MXPA06005023A - Compuestos de pirazolilo e imidazolilo biciclicos y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos de pirazolilo e imidazolilo biciclicos y usos de los mismos.

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Abstract

En este documento se describen compuestos de Formula (I); (ver Formula (I)) se ha demostrado que los compuestos actuan como ligandos de receptores de canabinoides y, por lo tanto, son utiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la medicion de los receptores de canabinoides en animales.

Description

COMPUESTOS DE PIRAZOLILO E I IDAZOLILO BIC1CLICOS Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de pirazoliio e imidazolilo bicíciicos. Se ha descubierto que los compuestos son ligandos de receptores de canabinoides, en particular antagonistas del receptor CB1 , y por lo tanto son útiles para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas de receptores de canabinoides.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La obesidad tiene gran importancia para la salud pública debido a su creciente predominio y a los riesgos para la salud asociados con esta afección. La obesidad y el sobrepeso se definen, en general, por el índice de masa corporal (BMI), que está correlacionado con la grasa corporal total y estima el riesgo relativo de enfermedad. El BMI se calcula dividiendo el peso en kilogramos por la altura en metros al cuadrado (kg/m2). El sobrepeso se define típicamente como un BMI de 25-29.9 kg/m2 y la obesidad se define típicamente como un BMI de 30 kg/m2. Véase, por ejemplo, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, publicación NIH N° 98-4083 (1998). El aumento de la obesidad es motivo de preocupación debido a los excesivos riesgos de salud asociados con la obesidad, incluyendo enfermedad cardiaca coronaria, apoplejías, hipertensión, diabetes mellitus de tipo 2, dislipidemia, apnea del sueño, osteoartritis, enfermedad de la vesícula biliar, depresión y ciertas formas de cáncer (por ejemplo, endometrial, de mama, de próstata y de colon). Las consecuencias negativas sobre la salud de la obesidad hacen que sea la segunda causa de muerte evitable en los Estados Unidos e imparte un efecto económico y psicosocial significativo sobre la sociedad. Véase, McGinnis M, Foege WH., "Actual Causes of Death in the United States", JAMA, 270, 2207-12 (1993). Actualmente, la obesidad se reconoce como una enfermedad crónica que requiere tratamiento para reducir sus riesgos de salud asociados. Aunque la pérdida de peso es una consecuencia importante del tratamiento, uno de los mayores objetivos del tratamiento de la obesidad es mejorar los valores cardiovasculares y metabólicos para reducir la morbididad y la mortalidad relacionadas con la obesidad. Se ha demostrado que una pérdida de peso corporal de 5-10% puede mejorar sustancialmente los valores metabólicos, tales como la glucosa en sangre, la presión sanguínea y las concentraciones de lípidos. Por lo tanto, se cree que una reducción intencionada de 5-10% del peso corporal puede reducir la morbididad y la mortalidad.
Los fármacos de prescripción disponibles actualmente para tratar la obesidad generalmente reducen el peso induciendo saciedad o disminuyendo la absorción de grasa en la dieta. La saciedad se consigue aumentando los niveles sinápticos de norepinefrina, serotonína o ambas. Por ejemplo, la estimulación de los subtipos del receptor de serotonína 1 B, 1 D y 2C y de receptores 1- y 2-adrenérgicos disminuye la ingestión de alimentos regulando la saciedad. Véase, Bray GA, "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview", Obes Res., 3 (supl. 4), 415s-7s (1995). Los agentes adrenérgicos (por ejemplo, dietilpropion, benzfetamína, fendimetrazina, mazindol y fentermina) actúan modulando los receptores centrales de norepinefrina y dopamina por medio de la promoción de la liberación de catecolamina. Ciertos fármacos adrenérgicos de pérdida de peso más antiguos (por ejemplo, anfetamina, metanfetamina y fenmetrazina), que intervienen fuertemente en las rutas dopaminérgicas, ya no se recomiendan debido al riesgo de su abuso. La fenfluramina y la dexfenfluramina, que son agentes serotonérgicos usados para regular el apetito, ya no están disponibles para el uso. Más recientemente, se han sugerido antagonistas/agonistas inversos del receptor de canabinoides CB1 como supresores potenciales del apetito. Véase, por ejemplo, Amone, M., et al., "Selective Inhibítion of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psvchopharmacol. 132, 104-106 (1997); Colombo, G., et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716", Life Scj., 63, PL113-PL117 (1998); Simiand, J., et al., "SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake ¡n Marmose", Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998); y Chaperon, F., et al., "Involvement of Central Cannabinoid (CB1 ) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats", Psvchopharmacology, 135, 324-332 (1998). Como revisión de los moduladores de los receptores de canabinoides CB1 y CB2, véase Pertwee, R. G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Consideratiohs, Relevant to Future Drug Discovery and Development", Exp. Opin. Invest. Drugs, 9 (7), 1553-1571 (2000). Aunque se están realizando investigaciones, aún existe la necesidad de un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro para reducir o prevenir el aumento de peso. Además de la obesidad, también existe la necesidad no satisfecha de un tratamiento para el abuso del alcohol. El alcoholismo afecta a aproximadamente 10.9 millones de hombres y a 4.4 millones de mujeres en los Estados Unidos. Aproximadamente 100,000 muertes ai año se han atribuido al abuso o dependencia del alcohol. Los riesgos de salud asociados con el alcoholismo incluyen alteración del control motor y de la toma de decisiones, cáncer, enfermedad hepática, defectos de nacimiento, enfermedades cardíacas, interacciones fármaco/fármaco, pancreatitis y problemas interpersonales. Ciertos estudios han sugerido que el tono de canabinoides endógenos juega un papel crítico en el control de la ingesta de etanol. Se ha demostrado que el antagonista del receptor CB1 endógeno SR- 141716A bloquea la ingesta voluntaria de etanol en ratas y ratones. Véase, Amone, M., et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997). Como revisión, véase Hungund, B. L y B. S. Basavarajappa, "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence", Alcohol & Alcoholism. 35 (2) 126-133, 2000. Los tratamientos actuales para el abuso o dependencia del alcohol generalmente tienen los inconvenientes de una falta de seguimiento por parte de los pacientes o hepatotoxicidad potencial; por lo tanto, sigue existiendo la necesidad no satisfecha de un tratamiento más eficaz de abuso/dependencia del alcohol.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I): en la que (0 A es nitrógeno y B es carbono, o A es carbono y B es nitrógeno; R° es un arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, o un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, -CH=CH-R a o -CH2CH2R1a, donde R1a es hidrógeno o un resto químico seleccionado entre alquilo de (C-|-C8), anillo(s) carbocíclico(s) parcial o totalmente saturado(s) de 3 a 8 miembros, un heterociclo parcial o totalmente saturado de 3 a 6 miembros, arilo, heteroarilo, donde el resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; X es O, S, SO, SO2, -N(R2a)- o -C(R2b)(R2c)-, donde cada uno de R2a, R2b y R20 es independientemente hidrógeno, alquilo de (C C4), alquilo de (C1-C4) halosustituido o acilo de (C1-C5); (preferiblemente, R2a es hidrógeno, alquilo de (C1-C4), o alquilo de (C1-C4) fluorosustituido); y al menos uno de R2b y R2° es alquilo de (CrC4) o alquilo de (CrC ) fluorosustituido, o R2b y R2° son ambos hidrógeno); cada uno de R3a y R3b es independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-C6) o alquilo de (C-i-C6) halosustituido (preferiblemente, cada uno de R3a y 3 es ¡ncjepenc)¡entemente hidrógeno, alquilo de (CrC ) o alquilo de (C1-C4) fluorosustituido); o R3a y R3b tomados junto con R4 forman un anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y R4 es un resto químico seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo de (C-pCe), arilo, heteroarilo, aril-alquilo de (CrC ), anillo(s) carbocíclico(s) parcial o totalmente saturado(s) de 3 a 8 miembros, heteroaril- alquilo de (CrC3), lactona de 5-6 miembros, lactama de 5 a 6 miembros y un heterociclo parcial o totalmente saturado de 3 a 8 miembros, donde dicho resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R4 tomado junto con R3a o R3b forma un anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. Preferiblemente, cada uno de R° y R1 es independientemente un fenilo sustituido. Más preferiblemente, cada uno de R° y R es independientemente un fenilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo (preferiblemente, cloro o flúor), alcoxi de (CrC4), alquilo de (C-|-C4), alquilo de (C1-C4) halosustituido (preferiblemente alquilo fluorosustituido, más preferiblemente, trifluorometilo) y ciano. Más preferiblemente, R° es 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-metilfenilo o 2,4-difluorofenilo; y R1 es 4-clorofenilo, 4- cianofenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-etoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4- trifluorometilfenilo o 4-fluorofenilo. Preferiblemente, R4 es un resto químico seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo de (CrC8), aril-alquilo de (CrC4), anillo(s) carbocíclico(s) parcial o totalmente saturado(s) de 3 a 8 miembros, y un heterociclo parcial o totalmente saturado de 3 a 8 miembros, donde dicho resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, o R4 tomado junto con R3a ó R3b forma un anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Más preferiblemente, R4 es alquilo de (CrC8), halo-alquilo de (Ci-C8) sustituido (preferiblemente, fluoro-alquilo de (CrC8) sustituido), ciclopentilo, ciclohexilo, piperidin-1-iIo, pirrolidin-1-ilo o morfolin-1-ilo. En una modalidad preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (II): (II) en la que R3a R3b y R4 eg como ge han defirió anteriormente (los grupos preferidos también son como se han definido anteriormente); cada uno de R0a, Rob, R1b y R1c es independientemente halo, alcoxi de (Ci-C ), alquilo de (C1-C4), alquilo de (C1-C4) halosustituido o ciano (preferiblemente, R0a es cloro, flúor o metilo; Rob es cloro, flúor o hidrógeno (es decir, m es 0); R1c es cloro, flúor, alquilo de (C1-C4), triflorometilo, alcoxi de (C C4) o ciano; y R b es hidrógeno (es decir, n es 0)); cada uno de n y m es independientemente 0, 1 ó 2; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen: 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2,2-trifluoroet¡l)-6,7-dih¡dro-2H,5H-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2-difluoropropil)-6,7-dihidro-2H,5H-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-7-(2,2-difluorobutil)-6,7-dihidro-2H,5H-4-oxa-1,2,7-triaza-azulen-8-ona; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-7-isopropil-6,7-dihidro-2H,5H-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-e][1 ,4]diazepin-8-ona; 1 -(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5,6,7,7a,8,9-hexahidro-2H-2,3,4a,9-tetraazaciclopenta[f]azulen-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-e][1 ,4]diazepin-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-6,6-dimetil-7-( ^^-trifluoroetilH.S.ej-tetrahidro^H-pirazoloí^S-eJtl^jdiazepin-S-ona; 2-(2-cIorofenil)-1-(4-clorofenil)-2,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-2,3,4a,10-tetraaza- benzo[f]azulen-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofen¡l)-416J6-tr¡met¡l-7-(2,2,2- ?p????G?ß???)-4,5,6,7 ??G3?? G?-2?-??G3????[4,3-ß][1 ,4](?3?T???-8-??3; 2-(2-clo- G??????^?^-???G??????^?- ß???-d,d^^ß,d,?-?T???? G?^?^^^ß,?-???Gß?????- clopenta[f]azulen-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofen¡I)-4-metiI-7-(2,2,2- tr¡fIuoroetil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-pirazolo[4,3-e][1 ,4]diazepin-8-ona; 3-(4- clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2,2 rifluoroetil)-67-dihidro-2H,5H-4-tia-1 ,2 tr¡aza-azulen-8-ona; 3-(4-clorofen¡I)-2-(2-clorofen¡[)-4-oxo-7-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H^4-tia-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2- clorofenil)-4,4-dioxo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5I6,7-tetrah¡dro-2H^ -t¡a-1,2,7-triaza-azulen-8-ona; 3-(4-clorofen¡l)-2-(2-clorofen¡l)-6,6-d¡metil-7-(2,2,2-trifluo-roetÍ-e -dihidro^H.SH^-tÍa-I^J-triaza-azulen-S-ona; 2-(2-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-7-(2,2l2-tr¡fluoroetil)-6,7-dihidro-3H,5H-4-oxa-1 ,3,7-triaza-azul8n-8-ona; 2-(2-cIorofenil)-3-(4-clorofenil)-7-(2,2-difluoropropiI)-67-dih¡dro-3H,5H-4-oxa- ,3,7-triaza-azulen-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-6,6-d¡metil-7-(2l2,2-trifluoroetil)-6)7-dih¡dro-2H)5H-4-oxa-1 ,2,7-tr¡aza-azulen-8-ona; 3-(4-ciorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,67-tetrahidro-3H-imid zo[4,5-e][1 ,4]diazepin-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-cIorofenil)-4-metil-7-(2,2,2-trifIuoroet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-3H-im¡dazo[4,5-e][1 ,4]d¡azepin-8-ona; 3-(4-cloro-fen¡i)-2-(2-clorofenil)-4,6,6-tr¡met¡l-7-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-415,6,7-tetrah¡dro-3H-imidazo[4,5-e][1,4]diazepin-8-ona; 2-(2-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-7-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-6,7-d¡h¡dro-3H,5H-4-t¡a-1,3,7-tr¡aza-azulen-8-ona; 2-(2-clorofenil)-3-(4-ciorofen¡l)-4-oxo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-3H-4 4-t¡a-1 ,3,7-triaza-azuIen-8-ona; 2-(2-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-4,4-dioxo-7-(2,2,2-trifIuo- roet¡I)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-4 4-tia- ,3,7-tr¡aza-azulen-8-ona; y 2-(2-clorofenil)- 3-(4-clorofen¡l)-6,6-dimetil-7-(2,2,2-trifl.uoroetil)-67-dihidro-3H,5H-4-tia-^ triaza-azu!en-8-ona; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato o hidrato del compuesto o la sal. Algunos de los compuestos descritos en este documento contienen al menos un centro quiral; por consiguiente, los especialistas en la técnica apreciarán que todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros y diastereómeros) de los compuestos ¡lustrados y descritos en este documento están dentro del alcance de la presente invención. Además,- las formas tautoméricas de los compuestos también están dentro del alcance de la presente invención. Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención son ligandos de receptores de canabinoides útiles (en particular, antagonistas del receptor CB1 ). Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende (1 ) un compuesto de la presente invención y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición también puede contener al menos un agente farmacéutico adicional (descrito en este documento). Los agentes preferidos incluyen agonistas parciales del receptor de nicotina, antagonistas de opiáceos (por ejemplo, naltrexona y nalmefeno), agentes dopaminérgicos (por ejemplo, apomorfina), agentes para el trastorno de déficit de atención (ADD, incluyendo trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD)) (por ejemplo, Ritalin™, Strattera™, Concerta™ y Adderall™) y agentes antiobesidad (descritos más adelante en este documento). En otra modalidad más de la presente invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad, afección o trastorno modulado por antagonistas de receptores de canabinoides (preferiblemente, un receptor CB1 ) en animales, que incluye la etapa de administrar a un animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (o una composición farmacéutica del mismo). Las enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por los antagonistas de receptores de canabinoides incluyen trastornos de la alimentación (por ejemplo, trastorno de comer en exceso, anorexia y bulimia), pérdida o control de peso (por ejemplo, reducción de la Ingesta de calorías o de alimentos, y/o represión del apetito), obesidad, depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, psicosis, esquizofrenia, adicciones de comportamiento, supresión de comportamientos relacionados con recompensas (por ejemplo, evitación de sitios condicionada, tal como la supresión de la preferencia de sitios condicionada inducida por cocaína y morfina), abuso de sustancias, trastornos adjetivos, impulsividad, alcoholismo (por ejemplo, abuso, adicción y/o dependencia del alcohol incluyendo el tratamiento de la abstinencia, reducción del ansia y prevención de recaídas de ingestión de alcohol), abuso del tabaco (por ejemplo, adicción al tabaco, abandono y/o dependencia del tabaco incluyendo el tratamiento para la reducción del ansia y la prevención de la recaída en el hábito de fumar tabaco), demencia (incluyendo pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia de envejecimiento, demencia vascular, alteración cognoscitiva leve, reducción cognoscitiva relacionada con la edad y trastorno neurocognoscitivo leve), disfunción sexual en el sexo masculino (por ejemplo, dificultad eréctil), trastornos de ataques, epilepsia, inflamación, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, disfunción de la motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal), trastorno de déficit de atención (ADD/ADHD), enfermedad de Parkinson y diabetes de tipo II. En una modalidad preferida, el método se usa en el tratamiento de la pérdida de peso, obesidad, bulimia, ADD/ADHD, demencia, alcoholismo y/o abuso del tabaco. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos preferidos incluyen agonistas parciales del receptor de nicotina, antagonistas de opiáceos (por ejemplo, naltrexona (incluyendo depósitos de naltrexona), antabuse y nalmefeno), agentes dopaminérgicos (por ejemplo, apomorfina), agentes para ADD/ADHD (por ejemplo, clorhidrato de metilfenidato (por ejemplo, Ritalin™ y Concerta™), atomoxetina (por ejemplo, Strattera™) y anfetaminas (por ejemplo, Adderall™)) y agentes antiobesidad, tales como inhibidores de apo-B/MTP, inhibidores de la ? ?ß-hidroxi-esteroide deshidrogenasa-1 (? ?ß-HSD de tipo 1 ), péptido YY3-35 o análogos del mismo, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, agonistas del receptor de dopamina, análogos del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, agonistas del receptor 5-HT2c, antagonistas del receptor de la hormona de concentración de melanína, leptina, análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas del receptor de galanina, inhibidores de lipasa, agonistas del receptor de bombesina, antagonistas del receptor del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o análogos de la misma, antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, agonistas del receptor del péptido- parecido a glucagón, factores neurotróficos ciliares, antagonistas de la proteína relacionada con agutí humana, antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor 3 de histamina y agonistas del receptor U de neuromedina, y similares. La terapia de combinación puede administrarse como (a) una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico adicional descrito anteriormente y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y (¡i) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional descrito anteriormente y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse simultánea o secuencialmente y en cualquier orden. En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un equipo farmacéutico para el uso por un consumidor para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas de receptores de canabinoides en un animal. El equipo comprende a) una forma de dosificación adecuada que comprende un compuesto de la presente invención; y b) instrucciones que describen un método para usar la forma de dosificación para tratar enfermedades asociadas con la modulación del receptor de canabinoides (preferiblemente, el receptor CB1). En otra modalidad más de la presente invención, se proporciona un equipo farmacéutico que comprende: a) una primera forma de dosificación que comprende (i) un compuesto de la presente invención y (ii) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; b) una segunda forma de dosificación que comprende (i) un agente farmacéutico adicional descrito anteriormente, y (¡i) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; y c) un recipiente.
Definiciones Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de la fórmula general CnH2n+ . El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo de (C-i-Ce)" se refiere a un grupo alifático monovalente lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, s-butilo, í-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares). De forma análoga, la porción alquilo (es decir, el resto alquilo) de un grupo alcoxi, acilo (por ejemplo, alcanoilo), alquilamino, dialquilamino y alquiltio tiene la misma definición que la proporcionada anteriormente. Cuando se indica como "opcionalmente sustituido", el radical alcano o el resto alquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes (generalmente, de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituyentes halógeno tales como percloro o perfluoroalquilos) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes presentados a continuación en la definición de "sustituido". "Alquilo halosustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, "alquilo fluorosustituido " se refiere a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1 ,2-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 1,1 , -trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1,2-trifluoroetilo, 1,2,2-trifluoroetilo, 1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo, 1 , ,2,2-tetrafluoroetilo, 1 , ,1 ,2-tetrafluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, 1 ,1 ,1,2,2-pentafluoroetilo, perfluoroetilo, etc.). Los alquilos halosustituidos preferidos son los alquilos cloro- y fluorosustituidos, más preferiblemente, alquilos fluorosustituidos. Cuando están sustituidos, los radicales alcano o restos alquilo lo están preferiblemente con sustituyentes flúor (como se ha descrito anteriormente), o con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de (CrC3), cicloalquilo de (C3-C6), alquenilo de (C-2-C3), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, ciano, hidroxi, alcoxi de (CrC3), ariloxi, amino, alquilamino de (CrC6), di-alquilamino de (C1-C4), aminocarboxilato (es decir, alquil de (C C3)-0-C(0)-NH-), hidroxi- alquilamino de (C2-C3), o ceto (oxo), y más preferiblemente, con 1 a 3 grupos flúor, o con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo de (C1-C3), cicloalquilo de (C3-C6), arilo de (C6), heteroarilo de 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, alcoxi de (C1-C3), alquilamino de (C1-C4) o di-alquilamino de (C C2). La expresión "anillo carbocíclico parcial o totalmente saturado" (también denominado "cicloalquilo parcial o totalmente saturado") se refiere a anillos no aromáticos que están parcial o totalmente hidrogenados y que pueden existir en forma de un único anillo, un anillo bicíclico o un anillo en espiral. A menos que se especifique otra cosa, el anillo carbocíclico es generalmente un anillo de 3 a 8 miembros. Por ejemplo, los anillos carbocíclicos parcial o totalmente saturados (o cicloalquilo) incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbornilo (bic¡clo[2,2,1]heptilo), norbornenilo, biciclo[2,2,2]oct¡lo y similares. Cuando se designa como que está "opcionalmente sustituido", el grupo cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes presentado a continuación en la definición de "sustituido". Un anillo carbocíclico sustituido también incluye grupos en los que el anillo carbocíclico está condensado a un anillo fenilo (por ejemplo, indanilo). El grupo carbocíclico puede unirse a la entidad o resto químico mediante cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillos carbocíclicos. Cuando está sustituido, el grupo carbocíclico está sustituido preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de (CrC3), alquenilo de (C2-C3), alquilidenilo de (C1-C6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, flúor, ciano, hidroxi, alcoxi de (C1-C3), ariloxi, amino, alquilamino de (Ci-C6), di-alquilamino de (C C4), aminocarboxilato (es decir, alquil de (Ci-C3)-0-C(0)-NH-), hidroxi-alquilamino de (C2-C3) o ceto (oxo), y más preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de (CrC2), heterociclo de 3 a 6 miembros, flúor, alcoxi de (CrC3), alquilamino de (CrC4) o di-alquilamino de (C1-C2). De forma análoga, cualquier porción cicloalquilo de un grupo (por ejemplo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, etc.) tiene la misma definición que la proporcionada anteriormente. La expresión "anillo heterocíclico parcialmente saturado o totalmente saturado" (también denominado "heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado") se refiere a anillos no aromáticos que están parcial o totalmente hidrogenados y pueden existir en forma de un único anillo, un anillo bicíclico o un anillo en espiral. A menos que se especifique otra cosa, el anillo heterocíclico generalmente es un anillo de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos (preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos) seleccionados independientemente entre azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Los anillos heterocíclicos parcialmente saturados o totalmente saturados incluyen grupos tales como epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiridinilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-cromenilo, oxazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrotienilo, ,1-dióxido de tetrahidrotienilo y similares. Cuando se indica que está "opcionalmente sustituido", el grupo heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes presentado a continuación en la definición de "sustituido". Un anillo heterocíclico sustituido incluye grupos en los que el anillo heterocíclico está condensado a un anillo arilo o heteroarilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-benzofuraniio, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, 2,3-dihidro-benzotiazolilo, etc.). Cuando está sustituido, el grupo heterociclo está sustituido preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de (C-1-C3), cicloalquilo de (C3-C6), alquenilo de (C2-C4), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, flúor, ciano, hidroxi, alcoxi de (C1-C3), ariloxi, amino, alquilamino de (Ci-C6), di-alquilamino de (C1-C3), aminocarboxilato (es decir, alquil de (CrC3)-0-C(0)-NH-) o ceto (oxo), y más preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de (C C3), cicloalquilo de (C3-C6), arilo de (Ce), heteroarilo de 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros o flúor. El grupo heterocíclico puede unirse a la entidad o resto químico mediante cualquiera de los átomos del anillo dentro del sistema de anillos heterocíclicos. De forma análoga, cualquier porción heterociclo de un grupo (por ejemplo, alquilo sustituido con heterociclo, heterociclocarbonilo, etc.) tiene la misma definición que la proporcionada anteriormente. El término "arilo" o la expresión "anillo carbocíclico aromático" se refiere a restos aromáticos que tienen un sistema de anillos de un sólo anillo (por ejemplo, fenilo) o de anillos condensados (por ejemplo, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). Un grupo arilo típico es un anillo(s) carbocíclico(s) aromático(s) de 6 a 10 miembros. Cuando se indica que están "opcionalmente sustituidos", los grupos arilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes presentado a continuación en la definición de "sustituido". Los grupos arilo sustituidos incluyen una cadena de restos aromáticos (por ejemplo, bifenilo, terfenilo, fenilnaftalilo, etc.). Cuando están sustituidos, los restos aromáticos están sustituidos preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de (CrC4), alquenilo de (C2-C3), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, bromo, cloro, flúor, yodo, ciano, hidroxi, alcoxl de (Ci-C4), ariloxi, amino, alquilamino de (CrC6), di-alquilamino de (C1-C3) o aminocarboxilato (es decir, alquil de (Ci-C3)-0-C(O)-NH-), y más preferiblemente, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de (CrC ), cloro, flúor, ciano, hidroxi o alcoxi de (C1-C4). El grupo arllo puede estar unido a la entidad o resto químico mediante cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillos aromáticos. De igual forma, la porción arilo (es decir, el resto aromático) de un aroilo o ariloxi (es decir, (aril)-C(O)-O-) tiene la misma definición que la proporcionada anteriormente. El término "heteroarilo" o "anillo heteroaromático" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos) dentro de un sistema de anillos aromáticos de 5 a 10 miembros (por ejemplo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, etc.). El resto heteroaromático puede constar de un sistema de anillos de un solo anillo o de anillos condensados. Un anillo heteroarilo de un solo anillo típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillos heteroarilo condensados típico es un sistema de anillos de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Cuando se indica que están "opcionalmente sustituidos", los grupos heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes presentado a continuación en la definición de "sustituido".
Cuando están sustituidos, los restos heteroaromáticos están sustituidos preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de (C1-C4), alquenilo de (C2-C3), arilo, heteroariio, heterociclo de 3 a 6 miembros, bromo, cloro, flúor, yodo, ciano, hidroxi, alcoxi de (C C4), ariloxi, amino, alquilamino de (CrCe), di-alquilamino de (C1-C3) o aminocarboxilato (es decir, alquil de (Ci-C3)-0-C(0)-NH-) y más preferiblemente, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de (C C ), cloro, flúor, ciano, hidroxi, alcoxi de (CrC4), alquilamino de (d-C4) o di-alquilamino de (CrC2). El grupo heteroariio puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos dentro del sistema de anillos aromático (por ejemplo, ¡midazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazoI-4-ilo, imidazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirid-5-ilo o pirid-6-ilo). De forma análoga, la porción heteroariio (es decir, resto heteroaromático) de un heteroaroilo o heteroaroiloxi (es decir, (heteroaril)-C(O)-O) tiene la misma definición que la proporcionada anteriormente. El término "acilo" se refiere a grupos carbonilo sustituidos con hidrógeno, alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado, arilo y heteroariio. Por ejemplo, acilo incluye grupos tales como alcanoilo de (C C6) (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproilo, í-butilacetilo, etc.), cicloalquilcarbonilo de (C3-C6) (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etc.), aroilo (por ejemplo, benzoilo) y heteroaroilo (por ejemplo, tiofenil-2-carbonilo, tiofenil- 3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, 1 H-pirroil-2-carbonilo, 1 H- pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Además, la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede ser uno cualquiera de los grupos descritos en las respectivas definiciones anteriores. Cuando se indica que está "opcionalmente sustituido", el grupo acilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes presentados a continuación en la definición de "sustituido" o la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo del grupo acilo puede estar sustituida como se ha descrito anteriormente en la lista de sustituyentes preferidos y más preferidos, respectivamente. El término "sustituido" prevé y permite específicamente una o más sustituciones que son comunes en la técnica. Sin embargo, generalmente se entiende por los especialistas en la técnica que los sustituyentes deberían seleccionarse para que no afecten de forma adversa a las características farmacológicas del compuesto o interfieran de forma adversa con el uso del medicamento. Los sustituyentes adecuados para cualquiera de los grupos definidos anteriormente incluyen alquilo de (C-i-C6), cicloalquilo de (C3-C7), alquenilo de (C2-C6), alquilidenilo de arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, halo (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y flúor), ciano, hidroxi, alcoxi de (C-rC6), ariloxi, sulfhidrilo (mercapto), alquiltio (C-pCe), ariltio, ami'no, mono- o d¡-alquilamino de (C C6), sales de amonio cuaternario, amino-alcoxi de (Ci-C6), aminocarboxilato (es decir, alquil de (CrC6)-0-C(0)-NH-), hidroxi- alquilamino de (C2-C6), amino-alquiltio de (CrC6), cianoamino, nitro, carbamilo de (C Ce), ceto (oxo), acilo, alquil de (Ci-C6)-C02-, glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tio-alquil de (CrC6)-C(0)-, tio-alquil de (C C6)-C02- y combinaciones de los mismos. En el caso de combinaciones sustituidas, tales como "aril-alquilo de (CrC6) sustituido", el grupo arilo o el alquilo pueden estar sustituidos, o los dos grupos, arilo y alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituciones perhalo). Un grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido con arilo o heteroarilo puede ser un anillo condensado (por ejemplo, indanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, etc.). El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por la Fórmula (I) o (II) (incluyendo profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Tales moléculas de disolvente son de disolventes usados comúnmente en la técnica farmacéutica y conocidos por ser inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua. El término "grupo protector" o "Pg" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras que se hacen reaccionar otros grupos funcionales del compuesto. Por ejemplo, un "grupo amino protector" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino del compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, f-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De forma análoga, un "grupo hidroxi-protector" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo carboxi-protector" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos carboxi-protectores comunes incluyen -CH2CH2S02Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(tr¡metilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo, 2-(p-n itrofen ¡Isulfen i l)eti lo , 2-(difenilfosfino)-etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Oraanic Svnthesis. John Wiley and Sons, Nueva York, 1991. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (i¡) atenúa, aminora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular o (iii) previene o retrasa el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en este documento. El término "animal" se refiere a seres humanos (masculinos o femeninos), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales para alimentación, animales de zoológico, animales marinos, aves y otras especies animales similares. "Animal comestible" se refiere a animales para la alimentación tales como vacas, cerdos, ovejas y aves de corral. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debería ser química y/o toxicológicamente compatible con el resto de los ingredientes que componen una formulación, y/o el mamífero que se trata con ella. Los términos "para tratar", "tratar" o "tratamiento" incluyen tanto el tratamiento preventivo, es decir, profiláctico como el paliativo. Las expresiones "modulado por un receptor de canabinoides" o "modulación de un receptor de canabinoides" se refieren a la activación o desactivación de un receptor de canabinoidea. Por ejemplo, un ligando puede actuar como un agonista, agonista parcial, agonista inverso, antagonista o antagonista parcial. El término "antagonista" incluye tanto antagonistas totales como antagonistas parciales, así como agonistas inversos. La expresión "receptor CB-1" se refiere al receptor de canabinoides de tipo 1 acoplado a la proteína G. La expresión "compuestos de la presente invención" (a menos que se indique específicamente otra cosa) se refiere a los compuestos de las Fórmulas (I), (II) (l-A), (l-B), (l-C), (l-D), (l-E), (l-F), (l-G), (l-H), (l-l), (l-K), (l-L), (l-M), (l-N), (l-O), (l-P) e (l-Q), profármacos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y/o profármacos e hidratos o solvatos de los compuestos, sales y/o profármacos, así como todos los estereoisómeros (incluyendo diastereomeros y enantiomeros), tautomeros y compuestos marcados isotópicamente. También se incluyen todas las formas amorfas y cristalinas de los compuestos. Como se usan en este documento, las estructuras representadas con círculos dentro de un anillo designan aromaticidad. Por ejemplo, el siguiente resto químico representa un anillo pirazol cuando A es nitrógeno y B es carbono; y el resto químico representa un imidazol cuando A es carbono y B es nitrógeno.
DESCRIPCION DETALLADA Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante rutas sintéticas que incluyen procedimientos análogos a los bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en este documento. Los materiales de partida están disponibles generalmente a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) o se preparan fácilmente usando métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, prepararse por métodos descritos, deforma general, en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reaqents for Organic Svnthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.) o Beilsteins Handbuch der ofganischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponible mediante la base de datos online de Bejlstein)). Para fines ilustrativos, los esquemas de reacción representados a continuación proporcionan rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención así como los intermediarios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de ejemplos mostrada a continuación. Los especialistas en la técnica apreciarán que pueden usarse otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los materiales de partida y reactivos específicos se representan en los esquemas y se discuten a continuación, pueden sustituirse fácilmente por otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los métodos descritos a continuación pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta descripción usando procedimientos químicos convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica. En la preparación de compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de la funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de los intermediarios. La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos amino-protectores adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de tal protección se determina fácilmente por un especialista en la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. El esquema de reacción I esboza los procedimientos generales que podrían usarse para obtener los compuestos de la presente invención en los que A es nitrógeno, B es carbono y X es O (es decir, un compuesto de Fórmula (l-A)).
ESQUEMA DE REACCION 1 El éster de pirazolo de partida puede prepararse mediante los procedimientos descritos en la Patente de E.U.A. N° 5.624.941 , que se incorpora en este documento como referencia. El intermediario de bromo (1a) puede prepararse usando procedimientos de bromación convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el éster de pirazolo puede tratarse con bromo en un disolvente prótico (por ejemplo, ácido acético) a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente -10°C. Después, puede introducirse un grupo vlnilo tratando el intermediario de bromo (1 a) con tributilvinilestaño y tetracistrifenilfosfina paladio en un disolvente polar (por ejemplo, dimetilformamida (DMF)) a una temperatura elevada. Después, el grupo vinilo puede escindirse de forma oxidativa en el correspondiente aldehido. Por ejemplo, el intermediario de vinilo (1 b) puede tratarse con tetraóxido de osmio en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina en un disolvente acuoso (por ejemplo, dioxano y agua) a aproximadamente la temperatura ambiente seguido de tratamiento con peryodato sódico. Después, el grupo aldehido puede convertirse en un grupo hidroxi por tratamiento del intermediario de aldehido (1c) con un ácido percarboxílico (por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico) en un disolvente aprótico (por ejemplo, diclorometano) seguido de tratamiento con una base fuerte (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente prótico (por ejemplo, metanol). Un grupo alilo apropiado puede condensarse con el grupo hidroxi para formar el intermediario de éter alílico deseado (1e) usando medios convencionales. Por ejemplo, el intermediario de hidroxi (1d) puede tratarse con una base fuerte (por ejemplo, hidruro sódico) seguido de la adición del bromuro de alilo deseado en un disolvente polar (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo (DMSO)). El grupo olefina colgante puede escindirse de forma oxidativa en su correspondiente aldehido usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la condensación del intermediario de vinilo (1 b) en su correspondiente intermediario de aldehido (1c). El grupo amino deseado (-NHR4) puede introducirse por tratamiento del intermediario de aldehido (1e) con la amina deseada (R4NH2) en presencia de triacetoxiborohidruro sódico (NaBH(OAc)3) en un disolvente prótico (por ejemplo, ácido acético y' 1 ,2-dicloroetano). El grupo protector de carboxi puede retirarse por tratamiento del éster con una base fuerte (por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido potásico) en un disolvente prótico (por ejemplo, etanol). Después, el intermediario de amino (1h) puede ciclarse en el producto final (l-A) por tratamiento con anhídrido cíclico del ácido 1 -propanfosfórico en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente aprótico (1 ,2-dicloroetano). El Esquema de Reacción II mostrado a continuación ilustra una síntesis alternativa del intermediario (1d).
ESQUEMA DE REACCION II (1d) (2c) (2b) El intermediario de cetoéster (2a) puede prepararse por condensación del cloruro de ácido deseado con 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona en presencia de una base (por ejemplo, piridina) en un disolvente aprótico (por ejemplo, cloruro de metileno) seguido de calentamiento a una temperatura elevada en un disolvente prótico (por ejemplo, etanol). Después, el intermediario de hidrazono (2b) puede prepararse por tratamiento del cetoéster (2a) con la amina deseada en presencia de. nitrato sódico en un medio ácido (por ejemplo, ácido acético acuoso). Después, el grupo bromo puede introducirse usando procedimientos de bromación convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el intermediario (2d) puede tratarse con bromuro de cobre (II) en un disolvente aprótico (por ejemplo, acetato de etilo y cloroformo) a una temperatura elevada. Después, la delación del intermediario de bromo (2c) puede realizarse por calentamiento en un disolvente polar (por ejemplo, metanol) en presencia de acetato sódico (o trietilamina). El Esquema de Reacción III presenta un procedimiento alternativo para sintetizar compuestos de la presente invención en los que A es nitrógeno, B es carbono y X es O (es decir, un compuesto de Fórmula (l-B)) partiendo con el intermediario (1d).
ESQUEMA DE REACCION III El intermediario de amida (3a) puede prepararse a partir éster carboxílico (1d) por condensación del compuesto hidroxiamino deseado con el intermediario (1e) a una temperatura elevada en un disolvente aprótico (por ejemplo, tolueno). Después, el compuesto de fórmula (l-B) puede introducirse usando reacciones de formación de éter convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el enlace éter puede formarse usando las condiciones de reacción de Mitsunobu (1 ,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) en presencia de trifenilfosfina). Véase, Mitsunobu, O., Svnthesis, 1 (1981).
El Esquema IV muestra los procedimientos generales que podrían usarse para obtener compuestos de la presente invención en los que A es nitrógeno, B es carbono y X es -C(R2b)(R2c)-, donde R2b y R2c son como se han definido anteriormente.
ESQUEMA DE REACCION IV (1-C) El grupo alilo del intermediario (4a) puede introducirse mediante acoplamiento catalizado con paladio (Pd(0)) del intermediario de bromo (1a) con el organoestannano deseado usando procedimientos análogos a los descritos por Martorell, G., et al. en "Palladium catalyzed cross-coupling of phenol triflates with organostannanes. A versatile approach for the synthesis of substituted resorcinol dimethyl ethers", Tetrahedron Lett, 31 (16), 2357-2360 (1990). Por ejemplo, el intermediario (1a) puede tratarse con el organoestannano deseado (por ejemplo, alil-SnBu3) en- presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(0)/fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, 1 ,1'-bisdifenilfosfinoferroceno (dppf), 1 ,3-bisdifenil-fosfinopropano (dppp) o 1 ,2-bisdifenilfosfinoetano (dppe)/cloruro de litio) en DMF a reflujo. El grupo protector de carboxi puede retirarse usando métodos convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica, tales como tratamiento con una base alcalina fuerte (por ejemplo, hidróxido potásico) en un disolvente prótico (por ejemplo, etanol). Después, el grupo carboxi puede condensarse con la amina deseada (R4NH2) para producir el intermediario de amida (4c). Por ejemplo, el intermediario de ácido (4b) puede tratarse con R4NH2 en presencia de anhídrido cíclico del ácido 1 -propanfosfórico y una base (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente aprótico (por ejemplo, 1,2-dicloroetano). El grupo vinilo del intermediario de amida (4c) puede hidratarse usando medios convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el intermediario de amida (4c) puede tratarse con 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN) en un disolvente aprótico (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)) seguido de la adición de peróxido de hidrógeno e hidróxido sódico acuoso. Después, el intermediario de hidroxi resultante (4d) puede sulfonarse por reacción del grupo hidroxi con un cloruro de alquilsulfonilo (por ejemplo, R'S02CI) en presencia de una base (por ejemplo, trietiiamina) y un disolvente aprótico (cloruro de metileno). El intermediario de sulfonato (4e) puede ciclarse en el producto final (l-C) por tratamiento con una base fuerte (por ejemplo, hidruro sódico) en un disolvente aprótico (por ejemplo, THF). El Esquema de Reacción V muestra los procedimientos generales que podrían usarse para obtener compuestos de la presente invención en los que A es nitrógeno, B es carbono y X es -N(R2a)-, donde R2a es como se ha definido anteriormente.
ESQUEMA DE REACCION V (5n) (l-E) (!-D) La sal de litio (5b) puede prepararse por tratamiento de la metilcetona (5a) con hexametildisilazida de litio a una temperatura de aproximadamente -78°C en un disolvente aprótico tal como THF, seguido de condensación con oxalato de dietilo, como se describe en el documento WO 00/46209. Después, la sal de litio aislada (5b) se disuelve en un ácido tal como ácido acético y se nitrosa médiante la adición gota a gota de nitrito sódico acuoso a una temperatura de aproximadamente 0-10°C (Tetrahedron, 3, 209 (1958); Bull. Chem. Soc. Jpn. 52, 208 (1979)). Después, puede añadirse directamente una hidrazina sustituida a la mezcla de reacción para producir el intermediario (5c). La delación de (5c) se realiza por calentamiento del intermediario (5c) y una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido sulfúrico concentrado en un disolvente tal como isopropanol a una temperatura de aproximadamente 60°C para proporcionar el nitrosopirazoi (5d). El grupo nitroso del intermediario (5d) puede reducirse por tratamiento de (5d) con ditionito sódico en una mezcla de disolventes tal como acetato de etilo y agua, produciendo el aminopirazol (5e), que se alquila reductivamente con un aminoaldehído protegido apropiadamente (5f) (tal como N-(2-oxoetil)carbamato de ter-butilo cuando R4 = H) y un reactivo como triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico para dar el intermediario (5g) (véase, por ejemplo, el documento EP 1329160). Como alternativa, la amina (5e) puede acoplarse con el ácido (5h) en condiciones convencionales para dar la amida (5i) que después puede reducirse (por ejemplo, BH3) para dar la amina (5g). El grupo protector de carboxi en (5g) puede hidrolizarse con una base fuerte (por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido potásico) en un disolvente prótico polar (por ejemplo, etanol) para dar el intermediario (5j). La retirada del grupo protector de amino usando métodos convencionales (por ejemplo, ácido trifluoroacético o HCI acuoso en etanol para la retirada del grupo Boc, e hidrogenólisis para la retirada del grupo Cbz) puede proporcionar el derivado de aminoácido (5k), que puede ciclarse en presencia de un reactivo de acoplamiento (por ejemplo, EDC o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio (HATU)) para formar la lactama (5m). Como alternativa, la desprotección de la funcionalidad amino en (5g) usando condiciones convencionales, seguido del tratamiento con una base (por ejemplo, etóxido sódico) en un disolvente alcohólico (por ejemplo, etanol) o con un ácido fuerte tal como ácido polifosfórico (PPA) puede producir la lactama (5m). Los compuestos de fórmula (l-D) pueden prepararse a partir de (5m) por tratamiento con un agente de alquilación adecuado (por ejemplo, R4-X, donde X es un grupo saliente) en presencia de una base fuerte (por ejemplo, hidruro sódico) en un disolvente polar (por ejemplo, D F, THF). Los compuestos de fórmula (l-E) pueden prepararse a partir de (l-D) por desprotonación con una base tal como hidruro sódico o hexametildisilazida sódica en un disolvente tal como DMF; seguido de alquilación con R2a-X. El tratamiento de (l-D) con un cloruro de acilo o anhídrido de acilo apropiadamente sustituido en presencia de una base terciaria tal como piridina, trietilamina o düsopropiletilamina en un disolvente no polar tal como CH2CI2 o benceno puede proporcionar compuestos de Fórmula (l-E) en la que R es alquilcarbonilo de (C1-C4). En ciertos casos, puede ser necesario proteger primero el grupo amino N-4 en el intermediario (5m) con un resto trifluoroacetilo que puede retirarse en una etapa posterior después de la alquilación con R4-X. El grupo R2a en (l-E) también puede introducirse antes en la secuencia por tratamiento del intermediario (5g) con un agente de acilación apropiadamente sustituido en presencia de una base (por ejemplo, DMAP, piridina) en un disolvente no polar (por ejemplo, CH2CI2). Si es necesario, el resto amida del intermediario (5g) puede reducirse selectivamente en presencia de la funcionalidad éster usando BH3 en un disolvente polar (Por ejemplo, THF). La desprotección de (5g) y la ciclación como se ha descrito previamente pueden proporcionar compuestos de fórmula (l-E). Los ejemplos representativos de los compuestos de Fórmula (I-D) que pueden prepararse por los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema IV incluyen: 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-e][1 ,4]diazepin-8-ona; y 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-6,6-d¡metil-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-e][1 ,4]diazepin-8-ona. Un ejemplo representativo de un compuesto de Fórmula (l-E) que puede prepararse por los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema IV incluye 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-4,6,6-trimetil-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-e][1 ,4]diazepin-8-ona. El Esquema de Reacción VI muestra una variación en el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción V donde el sustituyente R4 ya está presente en el aldehido de partida (6a) o en el ácido (6c).
ESQUEMA DE REACCION VI (l-F) El intermediario de aminopirazol (5e) puede tratarse intermediario de aldehido (6a) en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido acético) y un agente reductor (por ejemplo, NaBH3CN, NaBH(OAc)3) en un disolvente no polar (por ejemplo, 1 ,2-dicloroetano) para dar el intermediario (6b). Como alternativa, la amina (5e) puede acilarse con el ácido (6c) en condiciones convencionales para dar la amida (6d), que después puede reducirse (por ejemplo, BH3) para dar la amina (6b). La retirada del grupo protector de amino en condiciones convencionales puede producir el intermediario (6e) que puede convertirse en la lactama (l-F) como se ha descrito previamente. Los ejemplos representativos de los compuestos de Fórmula (l-F) que pueden prepararse mediante los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema de Reacción VI incluyen 2-(2-clorofenil)-1-(4-clorofenil)-9-metil-5,6,7,7a,8,9-hexahidro-2H-2,3,4a,9-tetraaza-ciclopenta[f]azulen-4-ona; y 2-(2-clorofenil)-1-(4-clorofenil)-2,5,6,7,8,8a.9,10-octahidro-2,3,4a,10-tetraaza-benzo[f]azulen-4-ona. El Esquema de Reacción Vil muestra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de la presente invención en los que A es nitrógeno, B es carbono, R3a es hidrógeno y R3b es hidrógeno, y X es -N(R2a)-, donde R2a es como se ha definido anteriormente. (l-G) El intermediario (7a) puede prepararse a partir de la amina (5e) usando procedimientos de aminación reductora convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica. El intermediario (7a) también puede prepararse por acilación de (5e) seguido de reducción selectiva de la amida como se ha descrito anteriormente. Después, la amina puede homologarse al bromuro (7b), tal como por alquilación con 1 ,2-dibromoetano en presencia de una base tal como carbonato potásico o carbonato sódico en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, THF o DMF) a una temperatura de aproximadamente 0-100°C usando procedimientos tales como los descritos en Heteroatom Chemistry, 13, 63-71 (2002). El posterior tratamiento con una amina primaria dará una amina secundaria (véase el documento US 6,207,663) que puede ciclarse espontáneamente en la lactama (l-G). Como alternativa, el éster puede hidrolizarse en el ácido y después acoplarse con la amina para formar la lactama (l-G) usando condiciones bien conocidas por los especialistas en la técnica. Un ejemplo representativo del compuesto de fórmula (l-G) que puede prepararse mediante los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema de Reacción VII incluye 3-(4-clorofen¡l)-2-(2-cIorofenil)-4-met¡l-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-e][1 ,4]diazepin-8-ona. Los compuestos de la presente invención en los que A es carbono, B es nitrógeno, R3a y R3b son hidrógeno y X es O pueden prepararse como se muestra en el Esquema de Reacción VIII.
ESQUEMA DE REACCION VI» <89) <I-H) (8i) El intermediario (8a) puede hacerse reaccionar aminomalonato de dialquilo (ib) para proporcionar el derivado de éster alquílico del ácido 5-hidroxi-1 H-imidazol-4-carboxílico (8c) usando procedimientos análogos a los descritos en J. Het. Chem. 19, 193-200 (1982). El tratamiento de (8c) con bromuro de alilo en un disolvente polar (por ejemplo, THF) usando una base suave (por ejemplo, carbonato potásico) puede proporcionar el intermediario O-alquilado (8d). El grupo olefina de (8d) puede di-hidroxilarse usando tetraóxido de osmio en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina en un disolvente acuoso (por ejemplo, dioxano y H20) y el intermediario de diol puede escindirse oxidativamente usando peryodato sódico para dar el intermediario (8e). El tratamiento del aldehido (8e) con una amina apropiadamente sustituida (R NH2) en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, HOAc) y un agente reductor (por ejemplo, NaBHaCN, NaBH(OAc)3) puede producir el intermediario (8f). La hidrólisis del grupo protector de carboxi en (8f) puede proporcionar el intermediario (8g) que puede ciclarse en presencia de EDC o HATU como se ha descrito previamente para proporcionar el compuesto (l-H). El intermediario (8f) puede convertirse directamente en (l-H) en condiciones acidas (PPA) o básicas (NaOEt/EtOH) como se ha descrito anteriormente. En una síntesis alternativa de los compuestos de fórmula (l-H) en la que R3a y R3b pueden ser un sustituyente diferente de hidrógeno, el intermediario (8c) puede hacerse reaccionar con un derivado de ß-haloetilenamina sustituido o sin sustituir en el que el grupo amino está protegido adecuadamente y R4a es hidrógeno o R4. El producto de la etapa de alquilación, intermediario (8¡), puede desprotegerse en condiciones convencionales y ciclarse en presencia de un ácido (por ejemplo, PPA) o una base (por ejemplo, NaOEt/EtOH) para producir (l-H) donde R4a es R4. Cuando R a es hidrógeno, la amida puede alquilarse en condiciones convencionales como se ha descrito anteriormente para proporcionar (l-H). El Esquema de Reacción IX describe un método alternativo para preparar el intermediario (8c).
ESQUEMA DE REACCION IX (9b) El intermediario (9a) puede prepararse por tratamiento de la amina apropiada que tiene el grupo R1 deseado con trimetilaluminio en condiciones atmosféricas inertes seguido de condensación con el cianuro apropiado que tiene el grupo R° deseado. Las aminas adecuadas incluyen 9 fenilaminas sustituidas (por ejemplo, 4-clorofenilamina, 4-fluorofenilamina, 4- bromofenilamina, 4-yodofenilamina, 4-cianofenilamina y similares), piridin-2- ilamina, piridin-3-ilamina, piridin-4-ilamina, piridinilaminas sustituidas (por ejemplo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilamina, 2-metoxipiridin-5-ilamina, 5-cloro- piridin-2-ilamina, 5-met¡lpiridi-2-ilo, 5-metoxip¡ridin-2-ilamina, 3-cloropiridin-4- ilamina, 2-N-morfolin¡Ipiridin-5-ilo y similares) y otras aril y heteroarilaminas sustituidas o no sustituidas disponibles en el mercado o que se sintetizan fácilmente. Los compuestos de ciano adecuados incluyen benzonitrilos sustituidos (por ejemplo, 2-clorobenzonitrilo, 2-fluorobenzonitrilo, 2-metoxibenzonitrilo, 2-metilbenzonitrilo, 2,4-diclorobenzonitrilo, 2,4-difluorobenzonitrilo, 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo, 2-cloro-4-metilbenzon¡trilo, 2,4-dimetoxibenzonltrilo, 2-metil-4-clorobenzonitrilo y similares), piridinas cianosustituidas (por ejemplo, 4-ciano-3-cloropiridina) y otros aril o heteroarilnitrilos sustituidos o no sustituidos disponibles en el mercado o que se sintetizan fácilmente. Después, el intermediario (9a) puede condensarse con un éster del ácido 3-bromo-2-oxo-propiónico (en el que R es un grupo alquilo tal como metilo, etilo, propilo, bencilo, etc.) para producir el éster 4-hidroxi-4,5-dihidro-1 H-imidazol ciclado (9b) usando procedimientos análogos a los descritos por Khanna, I. K., et al., en J. Med. Chem. 40, 1634 (1997). Por ejemplo, el intermediario de amidina (8a) se calienta a reflujo en un disolvente polar (por ejemplo, isopropanol) en presencia de una base suave (por ejemplo, bicarbonato sódico). Generalmente, la reacción (es decir, al ciclación seguida de deshidratación) se produce directamente para dar el intermediario de éster de imidazol deseado (9c). En algunos casos, puede ser necesario deshidratar el producto de condensación de carbinol (9b) con un catalizador ácido (por ejemplo, ácido toluensulfónico en tolueno a reflujo) para proporcionar el éster de imidazol deseado (9c). El éster de imidazol (9c) puede prepararse a partir del intermediario de 4-hidroxi-4,5-dihidro (9b) usando procedimientos de deshidratación convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el intermediario (9b) puede tratarse con monohidrato del ácido p-toluensulfónico en tolueno a reflujo. Como alternativa, el intermediario (9b) puede tratarse con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina). El intermediario (9d, en el que L1 es un halógeno) puede sintetizarse a partir del éster de imidazol (9c) usando un agente de halogenación tal como bromo, N-bromosuccinimida, yodo o N-yodosuccinimida en un disolvente prótico adecuado tal como ácido acético glacial o ácido trifluoroacético o un disolvente aprótico tal como acetonitrilo, éter o THF, a temperaturas de reacción que varían de 35°C a 100°C. La transmetalación de (9d) usando una base de alquil litio, preferiblemente n-BuLi o fer-butil litio, o un reactivo de Grignard de alquilo tal como MeMgBr o EtMgBr, en un disolvente aprótico polar tal como éter dietílico, dioxano o THF, a temperaturas de reacción que varían de -100°C a -78°C, seguido del tratamiento con un equivalente de formilo tal como DMF, formllpiperidina o formiato de etilo proporciona el derivado de aldehido (9e). Como alternativa, (8e) puede prepararse directamente a partir de (9c) por: (1) tratamiento con POCI3 o POBr3 en un disolvente tal como DMF a temperaturas de reacción que varían de 35°C a 100°C, seguido de hidrólisis; o (2) preparación in situ de varios equivalentes de un reactivo de Vüsmeier (POCI3 o POBr3 en DMF) en un disolvente aprótico tal como CH2CI2 o dicloroetano, seguido de hidrólisis. El intermediario de aldehido (9e) puede convertirse en el intermediario de hidroxi (8c) mediante los métodos descritos en el Esquema de Reacción I para la conversión del intermediario (1c) en el intermediario (1d). El intermediario de aldehido (9e) también puede sintetizarse mediante la ruta general mostrada en el Esquema de Reacción X a continuación.
ESQUEMA DE REACCION X (10a) (10b) (9e) (lOd) El intermediario (9a) puede condensarse con el derivado de éster alquílico del ácido 3-bromo-4-hidroxi-2-oxo-butírico (10a) con un grupo protector adecuado en el sustituyente 4-hidroxi para producir el intermediario ciclado (10b) que puede deshidratarse como se ha descrito previamente para dar el intermediario de imidazol (10c). El grupo protector (Pg) del grupo 5-hidroximetilo en el intermediario (10c) puede retirarse posteriormente mediante procedimientos convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica. Después, el intermediario (10d) puede transformarse en (9e) usando procedimientos de oxidación análogos a los descritos en Tett. Lett., 35, 9391-4 (1994) o J. Het. Chem., 39, 841-844 (2002). Por ejemplo, el derivado de 5-hidroximetilimidazol (9d) puede tratarse con cloruro de oxalilo, DMSO y una base de amina terciaria tal como trietilamina o ESQUEMA DE REACCION XI El intermediario (11a), preparado como se ha mostrado en el Esquema de Reacción IX para el compuesto (9d, L = Br), puede tratarse con un equivalente de amoniaco tal como bis(trimetilsilil)amida de litio en presencia de una cantidad catalítica de Pd(dba)2 y un ligando de fosfina tal como P(t-Bu)3 en un disolvente no polar (por ejemplo, tolueno) a temperaturas que varían de 23°C a la temperatura de reflujo para dar el intermediario (11 b). En Lee et al. en Organic Letters, 3, 2729-273 (2001 ) se describen ejemplos de procedimientos relacionados. El tratamiento de (11b) con un derivado de aminoaldehído protegido (11c) (tal como N-(2-oxoetil)carbamato de ter-butilo, donde R4a = H), donde R4aes hidrógeno o R4, y un agente reductor (por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico) puede proporcionar el intermediario ( 1e) (véase, por ejemplo, el documento EP 1329160). Como alternativa, la amina (11 b) puede adiarse con el ácido (11d) en condiciones convencionales para dar una amida, que después puede reducirse (por ejemplo, BH3) para dar la amina (11e) como se ha descrito anteriormente. La hidrólisis del grupo protector de carboxi en (11e) con K2C03 acuoso en un disolvente alcohólico o con una base alcalina tal como KOH en un disolvente polar (por ejemplo, etanol) puede proporcionar el intermediario (11f). La desprotección del grupo amino en (11f) usando métodos convencionales puede proporcionar el intermediario (11g), que puede experimentar delación como se ha descrito previamente para formar la lactama (l-l, R4a = H) o el compuesto (l-J, R4a = R4). Como alternativa, el grupo protector de amino en (11e) puede retirarse y el producto tratarse con una base (por ejemplo, metóxido sódico) en un disolvente alcohólico (por ejemplo, metanol) o un ácido (por ejemplo, PPA) para formar la lactama (l-l, R a = H) o el compuesto (l-J, R4a = R4) como se ha descrito previamente. Los compuestos de fórmula (l-J) e (l-K) pueden prepararse a partir de (l-l) como se ha descrito para los análogos de pirazolilo (l-D) e (l-E) en los Esquemas de Reacción V-VII. Los compuestos de fórmula (l-J) también pueden prepararse a partir del compuesto (l-l) medíante la ruta mostrada en el Esquema de Reacción XII.
ESQUEMA DE REACCION XH (l-J) La reacción del intermediario (11a) con etilendiamina o un derivado de etilendiamina apropiadamente sustituido y óxido cúprico en un disolvente tal como piridina en presencia de una base tal como carbonato potásico puede proporcionar el intermediario (12a) que puede experimentar ciclación en condiciones básicas (NaOMe/MeOH) o ácidas (PPA) para proporcionar el intermediario (11 h, R4a = H) o el compuesto (l-l, donde R4a = R4). Como alternativa, el éster (12a) puede hidrolizarse para proporcionar el ácido ( 1g). Los métodos descritos en el Esquema de Reacción XI pueden usarse para convertir el intermediario (11 g) y el compuesto (l-l) en compuestos de Fórmula (l-J). Los ejemplos representativos de los compuestos de fórmula (l-l), (l-J) o (l-K) que pueden prepararse mediante los procedimientos descritos anteriormente en los Esquemas de Reacción XI y XII incluyen: 3-(4-clorofen¡I)-2-(2-clorofen¡l)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6>7-tetrah¡dro-3H-imidazo[4,5-e][1 ,4]diazepin-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-4-met¡l-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-e][1 ,4]diazepin-8-ona; y 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofen¡l)-4,6,6-trimet¡l-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,516,7-tetrahidro^ 3H-imidazo[4,5-e][1 ,4]diazepin-8 -ona. El Esquema de Reacción XIII describe la preparación de compuestos de fórmula (l-L), (l-M) e (l-N) en las que A es nitrógeno, B es carbono y X es S, SO o SO2.
ESQUEMA DE REACCION XIII El compuesto (13a, véase Andreichikov et al., J. Org. Chem. USSR (Traducción al Inglés), 23 (4), 798-792 (1987)) se hace reaccionar con ácido tioacético en un disolvente aprótico polar (por ejemplo éter o THF) en presencia de una base de amina (por ejemplo, trietilamina) a temperaturas que varían de 0°C a 100°C para dar el intermediario ( 3b). La condensación de (13b) con un derivado de hidrazino sustituido (R°NHNH2) en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido acético) en un disolvente tal como etanol, isopropanol o tolueno puede proporcionar el intermediario de pirazolilo (13c). La retirada del grupo protector de tioacetilo con un agente reductor tal como LiBH4 en un disolvente polar tal como THF a temperaturas que varían de 0°C a 80°C puede proporcionar el derivado de éster alquílico del ácido 4-mercapto-1 H-pirazoIo-3-carboxílico (13d). El compuesto (13d) puede hacerse reaccionar con un derivado de ß-haloetilendiamlna apropiadamente sustituido o no sustituido en el que el grupo amino se protege con un grupo adecuado (por ejemplo, Pg) en presencia de una base suave (por ejemplo, Na2C03, K2C03). La desprotección del grupo amino en condiciones convencionales puede proporcionar compuestos tales como (13f) que pueden ciclarse en presencia de un ácido (por ejemplo, PPA) o una base (por ejemplo, NaOMe/MeOH) como se ha descrito anteriormente. La alquilación de (13g) usando procedimientos análogos a los mostrados en el Esquema de Reacción IV puede producir compuestos tales como (l-L). El compuesto (l-L) puede convertirse en el correspondiente sulfóxido (l-M) o sulfona (l-N) usando un agente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) o una oxaziridina, con el estado de oxidación del átomo de azufre dependiente del tiempo de reacción. Los ejemplos representativos de los compuestos de Fórmula (I-L), (l-M) e (l-N) que pueden prepararse mediante los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema de Reacción XIII incluyen: 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofeniI)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-2H,5H-4-tia-1 ,2,7-triaza-azulen^ ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenii)-4-oxo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4 4-tia-1 ,2,7-tr¡aza-azulen-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-4I4-dioxo-7-(2,2,2-trifluoroet¡l)-4l5,6,7-tetrah¡dro-2H-4?4-tia-1,2,7-triaza-azulen-8-ona; y 3-(4-cIorofenil)-2-(2-clorofenil)-6,6-dimetil-7-(2,2,2-trifluoroet¡l)-6,7-dihidro^H.SH^-tia-I ^J-triaza-azulen-S-ona. El Esquema de Reacción XIV describe la preparación de compuestos de Fórmula (l-O), (l-P) e (l-Q) donde A es carbono, B es nitrógeno y X es S, SO o SO2.
ESQUEMA DE REACCION XIV El compuesto (11a) puede hacerse reaccionar con cisteamina o un derivado de 2-amino-propano-1-tiol sustituido en un disolvente tal como DMF en presencia de una base tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) para proporcionar el intermediario (14a) que después puede ciclarse en condiciones ácidas (por ejemplo, ácido polifosfórico (PPA)) o básicas (por ejemplo, NaOMe/MeOH) para producir el intermediario (14, R4a = H) o el compuesto (l-O, R4a = R4). La alquilación de (14b) usando procedimientos análogos a los mostrados en el Esquema de Reacción V puede producir compuestos tales como (l-O). El compuesto (l-O) puede convertirse en el correspondiente sulfóxido (l-P) o suifona (l-Q) usando un agente oxidante como se ha descrito previamente. Los ejemplos representativos de compuestos de fórmula (l-O), (I-P) y (l-Q) que pueden prepararse por los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema de Reacción XIV incluyen: 2-(2-clorofenil)-3-(4-clorofeni -Z^^^-trifluoroeti -ey-dihidro-SH^H^-tia- S -triaza-azulen-S-ona; 2-(2-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-4-oxo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-4 4-tia-1 ,3,7-triaza-azulen-8-ona; 2-(2-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-4,4-dioxo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4l5,6,7-tetrahidro-3H-4 4-tia-1 ,37-triaza-azulen-8-ona; y 2-(2-clorofen¡l)-3-(4-clorofeniI)-6,6-d¡metil-7-(2,2J2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-3H,5H-4-tia-1 ,3,7-triaza-azulen-8-ona. Los compuestos de fórmula (l-R) donde A es carbono, B es nitrógeno y X es C(R2b)(R2c) pueden prepararse como se muestra en el Esquema de Reacción XV.
ESQUEMA DE REACCION XV (1-R) El intermediario de imidazolilo (11a) puede convertirse en el intermediario (15e) por métodos análogos a los descritos en el Esquema de Reacción IV. El tratamiento de (15e) con una base fuerte (por ejemplo, hidruro sódico) en un disolvente aprótico (por ejemplo, THF) puede proporcionar compuestos de fórmula (l-R). Los ejemplos representativos de compuestos de Fórmula (l-R) que pueden prepararse por los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema de Reacción XIV incluyen: 2-(2-clorofenil)-1-(4-clorofenil)-5-(2,2- difluoropropil)-1 ,6,7,8-tetrahidro-5H-1 ,3,5-triaza-azulen-4-ona; 2-(2-clorofenil)- 1-(4-clorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,6,7,8-tetrahidro-5H-1 ,3,5-triaza-az ona; y 2-(2-clorofenil)-1-(4-clorofenil)-8,8-dimetil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,6,7,8-tetrahidro-5H-1 ,3,5-triaza-azulen-4-ona. Para aislar los compuestos de la presente invención, así como los diversos intermediarios relacionados con los mismos, pueden usarse métodos y/o técnicas convencionales de separación y purificación conocidos para los especialistas habituales en la técnica. Tales técnicas serán bien conocidas para un especialista habitual en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta presión (HPLC), cromatografía en columna usando adsorbentes comunes tales como gel de sílice, y cromatografía de capa fina), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido). Los compuestos de la presente invención pueden aislarse y usarse per se o en forma de su sal farmacéuticamente aceptable, solvato y/o hidrato. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto o el profármaco con un ácido o base orgánica o inorgánica adecuada y aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, bencensulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Estas sales pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). El término "profármaco" significa un compuesto que se transforma in vivo para producir un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto. La transformación puede realizarse por diversos mecanismos tales como por medio de hidrólisis en la sangre. En T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, se proporciona una discusión del uso de profármacos. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo tal como alquilo de (CrC8), alcanoiloximetilo de (C2-Ci2), 1- (alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metjl-1-(alcanoiloxi)- etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etiIo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)am¡nometil que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino de (C C2)-alquilo de (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo de (C C2), ?,?-dialquilcarbamoilo (C C2)-alquilo de (C C2) y piperidin-, pirrolidin- o morfolin-alquilo de (C2-C3). De forma similar, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo tal como alcanoiloximetilo de (CrC6), 1-(alcanoiloxi de (C C6))etiIo, 1-metil-1-(alcanoiloxi de (C C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo de (Ci-C6), N-alcoxicarbonilaminometilo de (C Ce), succinoilo, alcanoilo de (C-|-C6), o -aminoalcanoilo de (C C-4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-amlnoacilo se selecciona independientemente entre los L-aminoácidos naturales, P(0)(OH)2, P(0)(0-alquilo de (CrC6))2 o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxi de la forma hemiacetal de un carbohidrato).
Si un compuesto de la presente invención incorpora un grupo funcional de amina, un profármaco puede formarse reemplazando un átomo de hidrógeno del grupo amina por un grupo tal como R-carbonilo, RO- carbonilo, NRR'-carbonilo donde cada uno de R y R' es, independientemente, alquilo de (d-Cio), cicloalquilo de (C3-C7) o bencilo, o R-carbonilo es un a- aminoacilo natural o a-aminoacilo natural-oc-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY' donde Y' es H, alquilo de (C C6) o bencilo, -C(OY0)Yi donde Yo es alquilo de (CrC ) e Y es alquilo de (CrC6), carboxi-alquilo de (Cr e), amino-alquilo de (C1-C4) o mono-N o di-N,N-alquilaminoalquilo de (C-pCe), -C(Y2)Y3 donde Y2 es H o metilo e Y3 es mono-N- o di-N,N-alquilamino de (C1-C6), morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-i!o. Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la presente invención así como sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, dentro del alcance de la invención se incluyen tanto la forma c/'s- como la forma trans-, así como mezclas de las mismas. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden separarse por medio del uso de una columna de HPLC quiral. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención incluya tanto formas solvatadas como formas no solvatadas. También es posible que los intermediarios y compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones por medio de la migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina- enamina. Un ejemplo específico de un tautómero de protón es el resto imidazol donde el protón puede migrar entre los dos nitrógenos del anillo. Los tautomeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos de la presente invención (incluyendo intermediarios) que son idénticos a los mencionados en este documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los intermediarios o compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 1 C, 13C, 1 C, 13N, 15N, 50, 170, 180, 3 P, 32P, 35S, 8F' 23l, 125l y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de compuestos y/o sustratos en tejidos. Son particularmente preferidos el tritio (es decir, 3H) y el carbono-14 (es decir, 14C) por su facilidad de preparación y su detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una mayor vida media in vivo o la necesidad de dosis menores) y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones tales como 50, 3N, 11C y 18F son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores por sustratos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención generalmente pueden prepararse siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas de Reacción y/o en los Ejemplos del presente documento proporcionados más adelante, sustituyendo un reactivo marcado con isótopos por un reactivo no marcado con isótopos. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, afecciones y trastornos modulados por antagonistas del receptor de canabinoides; por lo tanto, otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos para los especialistas en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y fines para los que se aplica el compuesto de la presente invención. Los disolventes generalmente se seleccionan basándose en disolventes reconocidos por personas especialistas en la técnica como disolventes seguros (GRAS) para ser administrados a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles con agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilengücol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes estabilizadores, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, adyuvantes del procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes de perfume, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento). Las formulaciones pueden prepararse usando procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Por ejemplo, el fármaco a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. La velocidad de disolución de los compuestos poco solubles en agua puede aumentarse por medio del uso de una dispersión secada por pulverización, tal como las descritas por Takeuchi, H., et al. en "Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drylng solvent deposition method and disintegrants" J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987). El compuesto de la presente invención típicamente se formula en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para proporcionar al paciente un producto elegante y fácilmente manejable. La composición farmacéutica (o formulación) para aplicación puede envasarse de una diversidad de formas dependiendo del método usado para administrar el fármaco. En general, un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositada en su interior la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos para los especialistas en la técnica e incluyen materiales tales como frascos (de plástico y vidrio), bolsitas, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede incluir un montaje que no se puede abrir por la fuerza para impedir el acceso indiscreto al contenido del envase. Además, el recipiente tiene depositado sobre el mismo una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas. La presente invención también proporciona un método para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas de receptores de canabinoides en un animal, que incluye administrar a un animal en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El método es particularmente útil para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por antagonistas de receptores de canabinoides (en particular, del receptor CB1 ). Ciertas investigaciones preliminares han indicado que las siguientes enfermedades, afecciones y/o trastornos se modulan por antagonistas de receptores de canabinoides: trastornos de la alimentación (por ejemplo, trastorno de comer en exceso, anorexia y bulimia), pérdida o control de peso (por ejemplo, reducción de la ingesta de calorías o de alimentos, y/o represión del apetito), obesidad, depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, psicosis, esquizofrenia, adicciones de comportamiento, supresión de comportamientos relacionados con recompensas (por ejemplo, evitación de sitios condicionada, tal como la supresión de la preferencia de sitios condicionada inducida por cocaína y morfina), abuso de sustancias, trastornos adictivos, impulsividad, alcoholismo (por ejemplo, abuso, adicción y/o dependencia del alcohol incluyendo el tratamiento de la abstinencia, reducción del ansia y prevención de recaídas de ingestión de alcohol), abuso del tabaco (por ejemplo, adicción al tabaco, abandono y/o dependencia del tabaco incluyendo el tratamiento para la reducción del ansia y la prevención de la recaída en el hábito de fumar), demencia (incluyendo pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia de envejecimiento, demencia vascular, alteración cognoscitiva leve, reducción cognoscitiva relacionada con la edad y trastorno neurocognoscitivo leve), disfunción sexual en el sexo masculino (por ejemplo, dificultad eréctil), trastornos de ataques, epilepsia, inflamación, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, disfunción de la motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal), trastorno de déficit de atención (ADD incluyendo el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD)), enfermedad de Parkinson y diabetes de tipo II. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención descritos en este documento son útiles para tratar enfermedades, afecciones o trastornos que están modulados por antagonistas de receptores de canabinoides. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y procedimientos usados en la presente invención) pueden usarse en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en este documento. Otras enfermedades, afecciones y/o trastornos para los que pueden ser eficaces antagonistas de receptores de canabinoides incluyen: síndrome premenstrual o síndrome de fase lútea tardía, migrañas, trastorno de pánico, ansiedad, síndrome postraumático, fobia social, alteración cognoscitiva en individuos sin demencia, alteración cognoscitiva leve no amnésica, reducción cognoscitiva postoperatoria, trastornos asociados con comportamientos impulsivos (tales como trastornos de comportamiento no organizado) (por ejemplo, ansiedad/depresión, mejora de la función ejecutiva, trastornos de tic, trastorno de conducta y/o trastorno desafiante oposicional), trastornos de personalidad en adultos (por ejemplo, trastorno de personalidad límite y trastorno de personalidad antisocial), enfermedades asociadas con comportamientos impulsivos (por ejemplo, abuso de sustancias, parafilias y automutilación), y trastornos de control de impulsos (por ejemplo, trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, piromanía, ludopatía y tricotilomanía), trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de fatiga crónica, disfunción sexual en el sexo masculino (por ejemplo, eyaculación precoz), disfuncion sexual en el sexo femenino, trastornos del sueño (por ejemplo, apnea del sueño), autismo, mutismo, trastornos del movimiento neurodegenerativos, lesión de la médula espinal, lesión del sistema nervioso central (por ejemplo, traumatismo), apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del SNC tóxicas o infecciosas (por ejemplo, encefalitis o meningitis), trastornos cardiovasculares (por ejemplo, trombosis) y diabetes. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.7 mg a aproximadamente 7,000 mg al día. Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, típicamente es suficiente una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal. Sin embargo, puede requerirse alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y del peso del sujeto a tratar, de la vía de administración deseada, del compuesto particular a administrar y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para una paciente particular están bien dentro de la capacidad de un especialista habitual en la técnica que pueda aprovechar la presente descripción. También debe tenerse en cuenta que los compuestos de la presente invención pueden usarse en formulaciones de liberación sostenida, liberación controlada y liberación retrasada, siendo dichas formas bien conocidas para una especialista habitual en la técnica. Los compuestos de esta invención también pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en este documento. Por lo tanto, también se proporcionan métodos de tratamiento que incluyen la administración de compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad tales como inhibidores de la secreción de apolipoproteína-B/proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/ TP), inhibidores de la ? ? ß-hidroxi esteroide deshidrogenasa-1 (? ?ß-HSD de tipo 1), péptido YY3-36 o análogos del mismo, agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoamina (tales como sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, agonistas de dopamina (tales como bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de la hormona de concentración de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir orlistat), agentes anoréxicos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas del Neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas de receptores de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, agonistas del receptor del péptido 1 semejante a glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine™ disponible en Regeneran Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas relacionadas con agutí humanas (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U y similares. Otros agentes antiobesidad, incluyendo los agentes preferidos indicados más adelante en este documento, son bien conocidos o serán fácilmente evidentes a la luz de la presente descripción, para una especialista habitual en la técnica. Se prefieren especialmente agentes antiobesidad seleccionados entre el grupo compuesto por orlistat, sibutramina, bromocríptina, efedrina, leptina, seudoefedrina y péptido YY3-36 o un análogo del mismo. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención y las terapias de combinación se administran junto con el ejercicio y una dieta sensible. Los agentes antiobesidad representativos para uso en las combinaciones, composiciones farmacéuticas y métodos de la invención pueden prepararse usando métodos conocidos para un especialista habitual en la técnica, por ejemplo, la sibutramina puede prepararse como se describe en la Patente de E.U.A. N° 4,929,629; la bromocriptina puede prepararse como se describe en las Patentes de Estados Unidos N° 3,752,814 y 3,752,888; el orlistat puede prepararse como se describe en las Patentes de Estados Unidos N° 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; y 5,643,874; y PYY3-36 incluyendo los análogos) puede prepararse como se describe en la Publicación de E.U.A. N° 2002/0141985 y en el documento WO 03/027637. Todas las referencias citadas anteriormente se incorporan en este documento como referencia. Otros agentes farmacéuticos adecuados que pueden administrarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes diseñados para tratar el abuso del tabaco (por ejemplo, agonistas parciales de receptores de nicotina, hipocloruro de bupropión (también conocido con el nombre comercial Zyban™) y terapias de reemplazo de nicotina), agentes para tratar la disfunción eréctil (por ejemplo, agentes dopaminérgicos, tales como apomorfina), agentes ADD/ADHD (por ejemplo, Ritalin™, Strattera™, Concerta™ y Adderall™), y agentes para tratar el alcoholismo, tales como antagonistas de opiáceos (por ejemplo, naltrexona (también conocida con el nombre comercial ReVia™) y nalmefeno); disulfiram (también conocido con el nombre comercial Antabuse™), y acamprosato (también conocido con el nombre comercial Campral™)). Además, también pueden coadministrarse agentes para reducir el síndrome de abstinencia de alcohol, tales como benzodiacepinas, bloqueadores beta, clonidina, carbamazepina, pregabalina y gabapentina (Neurontin ). El tratamiento del alcoholismo preferiblemente se administra en combinación con una terapia de comportamiento que incluye componentes tales como una terapia de potenciación motivacional, terapia de comportamiento cognoscitivo y remisión a grupos de autoayuda, incluyendo alcohólicos anónimos (AA). Otros agentes farmacéuticos que pueden ser útiles incluyen agentes antihipertensivos; agentes antiinflamatoríos (por ejemplo, inhibidores de COX-2); antidepresivos (por ejemplo, clorhidrato de fluoxetina (Prozac™)); agentes de mejora cognoscitiva (por ejemplo, clorhidrato de donepezilo (Aircept™) y otros inhibidores de acetilcolinesterasa); agentes neuroprotectores (por ejemplo, memantine); medicaciones antipsicoticas (por ejemplo, ziprasidona (Geodon™), risperidona (Risperdal™) y olanzapina (Zyprexa™)); insulina y análogos de insulina (por ejemplo, insulina LysPro); GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36)-NH2", sulfonilureas y análogos de las mismas: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinída, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; antagonistas a2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; otros secretagogos de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, Actos® (pioglitazona), englitazona, troglitazona, darglitazona, Avandia® (BRL49653); inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de la -glucosidasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglibosa, MDL-73,945; agonistas ß; BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D71 14, CL 316,243; inhibidores de la fosfodiesterasa: L-386,398; agentes reductores de lípidos: benfluorex: fenfluramina; complejos de vanadato y vanadio (por ejemplo, Naglivan®) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; inhibidores de la gluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antilipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994, pramlintida (Symlin™), AC 2993, nateglinida, inhibidores de la aldosa reductasa (por ejemplo, zopolrestat), inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa, inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno de tipo 1 (NHE-1) y/o inhibidores de la biosíntesis de colesterol o inhibidores de la absorción de colesterol, especialmente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina o la sal hemicálcica de la misma), o un inhibidor de la HMG-CoA sintasa, o un inhibidor de la expresión del gen de HMG-CoA reductasa o sintasa, un inhibidor de CETP, un complejante de ácidos biliares, un fibrato, un inhibidor de ACAT, un inhibidor de la escuaieno sintetasa, un antioxidante o niacina. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con un compuesto natural que actúe reduciendo los niveles de colesterol en plasma. Tales compuestos naturales se denominan comúnmente natracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo, extractos de plantas Hoodia y niacina. La dosificación del agente farmacéutico adicional también dependerá generalmente de varios factores que incluyen la salud del sujeto a tratar, el grado de tratamiento deseado, la naturaleza y tipo de terapia conjunta, si hay alguna, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, el intervalo de dosificación de un agente antiobesidad está en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del individuo al día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal del individuo al día. Sin embargo, también puede requerirse alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y del peso del sujeto a tratar, de la vía de administración deseada, del agente antiobesidad particular a administrar y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para un paciente particular también están dentro de la capacidad de un especialista habitual en la técnica que puede sacar provecho de la presente descripción. De acuerdo con los métodos de la invención, un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico adicional se administra a un sujeto en necesidad de tratamiento, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. En el aspecto de combinación de la invención, el compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico pueden administrarse por separado o en una composición farmacéutica que comprenda los dos compuestos. Generalmente se prefiere que tal administración sea oral. Sin embargo, si el sujeto a tratar no puede tragar, o la administración oral se ve impedida de otra manera o es indeseable, puede ser apropiada la administración parenteral o transdérmica.
De acuerdo con los métodos de la invención, cuando se administra una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico juntos, tal administración puede ser secuencial en el tiempo o simultánea, siendo generalmente preferido el método simultáneo. Para la administración secuencial, un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional pueden administrarse en cualquier orden. Generalmente se prefiere que tal administración sea oral. Es especialmente preferido que tal administración sea oral y simultánea. Cuando un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional se administran secuenc'ialmente, la administración de cada uno puede ser por el mismo método o por métodos diferentes. De acuerdo con los métodos de la invención, un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico adicional (denominado en este documento "combinación") preferiblemente se administra en forma de una composición farmacéutica. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención o una combinación puede administrarse a un paciente por separado o juntamente en cualquier forma de dosificación convencional oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvo, pomada o gota), bucal o nasal. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral generalmente incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles y farmacéuticamente aceptables, y polvos estériles para reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o excipientes acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención de la contaminación de las composiciones por microorganismos puede realizarse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, ciorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede conseguirse por medio del uso de agentes capaces de retrasar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, un compuesto de la presente invención o una combinación se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) inerte farmacéutico habitual tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o diluyentes (por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol, ácido silícico y similares); (b) aglutinantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, goma arábiga y similares); (c) humectantes (por ejemplo, glicerol y similares); (d) agentes disgregantes (por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, carbonato sódico y similares); (e) retardadores de la solución (por ejemplo, parafina y similares); (f) aceleradores de la absorción (por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario y similares); (g) agentes humectantes (por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y similares); (h) adsorbentes (por ejemplo, caolín, bentonita y similares); y/o (i) lubricantes (por ejemplo, talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilengíicoles sólidos, sulfato de laurilo sódico y similares). En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. También pueden usarse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina dura o blanda rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilengíicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de tal composición que liberen el compuesto de la presente invención y/o el agente farmacéutico adicional de una manera retardada. Son ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse sustancias poliméricas y ceras. El fármaco también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto de la presente Invención o la combinación, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilengllcol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de sésamo y similares), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y de perfume.
Las suspensiones, además del compuesto de la presente invención o la combinación, también pueden comprender agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen- ésteres de sorbitol y de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente comprenden supositorios, que pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención o una combinación con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios, que son sólidos a la temperatura ambiente habitual pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal liberando de esta manera el componente o componentes activos. Las formas de dosificación para administración tópica de los compuestos de la presente invención y de combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes antiobesidad pueden comprender pomadas, polvos, pulverizaciones e inhalantes. Los fármacos se mezclan en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, amortiguador o propelente que pueda ser necesario. También pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones. Los siguientes párrafos describen formulaciones ilustrativas, dosificaciones, etc., útiles para animales no humanos. La administración de los compuestos de la presente invención y de combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes antiobesidad puede realizarse por vía oral o por vía no oral (por ejemplo, por inyección). Una cantidad de un compuesto de la presente invención o de una combinación de un compuesto de la presente invención con un agente antiobesidad se administra de tal forma que se reciba una dosis eficaz. Generalmente, una dosis diaria que se administra por vía oral a un animal está comprendida entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1 ,000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Convenientemente, un compuesto de la presente invención (o combinación) puede ponerse en el agua para beber de forma que se ingiera una dosificación terapéutica del compuesto con el suministro de agua diario. El compuesto puede introducirse directamente en el agua para beber, preferiblemente en forma de un concentrado soluble en agua, líquido (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua). Convenientemente, un compuesto de la presente invención (o combinación) también puede añadirse directamente a los alimentos, como tal, o en forma de un suplemento para el pienso de un animal, también denominado en este documento premezcla o concentrado. Más comúnmente, se emplea una premezcla o concentrado del compuesto en un vehículo para incluir el agente en el pienso. Los vehículos adecuados son sólidos o líquidos, según se desee, tales como agua, diversas harinas tales como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite de semilla de algodón, harina de aceite de linaza, harina de mazorcas de maíz y harina de maíz, melaza, urea, harina de huesos, y mezclas minerales tales como las que se emplean comúnmente en piensos para aves de corral. Un vehículo particularmente eficaz es el propio pienso del animal respectivo; es decir, una pequeña porción de tal pienso. El vehículo facilita la distribución uniforme del compuesto en el pienso terminado con el que se mezcla la premezcla. Preferiblemente, el compuesto se mezcla minuciosamente en la premezcla y, posteriormente, con el pienso. A este respecto, el compuesto puede dispersarse o disolverse en un vehículo oleoso adecuado tal como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón y similares, o en un disolvente orgánico volátil y después mezclarse con el vehículo. Se apreciará que las proporciones de compuesto en el concentrado pueden variar ampliamente, ya que la cantidad del compuesto en el piensa terminado puede ajustarse mezclando la proporción apropiada de premezcla con el pienso para obtener un nivel deseado de compuesto. El fabricante del pienso puede mezclar concentrados de alta potencia con vehículos proteicos tales como harina de aceite de soja y otras harinas, como se ha descrito anteriormente, para producir suplementos concentrados, que son adecuados para el suministro directo a los animales. En tales casos, se deja que los animales consuman la dieta habitual. Como alternativa, tales suplementos concentrados pueden añadirse directamente al pienso para producir un pienso terminado nutritivamente equilibrado que contenga un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Las mezclas se combinan minuciosamente por procedimientos convencionales, tal como en un mezclador de doble cubierta, para asegurar la homogeneidad. Si el suplemento se usa como un aderezo de recubrimiento para el pienso, de forma similar ayuda a asegurar la uniformidad de distribución del compuesto en la parte superior del pienso aderezado. El agua para beber y el pienso eficaz para aumentar la deposición de carne magra y para mejorar la relación entre carne magra y grasa generalmente se preparan mezclando un compuesto de la presente invención con una cantidad suficiente de pienso para animales para proporcionar de aproximadamente 10"3 a aproximadamente 500 ppm del compuesto en el pienso o en el agua. El pienso para cerdos, vacas, ovejas y cabras medicado preferido generalmente contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de pienso, siendo habitualmente la cantidad óptima para estos animales de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 gramos por tonelada de pienso. Los piensos para aves de corral y para mascotas domésticas preferidos normalmente contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos y preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de pienso. Para la administración parenteral en animales, los compuestos de la presente Invención (o combinación) pueden prepararse en forma de una pasta o un granulado y administrarse como un implante, normalmente debajo de la piel de la cabeza o la oreja del animal en el que se pretende aumentar la deposición de carne magra y mejorar la relación entre carne magra y grasa. En general, la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención (o combinación) para proporcionar al animal de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg/kg/día de peso corporal del fármaco. La dosificación preferida para aves de corral, cerdos, vacas, ovejas, cabras y mascotas domésticas está en el intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg/día de peso corporal de fármaco. Las formulaciones de pasta pueden prepararse dispersando el fármaco en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similares. Pueden prepararse granulos que contengan una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, composición farmacéutica o combinación mezclando un compuesto de la presente invención o combinándolo con un diluyente tal como carbowax, cera de carnauba y similares, y puede añadirse un lubricante, tal como estearato de magnesio o calcio, para mejorar el proceso de granulación. Por supuesto, se reconoce que puede administrarse más de un gránulo a un animal para conseguir el nivel de dosificación deseado que proporcione el aumento en la deposición de carne magra y mejore la relación entre carne magra y grasa deseada. Además, también pueden realizarse implantes periódicamente durante el periodo de tratamiento del animal para mantener el nivel apropiado del fármaco en el cuerpo del animal. La presente invención tiene varias características veterinarias ventajosas. Para el propietario de la mascota o el veterinario que desea aumentar la delgadez y/o reducir la grasa indeseada de las mascotas, la presente invención proporciona el medio por medio del cual puede conseguirse esto. En el caso de los criadores de aves de corral, vacas y cerdos, la utilización del método de la presente invención produce animales más magros que tienen mayores precios de venta en la industria de la carne. Los siguientes Ejemplos ilustran modalidades de la presente invención. Sin embargo, se entenderá que las modalidades de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos Ejemplos, ya que se conocerán otras variaciones de la misma, o serán evidentes a la luz de la presente descripción, para un especialista habitual en la técnica.
EJEMPLOS A menos que se indique específicamente otra cosa, los materiales de partida están disponibles en general en fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wl), Lancaster Synthesis, Inc.
(Windham, NH), Acras Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton, NJ), y AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra).
Procedimientos Experimentales Generales Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Varían Unity™ 400 (disponible en Varían Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 MHz en el caso de la RMN de protón. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (d) con respecto al disolvente residual como referencia interna. Las formas de los picos se denominan como se indica a continuación: s, singulete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; s a, singulete ancho; 2 s, dos singuletes. Los espectros de masas de ionización química a presión atmosférica (APCI) se obtuvieron en un Espectrómetro Fisons™ Platform II (gas portador: acetonitrilo; disponible en Micromass Ltd, Manchester, RU). Los espectros de masas de ionización química (Cl) se obtuvieron en un instrumento Hewlett-Packard™ 5989 (ionización de amonio, PBMS; disponible en Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA). Los espectros de masas de ionización de electronebulización (ES) se obtuvieron en un instrumento Waters™ ZMD (gas portador: acetonitrilo; disponible en Waters Corp., Milford, MA). Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observó la relación de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contienen 35CI/37CI y 1 :1 para iones que contienen 79Br/8 Br) y sólo se proporciona la intensidad del ion de masa inferior. En algunos casos sólo se proporcionan picos de H RMN representativos. Se presentan los picos de MS para todos los ejemplos. Las rotaciones ópticas se determinaron en un polarímetro PerkinElmer™ 241 (disponible en PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) usando la línea D de sodio (?= 589 nm) a la temperatura indicada y se presentan como se indica a continuación [a]Dtern , concentración (c = g/ 00 mi) y disolvente. La cromatografía en columna se realizó con gel de sílice Baker™ (40 µp?; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) o Gel de Sílice 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas Flash 40 Biotage™ (ISC, Inc., Shelton, CT) con una baja presión de nitrógeno. Los materiales de partida del éster del ácido 1 H-pirazol-3-carboxílico 1 ,5-disustituido se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en la Patente de E.U.A. N° 5,624,941 (Ejemplo N° 1) para la preparación de 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)- H-pirazol-3-carboxilato de metilo. La siguiente sección proporciona ejemplos representativos de intermediarios útiles que pueden usarse en la síntesis de compuestos de la presente invención.
Intermediarios Preparación del Intermediario Ester Etílico del Acido 4-Bromo-5-(4-clorofen¡l)-1-(2-clorofeniQ-1 H-pirazolo-3-carboxílico (1-1 a): (Ha) Se añadió en una porción bromo (15 mi, 294 mmoles) a una solución agitada y enfriada (baño de agua/hielo) de éster etílico del ácido 5-(4-clorofen¡I)-1-(2-clorofenil)-1 H-pirazolo-3-carboxílico (26.6 g, 73.6 mmoles) en ácido acético (300 mi). Después de 45 minutos, la reacción se concentró al vacío y los sólidos se suspendieron en éter dietílico (100 mi), se filtraron y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (Ha) en forma de un sólido de color amarillo claro, 29.6 g.
Preparación del Intermediario Ester Etílico del Acido 5-(4-Clorofen¡0-1 -(2-clorofeniQ-4-vinil-1 H-pirazolo-3-carboxílico (1-1 b): ( b) Una solución de éster etílico del ácido 4-bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-1H-pirazoio-3-carboxílico a (5.2 g, 11.9 mmoles), tributilvinilestaño (7.0 mi, 23.8 mmoles) y tetracistrifeniifosfina paladio (0.7 g, 0.6 mmoles) en DMF (12 mi) se calentó a 110°C durante 18 horas. La solución oscura se enfrió, se repartió entre éter etílico/agua y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para producir un semisólido. Este semisólido se agitó con ciciohexanos (35 mi) y se filtró para producir el compuesto del título (1-1 b) en forma de un sólido blanco, 3.0 g.
Preparación del Intermediario Ester Etílico del Acido 5-(4-Clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-formil-1 H-pirazolo-3-carboxílico (1-1 c): Una solución de éster etílico del ácido 5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-vinil-1 H-pirazolo-3-carboxílico Mb (2.9 g, 7.5 mmoles), tetraóxido de osmio (8 mg, 0.08 mmoles) y N-óxido de N-metilmorfolina (1.1 g, 8.2 mmoles) en dioxano (24 ml)/agua (6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se añadió peryodato sódico (16 g, 75 mmoles) y la agitación se continuó durante 3.5 horas. La suspensión espesa se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se filtró y los sólidos se lavaron 2 veces con acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se concentraron al vacío para producir una masa sólida. Los sólidos se suspendieron en hexanos calientes (30 mi), se enfriaron, se filtraron y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (1-1 c) en forma de un sólido castaño, 2.2 g.
Preparación del Intermediario Ester Etílico del Acido 5-(4- Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-hidroxi-1 H-pirazolo-3-carboxNico (1-1 d): (Md) A una solución agitada de éster etílico del ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-formil-1 H-pirazolo-3-carboxílico Me (2.2 g, 5.6 mmoles) en diclorometano (22 mi) se le añadió ácido /n-cloroperbenzoico (2.9 g (pureza de 50%), 8.4 mmoles) y la suspensión resultante se agitó durante 6 horas. La mezcla se diluyó en éter etílico, se lavó con bicarbonato sódico acuoso semisaturado, agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para producir un sólido amarillo, 3.5 g. A una suspensión de este material en metanol (20 mi) se le añadió trietilamina (1 mi) para producir una solución. Después de 45 minutos, la reacción se concentró al vacío para producir un sólido amarillo. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (instrumento Combiflash, columna de gel de sílice de 120 g, gradiente de 5-25% de acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título (1-1 d) en forma de un sólido amarillo, 1.5 g. A continuación se describe un procedimiento alternativo para la preparación del Intermediario Ester Etílico del Acido 5-(4-Clorofenil)-1-(2- clorofen¡l)-4-hidroxi-1 H-pirazolo-3-carboxílico (1-1 d).
Preparación del Intermediario Ester Etílico del Acido 4-(4- Clorofenil)-3-oxo-butírico (l-2a): (l-2a) A una solución agitada y enfriada (0°C) de 2,2-dimetil- ,3-dioxan-4,6-diona (78.5 g, 0.54 moles) en diclorometano (200 mi) se le añadió gota a gota piridina (105 mg) durante un periodo de 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-clorofenilacetilo (100 g, 0.53 moles) en diclorometano (150 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C, después se retiró el baño de refrigeración y la agitación se continuó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 2 N (ac.)/hielo, las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con diclorometano (2 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 2 N (ac.) (2 x 150 mi) y salmuera, se secaron ( a2S04) y se concentraron al vacío para producir un sólido. El material obtenido anteriormente se suspendió en etanol (1 litro), se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió y se concentró al vacío. El residuo oleoso se sometió a destilación fraccionada al vacío para producir el compuesto del título (1-1 a) en forma de un aceite transparente, 108 g.
Preparación del Intermediario Ester Etílico del Acido 4-(4- Clorofenil)-2-f(2-clorofen¡l)-h¡drazono]-3-oxobutírico (l-2b): Una solución de nitrito sódico (3.4 g, 50.4 mmoles) en agua (15 mi) se añadió gota a gota durante un periodo de una hora a una solución agitada y enfriada (0°C) de 2-cloroanilina (6.4 g, 50.4 mmoles) en ácido acético (50 ml)/agua (7 mi). Después, se añadió gota a gota una solución de éster etílico del ácido 4-(4-cloro-fenil)-3-oxo-butírico (10 g, 42 mmoles) en ácido acético (30 mi) durante un periodo de 30 minutos para producir una suspensión anaranjada (20 mi de agua añadidos para ayudar a la agitación). Después de una hora más, la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con agua y se secaron al aire. Los sólidos se suspendieron en etanol (75 mi) durante 30 minutos, se filtraron, se layaron con metanol y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (l-2b) en forma de un sólido anaranjado, 11.0 g.
Preparación de Ester Etílico del Acido 4-Bromo-4-(4-clorofenil)-2-["(2-clorofeni0-hidrazono"|-3-oxobutírico (l-2c): (l-2c) Una suspensión agitada de éster etílico del ácido 4-(4-clorofenil)-2-[(2-clorofenil)-hidrazono]-3-oxobutírico l-2b (10.0 g, 26 mmoles) y bromuro de cobre (II) (13.4 g, 59.8 mmoles) en acetato de etilo (100 ml)/cloroformo (100 mi) se calentó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de tierras de diatomeas lavando con cloroformo. El filtrado se diluyó con dicloro meta no, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (l-2c) en forma de un aceite rojo, 2.1 g.
Preparación del Intermediario Ester Etílico del Acido 5-(4- Clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-hidrox¡-1 H-pirazolo-3-carboxílico (1-1 d): Una mezcla de éster etílico del ácido 4-bromo-4-(4-cloro-fenil)-2- [(2-cloro-fenil)-hidrazono]-3-oxo-butírico (12.1 g, 26 mmoles) y acetato sódico (10.8 g, 130 mmoles) en metanol (100 mi) se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó ( a2S04) y se concentró al vacío para producir un sólido. Una suspensión de este material en ciclohexano se calentó a reflujo y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró para producir el compuesto del título (1-1 d) en forma de un sólido amarillo (1-1 d), 6.5 g.
Preparación del Intermediario Ester Etílico del Acido 4-Alilox¡-5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenilV 1 H-pirazolo-3-carboxílico (1-1 e): (Me) A una suspensión de hidruro sódico (39 mg, al 60% en aceite) en DMSO (2.4 mi) se le añadió éster etílico del ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-hidroxi-1H-pirazolo-3-carboxílico 1-1 d (300 mg, 0.8 mmoles) y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Se añadió bromuro de alilo (0.1 mi, 1.2 mmoles) y la agitación se continuó durante 4.5 horas. La solución de reacción se diluyó en acetato de etilo, se lavó con agua (2 x) y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (1-1 e) en forma de un aceite anaranjado, 340 mg. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del Intermediario Ester Etílico del Acido 5-(4-Clorofen¡l)-1-(2-clorofen¡n-4-(2-oxoetoxi)-1 H-pirazolo-3-carboxíl¡co (l-1f): Una solución agitada de éster etílico del ácido 4-aliloxi-5-(4-clorofenil)-1-2-cIorofenil)-1 H-pirazolo-3-carboxílico Me (337 mg, 0.8 mmoles), tetraóxido de osmio (53 microlitros de una solución 0.15 M en agua) y N-óxido de N-metilmorfolina (120 mg, 0.9 mmoles) en dioxano (2.4 ml)/agua (0.6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se le añadió peryodato sódico (1.7 g, 8.1 mmoles) y la agitación se continuó durante 3.5 horas. La suspensión espesa se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se filtró y los sólidos se lavaron 2 veces con acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para producir un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexanos) produjo el compuesto del título (1-1 f) en forma de una espuma incolora, 130 mg.
Preparación del Intermediario Ester Etílico del Acido 5-(4-Clorofenin-1-f2-clorofenil)-4-r2-(2,2,2-trifluoroet¡lamino)-etoxn-1H-pirazolo-3-carboxílico (l-1g): Una solución de éster etílico del ácido 5-(4-clorofeníI)-1 -(2-clorofenil)-4-(2-oxoetoxi)-1H-pirazolo-3-carboxílico Mf (40 mg, 0.1 mmoles), 2,2,2-trifluoroetilamina (14 mg, 0.14 mmoles), triacetoxiborohidruro sódico (30 mg, 0.14 mmoles) y ácido acético (6 microlitos, 0.1 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (0.5 mi) se agitó durante 18 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo/bicarbonato sódico acuoso saturado, la capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (1-1 g).
Este aceite se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del Intermediario Ácido (5-(4-ClorofenilV -(2-clorofenil)-4- 2-(2.2,2-trifluoroetilamino)-etoxn-1 H-pirazolo-3-carboxílico, Clorhidrato (1-1 h): (l-lh) Una solución de éster etílico del ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-[2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-etoxi]-1 H-pirazolo-3-carboxílico l-1g (48 mg, 0.1 mmoles) y KOH acuoso 6 N (0.1 ml) en etanol (1 ml) se calentó a 50°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso concentrado y se concentró al vacío hasta un sólido. Estos sólidos se suspendieron con etanol, se filtraron y la masa restante se lavó con porciones adicionales (2 x) de etanol. Los filtrados combinados se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (1-1 h) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del Intermediario Ester etílico del ácido 2,2,2- difluoro-propiónico (l-3a): (|-3a) Se añadió gota a gota trifluoruro de (dietilamino)azufre (125 mg, 780 mmoles) a piruvato de etilo enfriado (0°C) y agitado (71 mi, 650 mmoles).
La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche y después se inactivo mediante vertido lento sobre una mezcla de hielo/agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El aceite resultante se sometió a destilación fraccionada a presión ambiental (1 0-115°C) para producir el compuesto del título (l-3a) en forma de un aceite incoloro, 55.6 g.
Preparación del Intermediario 2,2-Difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida (l-3b): (l-3b) Se añadió gota a gota éster etílico del ácido 2,2-difIuoro-propiónico l-3a (10.1 g, 70 mmoles) a etanolamina enfriada (0°C) y agitada (4.4 mi, 70 mmoles) y la solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La concentración de la mezcla de reacción al vacío produjo el compuesto del título (l-3b) en forma de un sólido, 11.2 g.
Preparación del Intermediario 2-(2,2-Difluoro-propilamino)-etanol (l-3c): (l-3c) A una solución agitada de hidruro de litio y aluminio (5.5 g, 146 mmoles) en éter dietílico (85 mi) se le añadió gota a gota una solución de 2,2-difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida (11.2 g, 73 mmoles) en éter dietílico (55 mi) a una velocidad tal como para mantener un reflujo suave. Después de 1.5 horas más, la reacción se interrumpió con sulfato sódico decahidrato, se diluyó con acetato de etilo y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se filtró con la ayuda de tierras de diatomeas, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y se sometió a destilación fraccionada ( torr, recogiendo las fracciones destilando a 75-88°C) para producir el compuesto del título (l-3c) en forma de un aceite incoloro, 4.5 g.
Preparación del Intermediario (2,2-Difluoro-propilH2-hidroxi-etil> amida del ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-hídroxi- H-pirazolo-3-carboxílíco (l-3d): CF2CH3 (l-3d) Una mezcla agitada de éster etílico del ácido 1-(2-cloro-fenil)-5- (4-cloro-fenil)-4-hldroxi-1 H-pirazolo-3-carboxíllco l-3c (15 g, 40 mmoles) y 2-(2,2-difluoro-propilamino)-etanol (16.5 g, 120 mmoles) se calentó a 125°C durante 18 horas. La solución de reacción se enfrió, se diluyó en acetato de etilo, se lavó con HCI ac. 1 N y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 20% al 40%/hexanos) para producir el compuesto del título (l-3d) en forma de un aceite, 10 g.
Preparación del Intermediario Ester Etílico del Acido 4-Amino-1- (2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1 H-pirazolo-3-carboxíl¡co (l-4a): (I-4a) A una solución de LiN(TMS)2 (1.0 M en THF, 100 mi, 100 mmoles) en 400 mi de éter dietílico a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota 1-(4-clorofenil)etanona (14.3 mi, 110 mmoles) en 80 mi de éter mediante un embudo de adición. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 40 minutos. Se añadió en una porción éster dietílico del ácido oxálico (14.3 mi, 105 mmoles) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El precipitado blanco pálido que se formó se recogió por filtración. El sólido se secó al vacío para dar la sal litio del éster etílico del ácido 4-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4-oxobut-2-enoico (24.0 g, 92%). Una porción del producto de la etapa anterior (10 g, mmoles) se disolvió en 400 mi de ácido acético. Después de que la solución se enfriara a 10°C con un baño de agua enfriada con hielo, se añadió gota agota una solución acuosa concentrada de nitrito sódico (2.86 g, 40.29 mmoles), manteniendo la temperatura entre 10°C y 15°C. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos más y se añadió en porciones ia sal HCI de 2-clorofenilhidrazina (8.5 g, 46.04 mmoles). La agitación se continuó durante 3 horas. Después de que se completase la reacción, la mezcla de reacción se vertió en 600 mi de agua enfriada con hielo. Precipitó un sólido amarillo que se recogió después de 2 horas, se lavó con agua y se secó para dar el éster etílico del ácido 4-(4-clorofenil)-2-[(2-clorofenil)hidrazono]-3- nitroso-4-oxobutírico bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El sólido amarillo obtenido de la última etapa se disolvió de nuevo en /-PrOH y se le añadió 1 mi de H2SO4 concentrado. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo-NaHC03 (acuoso saturado). El precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el éster etílico del ácido 1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-nitroso-1 H-pirazolo-3-carboxílico. Este se usó en ia siguiente etapa sin purificación adicional. El producto obtenido de la última etapa se disolvió en 200 mi de acetato de etilo y en 200 mi de agua. Se añadió ditionito sódico hasta que se confirmó la desaparición del éster etílico del ácido 1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-nitroso- H-pirazolo-3-carboxílico por TLC (acetato de etilo/hexano, 50/50). Después, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró al vacío. El sólido rojo obtenido se purificó de nuevo por filtración de lecho corto (sílice, acetato de etilo/hexano, 50/50) para dar el éster etílico del ácido 4-amino-1-(2-clorofenil)- 5-(4-clorofenil)-1H-pirazolo-3-carboxílico Ma (21,86 g, 76%). EM: 376.1 (M+1)+.
Preparación del Intermediario Ester Etílico del Acido 4-(2-ter- Butoxicarbonilaminoetilamino)-1-(2-clorofen¡l)-5-(4-clorofenil)-1 H-pirazolo-3-carboxílico (l-4b): (l-4b) A una solución de éster etílico del ácido 4-amino-1 -(2-clorofenil)- 5-(4-clorofenil)-1 H-pirazolo-3-carboxílico (Ma, 1.88 g, 5 mmoles) y éster ter-butílico del ácido (2-oxo-etil)-carb mico (1590 mg, 10 mmoles) en 1,2-dicloroetano (60 mi) a temperatura ambiente se le añadieron ácido acético glacial (858 microlitros, 15 mmoles) y NaBH(OAc)3 (2540 mg, 12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 23 horas y después se le añadieron más éster ter-butílico del ácido (2-oxo-etil)-carbámico (500 mg, 3.14 mmoles) y NaBH(OAc)3 (1000 mg, 4.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas más, se inactivo con NáOH 1 N y se diluyó con CH2CI2. La capa I orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso 0.5 M, NaOH 1 N y NaCI acuoso saturado, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó sobre una columna Biotage 40+M usando CH2CI2/MeOH (100:1) para dar el producto deseado Jr4b (900 mg): + ES MS (M+1 ) 519.5.
Preparación del Intermediario Ácido 4-(2-ter- Butoxicarbonilaminoetilamino)-1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazolo-3- carboxíiico (l-4c): (Me) A una solución de éster etílico del ácido 4-(2-ter-butoxicarbonilminoetilam¡no)-1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazolo-3-carboxílico (l-4b, 900 mg) en etanol (50 mi) a temperatura ambiente se le añadió KOH 1 N (25 mi). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaCI acuoso saturado y se acidificó a pH 3 con HCI 3 N. La solución acuosa se extrajo con EtOAc 1 (2x) y los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío para dar el producto l-4c en forma de un vidrio amorfo (879 mg): +ES S (M+1 ) 491 .5.
Preparación del Intermediario Ácido 4-(2-Aminoetilamíno)-1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1 H-pirazolo-3-carboxílico (l-4d): (l-4d) Una solución de ácido 4-(2-ter-butoxicarbonilaminoetilamino)-1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1 H-pirazolo-3-carboxílico (Me, 879 mg) en 2:1 de HCI conc./EtOH (12 mi) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el producto deseado VA&. +ES MS (M+1 ) 391.4.
Preparación del Intermediario 3-(4-Clorofenin-2-(2-clorofenil)-4,5.6.7-tetrahidro-2H-pirazolor4,3-ein ,41diazepin-8-ona (l-4e): (Me) Se añadió lentamente diisopropiletilamina (290 microlitros, 1.2 mmoles) mediante una jeringa a una solución de ácido 4-(2-aminoetilamino)-1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1 H-pirazolo-3-carboxílico d-4d, 228 mg, 0.53 mmoles) y HATU (456 mg, 1.2 mmoles) en DMF anhidro (30 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas, se diluyó con NaCI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con ácido cítrico 0.5 M, K2CO3 1 M y NaCI saturado, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió con CH2CI2 y el disolvente orgánico se decantó, un proceso que se repitió dos veces. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó sobre un cromatotrón usando placas de 4 mm y un gradiente de disolventes de EtOAc al 100% a 10:1 de EtOAc/MeOH para dar l-4e en forma de un sólido incoloro (82 mg): +ES MS (M+1 ) 373.4.
Preparación de 3-(4-Clorofen¡l)-2-(2-clorofenil)-4-trifluoroacetil-4,5.6,7-tetrah¡dro-2H-pirazolo[4,3-ein ,41diazepin-8-ona (l-4f): (l-4f) A una solución de 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-e][1 ,4]diazep¡n-8-ona (l-4e, 49 mg, 0.13 mmoles) y NEt3 (21 microlitros, 0.15 mmoles) en ,2-dicloroetano (1.5 mi) a 0°C se le añadió lentamente anhídrido tríflico (20 microlitros, 0.144 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La retirada de una alícuota para el análisis por espectrometría de masas por APCI reveló que sólo había material de partida. Se añadieron más NEt3 (31 mg) y ácido tríflico (50 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se diluyó con NaCI acuoso saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico 0.5 M, K2CO3 1 y NaCI acuoso saturado, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante un cromatotrón usando placas de 1 mm y EtOAc al 00% como disolvente para darHf (45 mg): +ES MS ( +1) 469.2.
Preparación de Ester Etílico del Acido (ü-4-IT1-ter-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmet¡0-am H-pirazolo-3-carboxílico (l-5a): (l-5a) Se añadieron ácido acético glacial (57 microlitros, 1 mmoles) y NaBH(OAc)3 (318 mg, 1.5 mmoles) a una solución de éster etílico del ácido 4-am¡no-1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazolo-3-carboxíl¡co (376 mg, 1 mmoles) y éster ter-butílico del ácido (/.)-2-formil-pirrolidin-1-carboxílico (N-Boc-L-prolinal, 239 mg, 1.2 mmoles) a temperatura ambiente en 1,2-dicloroetano (10 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas y se inactivo con NaOH 1 M (0.5 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez con CH2CI2. La solución orgánica combinada se lavó con NaCI acuoso saturado, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre un cromatotrón usando placas de 4 mm y un gradiente de disolventes de CH2CI2 al 00% a 20:1 de CH2CI2/IVleOH para dar el producto deseado M5a en forma de un aceite amarillo incoloro (207 mg): +ES MS (M+1) 559.5.
Preparación de Ácido 1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofeníl)-4-[(pirrolid¡n-2-ilmetil)-amino1-1 H-pirazolo-3-carboxílico (l-5b): (l-5b) Una solución de éster etílico del ácido (L)-4-[(1 -ter-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-ami pirazolo-3-carboxíllco (l-5a, 207 mg, 0.37 mmoles) en 2:1 de EtOH/KOH 1 N (6 mi) se agitó a 50°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con HCI conc. (~2 mi), se agitó durante 4 horas y se concentró al vacío para dar l-5b en forma de un sólido blanco: +ES MS (M+ ) 431.4.
Preparación de la sal litio del éster etílico del ácido 4-(4-clorofenil>2-hidrox¡-4-oxo-but-2-enoico (l-6a): (l-6a) A éter íer-butil metílico (350 mi) se le añadieron 149 mi de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 ,0 M en tetrahidrofurano, 149 mmoles) a temperatura ambiente. La solución resultante se enfrió a -75°C. Se añadió 1-(4-clorofenil)etanona (23.28 g, 150.6 mmoles) como una solución en 23 mi de éter íer-butil metílico durante 3 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. La solución de reacción se mantuvo durante 1 hora a -75°C y después se le añadió oxalato de dietilo (22.0 g, 150 mmoles) puro durante 5 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. La solución de reacción anaranjada oscura transparente se calentó a temperatura ambiente durante 4 horas. Nota: El producto comenzó a precipitar a -3°C. La reacción se dejó en agitación durante 15 horas a temperatura ambiente, seguido de aislamiento del producto precipitado por filtración. La torta de filtro se lavó con 100 mi de éter ter-butil metílico a temperatura ambiente, después se secó a 60°C y 10 mm durante 1 hora para dar la sal litio del éster etílico del ácido 4-(4-clorofenil)-2-hidroxí-4-oxo-but-2-enoico l-6a (36,72 g, 94%) en forma de un sólido amarillo pulverulento. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.80 (d, 1.94H, J = 8.7 Hz), 7.66 (d, 0.06H, J = 8.7 Hz), 7.43 (d, 1.94H, J = 8.7 Hz), 7.31 (d, 0.06H, J = 8.3 Hz), 6.37 (s, 0.97H), 5.22 (s, 0.03H), 4.10 (c, 1.94H, J = 7.05 Hz), 4.00 (c, 0.06H, J = 7.05 Hz), 1.20 (t, 2.91 H, J = 7.05 Hz), 1.15 (t, 0.09H, J = 7.05 Hz). Muestra una mezcla 97:3 de isómeros geométricos. Espectro de masas (ESI): M+1 = 255.2 (masa del compuesto neutro) . Preparación de ácido 1-(2-clorofeni0-5-(4-clorofeni0-1 H-pirazolo-3-carboxílico (l-6bV. (l-6b) Se suspendió la sal litio del éster etílico del ácido 4-(4-clorofeniI)-2-hidroxi-4-oxo-but-2-enoico M3a (30.26 g, 6 mmoles) en 242 mi de etanol. Se añadió en porciones clorhidrato de 2-clorofenilhidrazina (20.88 g, 116 mmoles) en forma de un sólido durante 45 minutos mientras se mantenía la temperatura interna entre 30-40°C. Nota: La mezcla de reacción pasó de una suspensión amarilla a una suspensión anaranjada oscura. La reacción se agitó durante 3 horas mientras se mantenía la temperatura interna entre 25-35°C. Se añadió una solución acuosa de hidróxido potásico (148 mi de una solución 1.8 M, 266 mmoles) durante 20 minutos mientras se mantenía la temperatura interna entre 20-30°C. La mezcla de reacción se mantuvo durante 2.5 horas. Nota: Dentro de los 30 minutos de la adición de la solución de hidróxido potásico, la reacción se volvió casi transparente y de color anaranjado oxidado muy oscuro. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (85 mi de una solución 3.9 M, 331 mmoles) durante 15 minutos mientras se mantenía la temperatura de reacción entre 20-30°C. Nota: El producto precipitó durante la adición del ácido clorhídrico. El producto precipitado se granuló durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto bruto se aisló por filtración y la torta de filtro se lavó con 150 mi de agua. Nota: La torta de filtro fue un sólido anaranjado amarillento. Después de secar al aire durante 30 minutos, la torta de filtro se suspendió en 480 mi de metanol. Esta suspensión se calentó a reflujo para dar una solución anaranjada oscura transparente (todos los sólidos en solución dentro de 1 hora desde el inicio del reflujo) que se mantuvo a temperatura de reflujo durante 8 horas. La solución se enfrió durante 4 horas a temperatura ambiente, tiempo durante el cual el producto había precipitado de la solución. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 horas, seguido de refrigeración a 0°C y agitación durante 1.5 horas. La recolección del precipitado por filtración, lavando la torta de filtro resultante con 150 mi de metanol enfriado con hielo, y el secado a 60°C y 1 mm durante 3 horas produjo el ácido 1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1 /-pirazolo-3-carboxílico l-6b (29.28 g, 76%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (CD3CN): d 7.58-7.45 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.10 (s, 1 H).
Espectro de masas (ESI): M+1 = 333.2.
Preparación de 1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofeníl)-4-h¡drox¡-1H- pirazolo-3-carboxílico (l-6c): (l-6c) Se disolvió el ácido 1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazolo-3-carboxílico l-6b (628.1 g, 1.88 mol) en tetrahidrofurano (11 litros) para dar una solución anaranjada clara transparente. Esta solución se enfrió a -78°C seguido de la adición de hexillitio (solución 2.0 M en hexanos, 2.07 litros, 4.14 moles) durante un periodo de 2 horas mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -70°C. Nota: Durante la adición del primer equivalente de hexillitio, la solución de reacción permaneció anaranjada transparente, y después, durante la adición del segundo equivalente de hexillitio, la solución de reacción se volvió parda y después verde muy oscura. La mezcla de reacción se mantuvo durante 20 minutos a -74°C y después se calentó a 50°C durante 30 minutos y se mantuvo durante 1 hora a esta temperatura. La reacción se enfrió de nuevo a menos de -70°C, seguido de la adición de trimetilborato puro (238 g, 2.01 mmoles) durante 3 minutos mientras se mantenía la temperatura por debajo de -68°C. Después, la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas. Nota: La reacción permaneció verde muy oscura hasta que alcanzó la temperatura ambiente, momento en el que se volvió anaranjada oscura transparente. A la solución de reacción bruta se le añadió hidróxido sódico acuoso (750 mi de 3.0 M, 2.25 moles) durante 5 minutos mientras se mantenía una temperatura interna de 10-15°C. Después, se añadió peróxido de hidrógeno acuoso concentrado (253 g, al 30% en peso, 2.01 mmoles) durante un periodo de 30 minutos mientras se mantenía la temperatura interna entre 10-20°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3.5 horas. Se añadió agua (3 litros) seguido de la adición de ácido clorhídrico concentrado (545 mi, 12.1 M, 6.59 mol) durante 15 minutos mientras se mantenía una temperatura de 20-30°C. Nota: El pH de la solución de reacción bruta es de -2.5. La capa de tetrahidrofurano y la capa acuosa se separaron y la capa acuosa se extrajo con 4 litros de éter ter-butil metílico. Las capas de tetrahidrofurano y éter fer-butil metílico se combinaron, se lavaron con 4 litros de salmuera y se secaron sobre 2.5 kg de Na2S04. La solución bruta se concentró al vacío hasta un aceite anaranjado denso que contenía algunos sólidos finos. Después, el aceite anaranjado bruto se añadió a 5 litros de metanol, provocando que cristalizara un precipitado amarillo brillante de la solución. El producto precipitado se granuló durante 20 horas a temperatura ambiente seguido de refrigeración a 0°C y agitación durante 1 hora. El producto bruto se aisló por filtración y la torta de filtro resultante se lavó con 1 litro de metanol enfriado con hielo. La torta de filtro se secó al aire durante 8 horas. Este producto bruto (390 g) se suspendió en 2.1 litros de 2-propanol seguido de calentamiento a reflujo para dar una solución amarilla/anaranjada transparente. La solución se mantuvo a reflujo durante 1 hora, después se enfrió durante un periodo de 5 horas a 3°C y se agitó durante 1 hora. El producto recrista lizado se aisló por filtración y la torta de filtro resultante se lavó con 900 mi de 2-propanol enfriado con hielo, seguido de secado al aire durante 18 horas. El producto se secó al horno durante 18 horas a 60°C y 10 mm para producir el ácido 1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-hidrox¡- H-pirazolo-3-carboxílico l-6c (282.9 g, 43%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (CD3CN): d 7.55-7.44 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.7 Hz). Espectro de masas (ESI): M+1 = 349.2 Preparación de Ácido 4-acetox¡-1-(2-clorofenin-5-(4-clorofen¡n-1 H-pirazolo-3-carboxííico (l-6d): (l-6d) Se combinó el ácido 1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1/-/-pirazolo-3-carboxílico M3c (572.0 g, 1.64 moles) con 8 litros de cloruro de metileno para dar una suspensión blanquecina. Se añadió N,N- 22 diisopropiletilamina (427.9 g, 3.29 moles) durante 15 minutos mientras se mantenía la temperatura entre 20-25°C. Esto dio como resultado una solución amarilla transparente. Se añadió anhídrido acético (334.5 g, 3.24 moles) durante 5 minutos manteniendo la temperatura entre 20-25°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción bruta se lavó dos veces con porciones de 4 litros de ácido cítrico 0.5 M y una vez con 4 litros de salmuera. La solución bruta se concentró al vacío hasta un volumen total de 1 litro. Después, esta suspensión lechosa se añadió a 4 litros de hexanos, provocando que el producto deseado precipitara instantáneamente. Los sólidos se granularon durante 30 minutos y después se recogieron por filtración. La torta de filtro se aclaró con 3 litros de hexano y después se secó al aire durante 16 horas. Después, el producto aislado se secó de nuevo a 60°C y 8 mm durante 2 horas. Se aisló el ácido 4-acetox¡-1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)- H-pirazolo-3-carboxílico M3d (601.6 g, 94%) en forma de un sólido blanquecino pulverulento. 1H RMN (CD2CI2): d 7.50 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.28 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 2.26 (s, 3H). Espectro de Masas (ESI): M+1 = 391.2 Preparación del éster 1-(2-ClorofeniO-5-(4-clorofenil)-3-r(2,2- difluoro-propil)-(2-hidroxietil)-carbamoil1-1 H-pirazol-4-ílico del Ácido acético fl- <l-6e) Se disolvió el ácido 4-acetoxi-1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1H- pirazolo-3-carboxílico l-6d (581.0 g, 1.48 mol) en 10 litros de cloruro de metileno para dar una solución amarilla pálida ligeramente opaca. La solución se filtró a través de Celite® para dar una solución de color verde transparente. Se añadió en una porción 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (296.8 g, 1.64 moles) en forma de un sólido a temperatura ambiente para dar una suspensión opaca (la adición es ligeramente endotérmica). Se añadió 4- metilmorfolina (182.9 g, 1.80 mol) durante 15 minutos mientras se mantenía la temperatura interna entre 18-22°C (la reacción volvió a ser de color amarillo). La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se le añadió 2-(2,2-difluoropropilamino)-etanol (228.3 g, 1.64 mol) neto durante 10 minutos mientras se mantenía la temperatura entre 20-25°C. La reacción se agitó durante 15 horas y después se lavó dos veces con porciones de 6 litros de ácido cítrico al 10% y una vez con 5 litros de salmuera. La solución del producto bruto se concentró al vacío hasta un aceite anaranjado espeso y después se reconstituyó en 4 litros de éter isopropílico. Después de retirar 1 litro de los destilados comenzó a formarse un precipitado. A la suspensión del producto bruto se le añadieron 1.5 litros de éter isopropílico y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración y la torta de filtro resultante se aclaró con 2 litros de éter isopropílico a temperatura ambiente, seguido de secado al aire durante 16 horas. Se aisló el éster 1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-[(2,2-difluoro-propil)-(2-hidroxietil)-carbamoil]- H-pirazol-4-ílico del ácido acético _ \ 6e (603.0 g, 78%) en forma de un sólido blanquecino granular. 1H MN (CD2CI2): d 7.50-7.31 (m, 4H), 7.28 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.41-3.41 (m, varios rotámeros, 7H), 2.21 (s, 3H), 1.65 (t, 3H, JHF = 19.5 Hz). Espectro de Masas (ESI): M+1 = 512.2 Preparación del éster 3-í(2-Cloroetil)-(2,2-difluoropropilV carbamo¡n-1-f2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-4-ílico del ácido acético (i-6f) Método A Se disolvió el éster 1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-[(2,2-difluoro-propil)-(2-hidrox¡-etil)-carbamoil]-1 -/-pirazol-4-ílico del ácido acético } 6e (580.6 g, 1.12 mol) en 10 litros de cloruro de metileno para dar una solución amarilla pálida transparente. Después de enfriar a 0°C, se añadió cloruro de metansulfonilo puro (142.4 g, 1.21 mol) durante 5 minutos, seguido de la adición de ?,?-diisopropiletilamina pura (167.9 g, 1.29 mol) durante 25 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de agitar durante 20 minutos a <5°C, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La solución de reacción bruta se lavó dos veces con porciones de 4.5 litros de ácido cítrico al 10% y una vez con 4 litros de salmuera. La solución del producto bruto se concentró al vacío para dar un sólido bruto y después se le añadieron 2 litros de metanol seguido de 26 agitación durante 1 hora. Se había disuelto aproximadamente la mitad del sólido bruto y después se cristalizó en metanol. Este material se recogió por filtración y la torta de filtro resultante se aclaró con 300 mi de metanol a temperatura ambiente. Esta primera extracción del material se secó a 50°C y 100 mm durante 2 horas para dar 245.2 g, 41.2% del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. El sólido bruto que no se había disuelto ni cristalizado en metanol se disolvió de nuevo en 1 litro de cloruro de metileno y después se concentró hasta un aceite parduzco viscoso. Esta mezcla se calentó en un baño de agua a 40°C hasta que se obtuvo una solución transparente, después la solución resultante se enfrió a 0°C y se agitó durante 30 minutos, dando como resultado la precipitación del producto. El precipitado se recogió por filtración y la torta de filtro resultante se lavó con 200 mi de metanol enfriado con hielo, seguido de secado al aire durante 16 horas. El material de la segunda extracción (290.9 g, 48.8%) se aisló en forma de un sólido blanquecino. El rendimiento total combinado de la primera y segunda extracciones del éster 3-[(2-cloroetil)-(2,2-difluoropropii)-carbamoil]-1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1/-/-pirazol-4-ílico del ácido acético M3f fue de 536.1 g (90%).
Método B: Se disolvió el ácido 1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1H-plrazolo-3-carboxílico l-6b (90.8 g, 260 mmoles) en 1.7 litros de cloruro de metileno, dando una suspensión blanquecina. Se añadió 4-metilmorfolina (58.5 g, 576 mmoles), dando una solución amarilla transparente, seguido de la adición de cloruro de acetilo (22.6 g, 284 mmoies) durante 10 minutos mientras se mantenía la temperatura entre 20-30°C. La reacción se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente y después se enfrió a 0°C. Se añadió 2-(2,2-difluoropropilamino)-etanol (39.8 g, 286 mmoies) puro durante 1 minuto seguido de la adición en porciones de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (49.0 g, 271 mmoies) en forma de un sólido durante 1 minuto. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante un periodo de 5 horas, seguido de agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción bruta se lavó dos veces con porciones de 900 mi de ácido cítrico 0.5 M y una vez con 900 mi de salmuera. El agua residual se retiró por destilación azeotrópica mediante dos ciclos de concentración de cloruro de metileno y después añadiendo más cloruro de metileno. El volumen de la solución bruta final de cloruro de metileno fue de 1.2 litros. Esta solución se enfrió a -2°C seguido de la adición de cloruro de metansulfonilo puro (36.0 g, 311 mmoies) y después de la adición de ?,?-diisopropiletilamina pura (42.1 g, 324 mmoies) durante un periodo de 10 minutos mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 10°C. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de agitación durante 20 horas, y después lavando la solución de cloruro de metileno dos veces con porciones de 800 mi de ácido cítrico 0.5 M y una vez con 800 mi de salmuera. La capa de cloruro de metileno rica en producto parecía de color anaranjado oscuro transparente (volumen total de ~1.3 litros). La solución bruta se concentró al vacío a ~300 mi, seguido de la adición de 1 litro de metanol. La solución resultante se concentró al vacío en un baño de agua a 30°C retirando 900 mi de los destilados. Se añadió una porción más de 800 mi de metanol seguido de una concentración final al vacío (baño de agua a 30°C) para retirar 700 mi de los destilados. El volumen total final fue de -500 mi. La solución concentrada rica en producto se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora (la solución en principio era de aspecto turbio y de color anaranjado oscuro, y posteriormente los sólidos precipitaron después de ~15 minutos). La mezcla se enfrió a -10°C y se agitó durante 1 hora mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0°C. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración y la torta de filtro resultante se lavó con 500 mi de metanol enfriado con hielo, seguido de secado al aire durante 15 horas. Los sólidos aislados se secaron de nuevo a 60°C y 1 mm durante 2 horas (la pérdida tras el secado fue únicamente de 0.4 g) para dar el éster 3-[(2-cloroetil)-(2,2-difluoropropil)-carbamoil]-1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1Ay-pirazol-4-ílico del ácido acético Jb 6f (104.0 g, 75%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CD2CI2): d 7.49-7.47 (m, 1 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, 2H, rotámeros, J = 8.7 Hz), 7.14 (d, 2H, rotámeros, J = 8.7 Hz), 4.46 (t, 0.72H, no puede determinarse J), 4.14 (t, 1.28H, no puede determinarse J), 3.97 (t, 1.28H, JHF = 13.0 Hz), 3.87 (t, 0.72, J = 6.4 Hz), 2.22 (s, 1.08H), 2.20 (s, 1.92H), 1.62 (t, 3H, rotámeros, JHF = 19 5 Hz). Los dos rotámeros principales se presentan en una relación de -1.7:1. Espectro de Masas (ESI): M+1 = 530.2 Preparación de (2-cloroetilH2,2-difluoroprqpiO-amida del ácido 1- (2-clorofenin-5-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1 H-pirazolo-3-carboxílico (l-6g): (l-6g) Se disolvió el éster 3-[(2-cloroet¡l)-(2,2-difluoropropil)-carbamoil]-1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-4-ílico del ácido acético l-6f (3.55 g, 6.69 mmoles) en 90 mi de metanol con calentamiento en un baño de agua a 40°C para dar una solución incolora transparente. La solución resultante se enfrió a 0°C (aún era una solución incolora transparente) seguido de la adición en una porción de K2C03 (1.02 g, 7.31 mmoles) en forma de un sólido (la mezcla de reacción fue de incolora a amarilla). La reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C, seguido de la adición de ácido clorhídrico concentrado (1.2 mi de 12.1 , 14.5 mmoles). Nota: después de la neutralización, la reacción se volvió incolora y transparente, y después los productos comenzaron a precipitar. La reacción se calentó a temperatura ambiente y después se le añadieron 45 mi de agua seguido de agitación durante 2.5 horas. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración y la torta de filtro resultante se lavó con 50 mi de 2:1 de metanol:agua a temperatura ambiente. Los sólidos recogidos se secaron a 50°C y 10 mm durante 1 hora para dar (2-cloroetil)- (2,2-d¡fluoropropil)-amida del ácido 1-(2-cIorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-hidroxi- 1 H-pírazolo-3-carboxílico l-6g (2.86 g, 87%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CD2CI2): d 9.67 (s, 0.52H), 9.57 (s, 0.48H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, 2H, rotámeros, J = 8.7 Hz), 7.17 (d, 2H, rotámeros, J = 8.7 Hz), 4.75 (t, 0.52H, JHF = 13 Hz), 4.47 (t, 0.48H, J = 6 Hz), 4.08 (t, 0.48H, JHF = 13 Hz), 3.94 (t, 0.52H, J = 6 Hz), 3.84- 3.79 (m, 2H), 1.66 (t, 1.44H, JHF = 19.3 Hz), 1.59 (t, 1.56H, JHF = 19.1 Hz). Los dos rotámeros principales están presentes en una relación de ~1.7. . Espectro de Masas (ESI): M+1 = 488.2 EJEMPLO 1 Preparación de 3-(4-Clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-r2.2,2-trífluoroetil)-6.7- d¡hidro-2H,5H-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona (1 A-1 ): (1A-1) Una solución de ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofeniI)-4-[2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-etoxi]-1 H-pirazolo-3-carboxílico, clorhidrato 1-1 h (45 mg, 0.1 mmoles), trietilamina (0.05 mi) y anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfórico (0.1 mi, 0.14 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (0.6 mi) se agitó durante 8 horas. La reacción se diluyó en éter etílico, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (1A-1 ) en forma de un sólido blanco, 35 mg. H RMN en CDCI3 (ppm): d 7.52 (d, 1 H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.47 (s a, 2H), 4.29 (s a, 2H), 3.91 (s a, 2H); MS (LCMS) m/z = 456.3 (M+1 ). Los compuestos presentados a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 1 A-1 y mostrados en el Esquema de Reacción I anterior usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado o se preparan usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica. 3-(4-Clorofenil)-2-(2-clorofenin-7-¡sopropil-6.7-dihidro-2H,5H-4-oxa- ,2,7-triaza-azulen-8-ona (1A-2): m/z 4 6.4 (M+1 ) 32 3-(4-Clorofenil)-7-isopropil-2-o-tolil-6,7-dihidro-2H,5H-4-oxa- ,2,7-triaza-azu)en-8-ona (1Á-3): m/z = 396.4 ( +1) 3-(4-Cloro-fenin-2-o-tolil-7-(,2,2,2-trifluoro-et¡n-6,7-di idro-2H,5H- -oxa-1 ,2.7-triaza-azulen-8-ona (1 A-4): m/z = 436.2 (M+1) EJEMPLO 2 Preparación de 3-f4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenin-7-(2,2-difluoro-fenil)-6J- dihidro-2H,5H-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona (2A-1): 2A-1 A una solución agitada de (2,2-difluoro-propil)-(2-hidroxi-et¡l)-amida del ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-1 H-pirazolo-3-carboxílico l-3d (10 g, 21 mmoles) y trifenilfosfina (8.4 g, 31.5 mmoles) en tolueno (210 mi) se le añadió 1 ,1'-(azodicarbonil)diplperid¡na (8.0 g, 31.5 mmoles). Después de 18 horas, se añadió acetato de etilo al 20%:hexanos (210 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20-70%:hexanos) para producir el compuesto del título (2A-1 ) en forma de un sólido, 7.8 g. 1H RMN en CDCI3 (ppm) d 7.53-7.50 (m, H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 4.45 (s a, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.90 (s a, 2H), 1.69 (t, 3H); S (LCMS) m/z = 452.2 (M+1 ). Análisis de combustión calculado para: C: 55.77%; H: 3.79%; N: .29%.
Encontrado: C: 55.69%; H: 3.52%; N: 9.13%. Los compuestos presentados a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 2A-1 y mostrados en el Esquema de Reacción III anterior usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado o se preparan usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica. 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-7-(2,2-difluoro-but¡l)-6,7-dihidro- H.5H-4-oxa- .2,7-triaza-azulen-8-ona (2A-2): m/z = 466.1 (M+1) 3-(4-Cloro-fen¡D-7-(2.2-dífluoro-butil)-2-o-tolil-6,7-dihidro-2H,5H--oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona (2A-3): m/z = 446.2 (M+1 ) EJEMPLO 3 Preparación de 3-(4-Clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2,2-trifluoroetil)- 4,5,6 J-tetrahidro-2H-pirazolor4,3-ein ,41diazepin-8-ona (3A-1 ): (3A-1) Una solución de 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-4-trifluoroacetil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-ona (Mí, 47 mg, 0.10 mmoles) y NaH (5 mg, dispersión al 60%, 0.12 mmoles) en DMF (1.5 mi) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 y después se añadió gota a gota éster 2,2,2-trifluoroetílico del ácido triflurometansulfónico (22 microlitros, 0.15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se inactivo con NaCI acuoso saturado y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y NaCI acuoso saturado, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó sobre un cromatotrón usando placas de 1 mm y un gradiente de disolventes de 1:1 de hexanos/EtOAc a EtOAc al 100% a 9:1 de EtOAc/MeOH para dar 3A-1 en forma de un vidrio amorfo (6 mg): +ES S (M+1) 455.4; 1H RMN (CD2CI2) d 7.50-7.37 (m, 4H), 7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.29 (c, 2H, J = 8.8 Hz), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H).
EJEMPLO 4 Preparación de 1-(4-Clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5,6,7Ja,8.8-hexahidro-2H- 2.3,4a,9-tetraazaciclopentarflazulen-4-ona (4A-1 ): (4A-1) Se añadió diisopropiletilamina (250 microlitos, 2 mmoles) a una mezcla de ácido 1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-[(pirrolid¡n-2-ilmet!l)-amino3-1 H-pirazolo-3-carboxílico {\-5b, 160 mg, 0.37 mmoles) y HATU (380 mg, 1 mmoles) en DMF (50 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas, se inactivo con NaCI acuoso saturado y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico 0.5 M, 2C03 1 M y NaCI acuoso saturado, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en CH2CI2 y el disolvente se decantó, un proceso que se repitió una vez más con EtOAc. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó sobre un cromatógrafo usando placas de 4 mm y un gradiente de disolventes de 10:1 de EtOAc/MeOH a 5:1 de EtOAc/MeOH para dar 4A-1 en forma de un sólido blanco (46 mg): +ES MS (M+1) 413.4; H RMN (CD3OD) d 7.58 (s a, 1 H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.34 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3. 0-2.99 (m, 1 H), 2.38-2.29 (m, 1 H), 2.04-1.96 (m, 1 H), 1.95-1.74 (m, 2H). Lo siguiente demuestra un método alternativo para preparar compuestos de la presente invención en los que A es nitrógeno, B es carbono y X es O.
EJEMPLO 5 Preparación de 3-f4-Clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2,2-d¡fluoropropin-6,7- dihidro-2H.5H-4-oxa-1,2,7-tr¡aza-azulen-8-ona (1-5A): (1-5A) Se suspendió el éster 3-[(2-cloroetil)-(2,2-difluoroprop¡l)-carbamoil]-1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1 -/-pirazol-4-ílico del ácido acético L 6g (5 3,0 g, 0.97 mol) en 9.7 litros de etanol (da una suspensión blanquecina). Se añadió en porciones carbonato de cesio (348.0 g, 1.07 mol) en forma de un sólido durante 2 minutos mientras se mantenía la temperatura interna entre 21-27°C. Nota: Después de la adición de CS2CO3, la mezcla de reacción se volvió amarilla pálida (aún una suspensión). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas y después la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® para retirar los sólidos insolubles, dando un filtrado amarillo oscuro transparente. La torta de filtro de Celite® se lavó con 2 litros de etanol. La solución del producto bruto se concentró al vacío y dio un sólido amarillo. Este sólido se reconstituyó en 7 litros de cloruro de metileno y la mezcla resultante se lavó una vez con 5 litros de NH4CI acuoso y semisaturado y una vez con 4 litros de salmuera. La capa de cloruro de metileno rica en producto se concentró al vacío hasta un volumen total de 2.5 litros. Nota: La capa de cloruro de metileno era transparente y de color rojizo oscuro. La solución de cloruro de metileno rica en producto se trató con 105 g de Darco, seguido de agitación a temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, el Darco se retiró por filtración pasando la solución a través de Celite®. Nota: La solución del producto bruto es de aspecto anaranjado oscuro transparente. El filtrado del producto bruto se concentró al vacío hasta un volumen total de 1.1 litros. Esta solución de cloruro de metileno rica en producto se añadió durante 20 minutos a 5 litros de ciclohexano mientras se mantenía una temperatura de reacción de 50-60°C. Nota: Una vez que se ha añadido la mitad de la solución de cloruro de metileno, se produce un precipitado de la solución. Después de que se completase la adición, el disolvente de cloruro de metileno se retiró atmosféricamente (3.55 litros de destilados recogidos mientras se añadían simultáneamente 2 litros de 39 ciclohexano a la solución a temperatura de reflujo) de la mezcla de reacción calentando a 79°C (temperatura interna del recipiente) durante un periodo de 2.5 horas. Cuando la temperatura interna alcanzó el punto de ebullición del ciclohexano, todo el cloruro de metileno se había desplazado. Nota: La mezcla de reacción tomó una coloración rosa/púrpura muy oscura con sólidos blancos suspendidos. La mezcla de reacción se mantuvo a 79°C durante 10 minutos y después se enfrió a 50°C y se mantuvo durante 13 horas, seguido de refrigeración a 30°C y mantenimiento esta temperatura durante 4 horas. El producto precipitado se recogió por filtración y la torta de filtro resultante se lavó con 3 litros de ciclohexano a temperatura ambiente, seguido de secado al aire durante 3.5 horas. Los sólidos aislados se secaron de nuevo a 50°C y 2 mm durante 15 horas (la pérdida tras el secado fue únicamente de 0.2 g) para dar 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2-difluoropropil)-6,7-dihidro-2H,5H-4-oxa-1,2,7-triaza-azulen-8-ona 1-5A (321.3 g, 73%) en forma de un sólido blanquecino.
Recristalización de 3-(4-Clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2.2-difluoropropil)-6,7-d¡hidro-2H,5H-4-oxa-1 ,2.7-triaza-azulen-8-ona (1-5A): Se disolvió 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2-dif!uoropropif)-6,7-dihidro-2H-5H-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona 1-5A (5.00 g, 11.1 mmoles) en 20 mi de cloruro de metileno para dar una solución anaranjada transparente. Se añadió Darco KBB (0.5 g) seguido de calentamiento a temperatura de reflujo y agitación durante 1 hora. Después de enfriar, el Darco KBB se retiró por filtración pasando la solución a través de Celite®, dando un filtrado amarillo claro transparente. La torta de filtro de Celite® se lavó con 10 mi de cloruro de metileno. El eluyente se concentró al vacío para dar un volumen de solución total de ~20 mi. Después, la solución de cloruro de metileno concentrada se diluyó con 150 mi de 2-propanol para dar una solución amarilla pálida transparente. El cloruro de metileno se retiró de la solución resultante retirando atmosféricamente por destilación 71 mi de destilados en forma de una solución que se calentó a temperatura ambiente a 82°C (punto de ebullición de 2-propanol). Después, la solución se enfrió durante 3 horas de 82°C a temperatura ambiente. Nota: La solución se volvió turbia alrededor de 34°C, seguido de la formación de un precipitado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 62 horas, después se enfrió a 0°C y se agitó durante 2.5 horas antes de recoger el precipitado por filtración. La torta de filtro resultante se lavó con 80 mi de 2-propanol enfriado con hielo y después se secó al aire durante 1 hora. La 3-(4-clorofenil)-2-(2-cIorofenil)-7-(2,2-difluoroprop¡l)-6,7-dihidro-2 -/-5H-4-oxa-1 >2,7-triaza-azulen-8-ona 1-5A (4.03 g, 81%) se aisló en forma de un sólido cristalino blanco puro. 1H RMN (CD2CI2): d 7.49-7.46 (m, 1 H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.24 (d, 2H, rotámeros, J = 9.1 Hz), 7.16 (d, 2H, rotámeros, J = 8.7 Hz), 4.44 (dd, 2H, J = 5.2 Hz, 1.9 Hz), 3.98 t, 2H, JHF = 13 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 3.7 Hz), 1.67 (t, 3H, JHF = 19.1 HZ). Espectro de Masas (ESI): M+1 = 452.2 Además de los compuestos descritos anteriormente en los Ejemplos 1-5, pueden prepararse los siguientes compuestos usando los métodos y procedimientos descritos anteriormente de forma general en el Esquema de Reacción IV: 2-(2-Clorofeníl)-3-(4-etilfenil)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-d¡hidro-2H,5H-4-oxa-1 ,2,7-trlaza-azulen-8-ona; 2-(2-Clorofenil)-7-(2,2-difluoropropil)-3-(4-etilfenil)-6,7-dihidro-2H,5H-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona; y 2-(2-Clorofenil)-3-(4-etilfenil)-7-isopropil-6,7-dihidro-2H,5H-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona.
Ensayos farmacológicos La utilidad de los compuestos de la presente invención en la práctica de la presente invención puede ponerse de manifiesto por medio de la actividad en al menos uno de los protocolos descritos más adelante. En los protocolos descritos más adelante se usan los siguientes acrónimos. BSA - albúmina de suero bovino DIVISO - sulfóxido de dimetilo EDTA - ácido etilendiamintetraacético PBS - solución salina amortiguada con fosfato EGTA - ácido etilengl¡col-b/s-(p-aminoetil éter) ?,?,?',?'-tetraacético GDP - difosfato de guanosina se - por vía subcutánea po - por vía oral ip - por vía intraperitoneal ¡cv - por vía intracerebroventricular iv - por vía intravenosa [3H]SR141716A - clorhidrato de N-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)- 1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida radiomarcado disponible en Amersham Biosciences, Piscataway, NJ. [3H]CP-55940 - 5-(1 ,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-ciclohexil]-fenol radiomarcado disponible en NEN Life Science Products, Boston, MA. AM251 - JV-(piperidin-1 -il)-1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4-yodofeniI)-4-metil- H-pirazol-3-carboxamida disponible en Tocris™, Ellisville, MO. Los compuestos que tienen una actividad <20 nM generalmente se ensayan en el Ensayo de Unión de GTPy [35S] a CB-1 y en el Ensayo de Unión a CB-2 descritos más adelante en la sección de Ensayos Biológicos de Unión. Los compuestos seleccionados después se ensayan in vivo usando uno o más de los ensayos funcionales descritos en la sección de Ensayos Biológicos Funcionales presentada más adelante. Para los Ejemplos 1-5, se observaron actividades de unión a CB-1 de 0,5 - 250 nM.
Ensayos Biológicos In Vitro Roger G. Pertwee en "Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands" Current Medicinal Chemistry, 6 635-664 (1999) y en el documento WO 92/02640 (Solicitud de Patente de E.U.A. N° 07/564,075 presentada el 8 de agosto de 1990, e incorporada en este documento como referencia) describe sistemas de bioensayo para determinar las propiedades de unión a CB- y a CB-2 y la actividad farmacológica de ligandos de receptores de canabinoides. Los siguientes ensayos se diseñaron para detectar compuestos que inhiben la unión de [3H]SR141716A (ligando de CB-1 radiomarcado selectivo) y [3H] 5-(1 ,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-c¡clohexil]- fenol (ligando de CB- /CB-2 radiomarcado) a sus respectivos receptores.
Protocolo de Unión al Receptor CB-1 de Rata Se cortaron cerebros PelFreeze (disponibles en Peí Freeze Biologlcals, Rogers, Arkansas), se pusieron en amortiguador de preparación de tejidos (Tris HCI 5 mM, pH 7.4, y EDTA 2 mM), se homogeneizaron en un Polytron a alta velocidad y se mantuvieron en hielo durante 15 minutos. El homogeneizado después se centrifugó a 1000 X g durante 5 minutos a 4°C. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 100.000 X G durante 1 hora a 4°C. El sedimento después se resuspendió en 25 mi de TME (Tris 25 nM, pH = 7.4, MgCI2 5 mM y EDTA 1 mM) por cerebro usado. Se realizó un ensayo de proteínas y se añadieron al ensayo 200 µ? de tejido que constituían un total de Los compuestos de ensayo se diluyeron en amortiguador de fármaco (BSA al 0.5%, DMSO al 10% y TME) y después se añadieron 25 µ? a una placa de polipropileno de pocilios profundos. Se diluyó [3H] S 141716A en un amortiguador de ligando (BSA al 0.5% más TME) y se añadieron 25 µ? a la placa. Se usó un ensayo de proteína BCA para determinar la concentración de tejido apropiada y después se añadieron 200 µ? de tejido cerebral de rata a la concentración apropiada a la placa. Las placas se cubrieron y se pusieron en un incubador a 20°C durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación, se añadieron 250 µ? de amortiguador de detención (BSA al 5% más TME) a la placa de reacción. Las placas después se recogieron por Skatron en filtros GF/B prehumedecidos en BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lavó dos veces. Los filtros se secaron durante una noche. Por la mañana, los filtros se contaron en un contador Wallac Betaplate™ (disponible en PerkinElmer Life Sciences™, Boston, MA).
Protocolo de Unión al Receptor CB-1 Humano Se recogieron células de riñon embrionario humano 293 (HEK 293) transfectadas con el ADNc del receptor CB-1 (proporcionadas por la Dra. Debra Kendall, Universidad de Connecticut) en amortiguador de homogeneización (EDTA 10 mM, EGTA 10 mM, Bicarbonato Na 10 mM, inhibidores de proteasa; pH = 7.4) y se homogeneizaron con un Homogeneizador Dounce. El homogeneizado después se centrifugó a 1,000 X g durante 5 minutos a 4°C. El sobrenadante de recuperó y se centrifugó a 25,000 X G durante 20 minutos a 4°C. El sedimento después se resuspendió en 10 mi de amortiguador de homogeneización y se volvió a centrifugar a 25.000X G durante 20 minutos a 4°C. El sedimento final se resuspendió en 1 mi de TME (amortiguador Tris 25 mM (pH = 7.4) que contenía MgCI2 5 mM y EDTA 1 mM). Se realizó un ensayo de proteínas y se añadieron al ensayo 200 µ? de tejido que constituían un total de 20 µ?. Los compuestos de ensayo se diluyeron en amortiguador de fármaco (BSA al 0.5%, DMSO al 10% y TME) y después se añadieron 25 µ? a una placa de polipropileno de pocilios profundos. Se diluyó [3H] SR14 716A en un amortiguador de ligando (BSA al 0.5% más TME) y se añadieron 25 µ? a la placa. Las placas se cubrieron y se pusieron en un incubador a 30°C durante 60 minutos. AI final del periodo de incubación, se añadieron 250 µ? de amortiguador de detención (BSA al 5% más TME) a la placa de reacción. Las placas después se recogieron por Skatron en filtros GF/B prehumedecidos en BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lavó dos veces. Los filtros se secaron durante una noche. Por la mañana, los filtros se contaron en un contador Wallac Betaplate™ (disponible en PerkinElmer Life Sciences™, Boston, MA).
Protocolo de Unión al Receptor CB-2 Se recogieron células de ovario de hámster Chino-K1 (CHO-K1) transfectadas con ADNc de CB-2 (proporcionadas por la Dra. Debra Kendall, Universidad de Connecticut) en amortiguador de preparación de tejidos (amortiguador Tris-HCl 5 mM (pH = 7.4) que contenía EDTA 2 mM), se homogeneizaron en un Polytron a alta velocidad y mantuvieron en hielo durante 15 minutos. El homogeneizado después se centrifugó a 1 ,000 X g durante 5 minutos a 4°C. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 100,000 X G durante 1 hora a 4°C. El sedimento se después se resuspendió en 25 mi de TME (amortiguador Tris 25 mM (pH = 7.4) que contenía MgCI2 5 mM y EDTA 1 mM) por cerebro usado. Se realizó un ensayo de proteínas y se añadieron al ensayo 200 µ? de tejido que constituían un total de 10 µg. Los compuestos de ensayo se diluyeron en amortiguador de fármaco (BSA al 0.5%, DMSO al 10% y TME) y después se añadieron 25 µ? a una placa de polipropileno de pocilios profundos. Se diluyó [ H] 5-(1,1-DimetiI-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-h'idroxi-propil)-ciclohexil]-fenol en un amortiguador de ligando (BSA al 0.5% y TME al 99.5%) y se añadieron 25 µ? a cada placa a una concentración 1 nM. Se usó un ensayo de proteína BCA para determinar la concentración de tejido apropiada y después se añadieron 200 µ? del tejido a la concentración apropiada a la placa. Las placas se cubrieron y se pusieron en un incubador a 30°C durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación, se añadieron 250 µ? de amortiguador de detención (BSA al 5% más TME) a la placa de reacción. Las placas después se recogieron por el formato Skatron en filtros GF/B prehumedecidos en BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lavó dos veces. Los filtros se secaron durante una noche. Después, los filtros se contaron en un contador Wallac Betaplate™. 1 7 Ensayo de Unión de GTPy r5Sl a CB-1 Se prepararon membranas a partir de células CHO-K1 transfectadas de forma estable con el ADNc del receptor CB-1 humano. Las membranas se prepararon a partir de células como se ha descrito por Bass et al., en "Identification and characterization of novel somatostatin antagonists", Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996). Los ensayos de unión de GTPy [35S] se realizaron en un formato FlashPlate™ de 96 pocilios por duplicado usando GTPy[35S] 100 pM y 10 µ9 de membrana por pocilio en un amortiguador de ensayo compuesto por Tris HCI 50 mM, pH 7.4, MgCI2 3 mM, pH 7.4, gCI2 10 mM, EGTA 20 mM, NaC1 00 mM, GDP 30 µ?, albúmina de suero bovino al 0.1 % y los siguientes inhibidores de proteasa: bacitracína a una concentración de 100 µg/ \, benzamidina a 100 µ?/ml, aprotinina a 5 µ3/?t\\ y leupeptina a 5 µg/ \. La mezcla de ensayo después se incubó con concentraciones crecientes de antagonista (de 10"10 M a 10"5 M) durante 10 minutos y se expuso al agonista de canabinoides 5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2~[5-hidroxi-2-(-3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol (10 µ?). Los ensayos se realizaron a 30°C durante una hora. Los FlashPlates™ después se centrifugaron a 2000 Xg durante 10 minutos. Después se cuantificó la estimulación de la unión de GTPy[35S] usando un Wallac Microbeta. Los cálculos de la CE50 se realizaron usando Prism™ de Graphpad. El agonismo inverso se midió en ausencia de agonista.
Protocolo de Ensayo Funcional de CB-1 Basado en FLIPR Para este ensayo se usaron células CHO-K1 cotransfectadas con el ADNc del receptor CB-1 humano (proporcionadas por la Dra. Debra Kendall, Universidad de Connecticut) y la proteína G16 promiscua. Las células se cultivaron durante 48 horas de antemano a 12,500 células por pocilio en placas de ensayo transparentes oscuras de 384 pocilios recubiertas con colágeno. Las células se incubaron durante 1 hora con Fluo-4 AM 4 µ? (Molecular Probes) en DMEM (Gibco) que contenía probenicid 2.5 mM y ácido plurónico (al 0.04%). Las placas después se lavaron 3 veces con solución salina amortiguada con HEPES (que contenía probenicid; 2.5 mM) para retirar el exceso de colorante. Después de 20 minutos, las placas se añadieron al FLIPR individualmente y se controlaron continuamente los niveles de fluorescencia durante un periodo de 80 segundos. Las adiciones de compuestos se realizaron simultáneamente a los 384 pocilios después de 20 segundos de periodo inicial. Los ensayos se realizaron por triplicado y se generaron curvas de concentración-respuesta de 6 puntos. Los compuestos antagonistas posteriormente se expusieron a WIN 55.212-2 (agonista) 3 µ?. Los datos se analizaron usando Graph Pad Prism.
Detección de Agonistas Inversos Se usó el siguiente protocolo de ensayo de AMP cíclico usando células intactas para determinar la actividad agonista inversa. Las células se cultivaron en una placa de 96 pocilios a una densidad de 10,000-14,000 células por pocilio a una concentración de 100 µ? por pocilio. Las placas se incubaron durante 24 horas en un incubador a 37°C. El medio se retiró y se añadió medio que carecía de suero (100 µ?). Las placas después se incubaron durante 18 horas a 37°C. Se añadió medio sin suero que contenía IBMX 1 mM a cada pocilio seguido de 10 µ? de compuesto de ensayo (solución madre 1 :10 (compuesto 25 mM en DMSO) en DMSO al 50%/PBS) diluido 10 veces en PBS con BSA al 0.1%. Después de incubar durante 20 minutos a 37°C, se añadió una concentración 2 µ? de Forskolina y después la mezcla se incubó durante 20 minutos más a 37°C. El medio se retiró, se añadieron 100 µ? de HCI 0.01 N y después la mezcla se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente. El lisado celular (75 µ?) junto con 25 µ? de amortiguador de ensayo (proporcionado en el equipo de ensayo de AMPc FlashPlate™ disponible en NEN Life Science Products Boston, MA) se introdujo en un FlashPlate. Se añadieron patrones de AMPc e indicadores de AMPc siguiendo el protocolo del equipo. El Flashplate después se incubó durante 18 horas a 4°C. El contenido de los pocilios se aspiró y se contó en un contador de Centelleo.
Ensayos Biológicos In Vivo Se ha demostrado que ciertos agonistas de canabinoides tales como A9-tetrahidrocanabinoI (A9-THC) y 5-(1,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propiI)-ciclohexil]-fenol afectan a cuatro comportamientos característicos en los ratones, denominados colectivamente Tetrad. Como descripción de estos comportamientos, véase: Smith, P.B., et al., en "The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice." J. Pharmacol. Exp. Ther., 270 (1), 219-227 (1994) y Wiley, J., et al. en "Discriminative stimulus effects of anandamide in rats", Eur. J. Pharmacol, 276 (1-2), 49-54 (1995). La inversión de estas actividades en la Actividad Locomotora, Catalepsia, Hipotermia, y ensayos de Placa Caliente descritos más adelante proporciona una investigación de la actividad in vivo de los antagonistas de CB-1. Todos los datos se presentan como porcentaje de inversión con respecto al agonista solo usando la siguiente fórmula: (5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]fenol/agonista - vehículo/agonista) / (vehículo/vehículo - vehículo/agonista). Los números negativos indican una potenciación de la actividad agonista o la actividad no antagonista. Los números positivos indican una inversión de la actividad para ese ensayo particular.
Actividad Locomotora Se pretrataron ratones ICR macho (n=6; 17- 9 g, Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA) con el compuesto de ensayo (se, po, ip o icv). Quince minutos después, los ratones se expusieron a 5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol (se). Veinticinco minutos después de la inyección del agonista, los ratones se pusieron en jaulas acrílicas transparentes (431.8 cm x 20.9 cm x 20.3 cm) que contenían virutas de madera limpias. Se dejó que los sujetos exploraran el medio durante un total de aproximadamente 5 minutos y la actividad se registró por detectores de movimiento infrarrojos (disponibles en Coulbourn, Instruments™, Allentown, PA) que estaban situados en la parte superior de las jaulas. Los datos se recogieron por medio de un ordenador y se expresaron como "unidades de movimiento".
Catalepsia Se pretrataron ratones ICR macho (n=6; 17-19 g tras la llegada) con compuesto de ensayo (se, po, ip o icv). Quince minutos después, los ratones se expusieron a 5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexilj-fenol (se). Noventa minutos después de la inyección, los animales se pusieron en un anillo de acero de 6.5 cm unido a un soporte de anillo a una altura de aproximadamente 30 cm (12 pulgadas). El anillo se montó en orientación horizontal y el ratón se suspendió en el hueco del anillo de manera que se sujetaba al perímetro con las patas delanteras y traseras. Se registró el periodo de tiempo durante el cual el ratón permanecía completamente inmóvil (con la excepción de los movimientos respiratorios) durante un periodo de 3 minutos. Los datos se presentaron como una evaluación de la inmovilidad en porcentaje. La evaluación se calculó dividiendo el número de segundos durante los cuales el ratón permanecía sin movimiento por el tiempo total del periodo de observación y multiplicando el resultado por 100. Después se calculó un porcentaje de inversión con respecto al agonista.
Hipotermia Se pretrataron ratones ICR macho (n=5; 17-19 g tras la llegada) con compuestos de ensayo (se, po, ip o icv). Quince minutos después, los ratones se expusieron al agonista de canabinoides 5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2-[5- hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-c¡clohex¡I]-fenol (se). Sesenta y cinco minutos después de la inyección del agonista, se tomaron las temperaturas corporales rectales. Esto se hizo insertando una pequeña sonda de termostato de aproximadamente 2-2.5 cm en el recto. Las temperaturas se registraron con una precisión de un décimo de un grado.
Placa Caliente Se pretrataron ratones ICR macho (n=7; 17-19 g tras la llegada) con compuestos de ensayo (se, po, ip o iv). Quince minutos después, los ratones se expusieron al agonista de canabinoides 5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-fenol (se). Cuarenta y cinco minutos después, en cada ratón se ensayó la inversión de la analgesia usando un medidor de placa caliente convencional (Columbus Instruments). La placa caliente era de 25 cm x 25 cm x 1.87 cm (10" x 10" x 0.75") con una pared acrílica transparente circundante. Se registró la latencia hasta que el animal daba una coz, se lamía o sacudida la pata trasera, o saltaba de la plataforma, con una precisión de un décimo de segundo. El cronómetro se activó por el experimentador y cada ensayo se terminó a los 40 segundos. Los datos se presentaron como un porcentaje de inversión de la analgesia inducida por el agonista.
Ingesta de Alimentos La siguiente investigación se usó para evaluar la eficacia de compuestos de ensayo para inhibir la ingesta de alimentos en ratas Sprague- Dawley después de una noche de ayuno. Se obtuvieron ratas Sprague-Dawley macho de Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, A). Las ratas se encerraron individualmente y se alimentaron con pienso en polvo. Se mantuvieron con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y recibieron alimentos y agua ad libltum. Los animales se aclimataron al vivero durante un periodo de una semana antes de realizar el ensayo. El ensayo se completó durante la porción luminosa del ciclo. Para realizar el ensayo de eficacia de ingestión de alimentos, las ratas se transfirieron a jaulas de ensayo individuales sin pienso la tarde previa al ensayo, y las ratas se dejaron en ayunas durante una noche. Después del ayuno durante una noche, a las ratas se les administró la mañana siguiente vehículo o compuestos de ensayo. Como control positivo se administró un antagonista conocido (3 mg/kg), y un grupo de control recibió vehículo solo (sin compuesto). Los compuestos de ensayo se administraron a intervalos comprendidos entre 0.1 y 100 mg/kg dependiendo del compuesto. El vehículo convencional era 0.5% (p/v) de metilcelulosa en agua y la vía de administración convencional era la vía oral. Sin embargo, se usaron diferentes vehículos y vías de administración para acomodar diversos compuestos cuando se requería. El pienso se proporcionó a las ratas 30 minutos después de la dosificación y se inició el sistema de ingesta de alimentos automático Oxymax (Columbus Instruments, Columbus, Ohio). Se registró de forma continua la ingesta de alimentos de las ratas individuales a intervalos de 10 minutos durante un periodo de dos horas. Cuando se requirió, se registró la ingesta de alimentos manualmente usando una báscula electrónica; el alimento se pesó cada 30 minutos desde el momento en el que se proporcionó el pienso hasta que transcurrieron cuatro horas desde ese momento. La eficacia del compuesto se determinó comparando el modelo de ingesta de alimentos de las ratas tratadas con el compuesto con el vehículo y el control positivo estándar.
Ingesta de alcohol El siguiente protocolo evalúa los efectos de la ingesta de alcohol en ratas hembra que ingieren alcohol (P) (criadas en la Universidad de Indiana) con una extensa historia de ingestión de alcohol. Las siguientes referencias proporcionan descripciones detalladas de ratas P: Li, T.-K., et al., "Indiana selection studies on alcohol related behaviors" en Development of Animal Models as Pharmacoqenetic Tools (eds McCleam CE., Deitrich R.A. y Erwin V.G.), Research Monograph 6, 171-192 (1981) NlAAA, ADAMHA, Rockville, D; Lumeng, L. et al., "New strains of rats with alcohol preference and nonpreference" Alcohol And Aldehvde Metabolizinq Svstems, 3, Academlc Press, Nueva York, 537-544 (1977); y Lumeng, L. et al., "Different sensitivities to etanol in alcohol-preferring and -nonpreferring rats", Pharmacol, Bíochem Behav., 16, 25-130 (1982). A las ratas hembra se les dejó 2 horas de acceso al alcohol (10% v/v y agua, elección de 2 frascos) diariamente al inicio del ciclo de oscuridad. Las ratas se mantuvieron en un ciclo inverso para facilitar las interacciones con el experimentador. Los animales inicialmente se asignaron a cuatro grupos equiparados para las Ingestas de alcohol: Grupo 1 - vehículo (n=8); Grupo 2 - control positivo (por ejemplo, 5.6 mg/kg de AM251; n = 8); Grupo 3 -baja dosis de compuesto de ensayo (n = 8 ) y Grupo 4 - alta dosis de compuesto de ensayo (n = 8). Los compuestos de ensayo se mezclaron generalmente en un vehículo de ß-ciclodextrina al 30% (p/v) en agua destilada a un volumen de 1-2 ml/kg. Las inyecciones de vehículo se administraron a todos los grupos durante los dos primeros días del experimento. Esto se continuó por 2 días de inyecciones de fármaco (a los grupos apropiados) y un día final de inyecciones de vehículo. En los días de inyección del fármaco, los fármacos se administraron se 30 minutos antes a un periodo de acceso al alcohol de 2 horas. Durante el periodo de ensayo se midió la ingesta de alcohol para todos los animales y se realizó una comparación entre los animales tratados con fármaco y tratados con el vehículo para determinar los efectos de los compuestos sobre el comportamiento de beber alcohol.
Se realizaron estudios de bebida adicionales utilizando ratones C57BI/6 hembra (Charles River). Varios estudios han demostrado que esta cepa de ratones consumirá fácilmente alcohol sin que se requiera ninguna manipulación o se requiera muy poca ("Middaugh et al., "Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables" Alcohol. 17 (3), 175-183, 1999; Le et al., "Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, y DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm" Pharmacoloqy Biochemistrv and Behavior, 47, 375-378, 1994). Para los fines de la presente invención, tras la llegada (17-19 g), los ratones se encerraron individualmente y recibieron un acceso ilimitado a pienso de rata en polvo, agua y una solución de alcohol al 10% (p/v). Después de 2-3 semanas de acceso ilimitado, se restringió el agua durante 20 horas y se restringió el alcohol a sólo 2 horas de acceso al día. Esto se hizo de tal manera que el periodo de acceso fue las últimas 2 horas de la parte oscura del ciclo luminoso. Una vez estabilizado el comportamiento de bebida, comenzó el ensayo. Los ratones se consideraron estables cuando el consumo medio de alcohol durante 3 días fue ± 20% del promedio para los 3 días. El día 1 del ensayo constaba de todos los ratones que recibían inyección de vehículo (se o ip). De 30 a 120 minutos después de la inyección, se proporcionó acceso al alcohol y al agua. Se calculó el consumo de alcohol para ese día (g/kg) y se asignaron grupos (n = 7-10) de forma que todos los grupos tuvieran una ingestión de alcohol equívoca. En los días 2 y 3, a los ratones se les inyectó vehículo o fármaco y se siguió el mismo protocolo que el día anterior. El día 4 fue un día de eliminación y no se administraron inyecciones. Los datos se analizaron usando medidas repetidas ANOVA. De nuevo, el cambio en el consumo de agua o de alcohol se comparó con un vehículo para cada día del ensayo. Los resultados positivos se interpretarían como un compuesto que podía reducir significativamente el consumo de alcohol sin tener ningún efecto sobre el agua.
Consumo de Oxígeno Métodos: Se mide el consumo de oxígeno en cuerpo entero usando un calorímetro indirecto (Oxymax de Columbus Instruments, Columbus, OH) en ratas Sprague Dawley macho (si se usa otra cepa de rata o se usan ratas hembra, se especificará). Se ponen ratas (300-380 g de peso corporal) en las cámaras del calorímetro y las cámaras se ponen en controladores de actividad. Estos estudios se realizan durante el ciclo de luz. Antes de medir el consumo de oxígeno, a las ratas se les suministra pienso convencional ad libitum. Durante la medición del consumo de oxígeno, no se dispone de alimentos. Se miden el consumo de oxígeno basal previo a la dosis y la actividad ambulatoria cada 10 minutos durante 2.5 a 3 horas. Al final del periodo basal predosificación, las cámaras se abren y a los animales se les administra una sola dosis de compuesto (el intervalo de dosificación habitual es de 0.001 a 10 mg/kg) por sonda oral (u otra vía de administración según se especifique, es decir, se, ip, iv). Los fármacos se preparan en metilcelulosa, agua u otro vehículo especificado (los ejemplos incluyen PEG400, beta- ciclodextrano al 30% y propilenglicol). El consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria se miden cada 10 minutos durante un periodo adicional de 1-6 horas después de la dosificación. El software del calorímetro Oxymax calcula el consumo de oxígeno (m/kg/h), basándose en el caudal de aire a través de las cámaras y la diferencia en el contenido de oxígeno en los orificios de entrada y salida. Los controles de actividad tienen 15 haces de luz infrarroja separados por una distancia de una pulgada en cada eje, la actividad ambulatoria se registra cuando se rompen dos haces consecutivos y los resultados se registran como números de recuento. El consumo de oxígeno en reposo, antes de la dosificación y después de la dosificación se calculan calculando el promedio de los valores del consumo de O2 de 0 minutos, excluyendo los periodos de alta actividad ambulatoria (recuento de actividad ambulatoria > 100) y excluyendo los primeros 5 valores del periodo previo a la dosificación y el primer valor del periodo posterior a la dosificación. El cambio en el consumo de oxígeno se presenta como un porcentaje y se calcula dividiendo el consumo de oxígeno en reposo posterior a la dosificación por el consumo de oxígeno previo a la dosificación y multiplicando el resultado por 100. Los experimentos típicamente se realizarán con n = 4-6 ratas y los resultados presentados son media +/- SEM.
Interpretación: Un aumento en el consumo de oxígeno > 10% se considera un resultado positivo. Históricamente, las ratas tratadas con vehículo no tienen ningún cambio en el consumo de oxígeno desde el nivel basal previo a la dosificación.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la Fórmula (l): (I) en la que A es nitrógeno y B es carbono, o A es carbono y B es nitrógeno; R° es un arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, o un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, -CH=CH-R1a o -CH2CH2R a, donde R a es hidrógeno o un resto químico seleccionado entre alquilo de (Ci-C8), anillo(s) carbocíclico(s) parcial o totalmente saturado(s) de 3 a 8 miembros, un heterociclo parcial o totalmente saturado de 3 a 6 miembros, arilo, heteroarilo, donde el resto , químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; X es O, S, SO, SO2, -N(R2a)- o -C(R2b)(R2c)-, donde cada uno de R2a, R2b y R2c es independientemente hidrógeno, alquilo de (Ci-C4), alquilo de (CrC4) halosustituido o acilo de (C1-C5); cada uno de R3a y R3b es independientemente hidrógeno, alquilo de (OpCe) o alquilo de (C1-C6) halosustituido; o R3a y R3b tomados junto con R4 forman un anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y R4 es un resto químico seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo de (CrC8), arilo, heteroarilo, aril-alquilo de (C C4), anillo(s) carbocíclico(s) parcial o totalmente saturado(s) de 3 a 8 miembros, heteroaril-alquilo de (CrC3), lactona de 5-6 miembros, lactama de 5 a 6 miembros y un heterociclo parcial o totalmente saturado de 3 a 8 miembros, donde dicho resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R4 tomado junto con R3a o R3b forma un anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado de 5 a 6 miembro, donde dicho anillo heterocíclico contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco de dicho compuesto o de dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, de dicha sal o de dicho profármaco.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque A es nitrógeno y B es carbono; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque A es carbono y B es nitrógeno; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado además porque X es oxígeno; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado además porque X es -N(R2b)(R2c)-; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado además porque X es -N(R2a)-; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado además porque X es S, SO o SO2; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
8. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque cada uno de R3a y R3b es independientemente hidrógeno, alquilo de (C-]-C4), o alquilo de (C C4) fluorosustítuido; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R4 es un resto químico seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo de (C-i-Cs), aril-alquilo de (CrC4), y anillo(s) carbocíclico(s) parcialmente o totalmente saturado(s) de 3 a 8 miembros y heterociclo parcial o totalmente saturado de 3 a 8 miembros, donde el resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R4 tomado junto con R3a o R3b forma un anillo heterocíclico total o parcialmente saturado de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque cada uno de R° y R1 es independientemente fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alcoxi de (C1-C4), alquilo de (CrC4), alquilo de (C1-C4) halosustituido y ciano; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal. 1. - Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-2H,5H-4-oxa-1,2,7-triaza-azulen-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2-difluoropropil)-6,7-dihidro-2H,5H-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-7-(2l2-difluorobutil)-6,7-dihidro-2HJ5H-4-oxa-1 ,2,7-íriaza-azulen-8-ona; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-feni1)-7-isopropil-6,7-dih¡dro-2H,5H-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(212,2-trifluoroetil)-4,5,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-e][1 ,4]diazepin-8-ona; 1 -(4-clorofenil)-2-(2- clorofenil)-5, 6,7,7a, 8,9-hexahidro-2H-2,3,4a,9-tetra-azadclopenta[f|azulen-4- ona; 3-(4-clorofen??)-2-(2-cloGofen? -7-(2,2,2-ír?fluoroetil)-4,5,6,7-t?íGah?dro-2H- pirazolo[4,3-e]diazepin-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-6,6-dimet¡l-7-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-p¡razolo[4,3-e][1 ,4]d¡azep¡n-8-ona; 2-(2-clorofenil)-1-(4-clorofen¡l)-2,5,6,7,8!8a,9,10-octahidro-2,3)4a,10-tetra-azabenzo[f]azulen-4-ona; 3-(4-clorofeniI)-2-(2-clorofen¡l)-4,6,6-trimetil-7-(2,2,2-trifluoroetilH.S.ej-tetrahidro^H-pirazolo^.S-elíl ^ldiazepin-S-ona; 2-(2-clorofenil)-1-(4-clorofen¡l)-9-met¡l-5,6,7,7a,8,9-hexahidro-2H-2,3,4a,9-tetraazaciclopenta[f]azulen-4-ona; 3-(4-clorofen¡l)-2-(2-clorofenil)-4-metil-7-(2,2,2-trifIuorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-e][1 ,4]diazepin-8-ona; 3-(4-clorofen¡l)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2,2-trifluoroet¡l)-6,7-díh¡dro-2H,5H-4-ti^ triaza-azuIen-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-4-oxo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4 4-tia-1 )2I7-triaza-azulen-8-ona; 3-(4-clorofen¡l)-2-(2-clorofenil)-4,4-d¡oxo-7-(2,2,2-trifIuoro8til)-4)5l6,7-tetrahidro-2H-4 4-tia-1 I2í7-triaza-azulen-8-ona; y 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-6,6-dimetil-7-(2,2,2-trifluoroet¡l)-6,7-dihidro-2H,5H-4-tia-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona; o un solvato o hidrato de dicho compuesto. 12. - Un compuesto que es 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2-difluoropropil)-6,7-dihidro-2H,5H-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona. 13. - Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por 2-(2-cIorofenil)-3-(4-clorofenil)^ 1 ,3,7-triaza-azulen-8-ona; 2-(2-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-7-(2,2-difluoropropil)- 6,7-dihidro-3H,5H-4-oxa-1,3,7-tr¡aza-azulen-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2- clorofeni -e.e-dimetil-T-Í ^^-trifluoroetilj-e.Z-dihidro^H.SH^-oxa-l^,?- triaza-azulen-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(2,2,2-trifluoroet¡l)- 4,5,6,7-tetrahidro-3H-¡midazo[4,5-e][1,4]d¡azepin-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2- clorofeniI)-4-metil-7-(2,2,2-trifluoroet¡l)-4,5,67 etrah¡dro-3H-im¡dazo[4,5- e][1 ,4]diazepin-8-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-4,6,6-trimetil-7-(2,2,2-trifluoroetilH.S.e -tetrahidro-SH-imidazo .S-ejn^^iazepin-a-ona; 2-(2-ciorofenH)-3-(4-clorofenil)-7-(2,2,2-^ triaza-azulen-8-ona; 2-(2-cIorofenil)-3-(4-clorofenil)-4-oxo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-4 4-tia-1 ,3,7-triaza-azulen-8-ona; 2-(2-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-4,4-d¡oxo-7-(2,2,2-trifluoroetil)^ triaza-azulen-8-ona; y 2-(2-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-6,6-dimet¡l-7-(2,2,2-tr¡fluoroetN)-6,7-d¡h¡dro-3H,5H-4-tia-triaza-azulen-8-ona; o un solvato o hidrato de dicho compuesto. 14.- Una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal; y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (3) opcionalmente, al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado entre el grupo compuesto por un agonista parcial del receptor de nicotina, un antagonista de opiáceos, un agente dopaminérgico, un agentes para el trastorno de déficit de atención, un inhibidor de apo-B/MTP, un inhibidor de la 1ß-hidroxi-esteroide deshidrogenasa-1 , péptido YY3-36 o un análogo del mismo, un agonista de CR-4, un agonista de CCK-A, un inhibidor de la recaptación de monoamina, un agentes simpatomimético, un agonista del receptor ß3 adrenérgico, un agonista de dopamina, un análogo del receptor de la hormona estimuladora de melanociíos, un agonista del receptor 5-HT2c, un antagonista del receptor de la hormona de concentración de melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa, un agonista de bombesina, un antagonista del receptor del neuropéptido Y, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, un antagonista del receptor de glucocorticoides, un antagonista del receptor de orexina, un agonista del receptor del péptido-1 parecido a glucagón, un factor neurotrófico ciliar, un antagonista de la proteína relacionada con agutí humana, un antagonista del receptor de grelina, un antagonista o agonista inverso del receptor 3 de histamina y un agonista del receptor U de neuromedina. 15.- El uso de un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, afección o trastorno que está modulado por un antagonista de receptores de canabinoides. 16.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-7-(2,2-difluoro-propil)-6,7-dihidro-2H,5H-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona.
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