JP2007510707A - 二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物に関する。本発明化合物は、カンナビノイド受容体リガンド、特にCB1受容体アンタゴニストであることが見いだされ、したがってカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害の処置に有用である。
肥満症は、罹患率およびそれに伴う健康リスクの増大のため、大きな保健問題である。肥満症および体重過大は一般に肥満指数(BMI)により定義される;これは総体脂肪と相関し、相対的な疾患リスクを推定するものである。BMIは体重(kg)を身長(m2)で割ることにより計算される(kg/m2)。体重過大は一般に25〜29.9 kg/m2のBMIと定義され、肥満症は一般に30 kg/m2のBMIと定義される。たとえばNational Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, ワシントンDC: 米国保健社会福祉省, NIH publication no. 98-4083 (1998)を参照。
Arnone, M.,et al., 「中枢カンナビノイド(CB1)受容体のアンタゴニストSR141716による選択的な砂糖およびエタノール摂取阻害」, Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997);
Colombo, G., et al., 「カンナビノイドアンタゴニストSR141716による食欲抑制および体重減少」 Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998);
Simiand, J., et al., 「CB1カンナビノイド受容体アンタゴニストSR141716はマーモセットにおいて甘味食物の摂取を選択的に低下させる」, Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998); および
Chaperon, F., et al., 「ラットのプレースコンディショニング確立における中枢カンナビノイド(CB1)受容体の関与」, Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998)。
カンナビノイドCB1およびCB2受容体調節薬の概説については、Pertwee, R.G., 「カンナビノイド受容体リガンド:将来の薬物探索および開発に関する臨床的および神経薬理学的考察」, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571 (2000)。
肥満症のほか、アルコール中毒の処置に対する要望もまだ満たされていない。アルコール症は、米国内でおよそ10900万人の男性および4400万人の女性が罹患している。年間で約100,000人の死亡がアルコール中毒または依存症に起因する。アルコール症に伴う健康リスクには、運動制御および意志決定の障害、癌、肝疾患、先天性異常、心疾患、薬物/薬物相互作用、膵炎および対人問題が含まれる。研究により、内因性カンナビノイドの状態がエタノール摂取の制御に重要な役割をもつことが示唆された。内因性CB1受容体アンタゴニストSR-141716Aは随意エタノール摂取を阻止することがラットおよびマウスにおいて示された。参照:Arnone, M., et al., 「中枢カンナビノイド(CB1)受容体アンタゴニストSR141716による、砂糖およびエタノール摂取の選択的阻害」, Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997)。概説についてはHungund, B.L and B.S. Basavarajappa, 「アナダミド(anadamide)およびカンナビノイド受容体はエタノール耐容性に関与するか?証拠の概説」, Alcohol & Alcoholism. 35(2) 126-133, 2000を参照。
本発明は、式(I)の化合物:
式中:
Aは窒素であり、かつBは炭素であるか、あるいはAは炭素であり、かつBは窒素であり;
R0は、場合により1個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または場合により1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は、場合により1個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、場合により1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、-CH=CH-R1a、または-CH2CH2-R1aであり、これらにおいてR1aは、水素であるか、あるいは(C1-C8)アルキル、3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和炭素環式環、3-〜6-員の部分飽和もしくは完全飽和複素環、アリール、ヘテロアリールから選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により1個以上の置換基で置換されていてもよく;
Xは、O、S、SO、SO2、-N(R2a)-または-C(R2b)(R2c)-であり、これらにおいてR2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立して水素、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、または(C1-C5)アシルであり(好ましくは、R2aは水素、(C1-C4)アルキル、またはフルオロ置換(C1-C4)アルキルであり;R2bおよびR2cのうち少なくとも1つは(C1-C4)アルキル、またはフルオロ置換(C1-C4)アルキルであるか、あるいはR2bおよびR2cは両方とも水素である);
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C1-C6)アルキル、またはハロ置換(C1-C6)アルキルであり(好ましくは、R3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C1-C4)アルキル、またはフルオロ置換(C1-C4)アルキルである);
あるいは、R3aまたはR3bはR4と一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により酸素、窒素または硫黄から選択される追加ヘテロ原子を含んでもよく、場合により1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R4は、(C1-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和炭素環式環、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、5-〜6-員ラクトン、5-〜6-員ラクタム、および3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和複素環よりなる群から選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により1個以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R4はR3aまたはR3bと一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により酸素、窒素または硫黄から選択される追加ヘテロ原子を含んでもよく、場合により1個以上の置換基で置換されていてもよい]。
式中:
A、B、X、R2a、R2b、R2c、R3a、R3bおよびR4は前記に定めたものであり(好ましい基も前記に定めたものである);
R0a、R0b、R1b、およびR1cは、それぞれ独立して、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、またはシアノであり(好ましくは、R0aはクロロ、フルオロ、またはメチルであり;R0bはクロロ、フルオロまたは水素(すなわち、mは0)であり;R1cはクロロ、フルオロ、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)アルコキシ、またはシアノであり;R1bは水素(すなわち、nは0)であり;
nおよびmは、それぞれ独立して0、1または2である。
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロブチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
1-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラ-アザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-2,3,4a,10-テトラアザベンゾ[f]アズレン-4-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-9-メチル-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラアザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン;および
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
本明細書中で用いる用語「アルキル」は、一般式CnH2n+1の炭化水素基を表わす。アルカン基は、直鎖または分枝鎖であってよい。たとえば用語「(C1-C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基を表わす(たとえばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、ヘキシル、2-メチルペンチルなど)。同様に、アルコキシ、アシル(たとえばアルカノイル)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオ基のアルキル部分(alkyl portion、alkyl moiety)は、前記と同じ定義をもつ。「場合により置換されていてもよい」と指示した場合、アルカン基またはアルキル部分は置換されていなくてもよく、または後記の「置換された」についての定義に挙げる置換基群から、独立して選択される1個以上の置換基(ペルクロロアルキルまたはペルフルオロアルキルなどハロゲン置換基の場合以外は、一般に1〜3個の置換基)で置換されていてもよい。「ハロ置換アルキル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表わす(たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2-トリフルオロエチル、1,2,2-トリフルオロエチル、1,2,2,2-テトラフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、1,1,1,2-テトラフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、1,1,1,2,2-ペンタフルオロエチル、ペルフルオロエチルなど)。好ましいハロ置換アルキルは、クロロ-およびフルオロ-置換アルキル、より好ましくはフルオロ置換アルキルである。アルカン基またはアルキル部分は、好ましくはフルオロ置換基(前記)、または独立して(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員複素環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボン酸(すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-)、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミノもしくはケト(オキソ)から選択される1もしくは2個の置換基で置換され、より好ましくは1〜3個のフルオロ基、または(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6-員ヘテロアリール、3-〜6-員複素環、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノもしくはジ-(C1-C2)アルキルアミノから選択される1個の置換基で置換されている。
用語「カンナビノイド受容体により調節される」または「カンナビノイド受容体の調節」は、カンナビノイド受容体の活性化または不活性化を表わす。たとえばリガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用する可能性がある。
用語「CB-1受容体」は、Gタンパク質共役型タイプ1カンナビノイド受容体を表わす。
本発明化合物は、特に本明細書に含まれる記述を考慮して、化学技術分野で周知のものと同様な方法を含む合成経路により合成できる。出発物質は、一般にAldrich Chemicals (ワイオミング州ミルウォーキー)などの業者から市販されているか、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造される(たとえば一般に下記に記載される方法により製造:Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, ニューヨーク(1967-1999出版)、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 第4版, Springer-Verlag出版, ベルリン, 補遺を含む(Beilsteinオンラインデータベースからも得られる))。
出発ピラゾロエステルは、U.S.P. No. 5,624,941に記載の方法により製造でき、これを本明細書に援用する。ブロモ中間体(1aは)、当業者に周知の一般的な臭素化法により製造できる。たとえば、ピラゾロエステルをプロトン溶媒(たとえば酢酸)中、約10〜約-10℃の温度で、臭素により処理することができる。次いでブロモ中間体(1a)を、トリブチルビニルスズおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムにより極性溶媒(たとえばジメチルホルムアミド(DMF))中、高められた温度で処理することにより、ビニル基を導入することができる。次いでビニル基を酸化開裂して、対応するアルデヒドにすることができる。たとえば、ビニル中間体(1b)を四酸化オスミウムにより、N-メチルモルホリン-N-オキシドの存在下に水性溶媒(たとえばジオキサンおよび水)中、ほぼ室温で処理し、続いて過ヨウ素酸ナトリウムで処理することができる。次いで、アルデヒド中間体(1c)を過カルボン酸(たとえばm-クロロ過安息香酸)により非プロトン溶媒(たとえばジクロロメタン)中で処理し、続いて強塩基(たとえばトリエチルアミン)によりプロトン溶媒(たとえばメタノール)中で処理することにより、アルデヒド基をヒドロキシ基に変換できる。適切なアリル基を常法によりヒドロキシ基と縮合させて、目的とするアリルエーテル中間体(1e)を形成することができる。たとえばヒドロキシ中間体(1d)を強塩基(たとえば水素化ナトリウム)で処理し、続いて極性溶媒(たとえばジメチルスルホキシド(DMSO))中の目的とする臭化アリルを添加することができる。ビニル中間体(1b)からそれに対応するアルデヒド中間体(1c)への変換について前記に述べたものと同様な方法で、ペンダントオレフィン基を対応するアルデヒドに酸化開裂できる。目的アミノ基(-NHR4)は、アルデヒド中間体(1e)を目的アミン(R4NH2)により、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3)の存在下にプロトン溶媒(たとえば酢酸および1,2-ジクロロエタン)中で処理することにより導入できる。カルボキシ保護基は、このエステルを強塩基(たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化カリウム)により、プロトン溶媒(たとえばエタノール)中で処理することにより除去できる。次いでアミノ中間体(1h)を、1-プロパンリン酸環状アルデヒドにより塩基(たとえばトリエチルアミン)の存在下に非プロトン溶媒(たとえば1,2-ジクロロエタン)中で環化して、最終生成物(I-A)にすることができる。
使用するための医薬組成物(または配合物)は、その薬物を適用するために用いる方法に応じて多様な様式で包装される。一般に販売用の物品には、適切な剤形の医薬配合物を入れた容器が含まれる。適切な容器は当業者に周知であり、ボトル(プラスチックおよびガラス)、サッシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属製の筒などがこれに含まれる。容器は、パッケージ内容物に不注意に触れるのを防ぐためのいたずら防止装置を含むこともできる。さらに、容器には容器の内容物を記載したラベルを貼付する。ラベルには適切な警告を含めることもできる。
懸濁液剤は、本発明化合物または組合わせのほかに、さらに懸濁化剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含むことができる。
無脂肪肉の蓄積を増加させるために、また無脂肪肉-対-脂肪比を改善するために有効な飲用水および飼料は、一般に本発明化合物を飼料または水中に約10-3〜約500 ppmの本発明化合物となるのに十分な量の動物用飼料と混合することにより調製される。
動物に非経口投与するためには、本発明化合物(または組合わせ)をペースト剤またはペレット剤の形に調製し、通常は、無脂肪肉蓄積の増加および無脂肪肉-対-脂肪比の改善を目標とする動物の頭または耳の皮下に、埋込み剤として投与することができる。
有効量の本発明化合物、医薬組成物または組合わせを含有するペレット剤は、本発明化合物または組合わせと、希釈剤、たとえばカーボワックス、カルナバワックスなどを混合することにより調製でき、ペレット化操作を改善するために滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを添加することができる。
別途明記しない限り、出発物質は一般に下記の業者から購入される:Aldrich Chemicals Co. (ワイオミング州ミルウォーキー)、Lancaster Synthesis, Inc. (ニューハンプシャー州ウィンダム)、Acros Organics (ニュージャージー州フェアローン)、Maybridge Chemical Company, Ltd. (英国コーンウォール)、Tyger Scientific (ニュージャージー州プリンストン)、およびAstraZeneca Pharmaceuticals (英国ロンドン)。
NMRスペクトルは、Varian Unity(商標) 400 (Varian Inc.から入手, カリフォルニア州パロアルト)により室温で400 MHzにおいてプロトンにつき記録された。化学シフトを内標準としての残留溶媒に対するppm(δ)で表わす。ピーク形状を下記のとおり表示する:s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; q, 四重線; m, 多重線; bs, 幅広い一重線; 2s, 2つの一重線。大気圧化学イオン化質量スペクトル(APCI)は、Fisons(商標)Platform II 分光計(キャリヤーガス: アセトニトリル: Micromass Ltdから入手, 英国マンチェスター)により得られた。化学イオン化質量スペクトル(CI)は、Hewlett-Packard(商標)5989計測器(アンモニアイオン化, PBMS: Hewlett-Packard Companyから入手, カリフォルニア州パロアルト)により得られた。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(ES)は、Waters(商標)ZMD計測器(キャリヤーガス: アセトニトリル: Waters Corp.から入手, マサチュセッツ州ミルフォード)により得られた。塩素または臭素を含有するイオンの強度を記載した場合、予想強度比(35Cl/37Cl-含有イオンについては約3:1、79Br/81Br-含有イオンについては約1:1)が観察され、低い方の質量イオンのみの強度を示す。若干の場合、代表的な1H NMRピークのみを示す。すべての例につきMSピークを報告する。旋光度はPerkinElmer(商標)241偏光計(PerkinElmer Inc.から入手, マサチュセッツ州ウェルズリー)により、ナトリウムD線(l = 589 nm)を用い、指示した温度で測定され、下記のように報告する:[a]D 温度、濃度(c = g/100 ml)および溶媒。
[中間体]
中間体4-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-1a)の製造:
中間体4-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-酪酸エチルエステル(I-2a)の製造:
中間体4-(4-クロロフェニル)-2-[(2-クロロフェニル)-ヒドラゾノ]-3-オキソ酪酸エチルエステル(I-2b)の製造:
4-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)-2-[(2-クロロフェニル)-ヒドラゾノ]-3-オキソ酪酸エチルエステル(12.1 g, 26 mmol)および酢酸ナトリウム(10.8 g, 130 mmol)の、メタノール(100 ml)中における混合物を、4時間、加熱還流し、冷却し、真空濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮すると固体が得られた。シクロヘキサン中におけるこの物質のスラリーを加熱還流し、周囲温度で2時間撹拌し、濾過して、表題化合物(I-1d)を黄色固体(I-1d)、6.5 gとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (d, 1.94H, J=8.7 Hz), 7.66 (d, 0.06H, J=8.7 Hz), 7.43 (d, 1.94H, J=8.7Hz), 7.31 (d, 0.06H, J= 8.3 Hz), 6.37 (s, 0.97H), 5.22 (s, 0.03H), 4.10 (q, 1.94H, J=7.05 Hz), 4.00 (q, 0.06H, J=7.05 Hz), 1.20 (t, 2.91H, J=7.05 Hz), 1.15 (t, 0.09H, J=7.05 Hz). 幾何異性体の97:3混合物であることを示す;質量スペクトル(ESI): M+1= 255.2 (中性化合物の質量)。
1H-NMR (CD3CN): δ 7.58-7.45 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.10 (s, 1H). 質量スペクトル(ESI): M+1=333.2。
1H-NMR (CD3CN): δ 7.55-7.44 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.7 Hz). 質量スペクトル(ESI): M+1=349.2。
1H-NMR (CD2Cl2): δ 7.50 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.28 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.7 Hz), 2.26 (s, 3H). 質量スペクトル(ESI): M+1=391.2。
1H-NMR (CD2Cl2): δ 7.50-7.31 (m, 4H), 7.28 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.7 Hz), 4.41-3.41 (m, 各種の回転異性体, 7H), 2.21 (s, 3H), 1.65 (t, 3H, JHF= 19.5 Hz).質量スペクトル(ESI): M+1=512.2。
1H-NMR (CD2Cl2): δ 7.49-7.47 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 7.14 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 4.46 (t, 0.72H, J は測定できず), 4.14 (t, 1.28H, J は測定できず), 3.97 (t, 1.28H, JHF= 13.0 Hz), 3.87 (t, 0.72H, J=6.4 Hz), 2.22 (s, 1.08H), 2.20 (s, 1.92H), 1.62 (t, 3H, 回転異性体, JHF= 19.5 Hz). 2つの主回転異性体が約1.7:1の比率で存在する.質量スペクトル(ESI): M+1=530.2。
1H-NMR (CD2Cl2): δ 9.67 (s, 0.52 H), 9.57 (s, 0.48 H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 7.17 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 4.75 (t, 0.52 H, JHF=13 Hz), 4.47 (t, 0.48 H, J=6 Hz), 4.08 (t, 0.48 H, JHF=13 Hz), 3.94 (t, 0.52 H, J=6 Hz), 3.84-3.79 (m, 2H), 1.66 (t, 1.44H, JHF=19.3 Hz), 1.59 (t, 1.56H, JHF=19.1 Hz). 2つの回転異性体は約1.07:1の比率で存在する. 質量スペクトル(ESI): M+1 =488.2。
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(1A-1)の製造:
[実施例2]
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(2A-1)の製造:
[実施例3]
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン(3A-1)の製造:
1-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラアザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン(4A-1)の製造:
[実施例5]
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(1-5A)の製造:
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン1-5A(5.00 g, 11.1 mmol)を20 mlの塩化メチレンに溶解して、透明な橙色溶液を得た。Darco KBB (0.5 g)を添加し、続いて加熱還流し、1時間撹拌した。冷却後、溶液をセライト(登録商標)に通すことによりDarco KBBを濾別すると、透明な淡黄色の濾液が得られた。セライト(登録商標)のフィルターケークを10 mlの塩化メチレンで洗浄した。溶出物を真空濃縮して、約20 mlの全体積にした。次いで濃縮塩化メチレン溶液を150 mlの2-プロパノールで希釈すると、透明な黄色溶液が得られた。溶液を室温から82℃(2-プロパノールの沸点)まで加熱するのに伴って71 mlの留出物を大気圧留去することにより、得られた溶液から塩化メチレンを除去した。次いで溶液を3時間かけて82℃から室温に冷却した。注釈:溶液は34℃付近で混濁し、続いて沈殿が生成した。混合物を室温で62時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、2.5時間撹拌した後、沈殿を濾過により採集した。得られたフィルターケークを80 mlの氷冷2-プロパノールで洗浄し、次いで1時間風乾した。再結晶した3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン1-5A(4.03 g, 81%)を純白色結晶質固体として単離した;
1H-NMR (CD2Cl2): δ 7.49-7.46 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.24 (d, 2H, 回転異性体, J=9.1 Hz), 7.16 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 4.44 (dd, 2H, J= 5.2 Hz, 1.9 Hz), 3.98 (t, 2H, JHF= 13 Hz), 3.87 (t, 2H, J=3.7 Hz), 1.67 (t, 3H, JHF=19.1 Hz).質量スペクトル(ESI): M+1=452.2。
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-エチルフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-(4-エチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;および
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-エチルフェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン。
本発明を実施する際の本発明化合物の有用性は、以下に記載するプロトコルのうち少なくとも1つにおける活性により証明できる。以下のプロトコルには下記の頭字語を用いる:
BSA - ウシ血清アルブミン
DMSO - ジメチルスルホキシド
EDTA - エチレンジアミン四酢酸
PBS - リン酸緩衝化生理食塩水
EGTA - エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル) N,N,N',N'-四酢酸
GDP - グアノシン二リン酸
sc - 皮下
po - 経口
ip - 腹腔内
icv - 脳室内
iv - 静脈内
[3H]SR141716A - 放射性標識N-(ピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド塩酸塩、Amersham Biosciencesから入手、ニュージャージー州ピスカッタウェイ
[3H]CP-55940 - 放射性標識5-(1,1-ジメチルヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-シクロヘキシル]-フェノール、NEN Life Science Productsから入手、マサチュセッツ州ボストン
AM251 - N-(ピペリジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヨードフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、Tocris(商標)から入手、ミズーリ州エリスビル。
カンナビノイド受容体リガンドのCB-1およびCB-2結合特性ならびに薬理活性を測定するためのバイオアッセイ系は、「カンナビノイド受容体リガンドの薬理」, Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999)およびWO 92/02640 (米国特許出願No. 07/564,075、1990年8月8日出願;本明細書に援用する)に記載されている。
PelFreeze脳(Pel Freeze Biologicalsから入手, アーカンサス州ロジャース)を切断し、組織標本用緩衝液(5 mM Tris HCl, pH = 7.4 , および2 mM EDTA)に装入し、高速でpolytron処理し、氷上に15分間保持した。次いでこのホモジェネートを1,000×g、4℃で5分間、遠心した。上清を回収し、100,000×G、4℃で1時間、遠心した。次いでペレットを、使用した脳当たり25 mlのTME (25 nM Tris, pH = 7.4, 5 mM MgCl2, および1 mM EDTA)に再懸濁した。タンパク質アッセイを実施し、200 mlの組織(合計20μg)をアッセイに添加した。
CB-1受容体cDNA (Dr. Debra Kendallから入手, University of Connecticut)でトランスフェクションしたヒト胎児腎293 (HEK 293)細胞をホモジナイゼーション用緩衝液(10 mM EDTA, 10 mM EGTA, 10 mM 炭酸水素ナトリウム, プロテアーゼ阻害薬; pH = 7.4)中に採集し、Dounceホモジナイザーでホモジナイズした。次いでホモジェネートを1,000×g、4℃で5分間、遠心した。上清を回収し、25,000×G、4℃で20分間、遠心した。次いでペレットを10 mlのホモジナイゼーション用緩衝液に再懸濁し、25,000×G、4℃で20分間、再遠心した。最終ペレットを1 mlのTME (25 mM Tris緩衝液(pH = 7.4);5 mM MgCl2 および1 mM EDTAを含有)に再懸濁した。タンパク質アッセイを実施し、200 mlの組織(合計20μg)をアッセイに添加した。
CB-2 cDNA (Dr. Debra Kendallから入手, University of Connecticut) でトランスフェクションしたチャイニーズハムスター卵巣-K1 (CHO-K1)細胞を、組織調製用緩衝液(5 mM Tris-HCl緩衝液(pH = 7.4);2 mM EDTAを含有)中に採集し、高速でpolytron処理し、氷上に15分間保持した。次いでこのホモジェネートを1,000×g、4℃で5分間、遠心した。上清を回収し、100,000×G、4℃で1時間、遠心した。次いでペレットを、使用した脳当たり25 mlのTME (25 nM Tris緩衝液(pH = 7.4);5 mM MgCl2および1 mM EDTAを含有)に再懸濁した。タンパク質アッセイを実施し、200 mlの組織(合計10μg)をアッセイに添加した。
ヒトCB-1受容体cDNAで安定トランスフェクションしたCHO-K1細胞から、膜を調製した。膜は、Bass et al, 「新規なソマトスタチンアンタゴニストの同定と解明」, Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996)の記載に従って、細胞から調製された。GTPγ[35S]結合アッセイは、96ウェルFlashPlate(商標)方式で二重試験により、ウェル当たり100 pMのGTPγ[35S]および10μgの膜を用い、下記よりなるアッセイ用緩衝液中で実施された:50 mM Tris HCl、pH 7.4、3 mM MgCl2、pH 7.4、10 mM MgCl2、20 mM EGTA、100 mM NaCl、30μM GDP、0.1%ウシ血清アルブミン、および下記のプロテアーゼ阻害薬:100μg/ml バシトラシン, 100μg/ml ベンザミジン(benzamidine), 5μg/mlアプロチニン(aprotinin), 5μg/ml ロイペプチン(leupeptin)。次いでこのアッセイミックスを漸増濃度のアンタゴニスト(10-10Mから10-5 Mまで)と共に10分間インキュベートし、カンナビノイドアゴニスト5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノール(10μM)で攻撃した。30℃で1時間、アッセイを実施した。次いでFlashPlates(商標)を2000×gで10分間遠心した。次いでGTPγ[35S]結合の刺激をWallac Microbetaにより定量した。Prism(商標)(Graphpadによる)を用いてEC50の計算を行った。
CB-1 FLIPR-ベースの機能アッセイプロトコル
ヒトCB-1受容体cDNA (Dr. Debra Kendallから入手, University of Connecticut)および乱交雑(promiscuous)G-タンパク質G16で共トランスフェクションしたCHO-K1細胞を、このアッセイに用いた。48時間前に細胞を12500個/ウェルで、コラーゲンコーティングした384ウェル黒色透明アッセイプレートに接種した。細胞を4 mMのFluo-4 AM (Molecular Probes)と共に、2.5 mMのプロベニシド(probenicid)およびプルロン酸(pluronic acid)(0.04%)を含有するDMEM (Gibco)中で1時間インキュベートした。次いでプレートをHEPES-緩衝化生理食塩水(プロベニシドを含有; 2.5 mM)で3回洗浄して、過剰の色素を除去した。20分後、プレートを個別にFLIPRに装入し、蛍光レベルを80秒間にわたって連続モニターした。20秒のベースライン後、384個のウェルすべてに同時に化合物を添加した。アッセイを三重試験法で実施し、6点濃度-応答曲線を作成した。次いでアンタゴニスト化合物を3μMのWIN 55,212-2 (アゴニスト)で攻撃した。データをGraph Pad Prismにより分析した。
無傷の細胞を用いる下記のサイクリック-AMPアッセイプロトコルを用いてインバースアゴニスト活性を測定した。
カンナビノイドアゴニスト、たとえばD9-テトラヒドロカンナビノール(D9-THC)および 5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールは、マウスにおいて4つの特徴的な行動(合わせて四徴として知られる)に影響を及ぼすことが示された。参照:Smith, P.B., et al. 「マウスにおける推定内因性カンナビノイド、アナンダミドの薬理活性」 J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994)、およびWiley, J., et al. 「ラットにおけるアナンダミドの特徴的な刺激作用」 Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995)。以下に記載する、歩行活動、カタレプシー、低体温症およびホットプレートアッセイにおけるこれらの活性の反転は、CB-1アンタゴニストのインビボ活性についてのスクリーニングとなる。
雄ICRマウス(n=6; 17〜19 g, Charles River Laboratories, Inc., マサチュセッツ州ウィルミントン)を被験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスを5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールで攻撃した(sc)。アゴニスト注射の25分後、清浄な木屑を入れた透明なアクリル製ケージ(431.8 cm x 20.9 cm x 20.3 cm)にマウスを入れた。被験動物を合計約5分間、自由に周囲探索させ、ケージの上に置いた赤外線動作検出器(Coulbourn Instruments(商標)から入手、ペンシルベニア州アレンタウン)により活動を記録した。データをコンピューター収集し、「運動単位」と表示した。
雄ICRマウス(n=6; 到着時17〜19 g)を被験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスを5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールで攻撃した(sc)。注射の90分後、高さ約12インチのリングスタンドに取り付けた6.5 cmのスチールリングにマウスを乗せた。リングを水平方向に取り付け、前足と後足で縁を掴んだ状態でマウスをリングの隙間に吊るした。マウスが完全な不動状態(呼吸運動を除く)を維持した期間を3分間にわたって記録した。
雄ICRマウス(n=5; 到着時17〜19 g)を被験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニスト5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールで攻撃した(sc)。アゴニスト注射の65分後、直腸体温を測定した。これは、約2〜2.5 cmの細いサーモスタットプローブを直腸に挿入することにより行われた。体温を近接1/10度まで記録した。
雄ICRマウス(n=7; 到着時17〜19 g)を被験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニスト5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールで攻撃した(sc)。45分後、各マウスを標準ホットプレートメーター(Columbus Instruments)により、無痛覚の反転について試験した。ホットプレートは10”×10”×0.75”であり、透明なアクリル壁で囲まれていた。足蹴り、後足の舐め(lick)もしくは振り(flick)、またはプラットホームからのジャンプの遅れを、近接1/10秒まで記録した。実験者がタイマーを始動させ、各試験のカットオフは40秒であった。データをアゴニスト誘発無痛覚の反転率%として示した。
以下のスクリーニング法を用い、一夜絶食後のSprague-Dawleyラットにおいて被験化合物が食物摂取を阻害する効率を評価した。
以下のプロトコルにより、高度の飲酒歴をもつアルコール嗜好性(P)雌ラット(Indiana Universityで交配)においてアルコール摂取に対する効果を評価する。下記の参考文献にPラットの詳細な記述がある: Li,T.-K., et al., 「アルコール関連行動に関するIndiana選択研究」, Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools (編者 McClearn C. E., Deitrich R. A. and Erwin V. G.), Research Monograph 6, 171 ̄192 (1981) NIAAA, ADAMHA, メリーランド州ロックビル; Lumeng, L, et al., 「アルコール嗜好性ラットおよび非嗜好性ラットの新系統」, Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, ニューヨーク, 537 ̄544 (1977); およびLumeng, L, et al.,「アルコール嗜好性ラットおよび非嗜好性ラットにおけるエタノール選択性の相異」, Pharmacol, Biochem Behav., 16, 125 ̄130 (1982)。
方法:
雄Sprague Dawleyラット(他のラット系統または雌ラットを用いる場合は、それを明記する)全身酸素消費量を間接熱量計(Oxymax、Columbus Instrumentsから、オハイオ州コロンブス)により測定する。ラット(体重300〜380 g)を熱量計チャンバーに入れ、チャンバーを活動モニターに入れる。これらの試験は明サイクルで行われる。酸素消費量を測定する前に、ラットに標準固形飼料を任意に与える。酸素消費量の測定中は、飼料を与えない。投薬前の基礎酸素消費量および歩行活動を10分毎に2.5〜3時間、測定する。前投薬基礎期間の終了時にチャンバーを開け、動物に1回量の化合物(通常の用量範囲は0.001〜10 mg/kg)を経口胃管投与(または特定した他の投与経路、すなわちsc、ip、iv)により投与する。薬物をメチルセルロース、水または特定した他のビヒクル(例には、PEG400、30% β-シクロデキストリンおよびプロピレングリコールが含まれる)中に調製する。酸素消費量および歩行活動を10分毎に、投薬後さらに1〜6時間、測定する。
>10%の酸素消費量増加を陽性結果とみなす。実験歴によればビヒクル処理ラットには投薬前基礎からの酸素消費量変化がない。
Claims (16)
- 式(I)の化合物:
[式中:
Aは窒素であり、かつBは炭素であるか、あるいはAは炭素であり、かつBは窒素であり;
R0は、場合により1個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または場合により1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は、場合により1個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、場合により1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、-CH=CH-R1a、または-CH2CH2-R1aであり、これらにおいてR1aは、水素であるか、あるいは(C1-C8)アルキル、3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和炭素環式環、3-〜6-員の部分飽和もしくは完全飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールから選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により1個以上の置換基で置換されていてもよく;
Xは、O、S、SO、SO2、-N(R2a)-または-C(R2b)(R2c)-であり、これらにおいてR2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立して水素、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、または(C1-C5)アシルであり;
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C1-C6)アルキル、またはハロ置換(C1-C6)アルキルであり;
あるいは、R3aまたはR3bはR4と一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により酸素、窒素または硫黄から選択される追加ヘテロ原子を含んでもよく、場合により1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R4は、(C1-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和炭素環式環、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、5-〜6-員ラクトン、5-〜6-員ラクタム、および3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和複素環よりなる群から選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により1個以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R4はR3aまたはR3bと一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により酸素、窒素または硫黄から選択される追加ヘテロ原子を含んでもよく、場合により1個以上の置換基で置換されていてもよい]。 - Aは窒素であり、Bは炭素である、請求項1の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
- Aは炭素であり、Bは窒素である、請求項1の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
- Xは酸素である、請求項2または3の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
- Xは-C(R2b)(R2c)-である、請求項2または3の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
- Xは-N(R2a)-である、請求項2または3の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
- XはS、SOまたはSO2である、請求項2または3の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
- R3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C1-C4)アルキル、またはフルオロ置換(C1-C4)アルキルである、前記請求項のいずれか1項の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
- R4は、(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、および3-〜8-員の部分飽和または完全飽和炭素環式環、および3-〜8-員の部分飽和または完全飽和複素環よりなる群から選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により1個以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R4はR3aまたはR3bと一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により1個以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項8の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R0およびR1はそれぞれ独立して、独立してハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、およびシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項9の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
- 下記よりなる群から選択される化合物:
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロブチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
1-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラ-アザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-2,3,4a,10-テトラ-アザベンゾ[f]アズレン-4-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-9-メチル-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラアザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;および
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
または該化合物の溶媒和物もしくは水和物。 - 3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オンである化合物。
- 下記よりなる群から選択される化合物:
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン;および
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン;
または該化合物の溶媒和物もしくは水和物。 - 下記のものを含む医薬組成物:
(1)前記請求項のいずれか1項の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物;ならびに
(2)医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤー;ならびに
(3)場合により、下記よりなる群から選択される少なくとも1種類の追加医薬:ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動薬、注意欠陥障害薬、アポ-B/MTP阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1阻害薬、ペプチドYY3-36 またはその類似体、MCR-4アゴニスト、CCK-Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬、交感神経様作用薬、β3アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、5-HT2c受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ゲラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド-Y受容体アンタゴニスト、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、およびニューロメジンU受容体アゴニスト。 - 動物においてカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害を処置する方法であって、その処置を必要とする動物に、療法有効量の請求項1の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物を投与する工程を含む方法。
- カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害を処置する医薬の製造における、請求項1の化合物の使用。
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