JP3911285B2 - カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用 - Google Patents
カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3911285B2 JP3911285B2 JP2006506605A JP2006506605A JP3911285B2 JP 3911285 B2 JP3911285 B2 JP 3911285B2 JP 2006506605 A JP2006506605 A JP 2006506605A JP 2006506605 A JP2006506605 A JP 2006506605A JP 3911285 B2 JP3911285 B2 JP 3911285B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- chloro
- compound
- alkyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *B(C1*C(*)(*)N2*)*(*)NC1C2=O Chemical compound *B(C1*C(*)(*)N2*)*(*)NC1C2=O 0.000 description 10
- CZKWLZDXSYXZRX-UHFFFAOYSA-N CCOC(c(nc(-c(cccc1)c1Cl)[n]1-c(cc2)ccc2Cl)c1Br)=O Chemical compound CCOC(c(nc(-c(cccc1)c1Cl)[n]1-c(cc2)ccc2Cl)c1Br)=O CZKWLZDXSYXZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEJCCQCXRYEVCF-UHFFFAOYSA-N CCOC(c(nc1-c(cc2)ccc2Cl)c(CCNC2CCCC2)[n]1-c(cccc1)c1Cl)=O Chemical compound CCOC(c(nc1-c(cc2)ccc2Cl)c(CCNC2CCCC2)[n]1-c(cccc1)c1Cl)=O QEJCCQCXRYEVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド、特にCB1受容体アンタゴニストとしての2環式ピラゾイルおよびイミダゾリル化合物と、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態及び/又は障害を治療するためのその使用に関する。
肥満は、その増加する罹患率と関連する健康リスクのために、公衆衛生の重大な懸念である。一般に、肥満と過体重は、ボディ・マス指数(BMI)により定義され、これは、全体脂肪に相関して、疾患の相対リスクを評価する。BMI(kg/m2)は、体重(キログラム)を身長(メートル)の2乗で割ることによって計算する。過体重は、典型的には、25〜29.9kg/m2のBMIとして定義され、肥満は、典型的には、30kg/m2のBMIとして定義される。例えば、国立心臓、肺、血液研究所(National Heart, Lung, and Blood Institute)の「成人の過体重及び肥満の同定、評価、及び治療に関する臨床ガイドライン(Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults)」、エビデンスレポート、ワシントン、DC:米国保健社会福祉省、NIH公報番号98−4083(1998)を参照のこと。
肥満だけでなく、アルコール乱用の治療への未充足ニーズも存在する。アルコール中毒には、米国で約1,090万の男性と440万の女性が罹患している。1年あたり約100,000件の死亡がアルコール乱用又は依存症によるものとされている。アルコール中毒に関連した健康リスクには、運動制御及び意思決定の破綻、癌、肝疾患、先天性欠損、心臓病、薬物/薬物相互作用、膵炎、及び対人問題が含まれる。種々の研究は、内因性カンナビノイドの状態がエタノール摂取の制御に重要な役割を担うことを示唆している。内因性CB1受容体アンタゴニストのSR−141716Aは、ラット及びマウスにおいて、随意のエタノール摂取を阻止することが示された。Arnone, M., et al.「SR141716、中枢カンナビノイド(CB1)受容体のアンタゴニストによるショ糖及びエタノール摂取の選択阻害(Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors)」Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997) を参照のこと。概説については、Hungund, B. L. and B. S. Basavarajappa,「アナンダミド及びカンナビノイド受容体はエタノール耐性に関与しているのか? 証拠に関する概説(Are Anandamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence)」Alcohol & Alcoholism. 35(2) 126-133, 2000 を参照のこと。
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド(特にCB1受容体ンタゴニスト)として作用する式(I)または(II)の化合物
R0は1つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または1つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール(好ましくはR0は置換フェニル、よりこの好ましくはハロ(好ましくはクロロまたはフロロ)、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル(好ましくはフルオロ置換アルキル)、およびシアノからなる群から独立的に選択される1〜3つの置換基で置換されたフェニル、最も好ましくは、R0は、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−フルオロ−4−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、または2,4−ジフルオロフェニルである)であり;
R1は、1つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール、1つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、−CH=CH−R1a、または−CH2CH2−R1aであり、ここでR1aは水素または(C1−C8)アルキル、3〜8員部分または完全飽和炭素(複数)環、3〜6員部分または完全飽和ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールから選択される化学基であり、ここで前記化学基は一つ以上の置換基で置換されていてもよい;
Xは結合であるか、または−C(R2a)(R2b)であり、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立的に水素、(C1−C4)アルキル、またはハロ置換された(C1−C4)アルキル(好ましくは、R2aとR2bは共に水素)であり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立的に水素、(C1−C4)アルキル、またはハロ置換された(C1−C4)アルキルであり;そして
R4は(C1−C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル、3〜8員部分または完全飽和炭素(複数)環、ヘテロアリール(C1−C3)アルキル、5−6員ラクトン、5−6員ラクタム、および3〜8員部分または完全飽和へテロ環からなる群から選択される化学基であり、ここで前記化学基は1つ以上の置換基で置換されていてもよい]、
その製剤的に許容される塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、または前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒和物または水和物を提供する。
R0a、R0b、R1bおよびR1cはそれぞれ独立的にハロ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、またはシアノであり;
nおよびmはそれぞれ独立的に0、1または2である]、
それらの製剤的に許容される塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、または前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒和物または水和物が提供される。
より好ましくは、R0およびR1はそれぞれ独立的にクロロ、フロロ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、フルオロ置換(C1−C4)アルキル)、およびシアノからなる群から独立的に選択される1〜2の置換基で置換されたフェニルであり;
最も好ましくは、R0は、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2、4−ジクロロフェニル、2−フルオロ−4−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、または2、4−ジフルオロフェニルであり;そしてR1は4−クロロ−フェニル、4−シアノフェニルまたは4−フルオロフェニルである。
2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−3−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロール[3,4−c]ピラゾール−6−オン;2,3−ビス−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−3−(4−メトキシメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;2−(2−クロロ−フェニル)−3−(2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;2−(2−クロロ−フェニル)−3−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;4−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;5−tert−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロブチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;5−tert−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;3−(2−クロロ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;5−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−3−(2−クロロ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;2−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−3−(2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;および2−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロヘキシル−3−(2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;それらの製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物が含まれる。
本明細書に使用する用語「アルキル」は、一般式CnH2n+1の炭化水素基を意味する。アルカン基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。例えば、用語「(C1〜C6)アルキル」は、1〜6の炭素原子を含有する、1価、直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味する(例、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルプロピル、ヘキシル、2−メチルペンチル、等)。同様に、アルコキシ、アシル(例、アルカノイル)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアルキルチオ基のアルキル部分(即ち、アルキル成分)は、上記と同じ定義を有する。「随意に置換される」と示されるとき、アルカン基又はアルキル部分は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される1以上の置換基(ペルクロロ又はペルフルオロアルキルのようなハロゲン置換基の場合を除けば、一般的には、1〜3の置換基)で置換されてもよい。「ハロ置換アルキル」は、1以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する(例、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、等)。置換されるとき、アルカン基又はアルキル部分は、好ましくは、1〜3のフルオロ置換基、又は(C1〜C3)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、3〜6員複素環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C3)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、アミノカルボキシレート(即ち、(C1〜C3)アルキル−O−C(O)−NH−)、ヒドロキシ(C2〜C3)アルキルアミノ、又はケト(オキソ)より独立して選択される1又は2の置換基で、より好ましくは、1〜3のフルオロ基、又は(C1〜C3)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C6)アリール、6員へテロアリール、3〜6員複素環、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルアミノ、又はジ(C1〜C2)アルキルアミノより選択される1つの置換基で置換される。
用語「カンナビノイド受容体により変調される」又は「カンナビノイド受容体の変調」は、カンナビノイド受容体の活性化又は不活性化を意味する。例えば、リガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、又は部分アンタゴニストとして作用する場合がある。
用語「CB−1受容体」は、G−タンパク質結合タイプ1カンナビノイド受容体を意味する。
本発明は、カンナビノイド受容体ンタゴニストによって変調される病気、状態、および/または疾患の処置に有効な化合物およびその医薬組成物を提供する。
懸濁液剤は、本発明の化合物又は組合せに加えて、懸濁剤のような担体、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、又はこれら物質の混合物、等をさらに含んでよい。
一般に、赤肉沈着を高めて脂肪に対する赤肉の比を改善するのに有効な飲料水及び飼料は、本発明の化合物を十分量の動物飼料と混合することによって調製して、飼料又は飲料水中に約10−3〜約500ppmの化合物を提供する。
本発明の化合物、医薬組成物、又は組合せの有効量を含有するペレット剤は、本発明の化合物又は組合せをカーボワックス、カルナウバろう、等のような希釈剤と混合することによって調製することができて、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウムのような滑沢剤を、ペレット化方法を改善するために加えてよい。
他に特定しなければ、出発材料は、アルドリッチ・ケミカルズ社(ワイオミング州ミルウォーキー)、ランカスター・シンセシス社(ニューハンプシャー州ウィンダム)、アクロス・オルガニクス(ニュージャージー州フェアローン)、メイブリッジ・ケミカル・カンパニー社(コーンウォール、イギリス)、タイガー・サイエンティフィック(ニュージャージー州プリンストン)、及びアストラゼネカ・ファーマシューティカルズ(ロンドン、イギリス)のような市販の供給元より概ね入手可能である。
LiN(TMS)2− リチウムヘキサメチルジシラジド
PS−DIEA− ポリスチレン結合ジイソプロピルエチルアミン
AIBN− 2,2−アゾビスイソブチロニトリル
HOAt− 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
NMRスペクトルは、Varian UnityTM400又は500(Varian社、カリフォルニア州パロアルトより入手可能)において、室温で、それぞれ400及び500MHz 1Hで記録した。化学シフトは、内部標準としての残留溶媒に対する百万分率(δ)で表す。ピークの形状を以下のように示す:s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、ブロード一重項;v br s、極ブロード一重項;br m、ブロード多重項;2s、2つの一重項。場合によっては、代表的な1H NMRピークのみを示す。
中間体1−(2−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (I−1a)の調製:
2−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ホルミル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル (I−5e−2);
2−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−クロロ−フェニル)−5−ホルミル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル (I−5e−3)。
+APCI MS (M+1) 444.4.
+APCI MS (M+1) 414.0.
2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−3−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン (1A−1)の調製
CDCl3中での1HNMR (ppm) :
d6−DMSO 中での1HNMR (ppm):
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−6−イソプロピル−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピラゾロ [3,4−c]ピリジン−7−オン (2A−1)の調製:
CDCl3中での1HNMR(ppm):
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン (3A−1)の調製:
2−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−1−(2−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン (4A−1)の調製:
2−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−1, 5, 6, 7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−オン (5A−1)の調製:
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−メチル−4 5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3, 4−c]ピラゾール−6−オン (6A−1)の調製
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−4, 5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3, 4−c]ピラゾール−6−オン (7A−1)の調製 7A−1
化合物7A−1の合成に関する上述の方法と類似の方法にて、市販されている適当な出発物質、当業者によく知られた方法で調製された適当な出発物質、または他の中間体についての上述のル−トと類似の様式で調製された適当な出発物質を使用して、表7にリストされた化合物を調製した。下にリストされた化合物は一般的には遊離塩基として単離されたが、(インビボ試験に供されたものは)インビボ試験の前にそれらの相当する塩酸塩に転換された。
3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−2, 4,5, 6−テトラヒドロ−ピロロ[3, 4−c]ピラゾール (8A−1)の調製:
本発明における本発明の化合物の有用性は、下記に記載するプロトコールの少なくとも1つでの活性によって裏付けることができる。以下の頭字語を以下に記載するプロトコールにおいて使用する。
DMSO−ジメチルスルホキシド
EDTA−エチレンジアミン四酢酸
PBS−リン酸緩衝化生理食塩水
EGTA−エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)N,N,N’,N’−四酢酸
GDP−グアノシン二リン酸
sc−皮下
po−経口
ip−腹腔内
icv−脳室内
iv−静脈内
CB−1及びCB−2受容体結合特性とカンナビノイド受容体リガンドの薬理学的活性を決定するためのバイオアッセイ系は、Roger G. Pertwee「カンナビノイド受容体リガンドの薬理学(Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands)」Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1990) 及びWO92/02640(米国特許出願番号07/564,075、1990年8月8日出願、参照により本明細書に組み込まれる)により記載されている。
PelFreeze脳(PelFreeze Biologicals,アーカンソー州ロジャースより入手可能)を切り刻み、組織調製緩衝液(5mM Tris HCl,pH=7.4及び2mM EDTA)に入れ、高速でポリトロン処理し、氷上で15分間保った。次いで、このホモジェネートを4℃で5分間、1,000xgでスピンした。上清を回収し、4℃で1時間、100,000XGで遠心分離した。次いで、ペレットを、使用する脳につき25mlのTME(25nM Tris,pH=7.4,5mM MgCl2,及び1mM EDTA)に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施して、200μlの組織(全量20μg)をアッセイ液へ加えた。
CB−1受容体cDNAでトランスフェクトしたヒト胚性腎293(HEK293)細胞(コネチカット大学の Debra Kendall 博士より入手)をホモジェナイゼーション緩衝液(10mM EDTA,10mM EGTA,10mM 重炭酸ナトリウム、プロテアーゼ阻害剤;pH=7.4)に採取し、Dounce Homogenizerでホモジェナイズした。次いで、このホモジェネートを4℃で5分間、1,000XGでスピンした。上清を回収し、4℃で20分間、25,000XGで遠心分離した。次いで、ペレットを10mlのホモジェナイゼーション緩衝液に再懸濁させて、4℃で20分間、25,000XGで再スピンした。最終ペレットを1mlのTME(5mM MgCl2及び1mM EDTAを含有する25mM Tris緩衝液(pH=7.4))に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施して、200μlの組織(全量20μg)をアッセイ液へ加えた。
CB−2cDNAでトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−K1(CHO−K1)細胞(コネチカット大学の Debra Kendall 博士より入手)を組織調製緩衝液(2mM EDTAを含有する5mM Tris−HCl(pH=7.4))に入れ、高速でポリトロン処理し、氷上に15分間保った。次いで、このホモジェネートを4℃で5分間、1,000XGでスピンした。上清を回収し、4℃で1時間、100,000XGで遠心分離した。次いで、ペレットを、使用する脳につき25mlのTME(5mM MgCl2及び1mM EDTAを含有する25mM Tris緩衝液(pH=7.4))に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施して、200μlの組織(全量10μg)をアッセイ液へ加えた。
ヒトCB−1受容体cDNAで安定的にトランスフェクトしたCHO−K1細胞より膜を調製した。膜は、Bass et al.,「新規ソマトスタチンアンタゴニストの同定及び特性決定(Identification and characterization of novel somatostatin antagonists)」Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996) により記載されるように、細胞より調製した。GTPγ[35S]結合アッセイは、50mM Tris HCl(pH7.4),3mM MgCl2(pH7.4),10mM MgCl2,20mM EGTA,100mM NaCl,30μM GDP,0.1%ウシ血清アルブミン、及び以下のプロテアーゼ阻害剤:100μg/ml バシトラシン、100μg/ml ベンズアミジン、5μg/ml アプロチニン、5μg/ml ロイペプチンより構成されるアッセイ緩衝液において、ウェルにつき100pM GTPγ[35S]及び10μgの膜を使用して、96ウェルFlashPlateTMフォーマット中に同一2検体で実施した。次いで、このアッセイ混合物を増加濃度のアンタゴニスト(10−10M〜10−5M)とともに10分間インキュベートして、カンナビノイドアゴニスト、5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(10μM)でチャレンジした。アッセイを30℃で1時間実施した。次いで、FlashPlateTMを2000XGで10分間遠心分離した。次いで、Wallac Microbetaを使用して、GTPγ[35S]結合の刺激を定量した。PrismTMを使用して、GraphpadによりEC50計算を行った。
アゴニストの非存在下にインバースアゴニズムを測定した。
このアッセイには、ヒトCB−1受容体cDNAで同時トランスフェクトしたCHO−K1細胞(コネチカット大学の Debra Kendall 博士より入手)と雑多なG−タンパク質、G−16を使用した。コラーゲンコートした384ウェルの黒色澄明アッセイプレートのウェルにつき12500個の細胞で、細胞を前もって48時間プレート培養した。細胞は、2.5mM プロベニシド及びプルロン酸(0.04%)を含有するDMEM(ギブコ)中4μM Fluo−4AM(Molecular Probes)とともに1時間インキュベートした。次いで、プレートをHEPES緩衝化生理食塩水(プロベニシド;2.5mMを含有する)で3回洗浄して、過剰な色素を除去した。20分後、このプレートをFLIPRへ個別に加えて、蛍光レベルを80秒の時間にわたり連続的にモニターした。20秒のベースラインの後で全384ウェルへ同時に化合物の添加を行った。アッセイを同一3検体で実施して、6点の濃度応答曲線を作成した。引き続きアンタゴニスト化合物を3μM WIN55,212−2(アゴニスト)でチャレンジした。Graph Pad Prismを使用して、データを解析した。
インタクト細胞を使用する以下のサイクリックAMPアッセイプロトコールを使用して、インバースアゴニスト活性を定量した。
Δ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)及び5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノールのようなカンナビノイドアゴニストは、集合的に四つ組(Tetrad)として知られる、マウスの4つの特徴的な行動に影響を及ぼすことが示されている。これらの行動の記載については、Smith, P. B., et al.「内因性カンナビノイドと推定されるアナンダミドのマウスにおける薬理学的活性(The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice)」J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994) 及び Wiley, J. et al.「アナンダミドのラットにおける差別的な刺激効果(Discriminative stimulus effects of anandamide in rats)」Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995) を参照のこと。以下に記載する運動活性、カタレプシー、低体温、及びホットプレートアッセイにおける上記活性の逆転は、CB−1受容体アンタゴニストの in vivo 活性のスクリーンを提供する。
雄性ICRマウス(n=6;17〜19g,チャールズ・リバー・ラボラトリーズ社、マサチューセッツ州ウィルミントン)を試験化合物で前処理した(sc,po,ip,又はicv)。15分後、マウスを5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(sc)でチャレンジした。このアゴニスト注射から25分後、清潔なおがくずを含有する清潔なアクリルケージ(431.8cmx20.9cmx20.3cm)にマウスを入れた。全部で約5分の間、この被検動物に周囲を探検させ、ケージの上に配置した赤外線運動検出器(Coulboum InstrumentsTM,ペンシルヴェニア州アレンタウンより入手可能)によってその活動を記録した。データをコンピュータ集計して、「運動単位」として表した。
雄性ICRマウス(n=6;到着時17〜19g)を試験化合物で前処理した(sc,po,ip,又はicv)。15分後、マウスを5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(sc)でチャレンジした。注射から90分後、約12インチの高さにあるリングスタンドへ付いた6.5cmの鋼鉄リング上にマウスを置いた。リングは水平配向で据え付け、前及び後の爪で外輪をつかんだ状態で、マウスをリングの隙間にぶら下げた。マウスが完全に動かなくなった(呼吸運動は除く)時間を3分の時間にわたり記録した。
雄性ICRマウス(n=6;到着時17〜19g)を試験化合物で前処理した(sc,po,ip,又はicv)。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニストの(5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(sc)でチャレンジした。アゴニスト注射から65分後、直腸温を測定した。これは、小さなサーモスタット探針を直腸中ほぼ2〜2.5cmのところへ挿入することによって行った。温度は、1/10℃まで記録した。
雄性ICRマウス(n=6;到着時17〜19g)を試験化合物で前処理する(sc,po,ip,又はicv)。15分後、マウスをカンナビノイドアゴニストの(5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(sc)でチャレンジした。45分後、標準ホットプレートメーター(Columbus Instruments)を使用して、痛覚消失の逆転を各マウスについて試験した。ホットプレートは、澄明なアクリル壁に囲まれて、10”x10”x0.75”であった。蹴る、後爪を舐めるか又は動かす、又は基盤から跳ぶことへの潜伏時間を1/10秒まで記録した。タイマーは実験者が起動させて、各試験には40秒の中断があった。アゴニスト誘導性の痛覚消失の逆転百分率としてデータを提示した。
以下のスクリーンを使用して、一晩絶食後のスプリーグ−ドーリーラットにおいて食餌摂取を阻害する試験化合物の効果を評価した。
以下のプロトコールは、飲用履歴が長いアルコール選好(P)雌性ラット(インディアナ大学で飼育)においてアルコール摂取の効果を評価する。以下の参考文献は、Pラットの詳しい記載を提供する:「薬理遺伝学ツールとしての動物モデルの開発(Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools)」(McClearn C. E., Deitrich R. A. 及び Erwin V. G. 監修)中 Li, T. -K., et al.,「アルコール関連行動に対するインディアナ選択試験(Indiana selection studies on alcohol related behaviors)」Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, メリーランド州ロックヴィル;Lumering, L, et al.,「アルコール選好性及び非選好性のあるラットの新系統(New strains of rats with alcohol preference and nonpreference)」Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, アカデミック・プレス、ニューヨーク、537-544 (1977); 及び Lumeng, L, et al.,「アルコール選好性及び非選好性ラットにおける異なるエタノール感受性(Different sensitivities to ethanol in alcohol-prefering and -nonprefering rats)」Pharmacol. Biochem Behav., 16, 125-130 (1982)。
方法:
雄性スプリーグ−ドーリーラット(別のラット系統又は雌性ラットを使用するならば、それを特定する)において、間接的な熱量計(Oxymax,Columbus Instruments,オハイオ州コロンバスより)を使用して、全身の酸素消費を測定する。ラット(300〜380gの体重)を熱量計チャンバに入れ、このチャンバを活動モニターに入れる。これらの試験は、明周期の間に行う。酸素消費の測定に先立って、ラットに標準食を自由摂食させる。酸素消費の測定の間、食餌は与えない。投薬前の基礎酸素消費量と歩行活動を2.5〜3時間の間10分ごとに測定する。投薬前基準期の最後に、チャンバを開けて、単回量の化合物(通常の投薬範囲は、0.001〜10mg/kgである)を経口ガバージュ(又は、特定される他の投与経路、即ち、sc、ip、iv)により投与する。薬物は、メチルセルロース、水、又は他の特定される担体(例には、PEG400、30% β−シクロデキストラン、及びプロピレングリコールが含まれる)において調製する。投薬後さらに1〜6時間の間、酸素消費量と歩行活動を10分ごとに測定する。
>10%の酸素消費の増加を陽性結果とみなした。これまでのところ、担体処理ラットでは、酸素消費は投薬前基準値から変化しない。
Claims (9)
- 式(III)
R0a、R0b、R1bおよびR1cはそれぞれ独立的にハロ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、またはシアノであり;
nおよびmはそれぞれ独立的に0、1または2であり;
Xは結合であるか、または−C(R2a)(R2b)であり、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立的に水素、(C1−C4)アルキル、またはハロ置換された(C1−C4)アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立的に水素、(C1−C4)アルキル、またはハロ置換された(C1−C4)アルキルであり;そして
R4は無置換若しくはハロ置換若しくはメトキシ置換の(C1−C8)アルキル、無置換の3〜8員完全飽和炭素環、又は無置換若しくはN−アルキル置換のピペラジン若しくはピロリジン環からなる群から選択される化学基である]の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。 - 式(IV)
R0a、R0b、R1bおよびR1cはそれぞれ独立的にハロ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、またはシアノであり;
nおよびmはそれぞれ独立的に0、1または2であり;
Xは結合であるか、または−C(R2a)(R2b)であり、ここでR2aおよびR2bはそれぞれ独立的に水素、(C1−C4)アルキル、またはハロ置換された(C1−C4)アルキルであり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立的に水素、(C1−C4)アルキル、またはハロ置換された(C1−C4)アルキルであり;そして
R4は無置換若しくはハロ置換若しくはメトキシ置換の(C1−C8)アルキル、無置換の3〜8員完全飽和炭素環、又は無置換若しくはN−アルキル置換のピペリジン若しくはピロリジン環からなる群から選択される化学基である]の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。 - R4が、(C1−C8)アルキル、ハロ置換(C1−C8)アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン−1−イル、またはピロリジン−1−イルである、請求項1または2の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
- R4が、ハロ置換(C1−C8)アルキルである、請求項3の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
- Aが窒素でありBが炭素である請求項4の化合物、その製剤的に許容される塩,または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
- Aが炭素でありBが窒素である請求項4の化合物、その製剤的に許容される塩,または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
- Xが結合である請求項1,2,3,4,5または6の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
- Xが−C(R2a)(R2b)−である請求項1,2,3,4,5または6の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
- 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−6−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−オン;
2−(2−クロロ−フェニル)−3−(4−エチル−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン;および、
2−(2−クロロ−フェニル)−3−(4−イソプロピル−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−オン、からなる群から選択される化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46483103P | 2003-04-23 | 2003-04-23 | |
US60/464,831 | 2003-04-23 | ||
PCT/IB2004/001482 WO2004094429A1 (en) | 2003-04-23 | 2004-04-20 | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006283916A Division JP2007084553A (ja) | 2003-04-23 | 2006-10-18 | カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006524228A JP2006524228A (ja) | 2006-10-26 |
JP3911285B2 true JP3911285B2 (ja) | 2007-05-09 |
Family
ID=33310962
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006506605A Expired - Fee Related JP3911285B2 (ja) | 2003-04-23 | 2004-04-20 | カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用 |
JP2006283916A Withdrawn JP2007084553A (ja) | 2003-04-23 | 2006-10-18 | カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006283916A Withdrawn JP2007084553A (ja) | 2003-04-23 | 2006-10-18 | カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7145012B2 (ja) |
EP (1) | EP1622909A1 (ja) |
JP (2) | JP3911285B2 (ja) |
KR (1) | KR20060006057A (ja) |
CN (1) | CN1777605A (ja) |
AP (1) | AP2005003426A0 (ja) |
AR (1) | AR044038A1 (ja) |
AU (1) | AU2004232553A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0409701A (ja) |
CA (1) | CA2523364A1 (ja) |
CL (1) | CL2004000860A1 (ja) |
CO (1) | CO5640111A2 (ja) |
EA (1) | EA200501430A1 (ja) |
EC (1) | ECSP056116A (ja) |
GT (1) | GT200400078A (ja) |
IS (1) | IS8032A (ja) |
MA (1) | MA27767A1 (ja) |
MX (1) | MXPA05011361A (ja) |
NL (1) | NL1026028C2 (ja) |
NO (1) | NO20054407L (ja) |
OA (1) | OA13048A (ja) |
PA (1) | PA8601201A1 (ja) |
PE (1) | PE20050097A1 (ja) |
TN (1) | TNSN05271A1 (ja) |
TW (1) | TW200424207A (ja) |
UA (1) | UA79369C2 (ja) |
UY (1) | UY28277A1 (ja) |
WO (1) | WO2004094429A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200507350B (ja) |
Families Citing this family (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4667867B2 (ja) * | 2002-08-02 | 2011-04-13 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 置換フロ[2,3−b]ピリジン誘導体 |
AU2003291342A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzotriazoles and methods of prophylaxis or treatment of metabolic-related disorders thereof |
WO2004083388A2 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74 |
US20040214856A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7268133B2 (en) | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7141669B2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
JP4041153B2 (ja) * | 2003-05-07 | 2008-01-30 | ファイザー・プロダクツ・インク | カンナビノイド受容体リガンドとその使用 |
US7232823B2 (en) * | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
CN1805938B (zh) | 2003-06-17 | 2010-06-16 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物 |
EA200600071A1 (ru) * | 2003-06-20 | 2006-08-25 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Производные n-фенилпиперазина и способы профилактики или лечения заболеваний, связанных с 5ht-рецептором |
US20050026983A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-03 | Pfizer Inc | Imidazole compounds and uses thereof |
AU2004283196B2 (en) * | 2003-09-17 | 2011-08-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Fused heterocyclic compounds |
US7271189B2 (en) * | 2003-10-20 | 2007-09-18 | Solvay Pharmaceuticals, Inc. | 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
WO2005040130A1 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-06 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
TWI258478B (en) | 2003-10-31 | 2006-07-21 | Arena Pharm Inc | Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof |
CA2544191A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted naphthyridinone derivatives |
US7151097B2 (en) * | 2003-11-07 | 2006-12-19 | Pfizer Inc. | Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof |
US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
CN1956964B (zh) * | 2004-03-24 | 2011-06-15 | 詹森药业有限公司 | 四氢-吲唑大麻素调节剂 |
US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
ES2325773T5 (es) * | 2004-11-01 | 2014-02-24 | Amylin Pharmaceuticals, Llc. | Tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados |
US8394765B2 (en) | 2004-11-01 | 2013-03-12 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents |
DK1833473T3 (da) * | 2004-12-23 | 2010-01-11 | Arena Pharm Inc | 5HT2C-Receptormodulator-sammensætninger og metoder for anvendelse |
PA8660701A1 (es) | 2005-02-04 | 2006-09-22 | Pfizer Prod Inc | Agonistas de pyy y sus usos |
AU2006232945B2 (en) * | 2005-03-31 | 2012-02-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Tetrahydrothiopyrano pyrazole cannabinoid modulators cross reference to related applications |
WO2006129193A2 (en) * | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
AU2006255097B2 (en) * | 2005-06-06 | 2012-02-09 | Georgetown University | Compositions and methods for lipo modeling |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
WO2007055743A2 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-18 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of obesity and related disorders |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
JP2009528999A (ja) * | 2006-02-21 | 2009-08-13 | アンプラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Cb1アンタゴニストおよび逆アゴニスト |
MX2008010899A (es) | 2006-02-23 | 2008-11-27 | Pfizer Ltd | Piperidinoilpirrolidinas agonistas del receptor de melanocortina tipo 4. |
WO2007106721A2 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Jenrin Discovery | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity |
CN101454327A (zh) | 2006-03-30 | 2009-06-10 | Irm责任有限公司 | 作为大麻素1活性抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物 |
KR20090047458A (ko) | 2006-08-08 | 2009-05-12 | 사노피-아벤티스 | 아릴아미노아릴-알킬-치환된 이미다졸리딘-2,4-디온, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이의 용도 |
WO2008026219A2 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of rimonabant |
KR20090064478A (ko) | 2006-11-13 | 2009-06-18 | 화이자 프로덕츠 인크. | 디아릴, 디피리디닐 및 아릴-피리디닐 유도체, 및 이들의 용도 |
EP2094643B1 (en) | 2006-12-01 | 2012-02-29 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
WO2008083442A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Brc Operations Pty Limited | Method for formulating combination medications for adhd |
WO2008115880A2 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of leptin for the treatment or prevention of parkinson's disease |
PE20090142A1 (es) * | 2007-04-11 | 2009-02-19 | Merck & Co Inc | Derivados de furo[2,3-b] piridina sustituidos como moduladores del receptor canabinoide-1 |
MY146924A (en) * | 2007-06-21 | 2012-10-15 | Cara Therapeutics Inc | Substituted imidazoheterocycles |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US8133904B2 (en) * | 2007-09-07 | 2012-03-13 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity |
JP5379690B2 (ja) | 2007-09-28 | 2013-12-25 | 武田薬品工業株式会社 | 5員複素環化合物 |
WO2009064298A1 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders |
EP2242745A1 (de) * | 2008-02-07 | 2010-10-27 | Sanofi-Aventis | Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2288585A1 (en) * | 2008-03-04 | 2011-03-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine |
SG176464A1 (en) * | 2008-05-09 | 2011-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
AR072707A1 (es) | 2008-07-09 | 2010-09-15 | Sanofi Aventis | Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos |
US8592403B2 (en) | 2008-08-06 | 2013-11-26 | Pfizer Limited | Diazepine and diazocane compounds as MC4 agonists |
EP2346873A1 (en) * | 2008-10-08 | 2011-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrrolone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
WO2011023754A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
WO2011037793A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
WO2011153206A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
EP2611433A2 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
EP2611449A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
CN103189359A (zh) | 2010-09-01 | 2013-07-03 | 艾尼纳制药公司 | 5-ht2c激动剂的光学活性酸盐 |
KR20180118801A (ko) | 2010-09-01 | 2018-10-31 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 체중 관리에 유용한 5-ht2c 작동제의 변형-방출 투여 형태 |
CA2726085A1 (en) * | 2010-12-20 | 2012-06-20 | Bernard Le Foll | User of marihuana and compounds therein for treating obesity |
WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683698B1 (de) | 2011-03-08 | 2017-10-04 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8809324B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US20120282255A1 (en) * | 2011-04-07 | 2012-11-08 | Greg Plucinski | Methods and compositions for the treatment of alcoholism and alcohol dependence |
UY34591A (es) * | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
CN104321325B (zh) | 2012-05-24 | 2016-11-16 | 诺华股份有限公司 | 吡咯并吡咯烷酮化合物 |
JP6262732B2 (ja) | 2012-08-16 | 2018-01-17 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | N型カルシウムチャネル遮断剤としての置換ピラゾール |
AU2013302473B2 (en) | 2012-08-16 | 2017-08-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrrolopyrazoles as N-type calcium channel blockers |
MX2015004532A (es) | 2012-10-09 | 2016-01-20 | Arena Pharm Inc | Metodo de control del peso. |
US9403827B2 (en) | 2013-01-22 | 2016-08-02 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
US9556180B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction |
EA029312B1 (ru) | 2013-05-27 | 2018-03-30 | Новартис Аг | Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний |
CA2912991A1 (en) | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives and their use in the treatment of disease |
JP2016520118A (ja) | 2013-05-28 | 2016-07-11 | ノバルティス アーゲー | Bet阻害剤としてのピラゾロ−ピロリジン−4−オン誘導体および疾患の処置におけるその使用 |
US9453002B2 (en) | 2013-08-16 | 2016-09-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers |
JP2016537384A (ja) | 2013-11-21 | 2016-12-01 | ノバルティス アーゲー | ピロロピロロン誘導体およびbet阻害剤としてのその使用 |
BR112019025230A2 (pt) * | 2017-05-31 | 2020-06-16 | Chemocentryx, Inc. | Anéis 5-5 fundidos como inibidores de c5a |
BR112019025049A2 (pt) | 2017-05-31 | 2020-06-16 | Chemocentryx, Inc. | Anéis 6- 5 fundidos como inibidores de c5a |
US10828285B2 (en) * | 2017-12-22 | 2020-11-10 | Chemocentryx, Inc. | Diaryl substituted 6,5-fused ring compounds as C5aR inhibitors |
CA3086111A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Chemocentryx, Inc. | Diaryl substituted 5,5-fused ring compounds as c5ar inhibitors |
BR112020019822A2 (pt) * | 2018-04-02 | 2021-03-16 | Chemocentryx, Inc. | Profármacos de antagonistas bicíclicos fundidos de c5ar |
US10897925B2 (en) | 2018-07-27 | 2021-01-26 | Joseph Pandolfino | Articles and formulations for smoking products and vaporizers |
US20200035118A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Joseph Pandolfino | Methods and products to facilitate smokers switching to a tobacco heating product or e-cigarettes |
US11504416B2 (en) | 2018-09-04 | 2022-11-22 | Paw Power, Inc. | Formulation with cannabinoids |
US11839663B2 (en) * | 2019-09-30 | 2023-12-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radiolabelled MGL pet ligands |
CN117460731A (zh) * | 2021-06-11 | 2024-01-26 | 劲方医药科技(上海)有限公司 | 杂环内酰胺类化合物,其制法与医药上的用途 |
Family Cites Families (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US224970A (en) * | 1880-02-24 | Hand-tool for dressing millstones | ||
US3340269A (en) | 1964-09-08 | 1967-09-05 | Ciba Geigy Corp | 1-substituted 4-acyl-2, 3-dioxo-piperidine |
US3365459A (en) | 1964-09-08 | 1968-01-23 | Ciba Geigy Corp | Certain tetrahydro pyrazolo-pyridine and pyrazolo-piperidine derivatives |
US3423414A (en) | 1966-01-13 | 1969-01-21 | Ciba Geigy Corp | Pyrazolopyridines |
US3526633A (en) | 1968-03-06 | 1970-09-01 | American Cyanamid Co | Substituted 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo(3,4-c)pyrazoles |
DE3204713A1 (de) | 1982-02-11 | 1983-08-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminopyrazolverbindungen |
SU1069387A1 (ru) * | 1982-07-01 | 1985-11-30 | Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР | Дигидрохлорид 5-/ @ -( @ -анизил)- @ -оксиэтил/ 2-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо(4,5- @ )пиридина,обладающий спазмолитическим действием |
GB8613591D0 (en) | 1986-06-04 | 1986-07-09 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
US5078780A (en) | 1986-10-22 | 1992-01-07 | Ciba-Geigy Corporation | 1,5-diphenylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives for the protection of cultivated plants |
AU611437B2 (en) | 1987-05-29 | 1991-06-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same |
PH27357A (en) | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
FR2665898B1 (fr) | 1990-08-20 | 1994-03-11 | Sanofi | Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
CH681806A5 (ja) | 1991-03-19 | 1993-05-28 | Ciba Geigy Ag | |
FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
BR9406946A (pt) | 1993-07-06 | 1996-08-06 | Pfizer | Tetra-hidro-pirazolpiridinas bicíclicas |
FR2714057B1 (fr) | 1993-12-17 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5508300A (en) * | 1994-01-14 | 1996-04-16 | Pfizer Inc. | Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use |
US5596106A (en) | 1994-07-15 | 1997-01-21 | Eli Lilly And Company | Cannabinoid receptor antagonists |
FR2741621B1 (fr) | 1995-11-23 | 1998-02-13 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2742148B1 (fr) | 1995-12-08 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
JP2001508799A (ja) | 1997-01-21 | 2001-07-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規カンナビノイド受容体モジュレータ |
FR2758723B1 (fr) | 1997-01-28 | 1999-04-23 | Sanofi Sa | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
FR2761266B1 (fr) | 1997-03-28 | 1999-07-02 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates |
WO1999046267A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
IL141769A0 (en) | 1998-09-11 | 2002-03-10 | Aventis Pharma Sa | Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them |
FR2783246B1 (fr) | 1998-09-11 | 2000-11-17 | Aventis Pharma Sa | Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant |
FR2789079B3 (fr) | 1999-02-01 | 2001-03-02 | Sanofi Synthelabo | Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
WO2000063208A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Substituted imidazoles, their preparation and use |
FR2799124B1 (fr) | 1999-10-01 | 2004-08-13 | Sanofi Synthelabo | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
WO2001028557A1 (en) | 1999-10-18 | 2001-04-26 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
EP1224173B1 (en) | 1999-10-18 | 2005-10-12 | The University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
FR2800372B1 (fr) | 1999-11-03 | 2001-12-07 | Sanofi Synthelabo | Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant |
FR2800375B1 (fr) | 1999-11-03 | 2004-07-23 | Sanofi Synthelabo | Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
AU763356C (en) | 1999-12-27 | 2004-08-26 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
FR2804604B1 (fr) | 2000-02-09 | 2005-05-27 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac |
JP2004502642A (ja) | 2000-02-11 | 2004-01-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用 |
US6355631B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-12 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation |
US6479479B2 (en) | 2000-03-03 | 2002-11-12 | Aventis Pharma S.A. | Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6566356B2 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-20 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation |
ATE346047T1 (de) | 2000-03-23 | 2006-12-15 | Solvay Pharm Bv | 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer aktivität |
FR2809621B1 (fr) | 2000-05-12 | 2002-09-06 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques |
US20020019421A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-02-14 | Roni Biberman | Compositions and therapy for substance addiction |
US20020091114A1 (en) | 2000-10-04 | 2002-07-11 | Odile Piot-Grosjean | Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity |
CN1896076A (zh) | 2000-12-28 | 2007-01-17 | 小野药品工业株式会社 | 三杂环化合物和包括其作为活性组分的药物 |
CZ2003698A3 (cs) | 2001-03-22 | 2003-06-18 | Solvay Pharmaceuticals B. V. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty mající CB1-antagonistickou účinnost |
ITMI20011483A1 (it) | 2001-07-11 | 2003-01-11 | Res & Innovation Soc Coop A R | Uso di composti come antagonisti funzionali ai recettori centrali deicannabinoidi |
JP4558314B2 (ja) | 2001-07-20 | 2010-10-06 | ベーリンガー インゲルハイム (カナダ) リミテッド | ウイルスポリメラーゼインヒビター |
AU2002319627A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Merck And Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
FR2829027A1 (fr) | 2001-08-29 | 2003-03-07 | Aventis Pharma Sa | Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson |
FR2829028B1 (fr) | 2001-08-29 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de |
CA2457922A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-13 | University Of Connecticut | Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
CA2456606C (en) | 2001-09-21 | 2010-01-26 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
HUP0402113A3 (en) | 2001-09-21 | 2012-05-29 | Solvay Pharm Bv | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity, preparation and use thereof |
TWI231757B (en) | 2001-09-21 | 2005-05-01 | Solvay Pharm Bv | 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity |
US6509367B1 (en) | 2001-09-22 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists |
HN2002000266A (es) | 2001-09-24 | 2003-11-16 | Bayer Corp | Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad. |
ATE311386T1 (de) | 2001-09-24 | 2005-12-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Verfahren zur herstellung von 1,5,6,7- tetrahydropyrrolo(3,2-c)derivaten zur behandlung der fettleibigkeit |
CA2461144A1 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Preparation and use of pyrrole derivatives for treating obesity |
SE0104330D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
SE0104332D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
US20030139386A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Sophie Cote | Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives |
EP1482794A1 (en) | 2002-03-06 | 2004-12-08 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment or prevention of obesity |
EP1496838B1 (en) | 2002-03-12 | 2010-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amides |
AR038966A1 (es) | 2002-03-18 | 2005-02-02 | Solvay Pharm Bv | Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1 |
CA2479618A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-09 | William K. Hagmann | Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators |
ES2192494B1 (es) | 2002-03-27 | 2005-02-16 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Derivados de 1,2,4-triazol con propiedades cannabinoides. |
CA2479744A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Paul E. Finke | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
FR2837706A1 (fr) | 2002-03-28 | 2003-10-03 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles |
JP2005527586A (ja) | 2002-04-05 | 2005-09-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換アリールアミド |
FR2838439B1 (fr) | 2002-04-11 | 2005-05-20 | Sanofi Synthelabo | Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant |
AU2003223510B2 (en) | 2002-04-12 | 2008-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic amides |
US6825209B2 (en) | 2002-04-15 | 2004-11-30 | Research Triangle Institute | Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use |
ATE365740T1 (de) | 2002-05-10 | 2007-07-15 | Smithkline Beecham Corp | Substituierte pyrazolopyrimidine |
KR101008813B1 (ko) | 2002-08-02 | 2011-01-14 | 워쏘우 오르쏘페딕 인코포레이티드 | 수술 공간 조명용 시스템 및 기술 |
AU2003267728A1 (en) | 2002-10-18 | 2004-05-04 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7129239B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
US7247628B2 (en) | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7329658B2 (en) | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7176210B2 (en) | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7141669B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
US20040214856A1 (en) | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7268133B2 (en) | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
-
2004
- 2004-04-12 US US10/823,107 patent/US7145012B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-20 CN CNA2004800106829A patent/CN1777605A/zh active Pending
- 2004-04-20 WO PCT/IB2004/001482 patent/WO2004094429A1/en active Application Filing
- 2004-04-20 UA UAA200509932A patent/UA79369C2/uk unknown
- 2004-04-20 EP EP04728383A patent/EP1622909A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-20 AP AP2005003426A patent/AP2005003426A0/xx unknown
- 2004-04-20 JP JP2006506605A patent/JP3911285B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-20 KR KR1020057020095A patent/KR20060006057A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-20 AU AU2004232553A patent/AU2004232553A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-20 PE PE2004000388A patent/PE20050097A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-20 MX MXPA05011361A patent/MXPA05011361A/es unknown
- 2004-04-20 CA CA002523364A patent/CA2523364A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-20 OA OA1200500292A patent/OA13048A/en unknown
- 2004-04-20 EA EA200501430A patent/EA200501430A1/ru unknown
- 2004-04-20 BR BRPI0409701-7A patent/BRPI0409701A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-21 GT GT200400078A patent/GT200400078A/es unknown
- 2004-04-21 UY UY28277A patent/UY28277A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-21 AR ARP040101340A patent/AR044038A1/es unknown
- 2004-04-22 TW TW093111250A patent/TW200424207A/zh unknown
- 2004-04-22 CL CL200400860A patent/CL2004000860A1/es unknown
- 2004-04-22 PA PA20048601201A patent/PA8601201A1/es unknown
- 2004-04-23 NL NL1026028A patent/NL1026028C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-13 ZA ZA200507350A patent/ZA200507350B/xx unknown
- 2005-09-15 IS IS8032A patent/IS8032A/is unknown
- 2005-09-22 NO NO20054407A patent/NO20054407L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-10-21 MA MA28566A patent/MA27767A1/fr unknown
- 2005-10-21 TN TNP2005000271A patent/TNSN05271A1/fr unknown
- 2005-10-21 EC EC2005006116A patent/ECSP056116A/es unknown
- 2005-10-21 CO CO05106975A patent/CO5640111A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-12 US US11/433,171 patent/US7230024B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-12 US US11/433,848 patent/US7241788B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-18 JP JP2006283916A patent/JP2007084553A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3911285B2 (ja) | カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用 | |
JP3893141B2 (ja) | カンナビノイド受容体リガンドとその使用 | |
EP1622903B1 (en) | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof | |
US7141669B2 (en) | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof | |
US7232823B2 (en) | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof | |
US7176210B2 (en) | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof | |
JP4041153B2 (ja) | カンナビノイド受容体リガンドとその使用 | |
JP2006527759A (ja) | カンナビノイド受容体リガンドとしてのピリミジン誘導体 | |
WO2005061507A1 (en) | Bicyclic pyrazol-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof | |
WO2005061506A1 (en) | Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof | |
WO2005061505A1 (en) | Bicyclic imidazolyl pyrimidin-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof | |
WO2005061504A1 (en) | Bicyclic pyridazinone cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060720 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060914 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061018 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20061130 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070105 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070126 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |