CN117460731A - 杂环内酰胺类化合物，其制法与医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

一种对RIPK1具有抑制作用的杂环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，如式(I)所示，式中各基团的定义详见说明书。此外，还公开了包含该化合物的药物组合物，及其在制备治疗RIPK1相关疾病或病症药物中的应用。

Description

杂环内酰胺类化合物，其制法与医药上的用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种杂环内酰胺类化合物，及其作为RIPK1抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
背景技术
受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶是一种涉及先天免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1激酶是一种包含蛋白的RHIM结构域，其具有N端激酶结构域和C端死亡结构域。RIP1死亡结构域介导与其他包含死亡结构域的蛋白的相互作用，所述蛋白包括Fas和TNFR-1，TRAIL-R1和TRAIL-R2和TRADD，而RHIM结构域对结合其他包含RHIM结构域的蛋白非常关键，所述蛋白如TRIF，DAI和RIP3，并通过这些相互作用实现其众多作用。
RIP1在细胞信号传导中的作用已经在不同条件下进行了评估(包括TLR3，TLR4，TRAIL，FAS)，但是在死亡受体TNFR1下游介导信号中能够获得最佳理解。通过TNF实现TNFR衔接，导致低聚反应，将多种蛋白，包括线性K63连接的多泛素化RIP1，TRAF2/5，TRADD和cIAPs，募集至受体的胞质尾区。依赖于RIP1的这种复合物作为支架蛋白(即非激酶依赖性)，称作复合物I，它通过激活NFκB和MAP激酶通路为促存活信号传导提供了一个平台。另外，在促进RIP1脱泛素的条件下，TNF与其受体结合(通过例如A20和CYLD蛋白或cIAP抑制)，将导致受体内化和复合物II或DISC(死亡诱导信号复合物)的形成。DISC(包括RIP1、TRADD、FADD和半胱天冬酶8)的形成，导致半胱天冬酶8的激活，还以非RIP1激酶依赖性方式开始程序性凋亡细胞死亡((2012)FEBS J278,877-887)。细胞凋亡很大程度上是一种静止形式的细胞死亡，其参与例如发育和细胞体内稳态等常规过程。
在DISC形成和RIP3表达，但是细胞凋亡被抑制的条件下(如FADD/半胱天冬酶8缺失、半胱天冬酶抑制或病毒感染)，就可能存在第三种RIP1激酶依赖性。现在，RIP3可以进入这种复合物，通过RIP1实现磷酸化，通过MLKL和PGAM5激活开始不依赖半胱天冬酶的程序性坏死细胞凋亡。与细胞凋亡相反，程序性坏死(不要与非程序性被动坏死混淆)导致从细胞释放危险相关分子模式(DAMP)。这些DAMP能够向周围细胞和组织提供一种“危险信号”，诱发促炎反应，包括炎性体激活、细胞因子生成和细胞募集反应。
通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)已经证明，RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的调节异常与各种炎症有关。RIP3敲除小鼠已经显示对炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，银屑病，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死，色素性视网膜炎，蛙皮素诱导的急性胰腺炎和败血症/全身炎症反应综合症具有保护作用。已经显示Necrostatin-1能有效缓解缺血性脑损伤，视网膜缺血/再灌注损伤，亨廷顿氏病，肾缺血再灌注损伤，顺铂诱导的肾损伤和创伤性脑损伤。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其他疾病或病症包括，血液和实体器官恶性肿瘤，细菌感染和病毒感染(包括但不限于结核病和流感)和溶酶体贮积症(尤其是戈谢病)。
一种有效的、选择性的、小分子的RIP1激酶活性抑制剂，能够阻断RIP1依赖性细胞坏死，从而能够为与DAMP、细胞死亡和/或炎症有关的疾病或事件提供治疗效果。
发明内容
本发明提供了一种杂环内酰胺类化合物，其作为RIPK1抑制剂，具有活性高且毒副 作用低等优点。
第一方面，本发明提供了一种杂环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，所述化合物的结构如式(I)所示：
式中，
R 1为氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基、C 6-14芳基或5至14元杂芳基；所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基、C 6-14芳基、5至14元杂芳基可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的取代基取代；
R 2为C 6-14芳基、5至14元杂芳基、C 3-12环烷基或3至14元杂环烷基；其中，所述C 6-14芳基、5至14元杂芳基、C 3-12环烷基或3至14元杂环烷基可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的基团取代；
L 1为一键、O、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-NR 3-、-(C(R 4R 5)) m1-、-C(R 4R 5)-O-、-C(R 4R 5)-S-、-C(R 4R 5)-NH-；其中，m1是1或2；R 3为H或C 1-6烷基；各个R 4、R 5相同或不同，且各自独立地为H、羟基、卤素、C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基；或者其中一个碳原子上的R 4、R 5与和它们相连的碳原子共同构成环丙基、环丁基或环戊基；
L 2为一键、-(C(R 6R 7)) m2-、-C(R 6R 7)-C(＝O)-或-(C(R 6R 7)) m2-O-；其中，m2为1或2；各个R 6、R 7相同或不同，且各自独立地为H、羟基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或C 3-12环烷基；或者其中一个碳原子上的R 6、R 7与和它们相连的碳原子共同构成环丙基、环丁基或环戊基；
条件是当R 1为C 6-14芳基或5至14元杂芳基时，L 2不为一键；
环A和环B稠合形成双环环系；n为0、1或2；环A为5至7元含氮杂环；环B为5至6元杂芳环；其中，环A可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的基团取代；环B可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的基团取代；
所述的S组取代基包括：氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、羟基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-12环烷基、C 3-10环烯基、C 6-14芳基、5至14元杂芳基、3至14元杂环烷基、C 6-14芳基-O-、C 6-14芳基-C 1-4烷基-O-、5至14元杂芳基-O-、3至14元杂环烷基-O-、C 1-6烷基-C(＝O)O-、C 6-14芳基-C(＝O)O-、C 1-6烷氧基-C(＝O)O-、5至14元杂芳基-C(＝O)O-、3至14元杂环烷基-C(＝O)O-、N(R 8R 9)-C(＝O)O-、N(R 8R 9)-C(＝O)O-、C 1-6烷基-磺酰氧基、C 6-14芳基-磺酰氧基、甲酰基、C 1-6烷基-C(＝O)-、C 6-14芳基-C(＝O)-、5至14元杂芳基-C(＝O)-、3至14元杂环烷基-C(＝O)-、C 1-6烷氧基-C(＝O)-、C 6-14芳基-OC(＝O)-、C 6-14芳基-C 1-4烷基-O-C(＝O)-、N(R 8R 9)-C(＝O)-、N(R 8R 9)-C(＝S)-、C 1-6烷基磺酰基、C 6-14芳基磺酰基、5至14元杂芳基磺酰基、C 1-6烷基亚磺酰基、C 6-14芳基亚磺酰基、5至14元杂芳基亚磺酰基、-N(R 8R 9)；其中，各个R 8、R 9各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 6-14芳基、5至14元杂芳基、3至14元杂环烷基、C 6-14芳基-C 1-4烷基-、甲酰基、C 1-6烷基-C(＝O)-C 6-14芳基-C(＝O)-、C 1-6烷氧基-C(＝O)-、C 6-14芳基-C 1-4烷基-O-C(＝O)-、C 1-6烷基磺酰基、C 6-14芳基磺酰基；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-12环烷基、C 3-10环烯基、C 6-14芳基、5至14元杂芳基、3至14元杂环烷基任选地被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、羟基、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基。
在一实施例中，所述化合物的结构如式(I-1)所示：
其中，R 1、L 1、R 2、L 2如式(I)所定义；Ra选自S组取代基中的基团；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，Ra选自：氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3至4元杂环烷基。优选地，Ra选自：氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基。优选地，Ra选自：氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、环丙基。
在一实施例中，所述化合物的结构如式(I-2)所示
其中，R 1、L 1、R 2、L 2如式(I)所定义。
在一实施例中，所述化合物的结构如式(I-3)所示：
其中，R 1、L 1、R 2、L 2如式(I)所定义；Ra、Rb选自S组取代基中的基团；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，各个Ra、Rb各自独立地选自：氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基。优选地，各个Ra、Rb各自独立地选自：氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基。优选地，各个Ra、Rb各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、环丙基。
在一实施例中，所述化合物的结构如式(I-4)所示：
其中，R 1、L 1、R 2、L 2如式(I)所定义；Ra、Rb选自S组取代基中的基团；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，各个Ra、Rb各自独立地选自：氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基。优选地，各个Ra、Rb各自独立地选自：氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基。优选地，各个Ra、Rb各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、环丙基。
在一实施例中，所述化合物的结构如式(I-5)所示：
其中，R 1、L 1、R 2、L 2如式(I)所定义；Ra选自S组取代基中的基团；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，Ra选自：氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基。优选地，Ra选自：氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基。优选地，Ra选自：氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、环丙基。
在一实施例中，L 2为一键时，R 1为C 3-12环烷基或3至14元杂环烷基；所述的C 3-12环烷基或3至14元杂环烷基可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的取代基取代；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，L 2为一键时，R 1为哌啶或四氢吡喃；所述的哌啶或四氢吡喃可任选地被1个或2个独立地选自S组取代基的取代基取代；所述S组取代基包括：氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、羟基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、苯基。
在一实施例中，L 2为-(C(R 6R 7)) m2-、-C(R 6R 7)-C(＝O)-或-(C(R 6R 7)) m2-O-时，R 1为氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基、C 6-14芳基或5至14元杂芳基；所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基、C 6-14芳基、5至14元杂芳基可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的取代基取代；R 6、R 7、m2、S组取代基各自定义如式(I)所定义。
在一实施例中，L 2为-(C(R 6R 7)) m2-、-C(R 6R 7)-C(＝O)-或-(C(R 6R 7)) m2-O-时，R 1为氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、苯基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、哌啶基或吡啶基；所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、苯基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、哌啶基或吡啶基可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的取代基取代；R 6、R 7、m2、S组取代基各自定义如式(I)所定义。
在一实施例中，L 2为-(C(R 6R 7)) m2-、-C(R 6R 7)-C(＝O)-或-(C(R 6R 7)) m2-O-时，R 1为氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、苯基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、哌啶基或吡啶基；所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、苯基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、哌啶基或吡啶基可任选地被1个或2个独立地选自S组取代基的取代基取代；所述S组取代基包括：氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、羟基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；R 6、R 7、m2各自定义如式(I)所定义。
在一实施例中，L 2为-(C(R 6R 7)) m2-、-C(R 6R 7)-C(＝O)-或-(C(R 6R 7)) m2-O-时，R 1为氢、氰基、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙基、苯基、四氢吡喃、二氟代氮杂环丁基、哌啶、吡啶基、4-氰基吡啶基；R 6、R 7、m2各自定义如式(I)所定义。
在一实施例中，L 2为-(C(R 6R 7)) m2-时，L 2为-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-、-CH(CH 2CH 3)-、-CH 2CH(CH 3)-、-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 2CH 3)-、-CH(CH 2CH 3)CH 2-、-CH(环丙基)-、-CH 2CH(环丙基)-、-CH(环丙基)CH 2-。
在一实施例中，L 2为-C(R 6R 7)-C(＝O)-时，L 2为-C(＝O)-或-CH 2C(＝O)-。
在一实施例中，L 2为-(C(R 6R 7)) m2-时，L 2为-CR 6R 7-或-CH 2-CR 6R 7-；其中R 6、R 7与和它们相连的碳原子共同构成环丙基、环丁基或环戊基。
在一实施例中，L 2为-(C(R 6R 7)) m2-O-时，L 2为-CH 2-O-、-CH 2CH 2-O-、-CH(CH 3)-O-、-C(CH 3) 2-O-、-CH(CH 2CH 3)-O-、-CH 2CH(CH 3)-O-、-CH(CH 3)CH 2-O-、-CH 2CH(CH 2CH 3)-O-、-CH(CH 2CH 3)CH 2-O-、-CH(环丙基)-O-、-CH 2CH(环丙基)-O-、-CH(环丙基)CH 2-O-。
在一实施例中，环A为哌啶、吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、四氢吡啶或氮杂环庚烷；且环A可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的基团取代；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，环B为5至6元含氮单环杂芳环；且环B可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的基团取代；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，环B为吡唑、三唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑或吡啶；且环B可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的基团取代；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，环B为吡唑、三唑或咪唑；且环B可任选地被1或2个独立地选自S组取代基的基团取代。所述S组取代基包括：氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基；优选地，所述S组取代基包括：卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基。
在一实施例中，环A和环B稠合形成双环环系；所述双环环系选自下组：
其中，各个Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为选自S组取代基中的基团；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，各个Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自：氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基。优选地，各个Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自：氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基。优选地，各个Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、环丙基。
在一实施例中，R 2为C 6-14芳基；所述的C 6-14芳基为苯基、萘基或为苯基与一个非芳香环稠合形成的9或10元芳香稠合双环；所述的非芳香环为3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基或3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基；其中，所述的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮；所述的3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述苯基、萘基或9或10元芳香稠合双环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，R 2为苯基；所述苯基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自 S组取代基所取代；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，R 2为苯基；所述苯基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；所述S组取代基包括：卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 2-6烯基、卤代C 2-6炔基、卤代C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷硫基。
在一实施例中，R 2为苯基；所述苯基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自S组取代基所取代；所述S组取代基包括：卤素、氰基、羟基、羧基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在一实施例中，R 2为苯基、2-取代基-苯基、3-取代基-苯基、4-取代基-苯基、2,3-二取代基-苯基、2,4-二取代基-苯基、2,5-二取代基-苯基、2,6-二取代基-苯基、3,4-二取代基-苯基、3,5-二取代基-苯基、3,6-二取代基-苯基、2,3,4-三取代基-苯基、2,3,5-三取代基-苯基、2,3,6-三取代基-苯基、2,4,5-三取代基-苯基、2,4,6-三取代基-苯基、2,5,6-三取代基-苯基；所述取代基各自独立地选自S组取代基；所述S组取代基包括：卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 2-6烯基、卤代C 2-6炔基、卤代C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷硫基。优选地，所述S组取代基包括：卤素、氰基、羟基、羧基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在一实施例中，R 2为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,5,6-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,4,6-三氯苯基、2,4,5-三氯苯基、2,5,6-三氯苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-酰胺基苯基、3-酰胺基苯基、4-酰胺基苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氟-6-甲基-苯基、2-氟-3-氰基-苯基、2-氟-4-氰基-苯基、2-氟-5-氰基-苯基、2-氟-6-氰基-苯基、3-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-5-甲基-苯基、3-氟-6-甲基-苯基、3-氟-2-氰基-苯基、3-氟-4-氰基-苯基、3-氟-5-氰基-苯基、3-氟-6-氰基-苯基、2-氯-3-甲基-苯基、2-氯-4-甲基-苯基、2-氯-5-甲基-苯基、2-氯-6-甲基-苯基、2-氯-3-氰基-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、2-氯-5-氰基-苯基、2-氯-6-氰基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-5-甲基-苯基、3-氯-6-甲基-苯基、3-氯-2-氰基-苯基、3-氯-4-氰基-苯基、3-氯-5-氰基-苯基、3-氯-6-氰基-苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基。
在一实施例中，R 2为5至14元杂芳基；所述的5至14元杂芳基为5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，R 2为5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基选自下组：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；所述5或6元单环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义如式(I)所定义。优选地，所述S组取代基包括：氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基。优选地，所述S组取代基包括：氢、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基。优选地，所述S组取代基包括：氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、环丙基。
在一实施例中，R 2为5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基选自下组：呋喃、噁唑、吡啶、嘧啶或吡唑；所述5或6元单环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义如式(I)所定义。优选地，所述S组取代基包括：氢、 氘、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基。优选地，所述S组取代基包括：氢、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基。优选地，所述S组取代基包括：氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、环丙基。
在一实施例中，R 2为5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基选自下组：吡啶-2-基-、吡啶-3-基-、吡啶-4-基-、嘧啶-2-基-、吡唑-3基-、吡唑-4-基-、吡唑-5-基-；所述5或6元单环杂芳基为未取代的或被1个或2个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义如式(I)所定义。优选地，所述S组取代基包括：氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基。优选地，所述S组取代基包括：氢、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基。优选地，所述S组取代基包括：氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、环丙基。
在一实施例中，R 2为吡啶-2-基-、吡啶-3-基-、吡啶-4-基-、嘧啶、吡唑、吡唑-3基-、吡唑-4-基-、吡唑-5-基-、1-甲基-吡唑-4-基-、1-甲基-吡唑-3-基-、1-甲基-吡唑-5-基-、3-氟-吡啶-2-基-、4-氟-吡啶-2-基-、5-氟-吡啶-2-基-、6-氟-吡啶-2-基-、2-氟-吡啶-3-基-、4-氟-吡啶-3-基-、5-氟-吡啶-3-基-、6-氟-吡啶-3-基-、3-氯-吡啶-2-基-、4-氯-吡啶-2-基-、5-氯-吡啶-2-基-、6-氯-吡啶-2-基-、2-氯-吡啶-3-基-、4-氯-吡啶-3-基-、5-氯-吡啶-3-基-、6-氯-吡啶-3-基-、3-甲基-吡啶-2-基-、4-甲基-吡啶-2-基-、5-甲基-吡啶-2-基-、6-甲基-吡啶-2-基-、2-甲基-吡啶-3-基-、4-甲基-吡啶-3-基-、5-甲基-吡啶-3-基-、6-甲基-吡啶-3-基-、3-氟-嘧啶-2-基-、5-氟-嘧啶-2-基-、6-氟-嘧啶-2-基-、3-甲基-嘧啶-2-基-、5-甲基-嘧啶-2-基-、6-甲基-嘧啶-2-基-、3-甲基-嘧啶-2-基-、5-甲基-嘧啶-2-基-、6-甲基-嘧啶-2-基-、3-甲基-嘧啶-2-基-、5-甲基-嘧啶-2-基-、6-甲基-嘧啶-2-基-。
在一实施例中，R 2为5至14元杂芳基，所述的5至14元杂芳基为苯基与5或6元单环杂芳基稠合形成的9或10元双环杂芳基；所述9或10元双环杂芳基选自：苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉；所述9或10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，R 2为5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基为5或6元单环杂芳基与5或6元单环杂芳基稠合形成的8至10元双环杂芳基；所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，所述的5或6元单环杂芳基与5或6元单环杂芳基稠合形成的8至10元双环杂芳基选自：吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶；所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，R 2为5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基为5或6元单环杂芳基与一个非芳香环稠合形成的8至10元双环杂芳基；所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义如式(I)所定义；所述的非芳香环为3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基或3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基；其中，所述的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉 -2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮；所述的3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在一实施例中，所述8至10元双环杂芳基选自：苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并嘧啶、萘啶。
在一实施例中，R 2为5至6元杂环烷基；所述5至6元杂环烷基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，R 2为5至6元杂环烷基；所述5至6元杂环烷基选自：噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮；所述5至6元杂环烷基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义如式(I)所定义。
在一实施例中，R 2为5至6元杂环烷基；所述5至6元杂环烷基选自：四氢吡喃、四氢呋喃、四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物、四氢噻吩1,1-二氧化物、氧杂环丁烷、1,4-二氧六环；所述5至6元杂环烷基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义如式(I)所定义。优选地，所述S组取代基包括：氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基。优选地，所述S组取代基包括：氢、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基。优选地，所述S组取代基包括：氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、环丙基。
在一实施例中，R 2为C 3-12环烷基；所述C 3-12环烷基选自下组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在一实施例中，R 2为C 3-12环烷基；所述C 3-12环烷基选自下组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基为未取代的或被1个或2个各自独立地选自S组取代基所取代；所述S组取代基包括：氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基。优选地，所述S组取代基包括：氢、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基。优选地，所述S组取代基包括：氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、环丙基。
如本文所用的“取代”可以在基团的任意一个可以被取代的位置上进行取代，例如1位、2位、3位、4位等。
在一实施例中，L 1为-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(CF 3)-或-CH(CH 3)-。
在一实施例中，R 1-L 2选自下组：
在一实施例中，所述S组取代基包括：氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、羟基、羧基、任选卤代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 3-10环烯基、C 6-14芳基、任选卤代的C 1-6烷氧基、苯基-O-、萘基-O-、苄基-O-、吡啶基-O-、吗啉基-O-、哌啶基-O-、乙基-C(＝O)O-、丙基-C(＝O)O-、苯基-C(＝O)O-、1-萘基-C(＝O)O-、2-萘基-C(＝O)O-、甲氧基-C(＝O)O-、乙氧基-C(＝O)O-、丙氧基-C(＝O)O-、丁氧基-C(＝O)O-、甲氨基-C(＝O)O-、乙氨基-C(＝O)O-、二甲基氨基-C(＝O)O-、二乙基氨基-C(＝O)O-、苯氨基-C(＝O)O-、萘氨基-C(＝O)O-、烟酰氧基、吗啉基-C(＝O)O-、哌啶基-C(＝O)O-、甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、任选卤代的C 1-6烷硫基、5至14元杂芳基、3至14元杂环烷基、甲酰基、任选卤代的C 1-6烷基-C(＝O)-、C 6-14芳基-C(＝O)-、5至14元杂芳基-C(＝O)-、3至14元杂环烷基-C(＝O)-、C 1-6烷氧基-C(＝O)-、苯氧基-C(＝O)-、1-萘氧基-C(＝O)-、2-萘氧基-C(＝O)-、苄氧基-C(＝O)-、苯基-乙基-OC(＝O)-、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单或二-C 1-6烷基-氨基甲酰基、苯氨基甲酰基、吡啶氨基甲酰基、噻吩氨基甲酰基、吗啉氨基甲酰基、哌啶氨基甲酰基、任选卤代的C 1-6烷基磺酰基、苯基磺酰基、甲苯基磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基、吡啶磺酰基、噻吩磺酰基、任选卤代的C 1-6烷基亚磺酰基、苯亚磺酰基、1-萘亚磺酰基、2-萘亚磺酰基、吡啶亚磺酰基、噻吩亚磺酰基、氨基、甲基氨基、乙氨基、丙氨基、异丙胺基、丁胺基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、苯氨基、吡啶氨基、苄氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基，N-乙酰基-N-甲基氨基、苯基-C(＝O)NH-、萘基-C(＝O)NH-、甲氧基-C(＝O)NH-、乙氧基-C(＝O)NH-、丙氧基-C(＝O)NH-、丁氧基-C(＝O)NH-、叔丁氧基-C(＝O)NH--、苄氧基-C(＝O)NH-、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基。
在一实施例中，所述S组取代基包括：氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基。优选地，所述S组取代基包括：氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基。优选地，所述S组取代基包括：氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、环丙基。
在一实施例中，任一基团中，所述5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
在一实施例中，任一基团中，所述5或6元单环杂芳基选自：
在一实施例中，式(I)化合物选自表A中的化合物；
表A
在一实施例中，式(I)化合物选自本申请实施例所制备的化合物。例如选自化合物Z1至Z26。
第二方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
第三方面，本发明提供了本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或本发明第二方面所述的药物组合物在制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途。
在一实施例中，所述疾病选自下组：中风、炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，类风湿性关节炎，NASH和心力衰竭。
第四方面，本发明提供了本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或本发明第二方面所述的药物组合物作为制备RIPK1选择性抑制剂的用途，所述RIPK1选择性抑制剂用于治疗RIPK1相关疾病或病症。
在一实施例中，所述RIPK1相关疾病或病症包括但不限于炎性疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎，炎性肠病，哮喘，移植物抗宿主病，慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，例如格雷夫斯病，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，牛皮癣；破坏性骨病，如骨吸收疾病，骨关节炎，骨质疏松症，多发性骨髓瘤相关性骨病；增生性疾病，如急性髓性白血病，慢性粒细胞白血病；血管生成障碍，如血管生成障碍，包括实体瘤，眼部新生血管和婴儿 血管瘤；感染性疾病，如败血症，感染性休克和志贺氏菌病；神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症，脑缺血或由创伤性损伤引起的神经退行性疾病，肿瘤和病毒性疾病，如转移性黑色素瘤，卡波西氏肉瘤，多发性骨髓瘤，HIV感染和CMV视网膜炎，艾滋病。
在一实施例中，所述RIPK1相关疾病或病症包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)，哮喘，过敏症，成人呼吸窘迫综合征，慢性阻塞性肺病，肾小球肾炎，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，慢性甲状腺炎，格雷夫斯病，自身免疫性胃炎，糖尿病，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性中性粒细胞减少症，血小板减少症，特应性皮炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，肌萎缩侧索硬化症，多发性硬化症，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，移植物抗宿主病，内毒素引起的炎症反应，结核，动脉粥样硬化，肌肉变性，恶病质，银屑病关节炎，瑞特综合征，痛风，创伤性关节炎，风疹关节炎，急性滑膜炎，胰腺β细胞病；以大量中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎和其他关节炎病症，脑疟疾，慢性肺部炎症，矽肺病，肺肉瘤病，骨吸收疾病，同种异体移植排斥，感染引起的发热和肌痛，继发于感染的恶病质，类黄体形成，瘢痕组织形成，溃疡结肠炎，发热，流行性感冒，骨质疏松症，骨关节炎，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，转移性黑色素瘤，卡波西氏肉瘤，多发性骨髓瘤，败血症，感染性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默病，帕金森病，脑缺血或创伤性损伤引起的神经退行性疾病；血管生成障碍包括实体瘤，眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎，乙型肝炎和丙型肝炎)，艾滋病毒感染和CMV视网膜炎，艾滋病，ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风，心肌缺血，中风心脏病发作，器官缺血，血管增生，心脏和肾脏再灌注损伤，血栓形成，心脏肥大，凝血酶诱导的血小板聚集，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，与前列腺素内过氧化物酶合成酶-2相关的病症和寻常型天疱疮。
在一实施例中，所述RIPK1相关疾病或病症选自：中风、炎性肠病，克罗恩病和溃疡性结肠炎，同种异体移植排斥，类风湿性关节炎，牛皮癣，强直性脊柱炎，银屑病关节炎和寻常型天疱疮。或者优选的病症选自缺血再灌注损伤，包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤。
第五方面，本发明提供了本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药的制备方法，其中，所述制备方法包括选自以下方案的步骤：
方案A：
(1)制备得到具有B环的中间体I；
(2)所述中间体I通过闭环反应形成A环，从而得到式(I)所示的化合物；
其中，R’选自氢或C 1-3烷基；或
方案B：
(1)制备得到中间体II；
(2)所述中间体II与相应的R 1-L 2-X反应，从而得到式(I)所示的化合物，其中，X表示卤素，优选地，X选自F、Cl、Br、I，优选地，X为Cl。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
术语定义
如本文所用，术语“杂原子”选自氮、氧或硫。其中，氮上可任选地被取代；硫上也任选地被取代，例如氧代，即形成S(O) t3(其中t3是整数0至2)。
如本文所用，当烷基等基团位于结构式中间时，该基团为亚基。例如，烷基为亚烷基等。
如本文所用，术语“烷基”指链状(直链或支链的)饱和脂肪族烃基。术语“烷基”可以为包含1至20个碳原子的直链或支链烷基(C 1-20烷基)，优选含有1至12个碳原子的烷基(C 1-12烷基)，更优选含有1至6个碳原子的低级烷基(C 1-6烷基)，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。更优选的是含有1至3个碳原子的低级烷基(C 1-3烷基)，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基。术语“环烷基”可以为包含3至12个碳原子的环烷基(C 3-12环烷基)，更优选包含3至10个碳原子的环烷基(C 3-10环烷基)，更优选包含3至6个碳原子的环烷基(C 3-6环烷基)。所述环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。
当环烷基为单环环烷基时，优选为包含3至8个环碳原子(即3至8元或C 3-8)的单环环烷基，本文中“C 3-8单环环烷基”与“C 3-8环烷基”可以互换使用，更优选包含3至6个环碳原子(即C 3-6)的单环环烷基，单环环烷基(或C 3-6环烷基)的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮等。
当环烷基为多环环烷基时，多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
如本文所用，术语“螺环烷基”指饱和或部分不饱和多环环状烃基，体系中的环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)。术语“饱和的螺环烷基”是指螺环烷基中没有不饱和键。术语“部分不饱和的螺环烷基”是指螺环烷基中，每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。术语“螺环烷基”可以为包含5至12个环碳原子(C 5-12)的螺环烷基，其中单环之间共用一个碳原子(称螺原子)。优选为6至12元螺环烷基，更优选为7至11元螺环烷基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基，更优选为7元(4元单环/4元单环)、8元(4元单环/5元单环)、9元(4元单环/6元单环，5元单环/5元单环)、10元(5元单环/6元单环)或11元(6元单环/6元单环)单螺环烷基。螺环烷基(或7至11元螺环烷基)的非限制性实例包括：
如本文所用，术语“稠环烷基”是指饱和或部分不饱和多环环状烃基，体系中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子。术语“饱和的稠环烷基”是指稠环烷基中没有不 饱和键。术语“部分不饱和的稠环烷基”是指稠环烷基中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。术语“稠环烷基”可以为包含5至12个环碳原子(即C 5-12)的稠环烷基。优选为6至12元稠环烷基，更优选为6至10元稠环烷基。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环，更优选为8元(5元单环与5元单环稠合)、9元(5元单环与6元单环稠合)或10元(6元单环与6元单环稠合)双环稠环烷基。稠环烷基(或6至10元稠环烷基)的非限制性实例包括：
如本文所用，术语“桥环烷基”指饱和或部分不饱和多环环状烃基，体系中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子。术语“饱和的桥环烷基”是指桥环烷基中没有不饱和键。术语“部分不饱和的桥环烷基”是指桥环烷基中有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。术语“桥环烷基”可以为包含5至12个环碳原子(即C 5-12)的桥环烷基。优选为6至12元桥环烷基，更优选为7至10元桥环烷基。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基环，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“C 2-6烯基”指由2至6个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，更优选为由2至4个碳原子和1到2个碳-碳双键组成的C 2-4烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“C 2-6炔基”指由2至6个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，更优选为由2至4个碳原子和1到2个碳-碳三键组成的C 2-4炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“杂环烷基”和“杂环烷基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，且其中一个或多个(优选为1至4个或1至3个或1至2个)环原子为选自氮、氧或S(O) t3(其中t3是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。术语“杂环烷基”可以为包含3至14个环原子(即3至14元)的杂环烷基；优选3至12元杂环烷基；更优选3至10元杂环烷基，更优选3至6元杂环烷基；其中一个或多个(优选为1至4个)环原子为选自氮、氧或S(O) t3(其中t3是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的任何一种取代基)。所述杂环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。
如本文所用，“3至14元杂环烷基”、“3至12元杂环烷基”、“3至10元杂环烷基”或“3至6元杂环烷基”中，当这些杂环烷基为3元杂环烷基且只含有1个杂原子作为环原子时， 该杂原子不为氮原子。
当杂环烷基为单环杂环烷基时，所述单环杂环烷基是饱和或部分不饱和的，优选包含3至8个环原子(即3至8元)，其中1个、2个或3个是杂原子的单环杂环烷基。更优选包含3至6个环原子(即3至6元)，其中1个、2个或3个是杂原子的单环杂环烷基。最优选包含5或6个环原子(即5或6元)，其中1个、2个或3个是杂原子的单环杂环烷基。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(O) t3，t3是整数0至2)。所述单环杂环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。单环杂环烷基的非限制性实例包括：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢噁唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氢-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶等。
如本文所用，“3至6元单杂环”或“3至6元单环杂环烷基”可互换使用，是指3至6元饱和或部分不饱和单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或S(O) t5(其中t5是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选4至6元，更优选5至6元。所述单杂环的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。3至6元单杂环的实例包括(但不限于)氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、吡咯啉、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶等。3至6元单环杂环烷基或4至6元单环杂环烷基非限制性实例包括：
上述单环杂环烷基上相连的2个环原子，包括C-C、N-C均可任选地与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环烷基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环，与其他环形成稠合环的单环杂环烷基上相连的2个环原子优选地为C-C。
如本文所用，“3至6元含氮杂环烷基”是指所述3至6元杂环烷基中的一个环原子必须为氮原子，其余的环原子全部为碳原子或者其余的环原子中的0个、1个或2个环原子各自独立地为选自氮、氧或硫的杂原子。
当杂环烷基为多环杂环烷基时，杂环烷基包括螺杂环烷基、稠杂环烷基和桥杂环烷基。
如本文所用，术语“螺杂环烷基”指饱和或部分不饱和的多环杂环烷基，体系中单环之间共用一个原子(称螺原子)，其中一个或多个(例如，1至4个或1至3个或1至2个)环原子为选自氮、氧或S(O) t4(其中t4是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。术语“饱和螺杂环烷基”是指螺杂环烷基体系中没有任何不饱和键。术语“部分不饱和螺杂环烷基”是指螺杂环烷基体系中的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。术语“螺杂环烷基”可以为包含5至14个环原子(即5至14元)的螺杂环烷基，其中的3至8元(即包含3至8个环原子)单环之间共用一个原子(称螺原子)，优选为6至14元螺杂环烷基，更优选为7至11元螺杂环烷基；其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) t4(其中t4是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环烷基分为单螺杂环烷基、双螺杂环烷基或多螺杂环烷基，优选为单螺杂环烷基和双螺杂环烷基。更优选为7元(4元单环/4元单环)、8元(4元单环/5元单环)、9元(4元单环/6元单环，5元单环/5元单环)、10元(5元单环/6元单环)或11元(6元单环/6元单环)单螺杂环烷基。螺杂环烷基的非限制性实例包括：
如本文所用，术语“稠杂环烷基”指饱和或部分不饱和的多环杂环烷基，体系中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子，且体系中的一个或多个(例如，1至4个或1至3个或1至2个)环原子为选自氮、氧或S(O) t4(其中t4是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。术语“饱和稠杂环烷基”是指稠杂环烷基体系中没有任何不饱和键。术语“部分不饱和稠杂环烷基”是指稠杂环烷基体系中的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。术语“稠杂环烷基”可以为包含5至14个环原子(即5至14元)的稠杂环烷基，优选为6至14元稠杂环烷基，更优选为6至10元稠杂环烷基，更优选为8至10元稠杂环烷基；体系中的一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) t4(其中t4是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为8元(5元单环与5元单环稠合)、9元(5元单环与6元单环稠合)或10元(6元单环与6元单环稠合)双环稠杂环烷基。稠杂环烷基的非限制性实例包括：
如本文所用，术语“桥杂环烷基”指饱和或部分不饱和的多环杂环烷基，体系中任意两个环共用两个不直接连接的原子，其中一个或多个(例如，1至4个或1至3个或1至2个)环原子为选自氮、氧或S(O) t3其中t3是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。术语“饱和桥杂环烷基”是指桥杂环烷基体系中没有任何不饱和键。术语“部分不饱和桥杂环烷基”是指桥杂环烷基体系中的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。术语“桥杂环烷基”可以为包含5至14个环原子(即5至14元)的桥杂环烷基，优选为6至14元桥杂环烷基，更优选为7至10元桥杂环烷基；其中一个或多个(例如，1至4个或1至3个或1至2个)环原子为选自氮、氧或S(O) t3其中t3是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环烷基的非限制性实例包括：
在本发明中，上述各类杂环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，“螺杂环烷基”、“桥杂环烷基”或“稠杂环烷基”中，当其中含有杂原子的环为3元环且只含有1个杂原子作为环原子时，该杂原子不为氮原子。
如本文所用，术语“芳基”，“芳基环”和“芳环”可互换使用，指完全不饱和脂肪族烃基。其可以为包含6至14个环原子(即C 6-14)的全碳单环，全碳多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，环体系中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。优选为包含6至10个环原子(即6至10元或C 6-10)的芳基。环体系中的每个环包含5或6个环原子。
在本发明的一些实施方案中，“芳基”是指单芳基或多芳基环，其非限制性实例包括：苯基，联苯基等。
在本发明的一些实施方案中，“芳基”是指芳香稠合多环，所述芳香稠合多环为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合的多环基团，其非限制性实例包括：萘基，蒽基等。
在本发明的一些实施方案中，本文所述芳基环(例如单芳基环，优选为苯基)可以与一个或多个非芳香环稠合形成多环基团，其中与母体结构连接在一起的环为芳香环或非芳香环，所述非芳香环包括但不限于：3至6元单环杂环烷基环，优选为5或6元单环杂环烷基环(所述单环杂环烷基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环，优选为5或6元单环环烷基环(所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接在一起的环为单芳基环或非芳香环。
在本文中，所述的苯基与一个5或6元单环杂环烷基环稠合形成9或10元双环即指由苯基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环杂环烷基环，所述5或6元单环杂环烷基环如文中所定义，所形成的9或10元双环也可以称为9或10元苯基杂环烷基环。
在本文中，所述的苯基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成9或10元双环即指由苯基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环环烷基环，所述5或6元单环环烷基环如文中所定义，所形成的9或10元双环也可称为9或10元苯基环烷基环。
在本发明中，上述各类芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“杂芳基”，“杂芳基环”和“杂芳环”可互换使用，指包含杂原子的完全不饱和脂肪族烃基。其可以为具有5至14个环原子(即5至14元)，优选为5至10个环原子(即5至10元)，更优选为5、6、8、9或10个环原子的单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子或杂原子对的环)基团，其中包含1至4个杂原子作为环原子，杂原子选自氧、硫和氮。其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基优选在环体系中具有共享的6，10或14个π电子。所述环体系中至少一个环是芳族的。
在本发明的一些实施方案中，“杂芳基”是指单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)，单环杂芳基的非限制性实例包括：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
在本发明的一些实施方案中，“杂芳基”是指稠合多杂芳基环(优选为8至10元双环杂芳基环)。所述稠合多杂芳基环既包括单芳基环(优选为苯基)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合的多环基团(优选为9或10元双环杂芳基环)，也包括单环杂芳基(优选为5或6元单环杂芳基)与单环杂芳基(优选为5或6元单环杂芳基)稠合的多环基团(优选为8至10元双环杂芳基环)。
在本发明的一些实施方案中，形成稠合多环的单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)的非限制性实例包括：
上述单环杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环烷基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
稠合多杂芳基环的非限制性实例包括：苯并[d]异噁唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪等。
上述单环杂芳基、或单芳基环与单环杂芳基环稠合的多环基团、或单环杂芳基与单环杂芳基稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接。当为多环基团时，与母体结构连接在一起的环为杂芳基环、芳基环、单环环烷基环或单环杂环烷基环，其非限制性实例包括：
在本发明的一些实施方案中，本发明所述的杂芳基环(例如单环杂芳基环，优选为5或6元单环杂芳基环)可以与一个或多个非芳香环稠合形成多环基团，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环或非芳香环，所述非芳香环包括但不限于：3至6元(优选为5或6元)单环杂环烷基环(所述单环杂环烷基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环 内酰胺或环内酯结构)，3至6元(优选为5或6元)单环环烷基环(所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。
上述单环杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接在一起的环为杂芳基环或非芳香环。
在本文中，所述的5或6元单环杂芳基与一个5或6元单环杂环烷基环稠合形成8至10元双杂环即指由5或6元单环杂芳基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环杂环烷基环，所述5或6元单环杂环烷基环如文中所定义。
在本文中，所述的5或6元单环杂芳基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成8至10元双杂环即指由5或6元单环杂芳基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环环烷基环，所述5或6元单环环烷基环如文中所定义。
其非限制性实例包括：
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述。优选C 1-6烷氧基，更优选C 1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，“氘代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)或所有氢被氘原子所取代。
例如，“氘代烷基”指烷基中一个或多个(如1、2、3、4或5个)或所有氢被氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代C 1-6烷基，更优选为氘代C 1-3烷基。例如，氘代甲基可以是一氘代甲基、二氘代甲基或全氘代甲基。
如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基。卤代C 1-8烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基。包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“卤代环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C 3-6环烷基。包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，“C 3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
如本文所用，“C 6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
如本文所用，“C 6-14芳基-C 1-4烷基-”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
如本文所用，“任选卤代的C 1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，“C 1-6烷硫基”的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
如本文所用，“任选卤代的C 1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C 1-6烷硫基。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
如本文所用，“C 1-6烷基-C(＝O)-”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
如本文所用，“任选卤代的C 1-6烷基-C(＝O)-”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C-6烷基-C(＝O)-。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
如本文所用，“C 1-6烷氧基-C(＝O)-”的实例包括甲氧-C(＝O)-、乙氧-C(＝O)-、丙氧-C(＝O)-、异丙氧-C(＝O)-、丁氧-C(＝O)-、异丁氧-C(＝O)-、仲丁氧-C(＝O)-、叔丁氧-C(＝O)-、戊氧-C(＝O)-和己氧-C(＝O)-。
如本文所用，“C 6-14芳基-C(＝O)-”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
如本文所用，“C 6-14芳基-C 1-4烷基-C(＝O)-”的例子包括苯乙酰基和苯丙酰基。
如本文所用，“5至14元杂芳基-C(＝O)-”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
如本文所用，“3至14元杂环烷基-C(＝O)-”的例子包括吗啉基-C(＝O)-、哌啶基-C(＝O)-
和吡咯烷基-C(＝O)-。
如本文所用，“单或二-C 1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
如本文所用，“单或二-C 6-14芳基-C 1-4烷基--氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
如本文所用，“C 1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
如本文所用，“任选卤代的C 1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C 1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
如本文所用，“C 6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
如本文所用，术语“羟基”指-OH。
如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“氨基”指-NH 2。
如本文所用，术语“氰基”指-CN。
如本文所用，术语“硝基”指-NO 2。
如本文所用，术语“苄基”指-CH 2-苯。
如本文所用，术语“氧代”指＝O。
如本文所用，术语“羧基”指-C(＝O)OH。
如本文所用，术语“甲酰基”指-C(＝O)H。
本文(除了具体实施方式)中，表示在基团上的波浪线，不管以何形式出现，均表示此处为与分子其他部分连接之处。若基团上没有标注任何波浪线，则表示此基团中任何位置均有可能与分子其他位置连接。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事 件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非另有定义，本发明中所描述的某个基团被取代基取代时，是指本发明中所出现的所有该相同基团均可被取代基取代，即表示该基团以单独形式存在时可被取代，还表示该基团与其他基团以组合的形式存在时也可以被取代。例如R为-C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6单环环烷基、-C(O)C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 6-10芳基或-S(O) 2-C 3-6单环环烷基，其中所述C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6单环环烷基任选地被取代，该描述也包括-C(O)C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 6-10芳基和-S(O) 2-C 3-6单环环烷基中的C 1-6烷基、C 6-10芳基和C 3-6单环环烷基任选地被取代。
除非另有定义，本发明所述“……相同或不同，且各自独立地为……”是指当通式中存在一个以上的相同取代基团时，该基团可以相同或不同，为各自独立地种类。例如L为(CR L1R L2) s，当s为2时，即L为(CR L1R L2)-(CR L1R L2)，其中的两个R L1或R L2可以相同或不同，为各自独立地种类，例如L可以为C(CH 3)(CN)-C(CH 2CH 3)(OH)，C(CH 3)(CN)-C(CH 3)(OH)或C(CN)(CH 2CH 3)-C(OH)(CH 2CH 3)。
除非另有定义，本发明所述“各自独立地选自……的取代基”是指当基团上的一个以上的氢被取代基取代时，所述的取代基种类可以相同或不同，所选自的取代基为各自独立地种类。
如文本所用，“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。
“药学可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。本发明式(I)所示的化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)所示的化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。本发明所述的“立体异构体”包括(但不限于)对映异构体、非对映异构体等。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照(Saulnier,M.G.；Frennesson,D.B.；Deshpande,M.S.；Hansel,S.B and Vysa,D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994,4,1985-1990；和Greenwald,R.B.；Choe,Y.H.；Conover,C.D.；Shum,K.；Wu,D.；Royzen,M.J.Med.Chem.2000,43,475.)。
通常，本发明化合物或其药学可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或前药可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。
本发明的药物组合物中含有的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。以下实施例中结构式中出现波浪线表示该结构指代的化合物为顺反混合物。例如实施例1步骤三的产物。
如本文所用，室温是指约为20-25℃。本发明所使用的原料、试剂或溶剂可经市售获得。部分实施例的原料或试剂若未给出制备方法，即便没有明确说明所参考的制备方法，其可参考本文其他实施例中描述的方法获得。
缩写说明：EA:乙酸乙酯；PE：石油醚；MeOH:甲醇；DCM:二氯甲烷；i-PrOAc:醋酸异丙酯；THF:四氢呋喃；DMF:二甲基甲酰胺；DIEA:N,N-二异丙基乙胺；HATU:2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；NaHCO 3:碳酸氢钠；NH 4Cl:氯化铵；HCl:盐酸；LiOH:氢氧化锂；LiHMDS:双三甲基硅基胺基锂；Ti(OEt) 4:钛酸四乙酯；Pd(dppf)Cl 2:[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；TEA:三乙胺；DMAP:N,N-二甲基苯胺；LDA:二异丙基氨基锂。
实施例1：制备2-苄基-3-氯-6-(2,2-二氟乙基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z1)
步骤一：向500mL圆底烧瓶依次加入苄基肼盐酸盐(10g,81.853mmol)、碳酸钾(16.969g,122.780mmol)，乙醇(300mL)和丁炔二酸二乙酯(13.928g,81.853mmol)，反应混合物加热到90℃搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液冷却至0℃，加入6M稀盐酸(35mL)，乙酸乙酯萃取(300mLx 2)，用饱和食盐水(50mLx 2)洗涤合并的水机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩有机相。残留物用乙腈打浆得到1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.67g,收率:30％)。ES-API:[M+H] +＝247.1。
步骤二：冰水浴下,向1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.186g,17.010mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.2mL,68mmol)溶液中缓慢滴加三氯化磷(12.7mL,136mmol)。滴加完毕后，反应混合物升至90℃搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，用饱和食盐水(30mLx 2)洗涤合并的水机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩有机相。粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0～50％)得到1-苄基-5-氯-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(906mg,Y:18％)。ES-API:[M+H] +＝293.1。
步骤三：冰水浴下,叔丁醇钾(13.4mL,13.339mmol,1M in THF)被加入到(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(4.679g,13.649mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，0℃搅拌10分钟。然后1-苄基-5-氯-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(906mg,3.102mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液被缓慢滴加到上述溶液中，0℃搅拌30分钟，反应混合物升至室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用水(20mLx 2)，饱和食盐水(20mLx 3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤、减压浓缩，粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0～50％)得到1-苄基-5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(98mg,收率:13％),ES-API:[M+H] +＝321.1。
步骤四：室温下，6M稀盐酸(1mL,6.00mmol)被加入到1-苄基-5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(98mg,0.306mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，室温搅拌2小时。然后再加入6M稀盐酸(2mL,12.00mmol)，反应混合物加热至60℃搅拌30分钟。LCMS检测反应完全，冷却至0℃，反应液加入饱和碳酸氢钠(30mL)，饱和氯化钠(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤、减压浓缩得到粗品1-苄基-5-氯-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(138mg)，ES-API:[M+H] +＝307.1。
步骤五：氮气保护下，2-甲基吡啶硼烷(36.7mg,0.34mmol)被加入到1-苄基-5-氯-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(138mg)、2,2-二氟乙烷-1-胺(36mg)、乙酸(0.5mL,0.26mmol)的甲醇(5mL,0.26mmol)溶液中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥， 经过滤、减压浓缩，粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0～50％)得到1-苄基-5-氯-4-(2-(((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(114mg,收率:52％)，ES-API:[M+H] +＝372.1。
步骤六：氮气保护下，三甲基铝的甲苯溶液(0.76mL,0.758mmol,1M in Tol)被加入到1-苄基-5-氯-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(94mg,0.253mmol)的甲苯(8mL)溶液中，反应混合物加热至100℃搅拌4小时。LCMS检测反应完全，冷却至室温，反应液依次加入水(30mL)、乙酸乙酯(30mL)、饱和酒石酸钾钠溶液(30mL)，分离有机相，经无水硫酸钠干燥，经过滤、减压浓缩，粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝0～50％)得到淡黄色固体2-苄基-3-氯-6-(2,2-二氟乙基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z1,45mg,收率:48％)。ES-API:[M+H] +＝326.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30-7.26(m,5H),6.12-5.82(m,1H),5.36(s,2H),3.85-3.77(m,2H),3.68-3.65(m,2H),2.75-2.72(m,2H)。
实施例2：制备3-氯-6-(2,2-二氟乙基)-2-(2-氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z2)
步骤一：将1-(溴甲基)-2-氟苯(14.1g,0.075mol)溶于乙醇(70mL)，加入水合肼(18.6g,0.37mol)，反应液加热至60℃反应1小时，反应完成后，旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝0～10/1)得到产物(2-氟苄基)肼(3g,收率:28％)。ES-API:[M+H] +＝141.0。
步骤二：将草酰乙酸二乙酯钠盐(1.6g,7.5mmol)溶于乙酸(10mL)，反应液室温反应0.5h，加入(2-氟苄基)肼(2.1g,0.15mol)，加热至100℃反应2小时。反应完成后，乙酸乙酯(100mL x 3)和盐酸(2N,50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/1)得到产物1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.2g,收率:61％)。ES-API:[M+H] +＝265.0。 1H NMR(400MHz,cd 3od)δ7.30(dd,J＝13.4,6.1Hz,1H),7.13–7.06(m,2H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),5.92(s,1H),5.27(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤三：将1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.5g,9.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)滴加三氯氧磷(20mL)，加热至90℃反应3小时，反应完成后，反应液旋干，水(200mL)淬灭，用NaHCO 3(固体)调pH 7～8，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)得到产物5-氯-1-(2-氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.7g,收率:57.1％)。ES-API:[M+H] +＝311。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.43(s,1H),7.36–7.28(m,1H),7.14–7.05(m,3H),5.53(s,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤四：将5-氯-1-(2-氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.32g,4.26mmol)和(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(8.76g,25.55mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，冰浴下加入叔丁醇 钾(2.15g,19.17mmol)，后室温反应1小时。反应液用NH 4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯(50mL x3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～1/3)得到产物5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.6g,收率:41.2％)。ES-API:[M+H] +＝339.0。
步骤五：将5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.6g,1.78mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入盐酸(6N,10mL)，加热至50℃反应三小时，反应完成后，乙酸乙酯/水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/1)得到产物5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(160mg,收率:27％)。ES-API:[M+H] +＝325.0。
步骤六：将5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(200mg,0.62mmol)溶于甲醇(3mL)，加入2,2-二氟乙胺(60mg,0.74mmol)和硼烷-2-甲基吡啶络合物(100mg,0.93mmol)，室温反应1小时，反应完成后乙酸乙酯水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～1/1)得到产物5-氯-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.2g,收率:82％)。ES-API:[M+H] +＝390.0。
步骤七：将5-氯-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(200mg,0.51mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(1mL)，加入一水合氢氧化锂(65mg,1.54mmol)和水(1mL)，室温反应过夜。旋干，薄层层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到3-氯-6-(2,2-二氟乙基)-2-(2-氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z2,10mg,收率:5％)。ES-API:[M+H] +＝344.0。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.29(dd,J＝10.5,4.7Hz,1H),7.16–7.02(m,3H),6.01(tt,J＝56.2,4.5Hz,1H),5.47(s,2H),3.85(td,J＝14.0,4.5Hz,2H),3.72(t,J＝6.6Hz,2H),2.79(t,J＝6.6Hz,2H)。
实施例3：制备3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(2,2-二氟乙基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z3)
步骤一：将2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(6.2g,0.03mol)溶于乙醇(100mL)，加入水合肼(9.3g,0.15mol),反应液加热至60℃反应1小时，反应完成后，旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝0～10/1)得到产物(2,6-二氟苄基)肼(3.5g,收率:73％)。ES-API:[M+H] +＝159.0。
步骤二：将草酰乙酸二乙酯钠盐(2.3g,0.011mol)溶于乙酸(25mL)，反应液室温反应0.5h，加入(2,6-二氟苄基)肼(3.5g,0.022mol)，加热至100℃反应2小时。反应完成后，乙酸乙酯(100mL x 3)和盐酸(2N,50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/1)得到产物1-(2,6-二氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.3g,收率:42％)。ES-API:[M+H] +＝283.0。
步骤三：将1-(2,6-二氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.3g,4.61mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)滴加三氯氧磷(10mL)，加热至90℃反应3小时，反应完成后，反应 液旋干，水(200mL)淬灭，用NaHCO 3(固体)调pH 7～8，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)得到产物5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(240mg,收率:22％)。ES-API:[M+H] +＝329。
步骤四：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(240mg,0.73mmol)和(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(1.5g,4.39mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冰浴下加入叔丁醇钾(370mg,3.29mmol)，后室温反应1小时。反应液用NH 4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯(50mL x3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～1/3)得到产物5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.23g,收率:88％)。ES-API:[M+H] +＝357.0。
步骤五：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.23g,0.65mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入盐酸(6N,3mL)，加热至50℃反应三小时，反应完成后，乙酸乙酯/水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/1)得到产物5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(220mg,收率:98％)。ES-API:[M+H] +＝343.0。
步骤六：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(220mg,0.64mmol)溶于甲醇(3mL)，加入2,2-二氟乙胺(63mg,0.77mmol)和硼烷-2-甲基吡啶络合物(103mg,0.96mmol)，室温反应1小时，反应完成后乙酸乙酯水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～1/1)得到产物5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.2g,收率:82％)。ES-API:[M+H] +＝408.0。
步骤七：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(200mg,0.51mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(1mL)，加入一水合氢氧化锂(65mg,1.54mmol)和水(1mL)，室温反应过夜。旋干，薄层层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(2,2-二氟乙基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z3，13mg,收率：6％)。ES-API:[M+H] +＝362.0。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.31(dd,J＝14.8,8.4Hz,1H),6.90(t,J＝7.9Hz,2H),6.14–5.82(m,1H),5.46(s,2H),3.83(td,J＝14.0,4.5Hz,2H),3.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.78(t,J＝6.6Hz,2H)。
实施例4：制备3-(3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)丙腈(Z4)
步骤一:5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(250g,0.731mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入3-氨基丙腈(102mg,1.46mmol)，2-甲基吡啶硼烷络合物(156mg,1.46mmol)，25℃反应5h。反应液加入水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到5-氯-4-(2-((2-氰基乙基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(80mg,收率:27.6％)。ES-API:[M+H] +＝397.1。
步骤二:5-氯-4-(2-((2-氰基乙基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯80mg，0.202mmol)溶于四氢呋喃/水(1mL/1mL)，加入氢氧化锂一水合物(17mg,0.404mmol)， 加热至40℃反应1小时。反应液冷却至室温，1N HCl调pH至5左右，乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-氯-4-(2-((2-氰基乙基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(80mg，粗品)。ES-API:[M+H] +＝369.1。
步骤三:5-氯-4-(2-((2-氰基乙基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(80mg,0.202mmol)溶于二氯甲烷5mL)中，加热至40℃反应0.5小时。旋干溶剂，薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到3-(3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)丙腈(Z4,4.6mg,收率：6.5％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.34–7.27(m,1H),6.90(t,J＝7.9Hz,2H),5.46(s,2H),3.77(td,J＝6.5,3.6Hz,4H),2.83(t,J＝6.6Hz,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H)。ES-API:[M+H] +＝351.1。
实施例5：制备3-氯-2-(2,5-二氟苄基)-6-(2,2-二氟乙基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z5)
步骤一：水合肼(12.1g,0.24mol)溶于乙醇(100mL)中，升温50℃，滴加2,5二氟苄溴(10g,0.48mol)的乙醇(100mL)溶液，加完保温反应0.5小时，直接旋干，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得无色油状物(2,5-二氟苄基)肼(7g,收率:72％)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+1] +＝159.0。
步骤二：草酰乙酸二乙酯钠盐(4.6g,0.022mol)溶于醋酸(200mL)中，加入(2,5-二氟苄基)肼(7g,0.044mol)，升温至100℃反应2小时，旋干，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得1-(2,5-二氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7g,收率:100％)。ES-API:[M+1] +＝283.0。
步骤三：1-(2,5-二氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7g,0.025mol)分别加入N,N-二甲基甲酰胺(7mL)，三氯氧磷(100mL)，升温100℃反应18小时。旋去大部分三氯氧磷后倒入水(300mL)中，碳酸氢钠固体调至弱碱性后乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得5-氯-1-(2,5-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.2g,收率:40％)ES-API:[M+1] +＝329.0。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.44(s,1H),7.11–6.97(m,2H),6.77(ddd,J＝8.5,5.7,3.1Hz,1H),5.50(s,2H),4.49(d,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤四：(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(4.92g,14.35mmol)和叔丁醇钾(1.47g,13.08mmol)加入到反应瓶中，加入四氢呋喃(100mL)，降温至0℃，加入5-氯-1-(2,5-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.02g,3.12mmol)，保温反应一小时。反应液倒入水(200mL)，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得5-氯-1-(2,5-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(510mg,收率:45.8％)。ES-API:[M+1] +＝357.0。
步骤五：5-氯-1-(2,5-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300mg,0.84mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入HCl(5N,2mL)，升温50℃反应1小时。倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，旋干后得5-氯-1-(2,5-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300mg,收率:100％)直接用于下一步反应。
步骤六：5-氯-1-(2,5-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300mg,0.87mmol)，2,2-二氟乙胺(78mg,0.96mmol)，2-甲基吡啶-N-甲硼烷(140mg,1.31mmol)一次加入甲醇(5mL)中，室温搅拌1小时。反应液倒入水(100mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，旋干，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得5-氯-1-(2,5-二氟苄基)-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(86mg,收率:23％)。ES-API:[M+23] +＝408.0。
步骤七：一水合氢氧化锂(25mg,0.61mol)溶于水(0.2mL)中，滴加到5-氯-1-(2,5-二氟苄基)-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(86mg,0.2mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中，加完室温反应2小时。HCl(2N)调pH～6，乙酸乙酯(20mLx2)萃取，旋干后薄层层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得3-氯-2-(2,5-二氟苄基)-6-(2,2-二氟乙基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z5,10mg,收率:13.8％)。ES-API:[M+23] +＝362.0。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.04(td,J＝9.0,4.4Hz,1H),6.97(ddd,J＝9.0,7.4,3.6Hz,1H),6.77(ddd,J＝8.6,5.7,3.1Hz,1H),6.02(tt,J＝56.2,4.5Hz,1H),5.45(s,2H),3.87(td,J＝14.0,4.5Hz,2H),3.74(t,J＝6.6Hz,2H),2.81(t,J＝6.6Hz,2H)。
实施例6：制备3-氯-6-(2,2-二氟乙基)-2-(2,3,6-三氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z6)
步骤一：水合肼(5.5g,0.11mol)溶于乙醇(100mL)中，升温50℃，滴加1,3,4三氟苄溴(5g,0.022mol)的乙醇(100mL)溶液，加完保温反应0.5小时，旋干，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得无色油状物(2,3,6-三氟苄基)肼(3.16g,收率:81％)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+1] +＝177.0。
步骤二：草酰乙酸二乙酯钠盐(1.9g,8.98mmol)溶于醋酸(50mL)中，加入(2,3,6-三氟苄基)肼(3.16g,17.95mmol)，升温至100℃反应2小时，旋干，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得5-羟基-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.4g,收率:63％)。ES-API:[M+1] +＝301.0
步骤三：5-羟基-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.4g,11.3mmol)分别加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，三氯氧磷(50mL)，升温100℃反应18小时。旋去大部分三氯氧磷后倒入水(200mL)中，碳酸氢钠固体调至弱碱性后乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得5-氯-4-甲酰基-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2g,收率:53.7％)。ES-API:[M+1] +＝347.0。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.40 (s,1H),7.19(qd,J＝9.2,5.1Hz,1H),6.93–6.84(m,1H),5.53(s,2H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤四：(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(2g,5.71mmol)和叔丁醇钾(586mg,5.21mmol)加入到反应瓶中，加入四氢呋喃(50mL)，降温至0℃，加入5-氯-4-甲酰基-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(430mg,1.24mmol)，加完保温反应一小时。反应液倒入水(200mL)，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(220mg,收率:46％)。ES-API:[M+1] +＝375.0。
步骤五：5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(220mg,0.59mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入HCl(5N,2mL),升温50℃反应1小时。倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，旋干后得5-氯-4-(2-氧代乙基)-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(210mg,收率:98％)直接用于下一步反应。ES-API:[M+1] +＝361.0。
步骤六：5-氯-4-(2-氧代乙基)-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(210mg,0.58mmol)，2,2-二氟乙胺(52mg,0.64mmol)，2-甲基吡啶-N-甲硼烷(81mg,0.75mmol)依次加入甲醇(3mL)中，室温搅拌1小时。反应液倒入水(50mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得5-氯-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(200mg,收率:81％)。ES-API:[M+1] +＝426.0。
步骤七：一水合氢氧化锂(59mg,1.41mol)溶于水(1mL)中，滴加到5-氯-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(200mg,0.47mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加完室温反应2小时。HCl(2N)调pH～6,乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，旋干，薄层层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得5-氯-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(45mg,收率:24％)。ES-API:[M+1] +＝398.0。
步骤八：5-氯-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(45mg,0.11mmol)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(52mg,0.14mmol)N,N-二异丙基乙胺(29mg,0.22mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温反应0.5小时。倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，薄层层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)后得白色固体3-氯-6-(2,2-二氟乙基)-2-(2,3,6-三氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z6,8mg,收率:19％)。ES-API:[M+1] +＝380.0。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.14(qd,J＝9.2,5.0Hz,1H),6.90–6.80(m,1H),5.98(tt,J＝56.3,4.5Hz,1H),5.46(s,2H),3.82(td,J＝14.0,4.5Hz,2H),3.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.79(t,J＝6.6Hz,2H)。
实施例7：制备2-(1-(3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)环丙基)乙腈(Z7)
步骤一：(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1000mg,5.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(1.08g,10.7mmol),冰水冷去下加入甲磺酰氯(0.918g,8.02mmol),室温反应2 小时，反应液依次用1N稀盐酸，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲基甲磺酸盐(1.3g,收率:91.7％)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝266.1。
步骤二：(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲基甲磺酸盐(300mg，1.132mmol)，氰化钠(111mg,2.26mmol)，溶于N,N-二甲亚砜中，加热至50℃反应3h。反应液冷至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到(1-(氰基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,收率:81％)。ES-API:[M+H] +＝197.1。
步骤三：(1-(氰基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.918mmol)，溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中，室温反应1小时。减压浓缩干溶剂，用1N氢氧化钠溶液调pH至12，二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(1-氨基环丙基)乙腈(50mg,收率:56.8％)。ES-API:[M+H] +＝97.1。
步骤四：5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(600mg,1.69mmol)溶于5N盐酸(6mL)和四氢呋喃(6mL)中，50℃反应1小时。反应液冷至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(600mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝343.1。
步骤五：5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(178mg,0.52mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入2-(1-氨基环丙基)乙腈(50mg,0.52mmol)，2-甲基吡啶硼烷络合物(8mg,0.78mmol)，25℃反应5h。反应液加入水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到5-氯-4-(2-((1-(氰基甲基)环丙基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(105mg,收率:47.9％)。ES-API:[M+H] +＝423.1。
步骤六：5-氯-4-(2-((1-(氰基甲基)环丙基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(105mg,0.249mmol)溶于四氢呋喃/水(1mL/1mL)，加入氢氧化锂一水合物(2mg,0.498mmol)，加热至40℃反应1小时。反应液冷却至室温，1N HCl调pH至5左右，减压浓缩，得到5-氯-4-(2-((1-(氰基甲基)环丙基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝395.1。
步骤七：5-氯-4-(2-((1-(氰基甲基)环丙基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg,0.508mmol)，N,N-二异丙基乙胺(164mg,1.27mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(231mg,0.609mmol)溶于N,N-二甲酰胺(2mL)中，20℃反应1小时。反应液用0.5N稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到2-(1-(3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)环丙基)乙腈(Z7,20mg,收率:10.5％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.34–7.26(m,1H),6.95–6.83(m,2H),5.43(s,2H),3.78(t,J＝6.5Hz,2H),2.73(t,J＝6.5Hz,4H),1.04(s,4H)。ES-API:[M+H] +＝377.1。
实施例8：制备3-氯-2-(2-氯苄基)-6-(2,2-二氟乙基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑[3,4-c]哌啶-7-酮(Z8)
步骤一：将水合肼(12g,243mmol)加热到60℃，逐滴加入2-氯溴卞(5.0g,24.3mmol)的乙醇(120mL)溶液，加完后继续搅拌反应1小时。冷却到室温，旋蒸除去过量的水合肼和乙醇。粗产物通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1-10/1)得到2-氯苄基肼(3.8g,收率:98％)。ES-API:[M+H] +＝157.1。
步骤二：将草酰乙酸二乙酯钠盐(3.83g,18.2mmol)溶解在乙酸中(60mL)，向其中加入2-氯苄基肼(3.8g,24.3mmol)。100℃反应16小时。反应液旋蒸除去溶剂，残渣用二氯甲烷溶解，碳酸氢钠溶液洗涤，旋除溶剂。粗产物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7/1-1/1)得到1-(2-氯苄)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.6g,收率:71％)。ES-API:[M+H] +＝281.1。
步骤三：将1-(2-氯苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4.0g,14.3mmol)溶解在三氯氧磷(30mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)。90℃反应16小时。旋蒸除去三氯氧磷，残渣用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，旋除溶剂。粗产物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-4/1)得到5-氯-1-(2-氯苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.24g,收率:64％)。ES-API:[M+H] +＝327.0。
步骤四：氮气保护下，将甲氧基甲基三苯基氯化膦(4.8g,14.06mmol)和叔丁醇钾(1.44g,12.8mmol)悬浮在无水四氢呋喃中(25mL)。将反应液冷却0℃，并逐滴加入5-氯-1-(2-氯苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1g,3.05mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。反应液搅拌反应1小时，缓慢升到室温，用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，旋蒸除去溶剂，粗产物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-4/1)得到5-氯-1-(2-氯苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(350mg,收率:32％)。ES-API:[M+H] +＝355.1。
步骤五：将5-氯-1-(2-氯苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(35mg,1.0mmol)溶解在四氢呋喃中(4mL)，加入盐酸(5N,3mL)。40℃反应1小时。反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得到5-氯-1-(2-氯苄)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(250mg,收率:74％)。
步骤六：将5-氯-1-(2-氯苄)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(250mg,0.74mmol)，溶解在甲醇中(5mL)，向其中加入2-甲基吡啶硼烷络合物(102mg,0.96mmol)和2,2-二氟乙胺(59mg,0.74mmol)。反应液室温搅拌反应1小时。反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂。粗产物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1-1/1)得到5-氯-1-(2-氯苄基)-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(220mg,收率:74％)。ES-API:[M+H] +＝406.1。
步骤七：将5-氯-1-(2-氯苄基)-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(20mg,5.43mmol)溶解在四氢呋喃/甲醇/水中(4mL/1mL/mL)。室温反应1小时。反应液用稀盐酸酸化(2N,pH＝6-7)。旋蒸除去溶剂，得到5-氯-1-(2-氯苄基)-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(220mg,收率:粗品)。ES-API:[M+H] +＝378.0。
步骤八：将5-氯-1-(2-氯苄基)-4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(220mg，粗品)溶解在二氯甲烷中(3mL)，向其中加入HATU(265mg,0.70mmol)和N,N-二异丙基乙胺(224mg,1.74mmol)。室温反应1小时。反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂。粗产物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1-1/1)得到3-氯-2-(2-氯苄基)-6-(2,2-二氟乙基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑[3,4-c]哌啶-7--酮(Z8,60mg,收率：29％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.03(tt,J＝56.2,4.5Hz,1H),5.55(s,2H),3.87(td,J＝14.0,4.5Hz,2H),3.75(t,J＝6.6Hz,2H),2.83(t,J＝6.6Hz,2H)。ES-API:[M+H] +＝360.0。
实施例9：制备3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z9)及其异构体
步骤一:水合肼(36.1g,721mmol,5eq.)置于500mL三口瓶中，50℃下搅拌30分钟。将2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(30g,144mmol,1eq)溶于300mL无水乙醇中，缓慢滴入。加完，在50-60℃下反应1小时。TLC(PE)显示原料反应完全。将反应溶剂减压旋干，粗品柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/20),得到21g无色油状物(2,6-二氟苄基)肼，收率：92％。ES-API:[M+H] +＝159.07。
步骤二：将(Z)-1,4-二乙氧基-1,4-二氧代丁-2-烯-2-醇钠(13.9g,66mmol)溶于乙酸(200mL)中，搅拌30分钟，反应液澄清。将(2,6-二氟苄基)肼(21g,132mmol)加入到反应液中，加热至100℃，反应16小时。将反应溶剂减压旋干，溶于乙酸乙酯(400mL),用饱和的碳酸氢钠溶液洗(50mL x 2)，水洗两次(50mL x 2)。合并有机相，依次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/20),得到黄色固体1-(2,6-二氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(14g,收率：75％)。ES-API:[M+H] +＝282.08。
步骤三:将1-(2,6-二氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(14g,49.6mmol)溶于DMF(14mL)中，滴加三氯氧磷(10mL),加完后，加热至90℃，反应过夜。将反应液减压蒸干后，缓慢加入到水中，控制温度在30℃以内(加冰)。用碳酸氢钠固体调pH至7-8，乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，有机相用水(50ml x 1),饱和NaCl(50mL x 1)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，粗品柱层析纯化(EA/PE＝0～50％),得到黄色固体5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(10g，收率：61.5％)。ES-API:[M+H] +＝328.04。
步骤四：将(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(15.34g,44.76mmol,4.6eq)悬于THF(150mL)中，氮气保护，冷至0-10℃，加入叔丁醇钾(4.59g,40.8mmol)，控制温度在20℃内，加完搅拌20分钟(反应液变为棕红色)。冷至-50℃，将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.2g,9.73mmol)溶于THF(100mL)，滴入反应液，控制温度在-50℃以内。加完自然升温至室温反应2小时(反应液为黄色悬浊)。将反应液冷至0-10℃，加入饱和氯化铵 (50mL)搅拌10分钟，分液萃取，水相用乙酸乙酯(300mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(50mL)洗，无水硫酸钠干燥。蒸干，柱层析纯化(EA/PE＝0％-30％)得白色固体产品5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.8g,收率:82％)。ES-API:[M+H] +＝357.25。
步骤五：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300mg,0.84mmol)溶于THF(5ml)中，缓慢滴加6N HCl(1ml)，溶液呈无色透明状，反应在50℃下搅拌2个小时，将10ml纯净水加入到反应瓶中，加入30ml乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，即可得到5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300mg,粗品)，粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝342.06。
步骤六：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300mg,0.84mmol)和1,1-二氟丙-2-胺(95mg,1.0mmol)溶在甲醇(10ml)中，加入硼烷甲基吡啶络合物(135mg,1.26mmol)，反应在室温下搅拌16小时。将10ml水加入反应液中，加入50ml乙酸乙酯萃取三遍，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析纯化(EA/PE＝0％-35％)得白色固体产品5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(354mg,收率:100％)的白色晶体。ES-API:[M+H] +＝422.12。
步骤七：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(354mg,0.84mmol)溶于10ml四氢呋喃和1ml甲醇里，搅拌均匀，溶液呈无色透明，将1N的LiOH溶液(2.5mL)加入在反应液里，室温下搅拌2小时。LCMS监测反应，反应完毕。用1N的HCl将反应溶剂调节成弱酸性，溶液由无色澄清变为白色混浊状，旋干，得到5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(500mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝393.69。
步骤八：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(80mg,0.2mmol)溶于DCM(15ml)中，加入DIEA(78mg,0.6mmol)，和HATU(84mg，0.22mmol)，反应溶液由浅黄色的澄清状态变为有一些白色固体析出，反应在25℃室温下搅拌一小时LCMS监测反应，反应结束。将反应倒入50ml的水中，乙酸乙酯萃取(50mL x3)，饱和食盐水洗涤(50mL x 1)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品高效液相色谱分离(柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；A：纯化水B:纯乙腈流速：80ml/min,波长：210nm)，得到3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙-2-基)-2,4,5,6-二氢-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z9,18.6mg，收率：24.8％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36–7.25(m,2H),6.90(t,J＝8.0Hz,2H),5.88(t,J＝2.6Hz,1H),5.46(s,2H),5.06–4.92(m,1H),3.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.73(q,J＝6.4Hz,2H),1.33(d,J＝7.2Hz,4H)。ES-API:[M+H] +＝375.08。
步骤九：将上述得到的化合物(Z9)3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(45mg)用手性拆分得(共溶剂：正己烷:乙醇:二乙醇胺＝70:30:0.2))；柱：AS-H(4.6*100mm 5um)；流速：0.5ml/min；柱温：25℃)得到两个异构体化合物。一个化合物(保留时间：2.566min)，结构任意指定为(S)-3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z9-1,18mg,纯度：100％,ee值:100％)。ES-API:[M+H] +＝376.0。另一个化合物(保留时间：2.832min)，结构任意指定为(R)-3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z9-2,19mg,纯度：100％，ee值:100％)。ES-API:[M+H] +＝376.0。
实施例10：制备3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z10)
步骤一：(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(5g,26.74mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入戴斯马丁氧化剂(17g,40.11mmol)，室温反应16小时，反应液依次用亚硫酸钠，碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到(1-甲酰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g,收率:42.4％)。ES-API:[M+H] +＝186.1。
步骤二：(1-甲酰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g,11.35mmol),溶于二氯甲烷(20mL),加入二乙氨基三氟化硫(5.49g,34.05mmol)，20℃反应4h。冰水淬灭，有机相碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到(1-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,收率:7.23％)。ES-API:[M+H] +＝208.1。
步骤三：1-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.821mmol),溶于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中，室温反应1小时。减压浓缩干溶剂，用1N氢氧化钠溶液调pH至12，二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(二氟甲基)环丙胺(50mg,收率:56.9％)。ES-API:[M+H] +＝108.1。
步骤四：5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(200mg,0.562mmol)溶于5N盐酸(2mL)和四氢呋喃(2mL)中，50℃反应1小时。反应液冷至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(200mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝343.1。
步骤五：5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(200mg,0.467mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入1-(二氟甲基)环丙胺(50mg,0.467mmol),2-甲基吡啶硼烷络合物(75mg,0.7mmol)，25℃反应5h。反应液加入水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1-(二氟甲基)环丙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(40mg,收率:19.8％)。ES-API:[M+H] +＝434.1。
步骤六：5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1-(二氟甲基)环丙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(40mg,0.092mmol)溶于四氢呋喃/水(1mL/1mL),加入氢氧化锂一水合物(8mg,0.185mmol)，加热至40℃反应1小时。反应液冷却至室温，1N HCl调pH至5左右，减压浓缩，得到5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1-(二氟甲基)环丙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(70mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝406.1。
步骤七：5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1-(二氟甲基)环丙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(70mg,0.173mmol)，N,N-二异丙基乙胺(56mg,0.433mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(79mg,0.207mmol)溶于N,N-二甲酰胺(2mL)中，20℃反应1小时。反应液用0.5N稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z10,4.1mg,收率:6.12％)。 1H NMR(400MHz, CDCl 3)δ7.31(q,J＝8.2Hz,1H),6.90(t,J＝7.9Hz,2H),5.44(s,2H),3.69(s,2H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),0.98(s,2H)。ES-API:[M+H] +＝388.1。
实施例11：制备3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-((1-氟环丙基)甲基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z11)
步骤一：氮气保护下，2-(二苄基氨基)乙酸乙酯(6g,21.2mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入钛酸四异丙酯(1.46g,5.14mmol)，温度控制在8～12℃，加入3mol/L的乙基溴化镁溶液(21.2mL,63.6mmol)，室温下搅拌16小时。饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，滤饼用乙酸乙酯(150mLx2)洗涤，有机相用碳酸氢钠洗涤(100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到3.2g无色油状物1-((二苄基氨基)甲基)环丙醇。收率：53.8％，ES-API:[M+H] +＝268.1。
步骤二：1-((二苄基氨基)甲基)环丙醇(2g,7.4mmol)加入到40mL甲苯中，温度控制在8～12℃，二乙胺基三氟化硫(2.38g,14.8mmol)加入到反应液中，室温搅拌16小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL),饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次(20mLx2),水洗两次(20mLx2),合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到1g无色油状物N,N-二苄基-1-(1-氟环丙基)甲胺。收率：50％，ES-API:[M+H] +＝270.1。
步骤三：将N,N-二苄基-1-(1-氟环丙基)甲胺(500mg,1.85mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入10％钯碳(150mg)，在氢气氛围下，室温搅拌16小时。将反应液过滤，滤液浓缩，得到粗品(1-氟环丙基)甲胺，直接用于下一步反应。收率：100％。ES-API:[M+H] +＝90.1。
步骤四：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(150mg,0.42mmol)溶于THF(5ml)中，缓慢滴加6N HCl(1ml)，溶液呈无色透明状，反应在50℃下搅拌2个小时，将10ml纯净水加入到反应瓶中，加入30ml乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(150mg,粗品)，粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝343.06。
步骤五：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(150mg,0.42mmol)和(1-氟环丙基)甲胺(56mg,0.63mmol)溶在甲醇(10ml)中，加入硼烷甲基吡啶络合物(89mg,0.84mmol)，反应在室温下搅拌1小时。将10ml水加入反应液中，加入50ml乙酸乙酯萃取三遍，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析纯化(EA/PE＝10％-50％)得5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-(((1-氟环丙基)甲基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100mg,收率:57.4％)。棕色油状物。ES-API:[M+H] +＝416.1。
步骤六：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-(((1-氟环丙基)甲基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100mg,0.24mmol)溶于5ml四氢呋喃和1ml甲醇里，搅拌均匀，溶液呈无色透明，将1N的LiOH溶液(2.5mL)加入在反应液里，室温下反应搅拌16小时，LCMS监测反应，反应完毕。
用1N的HCl将反应溶剂调节成弱酸性，溶液由无色澄清变为白色混浊状，旋干，得到5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-(((1-氟环丙基)甲基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(100mg,收率:100％)的粗品。ES-API:[M+H] +＝388.1。
步骤七：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-(((1-氟环丙基)甲基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(100mg,0.24mmol)溶于DCM(10ml)中，加入DIEA(93mg,0.72mmol)，和HATU(100mg,0.26mmol)，反应在25℃室温下搅拌一个小时LCMS监测反应，反应完毕。将反应倒入50ml二氯甲烷中，用水10ml洗涤两遍，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品通过高效液相色谱纯化(柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；A：纯化水B:纯乙腈流速：80ml/min,波长：210nm)得到3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-((1-氟环丙基)甲基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z11,18.3mg,收率:20.6％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30(d,J＝7.4Hz,1H),6.89(t,J＝8.0Hz,2H),5.44(s,2H),4.49(d,J＝49.1Hz,2H),3.74(t,J＝6.5Hz,2H),2.67(t,J＝6.5Hz,2H),1.03(s,4H)。ES-API:[M+H] +＝370.1。
实施例12：制备3-氯-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑[3,4-c]哌啶-7-酮(Z12)
步骤一：将2-(三氟甲氧基)苄基溴(5g,19.6mmol)溶解在150mL乙醇中，在60℃，逐滴加入到水合肼(30g,588mmol)中，60℃搅拌反应3小时。减压浓缩除去过量的水合肼，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1％～10％)得到2-(三氟甲氧基)苄基肼(2.8g,收率:69％)。ES-API:[M+H] +＝207.1。
步骤二：将草酰乙酸二乙酯钠盐(2.13g,10.10mmol)溶解在40mL醋酸中，加入2-(三氟甲氧基)苄基肼(2.8g,13.5mmol)，100℃搅拌反应16小时。减压浓缩除去醋酸，乙酸乙酯萃取，粗产物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1)得到5-羟基-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.67g,收率:60％)。ES-API:[M+H] +＝331.0。
步骤三：将5-羟基-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.67g,8.06mmol)溶解在三氯氧磷中(30mL)，滴加DMF(3mL)。反应液加热到90℃反应16小时。冷却到室温，旋蒸除去三氯氧磷，用二氯甲烷溶解残渣，滴入冰水中。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，粗产物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)得到5-氯-4-甲酰基-1-(2-三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.75g,Y:58％)。ES-API:[M+H] +＝377.0。
步骤四：氮气保护下，将甲氧基甲基三苯基氯化膦(3.35g,9.76mmol)和叔丁醇钾(987mg,8.82mmol)溶解在无水四氢呋喃中(10mL)。将反应液冷却到-30℃，并逐滴加入5-氯-4-甲酰基-1-(2-三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(800mg,2.1mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应液搅拌反应1小时，缓慢升到室温，用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，旋蒸除去溶剂，粗产物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)得到5-氯-4-(2-甲氧基乙烯 基)-1-(2-三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100mg,收率:12％)。ES-API:[M+H] +＝405.0。
步骤五：将5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1-(2-三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(230mg,0.57mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，加入盐酸(5N,1mL)。60℃搅拌反应1小时。冷却到室温，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到5-氯-4-(2-氧代乙基)-1-(2-三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(230mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝391.0。
步骤六：将5-氯-4-(2-氧代乙基)-1-(2-三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(230mg,粗品)溶解在甲醇中(3mL)，加入硼烷-2-甲基吡啶络合物(82mg,0.77mmol)和1,1-二氟丙烷-2-胺(67mg,0.71mmol)。室温搅拌反应16小时。反应液二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得到5-氯-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺)乙基)-1-(2-三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(270mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝470.1。
步骤七：将5-氯-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺)乙基)-1-(2-三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(270mg,粗品)溶解在甲醇-水中(1mL/1mL)，加入氢氧化锂(27mg,0.63mmol)。室温反应1小时。反应液用盐酸(2N)调节pH＝5-6，用二氯甲烷萃取，旋除溶剂，得到5-氯-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1-(2-三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝442.1。
步骤八：将5-氯-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1-(2-三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(25mg，粗品)溶解在二氯甲烷中(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(108mg,0.84mmol)和HATU(258mg,0.68mmol)。室温搅拌反应1小时。反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂。粗产物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到3-氯-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑[3,4-c]哌啶-7-酮，白色固体，(Z12,13.9mg,Y:5％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.15–5.68(m,1H),5.50(s,2H),5.04(dd,J＝18.6,8.7Hz,1H),3.62(t,J＝6.6Hz,2H),2.76(q,J＝6.7Hz,2H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H)。ES-API:[M+H] +＝424.1。
实施例13：制备3-氯-6-(1-环丙基-2,2-二氟乙基)-2-(2,6-二氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z13)
步骤一：环丙烷甲醛(5.67g,81mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.8g,81mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，加入钛酸四异丙酯(46g,162mmol),室温反应16小时，反应液用饱和食盐水淬灭，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.5g,收率:60.7％)。 ES-API:[M+H] +＝174.1。
步骤二：N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.5g,49.1mmol)，(二氟甲基)磺酰基)苯(9g,46.8mmol)溶于四氢呋喃(90mL)，-78℃滴加LiHMDS(94mL)，-78℃反应1h。0.5稀盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到N-(1-环丙基-2,2-二氟-2-(苯磺酰基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13g,收率:76.1％)。ES-API:[M+H] +＝366.1。
步骤三：N-(1-环丙基-2,2-二氟-2-(苯磺酰基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5g,13.7mmol),溶于DMF(30mL)中，加入醋酸(37.25g,618mmol)、醋酸钠(50.75g,618mmol)、水(10mL)，镁屑(8.23g,343mmol)用稀盐酸处理后加入，室温反应16小时。反应液抽滤，0.5N稀盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩干溶剂，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到N-(1-环丙基-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.2g,收率：42.8％)。ES-API:[M+H] +＝226.1。
步骤四：N-(1-环丙基-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g,4.44mmol)溶于甲醇(5mL)和HCl/i-PrOAc(5mL)中，20℃反应0.5小时。浓缩干溶剂，溶于二氯甲烷中，pH调至12，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-环丙基-2,2-二氟乙胺(850mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝122.1。
步骤五：5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(30mg,0.084mmol)溶于5N盐酸(2mL)和四氢呋喃(2mL)中，50℃反应1小时。反应液冷至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(20mg,收率:69.7％)。ES-API:[M+H] +＝343.1。
步骤六：5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(20mg,0.058mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入1-环丙基-2,2-二氟乙胺(7mg,0.058mmol),2-甲基吡啶硼烷络合物(9mg,0.087mmol)，25℃反应16h。反应液加入水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到5-氯-4-(2-((1-环丙基-2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(20mg,收率:77.2％)。ES-API:[M+H] +＝448.1。
步骤七：5-氯-4-(2-((1-环丙基-2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(20mg,0.045mmol)溶于四氢呋喃/水(1mL/1mL)，加入氢氧化锂一水合物(4mg,0.09mmol)，加热至40℃反应1小时。反应液冷却至室温，1NHCl调pH至5左右，减压浓缩，5-氯-4-(2-((1-环丙基-2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(30mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝420.1。
步骤八：5-氯-4-(2-((1-环丙基-2,2-二氟乙基)氨基)乙基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(30mg,0.07mmol)，N,N-二异丙基乙胺(23mg,0.175mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg,0.086mmol)溶于N,N-二甲酰胺(2mL)中，20℃反应1小时。反应液用0.5N稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到3-氯-6-(1-环丙基-2,2-二氟乙基)-2-(2,6-二氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z13,1.5mg,收率：5.36％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30(s,1H),6.90(t,J＝8.0Hz,2H),5.94(s,0H),5.46(s,2H),4.06(d,J＝12.5Hz,1H),3.74(q,J＝7.2,6.8Hz,2H),2.77(q,J＝6.6Hz,2H),1.21(s,1H),0.79(s,1H),0.68–0.48(m,2H),0.29(s,1H)。ES-API:[M+H] +＝402.1。
实施例14：制备3-氯-2-(3,5-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z14)
步骤一：在60度，向水合肼(30g,600mmol)，逐滴加入1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(8g,38.6mmol)的乙醇(100mL)溶液。加完后，维持温度继续反应2小时。反应液减压浓缩，粗品通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1-10/1)得到(3,5-二氟苄基)肼(5.34g,收率：87％)。ES-API:[M+H] +＝159.1。
步骤二：草酰乙酸二乙酯钠盐(5.32g,25.3mmol)溶解在醋酸(50mL)，加入(3,5-二氟苄基)肼(5.34g,33.8mmol)。100度反应16小时。反应液减压浓缩，残渣溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩有机相。粗产品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1)纯化得到1-(3,5-二氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3g,收率:44％)。ES-API:[M+H] +＝283.1。
步骤三：将1-(3,5-二氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.0g,10.6mmol)溶解在三氯氧磷(30mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应液100度反应16小时。减压浓缩除去三氯氧磷，残渣溶解在二氯甲烷中，逐滴加入到冰水中，碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取。有机相减压浓缩，粗产物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1-8/1)纯化得到5-氯-1-(3,5-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg,收率:14％)。ES-API:[M+H] +＝329.0。
步骤四：将甲氧基甲基三苯基氯化膦(1.43g,4.20mmol)和叔丁醇钾(430mg,3.80mmol)悬浮于四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下，冷却到-30℃，并逐滴加入5-氯-1-(3,5-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸酯(300mg,0.91mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。加完后，维持温度继续反应30分钟，再缓慢升到室温。用氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，粗产品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-8/1)纯化得到5-氯-1-(3,5-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(278mg,收率:85％)。ES-API:[M+H] +＝357.1。
步骤五：将5-氯-1-(3,5-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100mg，0.28mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，并加入盐酸(1mL,5N)。60℃反应30分钟。反应液用乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到5-氯-1-(3,5-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(109mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝343.1。
步骤六：将5-氯-1-(3,5-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(109mg,0.32mmol)和1,1-二氟丙烷-2-胺(46mg,0.32mmol)溶解在甲醇(5mL)中。搅拌10分钟，加入硼烷-2-甲基吡啶络合物(51mg,0.48mmol)。室温搅拌反应1小时。反应液用乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到5-氯-1-(3,5-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(110mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝422.1。
步骤七：5-氯-1-(3,5-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(110mg,0.26mmol)溶解在甲醇/水(2mL/1mL)，加入氢氧化锂一水合物(16mg,0.39mmol)。 室温搅拌反应1小时。反应液用乙酸乙酯萃取，合并水相。用稀盐酸(2N)调节水相的pH为6-7，再次用乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到5-氯-1-(3,5-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(110mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝394.1。
步骤八：5-氯-1-(3,5-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(110mg,0.28mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)，HATU(1272mg,0.34mmol)。室温搅拌反应2小时。反应液用二氯甲烷萃取，减压浓缩，粗产物通过薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到3-氯-2-(3,5-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z14,3.3mg,收率:16％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.76(dd,J＝19.8,8.1Hz,3H),5.90(t,J＝56.0Hz,1H),5.37(s,2H),5.05(dt,J＝18.2,8.2Hz,1H),3.61(t,J＝6.6Hz,2H),2.76(q,J＝6.9Hz,2H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H)。ES-API:[M+H] +＝376.1。
实施例15：制备3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丁-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z15)
步骤一：将丙醛(1g,17.2mmol)和(E)-2-甲基-N-亚丙基丙烷-2-亚磺酰胺(2.3g,18.9mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，加入Ti(OEt) 4(14g,51.6mmol)。室温搅拌反应16小时。向反应液中加入水，再搅拌15分钟，加硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，得到(E)-2-甲基-N-亚丙基丙烷-2-亚磺酰胺(3g,粗品)。ES-API:[M+H] +＝162.1。
步骤二：将(E)-2-甲基-N-亚丙基丙烷-2-亚磺酰胺(2.00g,12.4mmol)和((二氟甲基)磺酰基)苯(2.86g,15mmol)溶解在无水四氢呋喃中(20mL)。将反应液冷却到-70度，并逐滴加入LiHMDS(15mL,15mmol,1N in THF)。加完后，维持温度反应30分钟，再缓慢升到室温。反应液用稀盐酸(1N)淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1-3/1)纯化得到(E)-N-(1,1-二氟-1-(苯基磺酰基)丁烷-2-亚烷基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(973mg,收率:15％)。ES-API:[M+H] +＝354.1。
步骤三：将(E)-N-(1,1-二氟-1-(苯基磺酰基)丁烷-2-亚烷基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(973mg,2.76mmol)溶解N,N-二甲基甲酰胺/水(12mL/4mL)，加入醋酸(7.4g,124mmol)和醋酸钠(10.18g,124mmol)。反应液冷却到0℃，分批加入稀盐酸洗过的镁条(1.32g,55mmol)。室温反应72小时。反应液用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，粗产品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1-3/1)纯化得到N-(1,1-二氟丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝214.1。
步骤四：N-(1,1-二氟丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,2.35mmol)溶解在甲醇(3mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(3mL)。室温搅拌反应1小时。反应液用氢氧化钠溶液(6N)调节其pH为13-14，用二氯甲烷萃取，减压浓缩，得到1,1-二氟丁烷-2-胺(500mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝110.1。
步骤五：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(35mg,0.098mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，加入盐酸(5N,1mL)。50度搅拌反应1小时。反应液用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(40mg,粗品)。直接由于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝343.1。
步骤六：5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯溶解在甲醇(2mL)中，加入1,1-二氟丁烷-2-胺(500mg,粗品)，室温搅拌反应5分钟，加入硼烷-2-甲基吡啶络合物(76mg,0.728mmol)。室温搅拌反应过夜。反应液用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丁烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(30mg,粗品)，粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝436.1。
步骤七：5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丁烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(30mg,粗品)溶解在甲醇/水(1mL/0.5mL)中，加入氢氧化锂一水合物(5mg,0.082mmol)。反应液室温搅拌反应1小时。反应液用乙酸乙酯萃取，合并水相，用稀盐酸(2N)调节水相的pH为6-7，减压浓缩，得到5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丁烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(30mg,粗品)，粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝408.1。
步骤八：5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丁烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(30mg,粗品)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)，和HATU(33mg,0.08mmol)。反应液室温搅拌反应1小时。反应液用二氯甲烷萃取，减压浓缩，粗品通过薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丁-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z15,12.1mg,收率:31％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.40–7.14(m,1H),6.90(t,J＝8.0Hz,2H),6.10–5.65(m,1H),5.45(s,2H),4.77(d,J＝14.6Hz,1H),3.65–3.36(m,2H),2.74(td,J＝6.4,3.3Hz,2H),1.87–1.71(m,2H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。ES-API:[M+H] +＝390.1。
实施例16：制备6-(2-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)丙氧基)烟腈(Z16)
步骤一：向2-氨基丙-1-醇(350mg,4.66mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中依次加入钠氢(560mg,13.98mmol)和6-氯烟腈(1384mg,9.99mmol)，反应混合物加热到，70℃搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液冷却至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，用水(20mL x 2)洗涤合并的水机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到6-(2-氨基丙氧基)烟腈(319mg,收率:39％)。ES-API:[M+H] +＝178.1。
步骤二：氮气保护下，2-甲基吡啶硼烷(66mg,0.612mmol)被加入到1-苄基-5-氯-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(200mg,0.652mmol)、(2-氨基丙氧基)烟腈(127mg，0.72mmol)、乙酸(0.9mL,0.468mmol)的甲醇(9mL,0.468mmol)溶液中，反应混合物室温搅拌3小时。LCMS检测反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，经过滤、减压浓缩得到1-苄基-5-氯-4-(2-((1-((5-氰基 吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(147mg，粗品)，ES-API:[M+H] +＝468.2。
步骤三：氮气保护下，三甲基铝的甲苯溶液(0.91mL,0.910mmol,1M in Tol)被加入到1-苄基-5-氯-4-(2-((1-((5-氰基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(147mg,0.314mmol)的甲苯(8mL)溶液中，反应混合物加热至100℃搅拌4小时。LCMS检测反应完全，冷却至室温，反应液依次加入水(30mL)、乙酸乙酯(30mL)、饱和酒石酸钾钠溶液(30mL)，分离有机相，经无水硫酸钠干燥，经过滤、减压浓缩，粗品经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0 ～65％)纯化得到淡黄色固体6-(2-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)丙氧基)烟腈(Z16,18.54mg,两步收率7％)。ES-API:[M+H] +＝422.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(d,J＝1.6Hz,1H),8.14-8.11(m,1H),7.38-7.36(m,2H),7.33-7.30(m,1H),7.22(d,J＝5.6Hz,2H),6.96(d,J＝6.4Hz,1H),5.42(s,2H),5.06-5.02(m,1H),4.46-4.45(m,2H),3.56-3.52(m,2H),2.69-2.62(m,2H),1.21(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例17：制备1-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z17)
步骤一:3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(500mg,2.58mmol,1eq)，2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(534mg,2.58mmol,1eq)和碳酸钾(712mg,5.16mmol,2.0eq)溶于10mLDMF中，在室温下反应4小时。
加入乙酸乙酯，水洗3次，有机相用硫酸钠干燥，减压旋干，粗品柱色谱分离(PE/EA＝1/10),得到1-(2,6-二氟苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(120mg,收率：12.1％)无色油状物。ES-API:[M+H] +＝321.1。
步骤二:将1-(2,6-二氟苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(120mg,0.375mmol,1.0eq)和NBS(100mg,0.563mmol,1.5eq)溶于乙酸(3mL)和硝酸(0.1mL)中，120度，微波反应30分钟。加入乙酸乙酯(60mL)，用饱和的碳酸氢钠溶液洗(10mL x 2)，水洗两次(10mL x 2)。合并有机相，依次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到棕色油状物4-溴-1-(2,6-二氟苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(160mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝399。
步骤三:氮气保护下，将4-溴-1-(2,6-二氟苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(160mg,0.375mmol)，2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(149mg,0.75mmol)，Pd(dppf)Cl 2(27mg,0.0375mmol)，碳酸钾(155mg,1.125mmol)溶于二氧六环 (10mL)和水(1mL)中，加热至100℃，反应16小时。加入乙酸乙酯(150mL)，水洗两次(15ml x 2),有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，粗品柱层析纯化(EA/PE＝0～10％),得到1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-乙氧基乙烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(80mg收率：50％，)无色油状物。ES-API:[M+H] +＝391.1。
步骤四：将1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-乙氧基乙烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol,1.0eq)溶于THF(4mL)缓慢滴加6N HCl(1mL)，溶液呈无色透明状，反应在50度下搅拌2个小时，将10ml纯净水加入到反应瓶中，加入30ml乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(80mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝363.1。
步骤五：将1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)和1,1-二氟丙-2-胺(30mg,0.32mmol)溶在甲醇(2ml)中，加入硼烷甲基吡啶络合物(27mg,0.25mmol)，反应在室温下搅拌2小时。将10ml水加入反应液中，加入50ml乙酸乙酯萃取三遍，有机相用10ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱色谱分离(EA/PE＝0％-35％)得1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(40mg,收率：41.3％)的无色油状物。ES-API:[M+H] +＝442.12。
步骤六：将1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(40mg,0.09mmol)溶于10ml四氢呋喃和1ml甲醇里，搅拌均匀，溶液呈无色透明，将1N的LiOH溶液(2.5mL)加入在反应液里，室温下反应搅拌2个小时，用1N的HCl将反应溶剂调节成弱酸性，溶液由无色澄清变为白色混浊状，旋干，得到1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(80mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝428.1。
步骤七：将1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(80mg,0.09mmol)溶于DMF(2mL)中，加入TEA(36mg,0.36mmol)，和HATU(42mg,0.11mmol)，室温反应16小时。
将反应倒入50mL的水中，用50mL乙酸乙酯萃取三遍，用饱和食盐水50mL洗涤一遍，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品通过薄层层析得到1-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1,4,5,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z17,14mg,收率:38.1％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.32(ddd,J＝8.5,6.3,2.1Hz,1H),6.91(t,J＝8.0Hz,2H),6.07–5.71(m,1H),5.53(s,2H),4.96(dddd,J＝19.9,10.0,7.2,2.8Hz,1H),3.60(t,J＝6.5Hz,2H),2.94(q,J＝6.7Hz,2H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H)。ES-API:[M+H] +＝410.1。
实施例18：制备3-氯-2-(2,4-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z18)
步骤一：1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(20g,106mmol)溶于乙醇(150mL)溶液，然后水合肼(105g,2116mmol)。然后升温到50℃反应一个小时。粗产品旋干，薄层层析(DCM/MeOH＝20/1,Rf＝0.6)纯化得到产物(2,4-二氟苄基)肼(12.3g,收率:78％)，ES-API:[M+H] +＝159.1。
步骤二：(2,4-二氟苄基)肼(12.3g,77.8mmol)溶于醋酸(50mL)，然后滴加进(草酰乙酸二乙酯钠盐(12.25g,58.3mmol),升温至100℃搅拌16小时，反应完成后，旋干乙酸，加入二氯甲烷萃取，薄层层析(PE/EA＝5/1,Rf＝0.5)得到产物1-(2,4-二氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(10g,收率：63％)，ES-API:[M+H] +＝283.1。
步骤三：1-(2,4-二氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(10g,35.4mmol)溶于三氯氧磷(50mL)在0℃时,然后加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL),升温至90℃搅拌16小时。反应完成后，旋干三氯氧磷，加入冰水后，用二氯甲烷萃取，薄层层析(PE/EA＝5/1,Rf＝0.5)，得到产物5-氯-1-(2,4-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.3g,收率:37％),ES-API:[M+H] +＝329.7。
步骤四：叔丁醇钾(5.1g,45.75mmol)溶于四氢呋喃溶液中(150mL)，然后在氩气保护下，滴加进(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(10.95g,32.0mmol),然后降温到-50℃后，搅拌反应30min。将溶于四氢呋喃溶液的5-氯-1-(2,4-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.5g,7.6mmol)在-50℃时滴加，缓慢回温反应一个小时。反应完成后用二氯甲烷萃取，薄层层析(PE/EA＝5/1,Rf＝0.5)得到产物5-氯-1-(2,4-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(250mg,收率:9.21％)，ES-API:[M+H] +＝357.1。
步骤五：5-氯-1-(2,4-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(135mg,0.38mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，然后滴加6N HCl(2mL)，升温至50℃，反应两个小时，反应完全后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取旋干得粗产品5-氯-1-(2,4-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(129mg,收率:100％)，ES-API:[M+H] +＝343.1。
步骤六：5-氯-1-(2,4-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(129mg,0.38mmol)溶于甲醇(0.5mL)，然后加入1,1-二氟丙烷-2-胺(0.5mL)和2-甲基吡啶硼烷复合物(25mg,0.23mmol)，室温反应一小时，旋干得粗产品5-氯-1-(2,4-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(135mg,收率:82％)，ES-API:[M+H] +＝422.1。
步骤七：5-氯-1-(2,4-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(135mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃(2mL),然后加入水合氢氧化锂(50mg,1.19mmol)，水(2mL)，室温反应两个小时。反应完成后，加入稀盐酸调至pH为弱酸性，然后旋干得粗产品5-氯-1-(2,4-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(125mg,收率:100％),ES-API:[M+H] +＝394.1。
步骤八：5-氯-1-(2,4-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(125mg,0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后滴入N，N-二异丙基乙胺(0.5mL)调至pH为弱碱性，然后加入HATU试剂(140mg,0.37mmol)，室温反应两个小时，然后粗品通过高效制备液相色谱(柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；A：纯化水B:纯乙腈流速：80ml/min,波长：210nm)纯化得到3-氯-2-(2,4-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z18,20.0mg,收率:15.53％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.18(q,J＝7.7Hz,1H),6.81(t,J＝8.7Hz,2H),6.04–5.73(m,1H),5.41(s,2H),5.11–4.93(m,1H),3.58(t,J＝6.5Hz,2H),2.73(q,J＝6.3Hz,2H),1.34(d,J＝7.3Hz,3H)。ES-API:[M+H] +＝376.1。
实施例19：制备3-氯-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2-(2-氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z19)
步骤一:1-(溴甲基)-2-氟苯(20g,106mmol)溶于乙醇(150mL)溶液，然后水合肼(105g,2116mmol)。然后升温到50℃反应一个小时。粗产品旋干，薄层层析(DCM/MeOH＝20/1,Rf＝0.6)纯化得到产物(2-氟苄基)肼(9g,收率:60.42％)，ES-API:[M+H] +＝141.1。
步骤二:(2-氟苄基)肼(9.0g,64.3mmol)溶于醋酸(50mL)，然后滴加进草酰乙酸二乙酯钠盐(10.0g,48.2mmol)，升温至100℃搅拌16小时，反应完成后，旋干乙酸，加入二氯甲烷萃取，薄层层析(PE/EA＝5/1,Rf＝0.5)，得到产物1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.7g,收率:39.48％)，ES-API:[M+H] +＝265.1。
步骤三:1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.7g,25.4mmol)溶于三氯氧磷(50mL)在0℃时，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，升温至90℃搅拌16小时。反应完成后，旋干三氯氧磷，加入冰水后，用二氯甲烷萃取，薄层层析(PE/EA＝5/1,Rf＝0.4)，得到产物5-氯-1-(2-氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.6g,收率:83.89％),ES-API:[M+H] +＝310.1。
步骤四:叔丁醇钾(5.4g,48.4mmol)溶于四氢呋喃溶液中(140mL)，然后在氩气保护下，滴加进(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(12.45g,36.3mmol)，然后降温到-50℃后，搅拌反应30min。将溶于四氢呋喃溶液的5-氯-1-(2-氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.5g,8.05mmol)在-50℃时滴加，缓慢回温反应一个小时。反应完成后用二氯甲烷萃取，薄层层析(PE/EA＝5/1,Rf＝0.6)得到产物5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100mg,收率:3.67％)，ES-API:[M+H] +＝339.1。
步骤五:5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，然后滴加6N HCl(2mL)，升温至50℃，反应两个小时，反应完全后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取旋干得粗产品5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(80mg,收率:83.46％)，ES-API:[M+H] +＝325.1。
步骤六:5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(80mg,0.25mmol)溶于甲醇(0.5mL),然后加入1,1-二氟丙烷-2-胺(0.5mL)和2-甲基吡啶硼烷复合物(25mg,0.23mmol)，室温反应一小时，旋干得粗产品5-氯-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100mg,收率:100.00％)，ES-API:[M+H] +＝404.1。
步骤七:5-氯-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100mg,0.25mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，然后加入水合氢氧化锂(50mg,1.19mmol)，水(2mL)，室温反应两个小时。反应完成后，加入稀盐酸调至PH为弱酸性，然后旋干得粗产品5-氯-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(95mg,收率:100.00％)，ES-API:[M+H] +＝376.1。
步骤八:5-氯-4-(2-(((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸 (95mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后滴入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)调至pH为弱碱性，然后加入HATU试剂(100mg,0.26mmol)，室温反应两个小时，然后粗品通过高效制备液相色谱(柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；A：纯化水B:纯乙腈流速：80ml/min,波长：210nm)制备得到3-氯-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2-(2-氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z19,6.1mg,Y:6.74％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.26(d,J＝5.9Hz,1H),7.13(t,J＝6.9Hz,1H),7.10–7.02(m,2H),5.89(t,J＝2.6Hz,1H),5.48(s,2H),5.11–4.97(m,1H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),2.74(q,J＝6.4Hz,2H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H)。ES-API:[M+H] +＝358.1。
实施例20：制备3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-丙酰基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z20)
步骤一：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.3g,0.84mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)，加入盐酸(5N,4mL)。50℃搅拌反应1小时。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯粗品(1.43g,粗品)。ES-API:[M+1] +＝343.0。
步骤二：5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯粗品(1.43g,4.18mmol)溶解在乙醇/水(5mL/1.2mL)中，加入醋酸钠(1.03g,12.54mmol)和盐酸羟胺(577mg,8.36mmol)。70度搅拌反应1小时。反应液冷却到室温，减压浓缩除去乙醇，二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，得到(E)-5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯粗品(1.36g,收率:91％,黄色固体)。ES-API:[M+1] +＝343.0。
步骤三：将(E)-5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-(羟基亚氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯粗品(1.36g,3.82mmol)悬浮在甲醇中(12mL)，加入六水合氯化镍(1.09g,4.58mmol)。室温搅拌反应30分钟。将反应液冷却到0℃，分批加入硼氢化钠(726mg,19.1mmol)。加完后，升到室温搅拌反应1小时。然后加入二碳酸二叔丁酯(1g,4.58mmol)，室温搅拌反应16小时。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，得到灰绿色粗品，粗品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(900mg,收率:53％,白色固体)MS-API:[M-100+1] +＝344.0。
步骤四：将4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.1g,2.48mmol)溶解在二氯甲烷中(3mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌反应1小时。反应液直接减压浓缩，得到4-(2-氨基乙基)-5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯粗品(1.3g,收率:100％,浅黄色液体)。ES-API:[M+1] +＝344.1。
步骤五：将4-(2-氨基乙基)-5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.3g,3.79mmol)溶解在四氢呋喃/甲醇/水(4mL/2mL/1mL)，加入一水合氢氧化锂(477mg,11.37mmol)。室温搅拌反应3小时。反应液用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-2,4,5,6- 四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(630mg,收率:85％,白色固体)。ES-API:[M+1] +＝298.0。
步骤六：3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(120mg,0.40mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(1mL)、DMAP(催化量)和丙酰氯(368mg,4.0mmol)。40℃搅拌反应3小时。反应液冷却到室温，用冰水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，粗品通过薄层层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-丙酰基-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z20,36.3mg,收率:18％,浅黄色固体)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30(p,J＝7.5Hz,1H),6.90(t,J＝8.0Hz,2H),5.47(s,2H),4.16(t,J＝6.3Hz,2H),2.98(q,J＝7.3Hz,2H),2.71(t,J＝6.3Hz,2H),1.16(t,J＝7.3Hz,3H)。ES-API:[M+1] +＝354.0。
实施例21：制备3-氯-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2-(2,4,5-三氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z21)
步骤一:水合肼(101.6g,2.03mol)置于2L三口瓶中，50℃下搅拌30分钟。将1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯(84g,0.37mol)溶于840mL无水乙醇中，缓慢滴入。加完，在50-60℃下反应1小时。TLC(PE)确认化合物1完全消失。将反应溶剂减压旋干，加入水(500mL)，用二氯甲烷(500mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色溶液(60g,收率:50％)。直接用于下一步。ES-API:[M+H] +＝176.14。
步骤二:将草酰乙酸二乙酯钠盐(39.9g,190mmol)溶于乙酸(420mL)中，搅拌30分钟，反应液澄清。将(2,4,5-三氟苄基)肼(60g,380mmol)加入到反应液中，加热至100℃，反应2小时。将反应溶剂减压旋干，溶于乙酸乙酯(400mL)，用盐酸(2N,300mL)洗，水相用乙酸乙酯(400mLx2)萃取。合并有机相，依次用水(300mLx2),饱和食盐水(300mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸至50mL-80mL，冷至室温搅拌1小时。过滤，固体用乙酸乙酯(20mL x 3)洗。抽干，得白色固体产品5-羟基-1-(2,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(24.6g,收率:45％)，ES-API:[M+H] +＝300.23。
步骤三:将5-羟基-1-(2,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(24.6g,87.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(57mL)中，滴加三氯氧磷(175mL)，加完后，加热至90℃，反应过夜。确定原料完全消失，中间体(MS:338)低于1％。将反应液减压蒸干后，缓慢加入到水中，控制温度在30℃以内(加冰)。用碳酸氢钠固体调pH至7-8，乙酸乙酯(500mLx4)萃取，有机相用水(500mL)，饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，蒸干。产品为类白色至黄色固体5-氯-4-甲酰基-1-(2,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(26.6g,收率:16％)。ES-API:[M+H] +＝346.69。
步骤四：将(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(96.0g,280mmol)悬于四氢呋喃(300mL)中，氮气保护，冷至0-10℃，加入叔丁醇钾(28.8g,25.6mmol)，控制温度在20℃内，加完搅拌20 分钟(反应液变为棕红色)。冷至-50℃，将5-氯-4-甲酰基-1-(2,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(20.0g,61.1mmol)溶于THF(100mL)，滴入反应液，控制温度在-30℃以内。加完自然升温至室温反应2小时(反应液为黄色悬浊)。将反应液冷至0-10℃，加入饱和氯化铵(200mL)搅拌10分钟，分液萃取，水相用乙酸乙酯(300mLx2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(300mL)洗，无水硫酸钠干燥。蒸干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5％-15％)得白色固体产品5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7g,收率:55％)。ES-API:[M+H] +＝374.74。
步骤五：将5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7g,19.6mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，缓慢滴加6N盐酸(10ml)，溶液呈无色透明状，反应在50度下搅拌4个小时，4小时后发现溶液为浅黄色，LCMS监测反应结束。将100ml纯净水加入到反应瓶中，反应溶液由无色透明变成白色混浊状，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，饱和食盐水洗(30mLx1)，用无水硫酸钠干燥，旋干，即可得到产物5-氯-4-(2-氧乙基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7g,20.5mmol)和1,1-二氟丙烷-2-胺(7g,100％)的粗品，粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝360.72。
步骤六：将5-氯-4-(2-氧乙基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7g,20.5mmol)和1,1-二氟丙烷-2-胺(1.98g,24.4mmol)溶在甲醇(20ml)中，在0度下搅拌一个小时，一个小时后，加入硼烷甲基吡啶络合物(3.24g,30.56mmol)，反应在0度下搅拌1个小时LCMS监测反应完毕。将100ml水加入反应液中，加入50ml乙酸乙酯萃取三遍，有机相用50ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到产物5-氯-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)乙基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.4g,收率:13％)白色晶体。ES-API:[M+H] +＝439.81。
步骤七：将5-氯-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)乙基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.4g,5.46mmol)溶于10ml甲醇和3ml水里，搅拌均匀，溶液呈无色透明，将一水合氢氧化锂(460mg,10.94mmol)加入在溶剂里，反应在室温下搅拌2个小时在室温下，LCMS监测反应完毕。用1N的盐酸将反应溶剂调节成弱酸性，溶液由无色澄清变为白色混浊状，旋干，得到产物5-氯-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(2.4g,粗品)。ES-API:[M+H] +＝411.75。
步骤八：将5-氯-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(2.4g,6.1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入0.5ml的N,N’-二异丙基乙基胺，和2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(4.8g,12.6mmol)，反应溶液由浅黄色的澄清状态变为有一些白色固体析出，反应在25度室温下搅拌一个小时，LCMS监测反应结束。将反应倒入50ml的水中，用50ml乙酸乙酯萃取三遍，用饱和食盐水50ml洗涤一遍，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)得到产物(750mg,纯度85％)的白色固体，白色固体用5ml正庚烷打浆，滤出，固体加5ml乙睛溶解，冻干，得到产物3-氯-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2-(2,4,5-三氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z21,60mg,收率:12％)，纯度99.69％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36–7.25(m,1H),6.90(t,J＝8.0Hz,1H),5.88(t,J＝2.6Hz,1H),5.46(s,2H),5.06–4.92(m,1H),3.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.73(q,J＝6.4Hz,2H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H)。ES-API:[M+H] +＝393.74。
实施例22：制备3-氯-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2-(2,4,6-三氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z22)
步骤一：将三苯基膦(58.2g,222mmol)溶解在二氯甲烷(300mL)中，冷却到0度，分批加入NBS(40g,222mmol)。室温下，将(2,4,6-三氟苯基)甲醇(30g,185mmol)溶解在二氯甲烷中(100mL)逐滴加入，反应液室温搅拌反应3小时。反应液减压浓缩(水浴温度小于30度)，粗品通过柱层析纯化(石油醚)，得到产物2-(溴甲基)-1,3,5-三氟苯(25g,收率:60％,含有三苯氧膦,无色液体)。
步骤二：60℃下，将2-(溴甲基)-1,3,5-三氟苯(25g,111mmol)的乙醇(150mL)溶液逐滴加入到水合肼(111g,2220mmol)中，加完后，维持温度反应1小时。反应液减压浓缩干，乙酸乙酯萃取。粗品通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物(2,4,6-三氟苄基)肼(5.8g,收率:31％,无色粘稠液体)。ES-API:[M+H] +＝177.0。
步骤三：将(2,4,6-三氟苄基)肼(5.8g,32.7mmol)溶解在醋酸(50mL)中，加入草酰乙酸二乙酯钠盐(5.16g,24.52mmol)，反应液加热到95度，搅拌反应16小时。反应液直接减压浓缩除去溶剂，残渣用乙酸乙酯打浆，过滤收集滤饼，得到5-羟基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.0g,收率:76％,白色固体)。ES-API:[M+H] +＝301.0。
步骤四：将5-羟基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.0g,20mmol)悬浮于三氯氧磷(60mL)中，滴加DMF(6mL)。反应液加热到90℃搅拌反应16小时。反应液直接减压浓缩除去三氯氧磷，残渣用二氯甲烷稀释，逐滴加入到冰水中。二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩。粗品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到产物5-氯-4-甲酰基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.0g,收率:71％,白色固体)。ES-API:[M+H] +＝347.0。
步骤五：甲氧基甲基三苯基氯化膦(591mg,1.73mmol)悬浮于四氢呋喃(8mL)中，氮气保护下，冷却到-50℃，逐滴加入LDA(0.73mL,2.0M in THF)溶液。加完后，-20℃搅拌反应30分钟。再次冷却到-50℃，逐滴加入5-氯-4-甲酰基-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(200mg,0.58mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，然后室温搅拌16小时。然后，再投(3.6g)。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，粗品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(800mg,收率:21％,白色固体)。ES-API:[M+H] +＝375.0。
步骤六：将5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(350mg,0.94mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中，加入盐酸(6N,4mL)。反应液60℃搅拌反应1小时。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，得到5-氯-4-(2-氧乙基)-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(460mg,粗品,黄色液体)。粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝361.0。
步骤七：5-氯-4-(2-氧乙基)-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(460mg,1.27mmol) 溶解在甲醇(2mL)中，加入1,1-二氟丙烷-2-胺的四氢呋喃溶液(4mL)。反应液室温搅拌反应20分钟，加入硼烷-2-甲基吡啶配合物(205mg,1.92mmol)。反应液室温搅拌反应3小时。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得到5-氯-4-(2-(((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(530mg,粗品,棕色液体)。粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝440.1。
步骤八：将5-氯-4-(2-(((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(530mg,1.2mmol)溶解在四氢呋喃/甲醇/水(2mL/1mL/0.5mL)中，加入一水合氢氧化锂(76mg,1.81mmol)。反应液室温搅拌反应16小时，反应液用盐酸(2N)调节pH＝6-7，直接减压浓缩，得到5-氯-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(800mg,粗品,棕色液体)。粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝412.0。
步骤九：将5-氯-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(800mg,1.94mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(3mL)和HATU(1.1g,2.91mmol)。反应液室温搅拌反应2小时，反应液用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，有机相减压浓缩。粗品通过高效制备液相色谱(柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；A：纯化水B:纯乙腈流速：80ml/min,波长：210nm)纯化得到3-氯-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2-(2,4,6-三氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z22,90mg,收率:24％,白色固体)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.68(t,J＝8.2Hz,2H),5.88(d,J＝2.6Hz,1H),5.40(s,2H),5.06–4.89(m,1H),3.58(t,J＝6.5Hz,2H),2.73(q,J＝6.4Hz,2H),1.33(d,J＝7.1Hz,3H)。ES-API:[M+H] +＝394.1。
实施例23：制备3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,4,5,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z23)
步骤一：将3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(200mg,0.67mmol)悬浮于甲醇/四氢呋喃/水(1mL/0.5mL/0.3mL)中，加入氢氧化钠(40mg,1.0mmol)。50度搅拌反应2小时。反应液用盐酸调节pH＝6-7，直接减压浓缩得到粗品4-(2-氨基乙基)-5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(213mg,粗品)。粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝316.09。
步骤二：将4-(2-氨基乙基)-5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(213mg,0.67mmol)悬浮在5mL甲醇中，加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(100mg,1.01mmol)室温搅拌反应30分钟，加入硼烷-2-甲基吡啶络合物(110mg,1.01mmol)。室温搅拌反应过夜。反应液直接减压浓缩，得到粗品5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(268mg,粗品)。粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝400.1。
步骤三：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(268mg,0.67mmol)悬浮在5mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(103mg,0.80mmol)和HATU(380mg,1.00mmol)，室温搅拌反应3小时。反应液用0.5N稀盐酸，盐水洗涤，二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，粗品通过高效液相色谱纯化(柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；A：纯化水B:纯乙腈流速：80ml/min,波长：210nm)得到3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,4,5,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z23,22.2mg,Y: 11％,白色固体)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.26(d,J＝7.4Hz,1H),6.86(t,J＝8.0Hz,2H),5.43(s,2H),4.88(t,J＝12.1Hz,1H),3.98(dd,J＝12.0,4.5Hz,2H),3.59–3.35(m,4H),2.67(t,J＝6.5Hz,2H),1.74(dt,J＝15.5,7.6Hz,2H),1.58(d,J＝12.4Hz,2H)。ES-API:[M+H] +＝382.09。
实施例24：制备3-溴-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z24)及其异构体
步骤一：将1-(2,6-二氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg,1.77mmol)溶于1,2-二氯乙烷(8mL)，再加入三溴氧磷(1g,3.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.25mL)，升温至90℃反应3小时后，反应液冷至室温，补加三溴氧磷(2.4g,8.3mmol)，加热至90℃反应过夜。反应完成后，加入冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物5-溴-1-(2,6-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(230mg,收率:35％,黄色固体)。ES-API:[M+1] +＝373.0。
步骤二：将(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(254mg,0.74mmol)悬浮于四氢呋喃(3mL)中，冷却至-10℃，滴加叔丁醇钾(0.7mL,1M的四氢呋喃溶液)。搅拌20分钟后，滴加5-溴-1-(2,6-二氟苄基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(230mg,0.62mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。反应液逐渐升至室温，反应1小时。反应完成后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，薄层层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物5-溴-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(120mg,收率:48％，白色固体)。ES-API:[M+1] +＝401.0。
步骤三：将5-溴-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(120mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，加6N HCl(0.3mL)，加热至50℃反应3小时。反应完成后，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得到粗产物5-溴-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，直接用于下步反应。ES-API:[M+1] +＝387.3。
步骤四：将5-溴-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(粗品,0.3mmol)溶于甲醇(1mL)，加1,1-二氟丙烷-2-胺(1mL,甲醇溶液)，室温搅拌20分钟后，再加入2-甲基吡啶硼烷络合物(48mg,0.45mmol)，室温反应过夜。再添加1,1-二氟丙烷-2-胺(1mL,甲醇溶液)和2-甲基吡啶硼烷络合物(48mg,0.45mmol)，加热至50℃反应过夜。
反应完成后，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，薄层层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到产物(5-溴-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(66mg,收率:47％，白色固体)。ES-API:[M+1] +＝466.0。
步骤五：将(5-溴-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(66mg,0.14mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(1mL/0.5mL/0.3mL)，加一水合氢氧化锂(9mg,0.21mmol)，室温反应过夜。后补加一水合氢氧化锂(9mg,0.21mmol)，室温反应2小 时。反应完成后，加1N HCl中和反应液，浓缩干，得到粗产物5-溴-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸，直接用于下步反应。ES-API:[M+1] +＝438.0。
步骤六：将5-溴-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((1,1-二氟丙烷-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(粗品,0.14mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，依次加入HATU(81mg,0.21mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.5mL)。室温反应2小时。反应完成后，用二氯甲烷和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，薄层层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1,Rf＝0.5)得到产物3-溴-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z24,19.1mg,收率:32％,白色固体)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.33-7.28(m,1H),6.90(t,J＝7.9Hz,2H),5.88(t,J＝56.8Hz,1H),5.49(s,2H),5.05-4.91(m,1H),3.58(t,J＝6.6Hz,2H),2.77-2.66(m,2H),1.33(d,J＝7.3Hz,3H)。ES-API:[M+1] +＝420.0。
步骤七：将上述得到的化合物(Z24)3-溴-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(12mg)用手性拆分得(共溶剂：正己烷:乙醇＝80:20))；柱：AS-H(4.6*100mm 5um)；流速：1.0ml/min；柱温：30℃)得到两个异构体化合物。一个化合物结构任意指定为(R)-3-溴-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(保留时间：8.819min)(Z24-1,4.1mg,纯度：100％,ee值:100％))。ES-API:[M+H] +＝420.0。另一个化合物结构任意指定为(S)-3-溴-2-(2,6-二氟苄基)-6-(1,1-二氟丙烷-2-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(保留时间：11.972min)(Z24-2，4.2mg,纯度：100％,ee值：100％)。ES-API:[M+H] +＝420.0。
实施例25：制备3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z25)
步骤一：将3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-77-酮(100mg,0.33mmol)悬浮于甲醇/四氢呋喃/水(0.5mL/0.3mL/0.1mL)中，加入氢氧化钠(60mg，1.5mmol)。50℃搅拌反应3小时。反应液用盐酸调节pH＝6-7，直接减压浓缩得到粗品4-(2-氨基乙基)-5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg,粗品)。粗品直接用于下一步反应。ES-API:[M+1] +＝316.1。
步骤二：将4-(2-氨基乙基)-5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸(粗品，0.33mmol)悬浮在3mL甲醇中，加入2,2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(63mg,0.49mmol)室温搅拌反应30分钟，加入硼烷-2-甲基吡啶络合物(53mg,0.49mmol)。加热至50℃反应过夜。反应液直接减压浓缩，得到产物5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+1] +＝428.3。
步骤三：将5-氯-1-(2,6-二氟苄基)-4-(2-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(粗品,0.33mmol)悬浮在15mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(128mg,1.0mmol)和HATU(188mg,0.49mmol)，室温搅拌反应3小时。反应液用0.5N稀盐酸，盐水洗涤，二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，粗品通过高效液相色谱纯化(柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；A：纯化水B:纯乙腈,流速：80ml/min,梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm,柱温：室温)，得到产物3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-6-(2,2- 二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z25,53.7mg,收率:40％,白色固体)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.33-7.27(m,1H),6.89(t,J＝8.1Hz,2H),5.45(s,2H),5.13-5.04(m,1H),3.84-3.74(m,2H),3.44(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),1.71-1.50(m,4H),1.31(s,3H),1.25(s,3H)。ES-API:[M+H] +＝410.1。
实施例26：制备6-乙酰基-3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z26)
步骤一：将(3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮100mg，0.34mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(2mL)，DMAP(催化量)和乙酰氯(1mL)。45度搅拌反应4小时。反应液用冰水淬灭，二氯甲烷萃取，减压浓缩，粗品通过制备高效液相色谱纯化(柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；A：纯化水B:纯乙腈,流速：80ml/min,梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm,柱温：室温)，得到6-乙酰基-3-氯-2-(2,6-二氟苄基)-2,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(Z26,浅黄色固体，40.8mg，收率:36％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.32(h,J＝7.3,6.7Hz,1H),6.91(t,J＝8.0Hz,2H),5.48(s,2H),4.17(t,J＝6.2Hz,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.59(s,3H)。ES-API:[M+1]+＝340.0。
参照上述制备方法通过更改部分原料来制备以下化合物：
生物测试
以下测试例中所使用的U937细胞株来源于ATCC，编号：CRL-1593.2，批号：63479999，培养液：RPMI-1640+10％FBS。
以下测试例中所使用的L929细胞株来源于ATCC，编号：CCL-1，批号：70001022，培养液：MEM+10％FBS+1％PS。
所使用的试剂、其供应商、货号如下：RPMI-1640，Gibco，11875-093；FBS，Gibco，10099-141；Trypsin-EDTA，Gibco，25200-072；PS，Gibco，15140-122；CellTiter Glo，Progema，G7573；DMSO，VWR AMRESCO，0231-500ML；TNF-α蛋白(人，重组)，Peprotech，300-01A；Q-VD-Oph，MCE，HY-12305；V型底板，Corning，3894；384孔低法兰白色平底微孔板，Corning，3570；RIPK1，Eurofins，16-022；MOPS，BDH，441644J；EDTA，Sigma，E5134；髓鞘碱性蛋白，Sigma，M1891-25.00MG；醋酸镁，Merck，DU008026；ATP(非放射性标记)，Sigma，A-7699；ATP(放射性标记)，Hartmann Analytic，DU008054；磷酸，Metlab，DU003000；Z-VAD：上海与昂化工，YA02401。
测试例1：化合物对TNF-α诱导的细胞程序性坏死的抑制活性
待测化合物溶解在DMSO中，用DMSO稀释成系列浓度梯度。5000个/孔U937细胞接种于384孔白板中，各孔中加入相应浓度的化合物与细胞混合均匀，同时加入人TNF-α 和Q-VD-Oph诱导细胞发生程序性坏死，将细胞放置于37℃，5％CO 2培养箱中继续培养48小时。检测使用CellTiter-Glo试剂，充分裂解反应后使用酶标仪检测化学发光读值。检测结果使用公式计算存活率SR(％)＝(RLU化合物–RLU空白)/(RLU high control–RLU空白)×100％，存活率和对应的化合物的终浓度绘制成曲线，使用四参数拟合，计算化合物对TNF-α诱导的细胞程序性坏死的抑制IC 50。从实验结果可知，本发明的示例化合物对U937细胞具有较高的抑制活性，IC 50值小于10μM，或者小于1μM，或者小于500nM(例如0.1nM至500nM)；更有一些化合物的IC 50值甚至小于100nM(例如0.1nM至100nM)或小于50nM(例如0.1nM至50nM)。其中部分化合物的实验结果如表1所示：
表1化合物对U937细胞抑制活性
化合物编号 U937 IC 50(μM) 化合物编号 U937 IC 50(μM)
Z1 0.461 Z16 2.947
Z2 0.279 Z17 1.816
Z3 0.129 Z18 0.194
Z4 1.361 Z19 0.168
Z5 0.205 Z20 0.300
Z6 0.482 Z21 0.534
Z7 1.828 Z22 0.222
Z8 0.253 Z23 0.311
Z9 0.0571 Z24 0.0489
Z9-1 0.256 Z24-1 0.119
Z9-2 0.0428 Z24-2 0.0297
Z10 0.676 Z25 0.464
Z11 1.603 Z26 0.361
Z12 1.38
Z13 0.120
Z14 0.982
Z15 0.127
测试例2：化合物对RIPK1酶的抑制活性
将待测化合物溶解在DMSO中，制备成10mM的储备液，按照3.16倍用DMSO稀释成系列浓度梯度，之后使用MOPS pH 7.0缓冲溶液稀释50倍制备成工作液，和36nM RIPK1(终浓度)，0.33mg/ml底物MBP混匀。之后加入10mM的镁离子，155μM磷33同位素标记的ATP进行反应，DMSO终浓度为2％，室温反应2小时后加入磷酸终止。最终反应体系经处理后使用液体闪烁计数器进行检测。检测后的结果减去空白对照后和对照组的读值相比换算成活性百分比，和对应的化合物的终浓度绘制成曲线，使用四参数拟合，获得化合物对RIPK1酶活抑制的IC 50。从实验结果可知，本发明的示例化合物对RIPK1具有较高的抑制活性，IC 50值小于200nM(例如0.1nM至200nM)；更有一些化合物的IC 50值甚至小于100nM(例如0.1nM至100nM)或小于50nM(例如0.1nM至50nM)。其中部分化合物的实验结果如表2所示：
表2化合物对RIPK1酶的抑制活性
化合物编号 RIPK1酶IC 50(nM)
Z1 65
Z2 30
Z3 48
Z9-2 89
Z42 184
测试例3：化合物对TNF-α诱导的L929细胞程序性坏死的抑制活性
化合物溶解在DMSO中，制备成10mM的储备液，按照3.16倍用DMSO稀释成系列浓度梯度，之后使用培养基稀释100倍制成工作液。10000个/孔L929细胞接种于384孔 白板中，各孔中加入相应浓度的化合物与细胞混合均匀，同时加入30ng/ml鼠TNF-α和15μM Z-VAD诱导细胞发生程序性坏死，DMSO终浓度为0.2％，将细胞放置于37℃，5％CO2培养箱中继续培养6小时。检测使用CellTiter-Glo试剂，充分裂解反应后使用酶标仪检测化学发光读值。检测结果使用公式计算存活率SR(％)＝(RLU化合物-RLU空白)/(RLU high control-RLU空白)×100％，存活率和对应的化合物的终浓度绘制成曲线，使用四参数拟合，计算化合物对TNF-α诱导的细胞程序性坏死的抑制IC 50。从实验结果可知，本发明的示例化合物对L929细胞具有较高的抑制活性，IC 50值小于1μM，或者小于500nM(例如0.1nM至500nM)。其中部分化合物的实验结果如表3所示：
表3化合物对L929细胞抑制活性
化合物编号 L929IC 50(μM)
Z9 0.6004
Z9-2 0.4498
Z24-2 0.3479
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (24)

  1. 一种杂环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物的结构如式(I)所示：
    式中，
    R 1为氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基、C 6-14芳基或5至14元杂芳基；所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基、C 6-14芳基、5至14元杂芳基可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的取代基取代；
    R 2为C 6-14芳基、5至14元杂芳基、C 3-12环烷基或3至14元杂环烷基；其中，所述C 6-14芳基、5至14元杂芳基、C 3-12环烷基或3至14元杂环烷基可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的基团取代；
    L 1为一键、O、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-NR 3-、-(C(R 4R 5)) m1-、-C(R 4R 5)-O-、-C(R 4R 5)-S-、-C(R 4R 5)-NH-；其中，m1是1或2；R 3为H或C 1-6烷基；各个R 4、R 5相同或不同，且各自独立地为H、羟基、卤素、C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基；或者其中一个碳原子上的R 4、R 5与和它们相连的碳原子共同构成环丙基、环丁基或环戊基；
    L 2为一键、-(C(R 6R 7)) m2-、-C(R 6R 7)-C(＝O)-或-(C(R 6R 7)) m2-O-；其中，m2为1或2；各个R 6、R 7相同或不同，且各自独立地为H、羟基、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或C 3-12环烷基；或者其中一个碳原子上的R 6、R 7与和它们相连的碳原子共同构成环丙基、环丁基或环戊基；
    条件是当R 1为C 6-14芳基或5至14元杂芳基时，L 2不为一键；
    环A和环B稠合形成双环环系；n为0、1或2；环A为5至7元含氮杂环；环B为5至6元杂芳环；其中，环A可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的基团取代；环B可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的基团取代；
    所述的S组取代基包括：氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、羟基、羧基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-12环烷基、C 3-10环烯基、C 6-14芳基、5至14元杂芳基、3至14元杂环烷基、C 6-14芳基-O-、C 6-14芳基-C 1-4烷基-O-、5至14元杂芳基-O-、3至14元杂环烷基-O-、C 1-6烷基-C(＝O)O-、C 6-14芳基-C(＝O)O-、C 1-6烷氧基-C(＝O)O-、5至14元杂芳基-C(＝O)O-、3至14元杂环烷基-C(＝O)O-、N(R 8R 9)-C(＝O)O-、N(R 8R 9)-C(＝O)O-、C 1-6烷基-磺酰氧基、C 6-14芳基-磺酰氧基、甲酰基、C 1-6烷基-C(＝O)-、C 6-14芳基-C(＝O)-、5至14元杂芳基-C(＝O)-、3至14元杂环烷基-C(＝O)-、C 1-6烷氧基-C(＝O)-、C 6-14芳基-OC(＝O)-、C 6-14芳基-C 1-4烷基-O-C(＝O)-、N(R 8R 9)-C(＝O)-、N(R 8R 9)-C(＝S)-、C 1-6烷基磺酰基、C 6-14芳基磺酰基、5至14元杂芳基磺酰基、C 1-6烷基亚磺酰基、C 6-14芳基亚磺酰基、5至14元杂芳基亚磺酰基、-N(R 8R 9)；其中，各个R 8、R 9各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 6-14芳基、5至14元杂芳基、3至14元杂环烷基、C 6-14芳基-C 1-4烷基-、甲酰基、C 1-6烷基-C(＝O)-C 6-14芳基-C(＝O)-、C 1-6烷氧基-C(＝O)-、C 6-14芳基-C 1-4烷基-O-C(＝O)-、C 1-6烷基磺酰基、C 6-14芳基磺酰基；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-12环烷基、C 3-10环烯基、C 6-14芳基、5至14元杂芳基、3至14元杂环烷基任选地被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、羟基、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物的结构如式(I-1)所示：
    其中，R 1、L 1、R 2、L 2如式(I)所定义；Ra选自S组取代基中的基团；S组取代基定义同权利要求1。
  3. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物的结构如式(I-2)所示
    其中，R 1、L 1、R 2、L 2如式(I)所定义。
  4. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物的结构如式(I-3)所示：
    其中，R 1、L 1、R 2、L 2如式(I)所定义；Ra、Rb选自S组取代基中的基团；S组取代基定义同权利要求1。
  5. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物的结构如式(I-4)所示：
    其中，R 1、L 1、R 2、L 2如式(I)所定义；Ra、Rb选自S组取代基中的基团；S组取代基定义同权利要求1。
  6. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物的结构如式(I-5)所示：
    其中，R 1、L 1、R 2、L 2如式(I)所定义；Ra选自S组取代基中的基团；S组取代基定义同权利要求1。
  7. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，L 2为一键时，R 1为C 3-12环烷基或3至14元杂环烷基；所述的C 3-12环烷基或3至14元杂环烷基可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的取代基取代；S组取代基定义同权利要求1。
  8. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，L 2为-(C(R 6R 7)) m2-、-C(R 6R 7)-C(＝O)-或-(C(R 6R 7)) m2-O-时，R 1为 氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基、C 6-14芳基或5至14元杂芳基；所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、3至14元杂环烷基、C 6-14芳基、5至14元杂芳基可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的取代基取代；R 6、R 7、m2、S组取代基各自定义同权利要求1。
  9. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，环A为哌啶、吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、四氢吡啶或氮杂环庚烷；且环A可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的基团取代；S组取代基定义同权利要求1。
  10. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，环B为5至6元含氮单环杂芳环；且环B可任选地被1、2、3或4个独立地选自S组取代基的基团取代；S组取代基定义同权利要求1。
  11. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，环A和环B稠合形成双环环系；所述双环环系选自下组：
    其中，各个Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为选自S组取代基中的基团；S组取代基定义同权利要求1。
  12. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，R 2为C 6-14芳基；所述的C 6-14芳基为苯基、萘基或为苯基与一个非芳香环稠合形成的9或10元芳香稠合双环；所述的非芳香环为3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基或3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基；其中，所述的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮；所述的3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述苯基、萘基或9或10元芳香稠合双环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义同权利要求1。
  13. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，R 2为5至14元杂芳基；所述的5至14元杂芳基为5或6元单 环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义同权利要求1。
  14. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，R 2为5至14元杂芳基，所述的5至14元杂芳基为苯基与5或6元单环杂芳基稠合形成的9或10元双环杂芳基；所述9或10元双环杂芳基选自：苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉；所述9或10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义同权利要求1。
  15. 如权利要求1-6任一项所述的化合物、或其药学上课接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，R 2为5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基为5或6元单环杂芳基与5或6元单环杂芳基稠合形成的8至10元双环杂芳基；所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义同权利要求1。
  16. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，R 2为5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基为5或6元单环杂芳基与一个非芳香环稠合形成的8至10元双环杂芳基；所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义同权利要求1；所述的非芳香环为3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基或3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基；其中，所述的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮；所述的3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
  17. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，R 2为5至6元杂环烷基；所述5至6元杂环烷基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；S组取代基定义同权利要求1。
  18. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，L 1为-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(CF 3)-或-CH(CH 3)-。
  19. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，R 1-L 2选自下组：
  20. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，式(I)化合物选自表A中的化合物。
  21. 一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
  22. 如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或如权利要求21所述药物组合物在制备预防和/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自：中风、炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，类风湿性关节炎，NASH和心力衰竭。
  23. 如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或如权利要求21所述药物组合物作为制备RIPK1选择性抑制剂的用途，所述RIPK1选择性抑制剂用于治疗RIPK1相关疾病或病症。
  24. 权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括选自以下方案的步骤：
    方案A：
    (1)制备得到具有B环的中间体I；
    (2)所述中间体I通过闭环反应形成A环，从而得到式(I)所示的化合物；
    其中，R’选自氢或C 1-3烷基；或
    方案B：
    (1)制备得到中间体II；
    (2)所述中间体II与相应的R 1-L 2-X反应，从而得到式(I)所示的化合物，其中，X表示卤素。
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