bv. intrave-35 neuze, intramusculaire of subcutane) intracisternale, in-travaginale, intraperitoneale, intravesicale, lokale (bij- 1027434 69 voorbeeld poeder, zalf of druppel) of buccale of nasale doseringsvorm aan een patiënt worden toegediend.
Preparaten die geschikt zijn voor parenterale injectie omvatten gewoonlijk farmaceutisch aanvaardbare, ste-5 riele waterige of niet-waterige oplossingen, dispersies, suspensies of emulsies, en steriele poeders voor het oplossen tot steriele injecteerbare oplossingen of dispersies. Voorbeelden van geschikte waterige en niet-waterige dragers, verdunningsmiddelen, oplosmiddelen of vehiculi 10 omvatten water, ethanol, polyolen (propyleenglycol, poly-ethyleenglycol, glycerol en dergelijke), geschikte mengsels daarvan, plantaardige oliën (zoals olijfolie) en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. De juiste vloeibaarheid kan worden gehandhaafd door middel van bij-15 voorbeeld het gebruik van een bekleding zoals lecithine, door middel van de handhaving van de vereiste partikel-grootte in het geval van dispersies en door middel van het gebruik van oppervlakteactieve stoffen.
Deze preparaten kunnen ook adjuvantia bevatten, zoals 20 conserverings-, bevochtigings-, emulgerende en disperge-rende agentia. Preventie van micro-organisme-veront-reiniging van de preparaten kan worden bewerkstelligd met verschillende antibacteriële en schimmelwerende agentia, bijvoorbeeld parabenen, chloorbutanol, fenol, sorbinezuur 25 en dergelijke. Het kan ook wenselijk zijn om isotone agentia mede op te nemen, bijvoorbeeld suikers, natriumchlori-de en dergelijke. Verlengde absorptie van injecteerbare farmaceutische preparaten kan worden bewerkstelligd door middel van het gebruik van agentia die in staat zijn tot 30 het vertragen van absorptie, bijvoorbeeld aluminiummono-stearaat en gelatine.
Vaste doseringsvormen voor orale toediening omvatten capsules, tabletten, poeders en korreltjes. In dergelijke vaste doseringsvormen wordt een verbinding van de onderha-35 vige uitvinding of een combinatie vermengd met ten minste één inert, gebruikelijk farmaceutisch excipiënt (of drager) zoals natriumcitraat of dicalciumfosfaat, of (a) vul- 1027434 I , 70 middelen of toevoegmiddelen (bv. zetmelen, lactose, sucrose, mannitol, kiezelzuur en dergelijke); (b) bindmiddelen (bv. carboxymethylcellulose, alginaten, gelatine, polyvi-nylpyrrolidon, sucrose, Arabische gom en dergelijke; (c) 5 humectanten (bv. glycerol en dergelijke); (d) middelen voor het laten desintegreren (bv. agar-agar, calciumcarbo-naat, aardappel- of tapioca-zetmeel, alginezuur, bepaalde complexe silicaten, natriumcarbonaat en dergelijke; (e) oplossingsvertragers (bv. paraffine en dergelijke); (f) 10 absorptieversnellers (bv. quaternair ammonium-verbindingen en dergelijke); (g) bevochtigingsmiddelen (bv. cetylalco-hol, glycerolmonostearaat en dergelijke); (h) adsorptie-middelen (bv. kaolien, bentoniet en dergelijke); en/of (i) smeermiddelen (bv. talk, calciumstearaat, magnesiumstea-15 raat, vaste polyethyleenglycolen, natriumlaurylsulfaat en dergelijke). In het geval van capsules en tabletten kunnen de doseringsvormen ook bufferende agentia bevatten.
Vaste preparaten van een vergelijkbaar type kunnen ook worden gebruikt als vulmiddelen in zachte of harde, 20 gevulde gelatinecapsules, met gebruikmaking van zowel zulke excipiënten als lactose of melksuiker als polyethyleen-glycolen met hoog molecuulgewicht, en dergelijke.
Vaste doseringsvormen zoals tabletten, dragees, capsules en korreltjes kunnen worden bereid met bekledingen 25 en omhulsels, zoals enterische bekledingen en andere die in de techniek algemeen bekend zijn. Zij kunnen ook troebel makende agentia bevatten, en kunnen ook van zo'n samenstelling zijn dat zij de verbinding van de onderhavige uitvinding en/of het bijkomende farmaceutische agens op 30 een vertraagde manier afgeven. Voorbeelden van inbeddende samenstellingen die kunnen worden gebruikt, zijn polymere stoffen en wassen. Het geneesmiddel kan ook in micro-ingekapselde vorm zijn, indien geschikt, met één of meer van de bovengenoemde excipiënten.
35 Vloeibare doseringsvormen voor orale toediening om vatten farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers. Naast de verbinding van de 1027434 f , 71 onderhavige uitvinding of de combinatie kan de vloeibare doseringsvorm inerte verdunningsmiddelen bevatten die in de techniek gewoonlijk gebruikt worden, zoals water of andere oplosmiddelen, agentia voor het oplosbaar maken en 5 emulgatoren, zoals bijvoorbeeld ethylalcohol, isopropylal-cohol, ethylcarbonaat, ethylacetaat, benzylalcohol, ben-zylbenzoaat, propyleenglycol, 1,3-butyleenglycol, dime- thylformamide, oliën (bv. katoenzaadolie, aardnootolie, maïskiemolie, olijfolie, wonderolie, sesamzaadolie en der-10 gelijke), glycerol, tetrahydrofurfurylalcohol, polyethy-leenglycolen en vetzuuresters van sorbitan, of mengsels van deze stoffen, en dergelijke.
Naast dergelijke inerte verdunningsmiddelen kan het preparaat ook adjuvantia bevatten, zoals bevochtigingsmid-15 delen, emulgerende en suspenderende agentia, zoetmakende, op smaak brengende en parfumerende agentia.
Suspensies kunnen verder, naast de verbinding van de onderhavige uitvinding of de combinatie, suspenderende agentia bevatten, bv. geëthoxyleerde isostearylalcoholen, 20 polyoxyethyleensorbitol en sorbitanesters, microkristal- lijnen cellulose, aluminiummetahydroxide, bentoniet, agar-agar en dragant, of mengsels van deze stoffen, en derge-lij ke.
Preparaten voor rectale of vaginale toediening omvat-25 ten bij voorkeur zetpillen, die kunnen worden bereid door middel van het mengen van een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie met geschikte, niet-irriterende excipiënten of dragers, zoals cacaoboter, po-lyethyleenglycol of een zetpilwas, die vast zijn bij gewo-30 ne kamertemperatuur maar vloeibaar bij lichaamstempera tuur, en daarom smelten in het rectum of de vaginale holte, daardoor de actieve component(en) afgevend.
Doseringsvormen voor topische toediening van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en combinaties van 35 de verbindingen van de onderhavige uitvinding met anti- zwaarlijvigheidsagentia, kunnen zalven, poeders, spray's en te inhaleren medicijnen omvatten. De geneesmiddelen 1027434 < .
72 worden onder steriele omstandigheid vermengd met een farmaceutisch aanvaardbare drager en willekeurige conserveringsmiddelen, buffers of drijfgassen die vereist kunnen zijn. Het wordt bedoeld dat oculaire preparaten, oogzal-5 ven, poeders en oplossingen ook onder de onderhavige uitvinding vallen.
De volgende paragrafen beschrijven karakteristieke preparaten, doseringen etc. die bruikbaar zijn voor niet-humane dieren. De toediening van de verbindingen van de 10 onderhavige uitvinding en combinaties van de verbindingen van de onderhavige uitvinding met anti-zwaar-lijvigheidsagentia, kan oraal of niet-oraal (bv. door middel van injectie) worden bewerkstelligd.
Een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige 15 uitvinding of combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding met een anti-zwaarlijvigheidsagens wordt zodanig toegediend dat een effectieve dosis wordt ontvangen. Gewoonlijk is een dagelijkse dosis, die oraal aan een dier wordt toegediend, tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 20 1.000 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 300 mg/kg lichaamsgewicht.
Een verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) kan op geschikte wijze in het drinkwater worden gedragen, zodat een therapeutische dosering van de verbin-25 ding met de dagelijkse waterbevoorrading wordt opgenomen. De verbinding kan direct in drinkwater worden gedoseerd, bij voorkeur in de vorm van een vloeibaar, in water oplosbaar concentraat (zoals een waterige oplossing van een in water oplosbaar zout).
30 Een verbinding van de onderhavige uitvinding (of com binatie) kan ook op geschikte wijze direct aan de voeding worden toegevoegd, als zodanig, of in de vorm van een die-renvoedingsaanvulling, ook een premix of concentraat genoemd. Een premix of concentraat van de verbinding in een 35 drager wordt meer gewoonlijk gebruikt voor de insluiting van het agens in de voeding. Geschikte dragers zijn vloeibaar of vast, zoals gewenst, zoals water, verschillende 1027434 * \ 73 melen zoals alfalfameel, sojaboonmeel, katoenzaadoliemeel, lijnzaadoliemeel, maïskolfmeel en maïsmeel, melasse, ureum, beendermeel, en minerale mixen zoals die gewoonlijk worden gebruikt in gevogeltevoedingen. Een in het bijzon-5 der effectieve drager is de respectieve dierenvoeding zelf; dat wil zeggen, een klein gedeelte van dergelijke voeding. De drager vergemakkelijkt uniforme verdeling van de verbinding in de afgewerkte voeding waarmee de premix wordt gemengd. Bij voorkeur wordt de verbinding grondig in 10 de premix, en vervolgens de voeding, gemengd. In dit opzicht kan de verbinding worden gedispergeerd of opgelost in een geschikt olieachtig vehiculum zoals sojaboonolie, maïsolie, katoenzaadolie en dergelijke, of in een vluchtig organisch oplosmiddel, en vervolgens met de drager ge- 15 mengd. Het zal worden erkend dat de aandelen van verbinding in het concentraat in staat zijn tot brede variatie, aangezien de hoeveelheid van de verbinding in de afgewerkte voeding kan worden bijgesteld door middel van het mengen van het juiste aandeel van premix met de voeding, 20 waardoor een gewenst niveau van verbinding wordt verkre gen .
Concentraten met hoge kracht kunnen door de voedings-fabrikant worden gemengd met een proteïneachtige drager zoals sojaboonoliemeel en andere melen, zoals boven be- 25 schreven, waardoor geconcentreerde aanvullingen worden geproduceerd die geschikt zijn voor het direct aan dieren voeren. In dergelijke gevallen is het de dieren toegestaan om het gebruikelijke voedsel te consumeren. Alternatief kunnen dergelijke geconcentreerde aanvullingen direct aan 30 de voeding worden toegevoegd om een wat betreft voeding uitgebalanceerde, afgewerkte voeding te produceren die een therapeutisch effectief niveau van een verbinding van de onderhavige uitvinding bevat. De mengsels worden grondig gemengd met behulp van standaardwerkwijzen, zoals in een 35 "twin shell blender", om homogeniteit te garanderen.
Indien de aanvulling wordt gebruikt als een topdressing voor de voeding, dan helpt het evenzo om uniformiteit 1027434
• I
74 van verdeling van de verbinding over de bovenkant van de gedresseerde voeding te garanderen.
Drinkwater en voeding die effectief zijn voor het verhogen van afzetting van mager vlees en voor het verbe-5 teren van de verhouding van mager vlees tot vet, worden gewoonlijk bereid door middel van het mengen van een verbinding van de onderhavige uitvinding met een toereikende hoeveelheid dierenvoeding, waardoor van ongeveer 10'3 tot ongeveer 500 ppm van de verbinding in de voeding of het 10 water wordt verschaft.
De geneeskrachtig gemaakte varkens-, rundvee-, schapen- en geitenvoeding die de voorkeur hebben, bevatten gewoonlijk van ongeveer 1 tot ongeveer 400 gram van een verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) per 15 ton voeding, waarbij de optimale hoeveelheid voor deze dieren gewoonlijk ongeveer 50 tot ongeveer 300 gram per ton voeding is.
De gevogelte- en huisdierenvoedingen die dé voorkeur hebben, bevatten gewoonlijk ongeveer 1 tot ongeveer 400 20 gram en bij voorkeur ongeveer 10 tot ongeveer 400 gram van een verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) per ton voeding.
Voor parenterale toediening bij dieren, kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding (of combinatie) 25 worden bereid in de vorm van een pasta of een pellet en toegediend als een implantaat, gewoonlijk onder de huid van het hoofd of oor van het dier waarin een verhoging in afzetting van mager vlees en verbetering in verhouding van mager vlees tot vet wordt nagestreefd.
30 Gewoonlijk impliceert parenterale toediening injectie van een toereikende hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) , waardoor het dier wordt voorzien van ongeveer 0,01 tot ongeveer 20 mg/kg/dag van lichaamsgewicht van het geneesmiddel. De voorkeursdo-35 sering voor gevogelte, varkens, rundvee, schapen, geiten en huisdieren bevindt zich in het traject van ongeveer 1027434 * t lb 0,05 tot ongeveer 10 mg/kg/dag van lichaamsgewicht van het geneesmiddel.
Pastapreparaten kunnen worden bereid door middel van het dispergeren van het geneesmiddel in een farmaceutisch 5 aanvaardbare olie zoals pindaolie, sesamolie, maïsolie of iets dergelijks.
Pellets die een effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, farmaceutisch preparaat of combinatie bevatten, kunnen worden bereid door 10 middel van het vermengen van een verbinding van de onderhavige uitvinding of combinatie met een verdunningsmiddel zoals carbowas, carnauba-was en dergelijke, en een smeermiddel, zoals magnesium- of calciumstearaat, kan worden toegevoegd om het proces van pelletiseren te verbeteren.
15 Het wordt natuurlijk erkend dat meer dan één pellet aan een dier kan worden toegediend om het gewenste dosisniveau te bereiken, dat de gewenste verhoging in afzetting van mager vlees en verbetering in verhouding van mager vlees tot vet zal verschaffen. Bovendien kunnen implanta-20 ten ook periodiek gedurende de behandelingsperiode van het dier worden gemaakt, teneide het juiste geneesmiddelniveau in het lichaam van het dier te handhaven.
De onderhavige uitvinding heeft verscheidene gunstige veterinaire kenmerken. Voor de huisdiereigenaar of dieren-25 arts die magerheid wil verhogen en/of ongewenst vet van huisdieren wil afhalen, verschaft de onderhavige uitvinding de middelen waarmee dit kan worden bewerkstelligd. Voor gevogelte-, rund- en varkensfokkers brengt nuttig gebruik van de werkwijze van de onderhavige uitvinding ma-30 gerdere dieren op die hogere verkoopprijzen uit de vleesindustrie afdwingen.
Uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding worden geïllustreerd aan de hand van de volgende Voorbeelden. Het dient echter te worden begrepen dat de uitvoeringsvor-35 men van de uitvinding niet beperkt zijn tot de specifieke details van deze Voorbeelden, aangezien andere variaties 10 z7 4 3 4 I < 76 daarvan voor de gemiddelde vakman bekend, of in het licht van de onderhavige beschrijving duidelijk, zullen zijn.
VOORBEELDEN
Tenzij anders gespecificeerd, zijn uitgangsmaterialen 5 gewoonlijk verkrijgbaar bij commerciële bronnen zoals Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI) , Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH) , Acros Organics (Fairlawn, NJ) , May-bridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton, NJ) , en AstraZeneca Pharmaceuticals 10 (London, Engeland).
Algemene experimentele werkwijzen NMR-spectra werden geregistreerd op een Varian Unity™ 400 (verkrijgbaar bij Varian Inc., Palo Alto, CA) bij kamertemperatuur bij 400 MHz voor proton. Chemische ver-15 schuivingen worden uitgedrukt in delen per miljoen (δ) , in vergelijking met achterblijvend oplosmiddel als een interne referentie. De piekvormen worden als volgt aangeduid: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multi-plet; bs, breed singlet; 2s, twee singlets. Massaspectra 20 met chemische ionisatie bij atmosferische druk (APCI) werden verkregen op een Fisons™ Platform II Spectrometer (dragergas: acetonitril: verkrijgbaar bij Micromass Ltd,
Manchester, UK) . Massaspectra met chemische ionisatie (Cl) werden verkregen op een Hewlett-Packard™ 5989-instrument 25 (ammoniakionisatie, PBMS: verkrijgbaar bij Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA). Massaspectra met elektrospray ionisatie (ES) werden verkregen op een Waters™ ZMD-instrument (dragergas: acetonitril: verkrijgbaar bij Wa ters Corp., Milford, MA). Waar de intensiteit van chloor-30 of broom-bevattende ionen wordt beschreven, werd de verwachte intensiteitsverhouding waargenomen (ongeveer 3:1 voor 35Cl/37Cl-bevattende ionen en 1:1 voor 79Br/81Br-bevattende ionen), en wordt de intensiteit van alleen het ion met lagere massa gegeven. In sommige gevallen worden 35 alleen representatieve XH NMR-pieken gegeven. MS-pieken worden voor alle voorbeelden gerapporteerd. Optische rotaties werden bepaald op een PerkinElmer™ 241-polarimeter 1027434 4 l 77 (verkrijgbaar bij PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) met gebruikmaking van de natrium D-lijn (λ = 589 nm) bij de aangegeven temperatuur, en worden als volgt gerapporteerd [a]Dtemp, concentratie (c = g/100 ml), en oplosmiddel.
5 Kolomchromatografie werd uitgevoerd met ofwel Baker™- silicagel (40 μπι; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) , ofwel Silica Gel 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) in glazen kolommen of in Flash 40 Biotage™-kolommen (ISC, Inc., Shelton, CT), onder lage stikstofdruk.
10 De 1,5-gedisubstitueerde lH-pyrazool-3-carbonzuur- esteruitgangsmaterialen werden bereid met gebruikmaking van werkwijzen die analoog zijn met die welke zijn beschreven in Amerikaans octrooi 5,624,941 (Voorbeeldnr. 1) voor de bereiding van methyl-1-(2,4-dichloorfenyl)-5-(4- 15 chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carboxylaat.
De volgende sectie verschaft representatieve voorbeelden van bruikbare tussenproducten die kunnen worden gebruikt bij de synthese van verbindingen van de onderhavige uitvinding.
20 Tussenproducten
Bereiding van tussenproduct 4-broom-5-(4-chloorfenyl)-1-(2-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester (I-la): 25 Br. § Ó"* 0-1a) 35 Broom (15 ml, 294 mmol) werd in één portie toegevoegd aan een gekoelde (ijs/water-bad), geroerde oplossing van 5-(4-chloorfenyl)-1-(2-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3- 1027434 78 carbonzuurethylester (26,6 g, 73,6 mmol) in azijnzuur (300 ml) . Na 45 minuten werd de reactie in vacuo geconcentreerd, de vaste stoffen in diëthylether (100 ml) tot een slurrie gemaakt, gefiltreerd en in vacuo gedroogd, waar-5 door de titelverbinding (I-la) als een lichtgeel gekleurde vaste stof, 29,6 g werd opgeleverd.
Bereiding van tussenproduct 5-(4-chloorfenyl)-1-(2-chloor-fenyl)-4-vinyl-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester (I-lb): 10 15 / (Mb) 20 Een oplossing van 4-broom-5-(4-chloorfenyl)-1-(2- chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester I-la (5,2 g, 11,9 mmol), tributylvinyltin (7,0 ml, 23,8 mmol) en te-, trakistrifenylfosfinepalladium (0,7 g, 0,6 mmol) in DMF (12 ml) werd gedurende 18 uur bij 110°C verhit. De donkere 25 oplossing werd afgekoeld, verdeeld tussen ethyl-ether/water, de organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (Na2S04) en in vacuo geconcentreerd, waardoor een half-vaste stof werd opgeleverd. Deze half-vaste stof werd geroerd met cyclohexanen (35 ml) en gefiltreerd, waardoor 30 de titelverbinding (I-lb) als een witte vaste stof, 3,0 g, werd opgeleverd.
1 0 27 4 3 4 * 7 9
Bereiding van tussenproduct 5-(4-chloorfenyl)-l-(2-chloor~ fenyl)-4-formyl-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester (I-lc):
.O
H_# O
(1-1C)
Een oplossing van 5-(4-chloorfenyl)-1-(2-chloor-fenyl)-4-vinyl-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester I-lb 15 (2/9 g, 7,5 mmol), osmiumtetroxide (8 mg, 0,08 mmol) en N- methylmorfoline-N-oxide (1,1 g, 8,2 mmol) in dioxan (24 ml)/water (6 ml) werd gedurende 18 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, vervolgens werd natriumperjodaat (16 g, 75 mmol) toegevoegd en het roeren werd gedurende 3,5 uur 20 voortgezet. De dikke slurrie werd verdund met ethylacetaat (100 ml), gefiltreerd en vaste stoffen werden 2x gewassen met ethylacetaat. De gecombineerde filtraten werden gewassen met water, pekel, gedroogd (Na2S04) en in vacuo geconcentreerd, waardoor een vaste massa werd opgeleverd. De 25 vaste stoffen werden in hete hexanen (30 ml) tot een slurrie gemaakt, afgekoeld, gefiltreerd en in vacuo gedroogd, waardoor de titelverbinding (I-lc) als een geelbruine vaste stof, 2,2 g, werd opgeleverd.
1027434 ♦ > 80
Bereiding van tussenproduct 5-(4-chloorfenyl)-1-(2-chloor- fenyl)-4-hydroxy-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester_(I- ld): H0 1 ór (Md)
Aan een geroerde oplossing van 5-(4-chloorfenyl)-1-(2-chloorfenyl)-4-formyl-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester 15 I-lc (2,2 g, 5,6 mmol) in dichloormethaan (22 ml) werd m-chloorperbenzoëzuur (2,9 g (50% zuiverheid), 8,4 mmol) toegevoegd, en de resulterende slurrie werd gedurende 6 uur geroerd. Het mengsel werd verdund in ethylether, gewassen met half-verzadigd, waterig natriumbicarbonaat, wa-20 ter, pekel, gedroogd (Na2SÜ4) en in vacuo geconcentreerd, waardoor een gele vaste stof, 3,5 g, werd opgeleverd. Aan een slurrie van dit materiaal in methanol (20 ml) werd triëthylamine (1 ml) toegevoegd, waardoor een oplossing werd geproduceerd. Na 45 minuten werd de reactie in vacuo 25 geconcentreerd, waardoor een gele vaste stof werd opgeleverd. Dit materiaal wérd gezuiverd met behulp van silica-gelchromatografie (Combiflash-instrument, 120 g silicagel-kolom, 5-25% gradiënt van ethylacetaat/hexanen, waardoor de titelverbinding (I-ld) als eën gele vaste stof, 1,5 g, 30 werd opgeleverd.
Het volgende beschrijft een alternatieve werkwijze voor de bereiding van tussenproduct 5-(4-chloorfenyl)-l-(2-chloorfenyl)-4-hydroxy-lH-pyrazool-3-carbonzuurethyl-ester (I-ld).
35 1027434
Bereiding van tussenproduct 4-(4-chloorfenyl)-3-oxo- boterzuurethylester (I-2a): 81 ^Cl (l-2a) ,
Aan een gekoelde (0°C) , geroerde oplossing van 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (78,5 g, 0,54 mol) in 10 dichloormethaan (200 ml) werd pyridine (105 ml) druppelsgewijs gedurende een periode van 30 minuten toegevoegd. Een oplossing van 4-chloorfenylacetylchloride (100 g, 0,53 mol) in dichloormethaan (150 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij 0°C 15 geroerd, vervolgens werd het koelbad verwijderd, en het roeren werd een bijkomende 2 uur voortgezet. Het reactie-mengsel werd over 2 N zoutzuur (wat.)/ijs gegoten, lagen werden gescheiden en de waterlaag werd gewassen met dichloormethaan (2 x 150 ml). De gecombineerde organische 20 lagen werden gewassen met 2 N zoutzuur (wat.) (2 x 150 mij , pekel, gedroogd (Na2SÜ4) en in vacuo geconcentreerd, waardoor een vaste stof werd opgeleverd.
Het boven verkregen materiaal werd in ethanol (1 liter) tot een slurrie gemaakt, gedurende 3 uur onder re-25 fluxen verhit, vervolgens afgekoeld en in vacuo geconcentreerd. Het olieachtige residu werd onder vacuüm gefracti-oneerd gedestilleerd, waardoor de titelverbinding (I-la) als een heldere olie, 108 g, werd opgeleverd.
1027434
Bereiding van tussenproduct 4-(4-chloorfenyl)-2-[ (2- chloorfenyl)-hydrazono]-3-oxoboterzuurethylester (I-2b): 82
P
<1
Cl \=/ io \__j—N\ y^0 \—o o - (l-2b) 15
Een oplossing van natriumnitr.iet (3,4 g, 50,4 mmol) in water (15 ml) werd gedurende een periode van een uur druppelsgewijs toegevoegd aan een gekoelde (0°C), geroerde 20 oplossing van 2-chlooraniline (6,4 g, 50,4 ramol) in azijnzuur (50 ml)/water (7 ml). Vervolgens werd een oplossing van 4-(4-chloorfenyl)-3-oxoboterzuurethylester (10 g, 42 mmol) in azijnzuur (30 ml) gedurende een periode van 30 minuten druppelsgewijs toegevoegd, waardoor een oranje 25 slurrie werd geproduceerd (20 ml water toegevoegd om het roeren te bevorderen). Na een bijkomend uur werd het mengsel gefiltreerd, werden vaste stoffen gewassen met water en lucht-gedroogd. Vaste stoffen werden gedurende 30 minuten in ethanol (75 ml) tot een slurrie gemaakt, gefil-30 treerd, vaste stoffen werden gewassen met methanol en in vacuo gedroogd, waardoor de titelverbinding (I-2b) als een oranje vaste stof, 11,0 g, werd opgeleverd.
1027434
I I
Bereiding van 4-broom-4-(4-chloorfenyl)-2-[ (2-chloor- fenyl)-hydrazono]-3-oxoboterzuurethylester (I-2c): 83 λ )===0 1° ( ƒ-—nh . '==!S\ Br--/ C/ \__
Q
c/ (l-2c) 20 Een geroerde slurrie van 4-(4-chloorfenyl)-2-[(2- chloorfenyl)-hydrazono]-3-oxoboterzuurethylester I-2b (10,0 g, 26 mmol) en koper(II)-bromide (13,4 g, 59,8 mmol) in ethylacetaat (100 ml)/chloroform (100 ml) werd gedurende 3 uur bij 60°C verhit. Het reactiemengsel werd afge- 25 koeld en door diatomeeënaarde heen gefiltreerd, daarbij wassend met chloroform. Het filtraat werd verdund met dichloormethaan, gewassen met water, pekel, gedroogd (Na2S04) en in vacuo geconcentreerd, waardoor de titelver-binding (I-2c) als een rode olie, 12,1 g, werd opgeleverd.
30
Bereiding van tussenproduct 5-(4-chloorfenyl)-1-(2-chloor-fenyl)-4-hydroxy-ΙΗ-pyra zool-3-carbon zuurethyles ter_fi let) :
Een mengsel van 4-broom-4-(4-chloorfenyl)-2-[(2- 35 chloorfenyl)-hydrazono]-3-oxoboterzuurethylester (12,1 g, 26 mmol) en natriumacetaat (10,8 g, 130 mmol) in methanol (100 ml) werd gedurende 4 uur onder refluxen verhit, afge- 1027434 84 koeld, in vacuo geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (Na2S04) en in vacuo geconcentreerd, waardoor een vaste stof werd opgeleverd. Een slur-5 rie van dit materiaal in cyclohexaan werd onder refluxen verhit, en men liet deze gedurende 2 uur bij omgevingstemperatuur roeren, en deze werd gefiltreerd, waardoor de ti-telverbinding (I-ld) als een gele vaste stof (I-ld), 6,5 g, werd opgeleverd.
10
Bereiding van tussenproduct 4-allyloxy-5-(4-chloorfenyl) -1-(2-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester file) : t Vr “w 20 / \ /Cl
PP
cr (1-1 e) 25
Aan een slurrie van natriumhydride (39 mg van 60% in olie) in DMSO (2,4 ml) werd 5-(4-chloorfenyl)-1-(2-chloorfenyl)-4-hydroxy-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester I-ld (300 mg, 0,8 mmol) toegevoegd en het mengsel werd ge- 30 durende 45 minuten bewogen. Allylbromide (0,1 ml, 1,2 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd gedurende 4,5 uur voortgezet. De reactieoplossing werd verdund in ethylacetaat, gewassen met water (2x), pekel, gedroogd (Na2S04) en in vacuo geconcentreerd, waardoor de titelverbinding (I- 35 le) als een oranje olie, 340 mg, werd opgeleverd. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering naar de volgende stap genomen.
1027434
Bereiding van tussenproduct 5-(4-chloorfenyl)-1-(2- chloorfenyl)-4-(2-oxo-ethoxy)-lH-pyrazool-3-carbonzuur- ethylester (I-lf): 85 5 ! o r A y
/—N P
p ö
CV
15 Een geroerde oplossing van 4-allyloxy-5-(4-chloor fenyl) -1- (2-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuurethyl-ester I-le (337 mg, 0,8 mmol) , osmiumtetroxide (53 microliter van een oplossing van 0,15 M in water) en N-methylmorfoline-N-oxide (120 mg, 0,9 mmol) in dioxan (2,4 20 ml)/water (0,6 ml) werd gedurende 18 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, vervolgens werd natriumperjodaat (1,7 g, 8,1 mmol) toegevoegd en het roeren werd gedurende 3,5 uur voortgezet. De dikke slurrie werd verdund met ethylacetaat (100 ml), gefiltreerd en vaste stoffen werden 2x gewassen 25 met ethylacetaat. De gecombineerde filtraten werden gewassen met water, pekel, gedroogd (Na2S04) en in vacuo geconcentreerd, waardoor een olie werd opgeleverd. Silicagel-chromatografie (25% ethylacetaat/hexanen) leverde de ti-telverbinding {I—1f) als een kleurloos schuim, 130 mg, op.
30 1027434
Bereiding van tussenproduct 5-(4-chloorfenyl)-1-(2-chloor- fenyl)-4-[2-(2,2,2-trifluorethylamino)-ethoxy]-1H- pyrazool-3-carbonzuurethylester (I-lg): 5 86
F
F--F
C <yf
. ÓN
15 }*J
(Mg) 20
Een oplossing van 5-(4-chloorfenyl)-1-(2-chloor-fenyl)-4-(2-oxo-ethoxy)-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester I-lf (40 mg, 0,1 mmol) , 2,2,2-trifluor-ethylamine (14 mg, 0,14 mmol), natriumtriacetoxyboorhydride (30 mg, 0,14 25 mmol) en azijnzuur (6 microliter, 0,1 mmol) in 1,2-dichloorethaan (0,5 ml) werd gedurende 18 uur geroerd. De reactie werd verdeeld tussen ethylacetaat/verzadigd waterig natriumbicarbonaat, de organische laag werd gedroogd (Na^SC^) en in vacuo geconcentreerd, waardoor de titelver-30 binding (I-lg) werd opgeleverd. Deze olie werd zonder verdere zuivering naar de volgende stap genomen.
1027434
Bereiding van tussenproduct 5-(4-chloorfenyl)-1-(2- chloorfenyl)-4-[2-(2,2,2-trifluorethylamino)-ethoxy]-1H- pyrazool-3-carbonzuur, hydrochloride (I-lh): 87
5 F
NH
10 ^ HO
15 ---- 1
HCI
(1-1 h) 20
Een oplossing van 5-(4-chloorfenyl)-1-(2-chloor-fenyl)-4-[2-(2,2,2-trifluorethylamino)-ethoxy]-lH-pyra-zool-3-carbonzuurethylester I-lg (48 mg, 0,1 mmol) en 6 N waterig KOH (0,1 ml) in ethanol (1 ml) werd gedurende 2 25 uur bij 50°C verhit. De reactieoplossing werd afgekoeld, aangezuurd met geconcentreerd waterig zoutzuur en in vacuo . tot een vaste stof geconcentreerd. Deze vaste stoffen werden met ethanol tot een slurrie gemaakt, gefiltreerd en de overgebleven massa werd gewassen met bijkomende porties 30 (2x) ethanol. De gecombineerde filtraten werden in vacuo geconcentreerd, waardoor de titelverbinding (I-lh) werd opgeleverd die zonder verdere zuivering tot de volgende stap werd genomen.
1027434 88
Bereiding van tussenproduct 2,2-difluorpropionzuur- ethylester (I-3a):
O
5
F XF
(•-3a) 10 (Diëthylamino) zwaveltrifluoride (125 g, 780 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan geroerd, gekoeld (0°C) ethylpyruvaat (71 ml, 650 mmol). Men liet de reactie overnacht op omgevingstemperatuur opwarmen, vervolgens werd deze gedoofd door middel van het langzaam over een 15 ijs/water-mengsel gieten, en geëxtraheerd met di- ethylether. De organische fase werd gewassen met pekel, gedroogd (Na2SC>4) en in vacuo geconcentreerd. De resulterende olie werd bij omgevingsdruk (110-115°C) gefractio-neerd gedestilleerd, waardoor de titelverbinding (I-3a) 20 als een kleurloze olie, 55,6 g, werd opgeleverd.
Bereiding van tussenproduct 2,2-difluor-N-(2-hydroxy- ethyl)-propionamide (I-3b): 25 2 ho^n^v H F F (i-3b) 30 2,2-Difluorpropionzuurethylester I-3a (10,1 g, 70 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan geroerd, gekoeld (0°C) ethanolamine (4,4 ml, 70 mmol) en men liet de resulterende oplossing gedurende 4 uur bij omgevingstemperatuur roeren. In vacuo concentratie van het reactiemengsel le-35 verde de titelverbinding (I—3b) als een vaste stof, 11,2 g, op.
1027434 89
Bereiding van tussenproduct 2-(2/2-difluorpropylamino)-ethanol (I-3c): N^><^
5 H FF
(l-3c)
Aan een geroerde oplossing van lithiumaluminiumhydri-de (5,5 g, 146 mmol) in diëthylether (85 ml) werd een op-10 lossing van 2,2-difluor-N-(2-hydroxyethyl)-propionamide (11,2 g, 73 mmol) in diëthylether. (55 ml) druppelsgewijs toegevoegd, bij zo'n snelheid dat een lichte reflux werd gehandhaafd. Na een bijkomend 1,5 uur werd de reactie gedoofd met natriumsulfaatdecahydraat, verdund met ethylace-15 taat en men liet haar gedurende 18 uur roeren. Het mengsel werd gefiltreerd met de hulp van diatomeeënaarde, daarbij wassend met ethylacetaat. Het filtraat werd in vacuo geconcentreerd en gefractioneerd gedestilleerd (11 torr, daarbij fracties verzamelend die destilleren bij 75~88°C) , 20 waardoor de titelverbinding (I-3c) als een kleurloze olie, 4,5 g, werd opgeleverd.
Bereiding van tussenproduct 1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-4-hydroxy-ΙΗ-pyrazool-3-carbonzuur- (2,2-25 difluorpropyl)-(2-hydroxyethyl)-amide (I-3d): HCX ,CH2CF2CH3
^ N
ΗνΛ°
30 ryQ
C|^W I
Ór (l-3d) 35
Een geroerd mengsel . van 1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-4-hydroxy-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester 1027434 i 90 I-3c (15 g, 40 mmol) en 2-(2,2-difluorpropylamino)-ethanol (16,5 g, 120 mmol) werd gedurende 18 uur bij 125°C verhit. De reactieoplossing werd afgekoeld, verdund in ethylace-taat, gewassen met 1 N wat. HCl, pekel, gedroogd (Na2S04j 5 en in vacuo geconcentreerd.. De resulterende olie werd ge-chromatografeerd op silicagel . (20% tot 40% ethylace-taat/hexanen), waardoor de titelverbinding (I-3d) als een olie, 10 g, werd opgeleverd.
10 Bereiding van tussenproduct 4-amino-l-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester (I-4a):
O
H2N ^-0
15 fVvN
>b· 20 <Ma>
Aan een oplossing van LiN(TMS)2 (1,0 M in THF, 100 ml, 100 mmol) in 400 ml diëthylether bij -78°C onder stikstof werd 1-(4-chloorfenyl)ethanon (14,3 ml, 110 mmol) in 80 ml ether druppelsgewijs via een toevoegingstrechter toege-25 voegd. Nadat de toevoeging compleet was, werd het reactie-mengsel gedurende 40 minuten bij -78°C geroerd. Oxaalzuur-diëthylester (14,3 ml, 105 mmol) werd door middel van een spuit in één portie toegevoegd. Het reactiemengsel werd op kamertemperatuur opgewarmd en overnacht geroerd. Het vaal-30 witte precipitaat dat vormde, werd door middel van filtratie verzameld. De vaste stof werd in vacuo gedroogd, waardoor 4-(4-chloorfenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-eenzuurethyl-ester-lithiumzout (24,0 g, 92%) werd opgeleverd.
Een gedeelte van het product uit de voorgaande stap 35 (10 g, 38,37 mmol) werd opgelost in 400 ml azijnzuur. Na dat de oplossing met een ijs-waterbad op 10°C was afgekoeld, werd een geconcentreerde, waterige oplossing van 1027434 91 natriumnitriet (2,86 g, 40,29 mmol) druppelsgewijs toegevoegd, daarbij de temperatuur tussen 10° en 15°C houdend. Het reactiemengsel werd gedurende nog een 45 minuten geroerd, en 2-chloorfenylhydrazine-HCl-zout (8,5 g, 46,04 5 mmol) werd in porties toegevoegd. Het roeren werd gedurende 3 uur voortgezet. Bij voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel in 600 ml ijskoud water gegoten. Een gele vaste stof precipiteerde, en na 2 uur werd deze verzameld, gewassen met water en gedroogd, waardoor ruw 4 —(4 — 10 chloorfenyl)-2-[(2-chloorfenyl)hydrazono]-3-nitroso-4-oxo-boterzuurethylester werd opgeleverd die zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt.
De gele vaste stof die uit de laatste stap werd verkregen, werd opnieuw opgelost in i-PrOH, en 1 ml geconcen-15 treerd H2SO4 werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur op 60°C verhit. Na afkoelen op kamertemperatuur werd het reactiemengsel in ijs-NaHCC>3 gegoten (verzadigd waterig). Het precipitaat werd verzameld door middel van filtratie en gedroogd, waardoor 1-(2-chloorfenyl)-5-20 (4-chloorfenyl)-4-nitroso-lH-pyrazool-3-carbonzuurethyl- ester werd opgeleverd. Deze werd zonder verdere zuivering voor de volgende stap gebruikt.
Het product dat uit de laatste stap werd verkregen, werd opgelost in 200 ml ethylacetaat en 200 ml water. Na-25 triumdithioniet werd toegevoegd totdat de verdwijning van 1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-4-nitroso-lH-pyrazool- 3-carbonzuurethylester met behulp van TLC (ethylace-taat/hexaan, 50/50) werd bevestigd. Vervolgens werd de organische laag gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd 30 met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. De rode vaste stof die werd verkregen, werd verder gezuiverd met behulp van plugfiltratie (silica, ethylacetaat/hexaan, 50/50), waardoor 4-amino-l-(2-35 chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur- ethylester I-4a (21,86 g, 76%) werd opgeleverd. MS: 376,1 (M+l)+.
1027434
Bereiding van tussenproduct 4-(2-tert-butoxycarbonylamino- ethylamino)-1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-1H- pyrazool-3-carbonzuurethylester (I-4b): 92 a ^
O
NH
' *> v- HN V-n 10 \_ m
II I N
15 (l-4b)
Aan een oplossing van 4-amino-l-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester (1-43, 1,88 g, 5 mmol) en (2-oxo-ethyl)-carbamidezuur-tert-butyl-20 ester (1590 mg, 10 mmol) in 1,2-dichloorethaan (60 ml) bij kamertemperatuur werd ijsazijn (858 microliter, 15 mmol) en NaBH(OAc)3 (2540 mg, 12 mmol) toegevoegd. Het reactie-. mengsel werd gedurende 23 uur geroerd, vervolgens werden bijkomend(e) (2-oxo-ethyl)-carbamidezuur-tert-butylester 25 (500 mg, 3,14 mmol) en NaBH(OAc)3 (1000 mg, 4,7 mmol) toe gevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende een bijkomende 24 uur geroerd, gedoofd met 1 N NaOH en verdund met CH2C12. De organische laag werd gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met CH2C12. De gecombineerde organische fasen 30 werden gewassen met 0,5 M waterig citroenzuur, 1 N NaOH en verzadigd waterig NaCl, gedroogd, en in vacuo geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd op een Biotage 4 0+M-kolom met gebruikmaking van CH2Cl2/MeOH (100:1), waardoor het gewenste product I-4b (900 mg) werd opgeleverd: 35 +ES MS (M+l) 519,5.
1027434
Bereiding van tussenproduct 4- (2-tert-butoxycarbonylamino- ethylamino)-1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-1H- pyrazool-3-carbonzuur (I-4c): 93 5 o^°
NH
S ov
10 HN^ ^r—QH
V
// ƒ N
15 (l-4c)
Aan een oplossing van 4-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethylamino)-1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-1H-20 pyrazool-3-carbonzuurethylester (ï-4b, 900 mg) in ethanol (50 ml) bij kamertemperatuur werd 1 N KOH (25 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur bij 50°C verhit, op kamertemperatuur afgekoeld, verdund met verzadigd waterig NaCl en met 3 N HC1 aangezuurd tot pH 3. De 25 waterige oplossing werd geëxtraheerd met EtOAc (2x) en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waardoor het product I-4c als een amorf glas (879 mg) werd opgeleverd: +ES MS (M+l) 491,5.
1027434 • ·
Bereiding van tussenproduct 4-(2-amino-ethylamino)-1-(2- .chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur (I-4d): 94 . NH, S o
HN /-OH
in // / N
(l-4d) 15
Men liet een oplossing van 4-(2-tert-butoxycarbonyl-amino-ethylamino)-1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-1H-pyrazool-3-carbonzuur (I-4c, 879 mg) in 2:1 geconc. HCl/EtOH (12 ml) gedurende 17 uur bij kamertemperatuur 20 staan. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, waardoor het gewenste product I-4d werd opgeleverd: +ES MS (M+l) 391,4.
Bereiding van tussenproduct 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloor-25 fenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-e][1,4Jdiazepi-ne-8-on (I-4e):
NH
HNk0 30 Órc' (l-4e) 35
Diisopropylethylamine (209 microliter, 1,2 mmol) werd bij kamertemperatuur langzaam via een spuit toegevoegd aan 1027434 95 een oplossing van 4-(2-amino-ethylamino)-1-(2-chloor-fenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur (I-4d, 228 mg, 0,53 mmol) en HATU (456 mg, 1,2 mmol) in watervrij DM F (30 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 17 uur ge-5 roerd, verdund met verzadigd waterig NaCl en geëxtraheerd met EtOAc (2x) . De gecombineerde EtOAc-extracten werden gewassen met 0,5 M citroenzuur, 1 M K2CO3 en verzadigd waterig NaCl, gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd met CH2C12 tot een slurrie gemaakt en het organi-10 sche oplosmiddel afgegoten, een proces dat tweemaal herhaald werd. De gecombineerde organische oplossingen werden in vacuo geconcentreerd en het residu werd gezuiverd op een chromatotron met gebruikmaking van platen van 4 mm en een oplosmiddelgradiënt van 100% EtOAc tot 10:1 15 EtOAC/MeOH, waardoor I-4e als een kleurloze vaste stof (82 mg) werd opgeleverd: +ES MS (M+l) 373,4.
Bereiding_van_3- (4-chloorfenyl) -2- (2-chloorfenyl) -4- trifluoracetyl-4,5,6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4f3-e)[1,4]-20 diazepine-8-on (I-4f):
j? NH
CF’Nyho 25 r,/yv (l-4f) 30 '
Aan een oplossing van 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-e] [1,4]-diazepine-8-on (I-4e, 49 mg, 0,13 mmol) en NEt3 (21 microliter, 0,15 mmol) in 1,2-dichloorethaan (1,5 ml) bij 0°C 35 werd langzaam trifluormethaansulfonylanhydride (20 microliter, 0,144 mmol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel op kamertemperatuur opwarmen en gedurende 1 uur roeren.
1027434 96
Verwijdering van een hoeveelheid voor analyse via APCI-massaspectrometrie openbaarde dat alleen uitgangsmateriaal aanwezig was. Bijkomend NEt3 (31 mg) en trifluormethaan-sulfonylanhydride (50 mg) werden toegevoegd. Het reactie-5 mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens verdund met verzadigd waterig NaCl. De organische laag werd gescheiden en de waterlaag werd tweemaal geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 0,5 M citroenzuur, 1 M K2CO3 10 en verzadigd waterig NaCl, gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het ruwe residu werd via een chromatotron gezuiverd met gebruikmaking van platen van 1 mm en 100% EtOAc als oplosmiddel, waardoor I-4f (45 mg) werd opgeleverd: •+ES MS (M+l) 469,2.
15.
Bereiding van (L)-4-[(l-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2-ylmethyl)-amino]-1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-1H-pyrazool-3-carbonzuurethylester (I-5a): >0 /^NBoc HN C02Et c\AJi v & (l-5a) 30
Ijsazijn (57 microliter, 1 mmol) en NaBH(OAc>3 (318 mg, 1,5 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 4-amino-1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester (376 mg, 1 mmol) en (L)-2-35 formylpyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester (N-Boc-i-prolinal, 239 mg, 1,2 mmol) bij kamertemperatuur in 1,2-dichloorethaan (10 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 1027434 97 17 uur geroerd en gedoofd met 1 M NaOH (0,5 ml) . De organische laag werd gescheiden en de waterlaag werd éénmaal geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde organische oplossing werd gewassen met verzadigd waterig NaCl, gedroogd en 5 in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd op een chromatotron met gebruikmaking van platen van 4 mm en een oplosmiddelgradiënt van 100% CH2CI2 tot 20:1 CH2Cl2/MeOH, waardoor het gewenste product I-5a als een kleurloze witte olie (207 mg) werd opgeleverd: +ES MS (M+l) 559,5.
10 .
Bereiding_van_1- (2-chloorfenyl) -5- (4-chloorfenyl) -4- [ (pyrrolidine-2-ylmethyl)-amino]-lH-pyrazool-3-carbonzuur (I-5b) : >0 HNn !&o2h 'n Λ (l-5b) 25 Een oplossing van (L)-4- [ (1-tert-butoxycarbonylpyrro- lidine-2-ylmethyl)-amino]-1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl ) -lH-pyrazool-3-carbonzuurethylester (I-5a, 207 mg, 0,37 mmol) in 2:1 EtOH/1 N KOH (6 ml) werd gedurende 2 uur bij 50°C geroerd. Na afkoelen op kamertemperatuur werd het 30 reactiemengsel met geconc. HC1 (~2 ml) aangezuurd, gedurende 4 uur geroerd en onder vacuüm geconcentreerd, waardoor I-5b als een witte vaste stof werd opgeleverd: +ES MS (M+l) 431,4.
1027434 98
Bereiding van 4-(4-chloorfenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-eenzuurethylesterlithiumzout (I-6a): 0 OLi cA^ (l-6a) 10
Aan tert-butylmethylether (350 ml) werd bij kamertemperatuur 149 ml lithiumbis(trimethylsilyl)-amide (1,0 M in tetrahydrofuran, 149 mmol) toegevoegd. De resulterende oplossing werd op -75°C afgekoeld. 1-(4-chloorfenyl)ethanon 15 (23,28 g, 150,6 mmol) werd gedurende 3 minuten toegevoegd als een oplossing in 23 ml tert-butylmethylether, daarbij de inwendige temperatuur lager dan -70°C houdend. De reac-tieoplossing werd gedurende 1 uur bij -75°C gehouden, vervolgens werd diëthyloxalaat (22,0 g, 150 mmol) onverdund 20 gedurende 5 minuten toegevoegd, daarbij de inwendige temperatuur lager dan -70°C houdend. De heldere, donkeroranje reactieoplossing werd gedurende 4 uur op kamertemperatuur opgewarmd. Noot: Product begon bij -3°C te precipiteren.
Men liet de reactie gedurende 15 uur bij kamertemperatuur 25 roeren, gevolgd door isolatie van geprecipiteerd product door middel van filtratie. De filterkoek werd gewassen met 100 ml tert-butylmethylether van kamertemperatuur en vervolgens gedurende 1 uur bij 60°C en 10 mm gedroogd, waardoor 4-(4-chloorfenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-eenzuurethyl-30 esterlithiumzout I-6a (36,72 g, 94%) als een poederachtige, gele vaste stof werd opgeleverd.
1H-NMR (DMSO-de) δ 7,80 (d, 1,94H, J=8,7 Hz), 7,66 (d, 0,06H, J=8,7 Hz), 7,43 (d, 1,94H, J=8,7 Hz), 7,31 (d, 0,06H, J=8,3 Hz), 6,37 (s, 0,97H), 5,22 (s, 0,03H), 4,10 35 (q, 1,94H, J=7,05 Hz), 4,00 (q, 0,06H, J=7,05 Hz), 1,20 (t, 2,91H, J=7,05 Hz), 1,15 (t, 0,09H, J=7,05 Hz). Ver-· 1 0 27 4 3 4 99 toont een 97:3-mengsel van geometrische isomeren. Mass Spec (ESI): M+l=255,2 (massa van neutrale verbinding)
Bereiding van 1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-1H-5 pyrazool-3-carbonzuur (I-6b): co2h - fïy, (l-6b) 4-(4-Chloorfenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-eenzuurethyl-15 esterlithiumzout I-6a (30,26 g, 116 mmol) werd gesuspendeerd in 242 ml ethanol. 2-Chloorfenylhydrazine-hydrochloride (20,88 g, 116 mmol) werd portiegewijs als een vaste stof gedurende 45 minuten toegevoegd, terwijl een inwendige temperatuur tussen 30-40°C werd gehandhaafd. 20 Noot: Reactiemengsel wordt van een gele suspensie tot een donkeroranje suspensie. Reactie werd gedurende 3 uur geroerd, terwijl de inwendige temperatuur tussen 25-35°C werd gehandhaafd. Een waterige kaliumhydroxideoplossing (148 ml van een oplossing van 1,8 M, 266 mmol) werd gedu-25 rende 20 minuten toegevoegd, terwijl een inwendige temperatuur tussen 20-30°C werd gehandhaafd. Het reactiemengsel werd gedurende 2,5 uur vastgehouden. Noot: Binnen 30 minuten van toevoeging van kaliumhydroxideoplossing werd de reactie bijna helder, zeer donker roestoranje wat betreft 30 kleur. Waterig zoutzuur (85 ml van een oplossing van 3,9 M, 331 mmol) werd gedurende 15 minuten toegevoegd, terwijl de reactietemperatuur tussen 20-30°C werd gehandhaafd. Noot: Product precipiteerde gedurende toevoeging van zout zuur. Het geprecipiteerde product werd gedurende 16 uur 35 bij kamertemperatuur gegranuleerd. Het ruwe product werd door middel van filtratie geïsoleerd en de filterkoek werd gewassen met 150 ml water. Noot: Filterkoek was een geel- 1027434 ♦ 100 achtig oranje, vaste stof. Na luchtdroging gedurende 30 minuten werd de filterkoek gesuspendeerd in 480 ml methanol. Deze suspensie werd onder refluxen verhit, waardoor een heldere, donkeroranje oplossing werd opgeleverd (alle 5 vaste stoffen binnen 1 uur van het bereiken van refluxen in oplossing), die gedurende 8 uur onder refluxen werd gehouden. De oplossing werd gedurende 4 uur op kamertemperatuur afgekoeld, gedurende welke tijd product uit oplossing was geprecipiteerd. Het reactiemengsel werd gedurende 10 10 uur bij kamertemperatuur gehouden, gevolgd door afkoelen op 0°C en roeren gedurende 1,5 uur. Verzameling van het precipitaat door middel van filtratie, het wassen van de resulterende filterkoek met 150 ml van met ijs gekoelde methanol en het gedurende 3 uur drogen bij 60°C en 1 mm, 15 leverde 1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur I-6b (29,28 g, 76%) als een gebroken witte, vaste stof op.
1H-NMR (CD3CN) : 6 7,58-7,45 (m, 4H) , 7,31 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,21 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,10 (s, 1H). Mass Spec 20 (ESI) : M+l=333,2 .
Bereiding·_van_1 - (2-chloorfenyl) -5- (4-chloorfenyl) -4- hydroxy-lH-pyrazool-3-carbonzuur (I-6c);
O
25 H0\V OH
lT\^l .'N
Jl Γ N I
ó'01 30 ^ (l-6c> 1-(2-Chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur I-6b (628,1 g, 1,88 mol) werd opgelost in te-trahydrofuran (11 liter), waardoor een heldere, lichtoran-35 je oplossing werd opgeleverd. Deze oplossing werd op -78°C afgekoeld, gevolgd door de toevoeging van hexyllithium (oplossing van 2,0 M in hexanen, 2,07 liter, 4,14 mol) ge- 1027434 101 durende een periode van 2 uur terwijl de inwendige temperatuur lager dan -70°C werd gehouden. Noot: Gedurende toevoeging van het eerste equivalent van hexyllithium bleef de reactieoplossing helder oranje, vervolgens, gedurende 5 de toevoeging van het tweede equivalent van hexyllithium, werd de reactieoplossing bruin en vervolgens zeer donkergroen. Het reactiemengsel werd gedurende 20 minuten bij -74°C gehouden, vervolgens gedurende 30 minuten op -50°C opgewarmd en gedurende 1 uur bij deze temperatuur gehou-10 den. De reactie werd weer afgekoeld tot beneden -70°C, gevolgd door de toevoeging van onverdund trimethylboraat (238 g, 2,01 mol) gedurende 3 minuten, terwijl de temperatuur lager dan -68°C werd gehouden. De reactieoplossing werd vervolgens gedurende 3 uur op kamertemperatuur opge-15 warmd. Noot: Reactie bleef zeer donkergroen totdat kamertemperatuur werd bereikt, waar zij helder donkeroranje werd. Waterig natriumhydroxide (750 ml van 3,0 M, 2,25 mol) werd gedurende 5 minuten aan de ruwe reactieoplossing toegevoegd, terwijl een inwendige temperatuur van 10-15°C 20 werd gehandhaafd. Geconcentreerd waterig waterstofperoxide (253 g, 30 gew%, 2,01 mol) werd vervolgens gedurende een periode van 30 minuten toegevoegd, terwijl een inwendige temperatuur tussen 10-20°C werd gehandhaafd. Men liet de reactie op kamertemperatuur opwarmen, en zij werd geduren-25 de 3,5 uur geroerd. Water (3 liter) werd toegevoegd, gevolgd door toevoeging van geconcentreerd waterig zoutzuur (545 ml, 12,1 M, 6,59 mol) gedurende 15 minuten, terwijl een temperatuur van 20-30°C werd gehandhaafd. Noot: pH van ruwe reactieoplossing is ~2,5. De tetrahydrofuran- en wa-30 terlagen werden gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met 4 liter tert-butylmethylether. De tetrahydrofu-ran- en tert-butylmethyletherlagen werden gecombineerd, gewassen met 4 liter pekel en gedroogd over 2,5 kg Na2S04. De ruwe oplossing werd in vacuo tot een dikke oranje olie 35 geconcentreerd die een aantal fijne vaste stoffen bevatte. De ruwe oranje olie werd vervolgens toegevoegd aan 5 liter methanol, daarbij veroorzakend dat een heldergeel precipi- 1027434 102 taat uit oplossing kristalliseerde. Het geprecipiteerde product werd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur gegranuleerd, gevolgd door afkoelen op 0°C en roeren gedurende 1 uur. Het ruwe product werd geïsoleerd door middel van 5 filtratie en de resulterende filterkoek werd gewassen met 1 liter van met ijs gekoelde methanol. De filterkoek werd gedurende 18 uur aan de lucht gedroogd. Dit ruwe product (390 g) werd gesuspendeerd in 2,1 liter 2-propanol, gevolgd door verhitten onder refluxen waardoor een heldere, .
10 geel/oranje oplossing werd opgeleverd. De oplossing werd gedurende 1 uur onder refluxen gehouden, vervolgens gedurende een periode van 5 uur op 3°C af gekoeld en gedurende 1 uur geroerd. Het geherkristalliseerde product werd geïsoleerd door middel van filtratie en de resulterende fil- 15 terkoek werd gewassen met 900 ml van met ijs gekoelde 2-propanol, gevolgd door luchtdroging gedurende 18 uur. Het product werd gedurende 18 uur bij 60°C en 10 mm oven-gedroogd, waardoor 1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-4-hydroxy-lH-pyrazool-3-carbonzuur I-6c (282,9 g, 43%) als 20 een gebroken witte, vaste stof werd opgeleverd.
1H-NMR (CD3CN) : 5 7,55-7,44 (m, 4H) , 7,31 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,7 Hz). Mass Spec (ESI): M+l=34 9,2 .
25 Bereiding van 4-acetoxy-l-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl) -lH-pyrazool-3-carbonzuur (I-6d):
O O
A. V
30 QQH
rvvN
35 (l-6d) 1Ö27A34 103 1-(2-Chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-4-hydroxy-1H-pyrazool-3-carbonzuur I-6c (572,0 g, 1,64 mol) werd gecombineerd met 8 liter methyleenchloride, waardoor een gebroken witte suspensie werd opgeleverd. N,N-Diisopropyl-5 ethylamine (427,9 g, 3,29 mol) werd gedurende 15 minuten toegevoegd terwijl de temperatuur tussen 20-25°C werd gehouden. Een heldere, gele oplossing was het gevolg. Azijn-zuuranhydride (334,5 g, 3,24 mol) werd gedurende 5 minuten toegevoegd, daarbij de temperatuur tussen 20-25°C houdend. 10 De reactie werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. De ruwe reactieoplossing werd tweemaal gewassen met porties van 4 liter 0,5 M citroenzuur en éénmaal met 4 liter pekel. De ruwe oplossing werd in vacuo geconcentreerd tot een totaal volume van 1 liter. Deze melkachtige sus-15 pensie werd vervolgens toegevoegd aan 4 liter hexanen, daarbij veroorzakend dat het gewenste product onmiddellijk precipiteerde. De vaste stoffen werden gedurende 30 minuten gegranuleerd en vervolgens door middel van filtratie verzameld. De filterkoek werd gespoeld met 3 liter hexanen 20 en vervolgens gedurende 16 uur lucht-gedroogd. Het geïsoleerde product werd vervolgens gedurende 2 uur bij 60°C en 8 mm verder gedroogd. 4-Acetoxy-l-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lif-pyrazool-3-carbonzuur I-6d (601,6 g, 94%) werd geïsoleerd als een poederachtige, gebroken witte vas-25 te stof.
XH-NMR (CD2C12) : δ 7,50 (d, 1H, J=7,0 Hz), 7,47-7,37 (m, 3H) , 7,28 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,12 (d, 2H, J=8,7 Hz), 2,26 (s, 3H). Mass Spec (ESI): M+l=391,2 1027434 104
Bereiding van azijnzuur-1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloor-fenyl) -3-[ (2,2-difluorpropyl) - (2-hydroxyethyl) -carbamoyl]-lH-pyrazol-4-ylester (I-6e): rÓ 10 i & (-6e) 15 4-Acetoxy-l- (2-chloorfenyl) -5- (4-chloorfenyl) — Iff— pyrazool-3-carbonzuur I-6d (581,0 g, 1,48 mol) werd opgelost in 10 liter methyleenchloride, waardoor een vaalgele, enigszins ondoorschijnende oplossing werd opgeleverd. De oplossing werd door Celite® heen gefiltreerd, waardoor een 20 heldere, groen gekleurde oplossing werd opgeleverd. 2-
Chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (296, 8 g, 1,64 mol) werd bij kamertemperatuur in één portie als een vaste stof toegevoegd, waardoor een ondoorschijnende suspensie werd opgeleverd (toevoeging is enigszins endotherm) . 4-
25 Methylmorfoline (182,9 g, 1,80 mol) werd gedurende 15 minuten toegevoegd terwijl de temperatuur tussen 18-22°C
werd gehouden (reactie keerde terug naar, wat betreft kleur, geel te zijn) . De reactie werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens werd 2-(2,2- 30 difluorpropylamino)-ethanol (228,3 g, 1,64 mol) onverdund gedurende 10 minuten toegevoegd, terwijl de temperatuur tussen 20-25°C werd gehouden. De reactie werd gedurende 15 uur geroerd, vervolgens tweemaal gewassen met porties van 6 liter 10% citroenzuur, en éénmaal met 5 liter pekel. De 35 ruwe productoplossing werd in vacuo geconcentreerd tot een dikke oranje olie, vervolgens weer opgelost in 4 liter is-opropylether. Na het verwijderen van 1 liter destillaten 1027434 105 begon zich een precipitaat te vormen. Aan de ruwe product-suspensie werd 1,5 liter isopropylether toegevoegd en vervolgens werd het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De geprecipiteerde vaste stoffen werden door 5 middel van filtratie verzameld en de resulterende filterkoek werd gespoeld met 2 liter isopropylether van kamertemperatuur, gevolg door luchtdroging gedurende 16 uur. Azijnzuur-1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-3-[(2,2-difluorpropyl)-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl]-lH-pyrazool-4-10 ylester I-6e (603,0 g, 78%) werd geïsoleerd als een korrelige, gebroken witte, vaste stof.
1H-NMR (CD2C12) : δ 7,50-7,31 (m, 4H) , 7,28 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8,7 Hz), 4,41-3,41 (m, verschillende rotameren, 7H) , 2,21 (s, 3H) , 1,65 (t, 3H, JHf= 19,5 15 Hz). Mass Spec (ESI): M+l=512,2
Bereiding van azijnzuur-3-[ (2-chloorethyl)-(2,2-difluor-propyl)-carbamoylJ-1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-1H-pyrazool-4-ylester (I-6f):
20 F
O v—N
25 Jl /N
0-60 30 Werkwij ze A: Azijnzuur-1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloor fenyl) -3-[(2,2-difluorpropyl)-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl]-lH-pyrazool-4-ylestér I-6e (580,6 g, 1,12 mol) werd opgelost in 10 liter methyleenchloride, waardoor een heldere, vaalgele oplossing werd opgeleverd. Na afkoelen op 0°C 35 werd methaansulfonylchloride (142,4 g, 1,21 mol) gedurende 5 minuten onverdund toegevoegd, gevolgd door toevoeging van onverdund N, N-diisopropylethylamine (167,9 g, 1,29 1027434 106 mol) gedurende 25 minuten, terwijl de temperatuur beneden 5°C werd gehouden. Na 20 minuten roeren bij < 5°C werd de reactie op kamertemperatuur opgewarmd en gedurende 14 uur geroerd. De ruwe reactieoplossing werd tweemaal gewassen 5 met porties van 4,5 liter 10% citroenzuur en éénmaal met 4 liter pekel. De ruwe productoplossing werd in vacuo geconcentreerd, waardoor een ruwe vaste stof werd opgeleverd, vervolgens werd 2 liter methanol toegevoegd, gevolgd door roeren gedurende 1 uur. Ongeveer de helft van de ruwe vas-10 te stof was opgelost in, en kristalliseerde vervolgens uit de methanol. Dit materiaal werd door middel van filtratie verzameld en de resulterende filterkoek werd gespoeld met 300 ml methanol van kamertemperatuur. Deze eerste oogst van materiaal werd gedurende 2 uur bij 50°C en 10 mm ge-15 droogd, waardoor 245,2 g, 41,2% van de titelverbinding als een gebroken witte, vaste stof werd opgeleverd. De ruwe vaste stof die niet was opgelost in, en kristalliseerde uit methanol werd opnieuw opgelost in 1 liter methyleen-chloride, vervolgens tot een viskeuze bruinachtige olie 20 geconcentreerd. Het methanol-moederloog dat was overgelaten uit de eerste oogst werd geconcentreerd tot een totaal volume van 800 ml en werd vervolgens gecombineerd met de viskeuze bruinachtige olie. Dit mengsel werd in een waterbad van 40°C opgewarmd totdat een heldere oplossing werd 25 verkregen, vervolgens werd de resulterende oplossing op 0°C afgekoeld en gedurende 30 minuten geroerd, leidend tot productprecipitatie. Het precipitaat werd door middel van filtratie verzameld en de resulterende filterkoek werd gewassen met 200 ml van met ijs gekoelde methanol, gevolgd 30 door luchtdroging gedurende 16 uur. Het materiaal van de tweede oogst (290, 9 g, 48,8%) werd geïsoleerd als een gebroken witte, vaste stof. De totale gecombineerde opbrengst van eerste en tweede oogsten van azijnzuur-3-[(2-chloorethyl)-(2,2-difluorpropyl)-carbamoyl]-1-(2-35 chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-l#-pyrazool-4-ylester I-6f was 536,1 g (90%).
1027434 107
Werkwijze B: 1-(2-Chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-1H- pyrazool-3-carbonzuur I-6b (90,8 g, 260 mmol) werd opgelost in 1,7 liter methyleenchloride, daarbij een gebroken witte suspensie opleverend. 4-Methylmorfoline (58,5 g, 576 5 mmol·) werd toegevoegd, daarbij een heldere, gele oplossing opleverend, gevolgd door toevoeging van acetylchloride (22,6 g, 284 iranol) gedurende 10 minuten terwijl een temperatuur tussen 20-30°C werd gehandhaafd. De reactie werd gedurende 7 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens 10 op 0°C afgekoeld. 2-(2,2-Difluorpropylamino)-ethanol (39,8 g, 286 mmol) werd gedurende 1 minuut onverdund toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 2-chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (49,0 g, 271 mmol), portiegewijs als een vaste stof gedurende 1 minuut. Men liet de reactie langzaam op 15 kamertemperatuur opwarmen gedurende een periode van 5 uur, gevolgd door roeren gedurende 12 uur bij kamertemperatuur. De ruwe reactieoplossing werd tweemaal gewassen met porties van 900 ml 0,5 M citroenzuur en éénmaal met 900 ml pekel. Achterblijvend water werd azeotropisch verwijderd 20 door middel van twee cycli waarbij methyleenchloride werd afgeconcentreerd en vervolgens meer methyleenchloride werd toegevoegd. Het eindvolume van ruwe methyleenchlorideop-lossing was 1,2 liter. Deze oplossing werd op -2°C afgekoeld, gevolgd door toevoeging van onverdund methaansulfo-25 nylchloride (36,0 g, 311 mmol) en vervolgens toevoeging van onverdund N,N-diisopropylethylamine (42,1 g, 324 mmol) gedurende een periode van 10 minuten, terwijl een reactie-temperatuur van lager dan 10°C werd gehandhaafd. De reactieoplossing werd gedurende 1 uur op kamertemperatuur op-30 gewarmd, gevolgd door roeren gedurende 20 uur, vervolgens het tweemaal wassen van de methyleenchlorideoplossing met porties van 800 ml 0,5 M citroenzuur en het éénmaal wassen met 800 ml pekel. De productrijke methyleenchloridelaag was helder donkeroranje wat betreft verschijning (~1,3 li-35 ter totaal volume) . Ruwe oplossing werd in vacuo tot ~300 ml geconcentreerd, gevolgd door toevoeging van 1 liter methanol. De resulterende oplossing werd in vacuo in een wa- 1 ö 2 7 4 3 4 ' » 108 terbad van 30°C geconcentreerd door middel van het verwijderen van 900 ml destillaten. Nog een portie van 800 ml van methanol werd toegevoegd, gevolgd door een definitieve concentratie in vacuo (waterbad van 30°C) waardoor 700 ml 5 destillaten werden verwijderd. Het definitieve totale volume was ~500 ml. De productrijke, geconcentreerde oplossing werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur gehouden (oplossing was aanvankelijk wazig, donkeroranje wat betreft verschijning, vervolgens precipiteerden vaste stof-10 fen na ~15 minuten). Het mengsel werd op -10°C afgekoeld en gedurende 1 uur geroerd, terwijl de temperatuur op lager dan 0°C werd gehandhaafd. De geprecipiteerde vaste stoffen werden door middel van filtratie verzameld en de resulterende filterkoek werd gewassen met 50 ml van met ijs ge-15 koelde methanol, gevolgd door luchtdroging gedurende 15 uur. De geïsoleerde vaste stoffen werden gedurende 2 uur verder gedroogd bij 60°C en 1 mm (verlies bij drogen was slechts 0,4 g), waardoor azijnzuur-3-[(2-chloorethyl)-(2,2-difluorpropyl)-carbamoyl]-1-(2-chloorfenyl)-5-(4-20 chloorfenyl)-ltf-pyrazool-4-ylester I-6f (104,0 g, 75%) als een witte vaste stof werd opgeleverd.
1H-NMR (CD2C12) : δ 7,49-7,47 (m, 1H) , 7,44-7,40 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, rotameren, J=8,7 Hz), 7,14 (d, 2H, rotameren, J=8,7 Hz), 4,46 (t, 0,72H, J kan 25 niet worden bepaald), 4,14 (t, 1,28H, J kan niet worden bepaald), 3,97 (t, 1,28H, JHF=13,0 Hz), 3,87 (t, 0,72H, J=6,4 Hz), 2,22 (s, 1,08H), 2,20 (s, 1,92H), 1,62 (t, 3H, rotameren, JHf= 19,5 Hz). Twee belangrijke rotameren aanwezig in een ~1,7:1-verhouding. Mass Spec (ESI): M+l=530,2 30 1027434 109
Bereiding_van_1 - (2-chloorfenyl)-5- (4-chloorfenyl) -4- hydroxy-lH-pyrazool-3-carbonzuur- (2-chloorethyl) - (2,2-difluorpropyl)-amide (I-6q): ^Λ.
*—N
HC> ^)=0 ίο Lt*
O
(l-6g) 15 Azijnzuur-3-[(2-chloorethyl)-(2,2-difluorpropyl)-car bamoyl] -1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-4-ylester I-6f (3,55 g, 6,69 mmol) werd opgelost in 90 ml methanol met verwarming in een waterbad van 40°C, waardoor een heldere, kleurloze oplossing werd opgeleverd. De re-20 sulterende oplossing werd op 0°C afgekoeld (nog steeds een heldere, kleurloze oplossing), gevolgd door toevoeging van K2CO3 (1,02 g, 7,31 mmol) in één portie als een vaste stof (reactiemengsel wordt van kleurloos tot geel). De reactie werd gedurende 30 minuten bij 0°C geroerd, gevolgd door 25 toevoeging van geconcentreerd zoutzuur (1,2 ml van 12,1 M, 14,5 mmol). Noot: bij neutralisatie wordt de reactie kleurloos en helder, vervolgens begint product te precipiteren. De reactie werd op kamertemperatuur opgewarmd, vervolgens werd 45 ml water toegevoegd, gevolgd door roeren 30 gedurende 2,5 uur. De geprecipiteerde vaste stoffen werden door middel van filtratie verzameld en de resulterende filterkoek werd gewassen met 50 ml 2:1 methanol:water van kamertemperatuur. Verzamelde vaste stoffen werden gedurende 1 uur bij 50°C en 10 mm gedroogd, waardoor l-(2-35 chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-4-hydroxy-lH-pyrazool-3- carbonzuur-(2-chloorethyl)-(2,2-difluorpropyl)-amide I-6g (2,86 g, 87%) als een witte vaste stof werd opgeleverd.
1027434 * 110 1H-NMR (CD2CI2) : δ 9,67 (s, 0,52 Η), 9,57 (s, 0,48 Η), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,24 (d, 2H, rotameren, J=8,7 Hz), 7,17 (d, 2H, rotameren, J=8,7 Hz), 4,75 (t, 0,52 H, JHF=13· Hz), 4,47 (t, 0,48 H, 5 J=6 Hz), 4,08 (t, 0,48 H, JHF=13 Hz), 3,94 (t, 0,52 H, J=6
Hz), 3,84-3,79 (m, 2H) , 1,66 (t, 1,44H, JHF= 19,3 Hz), 1,59 (t, 1,56H, JHF= 19,1 Hz). Twee belangrijke rotameren aanwezig in een ~1,07:1-verhouding. Mass Spec (ESI): M+l=488,2 10 Voorbeeld 1
Bereiding_van_3- (4-chloorfenyl) -2- (2-chloorfenyl) -7- (2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2, 7-triaza-azuleen-8-on (1A-1):
F
15 F-fF' rr °Vy 0 20
J / N
25 (1A-1)
Een oplossing van 5-(4-chloorfenyl)-1-(2-chloor-fenyl)-4-[2-(2,2,2-trifluorethylamino)-ethoxy]-ΙΗ-pyra- 30 zopl-3-carbonzuur, hydrochloride I-lh (45 mg, 0,1 mmol), triëthylamine (0,05 ml) en cyclisch 1-propaanfosfor-zuuranhydride (0,1 ml, 0.,14 mmol) in 1,2-dichloorethaan (0,6 ml) werd gedurende 8 uur geroerd. De reactie werd in ethylether verdund, gewassen met 1 N waterig zoutzuur, 35 verzadigd waterig natriumbicarbonaat, pekel, gedroogd (Na2S04) en in vacuo geconcentreerd, waardoor de titelver-binding (1A-1) als een witte vaste stof, 35 mg, werd opge- 1027434 » 111 leverd. αΗ NMR in CDCI3 (ppm): 57,52 (d, 1H) , 7, 38-7,34 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,47 (br s, 2H), 4,29 (br s, 2H), 3,91 (br s, 2H); ms (LCMS) m/z = 456,3 (M+l).
5 De beneden vermelde verbindingen werden bereid met gebruikmaking van werkwijzen die analoog zijn met die welke boven zijn beschreven voor de synthese van Verbinding 1A-1, en zijn geschetst in Schema I boven, met gebruikmaking van de juiste uitgangsmaterialen die commercieel ver-10 krijgbaar zijn of die worden bereid met gebruikmaking van bereidingen die voor de gemiddelde vakman algemeen bekend zi^n· h3c CHa
// / N
’ ^ J
3-(4-Chioorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-isopropyl-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l, 2,7-triaza-azuleen-8-on (1A-2): m/z 25 = 416,4 (M+l)
H3C
' CH.
"CH3 °N /^° 30 ji
/W
35 1027434 112 3- (4-Chloorfenyl)-7-isopropyl-2-o-tolyl-6,7-dihydro-2H, 5H- 4- oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on (1A-3): m/z = 396,4 (M+l) "-o-A*
N-N
10 Q-CH3 3-(4-Chloorfenyl)-2-o-tolyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on (1A-4): m/z = 436,2 (M+l) 15 Voorbeeld 2
Bereiding· van 3-(4-chloorfenyl) -2-(2-chloorfenyl)-7- (2,2-difluorpropyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2, 7-triaza-azuleen-8-on (2A-1): 2 0 .CH0CF2CH3 °W^° γ\λ;ν
___// Γ N
Λ" 2A-1 30 Aan een geroerde oplossing van 1-(2-chloorfenyl)-5- (4-chloorfenyl)-4-hydroxy-lH-pyrazool-3-carbonzuur-(2,2-difluorpropyl)-(2-hydroxyethyl)-amide I-3d (10 g, 21 mmol), trifenylfosfine (8,4 g, 31,5 mmol) in tolueen (210 ml) werd 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine (8,0 g, 31,5 35 mmol) toegevoegd. Na 18 uur werd 20% ethylacetaat:hexanen (210 ml) toegevoegd, het mengsel werd gedurende 1 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, en gefiltreerd. Het filtraat 1027434 113 werd in vacuo geconcentreerd en de resulterende olie werd gechromatografeerd op silicagel (20-70% ethylace- taatihexanen) waardoor de titelverbinding (2A-1) als een vaste stof, 7,8 g, werd opgeleverd. 1H NMR in CDCI3 (ppm) δ 5 7,53-7,50 (m, 1H) , 7,38-7,33 (m, 3H), 7,24-7,21 (m, 2H) , 7,16-7,13 (m, 2H) , 4,45 (br s, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,90 (br s, 2H) , 1,69 (t, 3H) ; ms (LCMS) m/z = 452,2 (M+l) . Ver-brandingsanalyse berekend voor: C: 5.5,77%; H: 3,7 9%; N: 9,29%. Gevonden: C: 55,69%; H: 3,52%; N: 9,13%.
10
De beneden vermelde verbindingen werden bereid met gebruikmaking van werkwijzen die analoog zijn met die welke boven zijn beschreven voor de synthese van Verbinding 2A-1, en zijn geschetst in Schema III boven, met gebruik- 15 making van de juiste uitgangsmaterialen die commercieel verkrijgbaar zijn of worden bereid met gebruikmaking van bereidingen die voor de gemiddelde vakman algemeen bekend zijn.
V>o
Cl *! 25
CJ
3-(4-Chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2-difluorbutyl)- 30 6,7-dihvdro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on (2A-2): m/z = 466,1 (M+l) 35 1027434 114 ^V^cn,
v>°F
ryv 'if* 15 3- (4-Chloorfenyl)-7-(2,2-difluorbutyl)-2-o-tolyl-6, 7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on (2A-3): ra/z = 446,2 (M+l) 20 Voorbeeld 3
Bereiding_van_3- (4-chloorfenyl) -2- (2-chloorfenyl) -7- (2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6, 7-tetrahydro-2H~pyrazolo[4f3-e][l,4]diazepine-8-on (3A-1): 25 ^N^CF3 HN .)=0 iir
(3A-D
35 Een oplossing van 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloor
fenyl) -4-trifluoracetyl-4,5, 6,'7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[4,3-e][1,4]diazepine-8-on (I—4f, 47 mg, 0,10 mmol) en NaH
1027434 115 {5 mg, dispersie van 60%, 0,12 mmol) in DMF (1,5 ml) werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur onder een N2-atmosfeer geroerd, vervolgens werd trifluormethaansulfon-zuur-2,2,2-trifluorethylester (22 microliter, 0,15 mmol) 5 druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd, gedoofd met verzadigd waterig NaCl en tweemaal geëxtraheerd met EtOAc. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met verzadigd waterig NaH-CO3 en verzadigd waterig NaCl, gedroogd en onder vacuüm 10 geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd op een chromatotron met gebruikmaking van platen van 1 mm en een oplosmiddelgradiënt van 1:1 hexanen/EtOAc tot 100% EtOAc tot 9:1 EtOAc/MeOH, waardoor 3A-1 als een amorf glas (6 mg) werd opgeleverd: +ES MS (M+l) 455,4; 1H NMR (CD2CI2) δ 15 7,50-7,37 (m, 4H) , 7,32 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,29 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 3,84-3,79 (m, 2H), 3,60-3,55 (m, 2H).
Voorbeeld 4 20 Bereiding_van_1 - (4-chloorfenyl) -2- (2-chloorfenyl) - 5,6,7,7a,8,9-hexahydro-2H-2,3,4a,9-tetra-azacyclopenta- [f]azuleen-4-on (4A-1): „ ,0 25 1*' hn y^°
JfTr
Jyc' (4A-1) 35
Diisopropylethylamine (250 microliter, 2 mmol) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een mengsel van 1 — (2 — 1027434 . 116 ► chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-4-[(pyrrolidine-2-ylme-thyl)-amino]-lH-pyrazool-3-carbonzuur (I-5b, 160 mg, 0,37 mmol) en HATU (380 mg, 1 mmol) in DMF (50 mij . Het reac-tiemengsel werd gedurende 5 uur geroerd, gedoofd met ver-5 zadigd waterig NaCl en tweemaal geëxtraheerd met EtOAc. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 0,5 M citroenzuur, 1 M K2CO3 en verzadigd waterig NaCl, gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd in CH2CI2 tot een slurrie gemaakt en het oplosmiddel afgego-10 ten, een proces dat nogmaals met EtOAc werd herhaald. De gecombineerde organische oplossingen werden onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd chromatografisch gezuiverd met gebruikmaking van platen van 4 mm en een oplos-middelgradiënt van 10:1 EtOAc/MeOH tot 5:1 EtOAc/MeOH, 15 waardoor 4A-1 als een witte vaste stof (46 mg) werd opgeleverd: +ES MS. (M+l) 413,4; ΧΗ NMR (CD3OD) δ 7,58 (bs, 1H) , 7,52 - 7,44 (m, 3H) , 7,34 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 3, 93-3,82 (m, 2H) , 3,64-3,50 (m, 2H) , 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,38 - 2,29 (m, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 20 1H), 1,95- 1,74 (m, 2H).
Het volgende demonstreert een alternatieve werkwijze voor het bereiden van verbindingen van de onderhavige uitvinding waarbij A stikstof is, B koolstof is en X O is.
2 5 Voorbeeld 5
Bereiding van 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2-difluorpropyl)-6, 7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on (1-5A):
30 0\}s=OF
cïr 35 (1-5A) 1027434 » 117
Azijnzuur-3-[(2-chloorethyl)-(2,2-difluorpropyl)-carbamoyl] -1-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-li/-pyrazool-4-ylester I-6g (513,0 g, 0,97 mol) werd gesuspendeerd in 9,7 liter ethanol (levert een gebroken witte suspensie op) .
5 Cesiumcarbonaat (348,0 g, 1,07 mol) werd portiegewijs als een vaste stof gedurende 2 minuten toegevoegd, terwijl de inwendige temperatuur tussen 21-27°C werd gehandhaafd. Noot: Bij Cs2C03~toevoeging werd het reactiemengsel vaal geel (nog steeds een suspensie). De reactie werd gedurende 10 19 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens werd het ruwe reactiemengsel door Celite® heen gefiltreerd om onoplosbare vaste stoffen te verwijderen, daarbij een helder, donkergeel filtraat opleverend. De Celite®-filterkoek werd gewassen met 2 liter ethanol. De ruwe productoplossing 15 werd in vacuo geconcentreerd en leverde een gele vaste stof op. Deze vaste stof werd weer opgelost in 7 liter me-thyleenchloride en het resulterende mengsel werd éénmaal gewassen met 5 liter half-verzadigd waterig NH4C1 en éénmaal met 4 liter pekel. De productrijke methyleenchloride-20 laag werd in vacuo geconcentreerd tot een totaal volume van 2,5 liter. Noot: De methyleenchloridelaag was helder en donkerroodachtig wat betreft kleur. De productrijke me-thyleenchlorideoplossing werd behandeld met 105 g Darco, gevolgd door roeren onder refluxen gedurende 30 minuten. 25 Na afkoelen werd de Darco afgefiltreerd door middel van het door Celite® heen leiden van de oplossing. Noot: Ruwe productoplossing is helder donkeroranje wat betreft verschijning. Het filtraat van ruw product werd in vacuo geconcentreerd tot een totaal volume van 1,1 liter. Deze 30 productrijke methyleenchlorideoplossing werd gedurende 20 minuten toegevoegd aan 5 liter cyclohexaan terwijl een re-actiepottemperatuur van 50-60°C werd gehandhaafd. Noot: Halverwege de toevoeging van methyleenchlorideoplossing kwam precipitaat uit oplossing. Na volledige toevoeging 35 werd het methyleenchloride-oplosmiddel atmosferisch verwijderd (3,55 liter destillaten verzameld terwijl gelijktijdig 2 liter cyclohexaan aan de refluxende oplossing 1027434 118 werd toegevoegd} uit het reactiemengsel, door middel van het op 79°C (inwendige pottemperatuur) verhitten gedurende een periode van 2,5 uur. Zodra de inwendige temperatuur het kookpunt van cyclohexaan bereikte, was al het methy-5 leenchloride verdrongen. Noot: Het reactiemengsel nam een zeer donkerroze/paarse kleur aan, met witte vaste stoffen gesuspendeerd. Het reactiemengsel werd gedurende 10 minuten bij 79°C gehouden, vervolgens op 50°C afgekoeld en gedurende 13 uur vastgehouden, gevolgd door afkoelen op 30°C 10 en vasthouden gedurende 4 uur. Het geprecipiteerde product werd door middel van filtratie verzameld en de resulterende filterkoek werd gewassen met 3 liter cyclohexaan van kamertemperatuur, gevolgd door luchtdroging gedurende 3,5 uur. De geïsoleerde vaste stoffen werden verder gedurende 15 15 uur bij 50°C en 2 mm gedroogd (verlies bij drogen was slechts 0,2 g) , waardoor 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2-difluorpropyl)-6,7-dihydro-2fl,5H-4-oxa-1,2,7-triaza-azuleen-8-on 1-5A (321,3 g, 73%) als een gebroken witte, vaste stof werd opgeleverd.
20
Herkristallisatie van 3-(4-chloorfenyl)-2- (2-chloorfenyl)- 7- (2,2-difluorpropyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2, 7-triaza-azuleen-8-on (1-5A): 3-(4-Chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2-difluor-25 propyl)-6,7-dihydro-2H, 5tf-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on 1-5A (5,00 g, 11,1 mmol) werd opgelost in 20 ml methyleen-chloride, waardoor een heldere oranje oplossing werd opgeleverd. Darco KBB (0,5 g) werd toegevoegd, gevolgd door verhitten onder refluxen en roeren gedurende 1 uur. Na af-30 koelen werd de Darco KBB afgefiltreerd door middel van het door Celite® heen leiden van de oplossing, daarbij een helder, lichtgeel filtraat opleverend. De Celite®-filterkoek werd gewassen met 10 ml methyleenchloride. Het eluent werd in vacuo geconcentreerd, waardoor een totaal 35 volume van oplossing van ~20 ml werd opgeleverd. De geconcentreerde methyleenchlorideoplossing werd vervolgens verdund met 150 ml 2-propanol, waardoor een heldere, vaalgele 1027434 119 oplossing werd opgeleverd. Methyleenchloride werd uit de resulterende oplossing verwijderd door middel van het atmosferisch af destilleren van 71 ml destillaten, toen de oplossing werd verhit van kamertemperatuur tot 82°C (kook-5 punt van 2-propanol) . De oplossing werd vervolgens gedurende 3 uur van 82°C tot kamertemperatuur afgekoeld. Noot: Oplossing werd wazig rond de 34°C, gevolgd door precipi-taatvorming. Het mengsel werd gedurende 62 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens op 0°C afgekoeld en gedu-10 rende 2,5 uur geroerd, voordat het precipitaat door middel van filtratie werd verzameld. De resulterende filterkoek werd gewassen met 80 ml van met ijs gekoelde 2-propanol, vervolgens gedurende 1 uur lucht-gedroogd. Het geherkris-talliseerde 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2- 15 difluorpropyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza- azuleen-8-on 1-5A (4,03 g, 81%) werd geïsoleerd als een zuiver witte, kristallijnen vaste stof.
1H-NMR (CD2C12) : δ 7,49-7,46 (m, 1H) , 7,45-7,37 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, rotameren, J=9,l Hz), 7,16 (d, 2H, rota-20 meren, J=8,7 Hz), 4,44 (dd, 2H, J=5,2 Hz, 1,9 Hz), 3,98 (t, 2H, JHF= 13 Hz), 3,87 (t, 2H, J=3,7 Hz), 1,67 (t, 3H,
Jhf= 19,1 Hz) Mass Spec (ESI): M+l=452,2
Naast de boven in Voorbeelden 1-5 beschreven verbin-25 dingen, kunnen de volgende verbindingen worden bereid met gebruikmaking van de werkwijzen en procedures die boven in Schema IV in het algemeen worden beschreven: 2-(2-Chloorfenyl)-3-(4-ethylfenyl)-7-(2,2,2-trifluor-ethyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on; 30 2- (2-Chloorfenyl)-7-(2,2-difluorpropyl)-3-(4-ethyl- fenyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on en 2-(2-Chloorfenyl)-3-(4-ethylfenyl)-7-isopropyl-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on 35 1027434 120
FARMACOLOGISCHE TESTS
De bruikbaarheid van de verbindingen van de onderhavige uitvinding bij de toepassing van de onderhavige uitvinding kan worden getoond aan de hand van activiteit in 5 ten minste één van de protocollen die hierbeneden worden beschreven. De volgende acroniemen worden in de beneden beschreven protocollen gebruikt.
BSA - bovien serumalbumine DMSO - dimethylsulfoxide 10 EDTA - ethyleendiaminetetra-azijnzuur PBS - fosfaat-gebufferde fysiologische zoutoplossing EGTA - ethyleenglycol-bis(β-amino-ethylether)-N, N, N',N'-tetra-azijnzuur GDP - guanosinedifosfaat 15 sc - subcutaan po - oraal ip - intraperitoneaal icv - intracerebroventriculair iv - intraveneus 20 [3H]SR141716A-radioactief gemerkt N-(piperidine-l-yl)- 5-(4-chloorfenyl)-1-(2,4-dichloorfenyl)-4-methyl-lH-pyrazool-3-carboxamide-hydrochloride, verkrijgbaar bij Amersham Biosciences, Piscataway, NJ.
25 [3H]CP-55940-radioactief gemerkt 5-(1,1-dimethylhep- tyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol, verkrijgbaar bij NEN Life Science Products, Boston, MA.
AM251-N-(piperidine-l-yl)-1-(2,4-dichloorfenyl)-5-(4-joodfenyl)-4-methyl-lH-pyrazool-3-carboxamide, verkrijg-30 baar bij Tocris™, Ellisville, MO.
Verbindingen met een activiteit <20 nM worden gewoonlijk getest in de CB-l-GTPy- [35S] -bindingsbepaling en de CB-2-bindingsbepaling, beneden beschreven in de sectie van biologische bindingsbepalingen. Uitgekozen verbindingen 35 worden vervolgens in vivo getest met gebruikmaking van één of meer van de functionele bepalingen die beneden zijn beschreven in de sectie van biologische functionele bepalin- 1027434 121 gen. CB-l-bindende activiteiten van 0,5 - 250 nM werden waargenomen voor Voorbeelden 1-5.
In vitro biologische bepalingen 5 Biobepalingssystemen voor het bepalen van de CB-1- en CB-2-bindende eigenschappen en farmacologische activiteit van cannabinoïdreceptor-liganden worden beschreven door Roger G. Pertwee in "Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands" Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999) en 10 in WO 92/02640 (Amerikaanse aanvrage 07/564,075, ingediend op 8 augustus 1990, hier bij referentie opgenomen).
De volgende bepalingen werden ontworpen om verbindingen te detecteren die de binding van [3H]SR141716A (selectief radioactief gemerkt CB-l-ligand) en [3H]5-(1,1-15 dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclo- hexyl]-fenol; radioactief gemerkt CB-l-/CB-2-ligand) aan hun respectieve receptoren remmen.
Ratten-CB-l-receptor-bindingsprotocol
PelFreeze hersenen (verkrijgbaar bij Pel Freeze Bio-20 logicals, Rogers, Arkansas) werden in stukken gesneden en in weefselbereidingsbuffer (5 mM Tris-HCl, pH = 7,4 en 2 mM EDTA) geplaatst, bij hoge snelheid met een polytron gehomogeniseerd en gedurende 15 minuten op ijs gehouden. Het homogenaat werd vervolgens gedurende 5 minuten bij 4°C bij 25 1.000 X g geroteerd. Het supernatant werd gewonnen en ge durende 1 uur bij 4°C bij 100.000 X G gecentrifugeerd. De pellet werd vervolgens geresuspendeerd in 25 ml TME (25 nM Tris, pH = 7,4, 5 mM MgCl2, en 1 mM EDTA) per gebruikte hersenen. Een eiwitbepaling werd uitgevoerd en 200 μΐ 30 weefsel, in totaal 20 μg bedragend, werd aan de bepaling toegevoegd.
De testverbindingen werden verdund in geneesmiddel-buffer (0,5% BSA, 10% DMSO en TME) en vervolgens werd 25 μΐ toegevoegd aan een polypropyleenplaat met diepe putjes. 35 [3H] SR141716A werd verdund in een ligandbuffer (0,5% BSA
plus TME) en 25 μΐ werd aan de plaat toegevoegd. Een BCA-eiwitbepaling werd gebruikt om de juiste weefselconcentra- T 0 2 7 4 3 4 122 tie te bepalen en vervolgens werd 200 μΐ rattenhersenweefsel bij de juiste concentratie aan de plaat toegevoegd. De platen werden bedekt en gedurende 60 minuten bij 20°C in een incubator geplaatst. Aan het einde van de incubatiepe-5 riode werd 250 μΐ stopbuffer (5% BSA plus TME) aan de re-actieplaat toegevoegd. De platen werden vervolgens met behulp van Skatron geoogst op GF/B-filtermatten die waren voorgeweekt in BSA (5 mg/ml) plus TME. Ieder filter werd tweemaal gewassen. De filters werden overnacht gedroogd. 10 In de morgen werden de filters geteld op een Wallac Be-taplate™-teller (verkrijgbaar bij PerkinElmer Life Sciences™, Boston, MA).
Humane CB-l-receptor-bindingsprotocol Humane embryonale nier 293 (HEK 293)-cellen die waren 15 getransfecteerd met het CB-l-receptor-cDNA (verkregen van Dr. Debra Kendall, University of Connecticut) werden geoogst in homogeniseringsbuffer (10 mM EDTA, 10 mM EGTA, 10 mM Na-Bicarbonaat, proteaseremmers; pH = 7,4) en gehomogeniseerd met een Dounce Homogenizer. Het homogenaat werd 20 vervolgens gedurende 5 minuten bij 4°C bij 1.000 X g geroteerd. Het supernatant werd gewonnen en gedurende 20 minuten bij 4°C bij 25.000 X G gecentrifugeerd. De pellet werd vervolgens geresuspendeerd in 10 ml homogeniseringsbuffer en gedurende 20 minuten bij 4°C bij 25.000 X G opnieuw ge-25 roteerd. De definitieve pellet werd geresuspendeerd in 1 ml TME (25 mM Tris-buffer (pH = 7,4) die 5 mM MgCl2 en 1 mM EDTA bevatte). Een eiwitbepaling werd uitgevoerd en 200 μΐ weefsel, in totaal 20 μg bedragend, werd aan de bepaling toegevoegd.
30 De testverbindingen werden verdund in geneesmiddel- buffer (0,5% BSA, 10% DMSO en TME) en vervolgens werd 25 μΐ toegevoegd aan een polypropyleenplaat met diepe putjes. [3H]SR141716A werd verdund in een ligandbuffer (0,5% BSA plus TME) en 25 μΐ werd aan de plaat toegevoegd. De platen 35 werden bedekt en gedurende 60 minuten bij 30°C in een incubator geplaatst. Aan het einde van de incubatieperiode werd 250 μΐ stopbuffer (5% BSA plus TME) aan de reactie- 1027434 * 123 plaat toegevoegd. De platen werden vervolgens met behulp van Skatron geoogst op GF/B-filtermatten die waren voorgeweekt in BSA (5 mg/ml) plus TME. Ieder filter werd tweemaal gewassen. De filters werden overnacht gedroogd. In de 5 morgen werden de filters geteld op een Wallac Betaplate™-teller (verkrijgbaar bij PerkinElmer Life Sciences™, Boston, MA) .
CB-2-receptor-bindingsprotocol Chinese hamster-ovarium-Kl (CH0-K1)-cellen die waren 10 getransfecteerd met CB-2-cDNA (verkregen van Dr. Debra Kendall, University of Connecticut) werden geoogst in weefselbereidingsbuffer (5 mM Tris-HCl-buffer (pH = 7,4) die 2 mM EDTA bevatte), bij hoge snelheid met een polytron gehomogeniseerd en gedurende 15 minuten op ijs gehouden. 15 Het homogenaat werd vervolgens gedurende 5 minuten bij 4°C bij 1.000 X g geroteerd. Het supernatant werd gewonnen en gedurende 1 uur bij 4°C bij 100.000 X G gecentrifugeerd. De pellet werd vervolgens geresuspendeerd in 25 ml TME (25 mM Tris-buffer (pH = 7,4) die 5 mM MgCl2 en 1 mM EDTA be-20 vatte) per gebruikte hersenen. Een eiwitbepaling werd uitgevoerd en 200 μΐ weefsel, in totaal 10 μg bedragend, werd aan de bepaling toegevoegd.
De testverbindingen werden verdund in geneesmiddel-buffer (0,5% BSA, 10% DMSO en 80,5% TME) en vervolgens 25' werd 25 μΐ toegevoegd aan de polypropyleenplaat met diepe putjes. [3H] 5- (1, 1-Dimethylheptyl) -2- [5-hydroxy-2- (3- hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol werd verdund in een li-gandbuffer (0,5% BSA en 99,5% TME) en vervolgens werd aan ieder putje 25 μΐ bij een concentratie van 1 nM toege-30 voegd. Een BCA-eiwitbepaling werd gebruikt om de juiste weefselconcentratie te bepalen en 200 μΐ van het weefsel bij de juiste concentratie werd aan de plaat toegevoegd. De platen werden bedekt en gedurende 60 minuten bij 30°C in een incubator geplaatst. Aan het einde van de incuba-35 tieperiode werd 250 μΐ stopbuffer (5% BSA plus TME) aan de reactieplaat toegevoegd. De platen werden vervolgens met behulp van Skatron-opmaak geoogst op GF/B-filtermatten die 1027434 124 waren voorgeweekt in BSA (5 mg/ml) plus TME. Ieder filter werd tweemaal gewassen. De filters werden overnacht gedroogd. De filters werden vervolgens geteld op de Wallac Betaplate™-teller.
5 CB-l-GTPy- [35S] -bindingsbepalinq
Membranen werden bereid uit CHO-Kl-cellen die stabiel waren getransfecteerd met het cDNA voor humane CB-1- receptor. Membranen werden uit cellen bereid zoals beschreven door Bass et al., in "Identification and charac-10 terization of novel somatostatin antagonists," Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996). GTPy- [35S] -bindingsbepa-
lingen werden in duplo uitgevoerd in een FlashPlate™-opmaak met 96 putjes met gebruikmaking van 100 pM GTPy[35S] en 10 μg membraan per putje, in bepalingsbuffer, bestaande 15 uit 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 3 mM MgCl2, pH 7,4, 10 mM
MgCl2, 20 mM EGTA, 100 mM NaCl, 30 μΜ GDP, 0,1% bovien se-rumalbumine en de volgende proteaseremmers: 100 μg/ml ba- citracine, 100 μg/ml benzamidine, 5 μg/ml aprotinine, 5 μg/ml leupeptine. De bepalingsmix werd vervolgens geduren-20 de 10 minuten geïncubeerd met toenemende concentraties antagonist (ΙΟ"10 M tot 10"5 M) en geprovoceerd met de canna-binoïd-agonist 5-(1,1-dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexylj-fenol (10 μΜ) . Bepalingen werden gedurende één uur bij 30°C uitgevoerd. De FlashPlates™ 25 werden vervolgens gedurende 10 minuten bij 2000 X g gecen trifugeerd. Stimulatie van GTPy[35S]-binding werd vervolgens gekwantificeerd met gebruikmaking van een Wallac Mi-crobeta. ECso-berekeningen werden gedaan met gebruikmaking van Prism™ door Graphpad.
30 Invers agonisme werd gemeten in de afwezigheid van agonist.
Protocol van op FLIPR gebaseerde functionele bepaling voor CB-1 CHO-Kl-cellen die waren gecotransfecteerd met het 35 cDNA voor humane CB-l-receptor (verkregen van Dr. Debra
Kendall, University of Connecticut) en het promiscue G-eiwit G16, werden voor deze bepaling gebruikt. Cellen wer- 1027434 125 den 48 uur van tevoren uitgeplaat bij 12500 cellen per putje op met collageen beklede, zwarte heldere bepalings-platen met 384 putjes. Cellen werden gedurende één uur ge-incubeerd met 4 μΜ Fluo-4 AM (Molecular Probes) in DMEM 5 (Gibco) dat 2,5 ιπΜ probenicide en pluronzuur (0,04%) bevatte. De platen werden vervolgens 3 keer gewassen met HE-PES-gebufferde fysiologische zoutoplossing (bevattende probenicide; 2,5 mM) om bovenmatige kleurstof te verwijderen. Na 20 min werden de platen individueel aan de FLIPR 10 toegevoegd en fluorescentieniveau's werden continu gevolgd gedurende een periode van 80 seconden. Toevoegingen van verbinding werden gelijktijdig aan alle 384 putjes gedaan, na 20 seconden van basislijn. Bepalingen werden in triplo uitgevoerd en concentratie-responscurven met 6 punten wer-15 den gegenereerd. Antagonistverbindingen werden vervolgens geprovoceerd met 3 μΜ WIN 55,212-2 (agonist). Data werden geanalyseerd met gebruikmaking van Graph Pad Prism.
Detectie van inverse agonisten Het volgende cyclisch-AMP-bepalingsprotocol met ge-20 bruikmaking van intacte cellen werd gebruikt om activiteit van inverse agonist te bepalen.
Cellen werden uitgeplaat in een plaat met 96 putjes bij een uitplaatdichtheid van 10.000-14.000 cellen per putje bij een concentratie van 100 μΐ per putje. De platen 25 werden gedurende 24 uur in een incubator van 37°C geïncu-beerd. Het medium werd verwijderd en medium dat serum miste (100 μΐ) , werd toegevoegd. De platen werden vervolgens gedurende 18 uur bij 37°C geïncubeèrd.
Serumvrij medium dat 1 mM IBMX bevatte, werd aan ie-30 der putje toegevoegd, gevolgd door 10 μΐ testverbinding (1:10 voorraadoplossing (25 mM verbinding in DMSO) in 50% DMSO/PBS) die 10 X verdund was in PBS met 0,1% BSA. Na gedurende 20 minuten incuberen bij 37°C werd 2 μΜ Forskolin toegevoegd en vervolgens gedurende een bijkomende 20 minu-35 ten bij 37°C geïncubeerd. Het medium werd verwijderd, 100 μΐ 0,01 N HC1 werd toegevoegd en vervolgens gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur geïncubeerd. Cellysaat (75 1027434 126 μΐ), samen met 25 μΐ bepalingsbuffer (geleverd in Flash-Plate™ cAMP-bepalingskit, verkrijgbaar bij NEN Life Science Products Boston, MA) werd in een Flashplaat gebracht. cAMP-standaarden en cAMP-tracer werden toegevoegd, daarbij 5 het protocol van de kit volgend. De flitsplaat werd vervolgens gedurende 18 uur bij 4°C geïncubeerd. De inhoud van de putjes werd opgezogen en geteld in een Scintilla-tie-teller.
Ia vivo biologische bepalingen 10 Het is aangetoond dat cannabinoïd-agonisten zoals Δ9- tetrahydrocannabinol (A9-THC) en 5-(1,1-dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol vier kenmerkende gedragingen in muizen beïnvloeden, gezamenlijk bekend als de Tetrad. Voor een beschrijving van deze ge-15 dragingen zie: Smith, P.B., et al. in "The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice." J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994) en Wiley, J., et al. in "Discriminative stimulus effects of anandamide in rats," Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-20 54 (1995). Omkering van deze activiteiten in de locomotor- activiteit-, katalepsie-, hypothermie- en hete plaat-bepalingen die beneden worden beschreven, verschaft een screen voor in vivo activiteit van CB-l-antagonisten.
Alle data worden gepresenteerd als % omkering op ba-25 sis van agonist alléén met gebruikmaking van de volgende formule: (5-(1,1-dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hy droxypropyl)-cyclohexyl]-fenol/agonist - vehiculum/ago-nist)/(vehiculum/vehiculum - vehiculum/agonist). Negatieve getallen geven een versterking van de agonistactiviteit of 30 niet-antagonistactiviteit aan. Positieve getallen geven een omkering van activiteit voor die specifieke test aan.
Locomotoractiviteit
Mannelijke ICR-muizen (n=6; 17-19 g, Charles River
Laboratories, Inc., Wilmington, MA) werden voorbehandeld 35 met testverbinding (sc, po, ip of icv) . Vijftien minuten later werden de muizen geprovoceerd met 5-(1,1-dimethylheptyl) -2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol 1027434 » 127 (sc). Vijfentwintig minuten na de agonist-injectie werden de muizen in doorzichtige kooien van acryl (431,8 cm x 20,9 cm x 20,3 cm) geplaatst die schone houtkrullen bevatten. Hen liet de proefdieren gedurende een totaal van on-5 geveer 5 minuten de omgeving verkennen, en de activiteit werd geregistreerd door middel van infrarood- bewegingsde-tectoren (verkrijgbaar bij Coulbourn Instruments™, Allentown, PA) die op de bovenkant van de kooien werden geplaatst. De data werden met behulp van de computer verza-10 meld en uitgedrukt als "bewegingseenheden".
Katalepsie
Mannelijke ICR-muizen (n=6; 17-19 g bij aankomst) werden voorbehandeld met testverbinding (sc, po, ip of icv). Vijftien minuten later werden de muizen geprovoceerd 15 met 5-(1,1-dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxy- propyl)-cyclohexyl]-fenol (sc). Negentig minuten na injectie werden de muizen op een stalen ring van 6,5 cm geplaatst die was vastgemaakt aan een ringstatief bij een hoogte van ongeveer 12 inch. De ring werd in een horizon-20 tale oriëntatie opgesteld en de muis werd in de opening van de ring opgehangen, waarbij voor- en achterpoten de omtrek vastpakten. De duur dat de muis volledig onbeweeglijk bleef (behalve ademhalingsbewegingen) werd gedurende een periode van 3 minuten geregistreerd.
25 De data werden gepresenteerd als een percentage onbe- weeglijkheid-notering. De notering werd berekend door middel van het delen van het aantal seconden dat de muis onbeweeglijk blijft door de totale tijd van de waarnemings-periode, en het vermenigvuldigen van het resultaat met 30 100. Een percentage omkering op basis van de agonist werd vervolgens berekend.
Hypothermie
Mannelijke ICR-muizen (n=5; 17-19 g bij aankomst) werden voorbehandeld met testverbindingen (sc, po, ip of 35 icv). Vijftien minuten later werden muizen geprovoceerd met de cannabinoïd-agonist 5-(1,1-dimethylheptyl)-2-[5-hy-droxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol (sc). Vijfen- 1 02743 4 128 zestig minuten na agonist-injectie werden rectale lichaamstemperaturen opgenomen. Dit werd gedaan door middel van het ongeveer 2-2,5 cm in het rectum inzetten van een kleine thermostaatsonde. Temperaturen werden tot de 5 dichtstbijzijnde tiende van een graad geregistreerd
Hete plaat
Mannelijke ICR-muizen (n=7; 17-19 g bij aankomst) worden voorbehandeld met testverbindingen (sc, po, ip of iv). Vijftien minuten later werden muizen geprovoceerd met 10 een cannabinoïd-agonist 5-(1,1-dimethylheptyl)-2-[5-hy- droxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol (sc). Vijfenveertig minuten later werd iedere muis getest op omkering van analgesie met gebruikmaking van een standaard-hete plaat-meter (Columbus Instruments). De hete plaat was 10" 15 x 10" x 0,75" met een omringende, doorzichtige wand van acryl. Latentie om te schoppen, achterpoot te likken of deze snel heen en weer te bewegen, of om van het platform te springen, werd tot de dichtstbijzijnde tiende van een seconde geregistreerd. De timer werd geactiveerd door de 20 experimentator en iedere test had een grens van 40 seconden. Data werden gepresenteerd als een percentage omkering van de door agonist geïnduceerde analgesie.
Voedselopname
De volgende screen werd gebruikt om de werkzaamheid 25 van testverbindingen wat betreft het remmen van voedselopname in Sprague-Dawley-ratten na een overnacht vasten te evalueren.
Mannelijke Sprague-Dawley-ratten werden verkregen bij Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). De rat-30 ten werden individueel gehuisvest en voer in poedervorm gevoerd. Zij werden op een licht/donker-cyclus van 12 uur gehouden en ontvingen voedsel en water ad libitum. Men liet de dieren gedurende een periode van één week aan het vivarium wennen voordat het testen werd uitgevoerd. Het 35 testen werd voltooid gedurende het lichtgedeelte van de cyclus.
10 27 4 3 4 t 129
Om de werkzaamheidsscreen voor voedselopname uit te voeren, werden ratten de middag voorafgaand aan het testen overgebracht naar individuele testkooien zonder voedsel, en de ratten werden overnacht gevast. Na het overnacht 5 vasten, werden ratten de volgende morgen gedoseerd met ve-hiculum of testverbindingen. Een. bekende antagonist werd gedoseerd (3 mg/kg) als een positieve controle, en een controlegroep ontving alléén vehiculum (géén verbinding). De testverbindingen werden gedoseerd bij trajecten tussen 10 0,1 en 100 mg/kg, afhankelijk van de verbinding. Het stan- daardvehiculum was 0,5% (w/v) methylcellulose in water en de standaardroute van toediening was oraal. Er werden echter verschillende vehiculi en routes van toediening gebruikt om, wanneer vereist, tegemoet te komen aan ver-15 schillende verbindingen. Aan de ratten werd 30 minuten na het doseren voedsel verschaft, en het Oxymax geautomatiseerde voedselopnamesysteem (Columbus Instruments, Columbus, Ohio) werd in werking gesteld. Voedselopname van de individuele rat werd continu, met tussenpozen van 10 minu-20 ten, gedurende een periode van twee uur geregistreerd. Wanneer vereist, werd voedselopname handmatig geregistreerd met gebruikmaking van een elektronische weegschaal; voedsel werd iedere 30 minuten nadat voedsel werd verschaft tot maximaal vier uur nadat voedsel werd ver-25 schaft, gewogen. Werkzaamheid van verbinding werd bepaald door middel van het vergelijken van het voedselopnamepa-troon van verbinding-behandelde ratten met vehiculum en de standaard-positieve controle.
Alcoholopname 30 Het volgende protocol evalueert de effecten van alco- holopname in vrouwelijke ratten die een voorkeur voor alcohol hebben (P) (gefokt bij Indiana University) met een uitgebreid verleden van drinken. De volgende referenties verschaffen gedetailleerde beschrijvingen van P-ratten: 35 Li, T.-K., et al., "Indiana selection studies on alcohol related behaviors" in Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools (eds McClearn C.E., Deitrich R.A. en 1027434 130
Erwin V.G.), Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; Lumeng, L, et al., "New strains of rats with alcohol preference and nonpreference" Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, New 5 York, 537-544 (1977) en Lumeng, L, et al., "Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and -nonpreferring rats," Pharmacol, Biochem Behav., 16, 125-130 (1982) .
Aan vrouwelijke ratten werd dagelijks, bij het begin 10 van de donkercyclus, 2 uur toegang tot alcohol (10% v/v en water, 2-fles-keuze) verleend. De ratten werden op een omgekeerde cyclus gehouden om interacties van de experimentator te vergemakkelijken. De dieren werden aanvankelijk aan vier groepen toegekend die waren gelijkgemaakt voor 15 alcoholopnames: Groep 1 - vehiculum (n=8); Groep 2 - positieve controle (bv. 5,6 mg/kg AM251; n=8); Groep 3 - lage dosis testverbinding (n=8) en Groep 4 - hoge dosis test-verbinding (n=8). Testverbindingen werden gewoonlijk gemengd in een vehiculum van 30% (w/v) β-cyclodextrine in 20 gedestilleerd water, bij een volume van 1-2 ml/kg. Vehicu-luminjecties werden aan alle groepen gegeven gedurende de eerste twee dagen van het experiment. Dit werd gevolgd door 2 dagen van geneesmiddelinjecties (aan de juiste groepen) en een einddag van vehiculuminjecties. Op de da-25 gen van geneesmiddelinjectie werden geneesmiddelen 30 minuten voorafgaand aan een alcoholtoegangsperiode van 2 uur, sc gegeven. Alcoholopname werd voor alle dieren gemeten gedurende de testperiode, en een vergelijking werd gemaakt tussen geneesmiddel- en vehiculum-behandelde dieren 30 om effecten van de verbindingen op alcoholdrinkgedrag te bepalen.
Bijkomende studies naar het drinken werden gedaan onder gebruik van vrouwelijke C57Bl/6~muizen (Charles River) . Verscheidene studies hebben aangetoond dat deze stam 35 van muizen gemakkelijk alcohol zal consumeren, waarbij weinig tot geen manipulatie vereist is (Middaugh et al., "Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender - 1 0 27 434 131 and Procedural Variables" Alcohol, 17(3), 175-183, 1999;
Le et al., "Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm" Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375-378, 1994).
5 Voor onze doeleinden werden bij aankomst (17-19 g) muizen individueel gehuisvest en onbeperkt toegang verleend tot rattenvoer in poedervorm, water en een alcoholoplossing van 10% (w/v) . Na 2-3 weken van onbeperkte toe gang werd water gedurende 20 uur beperkt en alcohol werd 10 beperkt tot dagelijks slechts 2 uur toegang. Dit werd gedaan op een zodanige manier dat de toegangsperiode bestond uit de laatste 2 uur van het donkere deel van de lichtcy-clus.
Zodra het drinkgedrag zich stabiliseerde, begon het 15 testen. Muizen werden stabiel beschouwd wanneer de gemiddelde alcoholconsumptie gedurende 3 dagen ± 20% van het gemiddelde voor alle 3 de dagen was. Dag 1 van de test bestond uit het feit dat alle muizen vehiculuminjectie (sc of ip) ontvingen. Dertig tot 120 minuten na injectie werd 20 toegang verleend tot alcohol en water. Alcoholconsumptie voor die dag werd berekend (g/kg) , en groepen werden bepaald (n=7-10) zodat alle groepen dubbelzinnige alcoholop-name hadden. Op dag 2 en 3 werden muizen geïnjecteerd met vehiculum of geneesmiddel, en hetzelfde protocol als de 25 vorige dag werd gevolgd. Dag 4 bestond uit uitwassing en er werden geen injecies gegeven. Data werden geanalyseerd met gebruikmaking van ANOVA met herhaalde metingen. Verandering in water- of alcoholconsumptie werd vergeleken met vehiculum voor iedere dag van de test. Positieve resulta-30 ten zouden moeten worden geïnterpreteerd als een verbinding die in staat was om alcoholconsumptie significant te verminderen, terwijl deze geen effect op water had
Zuurstofconsumptie
Werkwijzen: 35 Zuurstofconsumptie door het gehele lichaam wordt ge meten met gebruikmaking van een indirecte calorimeter (Oxymax van Columbus Instruments, Columbus, OH) bij manne- 1027434 > 132 lijke Sprague Dawley-ratten (indien een andere rattenstam of vrouwelijke ratten worden gebruikt, zal dit worden gespecificeerd) . Ratten (300-380 g lichaamsgewicht) worden in de calorimeterkamers geplaatst en de kamers worden in 5 activiteitsmonitors geplaatst. Deze studies worden gedaan gedurende de lichtcyclus. Voorafgaand aan de meting van zuurstofconsumptie worden de ratten ad libitum met stan-daardvoer gevoerd. Gedurende de meting van zuurstofconsumptie is voedsel niet beschikbaar. Basale zuurstofcon-10 sumptie van pre-dosis en ambulante activiteit worden iedere 10 minuten gedurende 2,5 tot 3 uur gemeten. Aan het einde van de periode van basale pre-dosering worden de kamers geopend en aan de dieren wordt een enkelvoudige dosis van verbinding toegediend (het gebruikelijke dosistraject 15 is 0,001 tot 10 mg/kg) door middel van orale maagsonde (of andere route van toediening zoals gespecificeerd, i.e. sc, ip, iv) . Geneesmiddelen worden bereid in methylcellulose, water of ander gespecificeerd vehiculum (voorbeelden omvatten PEG400, 30% beta-cyclodextran en propyleenglycol).
20 Zuurstofconsumptie en ambulante activiteit worden iedere 10 minuten gedurende een bijkomende 1-6 uur na dosering gemeten.
De Oxymax-calorimetersoftware berekent de zuurstofconsumptie (ml/kg/h) , gebaseerd op de stroomsnelheid van 25 lucht door de kamers heen en verschil in zuurstofgehalte bij inlaat- en uitvoeropeningen. De activiteitsmonitors hebben 15 infrarode lichtstralen die op iedere as op één inch afstand van elkaar zijn geplaatst, ambulante activiteit wordt geregistreerd wanneer twee opeenvolgende stra-30 len worden onderbroken, en de resultaten worden geregistreerd als tellingen.
Zuurstofconsumptie tijdens rusten, gedurende pre- en post-dosering, wordt berekend door middel van het gemiddelde te nemen van de 02-consumptiewaarden van 10 min, 35 daarbij perioden van hoge ambulante activiteit (telling van ambulante activiteit > 100) uitsluitend en de eerste 5 waarden van de pre-dosisperiode en de eerste waarde uit de 1 0 2 7 Δ * i 133 post-dosisperiode uitsluitend. Verandering in zuurstofconsumptie wordt gerapporteerd als percentage, en wordt berekend door middel van het delen van de zuurstofconsumptie tijdens rusten van post-dosering door de zuurstofconsump-5 tie van pre-dosis *100. Experimenten zullen kenmerkend worden gedaan met n = 4-6 ratten en gerapporteerde resultaten zijn gemiddelde ± SEM.
Interpretatie: 10 Een toename in zuurstofconsumptie van > 10% wordt be schouwd als een positief resultaat. Historisch hebben ve-hiculum-behandelde ratten geen verandering in zuurstofconsumptie op basis van pre-dosis basaal.
1027434

Claims (15)

5
1. Verbinding met de Formule (I)
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij A stikstof is en B koolstof is; 25 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van die verbinding of dat zout.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij A koolstof is en B stikstof is; 30 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van die verbinding of dat zout. Verbinding volgens conclusie 2 of 3, waarbij X zuurstof is; 35 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van die verbinding of dat zout.
4 O
5. Verbinding volgens conclusie 2 of 3, waarbij X -C(R2b) (R2c)- is; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van die verbinding of dat zout. 5
5 R1 een chemische rest is, gekozen uit de groep be staande uit (Ci-Ce) alkyl, aryl, heteroaryl, aryl (Ci~ C4)alkyl, een of meer 3- tot 8-ledige gedeeltelijk of volledig verzadigde carbocyclische ringen, heteroaryl(Ci-C3)alkyl, 5-6-ledig lacton, 5- tot 6-ledig lactam, en een 10 3- tot 8-ledige, gedeeltelijk of volledig verzadigde hete roring, waarbij de chemische rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of R1, samengenomen met R3a of R3b, een volledig of gedeeltelijk verzadigde 5- tot 6-ledige heterocyclische ring 15 vormt, waarbij de heterocyclische ring eventueel een bijkomend heteroatoom bevat, gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel en eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een pro-20 drug van die verbinding of dat zout, of een solvaat of hy-draat van die verbinding, dat zout of die prodrug.
6. Verbinding volgens conclusie 2 of 3, waarbij X -N(R2a)- is; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van die verbinding of dat zout. 10
7. Verbinding volgens conclusie 2 of 3, waarbij X S, SO of S02 is; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van die verbinding of dat zout. 15
8. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij R3a en R3b ieder onafhankelijk waterstof, (Ci-C4) alkyl of fluor-gesubstitueerd (Ci~C4) alkyl zijn; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een 20 solvaat of hydraat van die verbinding of dat zout.
9. Verbinding volgens conclusie 8, waarbij R4 een chemische rest is, gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C8) alkyl, aryl (Ci-C4) alkyl en 3- tot 8-ledige gedeeltelijk 25 of volledig verzadigde carbocyclische ring(en) en 3- tot 8-ledige gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring, waarbij de chemische rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten; of R4, samengenomen met R3a of R3b, een volledig of ge- 30 deeltelijk verzadigde 5- tot 6-ledige heterocyclische ring vormt, waarbij die heterocyclische ring eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van die verbinding of dat zout. 35
10. Verbinding volgens conclusie 9, waarbij R° en R1 ieder onafhankelijk een fenyl zijn, gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkyl, halo-geen-gesubstitueerd (C1-C4) alkyl en cyaan; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een 5 solvaat of hydraat van die verbinding of dat zout.
10 R\ j R' is m waarbij A stikstof is en B koolstof is, of A koolstof is en B stikstof is; R° een aryl, eventueel gesubstitueerd met één of meer 20 substituenten, of een heteroaryl, eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten, is; R1 aryl, eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten, heteroaryl, eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten, -CH=CH-Rla of -CH2CH2~Rla is, waarin 25 Rla waterstof of een chemische rest gekozen uit (Ci-C8)alkyl, 3- tot 8-ledige gedeeltelijk of volledig verzadigde carbocyclische ring(en), 3- tot 6-ledige gedeelte lijk of volledig verzadigde heteroring, aryl of heteroaryl is, waarbij de chemische rest eventueel is gesubstitueerd 30 met één of meer substituenten; X 0, S, SO, S02, -N(R2a)- of -C(R2b) (R2c)- is, waarin R2e, R2b en R2c ieder onafhankelijk waterstof, (Ci-C4) alkyl, halogeen-gesubstitueerd (Ci-C4) alkyl of (Ci-C5)acyl zijn; R3a en R3b ieder onafhankelijk waterstof, (Οι-Οε)alkyl 35 of halogeen-gesubstitueerd (Ci-C6) alkyl zijn, of R3a of R3b, samengenomen met R4 een volledig of gedeeltelijk verzadigde 5- tot 6-ledige heterocyclische ring 1027434 vormt, waarbij de heterocyclische ring eventueel een bijkomend heteroatoom bevat, gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel en eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten; en
11. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-10 azuleen-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2-difluor-propyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2-difluor-butyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7-triaza-azuleen-8-on; 15 3- (4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-isopropyl-6,7- dihydro-2H, 5H-4-oxa-l, 2,7-triaza-azuleen-8-on; 3- (4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2,2-trifluorethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-el [1,4)-diazepine-8-on; 20 1-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-5,6,7,7a,8,9- hexahydro-2H-2,3,4a, 9-tetra-azacyclopenta[f]azuleen-4-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2,2-trifluorethy1)-4,5, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-e] [1,4]-diazepine-8-on; 25 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl) -6, 6-dimethyl-7- (2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,4]diazepine-8-on; 2- (2-chloorfenyl)-1-(4-chloorfenyl)- 2,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-2,3,4a,10-tetra-azabenzo[f]-30 azuleen-4-on; 3- (4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl) -4,6,6-trimethyl- 7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[4,3-e][1,4)diazepine-8-on; 2-(2-chloorfenyl)-1-(4-chloorfenyl)-9-methyl-35 5,6,7,7a,8,9-hexahydro-2H-2,3,4a,9-tetra-azacyclopenta[f]- azuleen-4-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-4-methyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-e][1,4]diazepine-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2,2-5 trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-thia-l,2,7-triaza- azuleen-8-on; 3- (4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-4-oxo-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-4X4-thia-l, 2,7-triaza-azuleen-8-on; 10 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-4,4-dioxo-7- (2,2,2-trifluorethyl) -4,5, 6,7-ίβίΓ3ΐ^Γθ-2Η-4λ4-^Ϊ3-1,2,7-triaza-azuleen-8-on en 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-6,6-dimethyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-thia-l,2,7-15 triaza-azuleen-8-on. of een solvaat of hydraat van die verbinding.
12. Verbinding die 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloor-fenyl)-7-(2,2-difluorpropyl)-6, 7-dihydro-2H,5H-4-oxa- 20 1,2,7-triaza-azuleen-8-on is.
13. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit 2- (2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-7-(2,2,2- trifluorethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-4-oxa-l,3,7-triaza-25 azuleen-8-on; 2- (2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-7-(2,2-difluorpropyl) -6,7-dihydro-3H,5H-4-oxa-l,3,7-triaza-azuleen-8-on; 3- (4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-6,6-dimethyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-2H,5H-4-oxa-l,2,7- 30 triaza-azuleen-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-e][1,4]-diazepine-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-4-methyl-7-35 (2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5- e] [ 1,4]diazepine-8-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-4,6,6-trimethyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-e][1,4]diazepine-8-on; 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-7-(2,2,2-5 trifluorethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-4-thia-l,3,7-triaza-azuleen-8-on; 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-4-oxo-7- (2,2,2-trifluorethyl) -4,5, 6,7-tetrahydro-3H-4λ4-thia-l, 3,7-triaza-azuleen-8-on; 10 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-4,4-dioxo-7- (2,2,2-trif luor ethyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-3H-4X4-thia-l ,3,7-triaza-azuleen-8-on en 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-6,6-dimethyl-7-(2,2,2-trifluorethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-4-thia-l,3,7-15 triaza-azuleen-8-on; of een solvaat of hydraat van die verbinding.
14. Farmaceutisch preparaat omvattende (1) een verbinding volgens één van de voorgaande conclusies, een far-20 maceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van die verbinding of dat zout; en (2) een farmaceutisch aanvaardbaare excipiënt, verdunningsmiddel of drager; en (3) eventueel ten minste één bijkomend farmaceutisch middel gekozen uit de groep bestaande uit een 25 partiële nicotinereceptoragonist, een opiold-antagonist, een dopaminerg middel, een aandachtstekortstoornis-middel, een apo-B/MTP-remmer, een Ιΐβ-hydroxysteroïddehydrogenase-1-remmer, peptide YY3-36 of een analogon daarvan, een MCR- 4-agonist, een CCK-A-agonist, een monoamineheropnamerem-30 mer, een sympathicomimetisch middel, een P3-adrenerge receptor-agonist, een dopamine-agonist, een melanocytstimu-lerend-hormoon-receptor-analogon, een 5-HT2c-receptor-agonist, een melanineconcentrerend-hormoon-antagonist, leptine, een leptine-analogon, een leptinereceptor-35 agonist, een galanine-antagonist, een lipaseremmer, een bombesine-agonist, een neuropeptide-Y-receptor-antagonist, een thyromimetisch middel, dehydro-epiandrosteron of ana- logon daarvan, een glucocorticoïdreceptor-antagonist, een orexinereceptor-antagonist, een glucagon-achtig-peptide-1-receptor-agonist, een ciliaire neurotrofe factor, een humaan agouti-gerelateerd-eiwit-antagonist, een ghrelinere-5 ceptor-antagonist, een histamine-3-receptor-antagonist of inverse agonist, en een neuromedine-U-receptor-agonist.
15. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1 bij de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen 10 van een ziekte, aandoening of stoornis die wordt gemoduleerd door een cannabinoïdreceptor-antagonist. -o-o-o- 1027434
NL1027434A 2003-11-07 2004-11-05 Bicyclische pyrazolyl- en imidazolylverbindingen, en toepassingen daarvan. NL1027434C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51828003P 2003-11-07 2003-11-07
US51828003 2003-11-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1027434A1 NL1027434A1 (nl) 2005-05-10
NL1027434C2 true NL1027434C2 (nl) 2007-11-27

Family

ID=34572986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1027434A NL1027434C2 (nl) 2003-11-07 2004-11-05 Bicyclische pyrazolyl- en imidazolylverbindingen, en toepassingen daarvan.

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7151097B2 (nl)
EP (1) EP1682554A1 (nl)
JP (2) JP4056549B2 (nl)
KR (1) KR20060086396A (nl)
CN (1) CN1886407A (nl)
AP (1) AP2006003601A0 (nl)
AR (1) AR046831A1 (nl)
AU (1) AU2004286909A1 (nl)
BR (1) BRPI0416299A (nl)
CA (1) CA2544752A1 (nl)
CR (1) CR8387A (nl)
DO (1) DOP2004001024A (nl)
EA (1) EA009742B1 (nl)
EC (1) ECSP066549A (nl)
GT (1) GT200400226A (nl)
HR (1) HRP20060166A2 (nl)
IL (1) IL175283A0 (nl)
IS (1) IS8426A (nl)
MA (1) MA28151A1 (nl)
MX (1) MXPA06005023A (nl)
NL (1) NL1027434C2 (nl)
NO (1) NO20062618L (nl)
OA (1) OA13280A (nl)
PA (1) PA8616801A1 (nl)
PE (1) PE20050576A1 (nl)
TN (1) TNSN06129A1 (nl)
TW (2) TW200716135A (nl)
WO (1) WO2005044822A1 (nl)
ZA (1) ZA200603594B (nl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10138275A1 (de) * 2001-08-10 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Beseitigung der Anhedonie
EP1603585A2 (en) * 2003-03-14 2005-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74
US7151097B2 (en) * 2003-11-07 2006-12-19 Pfizer Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
NZ553071A (en) * 2004-09-27 2009-07-31 Pfizer Prod Inc Process for preparing bicyclic pyrazolyl compounds that act as cannabinoid receptor ligands
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
EP1874779A1 (en) * 2005-04-20 2008-01-09 Pfizer Products Inc. Acylaminobicyclic heteromatic compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2008542255A (ja) * 2005-05-27 2008-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満症の治療または体重減量の維持のためのカンナビノイド−１受容体アンタゴニストおよびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害物質の併用
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US8378096B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
WO2007046550A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity
WO2007060525A2 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Pfizer Products Inc. Process for preparing bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds
US8138188B2 (en) * 2006-02-23 2012-03-20 Pfizer Inc. Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
EP2018863B9 (en) * 2006-05-16 2015-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
WO2008048648A2 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Acadia Pharmaceuticals Inc. Cb1-modulating compounds and their use
CA2669311C (en) 2006-11-13 2011-09-20 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
WO2009032754A2 (en) * 2007-08-31 2009-03-12 Kalypsys, Inc. Heterocyclodiazepine cannabinoid receptor modulators for treatment of disease
EP2116618A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Agency for Science, Technology And Research Diagnosis and treatment of Kawasaki disease
KR101280786B1 (ko) * 2008-08-06 2013-07-05 화이자 리미티드 멜라노코르틴 4 작용제로서 다이아제핀 및 다이아조칸 화합물
US9549006B2 (en) * 2013-07-31 2017-01-17 Cisco Technology, Inc. Self-adaptive sample period for content sharing in communication sessions
RS60598B1 (sr) * 2013-11-08 2020-08-31 Incyte Holdings Corp Postupak sinteze inhibitora indolamin 2,3-dioksigenaze
US11504416B2 (en) 2018-09-04 2022-11-22 Paw Power, Inc. Formulation with cannabinoids
US11191814B2 (en) 2018-09-04 2021-12-07 Paw Power, Inc. Pet food formulation with cannabinoids
CA3147074A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-18 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Oxazepinone derivative, agricultural/horticultural insecticide containing the same, and method for using the same

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2003020217A2 (en) * 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
WO2003080609A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Pyrazolopyrimidines derivatives
WO2004094429A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004094421A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004098520A2 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005044822A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-19 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof
WO2006035310A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Pfizer Products Inc. Process for preparing bicyclic pyrazolyl compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1432708B1 (en) 2001-09-24 2005-11-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of 1,5,6,7-tetrahydropyrrolo 3,2-c]pyridine derivatives for treatment of obesity
WO2004035566A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
BRPI0410289A (pt) * 2003-05-07 2006-05-16 Pfizer Prod Inc ligantes do receptor de canabinóides e suas utilizações
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20050026983A1 (en) 2003-07-30 2005-02-03 Pfizer Inc Imidazole compounds and uses thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2003020217A2 (en) * 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
WO2003080609A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Pyrazolopyrimidines derivatives
WO2004094429A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004094421A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004098520A2 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005044822A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-19 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof
WO2006035310A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Pfizer Products Inc. Process for preparing bicyclic pyrazolyl compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GLUSHKOV, R. G. ET AL: "Study of lactams. XXX. Reaction of 2,3-dioxo-4-(N,N- dimethylaminomethylene)hexahydroazepine with hydrazine and its derivatives", KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII , (9), 1248-51 CODEN: KGSSAQ; ISSN: 0453-8234, 1978, XP009043032 *
PERTWEE G R: "Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations relevant to future drug discovery and development", CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, CURRENT DRUGS, LONDON, GB, vol. 9, no. 7, 2000, pages 1553 - 1571, XP009024282, ISSN: 0967-8298 *

Also Published As

Publication number Publication date
OA13280A (en) 2007-01-31
PA8616801A1 (es) 2006-05-16
DOP2004001024A (es) 2005-05-14
JP2007510707A (ja) 2007-04-26
MXPA06005023A (es) 2006-07-06
PE20050576A1 (es) 2005-09-14
EA200600647A1 (ru) 2006-10-27
EA009742B1 (ru) 2008-04-28
TW200716135A (en) 2007-05-01
IS8426A (is) 2006-04-21
AR046831A1 (es) 2005-12-28
GT200400226A (es) 2005-09-06
JP4056549B2 (ja) 2008-03-05
WO2005044822A1 (en) 2005-05-19
TW200526669A (en) 2005-08-16
BRPI0416299A (pt) 2007-01-23
NL1027434A1 (nl) 2005-05-10
AP2006003601A0 (en) 2006-04-30
US20050101592A1 (en) 2005-05-12
TWI280245B (en) 2007-05-01
CA2544752A1 (en) 2005-05-19
IL175283A0 (en) 2006-09-05
AU2004286909A1 (en) 2005-05-19
MA28151A1 (fr) 2006-09-01
ECSP066549A (es) 2006-10-17
HRP20060166A2 (en) 2006-10-31
JP2007302685A (ja) 2007-11-22
CR8387A (es) 2007-05-30
EP1682554A1 (en) 2006-07-26
CN1886407A (zh) 2006-12-27
TNSN06129A1 (fr) 2007-11-15
KR20060086396A (ko) 2006-07-31
US20070027133A1 (en) 2007-02-01
US7151097B2 (en) 2006-12-19
ZA200603594B (en) 2007-09-26
NO20062618L (no) 2006-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1027434C2 (nl) Bicyclische pyrazolyl- en imidazolylverbindingen, en toepassingen daarvan.
CA2515596C (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7354929B2 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7329658B2 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
NL1026030C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
US7247628B2 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
NL1026028C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
MXPA05011454A (es) Ligandos de receptores de canabinoides y sus usos.
WO2005103052A1 (en) Pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-one compounds and uses thereof
WO2005061507A1 (en) Bicyclic pyrazol-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005049615A1 (en) Pyrazolo`1,5-a!`1,3,5! triazin -4-one derivatives as cb1 receptor antagonists
WO2005061506A1 (en) Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005061505A1 (en) Bicyclic imidazolyl pyrimidin-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20070724

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090601