JP2007302685A - 二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】カンナビノイド受容体リガンド、特にＣＢ１受容体アンタゴニストである新規二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物の提供。
【解決手段】 式（I）の化合物はカンナビノイド受容体リガンドとして作用することが示され、したがって動物においてカンナビノイド受容体の仲介に関連する疾患特に、肥満症の処置に有用である。
【選択図】なし
【解決手段】 式（I）の化合物はカンナビノイド受容体リガンドとして作用することが示され、したがって動物においてカンナビノイド受容体の仲介に関連する疾患特に、肥満症の処置に有用である。
【選択図】なし
Description
［発明の分野］
本発明は、二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物に関する。本発明化合物は、カンナビノイド受容体リガンド、特にCB1受容体アンタゴニストであることが見いだされ、
したがってカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害の処置に有用である。
本発明は、二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物に関する。本発明化合物は、カンナビノイド受容体リガンド、特にCB1受容体アンタゴニストであることが見いだされ、
したがってカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害の処置に有用である。
［背景］
肥満症は、罹患率およびそれに伴う健康リスクの増大のため、大きな保健問題である。肥満症および体重過大は一般に肥満指数(BMI)により定義される；これは総体脂肪と相関
し、相対的な疾患リスクを推定するものである。BMIは体重（kg）を身長（m2）で割るこ
とにより計算される(kg/m2)。体重過大は一般に25〜29.9 kg/m2のBMIと定義され、肥満症は一般に30 kg/m2のBMIと定義される。たとえばNational Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, ワシントンDC: 米国保健社会
福祉省, NIH publication no. 98-4083 (1998)を参照。
肥満症は、罹患率およびそれに伴う健康リスクの増大のため、大きな保健問題である。肥満症および体重過大は一般に肥満指数(BMI)により定義される；これは総体脂肪と相関
し、相対的な疾患リスクを推定するものである。BMIは体重（kg）を身長（m2）で割るこ
とにより計算される(kg/m2)。体重過大は一般に25〜29.9 kg/m2のBMIと定義され、肥満症は一般に30 kg/m2のBMIと定義される。たとえばNational Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, ワシントンDC: 米国保健社会
福祉省, NIH publication no. 98-4083 (1998)を参照。
肥満症の増加は、冠性心疾患、卒中、高血圧症、II型糖尿病、異脂肪血症、睡眠無呼吸、骨関節炎、胆嚢疾患、うつ病、およびある形態の癌（たとえば子宮内膜、胸部、前立腺、および結腸）を含めた、肥満症に伴う健康リスクが著しいため、問題である。健康上の負の結果のため、肥満症は米国では予防できる死亡の第２位の原因であり、社会に著しい経済的および精神社会的影響を及ぼしている。参照：McGinnis M, Foege WH., 「米国に
おける実際の死因」, JAMA, 270, 2207-12 (1993)。
おける実際の死因」, JAMA, 270, 2207-12 (1993)。
肥満症は、現在ではそれに伴う健康リスクを減らすための処置を必要とする慢性疾患であると認識されている。体重減少は重要な処置結果であるが、肥満症管理の主要な目標のひとつは心血管値および代謝値を改善して肥満症関連の罹病率および死亡率を低下させることである。5〜10%の体重減少で代謝値、たとえば血糖値、血圧および脂質濃度を実質的に改善できることが示された。したがって、5〜10%の計画的体重減少で罹病率および死亡率を低下させることができると考えられる。
肥満症管理のための現在利用できる処方薬は、一般に満腹感を誘発し、または食事脂肪の吸収を減少させることにより、体重を減少させる。満腹感は、シナプスにおけるノルエピネフリン、セロトニンまたは両方のレベルを高めることにより達成される。たとえばセロトニン受容体サブタイプ1B、1Dおよび2C、ならびに1-および2-アドレナリン受容体を刺激すると、満腹感が調節されることにより食物摂取量が減る。参照：Bray GA,「薬物療法の新段階．肥満症の薬理処置：シンポジウム総覧」, Obes Res., 3(suppl 4), 415s-7s (1995)。アドレナリン作動薬（たとえばジエチルプロピオン（diethylpropion）、ベンズ
フェタミン（benzphetamine）、フェンジメトラジン（phendimetrazine）、マジンドール（mazindol）およびフェンテミン（phentermine））は、カテコールアミン放出の促進を
介して中枢ノルエピネフリンおよびドーパミン受容体を調節することにより作用する。ドーパミン経路と強く結び付いた過去のアドレナリン作動性減量薬（たとえばアンフェタミン、メタンフェタミンおよびフェンメトラジン（phenmetrazine））は、それらの乱用の
リスクのため、もはや推奨されない。フェンフルラミン（fenfluramine）およびデクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）は両方とも食欲抑制のために用いられたセロトニン
作動薬であるが、もはや使用できない。
フェタミン（benzphetamine）、フェンジメトラジン（phendimetrazine）、マジンドール（mazindol）およびフェンテミン（phentermine））は、カテコールアミン放出の促進を
介して中枢ノルエピネフリンおよびドーパミン受容体を調節することにより作用する。ドーパミン経路と強く結び付いた過去のアドレナリン作動性減量薬（たとえばアンフェタミン、メタンフェタミンおよびフェンメトラジン（phenmetrazine））は、それらの乱用の
リスクのため、もはや推奨されない。フェンフルラミン（fenfluramine）およびデクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）は両方とも食欲抑制のために用いられたセロトニン
作動薬であるが、もはや使用できない。
より最近では、CB1カンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストが有
効な食欲抑制薬であると示唆されている。たとえば下記を参照：
Arnone, M.,et al., 「中枢カンナビノイド(CB1)受容体のアンタゴニストSR141716による選択的な砂糖およびエタノール摂取阻害」, Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997);
Colombo, G., et al., 「カンナビノイドアンタゴニストSR141716による食欲抑制および
体重減少」 Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998);
Simiand, J., et al., 「CB1カンナビノイド受容体アンタゴニストSR141716はマーモセットにおいて甘味食物の摂取を選択的に低下させる」, Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998); および
Chaperon, F., et al., 「ラットのプレースコンディショニング確立における中枢カンナビノイド(CB1)受容体の関与」, Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998)。
カンナビノイドCB1およびCB2受容体調節薬の概説については、Pertwee, R.G., 「カンナ
ビノイド受容体リガンド：将来の薬物探索および開発に関する臨床的および神経薬理学的考察」, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571 (2000)。
効な食欲抑制薬であると示唆されている。たとえば下記を参照：
Arnone, M.,et al., 「中枢カンナビノイド(CB1)受容体のアンタゴニストSR141716による選択的な砂糖およびエタノール摂取阻害」, Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997);
Colombo, G., et al., 「カンナビノイドアンタゴニストSR141716による食欲抑制および
体重減少」 Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998);
Simiand, J., et al., 「CB1カンナビノイド受容体アンタゴニストSR141716はマーモセットにおいて甘味食物の摂取を選択的に低下させる」, Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998); および
Chaperon, F., et al., 「ラットのプレースコンディショニング確立における中枢カンナビノイド(CB1)受容体の関与」, Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998)。
カンナビノイドCB1およびCB2受容体調節薬の概説については、Pertwee, R.G., 「カンナ
ビノイド受容体リガンド：将来の薬物探索および開発に関する臨床的および神経薬理学的考察」, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571 (2000)。
研究は行われているが、体重増加を抑制または予防するためのより有効かつ安全な療法処置に対する要望はなお満たされていない。
肥満症のほか、アルコール中毒の処置に対する要望もまだ満たされていない。アルコール症は、米国内でおよそ10900万人の男性および4400万人の女性が罹患している。年間で
約100,000人の死亡がアルコール中毒または依存症に起因する。アルコール症に伴う健康
リスクには、運動制御および意志決定の障害、癌、肝疾患、先天性異常、心疾患、薬物／薬物相互作用、膵炎および対人問題が含まれる。研究により、内因性カンナビノイドの状態がエタノール摂取の制御に重要な役割をもつことが示唆された。内因性CB1受容体アン
タゴニストSR-141716Aは随意エタノール摂取を阻止することがラットおよびマウスにおいて示された。参照：Arnone, M., et al., 「中枢カンナビノイド(CB1)受容体アンタゴニ
ストSR141716による、砂糖およびエタノール摂取の選択的阻害」, Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997)。概説についてはHungund, B.L and B.S. Basavarajappa, 「アナダミ
ド（anadamide）およびカンナビノイド受容体はエタノール耐容性に関与するか？証拠の
概説」, Alcohol & Alcoholism. 35(2) 126-133, 2000を参照。
肥満症のほか、アルコール中毒の処置に対する要望もまだ満たされていない。アルコール症は、米国内でおよそ10900万人の男性および4400万人の女性が罹患している。年間で
約100,000人の死亡がアルコール中毒または依存症に起因する。アルコール症に伴う健康
リスクには、運動制御および意志決定の障害、癌、肝疾患、先天性異常、心疾患、薬物／薬物相互作用、膵炎および対人問題が含まれる。研究により、内因性カンナビノイドの状態がエタノール摂取の制御に重要な役割をもつことが示唆された。内因性CB1受容体アン
タゴニストSR-141716Aは随意エタノール摂取を阻止することがラットおよびマウスにおいて示された。参照：Arnone, M., et al., 「中枢カンナビノイド(CB1)受容体アンタゴニ
ストSR141716による、砂糖およびエタノール摂取の選択的阻害」, Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997)。概説についてはHungund, B.L and B.S. Basavarajappa, 「アナダミ
ド（anadamide）およびカンナビノイド受容体はエタノール耐容性に関与するか？証拠の
概説」, Alcohol & Alcoholism. 35(2) 126-133, 2000を参照。
現在のアルコール中毒または依存症の治療は、一般にコンプライアンス不良または潜在肝毒性を伴う；したがって、より有効なアルコール中毒／依存症処置法に対する高い要望は満たされてていない。
［概要］
本発明は、式（I）の化合物：
本発明は、式（I）の化合物：
その医薬的に許容できる塩、該化合物もしくは塩のプロドラッグ、または該化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物を提供する；
式中：
Aは窒素であり、かつBは炭素であるか、あるいはAは炭素であり、かつBは窒素であり；
R0は、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R1は、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、-CH=CH-R1a、または-CH2CH2-R1a
であり、これらにおいてR1aは、水素であるか、あるいは(C1-C8)アルキル、3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和炭素環式環、3-〜6-員の部分飽和もしくは完全飽和複素環、アリール、ヘテロアリールから選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Xは、O、S、SO、SO2、-N(R2a)-または-C(R2b)(R2c)-であり、これらにおいてR2a、R2b
およびR2cはそれぞれ独立して水素、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、また
は(C1-C5)アシルであり（好ましくは、R2aは水素、(C1-C4)アルキル、またはフルオロ置
換(C1-C4)アルキルであり；R2bおよびR2cのうち少なくとも１つは(C1-C4)アルキル、またはフルオロ置換(C1-C4)アルキルであるか、あるいはR2bおよびR2cは両方とも水素である
）；
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C1-C6)アルキル、またはハロ置換(C1-C6)アルキルであり（好ましくは、R3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C1-C4)アルキル
、またはフルオロ置換(C1-C4)アルキルである）；
あるいは、R3aまたはR3bはR4と一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により酸素、窒素または硫黄から選択される追加ヘテロ原子を含んでもよく、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R4は、(C1-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和炭素環式環、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、5-〜6-
員ラクトン、5-〜6-員ラクタム、および3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和複素環よりなる群から選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R4はR3aまたはR3bと一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により酸素、窒素または硫黄から選択される追加ヘテロ原子を含んでもよく、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
式中：
Aは窒素であり、かつBは炭素であるか、あるいはAは炭素であり、かつBは窒素であり；
R0は、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R1は、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、-CH=CH-R1a、または-CH2CH2-R1a
であり、これらにおいてR1aは、水素であるか、あるいは(C1-C8)アルキル、3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和炭素環式環、3-〜6-員の部分飽和もしくは完全飽和複素環、アリール、ヘテロアリールから選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Xは、O、S、SO、SO2、-N(R2a)-または-C(R2b)(R2c)-であり、これらにおいてR2a、R2b
およびR2cはそれぞれ独立して水素、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、また
は(C1-C5)アシルであり（好ましくは、R2aは水素、(C1-C4)アルキル、またはフルオロ置
換(C1-C4)アルキルであり；R2bおよびR2cのうち少なくとも１つは(C1-C4)アルキル、またはフルオロ置換(C1-C4)アルキルであるか、あるいはR2bおよびR2cは両方とも水素である
）；
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C1-C6)アルキル、またはハロ置換(C1-C6)アルキルであり（好ましくは、R3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C1-C4)アルキル
、またはフルオロ置換(C1-C4)アルキルである）；
あるいは、R3aまたはR3bはR4と一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により酸素、窒素または硫黄から選択される追加ヘテロ原子を含んでもよく、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R4は、(C1-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和炭素環式環、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、5-〜6-
員ラクトン、5-〜6-員ラクタム、および3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和複素環よりなる群から選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R4はR3aまたはR3bと一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により酸素、窒素または硫黄から選択される追加ヘテロ原子を含んでもよく、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
好ましくは、R0およびR1はそれぞれ独立して置換フェニルである。より好ましくは、R0およびR1はそれぞれ独立して、独立してハロ（好ましくはクロロまたはフルオロ）、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル（好ましくはフルオロ置換
アルキル、より好ましくはトリフルオロメチル）およびシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルである。より好ましくは、R0は2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、2-メチルフェニルまたは2,4-ジフルオロフェニルである；R1は、4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-エチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-エトキシフェニル、4-イソプロポキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニルまたは4-フルオロフェニルである。
アルキル、より好ましくはトリフルオロメチル）およびシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルである。より好ましくは、R0は2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、2-メチルフェニルまたは2,4-ジフルオロフェニルである；R1は、4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-エチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-エトキシフェニル、4-イソプロポキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニルまたは4-フルオロフェニルである。
好ましくは、R4は、(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、および3-〜8-員の部分飽和または完全飽和炭素環式環、および3-〜8-員の部分飽和または完全飽和複素環よりなる群から選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、R4はR3aまたはR3bと一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、R4は(C1-C8)アルキル、ハロ置換(C1-C8)アルキル（好ましくは、フルオロ置換(C1-C8)アルキル）、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピ
ペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、またはモルホリン-1-イルである。
ペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、またはモルホリン-1-イルである。
本発明の好ましい態様においては、式（II）の化合物：
その医薬的に許容できる塩、該化合物もしくは塩のプロドラッグ、または該化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物が提供される；
式中：
A、B、X、R2a、R2b、R2c、R3a、R3bおよびR4は前記に定めたものであり（好ましい基も前記に定めたものである）；
R0a、R0b、R1b、およびR1cは、それぞれ独立して、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、またはシアノであり（好ましくは、R0aはクロロ、フルオロ、またはメチルであり；R0bはクロロ、フルオロまたは水素（すなわち、mは0）
であり；R1cはクロロ、フルオロ、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)アル
コキシ、またはシアノであり；R1bは水素（すなわち、nは0）であり；
nおよびmは、それぞれ独立して0、1または2である。
式中：
A、B、X、R2a、R2b、R2c、R3a、R3bおよびR4は前記に定めたものであり（好ましい基も前記に定めたものである）；
R0a、R0b、R1b、およびR1cは、それぞれ独立して、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、またはシアノであり（好ましくは、R0aはクロロ、フルオロ、またはメチルであり；R0bはクロロ、フルオロまたは水素（すなわち、mは0）
であり；R1cはクロロ、フルオロ、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C4)アル
コキシ、またはシアノであり；R1bは水素（すなわち、nは0）であり；
nおよびmは、それぞれ独立して0、1または2である。
本発明の好ましい化合物には下記のものが含まれる：
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒド
ロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロブチル)-6,7-ジヒド
ロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
1-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラ-アザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-2,3,4a,10-テトラアザベンゾ[f]アズレン-4-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-9-メチル-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラアザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒ
ドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒド
ロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒ
ドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒド
ロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロブチル)-6,7-ジヒド
ロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
1-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラ-アザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-2,3,4a,10-テトラアザベンゾ[f]アズレン-4-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-9-メチル-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラアザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒ
ドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒド
ロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒ
ドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
本明細書に記載するある化合物は、少なくとも１つのキラル中心を含む；したがって、本明細書に記載および考察するすべての立体異性体（たとえば鏡像異性体およびジアステレオ異性体）が本発明の範囲に含まれることは当業者に自明であろう。さらに、互変異性体形の本発明化合物も本発明の範囲に含まれる。
本発明化合物は有用なカンナビノイド受容体リガンド（特にCB1受容体アンタゴニスト
）であることが示された。したがって本発明の他の観点は、(1)本発明化合物、および(2)医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物は療法有効量の本発明化合物を含む。本発明組成物は、少なくとも１種類の追加医薬（本明細書に記載）をも含有することができる。好ましい医薬には、ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（たとえばナルトレキソン（naltrexone）およびナルメフェン（nalmefene)）、ドーパミン作動薬（たとえばアポモルフィン）、注意欠陥障害（ADD；活動亢進性注意欠陥障害(ADHD)を含む）薬（たとえばRitalin(
商標)、Strattera(商標)、Concerta(商標)およびAdderall(商標)）、および抗肥満症薬（後記に述べる）が含まれる。
）であることが示された。したがって本発明の他の観点は、(1)本発明化合物、および(2)医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物は療法有効量の本発明化合物を含む。本発明組成物は、少なくとも１種類の追加医薬（本明細書に記載）をも含有することができる。好ましい医薬には、ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（たとえばナルトレキソン（naltrexone）およびナルメフェン（nalmefene)）、ドーパミン作動薬（たとえばアポモルフィン）、注意欠陥障害（ADD；活動亢進性注意欠陥障害(ADHD)を含む）薬（たとえばRitalin(
商標)、Strattera(商標)、Concerta(商標)およびAdderall(商標)）、および抗肥満症薬（後記に述べる）が含まれる。
さらに他の態様において本発明は、動物においてカンナビノイド受容体（好ましくはCB1受容体）アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害を処置する方法であっ
て、その処置を必要とする動物に、療法有効量の本発明化合物（またはその医薬組成物）を投与する工程を含む方法を提供する。
て、その処置を必要とする動物に、療法有効量の本発明化合物（またはその医薬組成物）を投与する工程を含む方法を提供する。
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害には、下記のものが含まれる：摂食障害（たとえば暴飲摂食障害（binge eating disorder）、食
欲低下、および食欲異常亢進）、減量または体重制御（たとえばカロリーまたは食物の摂取量抑制、および／または食欲抑制）、肥満症、うつ病、異型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症（精神分裂病）、行動性嗜癖、報酬関連行動の抑制（たとえば条件付き場所回避（conditional place avoidance）、たとえばコカインおよびモルフィン誘発によ
る条件付き場所嗜好性の抑制）、物質乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール症（たとえばアルコール中毒、嗜癖および／または依存症；禁断症状の治療、アルコール摂取の欲求抑制および再発予防を含む）、タバコ中毒（たとえば喫煙の嗜癖、休止および／または依存症；喫煙の欲求抑制および再発予防を含む）、認知症（痴呆）（記憶喪失、アルツハイマー病、加齢性認知症、血管性認知症、軽症認知障害、加齢性認知減退、および軽症神経性認知障害を含む）、雄性性的機能障害（たとえば勃起困難）、発作障害、てんかん、炎症、消化器障害（たとえば消化器運動機能障害または腸性前方突進）、注意欠陥障害(ADD/ADHD)、パーキンソン病、およびII型糖尿病。好ましい態様において、本発明方法は減量、肥満症、食欲異常亢進、ADD/ADHD、認知症、アルコール症、および／またはタバコ中毒の処置に用いられる。
欲低下、および食欲異常亢進）、減量または体重制御（たとえばカロリーまたは食物の摂取量抑制、および／または食欲抑制）、肥満症、うつ病、異型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症（精神分裂病）、行動性嗜癖、報酬関連行動の抑制（たとえば条件付き場所回避（conditional place avoidance）、たとえばコカインおよびモルフィン誘発によ
る条件付き場所嗜好性の抑制）、物質乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール症（たとえばアルコール中毒、嗜癖および／または依存症；禁断症状の治療、アルコール摂取の欲求抑制および再発予防を含む）、タバコ中毒（たとえば喫煙の嗜癖、休止および／または依存症；喫煙の欲求抑制および再発予防を含む）、認知症（痴呆）（記憶喪失、アルツハイマー病、加齢性認知症、血管性認知症、軽症認知障害、加齢性認知減退、および軽症神経性認知障害を含む）、雄性性的機能障害（たとえば勃起困難）、発作障害、てんかん、炎症、消化器障害（たとえば消化器運動機能障害または腸性前方突進）、注意欠陥障害(ADD/ADHD)、パーキンソン病、およびII型糖尿病。好ましい態様において、本発明方法は減量、肥満症、食欲異常亢進、ADD/ADHD、認知症、アルコール症、および／またはタバコ中毒の処置に用いられる。
本発明化合物は他の医薬と組み合わせ投与できる。好ましい医薬には下記のものが含まれる：ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（たとえばナルトレキソン（ナルトレキソンデポー剤を含む）、アンタビュース（antabuse）およびナルメフェン（nalmefene））、ドーパミン作動薬（たとえばアポモルフィン）、ADD/ADHD薬（たと
えば塩酸メチルフェニデート（methylphenidate hydrochloride）（たとえばRitalin(商
標)およびConcerta(商標)、アトモキセチン（たとえばStrattera(商標)）、およびアンフェタミン（たとえばAdderall(商標)）、および抗肥満症薬、たとえばアポ-B/MTP阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1（11b-HSD 1型）阻害薬、ペプチドYY3-36
またはその類似体、MCR-4アゴニスト、CCK-Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬、
交感神経様作用薬、β3アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、
メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、5-HT2c受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ゲラニン（gelanin）受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシン（bombesin）受容
体アゴニスト、神経ペプチド-Y受容体アンタゴニスト、甲状腺様作用薬（thyromimetic agent）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン（orexin）受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ（agouti）関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン（ghrelin）受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、およびニューロメジンU受容体アゴニストなど。
えば塩酸メチルフェニデート（methylphenidate hydrochloride）（たとえばRitalin(商
標)およびConcerta(商標)、アトモキセチン（たとえばStrattera(商標)）、およびアンフェタミン（たとえばAdderall(商標)）、および抗肥満症薬、たとえばアポ-B/MTP阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1（11b-HSD 1型）阻害薬、ペプチドYY3-36
またはその類似体、MCR-4アゴニスト、CCK-Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬、
交感神経様作用薬、β3アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、
メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、5-HT2c受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ゲラニン（gelanin）受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシン（bombesin）受容
体アゴニスト、神経ペプチド-Y受容体アンタゴニスト、甲状腺様作用薬（thyromimetic agent）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン（orexin）受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ（agouti）関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン（ghrelin）受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、およびニューロメジンU受容体アゴニストなど。
組合わせ療法薬は、下記のものとして投与することができる：（a）本発明化合物、前
記の少なくとも１種類の追加医薬、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを含む、単一の医薬組成物として；あるいは（b）2種類の別個の医薬組成物：（i
）本発明化合物、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを含む第１組成物、ならびに（ii）前記の少なくとも１種類の追加医薬、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを含む第２組成物。これらの医薬組成物を、同時に、または逐次、任意の順序で投与できる。
記の少なくとも１種類の追加医薬、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを含む、単一の医薬組成物として；あるいは（b）2種類の別個の医薬組成物：（i
）本発明化合物、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを含む第１組成物、ならびに（ii）前記の少なくとも１種類の追加医薬、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを含む第２組成物。これらの医薬組成物を、同時に、または逐次、任意の順序で投与できる。
本発明のさらに他の観点においては、消費者が動物においてカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態および／または障害を処置するために使用する医
薬キットが提供される。キットは下記のものを含む：a）本発明化合物を含む適切な剤形
；およびb）その剤形をカンナビノイド受容体（好ましくはCB1受容体）の調節に関連する疾患の処置に使用する方法を記載した指示書。
薬キットが提供される。キットは下記のものを含む：a）本発明化合物を含む適切な剤形
；およびb）その剤形をカンナビノイド受容体（好ましくはCB1受容体）の調節に関連する疾患の処置に使用する方法を記載した指示書。
さらに他の態様において本発明は、下記のものを含む医薬キットである：a）（i）本発明化合物および（ii）医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む、第１剤形；b）（i）前記の追加医薬および（ii）医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む、第２剤形；ならびにc）容器。
［定義］
本明細書中で用いる用語「アルキル」は、一般式CnH2n+1の炭化水素基を表わす。アル
カン基は、直鎖または分枝鎖であってよい。たとえば用語「(C1-C6)アルキル」は、1〜6
個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基を表わす（たとえばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、ヘキシル、2-メチルペンチルなど）。同様に、アルコキシ、アシル（たとえばアルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオ基のアルキル部分（alkyl portion、alkyl moiety）は、前記と同じ定義をもつ。「場合により置換されていて
もよい」と指示した場合、アルカン基またはアルキル部分は置換されていなくてもよく、または後記の「置換された」についての定義に挙げる置換基群から、独立して選択される１個以上の置換基（ペルクロロアルキルまたはペルフルオロアルキルなどハロゲン置換基の場合以外は、一般に1〜3個の置換基）で置換されていてもよい。「ハロ置換アルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表わす（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2-トリフルオロエチル、1,2,2-トリフルオロエチル、1,2,2,2-テトラフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、1,1,1,2-テトラフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、1,1,1,2,2-ペンタフルオロエチル、ペルフルオロエチルなど）。好ましいハロ置換アルキルは、クロロ-およびフルオロ-置換アルキル、より好ましくはフルオロ置換アルキルである。アルカン基またはアルキル部分は、好ましくはフルオロ置換基（前記）、または独立して(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員複素環、クロロ
、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボン酸（すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミノもしくはケト（オキソ）から選択される１
もしくは2個の置換基で置換され、より好ましくは1〜3個のフルオロ基、または(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6-員ヘテロアリール、3-〜6-員複素環
、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノもしくはジ-(C1-C2)アルキルアミノから選択される１個の置換基で置換されている。
本明細書中で用いる用語「アルキル」は、一般式CnH2n+1の炭化水素基を表わす。アル
カン基は、直鎖または分枝鎖であってよい。たとえば用語「(C1-C6)アルキル」は、1〜6
個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基を表わす（たとえばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、ヘキシル、2-メチルペンチルなど）。同様に、アルコキシ、アシル（たとえばアルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオ基のアルキル部分（alkyl portion、alkyl moiety）は、前記と同じ定義をもつ。「場合により置換されていて
もよい」と指示した場合、アルカン基またはアルキル部分は置換されていなくてもよく、または後記の「置換された」についての定義に挙げる置換基群から、独立して選択される１個以上の置換基（ペルクロロアルキルまたはペルフルオロアルキルなどハロゲン置換基の場合以外は、一般に1〜3個の置換基）で置換されていてもよい。「ハロ置換アルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表わす（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2-トリフルオロエチル、1,2,2-トリフルオロエチル、1,2,2,2-テトラフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、1,1,1,2-テトラフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、1,1,1,2,2-ペンタフルオロエチル、ペルフルオロエチルなど）。好ましいハロ置換アルキルは、クロロ-およびフルオロ-置換アルキル、より好ましくはフルオロ置換アルキルである。アルカン基またはアルキル部分は、好ましくはフルオロ置換基（前記）、または独立して(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員複素環、クロロ
、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボン酸（すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミノもしくはケト（オキソ）から選択される１
もしくは2個の置換基で置換され、より好ましくは1〜3個のフルオロ基、または(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6-員ヘテロアリール、3-〜6-員複素環
、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノもしくはジ-(C1-C2)アルキルアミノから選択される１個の置換基で置換されている。
用語「部分飽和または完全飽和炭素環式環」（「部分飽和または完全飽和シクロアルキル」とも言う）は、部分的または完全に水素化され、単環もしくは二環またはらせん環として存在することができる非芳香族環を表わす。別途明記しない限り、この炭素環式環は一般に3-〜8-員環である。たとえば、部分飽和または完全飽和炭素環式環（またはシクロアルキル）には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル（ビシクロ[2.2.1]ヘプチル）、ノルボ
ルネニル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどの基が含まれる。「場合により置換されていて
もよい」と表示した場合、部分飽和または完全飽和シクロアルキル基は置換されていなくてもよく、または後記の「置換された」についての定義に挙げる置換基群から、独立して
選択される１個以上の置換基（一般に1〜3個の置換基）で置換されていてもよい。置換された炭素環式環には、炭素環式環がフェニル環に縮合した基も含まれる（たとえばインダニル）。炭素環式基は、炭素環式環系内のいずれかの炭素原子により化合物全体または部分に結合することができる。炭素環式基が置換されている場合、好ましくは独立して(C1-C3)アルキル、(C2-C3)アルケニル、(C1-C6)アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール
、3-〜6員複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボ
キシラート（すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミ
ノまたはケト（オキソ）から選択される１または2個の置換基、より好ましくは独立して(C1-C2)アルキル、3-〜6-員複素環、フルオロ、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノまたはジ-(C1-C2)アミノから選択される１または2個の置換基で置換されている。同様
に、ある基（たとえばシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノなど）のシクロアルキル部分はいずれも上記と同じ定義をもつ。
ルネニル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどの基が含まれる。「場合により置換されていて
もよい」と表示した場合、部分飽和または完全飽和シクロアルキル基は置換されていなくてもよく、または後記の「置換された」についての定義に挙げる置換基群から、独立して
選択される１個以上の置換基（一般に1〜3個の置換基）で置換されていてもよい。置換された炭素環式環には、炭素環式環がフェニル環に縮合した基も含まれる（たとえばインダニル）。炭素環式基は、炭素環式環系内のいずれかの炭素原子により化合物全体または部分に結合することができる。炭素環式基が置換されている場合、好ましくは独立して(C1-C3)アルキル、(C2-C3)アルケニル、(C1-C6)アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール
、3-〜6員複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C4)アルキルアミノ、アミノカルボ
キシラート（すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）、ヒドロキシ(C2-C3)アルキルアミ
ノまたはケト（オキソ）から選択される１または2個の置換基、より好ましくは独立して(C1-C2)アルキル、3-〜6-員複素環、フルオロ、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C4)アルキルアミノまたはジ-(C1-C2)アミノから選択される１または2個の置換基で置換されている。同様
に、ある基（たとえばシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノなど）のシクロアルキル部分はいずれも上記と同じ定義をもつ。
用語「部分飽和または完全飽和複素環式環」（「部分飽和または完全飽和ヘテロサイクル」とも言う）は、部分的または完全に水素化され、単環もしくは二環またはらせん環として存在することができる非芳香族環を表わす。別途明記しない限り、この炭素環式環は一般に、独立して硫黄、酸素および／または窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子（好ましくは１または2個のヘテロ原子）を含む3-〜6-員環である。部分飽和または完全飽和
複素環式環には、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、2H-クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、
テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシドなどの基が含まれる。「場合により置換されていてもよい」と表示した場合、部分飽和または完全飽和複素環式基は置換されていなくてもよく、または後記の「置換された」についての定義に挙げる置換基群から、独立して選択される１個以上の置換基（一般に1〜3個の置換基）で置換されていてもよい。置換された複素環式環には、複素環式環がアリール環またはヘテロアリール環に縮合した基が含まれる（たとえば2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロインドリル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェニル、2,3-ジヒドロベンゾチアゾリルなど）。置換されている場合、複素環式基は、好ましくは独立して(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C4)アルケニル
、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、アミノカルボキシラート（すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）、またはケト（オキソ）から選択される１または2個の置換基、より好ましくは独立して(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6-員ヘテロアリール、3-〜6-員複素
環、またはフルオロから選択される１または2個の置換基で置換されている。複素環式基
は、複素環式環系内のいずれかの環原子により化合物全体または部分に結合することができる。同様に、ある基（たとえば複素環置換アルキル、複素環式カルボニルなど）の複素環式部分も上記と同じ定義をもつ。
複素環式環には、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、2H-クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、
テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシドなどの基が含まれる。「場合により置換されていてもよい」と表示した場合、部分飽和または完全飽和複素環式基は置換されていなくてもよく、または後記の「置換された」についての定義に挙げる置換基群から、独立して選択される１個以上の置換基（一般に1〜3個の置換基）で置換されていてもよい。置換された複素環式環には、複素環式環がアリール環またはヘテロアリール環に縮合した基が含まれる（たとえば2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロインドリル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェニル、2,3-ジヒドロベンゾチアゾリルなど）。置換されている場合、複素環式基は、好ましくは独立して(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C4)アルケニル
、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、アミノカルボキシラート（すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）、またはケト（オキソ）から選択される１または2個の置換基、より好ましくは独立して(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6-員ヘテロアリール、3-〜6-員複素
環、またはフルオロから選択される１または2個の置換基で置換されている。複素環式基
は、複素環式環系内のいずれかの環原子により化合物全体または部分に結合することができる。同様に、ある基（たとえば複素環置換アルキル、複素環式カルボニルなど）の複素環式部分も上記と同じ定義をもつ。
用語「アリール」または「芳香族炭素環」は、単環系（たとえばフェニル）または縮合環系（たとえばナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）をもつ芳香族部分を表わす。代表的なアリール基は、6-〜10-員芳香族炭素環式環である。「場合により置換さ
れていてもよい」と指示した場合、アリール基は置換されていなくてもよく、または後記の「置換された」についての定義に挙げる置換基群から、独立して選択される１個以上の置換基（好ましくは3個を超えない置換基）で置換されていてもよい。置換されたアリー
ル基には、芳香族部分の連鎖が含まれる（たとえばビフェニル、ターフェニル、フェニルナフタリルなど）。置換されている場合、芳香族部分は好ましくは独立して(C1-C4)アル
キル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員複素環、ブロモ、クロ
ロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、アリールオキシ、ア
ミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、またはアミノカルボキシラ
ート（すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）から選択される１または2個の置換基、よ
り好ましくは独立して(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、また
は(C1-C4)アルコキシから選択される１または2個の置換基で置換されている。アリール基は、芳香族環系内のいずれかの炭素原子により化合物全体または部分に結合することができる。同様に、アロイルまたはアロイルオキシ（すなわち(アリール)-C(O)-O-）のアリール部分（すなわち芳香族部分）も上記と同じ定義をもつ。
れていてもよい」と指示した場合、アリール基は置換されていなくてもよく、または後記の「置換された」についての定義に挙げる置換基群から、独立して選択される１個以上の置換基（好ましくは3個を超えない置換基）で置換されていてもよい。置換されたアリー
ル基には、芳香族部分の連鎖が含まれる（たとえばビフェニル、ターフェニル、フェニルナフタリルなど）。置換されている場合、芳香族部分は好ましくは独立して(C1-C4)アル
キル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員複素環、ブロモ、クロ
ロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、アリールオキシ、ア
ミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、またはアミノカルボキシラ
ート（すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）から選択される１または2個の置換基、よ
り好ましくは独立して(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、また
は(C1-C4)アルコキシから選択される１または2個の置換基で置換されている。アリール基は、芳香族環系内のいずれかの炭素原子により化合物全体または部分に結合することができる。同様に、アロイルまたはアロイルオキシ（すなわち(アリール)-C(O)-O-）のアリール部分（すなわち芳香族部分）も上記と同じ定義をもつ。
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族環」は、5〜10員芳香族環系内に少なく
とも１個のヘテロ原子（たとえば酸素、硫黄、窒素、またはその組合わせ）を含む芳香族部分を表わす（たとえば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルなど）。ヘテロ芳香族部分は、単環系または縮合環系からなるものであってよい。代表的なヘテロアリール単環は、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員環であり、代表的な縮合ヘテロアリール環系は、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む9〜10員環系である。「場合により置換されていても
よい」と指示した場合、ヘテロアリール基は置換されていなくてもよく、または後記の「置換された」についての定義に挙げる置換基群から、独立して選択される１個以上の置換基（好ましくは3個を超えない置換基）で置換されていてもよい。置換されている場合、
ヘテロ芳香族部分は好ましくは独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、またはアミノカルボン酸（すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）から選択される１または2個の置換基、より好ましくは独立して(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C6)アルキルアミノまたはジ-(C1-C2)アルキルアミノから選択される１または2個の置換基で置換されている。ヘテロ
アリール基は、芳香族環系内のいずれかの原子により化合物全体または部分に結合することができる（たとえばイミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イ
ル、イミダゾール-5-イル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、ピリド-5-
イル、またはピリド-6-イル）。同様に、ヘテロアロイルまたはヘテロアロイルオキシ（
すなわち(ヘテロアリール)-C(O)-O-）のヘテロアリール部分（すなわちヘテロ芳香族部分）も上記と同じ定義をもつ。
とも１個のヘテロ原子（たとえば酸素、硫黄、窒素、またはその組合わせ）を含む芳香族部分を表わす（たとえば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルなど）。ヘテロ芳香族部分は、単環系または縮合環系からなるものであってよい。代表的なヘテロアリール単環は、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員環であり、代表的な縮合ヘテロアリール環系は、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む9〜10員環系である。「場合により置換されていても
よい」と指示した場合、ヘテロアリール基は置換されていなくてもよく、または後記の「置換された」についての定義に挙げる置換基群から、独立して選択される１個以上の置換基（好ましくは3個を超えない置換基）で置換されていてもよい。置換されている場合、
ヘテロ芳香族部分は好ましくは独立して(C1-C4)アルキル、(C2-C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C3)アルキルアミノ、またはアミノカルボン酸（すなわち(C1-C3)アルキル-O-C(O)-NH-）から選択される１または2個の置換基、より好ましくは独立して(C1-C4)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C6)アルキルアミノまたはジ-(C1-C2)アルキルアミノから選択される１または2個の置換基で置換されている。ヘテロ
アリール基は、芳香族環系内のいずれかの原子により化合物全体または部分に結合することができる（たとえばイミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イ
ル、イミダゾール-5-イル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、ピリド-5-
イル、またはピリド-6-イル）。同様に、ヘテロアロイルまたはヘテロアロイルオキシ（
すなわち(ヘテロアリール)-C(O)-O-）のヘテロアリール部分（すなわちヘテロ芳香族部分）も上記と同じ定義をもつ。
用語「アシル」は、水素、アルキル、部分飽和または完全飽和シクロアルキル、部分飽和または完全飽和複素環、アリール、およびヘテロアリールで置換されたカルボニル基を表わす。たとえば、アシルには、(C1-C6)アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t-ブチルアセチルなど）、(C3-C6)シ
クロアルキルカルボニル（たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、複素環カルボニル（たとえばピロリジニルカルボニル、ピロリド-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど）、アロイル（たとえばベンゾイル）およびヘテロアロイル（たとえばチオフェニル-2-カルボニル、チオフ
ェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロリル-2-カルボニル、1H-ピロリル-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニルなど）
の基が含まれる。さらに、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、前記の各定義に記載したいずれかの基であってよい。「場合により置換されていてもよい」と指示した場合、アシル基は置換されていなくてもよく、ま
たは後記の「置換された」についての定義に挙げる置換基群から、独立して選択される１個以上の置換基（一般に1〜3個の置換基）で置換されていてもよく、あるいはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は前記にそれぞれ好ましい置換基リストおよびより好ましい置換基リストに記載したように置換されていてもよい。
プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t-ブチルアセチルなど）、(C3-C6)シ
クロアルキルカルボニル（たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、複素環カルボニル（たとえばピロリジニルカルボニル、ピロリド-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど）、アロイル（たとえばベンゾイル）およびヘテロアロイル（たとえばチオフェニル-2-カルボニル、チオフ
ェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロリル-2-カルボニル、1H-ピロリル-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニルなど）
の基が含まれる。さらに、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、前記の各定義に記載したいずれかの基であってよい。「場合により置換されていてもよい」と指示した場合、アシル基は置換されていなくてもよく、ま
たは後記の「置換された」についての定義に挙げる置換基群から、独立して選択される１個以上の置換基（一般に1〜3個の置換基）で置換されていてもよく、あるいはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は前記にそれぞれ好ましい置換基リストおよびより好ましい置換基リストに記載したように置換されていてもよい。
用語「置換された」は、具体的には当技術分野で一般的な１個以上の置換基が想定され、可能である。ただし、本発明化合物の薬理学的特性に有害な影響を及ぼさず、あるいはその医薬の使用を不都合に妨害しないように置換基を選択すべきであることは、当業者に一般に理解されている。前記のいずれの基にも適切な置換基には下記のものが含まれる：(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、3-〜6-員複素環、ハロ（たとえばクロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アリールオキシ、スルフ
ヒドリル（メルカプト）、(C1-C6)アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6)アルキルアミノ、第四級アンモニウム塩、アミノ(C1-C6)アルコキシ、アミノカ
ルボキシラート（すなわち(C1-C6)アルキル-O-C(O)-NH-）、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル
アミノ、アミノ(C1-C6)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、(C1-C6)カルバミル、ケト（オキソ）、アシル、(C1-C6)アルキル-CO2-、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオ(C1-C6)アルキル-C(O)-、チオ(C1-C6)アルキル-CO2-、およびその組合わせ。置換された組合わせ、たとえば「置換された
アリール(C1-C6)アルキル」の場合、１個以上の置換基（ペルハロ置換基の場合以外は、
一般に1〜3個の置換基）でアリール基もしくはアルキル基のいずれか一方が置換されていてもよく、またはアリール基とアルキル基の両方が置換されていてもよい。アリールまたはヘテロアリール置換された炭素環式基または複素環式基は、縮合環であってもよい（たとえばインダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリルなど）。
ヒドリル（メルカプト）、(C1-C6)アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ-またはジ-(C1-C6)アルキルアミノ、第四級アンモニウム塩、アミノ(C1-C6)アルコキシ、アミノカ
ルボキシラート（すなわち(C1-C6)アルキル-O-C(O)-NH-）、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル
アミノ、アミノ(C1-C6)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、(C1-C6)カルバミル、ケト（オキソ）、アシル、(C1-C6)アルキル-CO2-、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオ(C1-C6)アルキル-C(O)-、チオ(C1-C6)アルキル-CO2-、およびその組合わせ。置換された組合わせ、たとえば「置換された
アリール(C1-C6)アルキル」の場合、１個以上の置換基（ペルハロ置換基の場合以外は、
一般に1〜3個の置換基）でアリール基もしくはアルキル基のいずれか一方が置換されていてもよく、またはアリール基とアルキル基の両方が置換されていてもよい。アリールまたはヘテロアリール置換された炭素環式基または複素環式基は、縮合環であってもよい（たとえばインダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリルなど）。
用語「溶媒和物」は、式（I）または（II）で示される化合物（そのプロドラッグおよ
び医薬的に許容できる塩類を含む）と１以上の溶媒分子の分子複合体を表わす。そのような溶媒分子は、医薬技術分野で慣用され、レシピエントに対して無害であることが知られているもの、たとえば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水のものを表わす。
び医薬的に許容できる塩類を含む）と１以上の溶媒分子の分子複合体を表わす。そのような溶媒分子は、医薬技術分野で慣用され、レシピエントに対して無害であることが知られているもの、たとえば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水のものを表わす。
用語「保護基」または「Pg」は、その化合物上の他の官能基が反応している間、特定の官能基を遮断または保護するために慣用される置換基である。たとえば「アミノ-保護基
」は、アミノ基に結合した置換基であって、その化合物中のアミノ官能基を遮断または保護するものである。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が含まれる。同様に「ヒドロキシ-保護基」は、ヒドロキシ基の置
換基であって、ヒドロキシ官能基を遮断または保護するものを表わす。適切な保護基には、アセチルおよびシリルが含まれる。「カルボキシ-保護基」は、カルボキシ基の置換基
であって、カルボキシ官能基を遮断または保護するものを表わす。慣用される保護基には、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基および
それらの使用の全般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1991を参照されたい。
」は、アミノ基に結合した置換基であって、その化合物中のアミノ官能基を遮断または保護するものである。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が含まれる。同様に「ヒドロキシ-保護基」は、ヒドロキシ基の置
換基であって、ヒドロキシ官能基を遮断または保護するものを表わす。適切な保護基には、アセチルおよびシリルが含まれる。「カルボキシ-保護基」は、カルボキシ基の置換基
であって、カルボキシ官能基を遮断または保護するものを表わす。慣用される保護基には、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基および
それらの使用の全般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1991を参照されたい。
「療法有効量」という句は、下記の本発明化合物の量を意味する：（i）本明細書に記
載する特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する量、（ii）特定の疾患、状態もしくは障害の１以上の症状を減退、軽減もしくは排除する量、または（iii）特定の
疾患、状態もしくは障害の１以上の症状の発症を予防もしくは遅延する量。
載する特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する量、（ii）特定の疾患、状態もしくは障害の１以上の症状を減退、軽減もしくは排除する量、または（iii）特定の
疾患、状態もしくは障害の１以上の症状の発症を予防もしくは遅延する量。
用語「動物」は、ヒト（男性または女性）、愛玩動物（たとえばイヌ、ネコおよびウマ）、食用源動物、動物園の動物、海洋動物、鳥類、およびこれらに類する他の動物種を表わす。「食用動物」は、食用源動物、たとえばウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽を表わす。
「医薬的に許容できる」という句は、その物質または組成物が、配合物を構成する他の成分、および／またはそれで処置される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
用語「処置すること」、「処置する」、または「処置」は、予防（preventative、prophylactic）処置および対症処置を共に含む。
用語「カンナビノイド受容体により調節される」または「カンナビノイド受容体の調節」は、カンナビノイド受容体の活性化または不活性化を表わす。たとえばリガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用する可能性がある。
用語「カンナビノイド受容体により調節される」または「カンナビノイド受容体の調節」は、カンナビノイド受容体の活性化または不活性化を表わす。たとえばリガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用する可能性がある。
用語「アンタゴニスト」には、完全アンタゴニストおよび部分アンタゴニスト、ならびにインバースアゴニストが含まれる。
用語「CB-1受容体」は、Ｇタンパク質共役型タイプ１カンナビノイド受容体を表わす。
用語「CB-1受容体」は、Ｇタンパク質共役型タイプ１カンナビノイド受容体を表わす。
用語「本発明化合物」は、（別途明記しない限り）式(I)、(II)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(I-I)、(I-J)、(I-K)、(I-L)、(I-M)、(I-N)、(I-O)、(I-P)および(I-Q)の化合物、そのプロドラッグ、これらの化合物および／またはプロドラッグの医薬的に許容できる塩類、ならびにこれらの化合物、塩類および／またはプロドラッグの水和物および溶媒和物、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体、および同位体標識化合物を表わす。すべての結晶質形および非晶質形の化合物も含まれる。
本明細書中で用いる環内に円で示した構造は芳香族性を示す。たとえば下記の化合物部分は、Aが窒素であり、かつBが炭素である場合はピラゾール環を示し；この化合物部分は、Aが炭素であり、かつBが窒素である場合はイミダゾール環を示す。
［詳細な説明］
本発明化合物は、特に本明細書に含まれる記述を考慮して、化学技術分野で周知のものと同様な方法を含む合成経路により合成できる。出発物質は、一般にAldrich Chemicals (ワイオミング州ミルウォーキー)などの業者から市販されているか、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造される（たとえば一般に下記に記載される方法により製造：Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, ニュ
ーヨーク(1967-1999出版)、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 第4版, Springer-Verlag出版, ベルリン, 補遺を含む(Beilsteinオンラインデータベースから
も得られる))。
本発明化合物は、特に本明細書に含まれる記述を考慮して、化学技術分野で周知のものと同様な方法を含む合成経路により合成できる。出発物質は、一般にAldrich Chemicals (ワイオミング州ミルウォーキー)などの業者から市販されているか、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造される（たとえば一般に下記に記載される方法により製造：Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, ニュ
ーヨーク(1967-1999出版)、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 第4版, Springer-Verlag出版, ベルリン, 補遺を含む(Beilsteinオンラインデータベースから
も得られる))。
説明のために、以下に示す反応経路により本発明化合物および重要な中間体を合成するための可能な経路を提示する。個々の反応工程のより詳細な記述については、後記の実施例のセクションを参照されたい。本発明化合物を合成するために他の合成経路を使用できることは、当業者に自明であろう。具体的な出発物質および試薬を反応経路に示し、以下に述べるが、代わりに他の出発物質および試薬を用いて多様な誘導体および／または反応条件を容易に得ることができる。さらに、以下に記載する方法で製造される化合物の多くは、当技術分野で周知の一般的な化学合成を用い、本明細書の開示内容を考慮して、さらに修飾することができる。
本発明化合物の製造に際して、中間体の離れた位置にある官能基（たとえば第一級または第二級アミン）の保護が必要な場合がある。そのような保護の必要性は、離れた位置にある官能基の性質およびその製造方法の条件に応じて異なるであろう。適切なアミノ保護基(NH-Pg)には、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が含ま
れる。そのような保護の必要性は当業者が容易に判定できる。保護基およびそれらの使用の全般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1991を参照されたい。
れる。そのような保護の必要性は当業者が容易に判定できる。保護基およびそれらの使用の全般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1991を参照されたい。
反応経路Ｉは、Aが窒素であり、Bが炭素であり、XがOである本発明化合物（すなわち式(I-A)の化合物）を得るために使用できる一般法を概説する。
alkyl＝アルキル
出発ピラゾロエステルは、U.S.P. No. 5,624,941に記載の方法により製造でき、これを本明細書に援用する。ブロモ中間体(1aは)、当業者に周知の一般的な臭素化法により製造できる。たとえば、ピラゾロエステルをプロトン溶媒（たとえば酢酸）中、約10〜約-10
℃の温度で、臭素により処理することができる。次いでブロモ中間体(1a)を、トリブチルビニルスズおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムにより極性溶媒（たとえばジメチルホルムアミド(DMF)）中、高められた温度で処理することにより、ビニル基を
導入することができる。次いでビニル基を酸化開裂して、対応するアルデヒドにすることができる。たとえば、ビニル中間体(1b)を四酸化オスミウムにより、N-メチルモルホリン-N-オキシドの存在下に水性溶媒（たとえばジオキサンおよび水）中、ほぼ室温で処理し
、続いて過ヨウ素酸ナトリウムで処理することができる。次いで、アルデヒド中間体(1c)
を過カルボン酸（たとえばm-クロロ過安息香酸）により非プロトン溶媒（たとえばジクロロメタン）中で処理し、続いて強塩基（たとえばトリエチルアミン）によりプロトン溶媒（たとえばメタノール）中で処理することにより、アルデヒド基をヒドロキシ基に変換できる。適切なアリル基を常法によりヒドロキシ基と縮合させて、目的とするアリルエーテル中間体(1e)を形成することができる。たとえばヒドロキシ中間体(1d)を強塩基（たとえば水素化ナトリウム）で処理し、続いて極性溶媒（たとえばジメチルスルホキシド(DMSO)）中の目的とする臭化アリルを添加することができる。ビニル中間体(1b)からそれに対応するアルデヒド中間体(1c)への変換について前記に述べたものと同様な方法で、ペンダントオレフィン基を対応するアルデヒドに酸化開裂できる。目的アミノ基(-NHR4)は、アル
デヒド中間体(1e)を目的アミン(R4NH2)により、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3)の存在下にプロトン溶媒（たとえば酢酸および1,2-ジクロロエタン）中で処
理することにより導入できる。カルボキシ保護基は、このエステルを強塩基（たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化カリウム）により、プロトン溶媒（たとえばエタノール）中で処理することにより除去できる。次いでアミノ中間体(1h)を、1-プロパンリン酸環状アルデヒドにより塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下に非プロトン溶媒（たとえば1,2-ジクロロエタン）中で環化して、最終生成物(I-A)にすることができる。
出発ピラゾロエステルは、U.S.P. No. 5,624,941に記載の方法により製造でき、これを本明細書に援用する。ブロモ中間体(1aは)、当業者に周知の一般的な臭素化法により製造できる。たとえば、ピラゾロエステルをプロトン溶媒（たとえば酢酸）中、約10〜約-10
℃の温度で、臭素により処理することができる。次いでブロモ中間体(1a)を、トリブチルビニルスズおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムにより極性溶媒（たとえばジメチルホルムアミド(DMF)）中、高められた温度で処理することにより、ビニル基を
導入することができる。次いでビニル基を酸化開裂して、対応するアルデヒドにすることができる。たとえば、ビニル中間体(1b)を四酸化オスミウムにより、N-メチルモルホリン-N-オキシドの存在下に水性溶媒（たとえばジオキサンおよび水）中、ほぼ室温で処理し
、続いて過ヨウ素酸ナトリウムで処理することができる。次いで、アルデヒド中間体(1c)
を過カルボン酸（たとえばm-クロロ過安息香酸）により非プロトン溶媒（たとえばジクロロメタン）中で処理し、続いて強塩基（たとえばトリエチルアミン）によりプロトン溶媒（たとえばメタノール）中で処理することにより、アルデヒド基をヒドロキシ基に変換できる。適切なアリル基を常法によりヒドロキシ基と縮合させて、目的とするアリルエーテル中間体(1e)を形成することができる。たとえばヒドロキシ中間体(1d)を強塩基（たとえば水素化ナトリウム）で処理し、続いて極性溶媒（たとえばジメチルスルホキシド(DMSO)）中の目的とする臭化アリルを添加することができる。ビニル中間体(1b)からそれに対応するアルデヒド中間体(1c)への変換について前記に述べたものと同様な方法で、ペンダントオレフィン基を対応するアルデヒドに酸化開裂できる。目的アミノ基(-NHR4)は、アル
デヒド中間体(1e)を目的アミン(R4NH2)により、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3)の存在下にプロトン溶媒（たとえば酢酸および1,2-ジクロロエタン）中で処
理することにより導入できる。カルボキシ保護基は、このエステルを強塩基（たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化カリウム）により、プロトン溶媒（たとえばエタノール）中で処理することにより除去できる。次いでアミノ中間体(1h)を、1-プロパンリン酸環状アルデヒドにより塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下に非プロトン溶媒（たとえば1,2-ジクロロエタン）中で環化して、最終生成物(I-A)にすることができる。
以下の反応経路ＩＩは、別法による中間体(1d)の合成を示す。
ケトエステル中間体(2a)は、目的の酸塩化物と2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジ
オンを、塩基（たとえばピリジン）の存在下に非プロトン溶媒（たとえば塩化メチレン）中で縮合させ、続いてプロトン溶媒（たとえばエタノール）中、高められた温度で加熱することにより製造できる。次いで、ケトエステル(2a)を目的アミンと共に硝酸ナトリウムの存在下に酢酸溶媒（たとえば酢酸水溶液）中で加熱することにより、ヒドラジノ中間体(2b)を製造できる。次いで、当業者に周知の標準臭素化法によりブロモ基を導入することができる。たとえば中間体(2b)を臭化銅(II)により、非プロトン溶媒（たとえば酢酸エチルおよびクロロホルム）中、高められた温度で処理することができる。次いで、極性溶媒（たとえばメタノール）中、酢酸ナトリウム（またはトリエチルアミン）の存在下で加熱することにより、ブロモ中間体(2c)の環化を達成できる。
オンを、塩基（たとえばピリジン）の存在下に非プロトン溶媒（たとえば塩化メチレン）中で縮合させ、続いてプロトン溶媒（たとえばエタノール）中、高められた温度で加熱することにより製造できる。次いで、ケトエステル(2a)を目的アミンと共に硝酸ナトリウムの存在下に酢酸溶媒（たとえば酢酸水溶液）中で加熱することにより、ヒドラジノ中間体(2b)を製造できる。次いで、当業者に周知の標準臭素化法によりブロモ基を導入することができる。たとえば中間体(2b)を臭化銅(II)により、非プロトン溶媒（たとえば酢酸エチルおよびクロロホルム）中、高められた温度で処理することができる。次いで、極性溶媒（たとえばメタノール）中、酢酸ナトリウム（またはトリエチルアミン）の存在下で加熱することにより、ブロモ中間体(2c)の環化を達成できる。
反応経路ＩＩＩは、Aが窒素であり、Bが炭素であり、XがOである本発明化合物（すなわ
ち式(I-B)の化合物）を、中間体(1d)から出発して合成する別法を概説する。
ち式(I-B)の化合物）を、中間体(1d)から出発して合成する別法を概説する。
アミド中間体(3a)は、カルボン酸エステル(1d)から、目的ヒドロキシアミノ化合物と中間体(1e)を高められた温度で非プロトン溶媒（たとえばトルエン）中において縮合させることにより製造できる。次いで当業者に周知の標準的なエーテル形成反応により、式(I-B)の化合物を製造できる。たとえばミツノブ反応条件（トリフェニルホスフィンの存在下
で1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)）を用いてエーテル結合を形成できる。
参照：Mitsunobu, O., Synthesis, 1 (1981)。
で1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)）を用いてエーテル結合を形成できる。
参照：Mitsunobu, O., Synthesis, 1 (1981)。
反応経路ＩＶは、Aが窒素であり、Bが炭素であり、XがC(R2b)(R2c)-である本発明化合
物（R2bおよびR2cは前記に定めたものである）を得るために使用できる一般法を概説する。
物（R2bおよびR2cは前記に定めたものである）を得るために使用できる一般法を概説する。
中間体(4a)のアリル基は、パラジウム(Pd(0))触媒によるブロモ中間体(1a)と目的の有
機スタンナンの結合により導入できる：Martorell, G., et al.,「パラジウム触媒によるフェノールトリフラートと有機スタンナンの架橋結合．置換レソルシノールジメチルエーテル合成のための万能法」, Tetrahedron Lett, 31(16), 2357-2360 (1990)に記載のものと同様な方法を使用。たとえば中間体(1a)を目的の有機スタンナン（たとえばアリル-SnBu3）により、パラジウム触媒（たとえばPd(0)/ホスフィン（たとえばトリフェニルホスフィン、1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセン(dppf)、1,3-ビスジフェニル-ホスフィノプロパン(dppp)または1,2-ビスジフェニルホスフィノエタン(dppe)）/塩化リチウム）
の存在下に還流DMF中で処理することができる。カルボキシ保護基は、当業者に周知の常
法により、たとえば強アルカリ塩基（たとえば水酸化カリウム）によりプロトン溶媒（たとえばエタノール）中で処理することにより除去できる。次いでカルボキシ基を目的アミン(R4NH2)と縮合させると、アミド中間体(4c)が製造される。たとえばカルボン酸中間体(4b)をR4NH2により、1-プロパンリン酸環状無水物および塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下に非プロトン溶媒（たとえば1,2-ジクロロエタン）中で処理することができる。アミド中間体(4c)のビニル基を、当業者に周知の一般的手段で水和できる。たとえばアミド中間体(4c)を9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)により非プロトン溶媒（たとえばテトラヒドロフラン(THF)）中で処理し、続いて過酸化水素および水酸化ナトリウム水溶
液を添加することができる。次いで、得られたヒドロキシ中間体(4d)を、塩基（たとえばトリエチルアミン）および非プロトン溶媒（たとえば塩化メチレン）の存在下でヒドロキシ基とアルキルスルホニルクロリド（たとえばR'SO2Cl）の反応によりスルホン化するこ
とができる。スルホネート中間体(4e)を、強塩基（たとえば水素化ナトリウム）により非プロトン溶媒（たとえばTHF）中で環化して、最終生成物(I-C)にすることができる。
機スタンナンの結合により導入できる：Martorell, G., et al.,「パラジウム触媒によるフェノールトリフラートと有機スタンナンの架橋結合．置換レソルシノールジメチルエーテル合成のための万能法」, Tetrahedron Lett, 31(16), 2357-2360 (1990)に記載のものと同様な方法を使用。たとえば中間体(1a)を目的の有機スタンナン（たとえばアリル-SnBu3）により、パラジウム触媒（たとえばPd(0)/ホスフィン（たとえばトリフェニルホスフィン、1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセン(dppf)、1,3-ビスジフェニル-ホスフィノプロパン(dppp)または1,2-ビスジフェニルホスフィノエタン(dppe)）/塩化リチウム）
の存在下に還流DMF中で処理することができる。カルボキシ保護基は、当業者に周知の常
法により、たとえば強アルカリ塩基（たとえば水酸化カリウム）によりプロトン溶媒（たとえばエタノール）中で処理することにより除去できる。次いでカルボキシ基を目的アミン(R4NH2)と縮合させると、アミド中間体(4c)が製造される。たとえばカルボン酸中間体(4b)をR4NH2により、1-プロパンリン酸環状無水物および塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下に非プロトン溶媒（たとえば1,2-ジクロロエタン）中で処理することができる。アミド中間体(4c)のビニル基を、当業者に周知の一般的手段で水和できる。たとえばアミド中間体(4c)を9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)により非プロトン溶媒（たとえばテトラヒドロフラン(THF)）中で処理し、続いて過酸化水素および水酸化ナトリウム水溶
液を添加することができる。次いで、得られたヒドロキシ中間体(4d)を、塩基（たとえばトリエチルアミン）および非プロトン溶媒（たとえば塩化メチレン）の存在下でヒドロキシ基とアルキルスルホニルクロリド（たとえばR'SO2Cl）の反応によりスルホン化するこ
とができる。スルホネート中間体(4e)を、強塩基（たとえば水素化ナトリウム）により非プロトン溶媒（たとえばTHF）中で環化して、最終生成物(I-C)にすることができる。
反応経路Ｖは、Aが窒素であり、Bが炭素であり、Xが-N(R2a)-である本発明化合物（R2aは前記に定めたものである）を得るために使用できる一般法を概説する。
リチウム塩(5b)は、メチルケトン(5a)をリチウムヘキサメチルジシラジドにより約-78
℃の温度で非プロトン溶媒、たとえばTHF中において処理し、続いてシュウ酸ジエチルと
縮合させることにより製造できる：WO 00/46209に記載。次いで単離したリチウム塩(5b)
を、酸、たとえば酢酸に溶解し、亜硝酸ナトリウム水溶液を約0〜10℃で滴加することに
よりニトロソ化する(Tetrahedron, 3, 209 (1958); Bull. Chem. Soc. Jpn. 52, 208 (1979))。次いで置換ヒドラジンを反応混合物に直接添加して、中間体(5c)を得ることができる。(5c)の環化は、中間体(5c)および触媒量の酸、たとえば濃硫酸を、溶媒、たとえばイソプロパノール中、約60℃で加熱することにより達成でき、ニトロソピラゾール(5d)が得られる。中間体(5d)のニトロソ基は、(5d)を亜二チオン酸ナトリウムで溶媒混合物、たとえば酢酸エチルおよび水中において処理することにより還元でき、これによりアミノピラゾール(5e)が得られる。これを適宜保護されたアミノアルデヒド(5f)（たとえば、R4= H の場合はN-(2-オキソエチル)カルバミン酸t-ブチル）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドなどの試薬で還元アルキル化して、中間体(5g)を得ることができる(参照：たとえばEP 1329160)。あるいは、アミン(5e)と酸(5h)を標準条件下で結合させるとアミド(5i)が得られ、次いでこれを還元して（たとえばBH3
）アミン(5g)を得ることができる。(5g)中のカルボキシ保護基を強塩基（たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化カリウム）により極性プロトン溶媒（たとえばエタノール）中で処理することにより加水分解して、中間体(5j)を得ることができる。標準法（たとえばBoc基の除去のためにはトリフルオロ酢酸またはエタノール中HCl水溶液、Cbz基の
除去のためには水素添加分解）によりアミノ保護基を除去するとアミノ酸誘導体(5k)が得られ、これを結合試薬（たとえばEDCまたはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)）の存在下で環化して
ラクタム(5m)を形成することができる。あるいは、(5g)中のアミノ官能基を標準法により脱保護し、続いてアルコール系溶媒（たとえばエタノール）中の塩基（たとえばナトリウムエトキシド）で、または強酸、たとえばポリリン酸(PPA)で処理して、ラクタム(5m)を
得ることができる。式(I-D)の化合物は、(5m)から、適切なアルキル化剤（すなわちR4-X
；Xは脱離基）で、強塩基（たとえば水素化ナトリウム）の存在下に極性溶媒（たとえばDMF、THF）中において処理することにより製造できる。式(I-E)の化合物は、(I-D)から、
塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドで、溶媒、たとえばDMF中において脱プロトンし、続いてR2a-Xでアルキル化することにより製造できる。(I-D)を適宜置換された塩化アシルまたは無水アシルにより、第三級塩基、たとえばピ
リジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下に、非極性溶媒、たとえばCH2Cl2またはベンゼン中で処理して、R2aが(C1-C4)アルキルカルボニルである式(I-E)の化合物を得ることができる。特定の場合、まず中間体(5m)中のN-4アミノ基をトリフルオロアセチル部分で保護することが必要な可能性があり、これはR4-Xによるアルキル化に続く後続工程で除去できる。(I-E)中のR2aは、この反応経路においてより早期に、中間体(5g)を適宜置換されたアシル化剤で塩基（たとえばDMAP、ピリジン）の存在下に非極性溶媒（たとえばCH2Cl2）中において処理することにより導入することもできる。必要ならば、中間体(5g)中のアミド部分を、エステル官能基の存在下にBH3を用いて極性溶媒（
たとえばTHF）中で選択的に還元することができる。前記に従って(5g)を脱保護および環
化して、式(I-E)の化合物を得ることができる。
℃の温度で非プロトン溶媒、たとえばTHF中において処理し、続いてシュウ酸ジエチルと
縮合させることにより製造できる：WO 00/46209に記載。次いで単離したリチウム塩(5b)
を、酸、たとえば酢酸に溶解し、亜硝酸ナトリウム水溶液を約0〜10℃で滴加することに
よりニトロソ化する(Tetrahedron, 3, 209 (1958); Bull. Chem. Soc. Jpn. 52, 208 (1979))。次いで置換ヒドラジンを反応混合物に直接添加して、中間体(5c)を得ることができる。(5c)の環化は、中間体(5c)および触媒量の酸、たとえば濃硫酸を、溶媒、たとえばイソプロパノール中、約60℃で加熱することにより達成でき、ニトロソピラゾール(5d)が得られる。中間体(5d)のニトロソ基は、(5d)を亜二チオン酸ナトリウムで溶媒混合物、たとえば酢酸エチルおよび水中において処理することにより還元でき、これによりアミノピラゾール(5e)が得られる。これを適宜保護されたアミノアルデヒド(5f)（たとえば、R4= H の場合はN-(2-オキソエチル)カルバミン酸t-ブチル）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドなどの試薬で還元アルキル化して、中間体(5g)を得ることができる(参照：たとえばEP 1329160)。あるいは、アミン(5e)と酸(5h)を標準条件下で結合させるとアミド(5i)が得られ、次いでこれを還元して（たとえばBH3
）アミン(5g)を得ることができる。(5g)中のカルボキシ保護基を強塩基（たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化カリウム）により極性プロトン溶媒（たとえばエタノール）中で処理することにより加水分解して、中間体(5j)を得ることができる。標準法（たとえばBoc基の除去のためにはトリフルオロ酢酸またはエタノール中HCl水溶液、Cbz基の
除去のためには水素添加分解）によりアミノ保護基を除去するとアミノ酸誘導体(5k)が得られ、これを結合試薬（たとえばEDCまたはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)）の存在下で環化して
ラクタム(5m)を形成することができる。あるいは、(5g)中のアミノ官能基を標準法により脱保護し、続いてアルコール系溶媒（たとえばエタノール）中の塩基（たとえばナトリウムエトキシド）で、または強酸、たとえばポリリン酸(PPA)で処理して、ラクタム(5m)を
得ることができる。式(I-D)の化合物は、(5m)から、適切なアルキル化剤（すなわちR4-X
；Xは脱離基）で、強塩基（たとえば水素化ナトリウム）の存在下に極性溶媒（たとえばDMF、THF）中において処理することにより製造できる。式(I-E)の化合物は、(I-D)から、
塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドで、溶媒、たとえばDMF中において脱プロトンし、続いてR2a-Xでアルキル化することにより製造できる。(I-D)を適宜置換された塩化アシルまたは無水アシルにより、第三級塩基、たとえばピ
リジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下に、非極性溶媒、たとえばCH2Cl2またはベンゼン中で処理して、R2aが(C1-C4)アルキルカルボニルである式(I-E)の化合物を得ることができる。特定の場合、まず中間体(5m)中のN-4アミノ基をトリフルオロアセチル部分で保護することが必要な可能性があり、これはR4-Xによるアルキル化に続く後続工程で除去できる。(I-E)中のR2aは、この反応経路においてより早期に、中間体(5g)を適宜置換されたアシル化剤で塩基（たとえばDMAP、ピリジン）の存在下に非極性溶媒（たとえばCH2Cl2）中において処理することにより導入することもできる。必要ならば、中間体(5g)中のアミド部分を、エステル官能基の存在下にBH3を用いて極性溶媒（
たとえばTHF）中で選択的に還元することができる。前記に従って(5g)を脱保護および環
化して、式(I-E)の化合物を得ることができる。
上記の反応経路ＩＶに記載の方法で製造できる式(I-D)の化合物の代表例には、下記の
ものが含まれる：3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロ
エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；および3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン。
ものが含まれる：3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロ
エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；および3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン。
上記の反応経路ＩＶに記載の方法で製造できる式(I-E)の化合物の代表例には、下記の
ものが含まれる：3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン。
ものが含まれる：3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン。
反応経路ＶＩは、反応経路Ｖに記載した方法において出発アルデヒド(6a)または酸(6c)
中にR4置換基が既に存在する場合の別法を概説する。
中にR4置換基が既に存在する場合の別法を概説する。
アミノピラゾール中間体(5e)をアルデヒド中間体(6a)により酸触媒（たとえば酢酸）および還元剤（たとえばNaBH3CN、NaBH(OAc)3）の存在下に非極性溶媒（たとえば1,2-ジク
ロロエタン）中で処理して、中間体(6b)を得ることができる。あるいは、アミン(5e)を酸(6c)により標準条件下でアシル化するとアミド(6d)が得られ、次いでこれを還元して（たとえばBH3）アミン(6b)を得ることができる。アミノ保護基を標準条件下で除去すると中
間体(6e)が得られ、これを前記に従ってラクタム(I-F)に変換することができる。上記の
反応経路ＶＩに記載の方法で製造できる式(I-F)の化合物の代表例には、下記のものが含
まれる：2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-9-メチル-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラアザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン；および2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-2,3,4a,10-テトラアザ-
ベンゾ[f]アズレン-4-オン。
ロロエタン）中で処理して、中間体(6b)を得ることができる。あるいは、アミン(5e)を酸(6c)により標準条件下でアシル化するとアミド(6d)が得られ、次いでこれを還元して（たとえばBH3）アミン(6b)を得ることができる。アミノ保護基を標準条件下で除去すると中
間体(6e)が得られ、これを前記に従ってラクタム(I-F)に変換することができる。上記の
反応経路ＶＩに記載の方法で製造できる式(I-F)の化合物の代表例には、下記のものが含
まれる：2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-9-メチル-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラアザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン；および2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-2,3,4a,10-テトラアザ-
ベンゾ[f]アズレン-4-オン。
反応経路ＶＩＩは、Aが窒素であり、Bが炭素であり、R3aが水素であり、R3bが水素であり、Xが-N(R2a)-（R2aは前記に定めたものである）である本発明化合物を製造するための別法を概説する。
中間体(7a)は、アミン(5e)から、当業者に周知の一般的な還元アミノ化法により製造できる。中間体(7a)は、(5e)のアシル化、続いて先の記載に従った選択的アミド還元により製造することもできる。次いでこのアミンを1,2-ジブロモエタンで、塩基、たとえば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下に、適切な溶媒（たとえばアセトニトリル、THF
またはDMF）中において約0〜100℃の温度でアルキル化することにより、ブロミド(7b)に
相同体化できる：たとえばHeteroatom Chemistry, 13, 63-71 (2002)に記載。次いで第一級アミンで処理すると中間体である第二級アミンが得られ(参照：US 6,207,663)、これは自然環化してラクタム(I-G)になる。あるいは、前記エステルを加水分解して酸にし、次
いで当業者に周知の条件を用いて前記アミンと結合させ、ラクタム(I-G)を形成すること
ができる。上記の反応経路ＶＩＩに記載の方法で製造できる式(I-G)の化合物の代表例に
は、下記のものが含まれる：3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン。
またはDMF）中において約0〜100℃の温度でアルキル化することにより、ブロミド(7b)に
相同体化できる：たとえばHeteroatom Chemistry, 13, 63-71 (2002)に記載。次いで第一級アミンで処理すると中間体である第二級アミンが得られ(参照：US 6,207,663)、これは自然環化してラクタム(I-G)になる。あるいは、前記エステルを加水分解して酸にし、次
いで当業者に周知の条件を用いて前記アミンと結合させ、ラクタム(I-G)を形成すること
ができる。上記の反応経路ＶＩＩに記載の方法で製造できる式(I-G)の化合物の代表例に
は、下記のものが含まれる：3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン。
Aが炭素であり、Bが窒素であり、R3aおよびR3bが水素であり、XがOである本発明化合物は、反応経路ＶＩＩＩに示すように製造することができる。
中間体(8a)をアミノマロン酸ジアルキル(8b)と反応させて、5-ヒドロキシ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸アルキルエステル誘導体(8c)を得ることができる： J. Het. Chem. 19, 193-200 (1982)に記載のものと同様な方法を使用。(8c)を臭化アリルで、極性溶媒（たとえばTHF）中において緩和な塩基（たとえば炭素カリウム）を用いて処理することによ
り、O-アルキル化中間体(8d)を得ることができる。(8d)中のオレフィン基を四酸化オスミウムによりN-メチルモルホリン-N-オキシドの存在下に水性溶媒（たとえばジオキサンお
よびH2O）中でジ-ヒドロキシル化し、このジオール中間体を過ヨウ素酸ナトリウムにより酸化開裂して、中間体(8e)を得ることができる。アルデヒド(8e)を、適宜置換されたアミン(R4NH2)で酸触媒（たとえばHOAc）および還元剤（たとえばNaBH3CN、NaBH(OAc)3）の存在下に処理して、中間体(8f)を得ることができる。(8f)中のカルボキシ保護基を加水分解すると中間体(8g)が得られ、これを前記に従ってEDCまたはHATUの存在下で環化して、化
合物(I-H)を得ることができる。中間体(8f)を、先の記載に従って酸性(PPA)または塩基性(NaOEt/EtOH)条件下で直接(I-H)に変換することができる。
り、O-アルキル化中間体(8d)を得ることができる。(8d)中のオレフィン基を四酸化オスミウムによりN-メチルモルホリン-N-オキシドの存在下に水性溶媒（たとえばジオキサンお
よびH2O）中でジ-ヒドロキシル化し、このジオール中間体を過ヨウ素酸ナトリウムにより酸化開裂して、中間体(8e)を得ることができる。アルデヒド(8e)を、適宜置換されたアミン(R4NH2)で酸触媒（たとえばHOAc）および還元剤（たとえばNaBH3CN、NaBH(OAc)3）の存在下に処理して、中間体(8f)を得ることができる。(8f)中のカルボキシ保護基を加水分解すると中間体(8g)が得られ、これを前記に従ってEDCまたはHATUの存在下で環化して、化
合物(I-H)を得ることができる。中間体(8f)を、先の記載に従って酸性(PPA)または塩基性(NaOEt/EtOH)条件下で直接(I-H)に変換することができる。
式(I-H)の化合物（R3aおよびR3bは水素以外の置換基であってもよい）を合成する別法
においては、中間体(8c)を置換または非置換β-ハロエチレンアミン誘導体（アミノ基は
適宜保護されており、R4aは水素またはR4である）と反応させることができる。アルキル
化工程からの生成物である中間体(8i)を標準条件下で脱保護し、酸（たとえばPPA）また
は塩基（たとえばNaOEt/EtOH）の存在下で環化して、R4aがR4の場合は(I-H)を得ることができる。R4aが水素の場合、このアミドを前記に従って標準条件下でアルキル化して、(I-H)を得ることができる。
においては、中間体(8c)を置換または非置換β-ハロエチレンアミン誘導体（アミノ基は
適宜保護されており、R4aは水素またはR4である）と反応させることができる。アルキル
化工程からの生成物である中間体(8i)を標準条件下で脱保護し、酸（たとえばPPA）また
は塩基（たとえばNaOEt/EtOH）の存在下で環化して、R4aがR4の場合は(I-H)を得ることができる。R4aが水素の場合、このアミドを前記に従って標準条件下でアルキル化して、(I-H)を得ることができる。
反応経路ＩＸは、中間体(8c)を製造するための別法を記載する。
中間体(9a)は、目的R1基をもつ適切なアミンをトリメチルアルミニウムにより不活性雰囲気条件下で処理し、続いて目的R0基をもつ適切なシアン化物と縮合させることにより製造できる。適切なアミンには、置換フェニルアミン（たとえば4-クロロフェニルアミン、4-フルオロフェニルアミン、4-ブロモフェニルアミン、4-ヨードフェニルアミン、4-シアノフェニルアミンなど）、ピリジン-2-イルアミン、ピリジン-3-イルアミン、ピリジン-4-イルアミン、置換ピリジニルアミン（たとえば2-ジメチルアミノピリジン-5-イルアミン、2-メトキシピリジン-5-イルアミン、5-クロロピリジン-2-イルアミン、5-メチルピリジ
ン-2-イル、5-メトキシピリジン-2-イルアミン、3-クロロピリジン-4-イルアミン、2-N-
モルホリニルピリジン-5-イルなど）、および他の市販または容易に合成される置換また
は非置換アリールアミンおよびヘテロアリールアミンが含まれる。適切なシアノ化合物には、置換ベンゾニトリル（たとえば2-クロロベンゾニトリル、2-フルオロベンゾニトリル、2-メトキシベンゾニトリル、2-メチルベンゾニトリル、2,4-ジクロロベンゾニトリル、2,4-ジフルオロベンゾニトリル、2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル、2-クロロ-4-メチルベンゾニトリル、2,4-ジメトキシベンゾニトリル、2-メチル-4-クロロベンゾニトリル
など）、シアノ置換ピリジン（たとえば4-シアノ-3-クロロピリジン）、および他の市販
または容易に合成される置換または非置換アリールニトリルおよびヘテロアリールニトリルが含まれる。
ン-2-イル、5-メトキシピリジン-2-イルアミン、3-クロロピリジン-4-イルアミン、2-N-
モルホリニルピリジン-5-イルなど）、および他の市販または容易に合成される置換また
は非置換アリールアミンおよびヘテロアリールアミンが含まれる。適切なシアノ化合物には、置換ベンゾニトリル（たとえば2-クロロベンゾニトリル、2-フルオロベンゾニトリル、2-メトキシベンゾニトリル、2-メチルベンゾニトリル、2,4-ジクロロベンゾニトリル、2,4-ジフルオロベンゾニトリル、2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル、2-クロロ-4-メチルベンゾニトリル、2,4-ジメトキシベンゾニトリル、2-メチル-4-クロロベンゾニトリル
など）、シアノ置換ピリジン（たとえば4-シアノ-3-クロロピリジン）、および他の市販
または容易に合成される置換または非置換アリールニトリルおよびヘテロアリールニトリルが含まれる。
次いで中間体(9a)を3-ブロモ-2-オキソ-プロピオン酸（Rはアルキル基、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、ベンジルなどである）と縮合させて、環化4-ヒドロキシ-4,5-ジ
ヒドロ-1H-イミダゾールエステル(9b)を製造することができる：Khanna, I.K., et al., J. Med. Chem., 40, 1634 (1997)に記載のものと同様な方法を使用。たとえばアミジン中間体(8a)を極性溶媒（たとえばイソプロパノール）中で緩和な塩基（たとえば炭酸水素ナトリウム）の存在下に還流する。一般にこの反応（すなわち、環化、続いて脱水）は目的とするイミダゾールエステル中間体(9c)まで直接に進行する。場合により、目的イミダゾールエステル(9c)を得るためにカルビノール縮合物(9b)を酸触媒（たとえば還流トルエン中のトルエンスルホン酸）で脱水することが必要であろう。
ル、エチル、プロピル、ベンジルなどである）と縮合させて、環化4-ヒドロキシ-4,5-ジ
ヒドロ-1H-イミダゾールエステル(9b)を製造することができる：Khanna, I.K., et al., J. Med. Chem., 40, 1634 (1997)に記載のものと同様な方法を使用。たとえばアミジン中間体(8a)を極性溶媒（たとえばイソプロパノール）中で緩和な塩基（たとえば炭酸水素ナトリウム）の存在下に還流する。一般にこの反応（すなわち、環化、続いて脱水）は目的とするイミダゾールエステル中間体(9c)まで直接に進行する。場合により、目的イミダゾールエステル(9c)を得るためにカルビノール縮合物(9b)を酸触媒（たとえば還流トルエン中のトルエンスルホン酸）で脱水することが必要であろう。
イミダゾールエステル(9c)は、4-ヒドロキシ-4,5-ジヒドロ中間体(9b)から、当業者に
周知の標準脱水法により製造できる。たとえば中間体(9b)を還流トルエン中でp-トルエンスルホン酸１水和物により処理することができる。あるいは、中間体(9b)をメタンスルホニルクロリドで塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下に処理してもよい。
周知の標準脱水法により製造できる。たとえば中間体(9b)を還流トルエン中でp-トルエンスルホン酸１水和物により処理することができる。あるいは、中間体(9b)をメタンスルホニルクロリドで塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下に処理してもよい。
中間体(9d、L1はハロゲン)は、イミダゾールエステル(9c)から、ハロゲン化剤、たとえば臭素、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ素またはN-ヨードスクシンイミドを用いて、適切なプロトン溶媒、たとえば氷酢酸もしくはトリフルオロ酢酸、または非プロトン溶媒、たとえばアセトニトリル、エーテルまたはTHF中、35〜100℃の反応温度で合成することができる。(9d)を、アルキルリチウム塩基、好ましくはn-BuLiもしくはt-ブチルリチウム、またはアルキルグリニャール試薬、たとえばMeMgBrもしくはEtMgBrにより、極性非プロトン溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサンまたはTHF中、-100〜-78℃の反応温度で金属交換し、続いてホルミル同等物、たとえばDMF、ホルミルピペリジンまたはギ酸エチル
で処理すると、アルデヒド誘導体(9e)が得られる。あるいは、(8e)は(9c)から直接製造できる：(1) POCl3またはPOBr3により、溶媒、たとえばDMF中、35〜100℃の反応温度で処理し、続いて加水分解する；または(2)その場で数当量のVilsmeier試薬(POCl3またはPOBr3
、DMF中)を非プロトン溶媒、たとえばCH2Cl2またはジクロロメタン中に調製し、続いて加水分解する。中間体(1c)から中間体(1d)への変換について反応経路Ｉに記載した方法により、アルデヒド中間体(9e)をヒドロキシ中間体(8c)に変換できる。
で処理すると、アルデヒド誘導体(9e)が得られる。あるいは、(8e)は(9c)から直接製造できる：(1) POCl3またはPOBr3により、溶媒、たとえばDMF中、35〜100℃の反応温度で処理し、続いて加水分解する；または(2)その場で数当量のVilsmeier試薬(POCl3またはPOBr3
、DMF中)を非プロトン溶媒、たとえばCH2Cl2またはジクロロメタン中に調製し、続いて加水分解する。中間体(1c)から中間体(1d)への変換について反応経路Ｉに記載した方法により、アルデヒド中間体(9e)をヒドロキシ中間体(8c)に変換できる。
アルデヒド中間体(9e)は、下記の反応経路Ｘに示す一般的経路により合成することもできる。
中間体(9a)を3-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-酪酸アルキルエステル誘導体(10a)（4-ヒドロキシ置換基に適切な保護基をもつもの）と縮合させて環化中間体(10b)を製造し、
これを前記に従って脱水してイミダゾイル中間体(10c)を得ることができる。中間体(10c)の5-ヒドロキシメチル基上の保護基(Pg)は、その後、当業者に周知の標準法により除去できる。次いで中間体(10d)を、Tett. Lett., 35, 9391-4 (1994)またはJ. Het. Chem., 39, 841-844 (2002)に記載のものと同様な酸化法により(9e)に変換できる。たとえば5-ヒドロキシメチルイミダゾリル誘導体(9d)を、塩化オキサリル、DMSO、および第三級アミン塩基、たとえばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンにより、ハロゲン化溶媒、たとえばCH2Cl2またはCHCl3中で処理することができる。あるいは、中間体(10d)をMnO2により、極性または非極性溶媒、たとえばMeOH、アセトン、ジオキサン、エーテル、CH2Cl2またはCHCl3中で酸化することができる。
これを前記に従って脱水してイミダゾイル中間体(10c)を得ることができる。中間体(10c)の5-ヒドロキシメチル基上の保護基(Pg)は、その後、当業者に周知の標準法により除去できる。次いで中間体(10d)を、Tett. Lett., 35, 9391-4 (1994)またはJ. Het. Chem., 39, 841-844 (2002)に記載のものと同様な酸化法により(9e)に変換できる。たとえば5-ヒドロキシメチルイミダゾリル誘導体(9d)を、塩化オキサリル、DMSO、および第三級アミン塩基、たとえばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンにより、ハロゲン化溶媒、たとえばCH2Cl2またはCHCl3中で処理することができる。あるいは、中間体(10d)をMnO2により、極性または非極性溶媒、たとえばMeOH、アセトン、ジオキサン、エーテル、CH2Cl2またはCHCl3中で酸化することができる。
上記の反応経路ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸに記載の方法で製造できる式(I-H)の化合物の
代表例には、下記のものが含まれる：2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-
オン；2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-
ジヒドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および3-(4-クロロフェニ
ル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン。
代表例には、下記のものが含まれる：2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-
オン；2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-
ジヒドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および3-(4-クロロフェニ
ル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン。
Aが炭素であり、Bが窒素であり、XがNである本発明化合物は、反応経路ＸＩに示すように製造することができる。
化合物(9d, L = Br)について反応経路ＩＸに示したように製造した中間体(11a)を、ア
ンモニア同等物、たとえばリチウムビス(トリメチルシリル)アミドにより、触媒量のPd(dba)2、およびホスフィン配位子、たとえばP(t-Bu)3の存在下に、非極性溶媒（たとえばトルエン）中、23℃から還流までの範囲の温度で処理して、中間体(11b)を得ることができ
る。関連方法の例はLee et al., Organic Letters, 3, 2729-273 (2001)に記載されてい
る。(11b)を、R4aが水素またはR4である適切に保護されたアミノアルデヒド誘導体(11c)
（たとえば、R4a= Hの場合はN-(2-オキソエチル)カルバミン酸t-ブチル）および還元剤（たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリド）で処理して、中間体(11e)を得ることができる(たとえばEP 1329160を参照)。あるいは、
アミン(11b)を標準条件下で酸(11d)によりアシル化し、次いでこれを前記に従って還元して（たとえばBH3）、アミン(11e)を得ることができる。(11e)中のカルボキシ保護基を、
アルコール系溶媒中のK2CO3水溶液で、またはアルカリ塩基、たとえば極性溶媒（たとえ
ばエタノール）中のKOHで加水分解して、中間体(11f)を得ることができる。(11f)中のア
ミノ基を標準法により脱保護すると中間体(11g)が得られ、これを前記に従って環化して
ラクタム(I-I, R4a = H)または化合物(I-J, R4a = R4)を形成することができる。あるい
は、(11e)中のアミノ保護基を除去し、生成物を前記に従ってアルコール系溶媒（たとえ
ばメタノール）中の塩基（たとえばナトリウムメトキシド）で、または酸（たとえばPPA
）で処理して、ラクタム(I-I, R4a = H)または化合物 (I-J, R4a = R4)を得ることができる。式(I-J)および(I-K)の化合物は(I-I)から、反応経路Ｖ〜ＶＩＩにピラゾリル類似体(I-D)および(I-E)について記載したように製造することができる。
ンモニア同等物、たとえばリチウムビス(トリメチルシリル)アミドにより、触媒量のPd(dba)2、およびホスフィン配位子、たとえばP(t-Bu)3の存在下に、非極性溶媒（たとえばトルエン）中、23℃から還流までの範囲の温度で処理して、中間体(11b)を得ることができ
る。関連方法の例はLee et al., Organic Letters, 3, 2729-273 (2001)に記載されてい
る。(11b)を、R4aが水素またはR4である適切に保護されたアミノアルデヒド誘導体(11c)
（たとえば、R4a= Hの場合はN-(2-オキソエチル)カルバミン酸t-ブチル）および還元剤（たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリド）で処理して、中間体(11e)を得ることができる(たとえばEP 1329160を参照)。あるいは、
アミン(11b)を標準条件下で酸(11d)によりアシル化し、次いでこれを前記に従って還元して（たとえばBH3）、アミン(11e)を得ることができる。(11e)中のカルボキシ保護基を、
アルコール系溶媒中のK2CO3水溶液で、またはアルカリ塩基、たとえば極性溶媒（たとえ
ばエタノール）中のKOHで加水分解して、中間体(11f)を得ることができる。(11f)中のア
ミノ基を標準法により脱保護すると中間体(11g)が得られ、これを前記に従って環化して
ラクタム(I-I, R4a = H)または化合物(I-J, R4a = R4)を形成することができる。あるい
は、(11e)中のアミノ保護基を除去し、生成物を前記に従ってアルコール系溶媒（たとえ
ばメタノール）中の塩基（たとえばナトリウムメトキシド）で、または酸（たとえばPPA
）で処理して、ラクタム(I-I, R4a = H)または化合物 (I-J, R4a = R4)を得ることができる。式(I-J)および(I-K)の化合物は(I-I)から、反応経路Ｖ〜ＶＩＩにピラゾリル類似体(I-D)および(I-E)について記載したように製造することができる。
式(I-J)の化合物は、化合物(I-I)から反応経路ＸＩＩに示す経路で製造することもできる。
中間体(11a)とエチレンジアミンまたは適宜置換されたエチレンジアミン誘導体および
酸化銅(II)を、溶媒、たとえばピリジン中で、塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下に反応させると中間体(12a)が得られ、これを塩基性(NaOMe/MeOH)または酸性(PPA)条件下で環化させて中間体(11h, R4a = H)または化合物(I-I、R4a = R4)を得ることができる。ある
いは、エステル(12a)を加水分解して酸(11g)を得ることができる。反応経路ＸＩに記載した方法を用いて、中間体(11g)および化合物(I-I)を式(I-J)の化合物に変換できる。
酸化銅(II)を、溶媒、たとえばピリジン中で、塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下に反応させると中間体(12a)が得られ、これを塩基性(NaOMe/MeOH)または酸性(PPA)条件下で環化させて中間体(11h, R4a = H)または化合物(I-I、R4a = R4)を得ることができる。ある
いは、エステル(12a)を加水分解して酸(11g)を得ることができる。反応経路ＸＩに記載した方法を用いて、中間体(11g)および化合物(I-I)を式(I-J)の化合物に変換できる。
上記の反応経路ＸＩおよびＸＩＩに記載の方法で製造できる式(I-I)、(I-J)または(I-K
)の化合物の代表例には、下記のものが含まれる：3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフ
ェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オ
ン；および3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン
。
)の化合物の代表例には、下記のものが含まれる：3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフ
ェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オ
ン；および3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン
。
反応経路ＸＩＩＩは、Aが窒素であり、Bが炭素であり、XがS、SOまたはSO2である式(I-L)、(I-M)および(I-N)の本発明化合物の製造を記載する。
化合物(13a, 参照：Andreichikov et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl., 23(4), 798-792 (1987))とチオ酢酸を、極性非プロトン溶媒（たとえばエーテルまたはTHF）
中、アミン塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下に0〜100℃の温度で反応させると、中間体(13b)が得られる。(13b)と置換ヒドラジノ誘導体(R0NHNH2)を酸触媒（たとえば
硫酸、酢酸）の存在下に、溶媒、たとえばエタノール、イソプロパノールまたはトルエン
中で縮合させて、ピラゾリル中間体(13c)を得ることができる。チオアセチル保護基を、
還元剤、たとえばLiBH4により、極性溶媒、たとえばTHF中、0〜80℃の温度で除去して、4-メルカプト-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アルキルエステル誘導体(13d)を得ることがで
きる。化合物(13d)と適宜置換された、または置換されていないβ-ハロエチレンアミン誘導体（アミノ基は適切な基(すなわちPg)で保護されている）を、緩和な塩基（たとえばNa2CO3、K2CO3）の存在下で反応させることができる。アミノ基を標準条件下で脱保護する
と(13f)などの化合物が得られ、これを先の記載に従って酸（たとえばPPA）または塩基（たとえばNaOMe/MeOH）の存在下で環化することができる。(13g)を反応経路ＩＶに示した
ものと同様な方法によりアルキル化して、(I-L)などの化合物を得ることができる。化合
物(I-L)を、酸化剤、たとえばm-クロロ過安息香酸(m-CPBA)またはオキサジリジンにより
、対応するスルホキシド(I-M)またはスルホン(I-N)に変換できる；硫黄原子の酸化状態は反応時間に依存する。
中、アミン塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下に0〜100℃の温度で反応させると、中間体(13b)が得られる。(13b)と置換ヒドラジノ誘導体(R0NHNH2)を酸触媒（たとえば
硫酸、酢酸）の存在下に、溶媒、たとえばエタノール、イソプロパノールまたはトルエン
中で縮合させて、ピラゾリル中間体(13c)を得ることができる。チオアセチル保護基を、
還元剤、たとえばLiBH4により、極性溶媒、たとえばTHF中、0〜80℃の温度で除去して、4-メルカプト-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アルキルエステル誘導体(13d)を得ることがで
きる。化合物(13d)と適宜置換された、または置換されていないβ-ハロエチレンアミン誘導体（アミノ基は適切な基(すなわちPg)で保護されている）を、緩和な塩基（たとえばNa2CO3、K2CO3）の存在下で反応させることができる。アミノ基を標準条件下で脱保護する
と(13f)などの化合物が得られ、これを先の記載に従って酸（たとえばPPA）または塩基（たとえばNaOMe/MeOH）の存在下で環化することができる。(13g)を反応経路ＩＶに示した
ものと同様な方法によりアルキル化して、(I-L)などの化合物を得ることができる。化合
物(I-L)を、酸化剤、たとえばm-クロロ過安息香酸(m-CPBA)またはオキサジリジンにより
、対応するスルホキシド(I-M)またはスルホン(I-N)に変換できる；硫黄原子の酸化状態は反応時間に依存する。
上記の反応経路ＸＩＩＩに記載の方法で製造できる式(I-L)、(I-M)または(I-N)の化合
物の代表例には、下記のものが含まれる：3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロ
エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および3-(4-クロロ
フェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン。
物の代表例には、下記のものが含まれる：3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロ
エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および3-(4-クロロ
フェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン。
反応経路ＸＩＶは、Aが炭素であり、Bが窒素であり、XがS、SOまたはSO2である式(I-O)、(I-P)および(I-Q)の本発明化合物の製造を記載する。
化合物(11a)とシステアミンまたは置換2-アミノ-プロパン-1-チオール誘導体を、溶媒
、たとえばDMF中、塩基、たとえば1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)の存在下で反応させると中間体(14a)が得られ、次いでこれを酸性（たとえばポリリン酸(PPA)）または塩基性（たとえばNaOMe/MeOH）条件下で環化して、中間体(14b, R4a = H)または化合物(I-O, R4a = R4)を得ることができる。(14b)を反応経路Ｖに示したものと同様な方
法でアルキル化して、(I-O)などの化合物を得ることができる。化合物(I-O)を、前記に従って酸化剤により対応するスルホキシド(I-P)またはスルホン(I-Q)に変換できる。
、たとえばDMF中、塩基、たとえば1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)の存在下で反応させると中間体(14a)が得られ、次いでこれを酸性（たとえばポリリン酸(PPA)）または塩基性（たとえばNaOMe/MeOH）条件下で環化して、中間体(14b, R4a = H)または化合物(I-O, R4a = R4)を得ることができる。(14b)を反応経路Ｖに示したものと同様な方
法でアルキル化して、(I-O)などの化合物を得ることができる。化合物(I-O)を、前記に従って酸化剤により対応するスルホキシド(I-P)またはスルホン(I-Q)に変換できる。
上記の反応経路ＸＩＶに記載の方法で製造できる式(I-O)、(I-P)および(I-Q)の化合物
の代表例には、下記のものが含まれる：2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-
オン；2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および2-(2-クロロフ
ェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒ
ドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン。
の代表例には、下記のものが含まれる：2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-
オン；2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および2-(2-クロロフ
ェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒ
ドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン。
Aが炭素であり、Bが窒素であり、XがC(R2b)(R2c)である式(I-R)の化合物は、反応経路
ＸＶに示すように製造することができる。
ＸＶに示すように製造することができる。
イミダゾリル中間体(11a)を反応経路ＩＶに記載のものと同様な方法で中間体(15e)に変換できる。(15e)を強塩基（たとえば水素化ナトリウム）により非プロトン溶媒（たとえ
ばTHF）中で処理して、式(I-R)の化合物を得ることができる。
ばTHF）中で処理して、式(I-R)の化合物を得ることができる。
上記の反応経路ＸＩＶに記載の方法で製造できる式(I-R)の化合物の代表例には、下記
のものが含まれる：2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-5-(2,2-ジフルオロプ
ロピル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-5H-1,3,5-トリアザ-アズレン-4-オン；2-(2-クロロフェ
ニル)-1-(4-クロロフェニル)-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-5H-1,3,5-トリアザ-アズレン-4-オン；および2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-8,8-ジメチル-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-5H-1,3,5-トリアザ-アズレン-4-オン。
のものが含まれる：2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-5-(2,2-ジフルオロプ
ロピル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-5H-1,3,5-トリアザ-アズレン-4-オン；2-(2-クロロフェ
ニル)-1-(4-クロロフェニル)-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-5H-1,3,5-トリアザ-アズレン-4-オン；および2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-8,8-ジメチル-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-5H-1,3,5-トリアザ-アズレン-4-オン。
当業者に既知の分離および精製のための一般的な方法および／または技術を用いて、本発明化合物およびそれに関連する各種の中間体を単離できる。そのような方法は当業者に周知であり、たとえばあらゆるタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および分別（たとえば液-液）抽出法がこれに含ま
れる。
れる。
本発明化合物を単離してそのまま、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物および／または水和物の形で使用できる。用語「塩類」は、本発明化合物の無機塩および有機塩を表わす。これらの塩類は、化合物の最終的な単離および精製の途中でその場において調製でき、あるいは本発明化合物またはプロドラッグを別個に適切な有機または無機の酸または塩基と反応させ、こうして形成された塩を単離することができる。代表的な塩類には、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン塩などが含まれる。これらは下記のものを含有することができる：アルカリ金属およびアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムをベースとするカチオン、ならびにアミンカチオン：これにはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれるが、これらに限定されない。たとえばBerge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)を参照。
用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の医薬的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を与える化合物を意味する。この変換は、多様な機序、たとえば血中での加水分解により起きる可能性がある。プロドラッグの使用についての考察は、T. Higuchi and W. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」 Vol. 14, A.C.S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, 編者 Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に示されている。
たとえば本発明化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグはカルボン酸基の水素原子をたとえば下記のもので置換したエステルを含むことができる：(C1-C8)アルキ
ル、(C2-C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子をもつ1-(アルカノイルオキ
シ)エチル、5〜10個の炭素原子をもつ1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3〜6個の炭素原子をもつアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子をもつ1-(アル
コキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子をもつ1-メチル-1-(アルコキシカル
ボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子をもつN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル
、4〜10個の炭素原子をもつ1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル
、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル（たとえばβ-ジメチルアミノエチル）、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-、またはモルホリノ(C2-C3)アルキル。
ル、(C2-C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子をもつ1-(アルカノイルオキ
シ)エチル、5〜10個の炭素原子をもつ1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3〜6個の炭素原子をもつアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子をもつ1-(アル
コキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子をもつ1-メチル-1-(アルコキシカル
ボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子をもつN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル
、4〜10個の炭素原子をもつ1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル
、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル（たとえばβ-ジメチルアミノエチル）、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-、またはモルホリノ(C2-C3)アルキル。
同様に、本発明化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグはアルコール基の水素原子をたとえば下記の基で置換することにより形成できる：(C1-C6)アルカノイルオ
キシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカル
ボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、α-アミノ(C1-C4)アルカノ
イル、アリールアシルおよびα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシル（これらにおいて各α-アミノアシル基は独立して天然L-アミノ酸から選択される）、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)アルキル)2またはグリコシル（ヘミアセタール形の炭水化物のヒ
ドロキシ基を除くことにより得られる基）。
キシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカル
ボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、α-アミノ(C1-C4)アルカノ
イル、アリールアシルおよびα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシル（これらにおいて各α-アミノアシル基は独立して天然L-アミノ酸から選択される）、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)アルキル)2またはグリコシル（ヘミアセタール形の炭水化物のヒ
ドロキシ基を除くことにより得られる基）。
本発明化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグはアミン基の水素原子をたとえば下記の基で置換することにより形成できる：R-カルボニル、RO-カルボニル、NRR'-カルボニル［これらにおいてRおよびR'はそれぞれ独立して(C1-C10)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ベンジルであり、あるいはR-カルボニルは天然α-アミノアシル、または天然
α-アミノアシル-天然α-アミノアシルである］、C(OH)C(O)OY'［Y'はH、(C1-C6)アルキ
ルまたはベンジルである］、-C(OY0)Y1［Y0は(C1-C4)アルキルであり、Y1は(C1-C6)アル
キル、カルボキシ(C1-C6)アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、またはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノアルキルである］、-C(Y2)Y3［Y2はHまたはメチルであり、Y3はモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン-1-イルまたはピロリジン-1-イルである］。
α-アミノアシル-天然α-アミノアシルである］、C(OH)C(O)OY'［Y'はH、(C1-C6)アルキ
ルまたはベンジルである］、-C(OY0)Y1［Y0は(C1-C4)アルキルであり、Y1は(C1-C6)アル
キル、カルボキシ(C1-C6)アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、またはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノアルキルである］、-C(Y2)Y3［Y2はHまたはメチルであり、Y3はモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン-1-イルまたはピロリジン-1-イルである］。
本発明化合物は不斉中心またはキラル中心をもつ場合があり、したがって異なる立体異性体の形で存在する可能性がある。すべての立体異性体形の本発明化合物およびその混合物（ラセミ混合物を含む）が本発明の一部を構成するものとする。さらに、本発明にはすべての幾何異性体および位置異性体が含まれる。たとえば本発明化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス-およびトランス-形の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に含まれる。
ジアステレオマー混合物をそれらの物理化学的相異に基づいて、当業者に周知の方法、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によりそれらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適切な光学活性化合物（たとえばキラル助剤、たとえばキラルアルコールまたはモッシャー(Mosher)の酸塩化物）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（たとえば加水分解）することにより、分離できる。同様に、ある本発明化合物はアトロプ異性体（たとえば置換ビアリール）である場合があり、これらも本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムを用いて分離することもできる。
本発明化合物は、非溶媒和形で、および医薬的に許容できる溶媒、たとえば水、エタノールなどとの溶媒和形で存在する可能性があり、本発明には溶媒和形および非溶媒和形の両方が含まれるものとする。
本発明の中間体および化合物が異なる互変異性体の形で存在する可能性もあり、それらのすべての形が本発明の範囲に含まれるものとする。用語「互変異性体」または「互変異性体形」は、異なるエネルギーをもち、低いエネルギーバリヤーを介して相互変換可能な構造異性体を表わす。たとえばプロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、プロトンの移動による相互変換体、たとえばケト-エノールおよびイミ
ン-エナミン異性体が含まれる。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが2つの環窒素原子間で移動しうるイミダゾール部分である。原子価互変異性体には、ある結合電子の再構成による相互変換体が含まれる。
ン-エナミン異性体が含まれる。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが2つの環窒素原子間で移動しうるイミダゾール部分である。原子価互変異性体には、ある結合電子の再構成による相互変換体が含まれる。
本発明には、同位体標識した本発明化合物（中間体を含む）も含まれ、これらは１個以
上の原子が自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子で交換されたという事実以外は、本明細書に示したものと同一である。本発明の中間体または化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、たとえばそれぞれ2H、3H、11C
、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125Iおよび36Clが
含まれる。
上の原子が自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子で交換されたという事実以外は、本明細書に示したものと同一である。本発明の中間体または化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、たとえばそれぞれ2H、3H、11C
、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125Iおよび36Clが
含まれる。
特定の同位体標識した本発明化合物（たとえば3Hおよび14Cで標識したもの）は、化合
物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化(すなわち3H)および／または炭素-14(すなわち14C)同位体は、それらの調製の容易さおよび検出適性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウム(すなわち2H)による置換は、より大きな代謝安定性から得られる療法上の特定の利点（たとえばインビボ半減期の延長または投与必要量の減少）をもたらすことができ、状況によっては好ましい場合がある。陽電子放出同位体、たとえば15O、13N、11Cおよび18Fは、基質の受容体占有を調べるためのポジトロンエミッショントモグラフィー(PET)試験に有用である。同位体標識し
た本発明化合物は一般に、本明細書の反応経路および／または実施例に開示したものと同様な方法に従い、同位体標識していない試薬の代わりに同位体標識した試薬を用いて製造できる。
物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化(すなわち3H)および／または炭素-14(すなわち14C)同位体は、それらの調製の容易さおよび検出適性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウム(すなわち2H)による置換は、より大きな代謝安定性から得られる療法上の特定の利点（たとえばインビボ半減期の延長または投与必要量の減少）をもたらすことができ、状況によっては好ましい場合がある。陽電子放出同位体、たとえば15O、13N、11Cおよび18Fは、基質の受容体占有を調べるためのポジトロンエミッショントモグラフィー(PET)試験に有用である。同位体標識し
た本発明化合物は一般に、本明細書の反応経路および／または実施例に開示したものと同様な方法に従い、同位体標識していない試薬の代わりに同位体標識した試薬を用いて製造できる。
本発明化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態および障害の処置に有用である；したがって、本発明の他の態様は、療法有効量の本発明化合物、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物である。
一般的な配合物は、本発明化合物、およびキャリヤー、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。適切なキャリヤー、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ろう、水溶性および／または水膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の材料、ゼラチン、油、溶剤、水なの材料がこれに含まれる。用いられる具体的なキャリヤー、希釈剤または賦形剤は、本発明化合物を適用する手段および目的に依存するであろう。溶剤は一般に、当業者が安全であると認める溶剤(GRAS)に基づいて選択される。一般に、安全な溶剤は無毒性の水性溶剤、たとえば水、および水に可溶性または混和性である他の無毒性溶剤である。適切な水性溶剤には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえばPEG400、PEG300）など、およびそれらの混合物が含まれる。本発明の配合物は、１種類以上の緩衝剤、安全剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香料、および薬物（すなわち本発明化合物およびその医薬組成物）に好ましい外観を与え、または医薬製品（すなわち医薬）の調製を補助するための他の既知の添加剤をも含有することができる。
配合物は一般的な溶解法および混合法を用いて調製できる。たとえばバルク薬物（すなわち本発明化合物または安定化した形の化合物（たとえばシクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成剤との複合体））を、１種類以上の前記賦形剤の存在下で適切な溶剤に溶解する。水溶性の低い化合物の溶解度は、噴霧乾燥した分散液の使用によって高めることができる：たとえばTakeuchi, H., et al., 「噴霧乾燥溶剤沈降法および崩壊剤による、水溶性の低い薬物（トルブタミド(tolbutamide)）の溶解度向上」, J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987)に記載。
本発明化合物は、薬物の投与を制御しやすくするために、また好ましくかつ取り扱いやすい製剤を患者に提供するために、一般に医薬剤形として配合される。
使用するための医薬組成物（または配合物）は、その薬物を適用するために用いる方法
に応じて多様な様式で包装される。一般に販売用の物品には、適切な剤形の医薬配合物を入れた容器が含まれる。適切な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属製の筒などがこれに含まれる。容器は、パッケージ内容物に不注意に触れるのを防ぐためのいたずら防止装置を含むこともできる。さらに、容器には容器の内容物を記載したラベルを貼付する。ラベルには適切な警告を含めることもできる。
使用するための医薬組成物（または配合物）は、その薬物を適用するために用いる方法
に応じて多様な様式で包装される。一般に販売用の物品には、適切な剤形の医薬配合物を入れた容器が含まれる。適切な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属製の筒などがこれに含まれる。容器は、パッケージ内容物に不注意に触れるのを防ぐためのいたずら防止装置を含むこともできる。さらに、容器には容器の内容物を記載したラベルを貼付する。ラベルには適切な警告を含めることもできる。
本発明はさらに、動物においてカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害を処置する方法であって、その処置を必要とする動物に、療法有効量の本発明化合物を投与するか、あるいは療法有効量の本発明化合物および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明方法は、カンナビノイド受容体（特にCB1受容体）アンタゴニストにより
調節される疾患、状態および／または障害を処置するのに特に有用である。
調節される疾患、状態および／または障害を処置するのに特に有用である。
予備試験により、下記の疾患、状態および／または障害がカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節されることが示された：摂食障害（たとえば暴飲摂食障害、食欲低下、および食欲異常亢進）、減量または体重制御（たとえばカロリーまたは食物の摂取量抑制、および／または食欲抑制）、肥満症、うつ病、異型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、行動性嗜癖、報酬関連行動の抑制（たとえば条件付き場所回避、たとえばコカインおよびモルフィン誘発による条件付き場所嗜好性の抑制）、物質乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール症（たとえばアルコール中毒、嗜癖および／または依存症；禁断症状の治療、アルコール摂取の欲求抑制および再発予防を含む）、タバコ中毒（たとえば喫煙の嗜癖、休止および／または依存症；喫煙の欲求抑制および再発予防を含む）、認知症（記憶喪失、アルツハイマー病、加齢性認知症、血管性認知症、軽症認知障害、加齢性認知減退、および軽症神経認知障害を含む）、雄性性的機能障害（たとえば勃起困難）、発作障害、てんかん、炎症、消化器障害（たとえば消化器運動機能障害または腸性前方突進）、注意欠陥障害(ADD；活動亢進性注意欠陥障害(ADHD)を含む)、パーキンソン病、およびII
型糖尿病。
型糖尿病。
したがって本発明化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害を処置するのに有用である。よって本発明化合物（本発明に用いる医薬組成物および方法を含む）は、本明細書に記載する療法用途のための医薬の製造に使用できる。
カンナビノイド受容体アンタゴニストが有効である他の疾患、状態および／または障害には、下記のものが含まれる：月経前症候群または後期黄体期症候群、片頭痛、パニック障害、不安、外傷後症候群、社会恐怖症、非認知症個体における認知障害、非健忘性軽症認知障害、術後認知減退、衝動性行動関連障害（たとえば分断性行動障害（たとえば不安／うつ病、実行機能（executive function）改善、チック障害、伝導障害および／または反抗挑戦性障害）、成人人格障害（たとえば境界型人格障害および反社会的人格障害）、衝動性行動関連疾患（たとえば物質乱用、性欲倒錯および自傷）、および衝動制御障害（たとえば間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、病的賭博、および抜毛癖））、強迫性障害、慢性疲労症候群、雄性性的機能障害（たとえば早漏）、雌性性的機能障害、睡眠障害（たとえば睡眠無呼吸）、自閉症、無言症、神経変性性運動障害、軸索傷害、中枢神経系損傷（たとえば外傷）、卒中、神経変性性疾患または毒性もしくは感染性の中枢神経系疾患（たとえば脳脊髄炎または髄膜炎）、心血管障害（たとえば血栓症）、および糖尿病。
本発明化合物は、１日当たり約0.7〜約7,000 mgの投与レベルで患者に投与できる。体
重約70 kgの普通の成人には、約0.01〜約100 mg/kg体重の用量で一般に十分である。しかし、処置される対象の年齢および体重、意図する投与経路、投与する個々の化合物などに
応じて、一般的な投与範囲の若干の変更が要求される可能性がある。個々の患者についての用量範囲および最適用量の決定は、本明細書の開示内容により当業者が容易になしうる範囲のものである。本発明化合物を持続放出、制御放出、および遅延放出配合物に使用でき、これらの形態も当業者に周知であることも留意すべきである。
重約70 kgの普通の成人には、約0.01〜約100 mg/kg体重の用量で一般に十分である。しかし、処置される対象の年齢および体重、意図する投与経路、投与する個々の化合物などに
応じて、一般的な投与範囲の若干の変更が要求される可能性がある。個々の患者についての用量範囲および最適用量の決定は、本明細書の開示内容により当業者が容易になしうる範囲のものである。本発明化合物を持続放出、制御放出、および遅延放出配合物に使用でき、これらの形態も当業者に周知であることも留意すべきである。
本発明化合物は、本明細書に記載する疾患、状態および／または障害の処置のための他の医薬と併用できる。したがって本発明化合物を他の医薬と組合わせ投与することを含む処置方法も提供される。本発明化合物と組み合わせて使用できる適切な医薬には下記のものが含まれる：抗肥満症薬、たとえばアポリポタンパク質-B分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ-B/MTP）阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼ-1（11b-HSD 1型）阻害薬、ペプチドYY3-36またはその類似体、MCR-4アゴニスト、コレシストキニン-A（CCK-A）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬（たとえばシブトラ
ミン(sibutramine)）、交感神経様作用薬、β3アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（たとえばブロモクリプチン(bromocriptine)）、メラニン細胞刺激ホルモ
ン受容体類似体、5-HT2c受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（OBタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ゲラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬（たとえばテトラヒドロリプスタチン(tetrahydrolipstatin)、
すなわちオルリスタット(orlistat)）、食欲抑制薬（たとえばボンベシンアゴニスト）、神経ペプチド-Y受容体アンタゴニスト、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（たとえばAxokine(商標)、Regeneron Pharmaceuticals, Inc., ニューヨーク州タリータウン、およびProcter & Gamble Companyオハイオ州シンシナチから入手）、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタ
ゴニストまたはインバースアゴニスト、およびニューロメジンU受容体アゴニストなど。
他の抗肥満症薬（以下の好ましい医薬を含む）は当業者に周知であり、あるいは本明細書の開示内容から自明である。
ーゼ-1（11b-HSD 1型）阻害薬、ペプチドYY3-36またはその類似体、MCR-4アゴニスト、コレシストキニン-A（CCK-A）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬（たとえばシブトラ
ミン(sibutramine)）、交感神経様作用薬、β3アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（たとえばブロモクリプチン(bromocriptine)）、メラニン細胞刺激ホルモ
ン受容体類似体、5-HT2c受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（OBタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ゲラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬（たとえばテトラヒドロリプスタチン(tetrahydrolipstatin)、
すなわちオルリスタット(orlistat)）、食欲抑制薬（たとえばボンベシンアゴニスト）、神経ペプチド-Y受容体アンタゴニスト、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（たとえばAxokine(商標)、Regeneron Pharmaceuticals, Inc., ニューヨーク州タリータウン、およびProcter & Gamble Companyオハイオ州シンシナチから入手）、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタ
ゴニストまたはインバースアゴニスト、およびニューロメジンU受容体アゴニストなど。
他の抗肥満症薬（以下の好ましい医薬を含む）は当業者に周知であり、あるいは本明細書の開示内容から自明である。
特に好ましいものは、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、プソイドエフェドリンおよびペプチドYY3-36またはその類似体よりなる群から選択される抗肥満症薬である。好ましくは、本発明化合物およびその組合わせ療法薬は運動および顕著な食事療法と組み合わせて投与される。
本発明の組合わせ剤、医薬組成物および方法に使用するための代表的な抗肥満症薬は、当業者に既知の方法で製造できる。たとえばシブトラミンはU.S.P. No. 4,929,629の記載に従って製造でき；ブロモクリプチンはU.S.P. No. 3,752,814および3,752,888の記載に
従って製造でき；オルリスタットはU.S.P. No. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917;およ
び5,643,874の記載に従って製造でき；PYY3-36 (類似体を含む)は米国特許公開No. 2002 / 0141985およびWO 03/027637の記載に従って製造できる。上記に引用した参考文献を本
明細書に援用する。
従って製造でき；オルリスタットはU.S.P. No. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917;およ
び5,643,874の記載に従って製造でき；PYY3-36 (類似体を含む)は米国特許公開No. 2002 / 0141985およびWO 03/027637の記載に従って製造できる。上記に引用した参考文献を本
明細書に援用する。
本発明化合物と組み合わせて投与できる他の適切な医薬には下記のものが含まれる：タバコ中毒の処置のために設計された薬剤（たとえばニコチン受容体部分アゴニスト、塩酸ブプロピオン(bupropion hypochloride) (商品名Zyban(商標)でも知られる)およびニコチン置換療法）、勃起機能不全の処置のために設計された薬剤（たとえばドーパミン作動薬、たとえばアポモルフィン）、ADD/ADHD薬（たとえばRitalin(商標)、Strattera(商標)、Concerta(商標)、およびAdderall(商標)）、およびアルコール症の処置のために設計された薬剤、たとえばオピオイドアンタゴニスト（たとえばナルトレキソン(商品名ReVia(商
標)でも知られる)およびナルメフェン）、ジスルフィラム(disulfiram) (商品名Antabuse(商標)でも知られる)、およびアカンプロゼート(acamprosate) (商品名Campral(商標)で
も知られる)。さらに、アルコール離脱症状を軽減するための薬剤、たとえばベンゾジア
ゼピン類、ベータ-遮断薬、クロニジン（clonidine）、カルバマゼピン（carbamazepine
）、プレガバリン（pregabalin）、ガバペンチン（gabapentin）(Neurontin(商標)）も共投与できる。アルコール症の処置は、好ましくは動機付け増強療法、認知行動療法などの要素を含めた行動療法、およびAlcohol Anonymous (AA)を含めた自助団体への紹介と組み合わせて行われる。
標)でも知られる)およびナルメフェン）、ジスルフィラム(disulfiram) (商品名Antabuse(商標)でも知られる)、およびアカンプロゼート(acamprosate) (商品名Campral(商標)で
も知られる)。さらに、アルコール離脱症状を軽減するための薬剤、たとえばベンゾジア
ゼピン類、ベータ-遮断薬、クロニジン（clonidine）、カルバマゼピン（carbamazepine
）、プレガバリン（pregabalin）、ガバペンチン（gabapentin）(Neurontin(商標)）も共投与できる。アルコール症の処置は、好ましくは動機付け増強療法、認知行動療法などの要素を含めた行動療法、およびAlcohol Anonymous (AA)を含めた自助団体への紹介と組み合わせて行われる。
有用な他の医薬には、下記のものが含まれる：抗高血圧症薬；抗炎症薬（たとえばCOX-2阻害薬）；抗うつ薬（たとえば塩酸フルオキセチン(fluoxetine hydrochloride) (Prozac(商標)）；認知改善薬（たとえば塩酸ドネペジル(donepezil hydrochloride) (Aircept(商標)）および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬）；神経保護薬（たとえばメマン
チン(memantine)）；抗精神病薬（たとえばジプラシドン(ziprasidone) (Geodon(商標)）、リスペリドン(risperidone) (Risperdal(商標))、およびオランザピン(olanzapine) (Zyprexa(商標)））；インスリンおよびインスリン類似体（たとえばLysProインスリン）；GLP-1 (7-37) (インスリノトロピン(insulinotropin))およびGLP-1 (7-36)-NH2；スルホ
ニル尿素およびその類似体：クロルプロパミド（chlorpropamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、トルブタミド（tolbutamide）、トラザミド（tolazamide）、アセトヘキサミド（acetohexamide）、Glypizide(登録商標)、グリメピリド（glimepiride）、レ
パグリニド（repaglinide）、メグリチニド（meglitinide）；ビグアニド類：メトホルミン（metformin）、フェンホルミン（phenformin）、ブホルミン（buformin）；α2-アン
タゴニストおよびイミダゾリン類：ミダグリゾール（midaglizole）、イサグリドール（isaglidole）、デリグリドール（deriglidole）、イダゾキサン（idazoxan）、エファロキサン（efaroxan）、フルパロキサン（fluparoxan）；他のインスリン分泌促進薬：リノグリリド（linogliride）、A-4166；グリタゾン類：シグリタゾン（ciglitazone）、Actos(登録商標) (ピオグリタゾン(pioglitazone))、エングリタゾン（englitazone）、トログ
リタゾン（troglitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、Avandia(登録商標) (BRL49653)；脂肪酸酸化阻害薬：クロモキシル（clomoxir）、エトモキシル（etomoxir）；α-グルコシダーゼ阻害薬：アカルボース（acarbose）、ミグリトール（miglitol）、エミ
グリテート（emiglitate）、ボグリボース（voglibose）、MDL-25,637、カミグリボース
（camiglibose）、MDL-73,945；β-アゴニスト：BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；ホスホジエステラーゼ阻害薬：L-386,398；脂質低下薬：ベンフルオレックス（benfluorex）、フェンフルラミン（fenfluramine）；バナデートおよびバナジウム錯体（たとえばNaglivan(登録商標)）およびペルオクソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害薬；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解薬；ニコチン酸、アシピモックス（acipimox）、WAG 994、プラムリンチド（pramlintide）(Symlin(商標))、AC 2993、ナテグリニド（nateglinide）、アルドースレダクターゼ阻害薬（たとえばゾポルレスタット(zopolrestat)）、グリコーゲンホスホリラー
ゼ阻害薬、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、ナトリウム-水素エクスチェンジャー
１型(NHE-1)阻害薬、および／またはコレステロール生合成阻害薬もしくはコレステロー
ル吸収阻害薬、特にHMG-CoAレダクターゼ阻害薬（たとえばアトルバスタチン（atorvastatin）またはそのヘミカルシウム塩）、またはHMG-CoAシンターゼ阻害薬、またはHMG-CoA
レダクターゼもしくはシンターゼ遺伝子発現阻害薬、CETP阻害薬、胆汁酸封鎖薬、フィブラート類、ACAT阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、酸化防止剤またはナイアシン。本発明化合物は、血漿コレスチロール濃度を低下させる作用をする天然化合物と組み合わせて投与することもできる。そのような天然化合物は一般に栄養薬（nutraceutical）と
呼ばれ、たとえばガーリックエキス、フージア（Hoodia）植物エキスおよびナイアシンがこれに含まれる。
チン(memantine)）；抗精神病薬（たとえばジプラシドン(ziprasidone) (Geodon(商標)）、リスペリドン(risperidone) (Risperdal(商標))、およびオランザピン(olanzapine) (Zyprexa(商標)））；インスリンおよびインスリン類似体（たとえばLysProインスリン）；GLP-1 (7-37) (インスリノトロピン(insulinotropin))およびGLP-1 (7-36)-NH2；スルホ
ニル尿素およびその類似体：クロルプロパミド（chlorpropamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、トルブタミド（tolbutamide）、トラザミド（tolazamide）、アセトヘキサミド（acetohexamide）、Glypizide(登録商標)、グリメピリド（glimepiride）、レ
パグリニド（repaglinide）、メグリチニド（meglitinide）；ビグアニド類：メトホルミン（metformin）、フェンホルミン（phenformin）、ブホルミン（buformin）；α2-アン
タゴニストおよびイミダゾリン類：ミダグリゾール（midaglizole）、イサグリドール（isaglidole）、デリグリドール（deriglidole）、イダゾキサン（idazoxan）、エファロキサン（efaroxan）、フルパロキサン（fluparoxan）；他のインスリン分泌促進薬：リノグリリド（linogliride）、A-4166；グリタゾン類：シグリタゾン（ciglitazone）、Actos(登録商標) (ピオグリタゾン(pioglitazone))、エングリタゾン（englitazone）、トログ
リタゾン（troglitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、Avandia(登録商標) (BRL49653)；脂肪酸酸化阻害薬：クロモキシル（clomoxir）、エトモキシル（etomoxir）；α-グルコシダーゼ阻害薬：アカルボース（acarbose）、ミグリトール（miglitol）、エミ
グリテート（emiglitate）、ボグリボース（voglibose）、MDL-25,637、カミグリボース
（camiglibose）、MDL-73,945；β-アゴニスト：BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；ホスホジエステラーゼ阻害薬：L-386,398；脂質低下薬：ベンフルオレックス（benfluorex）、フェンフルラミン（fenfluramine）；バナデートおよびバナジウム錯体（たとえばNaglivan(登録商標)）およびペルオクソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害薬；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解薬；ニコチン酸、アシピモックス（acipimox）、WAG 994、プラムリンチド（pramlintide）(Symlin(商標))、AC 2993、ナテグリニド（nateglinide）、アルドースレダクターゼ阻害薬（たとえばゾポルレスタット(zopolrestat)）、グリコーゲンホスホリラー
ゼ阻害薬、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、ナトリウム-水素エクスチェンジャー
１型(NHE-1)阻害薬、および／またはコレステロール生合成阻害薬もしくはコレステロー
ル吸収阻害薬、特にHMG-CoAレダクターゼ阻害薬（たとえばアトルバスタチン（atorvastatin）またはそのヘミカルシウム塩）、またはHMG-CoAシンターゼ阻害薬、またはHMG-CoA
レダクターゼもしくはシンターゼ遺伝子発現阻害薬、CETP阻害薬、胆汁酸封鎖薬、フィブラート類、ACAT阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、酸化防止剤またはナイアシン。本発明化合物は、血漿コレスチロール濃度を低下させる作用をする天然化合物と組み合わせて投与することもできる。そのような天然化合物は一般に栄養薬（nutraceutical）と
呼ばれ、たとえばガーリックエキス、フージア（Hoodia）植物エキスおよびナイアシンがこれに含まれる。
追加医薬の投与量も、一般に処置される対象の健康状態、目標とする処置の程度、併用療法があればその性質および種類、ならびに処置の頻度、ならびに目標とする効果の性質
を含めた、多数の要因に依存するであろう。一般に抗肥満症薬の投与量範囲は、１日当たり約0.001〜約100 mg/kg（個体の体重）、好ましくは１日当たり約0.1〜約10 mg/kg（個
体の体重）である。しかし、処置される対象の年齢および体重、意図する投与経路、投与する個々の抗肥満症薬などに応じて、この一般的範囲をある程度変更することが要求される場合もある。個々の患者に対する投与量範囲および最適投与量の決定も、本明細書の開示内容により当業者が容易になしうる範囲のものである。
を含めた、多数の要因に依存するであろう。一般に抗肥満症薬の投与量範囲は、１日当たり約0.001〜約100 mg/kg（個体の体重）、好ましくは１日当たり約0.1〜約10 mg/kg（個
体の体重）である。しかし、処置される対象の年齢および体重、意図する投与経路、投与する個々の抗肥満症薬などに応じて、この一般的範囲をある程度変更することが要求される場合もある。個々の患者に対する投与量範囲および最適投与量の決定も、本明細書の開示内容により当業者が容易になしうる範囲のものである。
本発明方法によれば、本発明化合物、または本発明化合物と少なくとも１種類の追加医薬を、好ましくは医薬組成物の形で、その処置を必要とする対象に投与する。本発明の組合わせ観点においては、本発明化合物と少なくとも１種類の他の医薬を、別個に、または両方を含む医薬組成物として投与することができる。一般にその投与は経口であることが好ましい。しかし、処置される対象が嚥下できない場合、または他の状況で経口投与が困難もしくは望ましくない場合、非経口または経皮投与が適切であろう。
本発明方法によれば、本発明化合物と少なくとも１種類の他の医薬の組合わせを一緒に投与する場合、その投与は逐次または同時であってよく、同時法が一般に好ましい。逐次投与については、本発明化合物と追加医薬を任意の順序で投与できる。一般にその投与は経口であることが好ましい。その投与は経口かつ同時であることが特に好ましい。本発明化合物と追加医薬を逐次投与する場合、それぞれの投与は同一方法によるものまたは異なる方法によるものであってよい。
本発明方法によれば、本発明化合物、または本発明化合物と少なくとも１種類の追加医薬（本明細書において「組合わせ」と言う）を、好ましくは医薬組成物の形で投与する。したがって、本発明化合物または組合わせを別個または一緒に、一般的な経口、直腸、経皮、非経口（たとえば静脈内、筋肉内、または皮下）、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（たとえば散剤、軟膏剤または点滴剤）、または口腔もしくは鼻腔剤形で、患者に投与することができる。
非経口注射に適切な組成物には、一般に医薬的に許容できる無菌の水性もしくは非水性液剤、分散液剤、懸濁液剤、もしくは乳剤、または無菌の注射用液剤もしくは分散液剤に再構成するための無菌散剤が含まれる。適切な水性および非水性のキャリヤー、希釈剤、溶剤または賦形剤には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適切な混合物、植物油（たとえばオリーブ油）、および注射用有機エステル、たとえばオレイン酸エチルが含まれる。たとえば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液剤の場合は必要な粒径の保持により、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を保持することができる。
これらの組成物は、佐剤、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。組成物の微生物混入防止は、各種の抗生物質および抗真菌薬、たとえばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより達成できる。等張化剤、たとえば糖類、塩化ナトリウムなどを含有させることも望ましい。注射用医薬組成物の持続吸収は、吸収を遅延させることができる物質、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。これらの固体剤形においては、本発明化合物または組合わせを少なくとも１種類の慣用される賦形剤（またはキャリヤー）、たとえばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または下記のものと混合する：（a）充填剤もしくは増量剤（たとえばデンプン、乳糖
、ショ糖、マンニトール、ケイ酸など）；（b）結合剤（たとえばカルボキシメチルセル
ロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アラビアゴムなど）
；（c）保水剤（たとえばグリセロールなど）；（d）崩壊剤（たとえば寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなど）；（e）溶解遅延剤（たとえばパラフィンなど）；（f）吸収促進剤（たとえば第四級アンモニウム化合物など）；（g）湿潤剤（たとえばセチルアルコ
ール、モノステアリン酸グリセロールなど）；（h）吸着剤（たとえばカオリン、ベント
ナイトなど）；および／または（i）滑沢剤（たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）。カプセル剤および錠剤の場合、これらの剤形は緩衝剤を含有することもできる。
、ショ糖、マンニトール、ケイ酸など）；（b）結合剤（たとえばカルボキシメチルセル
ロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アラビアゴムなど）
；（c）保水剤（たとえばグリセロールなど）；（d）崩壊剤（たとえば寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなど）；（e）溶解遅延剤（たとえばパラフィンなど）；（f）吸収促進剤（たとえば第四級アンモニウム化合物など）；（g）湿潤剤（たとえばセチルアルコ
ール、モノステアリン酸グリセロールなど）；（h）吸着剤（たとえばカオリン、ベント
ナイトなど）；および／または（i）滑沢剤（たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）。カプセル剤および錠剤の場合、これらの剤形は緩衝剤を含有することもできる。
同様なタイプの固体組成物を、乳糖（lactose、milk sugar）および高分子量ポリエチ
レングリコールなどの使用により、軟および硬ゼラチンカプセル内の充填物質として用いることもできる。
レングリコールなどの使用により、軟および硬ゼラチンカプセル内の充填物質として用いることもできる。
固体剤形、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル剤および顆粒剤は、コーティングおよび外皮、たとえば当技術分野で周知の腸溶コーティングその他を備えた状態で製造できる。それらは不透明化剤を含有してもよく、本発明化合物および／または追加医薬を遅延放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例は、高分子物質およびろうである。薬物は、適切ならば１種類以上の前記賦形剤と共にマイクロカプセル封入された形であってもよい。
経口投与用の液体剤形には、医薬的に許容できる乳剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、本発明化合物または組合わせのほかに、当技術分野で慣用される不活性希釈剤、たとえば水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（たとえば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有してもよい。
本発明組成物は、それらの不活性希釈剤のほかに、佐剤、たとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および香料を含有することもできる。
懸濁液剤は、本発明化合物または組合わせのほかに、さらに懸濁化剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含むことができる。
懸濁液剤は、本発明化合物または組合わせのほかに、さらに懸濁化剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含むことができる。
直腸または膣への投与のための組成物には、好ましくは坐剤が含まれ、これは本発明化合物または組合わせを、通常の室温では固体であるが体温では液体であるため直腸または膣腔内で溶融することにより有効成分（１以上）を放出する適切な非刺激性賦形剤またはキャリヤー、たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ろうと混合することにより調製できる。
本発明化合物および本発明化合物と抗肥満症薬の組合わせを局所投与するための剤形には、軟膏剤、散剤、スプレー剤および吸入剤を含めることができる。薬物と、医薬的に許容できるキャリヤー、および必要な場合には保存剤、緩衝剤、または噴射剤を、無菌条件下で混合する。眼用配合物である眼用の軟膏剤、散剤および液剤も本発明の範囲に含まれるものとする。
以下の節には、ヒト以外の動物に有用な配合物、投与量などの例を記載する。本発明化
合物および本発明化合物と抗肥満症薬の組合わせの投与は、経口的または非経口的（たとえば注射により）に行うことができる。
合物および本発明化合物と抗肥満症薬の組合わせの投与は、経口的または非経口的（たとえば注射により）に行うことができる。
本発明化合物または本発明化合物と抗肥満症薬の組合わせを、有効量に達する量で投与する。一般に動物に経口投与する１日量は、約0.01〜約1,000 mg/kg体重、好ましくは約0.01〜約300 mg/kg体重である。
本発明化合物（または組合わせ）を飲用水に入れて、療法用量の本発明化合物が日常の給水と共に摂取されるようにするのが好都合である。本発明化合物を、好ましくは水溶性濃縮液（たとえば水溶性塩の水溶液）の形で、飲用水に直接に計量装入することができる。
本発明化合物（または組合わせ）をそのまま、または動物用飼料サプリメント（プレミックスまたは濃縮物とも言う）の形で、飼料に直接添加することも好都合である。キャリヤー中の本発明化合物のプレミックスまたは濃縮物は、より一般的に飼料に薬剤を含有させるために用いられる。適切なキャリヤーは、希望に応じて液体または固体、たとえば水、各種の粉、たとえばアルファルファ粉、大豆粉、綿実油粕、亜麻仁油粕、トウモロコシ穂軸粉およびトウモロコシ粉、糖蜜、尿素、骨粉、ならびに無機質ミックス、たとえば家禽飼料中に一般に用いられるものである。特に有効なキャリヤーは、それぞれの動物飼料そのもの、すなわち少量のそれらの飼料である。キャリヤーは、プレミックスをブレンドする最終飼料に本発明化合物を均一に分散させるのを容易にする。好ましくは、本発明化合物をプレミックスに十分にブレンドした後、飼料にブレンドする。これに関して、本発明化合物を適切な油性賦形剤、たとえば大豆油、トウモロコシ油、綿実油など、または揮発性有機溶剤に分散または溶解し、次いでキャリヤーとブレンドしてもよい。最終飼料中の本発明化合物の量は適切な割合のプレミックスを飼料とブレンドすることにより化合物の目標濃度が得られるように調整できるので、濃縮物中の本発明化合物の割合を広範に変更できることは自明であろう。
高力価の濃縮物を飼料製造業者がタンパク質キャリヤー、たとえば前記の大豆油粕その他の粉とブレンドして、濃縮サプリメントを調製してもよく、これは動物への直接給餌に適切である。その場合、動物に通常の飼料を摂取させる。あるいはその濃縮サプリメントを飼料に直接添加して、療法有効濃度の本発明化合物を含有する栄養バランスのとれた最終飼料を調製してもよい。確実に均質にするために、この混合物を標準法により、たとえばＶ型ブレンダーで十分にブレンドする。
サプリメントを飼料のトップドレッシングとして用いると、同様に、ドレッシングをかけた飼料の上部全体に確実に均一に本発明化合物を分散させるのに役立つ。
無脂肪肉の蓄積を増加させるために、また無脂肪肉-対-脂肪比を改善するために有効な飲用水および飼料は、一般に本発明化合物を飼料または水中に約10-3〜約500 ppmの本発
明化合物となるのに十分な量の動物用飼料と混合することにより調製される。
無脂肪肉の蓄積を増加させるために、また無脂肪肉-対-脂肪比を改善するために有効な飲用水および飼料は、一般に本発明化合物を飼料または水中に約10-3〜約500 ppmの本発
明化合物となるのに十分な量の動物用飼料と混合することにより調製される。
好ましい状態に薬剤添加したブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ用の飼料は、飼料１トン当たり約1〜400 gの本発明化合物（または組合わせ）を含有し、これらの動物に最適な量は飼料１トン当たり約50〜300 gである。
好ましい家禽用および愛玩動物用飼料は、通常は飼料１トン当たり約1〜400 g、好ましくは約10〜400 gの本発明化合物（または組合わせ）を含有する。
動物に非経口投与するためには、本発明化合物（または組合わせ）をペースト剤またはペレット剤の形に調製し、通常は、無脂肪肉蓄積の増加および無脂肪肉-対-脂肪比の改善を目標とする動物の頭または耳の皮下に、埋込み剤として投与することができる。
動物に非経口投与するためには、本発明化合物（または組合わせ）をペースト剤またはペレット剤の形に調製し、通常は、無脂肪肉蓄積の増加および無脂肪肉-対-脂肪比の改善を目標とする動物の頭または耳の皮下に、埋込み剤として投与することができる。
一般に非経口投与は、動物に１日当たり約0.01〜約20 mg/kg体重の薬物を供給するのに十分な量の本発明化合物（または組合わせ）の注射を伴う。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよび愛玩動物に好ましい投与量は、１日当たり約0.05〜約10 mg/kg体重の薬物である。
ペースト配合物は、医薬的に許容できる油、たとえばラッカセイ油、ゴマ油、トウモロコシ油などに薬物を分散させることにより調製できる。
有効量の本発明化合物、医薬組成物または組合わせを含有するペレット剤は、本発明化合物または組合わせと、希釈剤、たとえばカーボワックス、カルナバワックスなどを混合することにより調製でき、ペレット化操作を改善するために滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを添加することができる。
有効量の本発明化合物、医薬組成物または組合わせを含有するペレット剤は、本発明化合物または組合わせと、希釈剤、たとえばカーボワックス、カルナバワックスなどを混合することにより調製でき、ペレット化操作を改善するために滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを添加することができる。
目標とする無脂肪肉蓄積の増加および無脂肪肉-対-脂肪比の改善をもたらす目標用量レベルを達成するために１個より多いペレット剤を動物に投与できることは、もちろん自明であろう。さらに、動物体内に適正な薬物濃度を維持するために、動物の処置期間中、周期的に埋込みを行うこともできる。
本発明は、動物医学的に幾つかの有利な特色をもつ。愛玩動物の体重を減らし、および／または不用な脂肪を減らすことを望む飼い主または獣医にとって、本発明はこれを達成できる手段を提供する。家禽、ウシおよびブタの飼育家にとっては、本発明の利用はより脂肪の少ない動物を提供し、食肉業界でより高い販売価格を獲得する。
本発明の態様を以下の実施例により説明する。ただし、本発明の態様はこれらの実施例の具体的な詳細事項に限定されないことを理解すべきである。当業者にはこれらの他の変更が既知であり、または本発明の開示内容からみて自明である。
［実施例］
別途明記しない限り、出発物質は一般に下記の業者から購入される：Aldrich Chemicals Co. (ワイオミング州ミルウォーキー)、Lancaster Synthesis, Inc. (ニューハンプシ
ャー州ウィンダム)、Acros Organics (ニュージャージー州フェアローン)、Maybridge Chemical Company, Ltd. (英国コーンウォール)、Tyger Scientific (ニュージャージー州
プリンストン)、およびAstraZeneca Pharmaceuticals (英国ロンドン)。
別途明記しない限り、出発物質は一般に下記の業者から購入される：Aldrich Chemicals Co. (ワイオミング州ミルウォーキー)、Lancaster Synthesis, Inc. (ニューハンプシ
ャー州ウィンダム)、Acros Organics (ニュージャージー州フェアローン)、Maybridge Chemical Company, Ltd. (英国コーンウォール)、Tyger Scientific (ニュージャージー州
プリンストン)、およびAstraZeneca Pharmaceuticals (英国ロンドン)。
［全般的な実験法］
NMRスペクトルは、Varian Unity(商標) 400 (Varian Inc.から入手, カリフォルニア州パロアルト)により室温で400 MHzにおいてプロトンにつき記録された。化学シフトを内標準としての残留溶媒に対するppm（δ）で表わす。ピーク形状を下記のとおり表示する：s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; q, 四重線; m, 多重線; bs, 幅広い一重線; 2s, 2つ
の一重線。大気圧化学イオン化質量スペクトル(APCI)は、Fisons(商標)Platform II 分光計(キャリヤーガス: アセトニトリル: Micromass Ltdから入手, 英国マンチェスター)に
より得られた。化学イオン化質量スペクトル(CI)は、Hewlett-Packard(商標)5989計測器(アンモニアイオン化, PBMS: Hewlett-Packard Companyから入手, カリフォルニア州パロ
アルト)により得られた。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(ES)は、Waters(商標)ZMD計測器(キャリヤーガス: アセトニトリル: Waters Corp.から入手, マサチュセッ
ツ州ミルフォード)により得られた。塩素または臭素を含有するイオンの強度を記載した
場合、予想強度比(35Cl/37Cl-含有イオンについては約3:1、79Br/81Br-含有イオンについては約1:1)が観察され、低い方の質量イオンのみの強度を示す。若干の場合、代表的な1H
NMRピークのみを示す。すべての例につきMSピークを報告する。旋光度はPerkinElmer(商標)241偏光計(PerkinElmer Inc.から入手, マサチュセッツ州ウェルズリー)により、ナト
リウムD線(l = 589 nm)を用い、指示した温度で測定され、下記のように報告する：[a]D
温度、濃度(c = g/100 ml)および溶媒。
NMRスペクトルは、Varian Unity(商標) 400 (Varian Inc.から入手, カリフォルニア州パロアルト)により室温で400 MHzにおいてプロトンにつき記録された。化学シフトを内標準としての残留溶媒に対するppm（δ）で表わす。ピーク形状を下記のとおり表示する：s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; q, 四重線; m, 多重線; bs, 幅広い一重線; 2s, 2つ
の一重線。大気圧化学イオン化質量スペクトル(APCI)は、Fisons(商標)Platform II 分光計(キャリヤーガス: アセトニトリル: Micromass Ltdから入手, 英国マンチェスター)に
より得られた。化学イオン化質量スペクトル(CI)は、Hewlett-Packard(商標)5989計測器(アンモニアイオン化, PBMS: Hewlett-Packard Companyから入手, カリフォルニア州パロ
アルト)により得られた。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(ES)は、Waters(商標)ZMD計測器(キャリヤーガス: アセトニトリル: Waters Corp.から入手, マサチュセッ
ツ州ミルフォード)により得られた。塩素または臭素を含有するイオンの強度を記載した
場合、予想強度比(35Cl/37Cl-含有イオンについては約3:1、79Br/81Br-含有イオンについては約1:1)が観察され、低い方の質量イオンのみの強度を示す。若干の場合、代表的な1H
NMRピークのみを示す。すべての例につきMSピークを報告する。旋光度はPerkinElmer(商標)241偏光計(PerkinElmer Inc.から入手, マサチュセッツ州ウェルズリー)により、ナト
リウムD線(l = 589 nm)を用い、指示した温度で測定され、下記のように報告する：[a]D
温度、濃度(c = g/100 ml)および溶媒。
カラムクロマトグラフィーは、Baker(商標)シリカゲル(40μm; J.T. Baker, ニュージ
ャージー州フィリプスバーグ)またはシリカゲル50 (EM Sciences(商標), ニュージャージー州ギブスタウン)を用い、ガラスカラムまたはFlash 40 Biotage(商標)カラム(ISC, Inc., コネチカット州シェルトン)で低窒素圧下に行われた。
ャージー州フィリプスバーグ)またはシリカゲル50 (EM Sciences(商標), ニュージャージー州ギブスタウン)を用い、ガラスカラムまたはFlash 40 Biotage(商標)カラム(ISC, Inc., コネチカット州シェルトン)で低窒素圧下に行われた。
1,5-ジ置換1H-ピラゾール-3-カルボン酸エステル出発物質は、U.S.P. No. 5,624,941 (例No.1)中に1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボ
ン酸メチルの製造について記載されたものと同様な方法で製造された。
ン酸メチルの製造について記載されたものと同様な方法で製造された。
以下のセクションは、本発明化合物の合成に使用できる有用な中間体の代表例を示す。
［中間体］
中間体4-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カル
ボン酸エチルエステル(I-1a)の製造:
［中間体］
中間体4-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カル
ボン酸エチルエステル(I-1a)の製造:
臭素(15 ml, 294 mmol)を、5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(26.6 g, 73.6 mmol)の、酢酸(300 ml)中における冷却（氷／水浴）撹拌溶液に、一度に添加した。45分後、反応物を真空濃縮し、固体をジエチルエーテル(100 ml)に分散し、濾過および真空乾燥して、表題化合物(I-1a)を淡黄色固体29.6 gとして得た。
中間体5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-ビニル-1H-ピラゾール-3-カル
ボン酸エチルエステル(I-1b)の製造:
ボン酸エチルエステル(I-1b)の製造:
4-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
エチルエステルI-1a (5.2 g, 11.9 mmol)、トリブチルビニルスズ(7.0 ml, 23.8 mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.7 g, 0.6 mmol)の、DMF (12 ml)中における溶液を、110℃に18時間加熱した。濃色の溶液を冷却し、酢酸エチル／水の間で
分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮すると半固体が得られた。この半固体をシクロヘキサン(35 ml)と共に撹拌し、濾過して、表題化合物(I-1b)を
白色固体3.0 gとして得た。
エチルエステルI-1a (5.2 g, 11.9 mmol)、トリブチルビニルスズ(7.0 ml, 23.8 mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.7 g, 0.6 mmol)の、DMF (12 ml)中における溶液を、110℃に18時間加熱した。濃色の溶液を冷却し、酢酸エチル／水の間で
分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮すると半固体が得られた。この半固体をシクロヘキサン(35 ml)と共に撹拌し、濾過して、表題化合物(I-1b)を
白色固体3.0 gとして得た。
中間体5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カ
ルボン酸エチルエステル(I-1c)の製造:
ルボン酸エチルエステル(I-1c)の製造:
5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-ビニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
エチルエステルI-1b (2.9 g, 7.5 mmol)、四酸化オスミウム(8 mg, 0.08 mmol)およびN-
メチルモルホリン-N-オキシド(1.1 g, 8.2 mmol)の、ジオキサン(24 ml)/水(6 ml)中における溶液を、周囲温度で18時間撹拌し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(16 g, 75 mmol)を
添加し、3.5時間、撹拌を続けた。濃厚なスラリーを酢酸エチル(100 ml)で希釈し、濾過
し、固体を酢酸エチルで2回洗浄した。濾液を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮すると、固体素材が得られた。この固体を熱ヘキサン(30 ml)に分散し、冷却、濾過および真空乾燥して、表題化合物(I-1c)を淡褐色固体2.2 gとして得た。
エチルエステルI-1b (2.9 g, 7.5 mmol)、四酸化オスミウム(8 mg, 0.08 mmol)およびN-
メチルモルホリン-N-オキシド(1.1 g, 8.2 mmol)の、ジオキサン(24 ml)/水(6 ml)中における溶液を、周囲温度で18時間撹拌し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(16 g, 75 mmol)を
添加し、3.5時間、撹拌を続けた。濃厚なスラリーを酢酸エチル(100 ml)で希釈し、濾過
し、固体を酢酸エチルで2回洗浄した。濾液を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮すると、固体素材が得られた。この固体を熱ヘキサン(30 ml)に分散し、冷却、濾過および真空乾燥して、表題化合物(I-1c)を淡褐色固体2.2 gとして得た。
中間体5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-
カルボン酸エチルエステル(I-1d)の製造:
カルボン酸エチルエステル(I-1d)の製造:
5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボン
酸エチルエステルI-1c (2.2 g, 5.6 mmol)の、ジクロロメタン(22 ml)中における撹拌溶
液に、m-クロロ過安息香酸(2.9 g (純度50%), 8.4 mmol)を添加し、得られたスラリーを6時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中へ希釈し、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮すると、黄色固体3.5 gが得られた。メ
タノール(20 ml)中におけるこの物質のスラリーに、トリエチルアミン(1 ml)を添加して
溶液を調製した。45分後、反応物を真空濃縮すると、黄色固体が得られた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflash計測器, シリカゲル120 gのカラム, 5〜25%の酢酸エチル／ヘキサン勾配)により精製して、表題化合物(I-1d)を黄色固体1.5 gとして得た。
酸エチルエステルI-1c (2.2 g, 5.6 mmol)の、ジクロロメタン(22 ml)中における撹拌溶
液に、m-クロロ過安息香酸(2.9 g (純度50%), 8.4 mmol)を添加し、得られたスラリーを6時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中へ希釈し、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮すると、黄色固体3.5 gが得られた。メ
タノール(20 ml)中におけるこの物質のスラリーに、トリエチルアミン(1 ml)を添加して
溶液を調製した。45分後、反応物を真空濃縮すると、黄色固体が得られた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflash計測器, シリカゲル120 gのカラム, 5〜25%の酢酸エチル／ヘキサン勾配)により精製して、表題化合物(I-1d)を黄色固体1.5 gとして得た。
中間体5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-
カルボン酸エチルエステル(I-1d)を製造するための別法を以下に記載する。
中間体4-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-酪酸エチルエステル(I-2a)の製造:
カルボン酸エチルエステル(I-1d)を製造するための別法を以下に記載する。
中間体4-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-酪酸エチルエステル(I-2a)の製造:
2,2-ジメチル-1,3-ドキサン-4,6-ジオン(78.5 g, 0.54 mol)の、ジクロロメタン(200 ml)中における冷却(0℃)撹拌溶液に、ピリジン(105 ml)を30分間かけて滴加した。4-クロ
ロフェニルアセチルクロリド(100 g, 0.53 mol)の、ジクロロメタン(150 ml)中における
溶液を滴加した。反応混合物を0℃で１時間撹拌し、次いで冷却浴を取り除き、さらに2時間、撹拌を続けた。反応混合物を2N塩酸(水溶液)/氷に注ぎ、層を分離し、水層をジクロ
ロメタン(2回, 150 ml)で洗浄した。有機層を合わせて2N塩酸(水溶液)(2回, 150 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮して、固体を得た。
ロフェニルアセチルクロリド(100 g, 0.53 mol)の、ジクロロメタン(150 ml)中における
溶液を滴加した。反応混合物を0℃で１時間撹拌し、次いで冷却浴を取り除き、さらに2時間、撹拌を続けた。反応混合物を2N塩酸(水溶液)/氷に注ぎ、層を分離し、水層をジクロ
ロメタン(2回, 150 ml)で洗浄した。有機層を合わせて2N塩酸(水溶液)(2回, 150 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮して、固体を得た。
上記で得た物質をエタノール(1 L)に分散し、3時間、加熱還流し、次いで真空濃縮した。油性残留物を真空下で分留して、表題化合物(I-1a)を透明な油108 gとして得た。
中間体4-(4-クロロフェニル)-2-[(2-クロロフェニル)-ヒドラゾノ]-3-オキソ酪酸エチ
ルエステル(I-2b)の製造:
中間体4-(4-クロロフェニル)-2-[(2-クロロフェニル)-ヒドラゾノ]-3-オキソ酪酸エチ
ルエステル(I-2b)の製造:
亜硝酸ナトリウム(3.4 g, 50.4 mmol)の、水(15 ml)中における溶液を、１時間かけて
、2-クロロアニリン(6.4 g, 50.4 mmol)の、酢酸(50 ml)/水(7 ml)中における撹拌溶液に滴加した。次いで4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-酪酸エチルエステル(10 g, 42 mmol)の、酢酸(30 ml)中における溶液を30分間かけて滴加すると、橙色のスラリーが得られた(撹拌を補助するために20 mlの水を添加)。さらに１時間後、混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、風乾した。固体をエタノール(75 ml)に30分間分散させ、濾過し、固体をメタノ
ールで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物(I-2b)を橙色固体11.0 gとして得た。
、2-クロロアニリン(6.4 g, 50.4 mmol)の、酢酸(50 ml)/水(7 ml)中における撹拌溶液に滴加した。次いで4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-酪酸エチルエステル(10 g, 42 mmol)の、酢酸(30 ml)中における溶液を30分間かけて滴加すると、橙色のスラリーが得られた(撹拌を補助するために20 mlの水を添加)。さらに１時間後、混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、風乾した。固体をエタノール(75 ml)に30分間分散させ、濾過し、固体をメタノ
ールで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物(I-2b)を橙色固体11.0 gとして得た。
4-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)-2-[(2-クロロフェニル)-ヒドラゾノ]-3-オキソ酪酸エチルエステル(I-2c)の製造:
4-(4-クロロフェニル)-2-[(2-クロロフェニル)-ヒドラゾノ]-3-オキソ酪酸エチルエス
テルI-2b (10.0 g, 26 mmol)および臭化銅(II) (13.4 g, 59.8 mmol)の、酢酸エチル(100
ml)/クロロホルム(100 ml)中における撹拌スラリーを、60℃に3時間加熱した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土により濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液をジクロロエタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮して、表題化合物(I-2c)
を赤色の油12.1 gとして得た。
テルI-2b (10.0 g, 26 mmol)および臭化銅(II) (13.4 g, 59.8 mmol)の、酢酸エチル(100
ml)/クロロホルム(100 ml)中における撹拌スラリーを、60℃に3時間加熱した。反応混合物を冷却し、ケイソウ土により濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液をジクロロエタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮して、表題化合物(I-2c)
を赤色の油12.1 gとして得た。
中間体5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-
カルボン酸エチルエステル(I-1d)の製造:
4-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)-2-[(2-クロロフェニル)-ヒドラゾノ]-3-オキソ酪酸エチルエステル(12.1 g, 26 mmol)および酢酸ナトリウム(10.8 g, 130 mmol)の、メタノー
ル(100 ml)中における混合物を、4時間、加熱還流し、冷却し、真空濃縮し、残留物を酢
酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮すると固体が得られた。シクロヘキサン中におけるこの物質のスラリーを加熱還流し、周囲温度で2時間撹拌し、濾過して、表題化合物(I-1d)を黄色固体(I-1d)、6.5 gとして得た。
カルボン酸エチルエステル(I-1d)の製造:
4-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)-2-[(2-クロロフェニル)-ヒドラゾノ]-3-オキソ酪酸エチルエステル(12.1 g, 26 mmol)および酢酸ナトリウム(10.8 g, 130 mmol)の、メタノー
ル(100 ml)中における混合物を、4時間、加熱還流し、冷却し、真空濃縮し、残留物を酢
酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮すると固体が得られた。シクロヘキサン中におけるこの物質のスラリーを加熱還流し、周囲温度で2時間撹拌し、濾過して、表題化合物(I-1d)を黄色固体(I-1d)、6.5 gとして得た。
中間体4-アリルオキシ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-1e)の製造:
水素化ナトリウム(油中60%のもの39 mg)の、DMSO (2.4 ml)中におけるスラリーに、5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルI-1d(300 mg, 0.8 mmol)を添加し、混合物を45分間撹拌した。臭化アリル(0.1 ml, 1.2 mmol)を添加し、4.5時間、撹拌を続けた。反応溶液を酢酸エチル中へ希釈し
、水(2回)、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮して、表題化合物(I-1e)を
橙色の油340 mgとして得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に用いた。
、水(2回)、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮して、表題化合物(I-1e)を
橙色の油340 mgとして得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に用いた。
中間体5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-(2-オキソエトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-1f)の製造:
4-アリルオキシ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カル
ボン酸エチルエステルI-1e (337 mg, 0.8 mmol)、四酸化オスミウム(水中の0.15 M溶液53μl)およびN-メチルモルホリン-N-オキシド(120 mg, 0.9 mmol)の、ジオキサン(2.4 ml)/水(0.6 ml)中における撹拌溶液を、周囲温度で18時間撹拌し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(1.7 g, 8.1 mmol)を添加し、3.5時間、撹拌を続けた。濃厚なスラリーを酢酸エチル(100 ml)で希釈し、濾過し、固体を酢酸エチルで2回洗浄した。濾液を合わせて水、ブライ
ンで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮すると油が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー(25%酢酸エチル／ヘキサン)により、表題化合物(I-1f)を無色泡状物130 mgとして
得た。
ボン酸エチルエステルI-1e (337 mg, 0.8 mmol)、四酸化オスミウム(水中の0.15 M溶液53μl)およびN-メチルモルホリン-N-オキシド(120 mg, 0.9 mmol)の、ジオキサン(2.4 ml)/水(0.6 ml)中における撹拌溶液を、周囲温度で18時間撹拌し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(1.7 g, 8.1 mmol)を添加し、3.5時間、撹拌を続けた。濃厚なスラリーを酢酸エチル(100 ml)で希釈し、濾過し、固体を酢酸エチルで2回洗浄した。濾液を合わせて水、ブライ
ンで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮すると油が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー(25%酢酸エチル／ヘキサン)により、表題化合物(I-1f)を無色泡状物130 mgとして
得た。
中間体5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-エトキシ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-1g)の製造:
5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-(2-オキソエトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルI-1f (40 mg, 0.1 mmol)、2,2,2-トリフルオロエチルアミン(14 mg, 0.14 mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(30 mg, 014 mmol)および酢
酸(6μl, 0.1 mmol)の、1,2-ジクロロエタン(0.5 ml)中における溶液を、18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を乾燥(Na2SO4)および真空濃縮して、表題化合物(I-1g)を得た。この油をさらに精製せずに次の工程に用いた。
酸(6μl, 0.1 mmol)の、1,2-ジクロロエタン(0.5 ml)中における溶液を、18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を乾燥(Na2SO4)および真空濃縮して、表題化合物(I-1g)を得た。この油をさらに精製せずに次の工程に用いた。
中間体5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-エトキシ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸塩酸塩(I-1h)の製造:
5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-エトキシ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルI-1g (48 mg, 0.1 mmol)および6 N KOH水溶液(0.1 ml)の、エタノール(1 ml)中における溶液を、50℃に2時間加熱した。反応溶液を冷却し、濃塩酸水溶液で酸性にし、真空濃縮すると固体が得られた。これらの固体をエタノールに分散し、濾過し、残留物を追加分(2回)のエタノールで洗浄した。濾
液を合わせて真空濃縮して、表題化合物(I-1h)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
液を合わせて真空濃縮して、表題化合物(I-1h)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
中間体2,2-ジフルオロ-プロピオン酸エチルエステル(I-3a)の製造:
三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(125 g, 780 mmol)を、撹拌、冷却(0℃)したピルビン酸エチル(71 ml, 650 mmol)に滴加した。反応物を一夜かけて周囲温度に高め、次いで氷／
水混合物に徐々に注ぐことにより反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮した。得られた油を周囲圧力で分留して(1
10〜115oC)、表題化合物(I-3a)を無色の油55.6 gとして得た。
水混合物に徐々に注ぐことにより反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮した。得られた油を周囲圧力で分留して(1
10〜115oC)、表題化合物(I-3a)を無色の油55.6 gとして得た。
中間体2,2-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミド(I-3b)の製造:
2,2-ジフルオロ-プロピオン酸エチルエステルI-3a (10.1 g, 70 mmol) を、撹拌、冷却(0℃)したエタノールアミン(4.4 ml, 70 mmol)に滴加し、得られた溶液を周囲温度で4時
間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物(I-3b)を固体11.2 gとして得た。
間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物(I-3b)を固体11.2 gとして得た。
中間体2-(2,2-ジフルオロ-プロピルアミノ)-エタノール(I-3c)の製造:
水素化アルミニウムリチウム(5.5 g, 146 mmol)の、ジエチルエーテル(85 ml)中における撹拌溶液に、2,2-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミド(11.2 g, 73
mmol)の、ジエチルエーテル(55 ml)中における溶液を、穏やかな還流が維持される速度
で滴加した。さらに1.5時間後、硫酸ナトリウム10水和物で反応を停止し、酢酸エチルで
希釈し、18時間撹拌した。混合物をケイソウ土により濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、分留して(11トル, 75〜88℃で留出する画分を採集)、表題化合物(I-3c)を無色の油4.5 gとして得た。
mmol)の、ジエチルエーテル(55 ml)中における溶液を、穏やかな還流が維持される速度
で滴加した。さらに1.5時間後、硫酸ナトリウム10水和物で反応を停止し、酢酸エチルで
希釈し、18時間撹拌した。混合物をケイソウ土により濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、分留して(11トル, 75〜88℃で留出する画分を採集)、表題化合物(I-3c)を無色の油4.5 gとして得た。
中間体1-(2-クロロ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2,2-ジフルオロ-プロピル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド(I-3d)の製造:
1-(2-クロロ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カル
ボン酸エチルエステルI-3c(15 g, 40 mmol)および2-(2,2-ジフルオロ-プロピルアミノ)-
エタノール(16.5 g, 120 mmol)の撹拌混合物を、125℃に18時間加熱した。反応溶液を冷
却し、酢酸エチル中へ希釈し、1N HCl水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮した。得られた油をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して(20%から40%まで
の酢酸エチル／ヘキサン)、表題化合物(I-3d)を油10 gとして得た。
ボン酸エチルエステルI-3c(15 g, 40 mmol)および2-(2,2-ジフルオロ-プロピルアミノ)-
エタノール(16.5 g, 120 mmol)の撹拌混合物を、125℃に18時間加熱した。反応溶液を冷
却し、酢酸エチル中へ希釈し、1N HCl水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空濃縮した。得られた油をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して(20%から40%まで
の酢酸エチル／ヘキサン)、表題化合物(I-3d)を油10 gとして得た。
中間体4-アミノ-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カル
ボン酸エチルエステル(I-4a)の製造:
ボン酸エチルエステル(I-4a)の製造:
LiN(TMS)2(THF中1.0 M, 100 ml, 100 mmol)の、ジエチルエーテル400 ml中における溶
液に、-78℃で窒素下に、エーテル80 ml中の1-(4-クロロフェニル)エタノン(14.3 ml, 110 mmol)を滴下漏斗により滴加した。添加終了後、反応混合物を-78℃で40分間撹拌した。シュウ酸ジエチルエステル(14.3 ml, 105 mmol)を注射器で一度に添加した。反応混合物
を室温に高め、一夜撹拌した。生成した淡白色沈殿を濾過により採集した。この固体を真空乾燥して、4-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソブタ-2-エン酸エチルエステ
ルリチウム塩(24.0 g, 92%)を得た。
液に、-78℃で窒素下に、エーテル80 ml中の1-(4-クロロフェニル)エタノン(14.3 ml, 110 mmol)を滴下漏斗により滴加した。添加終了後、反応混合物を-78℃で40分間撹拌した。シュウ酸ジエチルエステル(14.3 ml, 105 mmol)を注射器で一度に添加した。反応混合物
を室温に高め、一夜撹拌した。生成した淡白色沈殿を濾過により採集した。この固体を真空乾燥して、4-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソブタ-2-エン酸エチルエステ
ルリチウム塩(24.0 g, 92%)を得た。
上記工程からの生成物の一部(10 g, 38.37 mmol)を400 mlの酢酸に溶解した。この溶液を氷水浴で10℃に冷却した後、温度を10〜15℃に維持しながら濃亜硝酸ナトリウム水溶液(2.86 g, 40.29 mmol)を滴加した。反応混合物をさらに45分間撹拌し、2-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(8.5 g, 46.04 mmol)を少量ずつ添加した。3時間、撹拌を続けた。反応が終了した時点で、反応混合物を600 mlの氷水に注入した。黄色固体が沈殿し、2時間後
にこれを採集し、水で洗浄し、乾燥させて、粗製4-(4-クロロフェニル)-2-[(2-クロロフ
ェニル)ヒドラゾノ]-3-ニトロソ-4-オキソ酪酸エチルエステルを得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
にこれを採集し、水で洗浄し、乾燥させて、粗製4-(4-クロロフェニル)-2-[(2-クロロフ
ェニル)ヒドラゾノ]-3-ニトロソ-4-オキソ酪酸エチルエステルを得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
最終工程で得た黄色固体をi-PrOHに溶解し、1 mlの濃H2SO4を添加した。反応混合物を60℃に3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷-NaHCO3(飽和水溶液)に注入し
た。沈殿を濾過により採集し、乾燥させて、1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ニトロソ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルを得た。これをさらに精製せ
ずに次の工程に用いた。
た。沈殿を濾過により採集し、乾燥させて、1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ニトロソ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルを得た。これをさらに精製せ
ずに次の工程に用いた。
最終工程で得た黄色固体を200 mlの酢酸エチルおよび200 mlの水に溶解した。1-(2-ク
ロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ニトロソ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルの消失がTLC (酢酸エチル／ヘキサン, 50/50)により確認されるまで、亜ニチオン
酸ナトリウムを添加した。次いで有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。得られた赤色固体をプラグ濾過(シリカ, 酢酸エチル／ヘキサン, 50/50)によりさらに精製して、4-アミノ-1-
(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルI-4a(21.86 g, 76%)を得た。MS: 376.1 (M+1)+。
ロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ニトロソ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルの消失がTLC (酢酸エチル／ヘキサン, 50/50)により確認されるまで、亜ニチオン
酸ナトリウムを添加した。次いで有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。得られた赤色固体をプラグ濾過(シリカ, 酢酸エチル／ヘキサン, 50/50)によりさらに精製して、4-アミノ-1-
(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルI-4a(21.86 g, 76%)を得た。MS: 376.1 (M+1)+。
中間体4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ)-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-
クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-4b)の製造:
クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-4b)の製造:
4-アミノ-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
エチルエステル(I-4a, 1.88 g, 5 mmol)および(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(1590 mg, 10 mmol)の、1,2-ジクロロエタン(60 ml)中における溶液に、室温で
、氷酢酸(858μl, 15 mmol)およびNaBH(OAc)3 (2540 mg, 12 mmol)を添加した。反応混合物を23時間撹拌し、次いでさらに(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(500
mg, 3.14 mmol)およびNaBH(OAc)3 (1000 mg, 4.7 mmol)を添加した。反応混合物をさら
に24時間撹拌し、1 N NaOHで反応停止し、CH2Cl2で希釈した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせて0.5 Mクエン酸水溶液、1 N NaOH、および飽和NaCl水
溶液で洗浄し、乾燥および真空濃縮した。粗生成物をBiotage 40+MカラムによりCH2Cl2/MeOH (100:1)を用いて精製して、目的生成物I-4b (900 mg)を得た: +ES MS (M+1) 519.5。
エチルエステル(I-4a, 1.88 g, 5 mmol)および(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(1590 mg, 10 mmol)の、1,2-ジクロロエタン(60 ml)中における溶液に、室温で
、氷酢酸(858μl, 15 mmol)およびNaBH(OAc)3 (2540 mg, 12 mmol)を添加した。反応混合物を23時間撹拌し、次いでさらに(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(500
mg, 3.14 mmol)およびNaBH(OAc)3 (1000 mg, 4.7 mmol)を添加した。反応混合物をさら
に24時間撹拌し、1 N NaOHで反応停止し、CH2Cl2で希釈した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせて0.5 Mクエン酸水溶液、1 N NaOH、および飽和NaCl水
溶液で洗浄し、乾燥および真空濃縮した。粗生成物をBiotage 40+MカラムによりCH2Cl2/MeOH (100:1)を用いて精製して、目的生成物I-4b (900 mg)を得た: +ES MS (M+1) 519.5。
中間体4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ)-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-
クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-4c)の製造:
クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-4c)の製造:
4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ)-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロ
フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-4b, 900 mg)の、エタノール(50 ml)中における溶液に、室温で、1 N KOH (25 ml)を添加した。反応混合物を50℃に2時
間加熱し、室温に冷却し、飽和NaCl水溶液で希釈し、3N HClでpH 3の酸性にした。この水溶液をEtOAc (2回)で抽出し、有機抽出液を合わせて乾燥および真空濃縮して、生成物I-4cを非晶質ガラス体(879 mg)として得た: +ES MS (M+1) 491.5。
フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-4b, 900 mg)の、エタノール(50 ml)中における溶液に、室温で、1 N KOH (25 ml)を添加した。反応混合物を50℃に2時
間加熱し、室温に冷却し、飽和NaCl水溶液で希釈し、3N HClでpH 3の酸性にした。この水溶液をEtOAc (2回)で抽出し、有機抽出液を合わせて乾燥および真空濃縮して、生成物I-4cを非晶質ガラス体(879 mg)として得た: +ES MS (M+1) 491.5。
中間体4-(2-アミノエチルアミノ)-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-4d)の製造:
4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ)-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロ
フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-4c, 879 mg)の、2:1 濃HCl/EtOH (12 ml)中における溶液を、室温に17時間放置した。反応混合物を真空濃縮して、目的生成物I-4dを得た: +ES MS (M+1) 391.4。
フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-4c, 879 mg)の、2:1 濃HCl/EtOH (12 ml)中における溶液を、室温に17時間放置した。反応混合物を真空濃縮して、目的生成物I-4dを得た: +ES MS (M+1) 391.4。
中間体3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン(I-4e)の製造:
ジイソプロピルエチルアミン(209μl, 1.2 mmol)を、注射器で徐々に、4-(2-アミノエ
チルアミノ)-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-4d, 228 mg, 0.53 mmol)およびHATU (456 mg, 1.2 mmol)の、無水DMF (30 ml)中にお
ける溶液に室温で添加した。反応混合物を17時間撹拌し、飽和NaCl水溶液で希釈し、EtOAc (2回)で抽出した。EtOAc抽出液を合わせて0.5 Mクエン酸、1 M K2CO3、および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥および真空濃縮した。残留物をCH2Cl2で分散させ、有機溶媒をデカントし、この操作を2回繰り返した。有機溶液を合わせて真空濃縮し、残留物をchromatotronにより4 mmプレートおよび100% EtOAcから10:1 EtOAC/MeOHまでの溶媒勾配を用いて精製して、I-4eを無色固体(82 mg)として得た: +ES MS (M+1) 373.4。
チルアミノ)-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-4d, 228 mg, 0.53 mmol)およびHATU (456 mg, 1.2 mmol)の、無水DMF (30 ml)中にお
ける溶液に室温で添加した。反応混合物を17時間撹拌し、飽和NaCl水溶液で希釈し、EtOAc (2回)で抽出した。EtOAc抽出液を合わせて0.5 Mクエン酸、1 M K2CO3、および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥および真空濃縮した。残留物をCH2Cl2で分散させ、有機溶媒をデカントし、この操作を2回繰り返した。有機溶液を合わせて真空濃縮し、残留物をchromatotronにより4 mmプレートおよび100% EtOAcから10:1 EtOAC/MeOHまでの溶媒勾配を用いて精製して、I-4eを無色固体(82 mg)として得た: +ES MS (M+1) 373.4。
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-トリフルオロアセチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン(I-4f)の製造:
ラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン(I-4f)の製造:
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン(I-4e, 49 mg, 0.13 mmol)およびNEt3(21μl, 0.15 mmol)の
、1,2-ジクロロエタン(1.5 ml)中における溶液に、0℃で、無水トリフリック酸(20μl, 0.144 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を室温に高め、１時間撹拌した。APCI質量分析法による分析のために少量を取り出し、出発物質のみが存在することが分かった。さらにNEt3(31 mg)および無水トリフリック酸(50 mg)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和NaCl水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出した
。有機抽出液を合わせて0.5 Mクエン酸、1 M K2CO3、および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥および真空濃縮した。粗製残留物を、chromatotronにより1 mmプレートおよび溶媒としての100% EtOAcを用いて精製して、I-4f (45 mg)を得た: +ES MS (M+1) 469.2。
、1,2-ジクロロエタン(1.5 ml)中における溶液に、0℃で、無水トリフリック酸(20μl, 0.144 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を室温に高め、１時間撹拌した。APCI質量分析法による分析のために少量を取り出し、出発物質のみが存在することが分かった。さらにNEt3(31 mg)および無水トリフリック酸(50 mg)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和NaCl水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出した
。有機抽出液を合わせて0.5 Mクエン酸、1 M K2CO3、および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥および真空濃縮した。粗製残留物を、chromatotronにより1 mmプレートおよび溶媒としての100% EtOAcを用いて精製して、I-4f (45 mg)を得た: +ES MS (M+1) 469.2。
(L)-4-[(1-t-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]-1-(2-クロロフ
ェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-5a)の製
造:
ェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-5a)の製
造:
氷酢酸(57μl, 1 mmol)およびNaBH(OAc)3 (318 mg, 1.5 mmol)を、4-アミノ-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(376 mg, 1 mmol)および(L)-2-ホルミル-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(N-Boc-L-プロリナール, 239 mg, 1.2 mmol)の、1,2-ジクロロエタン(10 ml)中における室温溶液に添加した。反応混合物を17時間撹拌し、1 M NaOH (0.5 ml)で反応停止した。有機層を分離
し、水層をCH2Cl2で１回抽出した。有機溶液を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥および真空濃縮した。残留物をchromatotronにより4 mmプレートおよび100% CH2Cl2から20:1 CH2Cl2/MeOHまでの溶媒勾配を用いて精製して、目的生成物I-5aを無色の白色油(207 mg)として得た: +ES MS (M+1) 559.5。
し、水層をCH2Cl2で１回抽出した。有機溶液を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥および真空濃縮した。残留物をchromatotronにより4 mmプレートおよび100% CH2Cl2から20:1 CH2Cl2/MeOHまでの溶媒勾配を用いて精製して、目的生成物I-5aを無色の白色油(207 mg)として得た: +ES MS (M+1) 559.5。
1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-[(ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-5b)の製造:
(L)-4-[(1-t-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]-1-(2-クロロフ
ェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-5a, 207 mg, 0.37 mmol)の、2:1 EtOH/1 N KOH (6 ml)中における溶液を、50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃HCl (約2 ml)で酸性にし、4時間撹拌し、真空濃縮し
て、I-5bを白色固体として得た: +ES MS (M+1) 431.4。
ェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(I-5a, 207 mg, 0.37 mmol)の、2:1 EtOH/1 N KOH (6 ml)中における溶液を、50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃HCl (約2 ml)で酸性にし、4時間撹拌し、真空濃縮し
て、I-5bを白色固体として得た: +ES MS (M+1) 431.4。
4-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-ブタ-2-エン酸エチルエステルリチウム塩(I-6a)の製造:
t-ブチルメチルエーテル(350 ml)に、149 mlのリチウムビス(トリメチルシリル)-アミ
ド(テトラヒドロフラン中1.0 M, 149 mmol)を室温で添加した。得られた溶液を-75℃に冷却した。1-(4-クロロフェニル)エタノン(23.28 g, 150.6 mmol)をt-ブチルメチルエーテ
ル23 ml中の溶液として、3分間かけて、内部温度を-70℃より低く維持しながら添加した
。反応溶液を-75℃に１時間保持し、次いでシュウ酸ジエチル(22.0 g, 150 mmol)をその
まま、5分間かけて、内部温度を-70℃より低く維持しながら添加した。透明な濃橙色の反応溶液を4時間かけて室温にまで高めた。注釈：生成物が-3℃で沈殿し始めた。反応物を
室温で15時間撹拌し、続いて沈殿した生成物を濾過により単離した。フィルターケークを室温のt-ブチルメチルエーテル100 mlで洗浄し、次いで60℃および10 mmで１時間乾燥さ
せて、4-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-ブタ-2-エン酸エチルエステルリチウム塩I-6a(36.72 g, 94%)を粉末状の黄色固体として得た；
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (d, 1.94H, J=8.7 Hz), 7.66 (d, 0.06H, J=8.7 Hz), 7.43
(d, 1.94H, J=8.7Hz), 7.31 (d, 0.06H, J= 8.3 Hz), 6.37 (s, 0.97H), 5.22 (s, 0.03H), 4.10 (q, 1.94H, J=7.05 Hz), 4.00 (q, 0.06H, J=7.05 Hz), 1.20 (t, 2.91H, J=7.05 Hz), 1.15 (t, 0.09H, J=7.05 Hz). 幾何異性体の97:3混合物であることを示す；質量スペクトル(ESI): M+1= 255.2 (中性化合物の質量)。
ド(テトラヒドロフラン中1.0 M, 149 mmol)を室温で添加した。得られた溶液を-75℃に冷却した。1-(4-クロロフェニル)エタノン(23.28 g, 150.6 mmol)をt-ブチルメチルエーテ
ル23 ml中の溶液として、3分間かけて、内部温度を-70℃より低く維持しながら添加した
。反応溶液を-75℃に１時間保持し、次いでシュウ酸ジエチル(22.0 g, 150 mmol)をその
まま、5分間かけて、内部温度を-70℃より低く維持しながら添加した。透明な濃橙色の反応溶液を4時間かけて室温にまで高めた。注釈：生成物が-3℃で沈殿し始めた。反応物を
室温で15時間撹拌し、続いて沈殿した生成物を濾過により単離した。フィルターケークを室温のt-ブチルメチルエーテル100 mlで洗浄し、次いで60℃および10 mmで１時間乾燥さ
せて、4-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-ブタ-2-エン酸エチルエステルリチウム塩I-6a(36.72 g, 94%)を粉末状の黄色固体として得た；
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (d, 1.94H, J=8.7 Hz), 7.66 (d, 0.06H, J=8.7 Hz), 7.43
(d, 1.94H, J=8.7Hz), 7.31 (d, 0.06H, J= 8.3 Hz), 6.37 (s, 0.97H), 5.22 (s, 0.03H), 4.10 (q, 1.94H, J=7.05 Hz), 4.00 (q, 0.06H, J=7.05 Hz), 1.20 (t, 2.91H, J=7.05 Hz), 1.15 (t, 0.09H, J=7.05 Hz). 幾何異性体の97:3混合物であることを示す；質量スペクトル(ESI): M+1= 255.2 (中性化合物の質量)。
1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-6b)の製造:
4-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-ブタ-2-エン酸エチルエステルリチウム塩I-6a (30.26 g, 116 mmol)を242 mlのエタノールに懸濁した。2-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(20.88 g, 116 mmol)を少量ずつ固体として45分間かけて、内部温度を30〜40
℃に維持しながら添加した。注釈：反応混合物は黄色懸濁液から濃橙色懸濁液になる。内部温度を25〜35℃に維持しながら、反応物を3時間撹拌した。水酸化カリウム水溶液(1.8
M 溶液148 ml, 266 mmol)を20分間かけて、内部温度を20〜30℃に維持しながら添加した
。反応混合物を2.5時間保持した。注釈：水酸化カリウム溶液を添加して30分以内に、反
応物はほぼ透明なきわめて濃い錆び橙色になった。塩酸水溶液(3.9 M 溶液85 ml, 331 mmol)を15分間かけて、反応温度を20〜30℃に維持しながら添加した。注釈：生成物は塩酸
の添加中に沈殿した。沈殿した生成物を室温で16時間、顆粒化した。粗生成物を濾過により単離し、フィルターケークを150 mlの水で洗浄した。注釈：フィルターケークは黄橙色固体であった。30分間風乾した後、フィルターケークを480 mlのメタノールに懸濁した。この懸濁液を加熱還流すると透明な濃橙色溶液が得られ（還流に達した後、１時間以内にすべての固体が溶解した）、これを8時間、還流状態に保持した。この溶液を4時間かけて室温に冷却し、その間に生成物は溶液から沈殿した。反応混合物を室温に10時間保持し、続いて0℃に冷却し、1.5時間撹拌した。沈殿を濾過により採集し、得られたフィルターケークを150 mlの氷冷メタノールで洗浄し、60℃および1mmで3時間乾燥させて、1-(2-クロ
ロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸I-6b(29.28 g, 76%)を
灰白色固体として得た；
1H-NMR (CD3CN): δ 7.58-7.45 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.10 (s, 1H). 質量スペクトル(ESI): M+1=333.2。
℃に維持しながら添加した。注釈：反応混合物は黄色懸濁液から濃橙色懸濁液になる。内部温度を25〜35℃に維持しながら、反応物を3時間撹拌した。水酸化カリウム水溶液(1.8
M 溶液148 ml, 266 mmol)を20分間かけて、内部温度を20〜30℃に維持しながら添加した
。反応混合物を2.5時間保持した。注釈：水酸化カリウム溶液を添加して30分以内に、反
応物はほぼ透明なきわめて濃い錆び橙色になった。塩酸水溶液(3.9 M 溶液85 ml, 331 mmol)を15分間かけて、反応温度を20〜30℃に維持しながら添加した。注釈：生成物は塩酸
の添加中に沈殿した。沈殿した生成物を室温で16時間、顆粒化した。粗生成物を濾過により単離し、フィルターケークを150 mlの水で洗浄した。注釈：フィルターケークは黄橙色固体であった。30分間風乾した後、フィルターケークを480 mlのメタノールに懸濁した。この懸濁液を加熱還流すると透明な濃橙色溶液が得られ（還流に達した後、１時間以内にすべての固体が溶解した）、これを8時間、還流状態に保持した。この溶液を4時間かけて室温に冷却し、その間に生成物は溶液から沈殿した。反応混合物を室温に10時間保持し、続いて0℃に冷却し、1.5時間撹拌した。沈殿を濾過により採集し、得られたフィルターケークを150 mlの氷冷メタノールで洗浄し、60℃および1mmで3時間乾燥させて、1-(2-クロ
ロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸I-6b(29.28 g, 76%)を
灰白色固体として得た；
1H-NMR (CD3CN): δ 7.58-7.45 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.10 (s, 1H). 質量スペクトル(ESI): M+1=333.2。
1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボ
ン酸(I-6c)の製造:
ン酸(I-6c)の製造:
1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸I-6b (628.1 g, 1.88 mol)をテトラヒドロフラン(11 L)に溶解して、透明な淡橙色溶液を得た。この溶液を-78℃に冷却し、続いてヘキシルリチウム(ヘキサン中の2.0 M溶液, 2.07 L, 4.14 mol)を2時間かけて、内部温度を-70℃より低く維持しながら添加した。最初の１当量のヘキシルリチウムの添加中には反応溶液は透明な橙色のままであり、次いで２回目の１当量のヘキシルリチウムの添加中に反応溶液は褐色、次いできわめて濃い緑色に変化した。反応混合物を-74℃に20分間保持し、次いで30分間かけて-50℃に高め、この温度に１時間保持した。反応物を再び-70℃より低く冷却し、続いてホウ酸トリメチル(238 g, 2.01 mol)をそのまま、3分間かけて、温度を-68℃より低く維持しながら添加した。次いで反応溶液を3時間かけて室温に高めた。注釈：反応物は室温に達するまできわめて濃い緑色のまま
であり、室温で透明な濃橙色に変化した。水酸化ナトリウム水溶液(3.0 Mのもの750mL, 2.25 mol)を5分間かけて、内部温度を10〜15℃に維持しながら粗製反応溶液に添加した。
次いで濃過酸化水素水溶液(253 g, 30重量％, 2.01 mol)を30分間かけて、内部温度を10
〜20℃に維持しながら添加した。反応物を室温に高め、3.5時間撹拌した。水(3 L)を添加し、続いて濃塩酸水溶液(545 ml, 12.1 M, 6.59 mol)を15分間かけて、温度を20〜30℃に維持しながら添加した。注釈：粗反応溶液のpHは約2.5である。テトラヒドロフラン層と
水層を分離し、水層を4 Lのt-ブチルメチルエーテルで抽出した。テトラヒドロフラン層
とt-ブチルメチルエーテル層を合わせて4 Lのブラインで洗浄し、2.5 KgのNa2SO4で乾燥
させた。粗製溶液を真空濃縮すると、少量の微細な固体を含有する濃厚な橙色の油が得られた。次いで粗製の橙色の油を5 Lのメタノールに添加すると、明るい黄色の沈殿が溶液
から結晶化した。沈殿した生成物を室温で20時間、顆粒化し、続いて0℃に冷却し、１時
間撹拌した。粗生成物を濾過により単離し、得られたフィルターケークを1 Lの氷冷メタ
ノールで洗浄した。フィルターケークを18時間風乾した。この粗生成物(390 g)を2.1 Lの2-プロパノールに懸濁し、続いて加熱還流すると、透明な黄／橙色の溶液が得られた。溶液を１時間、還流状態に保持し、次いで5時間かけて3℃に冷却し、１時間撹拌した。この再結晶生成物を濾過により単離し、得られたフィルターケークを900 mlの氷冷2-プロパノールで洗浄し、続いて18時間風乾した。生成物を60℃で18時間オーブン乾燥して、1-(2-
クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸I-6c(282.9 g, 43%)を灰白色固体として得た；
1H-NMR (CD3CN): δ 7.55-7.44 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.7 Hz). 質量スペクトル(ESI): M+1=349.2。
であり、室温で透明な濃橙色に変化した。水酸化ナトリウム水溶液(3.0 Mのもの750mL, 2.25 mol)を5分間かけて、内部温度を10〜15℃に維持しながら粗製反応溶液に添加した。
次いで濃過酸化水素水溶液(253 g, 30重量％, 2.01 mol)を30分間かけて、内部温度を10
〜20℃に維持しながら添加した。反応物を室温に高め、3.5時間撹拌した。水(3 L)を添加し、続いて濃塩酸水溶液(545 ml, 12.1 M, 6.59 mol)を15分間かけて、温度を20〜30℃に維持しながら添加した。注釈：粗反応溶液のpHは約2.5である。テトラヒドロフラン層と
水層を分離し、水層を4 Lのt-ブチルメチルエーテルで抽出した。テトラヒドロフラン層
とt-ブチルメチルエーテル層を合わせて4 Lのブラインで洗浄し、2.5 KgのNa2SO4で乾燥
させた。粗製溶液を真空濃縮すると、少量の微細な固体を含有する濃厚な橙色の油が得られた。次いで粗製の橙色の油を5 Lのメタノールに添加すると、明るい黄色の沈殿が溶液
から結晶化した。沈殿した生成物を室温で20時間、顆粒化し、続いて0℃に冷却し、１時
間撹拌した。粗生成物を濾過により単離し、得られたフィルターケークを1 Lの氷冷メタ
ノールで洗浄した。フィルターケークを18時間風乾した。この粗生成物(390 g)を2.1 Lの2-プロパノールに懸濁し、続いて加熱還流すると、透明な黄／橙色の溶液が得られた。溶液を１時間、還流状態に保持し、次いで5時間かけて3℃に冷却し、１時間撹拌した。この再結晶生成物を濾過により単離し、得られたフィルターケークを900 mlの氷冷2-プロパノールで洗浄し、続いて18時間風乾した。生成物を60℃で18時間オーブン乾燥して、1-(2-
クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸I-6c(282.9 g, 43%)を灰白色固体として得た；
1H-NMR (CD3CN): δ 7.55-7.44 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.7 Hz). 質量スペクトル(ESI): M+1=349.2。
4-アセトキシ-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボ
ン酸(I-6d)の製造:
ン酸(I-6d)の製造:
1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボ
ン酸I-6c(572.0 g, 1.64 mol)を8 Lの塩化メチレンと混和して、灰白色懸濁液を得た。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(427.9 g, 3.29 mol)を15分間かけて、温度を20〜25℃に
維持しながら添加した。透明な黄色溶液が得られた。無水酢酸(334.5 g, 3.24 mol)を5分間かけて、温度を20〜25℃に維持しながら添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。粗製反応溶液を4 Lずつの0.5 Mクエン酸で2回、4 Lのブラインで１回、洗浄した。粗製溶液を真空濃縮して、全体積1 Lにした。次いでこの乳状懸濁液を4 Lのヘキサンに添加すると、目的生成物が直ちに沈殿した。この固体を30分間顆粒化し、次いで濾過により採集した。フィルターケークを3 Lのヘキサンですすぎ、次いで16時間風乾した。単離した生成物
を次いでさらに60℃および8 mmで2時間乾燥させた。4-アセトキシ-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸I-6d(601.6 g, 94%)を粉末状の灰白色固体として単離した；
1H-NMR (CD2Cl2): δ 7.50 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.28 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.7 Hz), 2.26 (s, 3H). 質量スペクトル(ESI): M+1=391.2。
ン酸I-6c(572.0 g, 1.64 mol)を8 Lの塩化メチレンと混和して、灰白色懸濁液を得た。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(427.9 g, 3.29 mol)を15分間かけて、温度を20〜25℃に
維持しながら添加した。透明な黄色溶液が得られた。無水酢酸(334.5 g, 3.24 mol)を5分間かけて、温度を20〜25℃に維持しながら添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。粗製反応溶液を4 Lずつの0.5 Mクエン酸で2回、4 Lのブラインで１回、洗浄した。粗製溶液を真空濃縮して、全体積1 Lにした。次いでこの乳状懸濁液を4 Lのヘキサンに添加すると、目的生成物が直ちに沈殿した。この固体を30分間顆粒化し、次いで濾過により採集した。フィルターケークを3 Lのヘキサンですすぎ、次いで16時間風乾した。単離した生成物
を次いでさらに60℃および8 mmで2時間乾燥させた。4-アセトキシ-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸I-6d(601.6 g, 94%)を粉末状の灰白色固体として単離した；
1H-NMR (CD2Cl2): δ 7.50 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.28 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.7 Hz), 2.26 (s, 3H). 質量スペクトル(ESI): M+1=391.2。
酢酸1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-[(2,2-ジフルオロ-プロピル)-(2-ヒドロキシエチル)-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イルエステル(I-6e)の製造:
4-アセトキシ-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボ
ン酸I-6d (581.0 g, 1.48 mol)を10 Lの塩化メチレンに溶解して、淡黄色のわずかに不透明な溶液を得た。この溶液をセライト（Celite(登録商標)）により濾過すると、透明な緑色溶液が得られた。2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(296.8 g, 1.64 mol)を
固体として一度に室温で添加すると、不透明な懸濁液が得られた（添加はわずかに発熱性である）。4-メチルモルホリン(182.9 g, 1.80 mol)を15分間かけて、温度を18〜22℃に
維持しながら添加した（反応物は黄色に変化した）。反応物を室温で3時間撹拌し、次い
で2-(2,2-ジフルオロプロピルアミノ)-エタノール(228.3 g, 1.64 mol)をそのまま、10分間かけて、温度を20〜25℃に維持しながら添加した。反応物を15時間撹拌し、次いで6 L
ずつの10 %クエン酸で2回、5 Lのブラインで１回、洗浄した。粗生成物溶液を真空濃縮すると濃厚な橙色の油になり、次いで4 Lのイソプロピルエーテル中に再構成した。1 Lの留出物を除去した後、沈殿が生成し始めた。この粗生成物懸濁液に1.5 Lのイソプロピルエ
ーテルを添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により採集し、得られたフィルターケークを室温のイソプロピルエーテル2 Lですすぎ、続いて16時
間風乾した。酢酸1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-[(2,2-ジフルオロ-プ
ロピル)-(2-ヒドロキシエチル)-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イルエステルI-6e(603.0 g, 78%)を顆粒状の灰白色固体として単離した；
1H-NMR (CD2Cl2): δ 7.50-7.31 (m, 4H), 7.28 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.7 Hz), 4.41-3.41 (m, 各種の回転異性体, 7H), 2.21 (s, 3H), 1.65 (t, 3H, JHF= 19.5 Hz)．質量スペクトル(ESI): M+1=512.2。
ン酸I-6d (581.0 g, 1.48 mol)を10 Lの塩化メチレンに溶解して、淡黄色のわずかに不透明な溶液を得た。この溶液をセライト（Celite(登録商標)）により濾過すると、透明な緑色溶液が得られた。2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(296.8 g, 1.64 mol)を
固体として一度に室温で添加すると、不透明な懸濁液が得られた（添加はわずかに発熱性である）。4-メチルモルホリン(182.9 g, 1.80 mol)を15分間かけて、温度を18〜22℃に
維持しながら添加した（反応物は黄色に変化した）。反応物を室温で3時間撹拌し、次い
で2-(2,2-ジフルオロプロピルアミノ)-エタノール(228.3 g, 1.64 mol)をそのまま、10分間かけて、温度を20〜25℃に維持しながら添加した。反応物を15時間撹拌し、次いで6 L
ずつの10 %クエン酸で2回、5 Lのブラインで１回、洗浄した。粗生成物溶液を真空濃縮すると濃厚な橙色の油になり、次いで4 Lのイソプロピルエーテル中に再構成した。1 Lの留出物を除去した後、沈殿が生成し始めた。この粗生成物懸濁液に1.5 Lのイソプロピルエ
ーテルを添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により採集し、得られたフィルターケークを室温のイソプロピルエーテル2 Lですすぎ、続いて16時
間風乾した。酢酸1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-[(2,2-ジフルオロ-プ
ロピル)-(2-ヒドロキシエチル)-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イルエステルI-6e(603.0 g, 78%)を顆粒状の灰白色固体として単離した；
1H-NMR (CD2Cl2): δ 7.50-7.31 (m, 4H), 7.28 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.7 Hz), 4.41-3.41 (m, 各種の回転異性体, 7H), 2.21 (s, 3H), 1.65 (t, 3H, JHF= 19.5 Hz)．質量スペクトル(ESI): M+1=512.2。
酢酸3-[(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-カルバモイル]-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル-エステル(I-6f)の製造:
方法Ａ：酢酸1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-[(2,2-ジフルオロ-プロ
ピル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イルエステルI-6e(580.6
g, 1.12 mol)を10 Lの塩化メチレンに溶解して、透明な淡黄色溶液を得た。0℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド(142.4 g, 1.21 mol)をそのまま5分間かけて添加し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(167.9 g, 1.29 mol)をそのまま、25分間かけて、
温度を5℃より低く維持しながら添加した。＜5℃で20分間撹拌した後、反応物を室温に高め、14時間撹拌した。粗製反応溶液を4.5 Lずつの10 %クエン酸で2回、4 Lのブラインで
１回、洗浄した。粗生成物溶液を真空濃縮すると粗製固体が得られ、次いで2 Lのメタノ
ールを添加し、続いて１時間撹拌した。約半分の粗製固体をメタノールに溶解し、次いで結晶化させた。この物質を濾過により採集し、得られたフィルターケークを室温のメタノール300 mlですすいだ。この１回目の採集物質を50℃および10 mmで2時間乾燥させて、245.2 g、41.2 %の表題化合物を灰白色固体として得た。メタノールに溶解および結晶化し
なかった粗製固体を1 Lの塩化メチレンに再溶解し、次いで濃縮すると、粘稠な褐色の油
になった。１回目の採集で残されたメタノール母液を濃縮して全体積800 mlにし、次いで粘稠な褐色の油と合わせた。この混合物を40℃の水浴内で透明な溶液が得られるまで加温し、次いで得られた溶液を0℃に冷却し、30分間撹拌すると、生成物が沈殿した。この沈
殿を濾過により採集し、得られたフィルターケークを200 mlの氷冷メタノールで洗浄し、続いて16時間風乾した。２回目の採集物質(290.9 g, 48.8% )を灰白色固体として単離し
た。１回目および２回目に採集した酢酸3-[(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-カルバモイル]-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル-エステルI-6fを合わせた全収量は536.1 g (90%)であった。
ピル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-1H-ピラゾール-4-イルエステルI-6e(580.6
g, 1.12 mol)を10 Lの塩化メチレンに溶解して、透明な淡黄色溶液を得た。0℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド(142.4 g, 1.21 mol)をそのまま5分間かけて添加し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(167.9 g, 1.29 mol)をそのまま、25分間かけて、
温度を5℃より低く維持しながら添加した。＜5℃で20分間撹拌した後、反応物を室温に高め、14時間撹拌した。粗製反応溶液を4.5 Lずつの10 %クエン酸で2回、4 Lのブラインで
１回、洗浄した。粗生成物溶液を真空濃縮すると粗製固体が得られ、次いで2 Lのメタノ
ールを添加し、続いて１時間撹拌した。約半分の粗製固体をメタノールに溶解し、次いで結晶化させた。この物質を濾過により採集し、得られたフィルターケークを室温のメタノール300 mlですすいだ。この１回目の採集物質を50℃および10 mmで2時間乾燥させて、245.2 g、41.2 %の表題化合物を灰白色固体として得た。メタノールに溶解および結晶化し
なかった粗製固体を1 Lの塩化メチレンに再溶解し、次いで濃縮すると、粘稠な褐色の油
になった。１回目の採集で残されたメタノール母液を濃縮して全体積800 mlにし、次いで粘稠な褐色の油と合わせた。この混合物を40℃の水浴内で透明な溶液が得られるまで加温し、次いで得られた溶液を0℃に冷却し、30分間撹拌すると、生成物が沈殿した。この沈
殿を濾過により採集し、得られたフィルターケークを200 mlの氷冷メタノールで洗浄し、続いて16時間風乾した。２回目の採集物質(290.9 g, 48.8% )を灰白色固体として単離し
た。１回目および２回目に採集した酢酸3-[(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-カルバモイル]-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル-エステルI-6fを合わせた全収量は536.1 g (90%)であった。
方法Ｂ：1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸I-6b (90.8 g, 260 mmol)を1.7 Lの塩化メチレンに溶解して、灰白色懸濁液を得た。4-メチルモルホリン(58.5 g, 576 mmol)を添加すると透明な黄色溶液が得られ、続いて塩化アセチル(22.6 g, 284 mmol)を10分間かけて、温度を20〜30℃に維持しながら添加した。反応物を室温で7時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。2-(2,2-ジフルオロプロピルアミノ)-エ
タノール(39.8 g, 286 mmol)をそのまま、１分間かけて添加し、続いて2-クロロ-4,6-ジ
メトキシ-1,3,5-トリアジン(49.0 g, 271 mmol)を少量ずつ固体として、１分間かけて添
加した。反応物を5時間かけて徐々に室温に高め、続いて室温で12時間撹拌した。粗製反
応溶液を900 mlずつの0.5 Mクエン酸で2回、900 mlのブラインで１回、洗浄した。残留する水を、2サイクルの塩化メチレン濃縮除去、次いで塩化メチレン追加により共沸除去し
た。最終的な粗製塩化メチレン溶液の体積は1.2 Lであった。この溶液を-2℃に冷却し、
続いてメタンスルホニルクロリド(36.0 g, 311 mmol)をそのまま添加し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(42.1 g, 324 mmol)をそのまま、10分間かけて、反応温度を10℃より低く維持しながら添加した。反応溶液を１時間かけて室温に高め、続いて20時間撹拌し、次いで塩化メチレン溶液を800 mlずつの0.5 Mクエン酸で2回、800 mlのブラインで１回、洗浄した。生成物に富む塩化メチレン層は透明な濃橙色の外観であった(約1.3 Lの全体積)。粗製溶液を約300 mlに真空濃縮し、続いて1 Lのメタノールを添加した。得られた溶液を30℃の水浴内で900 mlの留出物を除去することにより真空濃縮した。追加分800 mlのメタノールを添加し、最終真空濃縮(30oCの水浴)して、700 mlの留出物を除去した。最終的な全体積は約500 mlであった。生成物に富む濃縮溶液を室温に１時間保持した(溶液
は最初は混濁した濃橙色の外観であり、次いで約15分後に固体が沈殿した)。混合物を-10℃に冷却し、温度を0℃より低く維持しながら、１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過に
より採集し、得られたフィルターケークを50 mlの氷冷メタノールで洗浄し、続いて15時
間風乾した。単離した固体をさらに60℃および1 mmで2時間乾燥させて(乾燥時減量はわずか0.4 gであった)、酢酸3-[(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-カルバモイル]-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル-エステルI-6f(104.0 g, 75%)を白色固体として得た；
1H-NMR (CD2Cl2): δ 7.49-7.47 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7
.28 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 7.14 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 4.46 (t, 0.72H, J は測定できず), 4.14 (t, 1.28H, J は測定できず), 3.97 (t, 1.28H, JHF= 13.0 Hz), 3.87 (t, 0.72H, J=6.4 Hz), 2.22 (s, 1.08H), 2.20 (s, 1.92H), 1.62 (t, 3H, 回転異性体, JHF= 19.5 Hz). 2つの主回転異性体が約1.7:1の比率で存在する．質量ス
ペクトル(ESI): M+1=530.2。
タノール(39.8 g, 286 mmol)をそのまま、１分間かけて添加し、続いて2-クロロ-4,6-ジ
メトキシ-1,3,5-トリアジン(49.0 g, 271 mmol)を少量ずつ固体として、１分間かけて添
加した。反応物を5時間かけて徐々に室温に高め、続いて室温で12時間撹拌した。粗製反
応溶液を900 mlずつの0.5 Mクエン酸で2回、900 mlのブラインで１回、洗浄した。残留する水を、2サイクルの塩化メチレン濃縮除去、次いで塩化メチレン追加により共沸除去し
た。最終的な粗製塩化メチレン溶液の体積は1.2 Lであった。この溶液を-2℃に冷却し、
続いてメタンスルホニルクロリド(36.0 g, 311 mmol)をそのまま添加し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(42.1 g, 324 mmol)をそのまま、10分間かけて、反応温度を10℃より低く維持しながら添加した。反応溶液を１時間かけて室温に高め、続いて20時間撹拌し、次いで塩化メチレン溶液を800 mlずつの0.5 Mクエン酸で2回、800 mlのブラインで１回、洗浄した。生成物に富む塩化メチレン層は透明な濃橙色の外観であった(約1.3 Lの全体積)。粗製溶液を約300 mlに真空濃縮し、続いて1 Lのメタノールを添加した。得られた溶液を30℃の水浴内で900 mlの留出物を除去することにより真空濃縮した。追加分800 mlのメタノールを添加し、最終真空濃縮(30oCの水浴)して、700 mlの留出物を除去した。最終的な全体積は約500 mlであった。生成物に富む濃縮溶液を室温に１時間保持した(溶液
は最初は混濁した濃橙色の外観であり、次いで約15分後に固体が沈殿した)。混合物を-10℃に冷却し、温度を0℃より低く維持しながら、１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過に
より採集し、得られたフィルターケークを50 mlの氷冷メタノールで洗浄し、続いて15時
間風乾した。単離した固体をさらに60℃および1 mmで2時間乾燥させて(乾燥時減量はわずか0.4 gであった)、酢酸3-[(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-カルバモイル]-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル-エステルI-6f(104.0 g, 75%)を白色固体として得た；
1H-NMR (CD2Cl2): δ 7.49-7.47 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7
.28 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 7.14 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 4.46 (t, 0.72H, J は測定できず), 4.14 (t, 1.28H, J は測定できず), 3.97 (t, 1.28H, JHF= 13.0 Hz), 3.87 (t, 0.72H, J=6.4 Hz), 2.22 (s, 1.08H), 2.20 (s, 1.92H), 1.62 (t, 3H, 回転異性体, JHF= 19.5 Hz). 2つの主回転異性体が約1.7:1の比率で存在する．質量ス
ペクトル(ESI): M+1=530.2。
1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボ
ン酸(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-アミド(I-6g)の製造:
ン酸(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-アミド(I-6g)の製造:
酢酸3-[(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-カルバモイル]-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル-エステルI-6f (3.55 g, 6.69 mmol)を90 mlのメタノールに40℃の水浴内で加温しながら溶解して、透明な無色溶液を得た。
得られた溶液を0℃に冷却し(なお透明な無色溶液)、続いてK2CO3(1.02 g, 7.31 mmol)を
固体として一度に添加した（反応混合物は無色から黄色になる）。反応物を0℃で30分間
撹拌し、続いて濃塩酸(12.1 M のもの1.2 ml, 14.5 mmol)を添加した。注釈：中和すると反応物は無色透明になり、次いで生成物が沈殿し始める。反応物を室温に高め、次いで45
mlの水を添加し、続いて2.5時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により採集し、得られたフィルターケークを室温の2:1 メタノール：水 50 mlで洗浄した。採集した固体を50℃および10 mmで１時間乾燥させて、1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロ
キシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-アミドI-6g(2.86 g, 87%)を白色固体として得た；
1H-NMR (CD2Cl2): δ 9.67 (s, 0.52 H), 9.57 (s, 0.48 H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 7.17 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 4.75 (t, 0.52 H, JHF=13 Hz), 4.47 (t, 0.48 H, J=6 Hz), 4.08 (t, 0.48 H, JHF=13 Hz), 3.94 (t, 0.52 H, J=6 Hz), 3.84-3.79 (m, 2H), 1.66
(t, 1.44H, JHF=19.3 Hz), 1.59 (t, 1.56H, JHF=19.1 Hz). 2つの回転異性体は約1.07:1の比率で存在する. 質量スペクトル(ESI): M+1 =488.2。
得られた溶液を0℃に冷却し(なお透明な無色溶液)、続いてK2CO3(1.02 g, 7.31 mmol)を
固体として一度に添加した（反応混合物は無色から黄色になる）。反応物を0℃で30分間
撹拌し、続いて濃塩酸(12.1 M のもの1.2 ml, 14.5 mmol)を添加した。注釈：中和すると反応物は無色透明になり、次いで生成物が沈殿し始める。反応物を室温に高め、次いで45
mlの水を添加し、続いて2.5時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により採集し、得られたフィルターケークを室温の2:1 メタノール：水 50 mlで洗浄した。採集した固体を50℃および10 mmで１時間乾燥させて、1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロ
キシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-アミドI-6g(2.86 g, 87%)を白色固体として得た；
1H-NMR (CD2Cl2): δ 9.67 (s, 0.52 H), 9.57 (s, 0.48 H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 7.17 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 4.75 (t, 0.52 H, JHF=13 Hz), 4.47 (t, 0.48 H, J=6 Hz), 4.08 (t, 0.48 H, JHF=13 Hz), 3.94 (t, 0.52 H, J=6 Hz), 3.84-3.79 (m, 2H), 1.66
(t, 1.44H, JHF=19.3 Hz), 1.59 (t, 1.56H, JHF=19.1 Hz). 2つの回転異性体は約1.07:1の比率で存在する. 質量スペクトル(ESI): M+1 =488.2。
［実施例１］
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(1A-1)の製造:
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(1A-1)の製造:
5-(4-クロロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-エトキシ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸塩酸塩I-1h(45 mg, 0.1 mmol)、トリエチルア
ミン(0.05 ml)および1-プロパンリン酸環状無水物(0.1 ml, 0.14 mmol)の、1,2-ジクロロエタン(0.6 ml)中における溶液を、8時間撹拌した。反応物をエチルエーテル中に希釈し
、1 N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真
空濃縮して、表題化合物(1A-1)を白色固体35 mgとして得た。1H NMR, CDCl3中(ppm): δ 7.52 (d, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.47 (br s, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.91 (br s, 2H); ms (LCMS) m/z = 456.3 (M+1)。
ミン(0.05 ml)および1-プロパンリン酸環状無水物(0.1 ml, 0.14 mmol)の、1,2-ジクロロエタン(0.6 ml)中における溶液を、8時間撹拌した。反応物をエチルエーテル中に希釈し
、1 N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真
空濃縮して、表題化合物(1A-1)を白色固体35 mgとして得た。1H NMR, CDCl3中(ppm): δ 7.52 (d, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.47 (br s, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.91 (br s, 2H); ms (LCMS) m/z = 456.3 (M+1)。
以下に挙げる化合物は、上記化合物1A-1の合成について記載し、前記の反応経路Ｉに概説したものと同様な方法で、市販または当業者に周知の製造方法により製造した適切な出発物質を用いて製造された。
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(1A-2): m/z = 416.4 (M+1)。
3-(4-クロロフェニル)-7-イソプロピル-2-o-トリル-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(1A-3): m/z = 396.4 (M+1)。
3-(4-クロロ-フェニル)-2-o-トリル-7-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(1A-4): m/z = 436.2 (M+1)。
［実施例２］
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(2A-1)の製造:
［実施例２］
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(2A-1)の製造:
1-(2-クロロ-フェニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カル
ボン酸(2,2-ジフルオロ-プロピル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドI-3d (10 g, 21 mmol)
、トリフェニルホスフィン(8.4 g, 31.5 mmol)の、トルエン(210 ml)中における撹拌溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(8.0 g, 31.5 mmol)を添加した。18時間後、20%酢酸エチル：ヘキサン(210 ml)を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。濾液を真空濃縮し、得られた油をシリカゲル上(20〜70% 酢酸エチル：ヘキサン)でクロマトグラフィー処理して、表題化合物(2A-1)を固体7.8 gとして得た。1H NMR, CDCl3中(ppm) δ 7.53-7.50 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 4.45 (br s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.90 (br s, 2H), 1.69 (t, 3H); ms (LCMS) m/z = 452.2 (M+1). 燃焼分析：計算値: C: 55.77%; H: 3.79%; N: 9.29%. 実測値: C: 55.69%; H: 3.52%; N: 9.13%。
ボン酸(2,2-ジフルオロ-プロピル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドI-3d (10 g, 21 mmol)
、トリフェニルホスフィン(8.4 g, 31.5 mmol)の、トルエン(210 ml)中における撹拌溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(8.0 g, 31.5 mmol)を添加した。18時間後、20%酢酸エチル：ヘキサン(210 ml)を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。濾液を真空濃縮し、得られた油をシリカゲル上(20〜70% 酢酸エチル：ヘキサン)でクロマトグラフィー処理して、表題化合物(2A-1)を固体7.8 gとして得た。1H NMR, CDCl3中(ppm) δ 7.53-7.50 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 4.45 (br s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.90 (br s, 2H), 1.69 (t, 3H); ms (LCMS) m/z = 452.2 (M+1). 燃焼分析：計算値: C: 55.77%; H: 3.79%; N: 9.29%. 実測値: C: 55.69%; H: 3.52%; N: 9.13%。
以下に挙げる化合物は、上記化合物2A-1の合成について記載し、前記の反応経路ＩＩＩに概説したものと同様な方法で、市販または当業者に周知の製造方法により製造した適切な出発物質を用いて製造された。
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(2A-2): m/z = 466.1 (M+1)。
3-(4-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロ-ブチル)-2-o-トリル-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(2A-3): m/z = 446.2 (M+1)。
［実施例３］
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン(3A-1)の製造:
［実施例３］
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン(3A-1)の製造:
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-トリフルオロアセチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン(I-4f, 47 mg, 0.10 mmol)およびNaH (5 mg, 60%分散液, 0.12 mmol)の、DMF (1.5 ml)中における溶液を、室温で１時間、N2雰囲気下に撹拌し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチルエ
ステル(22μl, 0.15 mmol)を滴加した。反応混合物を2時間撹拌し、飽和NaCl水溶液で反
応停止し、EtOAcで2回抽出した。有機抽出液を合わせて飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥および真空濃縮した。粗製残留物をchromatotronにより1 mmプレートおよび1:1 ヘキサン/EtOAc−100% EtOAc−9:1 EtOAc/MeOHの溶媒勾配を用いて精製して、3A-1を非晶質ガラス体(6 mg)として得た: +ES MS (M+1) 455.4; 1H NMR (CD2Cl2) δ 7.50 - 7.37 (m, 4H), 7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.29 (q,
2H, J = 8.8 Hz), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H)。
ラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン(I-4f, 47 mg, 0.10 mmol)およびNaH (5 mg, 60%分散液, 0.12 mmol)の、DMF (1.5 ml)中における溶液を、室温で１時間、N2雰囲気下に撹拌し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチルエ
ステル(22μl, 0.15 mmol)を滴加した。反応混合物を2時間撹拌し、飽和NaCl水溶液で反
応停止し、EtOAcで2回抽出した。有機抽出液を合わせて飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥および真空濃縮した。粗製残留物をchromatotronにより1 mmプレートおよび1:1 ヘキサン/EtOAc−100% EtOAc−9:1 EtOAc/MeOHの溶媒勾配を用いて精製して、3A-1を非晶質ガラス体(6 mg)として得た: +ES MS (M+1) 455.4; 1H NMR (CD2Cl2) δ 7.50 - 7.37 (m, 4H), 7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.29 (q,
2H, J = 8.8 Hz), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H)。
［実施例４］
1-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラアザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン(4A-1)の製造:
1-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラアザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン(4A-1)の製造:
ジイソプロピルエチルアミン(250μl, 2 mmol)を、1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-4-[(ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(I-5b, 160 mg, 0.37 mmol)およびHATU (380 mg, 1 mmol)の、DMF (50 ml)中における混合物に室温で添加した。反応混合物を5時間撹拌し、飽和NaCl水溶液で反応停止し、EtOAcで2回抽
出した。有機抽出液を合わせて0.5 Mクエン酸、1 M K2CO3、および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥および真空濃縮した。残留物をCH2Cl2 に分散させ、溶媒をデカントし、EtOAcを
用いてこの操作を再び繰り返した。有機溶液を合わせて真空濃縮し、残留物をクロマトグラムにより4 mmプレートおよび10:1 EtOAc/MeOHから5:1 EtOAc/MeOHまでの溶媒勾配を用
いて精製して、4A-1を白色固体(46 mg)として得た； +ES MS (M+1) 413.4; 1H NMR (CD3OD) δ7.58 (bs, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.34 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.38
- 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 2H)。
出した。有機抽出液を合わせて0.5 Mクエン酸、1 M K2CO3、および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥および真空濃縮した。残留物をCH2Cl2 に分散させ、溶媒をデカントし、EtOAcを
用いてこの操作を再び繰り返した。有機溶液を合わせて真空濃縮し、残留物をクロマトグラムにより4 mmプレートおよび10:1 EtOAc/MeOHから5:1 EtOAc/MeOHまでの溶媒勾配を用
いて精製して、4A-1を白色固体(46 mg)として得た； +ES MS (M+1) 413.4; 1H NMR (CD3OD) δ7.58 (bs, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.34 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.38
- 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 2H)。
Aが窒素であり、Bが炭素であり、XがOである本発明化合物を製造するための別法を以下に示す。
［実施例５］
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(1-5A)の製造:
［実施例５］
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(1-5A)の製造:
酢酸3-[(2-クロロエチル)-(2,2-ジフルオロプロピル)-カルバモイル]-1-(2-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル-エステルI-6g (513.0 g, 0.97 mol)を9.7 Lのエタノールに懸濁した（灰白色懸濁液が得られる）。炭酸セシウム(348.0 g, 1.07 mol)を少量ずつ固体として、2分間かけて、内部温度を21〜27℃に維持しながら添加
した。注釈：Cs2CO3を添加すると、反応混合物は淡黄色に変化した（なお懸濁液）。反応物を室温で19時間撹拌し、次いで粗製反応混合物をセライト（Celite(登録商標)）により濾過して不溶性固体を除去すると、透明な濃黄色の濾液が得られた。セライト(登録商標)のフィルターケークを2 Lのエタノールで洗浄した。粗生成物溶液を真空濃縮すると黄色
固体が得られた。この固体を7 Lの塩化メチレン中に再構成し、得られた混合物を5 Lの半飽和NH4Cl水溶液で１回、4 Lのブラインで１回、洗浄した。生成物に富む塩化メチレン層を真空濃縮して、2.5 Lの全体積にした。注釈：塩化メチレン層は透明な濃赤色であった
。生成物に富む塩化メチレン溶液を105 gのDarcoで処理し、続いて30分間、還流撹拌した。冷却後、溶液をセライト(登録商標)に通すことによりDarcoを濾別した。注釈：粗生成
物溶液は透明な濃橙色の外観である。この粗生成物濾液を真空濃縮して、1.1 Lの全体積
にした。生成物に富むこの塩化メチレン溶液を、20分間かけて、反応ポット温度を50〜60℃に維持しながら、5 Lのシクロヘキサンに添加した。注釈：塩化メチレン添加の途中で
溶液から沈殿が生成した。添加完了後、2.5時間かけて79℃（ポット内部温度）に加熱す
ることにより、塩化メチレン溶媒を反応混合物から共沸除去した(3.55 Lの留出物を採集
し、その間に2 Lのシクロヘキサンを還流溶液に添加した)。内部温度がシクロヘキサンの沸点に達した時点で、すべての塩化メチレンが置換された。注釈：反応混合物は、白色固体が懸濁した状態のきわめて濃いピンク／紫に着色した。反応混合物を79℃に10分間保持し、次いで50℃に冷却して13時間保持し、続いて30℃に冷却して4時間保持した。沈殿し
た生成物を濾過により採集し、得られたフィルターケークを室温のシクロヘキサン3 Lで
洗浄し、続いて3.5時間風乾した。単離した固体をさらに50℃および2 mmで15時間乾燥さ
せて(乾燥減量はわずか0.2 gであった)、3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7
-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン1-5A(321.3 g, 73%)を灰白色固体として得た。
した。注釈：Cs2CO3を添加すると、反応混合物は淡黄色に変化した（なお懸濁液）。反応物を室温で19時間撹拌し、次いで粗製反応混合物をセライト（Celite(登録商標)）により濾過して不溶性固体を除去すると、透明な濃黄色の濾液が得られた。セライト(登録商標)のフィルターケークを2 Lのエタノールで洗浄した。粗生成物溶液を真空濃縮すると黄色
固体が得られた。この固体を7 Lの塩化メチレン中に再構成し、得られた混合物を5 Lの半飽和NH4Cl水溶液で１回、4 Lのブラインで１回、洗浄した。生成物に富む塩化メチレン層を真空濃縮して、2.5 Lの全体積にした。注釈：塩化メチレン層は透明な濃赤色であった
。生成物に富む塩化メチレン溶液を105 gのDarcoで処理し、続いて30分間、還流撹拌した。冷却後、溶液をセライト(登録商標)に通すことによりDarcoを濾別した。注釈：粗生成
物溶液は透明な濃橙色の外観である。この粗生成物濾液を真空濃縮して、1.1 Lの全体積
にした。生成物に富むこの塩化メチレン溶液を、20分間かけて、反応ポット温度を50〜60℃に維持しながら、5 Lのシクロヘキサンに添加した。注釈：塩化メチレン添加の途中で
溶液から沈殿が生成した。添加完了後、2.5時間かけて79℃（ポット内部温度）に加熱す
ることにより、塩化メチレン溶媒を反応混合物から共沸除去した(3.55 Lの留出物を採集
し、その間に2 Lのシクロヘキサンを還流溶液に添加した)。内部温度がシクロヘキサンの沸点に達した時点で、すべての塩化メチレンが置換された。注釈：反応混合物は、白色固体が懸濁した状態のきわめて濃いピンク／紫に着色した。反応混合物を79℃に10分間保持し、次いで50℃に冷却して13時間保持し、続いて30℃に冷却して4時間保持した。沈殿し
た生成物を濾過により採集し、得られたフィルターケークを室温のシクロヘキサン3 Lで
洗浄し、続いて3.5時間風乾した。単離した固体をさらに50℃および2 mmで15時間乾燥さ
せて(乾燥減量はわずか0.2 gであった)、3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7
-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン1-5A(321.3 g, 73%)を灰白色固体として得た。
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(1-5A)の再結晶:
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン1-5A(5.00 g, 11.1 mmol)を20 mlの塩化メチレンに溶解して、透明な橙色溶液を得た。Darco KBB (0.5 g)を添加し、続い
て加熱還流し、１時間撹拌した。冷却後、溶液をセライト(登録商標)に通すことによりDarco KBBを濾別すると、透明な淡黄色の濾液が得られた。セライト(登録商標)のフィルタ
ーケークを10 mlの塩化メチレンで洗浄した。溶出物を真空濃縮して、約20 mlの全体積にした。次いで濃縮塩化メチレン溶液を150 mlの2-プロパノールで希釈すると、透明な黄色溶液が得られた。溶液を室温から82℃(2-プロパノールの沸点)まで加熱するのに伴って71
mlの留出物を大気圧留去することにより、得られた溶液から塩化メチレンを除去した。
次いで溶液を3時間かけて82℃から室温に冷却した。注釈：溶液は34℃付近で混濁し、続
いて沈殿が生成した。混合物を室温で62時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、2.5時間撹拌した後、沈殿を濾過により採集した。得られたフィルターケークを80 mlの氷冷2-プロパノ
ールで洗浄し、次いで１時間風乾した。再結晶した3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン1-5A(4.03 g, 81%)を純白色結晶質固体として単離した；
1H-NMR (CD2Cl2): δ 7.49-7.46 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.24 (d, 2H, 回転異
性体, J=9.1 Hz), 7.16 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 4.44 (dd, 2H, J= 5.2 Hz, 1.9 Hz), 3.98 (t, 2H, JHF= 13 Hz), 3.87 (t, 2H, J=3.7 Hz), 1.67 (t, 3H, JHF=19.1 Hz)．質量スペクトル(ESI): M+1=452.2。
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン(1-5A)の再結晶:
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン1-5A(5.00 g, 11.1 mmol)を20 mlの塩化メチレンに溶解して、透明な橙色溶液を得た。Darco KBB (0.5 g)を添加し、続い
て加熱還流し、１時間撹拌した。冷却後、溶液をセライト(登録商標)に通すことによりDarco KBBを濾別すると、透明な淡黄色の濾液が得られた。セライト(登録商標)のフィルタ
ーケークを10 mlの塩化メチレンで洗浄した。溶出物を真空濃縮して、約20 mlの全体積にした。次いで濃縮塩化メチレン溶液を150 mlの2-プロパノールで希釈すると、透明な黄色溶液が得られた。溶液を室温から82℃(2-プロパノールの沸点)まで加熱するのに伴って71
mlの留出物を大気圧留去することにより、得られた溶液から塩化メチレンを除去した。
次いで溶液を3時間かけて82℃から室温に冷却した。注釈：溶液は34℃付近で混濁し、続
いて沈殿が生成した。混合物を室温で62時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、2.5時間撹拌した後、沈殿を濾過により採集した。得られたフィルターケークを80 mlの氷冷2-プロパノ
ールで洗浄し、次いで１時間風乾した。再結晶した3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン1-5A(4.03 g, 81%)を純白色結晶質固体として単離した；
1H-NMR (CD2Cl2): δ 7.49-7.46 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.24 (d, 2H, 回転異
性体, J=9.1 Hz), 7.16 (d, 2H, 回転異性体, J=8.7 Hz), 4.44 (dd, 2H, J= 5.2 Hz, 1.9 Hz), 3.98 (t, 2H, JHF= 13 Hz), 3.87 (t, 2H, J=3.7 Hz), 1.67 (t, 3H, JHF=19.1 Hz)．質量スペクトル(ESI): M+1=452.2。
上記実施例１〜５に記載した化合物のほかに、下記の化合物を前記の反応経路ＩＶに全般的に記載した方法および操作により製造した：
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-エチルフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-(4-エチルフェニル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-エチルフェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン。
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-エチルフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-(4-エチルフェニル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-エチルフェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン。
［薬理試験］
本発明を実施する際の本発明化合物の有用性は、以下に記載するプロトコルのうち少なくとも１つにおける活性により証明できる。以下のプロトコルには下記の頭字語を用いる：
BSA - ウシ血清アルブミン
DMSO - ジメチルスルホキシド
EDTA - エチレンジアミン四酢酸
PBS - リン酸緩衝化生理食塩水
EGTA - エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル) N,N,N',N'-四酢酸
GDP - グアノシン二リン酸
sc - 皮下
po - 経口
ip - 腹腔内
icv - 脳室内
iv - 静脈内
[3H]SR141716A - 放射性標識N-(ピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジ
クロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド塩酸塩、Amersham Biosciencesから入手、ニュージャージー州ピスカッタウェイ
[3H]CP-55940 - 放射性標識5-(1,1-ジメチルヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロ
キシプロピル)-シクロヘキシル]-フェノール、NEN Life Science Productsから入手、マ
サチュセッツ州ボストン
AM251 - N-(ピペリジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヨードフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、Tocris（商標）から入手、ミズーリ州エリス
ビル。
本発明を実施する際の本発明化合物の有用性は、以下に記載するプロトコルのうち少なくとも１つにおける活性により証明できる。以下のプロトコルには下記の頭字語を用いる：
BSA - ウシ血清アルブミン
DMSO - ジメチルスルホキシド
EDTA - エチレンジアミン四酢酸
PBS - リン酸緩衝化生理食塩水
EGTA - エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル) N,N,N',N'-四酢酸
GDP - グアノシン二リン酸
sc - 皮下
po - 経口
ip - 腹腔内
icv - 脳室内
iv - 静脈内
[3H]SR141716A - 放射性標識N-(ピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジ
クロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド塩酸塩、Amersham Biosciencesから入手、ニュージャージー州ピスカッタウェイ
[3H]CP-55940 - 放射性標識5-(1,1-ジメチルヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロ
キシプロピル)-シクロヘキシル]-フェノール、NEN Life Science Productsから入手、マ
サチュセッツ州ボストン
AM251 - N-(ピペリジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヨードフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、Tocris（商標）から入手、ミズーリ州エリス
ビル。
一般に、下記の生物学的結合アッセイのセクションに記載するCB-1 GTPg [35S]結合ア
ッセイおよびCB-2結合アッセイにおいて、＜20 nMの活性をもつ化合物を調べる。次いで
、選択した化合物を下記の生物学的機能アッセイのセクションに記載した１以上の機能アッセイによりインビボ試験する。実施例１〜５について0.5〜250 nMのCB-1結合活性がみ
られた。
ッセイおよびCB-2結合アッセイにおいて、＜20 nMの活性をもつ化合物を調べる。次いで
、選択した化合物を下記の生物学的機能アッセイのセクションに記載した１以上の機能アッセイによりインビボ試験する。実施例１〜５について0.5〜250 nMのCB-1結合活性がみ
られた。
［インビトロ生物アッセイ］
カンナビノイド受容体リガンドのCB-1およびCB-2結合特性ならびに薬理活性を測定するためのバイオアッセイ系は、「カンナビノイド受容体リガンドの薬理」, Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999)およびWO 92/02640 (米国特許出願No. 07/564,075、1990年8月8日出願；本明細書に援用する)に記載されている。
カンナビノイド受容体リガンドのCB-1およびCB-2結合特性ならびに薬理活性を測定するためのバイオアッセイ系は、「カンナビノイド受容体リガンドの薬理」, Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999)およびWO 92/02640 (米国特許出願No. 07/564,075、1990年8月8日出願；本明細書に援用する)に記載されている。
以下のアッセイ法は、[3H] SR141716A (選択的放射性標識CB-1リガンド)および[3H] 5-(1,1-ジメチルヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-シクロヘキシル]-フェノール（放射性標識CB-1/CB-2リガンド）がそれらの各受容体に結合するのを阻害す
る化合物を検出するために設計された。
る化合物を検出するために設計された。
ラットCB-1受容体結合プロトコル
PelFreeze脳(Pel Freeze Biologicalsから入手, アーカンサス州ロジャース)を切断し
、組織標本用緩衝液(5 mM Tris HCl, pH = 7.4 , および2 mM EDTA)に装入し、高速でpolytron処理し、氷上に15分間保持した。次いでこのホモジェネートを1,000×g、4℃で5分
間、遠心した。上清を回収し、100,000×G、4℃で１時間、遠心した。次いでペレットを
、使用した脳当たり25 mlのTME (25 nM Tris, pH = 7.4, 5 mM MgCl2, および1 mM EDTA)に再懸濁した。タンパク質アッセイを実施し、200 mlの組織（合計20μg）をアッセイに
添加した。
PelFreeze脳(Pel Freeze Biologicalsから入手, アーカンサス州ロジャース)を切断し
、組織標本用緩衝液(5 mM Tris HCl, pH = 7.4 , および2 mM EDTA)に装入し、高速でpolytron処理し、氷上に15分間保持した。次いでこのホモジェネートを1,000×g、4℃で5分
間、遠心した。上清を回収し、100,000×G、4℃で１時間、遠心した。次いでペレットを
、使用した脳当たり25 mlのTME (25 nM Tris, pH = 7.4, 5 mM MgCl2, および1 mM EDTA)に再懸濁した。タンパク質アッセイを実施し、200 mlの組織（合計20μg）をアッセイに
添加した。
被験化合物を薬物用緩衝液(0.5% BSA, 10% DMSOおよびTME)中に希釈し、次いで25μlを深穴型ポリプロピレンプレートに添加した。[3H] SR141716Aをリガンド用緩衝液(0.5% BSAプラスTME)中に希釈し、25μlをプレートに添加した。BCAタンパク質アッセイ法を用い
て適切な組織濃度を判定し、次いで適切な濃度のラット脳組織200μlをプレートに添加した。プレートを覆い、20℃のインキュベーターに60分間入れた。インキュベーション期間の終了時に250μlの停止用緩衝液(5% BSAプラスTME)を反応プレートに添加した。次いで
プレートをSkatronにより、BSA (5 mg/ml)プラスTMEに予備浸漬したGF/Bフィルターマッ
ト上に採集した。各フィルターを2回洗浄した。フィルターを一夜乾燥させた。翌朝、フ
ィルターをWallac Betaplate（商標）計数器(PerkinElmer Life Sciences(商標)から入手、マサチュセッツ州ボストン)で計数した。
て適切な組織濃度を判定し、次いで適切な濃度のラット脳組織200μlをプレートに添加した。プレートを覆い、20℃のインキュベーターに60分間入れた。インキュベーション期間の終了時に250μlの停止用緩衝液(5% BSAプラスTME)を反応プレートに添加した。次いで
プレートをSkatronにより、BSA (5 mg/ml)プラスTMEに予備浸漬したGF/Bフィルターマッ
ト上に採集した。各フィルターを2回洗浄した。フィルターを一夜乾燥させた。翌朝、フ
ィルターをWallac Betaplate（商標）計数器(PerkinElmer Life Sciences(商標)から入手、マサチュセッツ州ボストン)で計数した。
ヒトCB-1受容体結合プロトコル
CB-1受容体cDNA (Dr. Debra Kendallから入手, University of Connecticut)でトラン
スフェクションしたヒト胎児腎293 (HEK 293)細胞をホモジナイゼーション用緩衝液(10 mM EDTA, 10 mM EGTA, 10 mM 炭酸水素ナトリウム, プロテアーゼ阻害薬; pH = 7.4)中に
採集し、Dounceホモジナイザーでホモジナイズした。次いでホモジェネートを1,000×g、4℃で5分間、遠心した。上清を回収し、25,000×G、4℃で20分間、遠心した。次いでペレットを10 mlのホモジナイゼーション用緩衝液に再懸濁し、25,000×G、4℃で20分間、再
遠心した。最終ペレットを1 mlのTME (25 mM Tris緩衝液(pH = 7.4)；5 mM MgCl2 および1 mM EDTAを含有)に再懸濁した。タンパク質アッセイを実施し、200 mlの組織（合計20μg）をアッセイに添加した。
CB-1受容体cDNA (Dr. Debra Kendallから入手, University of Connecticut)でトラン
スフェクションしたヒト胎児腎293 (HEK 293)細胞をホモジナイゼーション用緩衝液(10 mM EDTA, 10 mM EGTA, 10 mM 炭酸水素ナトリウム, プロテアーゼ阻害薬; pH = 7.4)中に
採集し、Dounceホモジナイザーでホモジナイズした。次いでホモジェネートを1,000×g、4℃で5分間、遠心した。上清を回収し、25,000×G、4℃で20分間、遠心した。次いでペレットを10 mlのホモジナイゼーション用緩衝液に再懸濁し、25,000×G、4℃で20分間、再
遠心した。最終ペレットを1 mlのTME (25 mM Tris緩衝液(pH = 7.4)；5 mM MgCl2 および1 mM EDTAを含有)に再懸濁した。タンパク質アッセイを実施し、200 mlの組織（合計20μg）をアッセイに添加した。
被験化合物を薬物用緩衝液(0.5% BSA, 10% DMSOおよびTME)中に希釈し、次いで25μlを深穴型ポリプロピレンプレートに添加した。[3H] SR141716Aをリガンド用緩衝液(0.5% BSAプラスTME)中に希釈し、25μlをプレートに添加した。プレートを覆い、30℃のインキュベーターに60分間入れた。インキュベーション期間の終了時に250μlの停止用緩衝液(5% BSAプラスTME)を反応プレートに添加した。次いでプレートをSkatronにより、BSA (5 mg/ml)プラスTMEに予備浸漬したGF/Bフィルターマット上に採集した。各フィルターを2回洗
浄した。フィルターを一夜乾燥させた。翌朝、フィルターをWallac Betaplate（商標）計数器(PerkinElmer Life Sciences(商標)から入手、マサチュセッツ州ボストン)で計数し
た。
浄した。フィルターを一夜乾燥させた。翌朝、フィルターをWallac Betaplate（商標）計数器(PerkinElmer Life Sciences(商標)から入手、マサチュセッツ州ボストン)で計数し
た。
CB-2受容体結合プロトコル
CB-2 cDNA (Dr. Debra Kendallから入手, University of Connecticut) でトランスフ
ェクションしたチャイニーズハムスター卵巣-K1 (CHO-K1)細胞を、組織調製用緩衝液(5 mM Tris-HCl緩衝液(pH = 7.4)；2 mM EDTAを含有)中に採集し、高速でpolytron処理し、氷上に15分間保持した。次いでこのホモジェネートを1,000×g、4℃で5分間、遠心した。上清を回収し、100,000×G、4℃で１時間、遠心した。次いでペレットを、使用した脳当た
り25 mlのTME (25 nM Tris緩衝液(pH = 7.4)；5 mM MgCl2および1 mM EDTAを含有)に再懸濁した。タンパク質アッセイを実施し、200 mlの組織（合計10μg）をアッセイに添加し
た。
CB-2 cDNA (Dr. Debra Kendallから入手, University of Connecticut) でトランスフ
ェクションしたチャイニーズハムスター卵巣-K1 (CHO-K1)細胞を、組織調製用緩衝液(5 mM Tris-HCl緩衝液(pH = 7.4)；2 mM EDTAを含有)中に採集し、高速でpolytron処理し、氷上に15分間保持した。次いでこのホモジェネートを1,000×g、4℃で5分間、遠心した。上清を回収し、100,000×G、4℃で１時間、遠心した。次いでペレットを、使用した脳当た
り25 mlのTME (25 nM Tris緩衝液(pH = 7.4)；5 mM MgCl2および1 mM EDTAを含有)に再懸濁した。タンパク質アッセイを実施し、200 mlの組織（合計10μg）をアッセイに添加し
た。
被験化合物を薬物用緩衝液(0.5% BSA, 10% DMSOおよび80.5% TME)中に希釈し、次いで25μlを深穴型ポリプロピレンプレートに添加した。[3H] 5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールをリガンド用緩
衝液(0.5% BSAおよび99.5% TME)中に希釈し、25μlを各ウェルに添加した（濃度1 nM）。BCAタンパク質アッセイ法を用いて適切な組織濃度を判定し、適切な濃度の組織200μlを
プレートに添加した。プレートを覆い、30℃のインキュベーターに60分間入れた。インキュベーション期間の終了時に250μlの停止用緩衝液(5% BSAプラスTME)を反応プレートに
添加した。次いでプレートをSkatron方式で、BSA (5 mg/ml)プラスTMEに予備浸漬したGF/Bフィルターマット上に採集した。各フィルターを2回洗浄した。フィルターを一夜乾燥させた。次いでフィルターをWallac Betaplate（商標）計数器で計数した。
衝液(0.5% BSAおよび99.5% TME)中に希釈し、25μlを各ウェルに添加した（濃度1 nM）。BCAタンパク質アッセイ法を用いて適切な組織濃度を判定し、適切な濃度の組織200μlを
プレートに添加した。プレートを覆い、30℃のインキュベーターに60分間入れた。インキュベーション期間の終了時に250μlの停止用緩衝液(5% BSAプラスTME)を反応プレートに
添加した。次いでプレートをSkatron方式で、BSA (5 mg/ml)プラスTMEに予備浸漬したGF/Bフィルターマット上に採集した。各フィルターを2回洗浄した。フィルターを一夜乾燥させた。次いでフィルターをWallac Betaplate（商標）計数器で計数した。
CB-1 GTP γ [ 35 S]結合アッセイ
ヒトCB-1受容体cDNAで安定トランスフェクションしたCHO-K1細胞から、膜を調製した。膜は、Bass et al, 「新規なソマトスタチンアンタゴニストの同定と解明」, Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996)の記載に従って、細胞から調製された。GTPγ[35S]結合アッセイは、96ウェルFlashPlate(商標)方式で二重試験により、ウェル当たり100 pMのGTPγ[35S]および10μgの膜を用い、下記よりなるアッセイ用緩衝液中で実施された：50 mM Tris HCl、pH 7.4、3 mM MgCl2、pH 7.4、10 mM MgCl2、20 mM EGTA、100 mM NaCl、30μM GDP、0.1%ウシ血清アルブミン、および下記のプロテアーゼ阻害薬：100μg/ml バシトラシン, 100μg/ml ベンザミジン(benzamidine), 5μg/mlアプロチニン(aprotinin), 5μg/ml ロイペプチン(leupeptin)。次いでこのアッセイミックスを漸増濃度のアンタゴニスト(10-10Mから10-5 Mまで)と共に10分間インキュベートし、カンナビノイドアゴニスト5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシ
ル]-フェノール(10μM)で攻撃した。30℃で１時間、アッセイを実施した。次いでFlashPlates（商標）を2000×gで10分間遠心した。次いでGTPγ[35S]結合の刺激をWallac Microbetaにより定量した。Prism（商標）（Graphpadによる）を用いてEC50の計算を行った。
ヒトCB-1受容体cDNAで安定トランスフェクションしたCHO-K1細胞から、膜を調製した。膜は、Bass et al, 「新規なソマトスタチンアンタゴニストの同定と解明」, Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996)の記載に従って、細胞から調製された。GTPγ[35S]結合アッセイは、96ウェルFlashPlate(商標)方式で二重試験により、ウェル当たり100 pMのGTPγ[35S]および10μgの膜を用い、下記よりなるアッセイ用緩衝液中で実施された：50 mM Tris HCl、pH 7.4、3 mM MgCl2、pH 7.4、10 mM MgCl2、20 mM EGTA、100 mM NaCl、30μM GDP、0.1%ウシ血清アルブミン、および下記のプロテアーゼ阻害薬：100μg/ml バシトラシン, 100μg/ml ベンザミジン(benzamidine), 5μg/mlアプロチニン(aprotinin), 5μg/ml ロイペプチン(leupeptin)。次いでこのアッセイミックスを漸増濃度のアンタゴニスト(10-10Mから10-5 Mまで)と共に10分間インキュベートし、カンナビノイドアゴニスト5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシ
ル]-フェノール(10μM)で攻撃した。30℃で１時間、アッセイを実施した。次いでFlashPlates（商標）を2000×gで10分間遠心した。次いでGTPγ[35S]結合の刺激をWallac Microbetaにより定量した。Prism（商標）（Graphpadによる）を用いてEC50の計算を行った。
アゴニストの不存在下でインバースアゴニズムを測定した。
CB-1 FLIPR-ベースの機能アッセイプロトコル
ヒトCB-1受容体cDNA (Dr. Debra Kendallから入手, University of Connecticut)およ
び乱交雑（promiscuous）G-タンパク質G16で共トランスフェクションしたCHO-K1細胞を、このアッセイに用いた。48時間前に細胞を12500個／ウェルで、コラーゲンコーティング
した384ウェル黒色透明アッセイプレートに接種した。細胞を4 mMのFluo-4 AM (Molecular Probes)と共に、2.5 mMのプロベニシド（probenicid）およびプルロン酸（pluronic acid）(0.04%)を含有するDMEM (Gibco)中で１時間インキュベートした。次いでプレートをHEPES-緩衝化生理食塩水(プロベニシドを含有; 2.5 mM)で3回洗浄して、過剰の色素を除去した。20分後、プレートを個別にFLIPRに装入し、蛍光レベルを80秒間にわたって連続モ
ニターした。20秒のベースライン後、384個のウェルすべてに同時に化合物を添加した。
アッセイを三重試験法で実施し、6点濃度-応答曲線を作成した。次いでアンタゴニスト化合物を3μMのWIN 55,212-2 (アゴニスト)で攻撃した。データをGraph Pad Prismにより分析した。
CB-1 FLIPR-ベースの機能アッセイプロトコル
ヒトCB-1受容体cDNA (Dr. Debra Kendallから入手, University of Connecticut)およ
び乱交雑（promiscuous）G-タンパク質G16で共トランスフェクションしたCHO-K1細胞を、このアッセイに用いた。48時間前に細胞を12500個／ウェルで、コラーゲンコーティング
した384ウェル黒色透明アッセイプレートに接種した。細胞を4 mMのFluo-4 AM (Molecular Probes)と共に、2.5 mMのプロベニシド（probenicid）およびプルロン酸（pluronic acid）(0.04%)を含有するDMEM (Gibco)中で１時間インキュベートした。次いでプレートをHEPES-緩衝化生理食塩水(プロベニシドを含有; 2.5 mM)で3回洗浄して、過剰の色素を除去した。20分後、プレートを個別にFLIPRに装入し、蛍光レベルを80秒間にわたって連続モ
ニターした。20秒のベースライン後、384個のウェルすべてに同時に化合物を添加した。
アッセイを三重試験法で実施し、6点濃度-応答曲線を作成した。次いでアンタゴニスト化合物を3μMのWIN 55,212-2 (アゴニスト)で攻撃した。データをGraph Pad Prismにより分析した。
インバースアゴニストの検出
無傷の細胞を用いる下記のサイクリック-AMPアッセイプロトコルを用いてインバースアゴニスト活性を測定した。
無傷の細胞を用いる下記のサイクリック-AMPアッセイプロトコルを用いてインバースアゴニスト活性を測定した。
細胞を96ウェルプレートに平板密度10,000〜14,000個／ウェル、濃度100μl／ウェルで接種した。プレートを37℃のインキュベーター内で24時間インキュベートした。培地を除去し、無血清培地(100μl)を添加した。次いでプレートを37℃で18時間インキュベートした。
1 mMのIBMXを含有する無血清培地を各ウェルに添加し、続いて10μlの被験化合物(1:10；原液(DMSO 中25 mMの化合物)を50% DMSO/PBS中に)を、0.1% BSA含有PBS中に10倍希釈して添加した。37℃で20分間インキュベートした後、2μMのフォルスコリン（Forskolin）
を添加し、次いで37℃でさらに20分間インキュベートした。培地を除去し、100μlの0.01N HClを添加し、次いで室温で20分間インキュベートした。細胞溶解物(75μl)を25μlの
アッセイ用緩衝液（FlashPlate(商標) cAMPアッセイキット中に供給、NEN Life Science Productsから入手、マサチュセッツ州ボストン）と共にFlashplateに添加した。cAMP標準品およびcAMPトレーサーをキットのプロトコルに従って添加した。次いでFlashPlateを4
℃で18時間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、シンチレーション計数器で計数した。
を添加し、次いで37℃でさらに20分間インキュベートした。培地を除去し、100μlの0.01N HClを添加し、次いで室温で20分間インキュベートした。細胞溶解物(75μl)を25μlの
アッセイ用緩衝液（FlashPlate(商標) cAMPアッセイキット中に供給、NEN Life Science Productsから入手、マサチュセッツ州ボストン）と共にFlashplateに添加した。cAMP標準品およびcAMPトレーサーをキットのプロトコルに従って添加した。次いでFlashPlateを4
℃で18時間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、シンチレーション計数器で計数した。
［インビボ生物アッセイ］
カンナビノイドアゴニスト、たとえばD9-テトラヒドロカンナビノール(D9-THC)および 5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールは、マウスにおいて4つの特徴的な行動（合わせて四徴として知られる）
に影響を及ぼすことが示された。参照：Smith, P.B., et al. 「マウスにおける推定内因性カンナビノイド、アナンダミドの薬理活性」 J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994)、およびWiley, J., et al. 「ラットにおけるアナンダミドの特徴的な刺激
作用」 Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995)。以下に記載する、歩行活動、カ
タレプシー、低体温症およびホットプレートアッセイにおけるこれらの活性の反転は、CB-1アンタゴニストのインビボ活性についてのスクリーニングとなる。
カンナビノイドアゴニスト、たとえばD9-テトラヒドロカンナビノール(D9-THC)および 5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールは、マウスにおいて4つの特徴的な行動（合わせて四徴として知られる）
に影響を及ぼすことが示された。参照：Smith, P.B., et al. 「マウスにおける推定内因性カンナビノイド、アナンダミドの薬理活性」 J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994)、およびWiley, J., et al. 「ラットにおけるアナンダミドの特徴的な刺激
作用」 Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995)。以下に記載する、歩行活動、カ
タレプシー、低体温症およびホットプレートアッセイにおけるこれらの活性の反転は、CB-1アンタゴニストのインビボ活性についてのスクリーニングとなる。
すべてのデータを、次式によりアゴニスト単独からの反転率％として示す：（5-(1,1-
ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フ
ェノール／アゴニスト−ビヒクル／アゴニスト）／（ビヒクル／ビヒクル−ビヒクル／アゴニスト）。負の数値は、アゴニスト活性の増強または非アンタゴニスト活性を指示する。正の数値は、その試験について活性の反転を指示する。
ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フ
ェノール／アゴニスト−ビヒクル／アゴニスト）／（ビヒクル／ビヒクル−ビヒクル／アゴニスト）。負の数値は、アゴニスト活性の増強または非アンタゴニスト活性を指示する。正の数値は、その試験について活性の反転を指示する。
歩行活動
雄ICRマウス(n=6; 17〜19 g, Charles River Laboratories, Inc., マサチュセッツ州
ウィルミントン)を被験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスを5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールで攻撃した(sc)。アゴニスト注射の25分後、清浄な木屑を入れた透明なアクリル製ケージ(431.8 cm x 20.9 cm x 20.3 cm)にマウスを入れた。被験動物を合計約5分
間、自由に周囲探索させ、ケージの上に置いた赤外線動作検出器(Coulbourn Instruments(商標)から入手、ペンシルベニア州アレンタウン)により活動を記録した。データをコン
ピューター収集し、「運動単位」と表示した。
雄ICRマウス(n=6; 17〜19 g, Charles River Laboratories, Inc., マサチュセッツ州
ウィルミントン)を被験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)。15分後、マウスを5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールで攻撃した(sc)。アゴニスト注射の25分後、清浄な木屑を入れた透明なアクリル製ケージ(431.8 cm x 20.9 cm x 20.3 cm)にマウスを入れた。被験動物を合計約5分
間、自由に周囲探索させ、ケージの上に置いた赤外線動作検出器(Coulbourn Instruments(商標)から入手、ペンシルベニア州アレンタウン)により活動を記録した。データをコン
ピューター収集し、「運動単位」と表示した。
カタレプシー
雄ICRマウス(n=6; 到着時17〜19 g)を被験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)
。15分後、マウスを5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールで攻撃した(sc)。注射の90分後、高さ約12インチのリングスタンドに取り付けた6.5 cmのスチールリングにマウスを乗せた。リングを水平方向に取り付け、前足と後足で縁を掴んだ状態でマウスをリングの隙間に吊るした。マウスが完全な不動状態（呼吸運動を除く）を維持した期間を3分間にわたって記録した。
雄ICRマウス(n=6; 到着時17〜19 g)を被験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)
。15分後、マウスを5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールで攻撃した(sc)。注射の90分後、高さ約12インチのリングスタンドに取り付けた6.5 cmのスチールリングにマウスを乗せた。リングを水平方向に取り付け、前足と後足で縁を掴んだ状態でマウスをリングの隙間に吊るした。マウスが完全な不動状態（呼吸運動を除く）を維持した期間を3分間にわたって記録した。
データを不動評点率％として示した。この評点は、マウスが不動状態を維持した秒数を全観察時間で割って得た結果を100倍することにより計算された。次いで、アゴニストか
らの反転率％を計数した。
らの反転率％を計数した。
低体温症
雄ICRマウス(n=5; 到着時17〜19 g)を被験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)
。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニスト5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロ
キシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールで攻撃した(sc)。アゴニ
スト注射の65分後、直腸体温を測定した。これは、約2〜2.5 cmの細いサーモスタットプ
ローブを直腸に挿入することにより行われた。体温を近接1/10度まで記録した。
雄ICRマウス(n=5; 到着時17〜19 g)を被験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)
。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニスト5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロ
キシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールで攻撃した(sc)。アゴニ
スト注射の65分後、直腸体温を測定した。これは、約2〜2.5 cmの細いサーモスタットプ
ローブを直腸に挿入することにより行われた。体温を近接1/10度まで記録した。
ホットプレート
雄ICRマウス(n=7; 到着時17〜19 g)を被験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)
。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニスト5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロ
キシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールで攻撃した(sc)。45分後
、各マウスを標準ホットプレートメーター(Columbus Instruments)により、無痛覚の反転について試験した。ホットプレートは10”×10”×0.75”であり、透明なアクリル壁で囲まれていた。足蹴り、後足の舐め（lick）もしくは振り（flick）、またはプラットホー
ムからのジャンプの遅れを、近接1/10秒まで記録した。実験者がタイマーを始動させ、各試験のカットオフは40秒であった。データをアゴニスト誘発無痛覚の反転率％として示した。
雄ICRマウス(n=7; 到着時17〜19 g)を被験化合物で前処理した(sc、po、ipまたはicv)
。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニスト5-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-2-[5-ヒドロ
キシ-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシル]-フェノールで攻撃した(sc)。45分後
、各マウスを標準ホットプレートメーター(Columbus Instruments)により、無痛覚の反転について試験した。ホットプレートは10”×10”×0.75”であり、透明なアクリル壁で囲まれていた。足蹴り、後足の舐め（lick）もしくは振り（flick）、またはプラットホー
ムからのジャンプの遅れを、近接1/10秒まで記録した。実験者がタイマーを始動させ、各試験のカットオフは40秒であった。データをアゴニスト誘発無痛覚の反転率％として示した。
食物摂取
以下のスクリーニング法を用い、一夜絶食後のSprague-Dawleyラットにおいて被験化合物が食物摂取を阻害する効率を評価した。
以下のスクリーニング法を用い、一夜絶食後のSprague-Dawleyラットにおいて被験化合物が食物摂取を阻害する効率を評価した。
雄Sprague-DawleyラットをCharles River Laboratories（マサチュセッツ州ウィルミントン）から入手した。ラットを個別に収容し、粉末固形飼料を与えた。ラットを12時間の明暗サイクルに維持し、飼料と水を任意に摂取させた。これらの動物を試験実施前１週間、飼育施設に順応させた。試験をサイクルの明部分で完了した。
食物摂取効率スクリーニングを実施するために、試験前の午後にラットを食物のない個別の試験ケージに移し、ラットを一夜絶食させた。一夜の絶食後の翌朝、ラットにビヒクルまたは被験化合物を投与した。陽性対照として既知のアンタゴニスト(3 mg/kg)を投与
し、対照グループにはビヒクルのみ（化合物なし）を与えた。被験化合物は、化合物に応じて0.1〜100 mg/kgで投与された。標準ビヒクルは水中0.5% (w/v)のメチルセルロースであり、標準投与経路は経口であった。ただし、各種の化合物に適合させるために必要ならば、異なるビヒクルおよび投与経路を用いた。投与の30分後に飼料を与え、Oxymax自動食物摂取システム(Columbus Instruments、オハイオ州コロンブス)を始動させた。個々のラットの食物摂取量を10分間隔で2時間、連続記録した。必要ならば、食物摂取量を電子計
量装置により手動で記録した；食物を与えた後30分毎に、食物を与えた後4時間目まで、
食物を秤量した。化合物処理ラットの食物摂取パターンをビヒクル対照および標準陽性対照と比較することにより、化合物の有効性を判定した。
し、対照グループにはビヒクルのみ（化合物なし）を与えた。被験化合物は、化合物に応じて0.1〜100 mg/kgで投与された。標準ビヒクルは水中0.5% (w/v)のメチルセルロースであり、標準投与経路は経口であった。ただし、各種の化合物に適合させるために必要ならば、異なるビヒクルおよび投与経路を用いた。投与の30分後に飼料を与え、Oxymax自動食物摂取システム(Columbus Instruments、オハイオ州コロンブス)を始動させた。個々のラットの食物摂取量を10分間隔で2時間、連続記録した。必要ならば、食物摂取量を電子計
量装置により手動で記録した；食物を与えた後30分毎に、食物を与えた後4時間目まで、
食物を秤量した。化合物処理ラットの食物摂取パターンをビヒクル対照および標準陽性対照と比較することにより、化合物の有効性を判定した。
アルコール摂取
以下のプロトコルにより、高度の飲酒歴をもつアルコール嗜好性（P）雌ラット(Indiana Universityで交配)においてアルコール摂取に対する効果を評価する。下記の参考文献
にPラットの詳細な記述がある： Li,T.-K., et al., 「アルコール関連行動に関するIndiana選択研究」, Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools (編者 McClearn C. E., Deitrich R. A. and Erwin V. G.), Research Monograph 6, 171￣192 (1981) NIAAA, ADAMHA, メリーランド州ロックビル； Lumeng, L, et al., 「アルコール嗜好
性ラットおよび非嗜好性ラットの新系統」, Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, ニューヨーク, 537￣544 (1977); およびLumeng, L, et al.,「
アルコール嗜好性ラットおよび非嗜好性ラットにおけるエタノール選択性の相異」, Pharmacol, Biochem Behav., 16, 125￣130 (1982)。
以下のプロトコルにより、高度の飲酒歴をもつアルコール嗜好性（P）雌ラット(Indiana Universityで交配)においてアルコール摂取に対する効果を評価する。下記の参考文献
にPラットの詳細な記述がある： Li,T.-K., et al., 「アルコール関連行動に関するIndiana選択研究」, Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools (編者 McClearn C. E., Deitrich R. A. and Erwin V. G.), Research Monograph 6, 171￣192 (1981) NIAAA, ADAMHA, メリーランド州ロックビル； Lumeng, L, et al., 「アルコール嗜好
性ラットおよび非嗜好性ラットの新系統」, Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, ニューヨーク, 537￣544 (1977); およびLumeng, L, et al.,「
アルコール嗜好性ラットおよび非嗜好性ラットにおけるエタノール選択性の相異」, Pharmacol, Biochem Behav., 16, 125￣130 (1982)。
雌ラットに、暗サイクル開始時に１日2時間、アルコール到達可能な状態にした(10% v/v および水、2本のボトルの選択)。実験者との相互関係を容易にするために、ラットを逆サイクルで飼育した。アルコール摂取について均等になるように、動物をまず4グループ
に分けた：グループ1 - ビヒクル(n =8); グループ2 - 陽性対照(たとえば5.6 mg/kg AM251; n = 8); グループ3 - 低用量被験化合物(n = 8); およびグループ 4 - 高用量被験化合物(n = 8)。被験化合物を一般に蒸留水中30% (w/v)β-シクロデキストリンのビヒクル
に1〜2 ml/kgの体積で混合した。実験の最初2日間、すべてのグループにビヒクル注射を
行った。続いて2日間の薬物注射（適切なグループに）および最終日のビヒクル注射を行
った。薬物注射の当日、2時間のアルコール到達可能期間の30分前に、薬物を皮下注射し
た。試験期間中、すべての動物についてアルコール摂取量を計量し、薬物処理動物とビヒクル処理動物の間で比較を行って、被験化合物がアルコール飲酒行動に与える効果を判定した。
に分けた：グループ1 - ビヒクル(n =8); グループ2 - 陽性対照(たとえば5.6 mg/kg AM251; n = 8); グループ3 - 低用量被験化合物(n = 8); およびグループ 4 - 高用量被験化合物(n = 8)。被験化合物を一般に蒸留水中30% (w/v)β-シクロデキストリンのビヒクル
に1〜2 ml/kgの体積で混合した。実験の最初2日間、すべてのグループにビヒクル注射を
行った。続いて2日間の薬物注射（適切なグループに）および最終日のビヒクル注射を行
った。薬物注射の当日、2時間のアルコール到達可能期間の30分前に、薬物を皮下注射し
た。試験期間中、すべての動物についてアルコール摂取量を計量し、薬物処理動物とビヒクル処理動物の間で比較を行って、被験化合物がアルコール飲酒行動に与える効果を判定した。
雌C57Bl/6マウス(Charles River)を用いて追加の飲酒試験を行った。幾つかの試験で、この系統のマウスはほとんどまたは全く操作する必要なしにアルコール易摂取性であることが示されている(Middaugh et al., 「C57BL/6マウスによるエタノール摂取：性別およ
び操作変更の影響」, Alcohol, 17 (3), 175-183, 1999; Le et al., 「到達制限状況で
のC57BL/6、BALA/cおよびDBA/2マウスによるアルコール摂取」, Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375-378, 1994)。
び操作変更の影響」, Alcohol, 17 (3), 175-183, 1999; Le et al., 「到達制限状況で
のC57BL/6、BALA/cおよびDBA/2マウスによるアルコール摂取」, Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375-378, 1994)。
本発明者らの目的のために、到着時に(17〜19 g)マウスを個別に収容し、粉末ラット固形飼料、水および10 % (w/v)アルコール溶液に無制限に到達できる状態にした。2〜3週間の無制限な到達状態の後、水を20時間制限し、アルコールを1日2時間だけ到達できるように制限した。到達可能期間が明サイクルの暗部分の最後の2時間になるように、これを実
施した。
施した。
飲酒行動が安定した時点で試験を開始した。3日間の平均アルコール摂取量が3日間のすべての平均±20%となった時点で、マウスを安定とみなした。試験１日目は、すべてのマ
ウスにビヒクル注射(scまたはip)を行うことからなっていた。注射の30〜120分後、アル
コールと水に到達可能にした。その日のアルコール摂取量を計算し(g/kg)、すべてのグループが均等なアルコール摂取量となるようにグループ分けした(n=7〜10)。2および3日目
に、マウスにビヒクルまたは薬物を注射し、前日と同一のプロトコルに従った。4日目は
洗出しであり、注射を行わなかった。データを反復測定ANOVAにより分析した。水または
アルコール摂取量の変化を、各試験日についてビヒクルと対比した。プラスの結果は、アルコール摂取量を有意に減らすことができ、水については影響がない化合物と解釈できる。
ウスにビヒクル注射(scまたはip)を行うことからなっていた。注射の30〜120分後、アル
コールと水に到達可能にした。その日のアルコール摂取量を計算し(g/kg)、すべてのグループが均等なアルコール摂取量となるようにグループ分けした(n=7〜10)。2および3日目
に、マウスにビヒクルまたは薬物を注射し、前日と同一のプロトコルに従った。4日目は
洗出しであり、注射を行わなかった。データを反復測定ANOVAにより分析した。水または
アルコール摂取量の変化を、各試験日についてビヒクルと対比した。プラスの結果は、アルコール摂取量を有意に減らすことができ、水については影響がない化合物と解釈できる。
酸素消費
方法：
雄Sprague Dawleyラット（他のラット系統または雌ラットを用いる場合は、それを明記する）全身酸素消費量を間接熱量計(Oxymax、Columbus Instrumentsから、オハイオ州コ
ロンブス)により測定する。ラット(体重300〜380 g)を熱量計チャンバーに入れ、チャン
バーを活動モニターに入れる。これらの試験は明サイクルで行われる。酸素消費量を測定する前に、ラットに標準固形飼料を任意に与える。酸素消費量の測定中は、飼料を与えない。投薬前の基礎酸素消費量および歩行活動を10分毎に2.5〜3時間、測定する。前投薬基礎期間の終了時にチャンバーを開け、動物に１回量の化合物(通常の用量範囲は0.001〜10
mg/kg)を経口胃管投与(または特定した他の投与経路、すなわちsc、ip、iv)により投与
する。薬物をメチルセルロース、水または特定した他のビヒクル(例には、PEG400、30%
β-シクロデキストリンおよびプロピレングリコールが含まれる)中に調製する。酸素消費量および歩行活動を10分毎に、投薬後さらに1〜6時間、測定する。
方法：
雄Sprague Dawleyラット（他のラット系統または雌ラットを用いる場合は、それを明記する）全身酸素消費量を間接熱量計(Oxymax、Columbus Instrumentsから、オハイオ州コ
ロンブス)により測定する。ラット(体重300〜380 g)を熱量計チャンバーに入れ、チャン
バーを活動モニターに入れる。これらの試験は明サイクルで行われる。酸素消費量を測定する前に、ラットに標準固形飼料を任意に与える。酸素消費量の測定中は、飼料を与えない。投薬前の基礎酸素消費量および歩行活動を10分毎に2.5〜3時間、測定する。前投薬基礎期間の終了時にチャンバーを開け、動物に１回量の化合物(通常の用量範囲は0.001〜10
mg/kg)を経口胃管投与(または特定した他の投与経路、すなわちsc、ip、iv)により投与
する。薬物をメチルセルロース、水または特定した他のビヒクル(例には、PEG400、30%
β-シクロデキストリンおよびプロピレングリコールが含まれる)中に調製する。酸素消費量および歩行活動を10分毎に、投薬後さらに1〜6時間、測定する。
Oxymax熱量計ソフトウェアにより、チャンバーを通る空気の流速、および入口と出口の酸素含量の差に基づいて、酸素消費量(ml/kg/h)を計算する。活動モニターには各軸に15
本の赤外線ビームが１インチ間隔で配置され、2本の連続ビームが分断された場合に歩行
活動が記録され、結果がカウントとして記録される。
本の赤外線ビームが１インチ間隔で配置され、2本の連続ビームが分断された場合に歩行
活動が記録され、結果がカウントとして記録される。
投薬前および投薬後の静止状態酸素消費量を、10分間O2消費値の平均により計算する；高歩行活動期間(歩行活動カウント＞100)を除外し、投薬前期間の最初の5つの数値および投薬後期間の最初の数値を除外する。酸素消費量の変化を％として報告する。これは、投薬後静止状態酸素消費量を投薬前酸素消費量で割ったものに100を掛けることにより計算
される。実験は一般にn = 4〜6のラットを用いて行われ、報告した結果は平均+/- SEMで
ある。
される。実験は一般にn = 4〜6のラットを用いて行われ、報告した結果は平均+/- SEMで
ある。
解釈：
＞10%の酸素消費量増加を陽性結果とみなす。実験歴によればビヒクル処理ラットには
投薬前基礎からの酸素消費量変化がない。
＞10%の酸素消費量増加を陽性結果とみなす。実験歴によればビヒクル処理ラットには
投薬前基礎からの酸素消費量変化がない。
Claims (16)
- 式（I）の化合物：
［式中：
Aは窒素であり、かつBは炭素であるか、あるいはAは炭素であり、かつBは窒素であり；
R0は、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R1は、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、-CH=CH-R1a、または-CH2CH2-R1a
であり、これらにおいてR1aは、水素であるか、あるいは(C1-C8)アルキル、3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和炭素環式環、3-〜6-員の部分飽和もしくは完全飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールから選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Xは、O、S、SO、SO2、-N(R2a)-または-C(R2b)(R2c)-であり、これらにおいてR2a、R2b
およびR2cはそれぞれ独立して水素、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、また
は(C1-C5)アシルであり；
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C1-C6)アルキル、またはハロ置換(C1-C6)アルキルであり；
あるいは、R3aまたはR3bはR4と一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により酸素、窒素または硫黄から選択される追加ヘテロ原子を含んでもよく、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R4は、(C1-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和炭素環式環、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル、5-〜6-
員ラクトン、5-〜6-員ラクタム、および3-〜8-員の部分飽和もしくは完全飽和複素環よりなる群から選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R4はR3aまたはR3bと一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により酸素、窒素または硫黄から選択される追加ヘテロ原子を含んでもよく、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい］。 - Aは窒素であり、Bは炭素である、請求項１の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
- Aは炭素であり、Bは窒素である、請求項１の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
- Xは酸素である、請求項２または３の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化
合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。 - Xは-C(R2b)(R2c)-である、請求項２または３の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
- Xは-Ｎ(R2a)-である、請求項２または３の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
- XはS、SOまたはSO2である、請求項２または３の化合物、その医薬的に許容できる塩、
または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C1-C4)アルキル、またはフルオロ置換(C1-C4)アルキルである、前記請求項のいずれか１項の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
- R4は、(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、および3-〜8-員の部分飽和または完全飽和炭素環式環、および3-〜8-員の部分飽和または完全飽和複素環よりなる群から選択される化合物部分であり、この化合物部分は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R4はR3aまたはR3bと一緒になって完全飽和または部分飽和5-〜6-員複素環式環を形成し、この複素環式環は場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項８の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。 - R0およびR1はそれぞれ独立して、独立してハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、およびシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で
置換されたフェニルである、請求項９の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。 - 下記よりなる群から選択される化合物：
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-(2,2-ジフルオロブチル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
1-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラ-アザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-2,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロ-2,3,4a,10-テトラ-アザベンゾ[f]アズレン-4-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)-9-メチル-5,6,7,7a,8,9-ヘキサヒドロ-2H-2,3,4a,9-テトラアザシクロペンタ[f]アズレン-4-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-4l4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-チア-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
または該化合物の溶媒和物もしくは水和物。 - 3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒ
ドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オンである化合物。 - 下記よりなる群から選択される化合物：
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2-ジフルオロプロピル)-6,7-ジヒ
ドロ-3H,5H-4-オキサ-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-2H,5H-4-オキサ-1,2,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
3-(4-クロロフェニル)-2-(2-クロロフェニル)-4,6,6-トリメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-e][1,4]ジアゼピン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-4,4-ジオキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-4l4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；および
2-(2-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-6,6-ジメチル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-3H,5H-4-チア-1,3,7-トリアザ-アズレン-8-オン；
または該化合物の溶媒和物もしくは水和物。 - 下記のものを含む医薬組成物：
(1)前記請求項のいずれか１項の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物も
しくは塩の溶媒和物もしくは水和物；ならびに
(2)医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤー；ならびに
(3)場合により、下記よりなる群から選択される少なくとも１種類の追加医薬：ニコチン
受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動薬、注意欠陥障害薬、アポ-B/MTP阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1阻害薬、ペプチドYY3-36 またはその類似体、MCR-4アゴニスト、CCK-Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬、交感神経様作用薬、β3アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メ
ラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、5-HT2c受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ゲラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド-Y受容体アンタゴニ
スト、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたはインバース
アゴニスト、およびニューロメジンU受容体アゴニスト。 - 動物においてカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害を処置する方法であって、その処置を必要とする動物に、療法有効量の請求項１の化合物、その医薬的に許容できる塩、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物を投与する工程を含む方法。
- カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害を処置する医薬の製造における、請求項１の化合物の使用。
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