TWI766261B - 蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體、前藥或醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療過度增殖性疾病。揭示使用式I 化合物或其立體異構體、互變異構體、前藥或醫藥學上可接受之鹽於活體外、原位及活體內診斷、預防或治療哺乳動物細胞中此類病症或相關病理病況之方法。

Description

蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑
本發明係關於抑制SHP2且適用於治療過度增殖性疾病及贅生性疾病之化合物。本發明進一步關於用本發明化合物治療癌症或過度增殖性疾病之方法。
SHP2係由PTPN11基因編碼之含有Src同源2 (SH2)域的蛋白質酪胺酸磷酸酶(PTP)。SHP2促成多種細胞功能，包括增殖、分化、細胞週期維持及遷移。SHP2係Ras/ERK1/2路徑之全活化所必需的，該路徑為一系列受體酪胺酸激酶及其他信號轉導子下游癌症生物學中的關鍵信號傳導級聯。亦已顯示SHP2促進PI3K/AKT、JAK/STAT、JNK及NF-κB信號傳導，該等信號傳導亦與各種人類癌症相關。SHP2為致癌蛋白。參見Frankson, Rochelle等人「Therapeutic Targeting of Oncogenic Tyrosine Phosphatases.」Cancer Research . 第77卷, 第21期(2017): 第5701-5705頁。Fedele, Carmine等人「SHP2 Inhibition Prevents Adaptive Resistance to MEK inhibitors in Multiple Cancer Models.」Cancer Discovery . 第8卷, 第10期(2018): 第1237-49頁。Nichols, Robert J.等人「Efficacy of SHP2 phosphatase inhibition in cancers with nucleotide-cycling oncogenic RAS, RAS-GTP dependent oncogenic BRAF and NF1 loss.」bioRxiv 188730；doi: https://doi.org/10.1101/188730。
因此，SHP2之小分子抑制劑將適用於治療廣譜癌症，諸如(例如)黑素瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、神經母細胞瘤、費城染色體(Philadelphia chromosome)陽性慢性骨髓性白血病、費城染色體陽性急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生性腫瘤(諸如真性多紅血球症(Polycythemia Vera)、原發性血小板增多症(Essential Thrombocythemia)及原發性骨髓纖維化(Primary Myelofibrosis))、乳癌、肺癌、肝癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、神經膠母細胞瘤、退行性大細胞淋巴瘤、甲狀腺癌、類施皮茨腫瘤(spitzoid neoplasms)以及神經纖維瘤及努南氏症候群(Noonan Syndrome)。
SHP2抑制劑已知，參見例如WO 2015/107493；WO 2015/107494；WO 2015/107495；WO 2016/203404；WO 2016/203405；WO 2016/203406；WO 2017/210134；WO 2017/211303；WO 2017/216706；WO 2018/013597；WO 2018/057884；WO 2018/081091；WO 2018/136264；WO 2018/136265；WO 2018/172984；及WO 2019/051469。然而，眾所周知將化合物開發成經批准之醫藥存在困難。DiMasi, Joseph A.「Success rates for new drugs entering clinical testing in the United States.」Clinical Pharmacology & Therapeutics . 第58卷, 第1期 (1995): 第1-14頁。Scannell, JW, Bosley J.「When Quality Beats Quantity: Decision Theory, Drug Discovery, and the Reproducibility Crisis.」PloS ONE 11(2) (2016): e0147215. doi: 10.1371/journal.pone.0147215。
繼續需要可用於癌症及過度增殖性病況之新且新穎的治療劑。新醫藥化合物之設計及開發係必需的。
更特定言之，一個態樣提供式I 化合物：
Figure 02_image005
或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L1 、R1 、R2 及R3 如本文所定義。
另一態樣提供一種用於治療過度增殖性病症之方法，其藉由向有需要之患者投與治療學上有效數量的根據式I 之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽進行。化合物可單獨投與或與至少一種其他抗過度增殖或化學治療化合物共同投與。
另一態樣提供一種抑制細胞中SHP2蛋白質酪胺酸磷酸酶活性之方法，其包含用呈可有效減弱或消除SHP2激酶活性之量的根據式I 之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽處理細胞。
另一態樣提供治療或預防由SHP2調節之疾病或病症之方法，其包含向需要此類治療之哺乳動物投與有效量的式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。此類疾病及病症之實例包括(但不限於)過度增殖性病症，諸如癌症。
另一態樣提供治療或預防癌症之方法，其包含向需要此類治療之哺乳動物投與單獨或與一或多種具有抗癌特性之額外化合物組合的有效量之式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
另一態樣提供一種治療哺乳動物之過度增殖性疾病之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
另一態樣提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療過度增殖性疾病之藥劑。
另一態樣提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療過度增殖性疾病。
另一態樣提供醫藥組合物，其包含式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
另一態樣提供用於製備式I 化合物之中間物。某些式之化合物可用作其他式之化合物的中間物。
另一態樣包括本文所描述之化合物的製備製程、分離方法及純化方法。
現將詳細參考某些實施例，該等實施例之實例在附隨結構及式中予以說明。雖然將描述所列舉之實施例，但應理解其並非意欲將本發明限於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物，其可包括在如由申請專利範圍所界定之本發明範疇內。熟習此項技術者將能識別類似或等效於本文所描述之方法及材料的多種方法及材料，其可用於本發明之實踐中。本發明決不限於所描述之方法及材料。在所併入文獻及類似材料中之一或多者(包括但不限於定義之術語、術語用法、所描述之技術或類似者)與本申請案不同或抵觸的情況下，以本申請案為準。
定義
如本文所用，片語「一(a/an)」實體係指一或多個該實體；例如，一化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一」、「一或多個」及「至少一個」在本文中可互換使用。
片語「如本文所定義」係指如實施方式或最廣泛請求項中所提供之各基團的最廣泛定義。在下文所提供之所有其他實施例中，可存在於各實施例中且未明確界定之取代基保留實施方式中所提供之最廣泛定義。
如本說明書中所用，無論在請求項之連接詞(transitional phrase)抑或在請求項主體中，術語「包含(comprise(s)/comprising)」應解釋為具有開放式含義。亦即，術語應與片語「具有至少」或「包括至少」同義地解釋。當在製程之情形下使用時，術語「包含」意謂該製程至少包括所述步驟，但可包括其他步驟。當在化合物或組合物之情形下使用時，術語「包含」意謂該化合物或組合物至少包括所述特徵或組分，但亦可包括其他特徵或組分。另外，當在本說明書及所附申請專利範圍中使用時，詞語「包括(include/including/includes)」意欲指明所陳述特徵、整體、組分或步驟之存在，但其並不排除一或多種其他特徵、整體、組分、步驟或其群組之存在或添加。
術語「獨立地」在本文中用以表明在任一種情況下應用變數，而不考慮同一化合物內是否存在具有相同或不同定義之變數。因此，在R"出現兩次且定義為「獨立地碳或氮」之化合物中，兩個R"可為碳，兩個R"可為氮，或一個R"可為碳且另一個可為氮。
當任何變數(例如，R1 、R4a 、Ar、X1 或Het)在描繪且描述本發明中所採用或要求保護的化合物之任何部分或式中出現超過一次時，其在每次出現時的定義獨立於其在其他每次出現時的定義。此外，取代基及/或變數之組合僅當此類化合物產生穩定化合物時才容許。
如本文所用，術語「視情況選用」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情況可能但未必發生，且該描述包括事件或情況發生之情況及其未發生之情況。舉例而言，「視情況經取代」意謂視情況經取代之部分可併入有氫或取代基。
術語「約」在本文中用以意謂大致、大約、粗略地或約。當術語「約」與數值範圍結合使用時，其藉由向上或向下擴展所闡述數值之邊界來調整其範圍。一般而言，術語「約」在本文中用以修改數值到所陳述值上方及下方20%之偏差。
如本文所用，敍述變數之數值範圍意欲表示可以等於該範圍內之任何值之變數來實踐本發明。因此，對於本質上離散之變數，變數可等於數值範圍之任何整數值，包括範圍之端點。類似地，對於本質上連續之變數，變數可等於數值範圍之任何實數值，包括範圍之端點。作為一實例，對於本質上離散之變數，描述為具有在0與2之間值的變數可為0、1或2，且對於本質上連續之變數，該變數可為0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他實數值。
式I 化合物展現互變異構現象。互變異構化合物可以兩種或更多種可互相轉化之物種的形式存在。質子轉移互變異構體由兩個原子之間的共價鍵結氫原子之遷移產生。互變異構體一般存在於平衡中，且分離個別互變異構體之嘗試通常產生化學及物理特性與化合物之混合物一致的混合物。平衡位置視分子內之化學特徵而定。舉例而言，在許多脂族醛及酮(諸如乙醛)中，酮形式占主導；而在酚中，烯醇形式占主導。常見質子轉移互變異構體包括酮/烯醇(-C(=O)-CH2 - ↔ -C(-OH)=CH-)、醯胺/亞胺酸(-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-)及脒(-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者尤其常見於雜芳基及雜環中，且本發明涵蓋化合物之所有互變異構形式。
熟練的業內人士應瞭解，式I 化合物中之一些可含有一或多個對掌性中心，且因此以兩種或更多種立體異構形式存在。此等異構體之外消旋體、個別異構體及富含一種對映異構體之混合物，以及當存在兩個對掌性中心時之非對映異構體，及部分富集有特定非對映異構體之混合物在本發明之範疇內。本發明包括式I 化合物之個體立體異構體(例如，對映異構體)、外消旋混合物或部分解析混合物，且在適當時包括其個別互變異構形式。
式I 化合物可含有鹼性中心，且由形成無毒性鹽之酸形成適合酸加成鹽。無機酸之鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及磷酸氫鹽。有機酸之鹽的實例包括乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、雙羥萘酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、樟腦磺酸鹽、D-乳酸鹽及L-乳酸鹽、D-酒石酸鹽及L-酒石酸鹽、乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡庚糖酸鹽、甲硫酸鹽、硬脂酸鹽、葡糖醛酸鹽、2-萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、海苯酸鹽、菸鹼酸鹽、羥乙基磺酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、丁二酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽及雙羥萘酸鹽。關於適合鹽之綜述，參見Berge, Stephen M.等人「Pharmaceutical salts.」J . Pharm . Sci . 第66卷, 第1期 (1977): 1-19，及Paulekuhn, G. Steffen等人「Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database.」J . Med . Chem . 第50卷, 第26期 (2007): 6665-6672。
除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語具有熟習本發明有關技術者通常理解之含義。在本文中對熟習此項技術者已知的各種方法及材料進行參考。闡述藥理學一般原理之標準參考工具書包括Hardman, Joel Griffith等人Goodman & Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics . New York: McGraw-Hill Professional, 2001。用於製備此等化合物之起始物質及試劑一般可購自商業供應商，諸如Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)，或藉由熟習此項技術者已知之方法遵循參考文獻中所闡述之程序製備。除非另外指出，否則在以下描述及實例中進行參考的材料、試劑及類似者可自商業來源獲得。通用合成程序描述於論文中，諸如Louis F. Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis . 第1-23卷, New York: Wiley 1967-2006版(亦可經由Wiley InterScience®網站獲得)；LaRock, Richard C.,Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations . New York: Wiley-VCH, 1999；B. Trost及I. Fleming編Comprehensive Organic Synthesis . 第1-9卷, Oxford: Pergamon 1991；A. R. Katritzky及C. W. Rees編Comprehensive Heterocyclic Chemistry . Oxford: Pergamon 1984；A. R. Katritzky及C. W. Rees編Comprehensive Heterocyclic Chemistry II . Oxford: Pergamon 1996；及Paquette, Leo A.編Organic Reactions . 第1-40卷, New York: Wiley & Sons 1991；且將為熟習此項技術者所熟悉的。
術語「烷基」包括碳原子之直鏈或分支鏈基團。一些烷基部分已縮寫，例如甲基(「Me」)、乙基(「Et」)、丙基(「Pr」)及丁基(「Bu」)，使用其他縮寫來標明化合物之特定異構體，例如1-丙基或正丙基(「n -Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)、1-丁基或正丁基(「n -Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i -Bu」)、1-甲基丙基或二級丁基(「s -Bu」)、1,1-二甲基乙基或三級丁基(「t -Bu」)及其類似物。縮寫有時與元素縮寫及化學結構結合使用，例如甲醇(「MeOH」)或乙醇(「EtOH」)。在某些實施例中，烷基為C1 - 10 烷基。在某些實施例中，烷基為C1 - 6 烷基。
本申請案通篇所用之其他縮寫可包括例如苯甲基(「Bn」)、苯基(「Ph」)、乙酸鹽/酯(「Ac」)及甲磺酸鹽/酯(「Ms」)。
術語「BOC」或「boc」或「Boc」意謂第三丁氧基羰基保護基。
術語「烯基」及「炔基」亦包括碳原子之直鏈或分支鏈基團。
如本文所用，術語「烷氧基」意謂經由氧原子連接之烷基取代基。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基及己氧基。
如本文所用，術語「雙環」意謂含有六至十個碳原子之雙環單價烴基，其中兩個環係稠合、螺-稠合的或形成橋接結構。當用於修飾雜環或雜芳基時，雙環基團可含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫。
如本文所用，術語「環烷基」意謂含有至少三個碳原子之式-Cn H(2n -1)的環狀單價烴基。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用，術語「芳基」意謂苯基或萘基。
術語「雜環(heterocycle/heterocyclic)」意謂含有一個、兩個或三個選自由以下組成之群的雜原子之四至七員飽和或部分不飽和環：O、N、S、S(=O)及S(=O)2 。在某些情況下，此等術語可具體進一步受限，諸如「五至六員雜環」僅包括五員及六員環。
術語「雜芳基」意謂含有一個、兩個、三個或四個選自由以下組成之群的雜原子之五至六員芳族環：O、N及S。在某些情況下，此等術語可具體進一步受限，諸如五至六員雜芳基，其中雜芳基含有一或兩個氮雜原子。如熟習此項技術者所熟知，雜芳基環相較於其全碳對應物具有較少芳族特徵。因此，出於本發明之目的，雜芳基僅需要具有一定程度之芳族特徵。此類雜芳基可經由環碳原子或(當價數准許時)經由環氮原子連接。
如本文所用，術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
繪製到環系統中(相對於連接於獨特頂點處)之鍵指示該鍵可連接至適合環原子中之任一者。穿過鍵之波浪線(
Figure 02_image007
)指示連接點。
術語「治療(treat/treatment)」係指治療性、防治性、姑息性或預防性措施。有益或所需之臨床結果包括(但不限於)症狀緩解、疾病程度減輕、疾病狀態穩定(亦即，未惡化)、疾病進展延緩或減慢、疾病狀態改善或緩和及緩解(部分抑或全部緩解)，無論可偵測抑或不可偵測。「治療」亦可意謂存活期與未接受治療之預期存活期相比延長。需要治療之彼等者包括已患有病況或病症之彼等者，以及易於患病況或病症之彼等者，或欲預防病況或病症之彼等者。
片語「治療有效量」或「有效量」意謂本文所描述之化合物的量，當向需要此類治療之哺乳動物投與時，其足以(i)治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii)阻止或延緩本文所描述之特定疾病、病況或病症之一或多種症狀的發作。將對應於此類量的化合物之量將視諸如特定化合物、疾病病況及其嚴重程度、需要治療的哺乳動物之屬性(例如，體重)之因素而變化，但仍可由熟習此項技術者以常規方式測定。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中通常以異常或不受調控之細胞生長為特徵的生理病況。「腫瘤」包含一或多種癌細胞。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性疾病。此類癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀癌；腹膜癌；肝細胞癌；胃(gastric/stomach)癌，包括胃腸癌；胰臟癌；神經膠母細胞瘤；子宮頸癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌；肝腫瘤；乳癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮內膜癌或子宮癌；唾液腺癌；腎臟癌或腎癌；前列腺癌；外陰癌；甲狀腺癌；肝癌(hepatic carcinoma)；肛門癌；陰莖癌；皮膚癌，包括黑素瘤；以及頭頸癌。
片語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物與構成調配物之其他成分及/或正用其治療之哺乳動物化學上及/或毒理學上相容。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之鹽」係指本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之有機或無機鹽。
本文所描述之化合物亦包括此類化合物之其他鹽，其不一定為醫藥學上可接受之鹽且可適用作用於製備及/或純化本文所描述之化合物及/或分離本文所描述之化合物之對映異構體的中間物。
術語「哺乳動物」意謂患有或有風險患上本文所描述之疾病的溫血動物，且包括(但不限於)天竺鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠及靈長類動物，包括人類。
SHP2 抑制劑
本文提供化合物及其醫藥調配物，其潛在地適用於治療由SHP2調節之疾病、病況及/或病症。
本發明係關於一類新型三嗪化合物。本發明亦關於彼等化合物之製備及製備中所使用之中間物、含有化合物之組合物及化合物之用途，包括治療過度增殖性疾病及贅生性疾病，諸如癌症。
一個實施例提供式I 化合物：
Figure 02_image009
或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 選自直接鍵、S、CH2 、O、NH及Se； R1 選自氫及甲基； R2 選自(a)苯基，(b) 5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中一個氮雜原子可經氧取代以形成氧化物，(c) 8至10員雙環環烷基，(d) 10員雙環芳基，(e) 9至10員雙環雜環，其中該雜環含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，及(f) 9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該苯基、雜芳基、雙環環烷基、雙環芳基、雙環雜環及雙環雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素；氰基；側氧基；視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的C1 -C3 烷基；C3 -C6 環烷基；視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的C1 -C3 烷氧基；NHRa ；及視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子； R3 選自由以下組成之群：
Figure 02_image011
； X10 係CR9 或O， X11 係CH2 或O，其中X10 及X11 中之僅一者可為O； R4 及R5 獨立地選自氫及C1 -C3 烷基； R6 選自由以下組成之群：氫、OH及視情況經OH基團取代之C1 -C3 烷基，或 R6 及R9 與其所連接之原子一起形成6員芳基或5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該芳基及雜芳基視情況經1或2個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R7 及R8 係氫，或 R7 及R8 與其所連接之原子一起形成乙基橋，使得R3 係氮雜雙環； R99 係氫或氘； x係1或2； y係0或1；且 Ra 係氫或視情況經1至3個選自OH、甲氧基、鹵素及氰基之基團取代的C1 -C4 烷基。
在某一實施例中，提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 選自直接鍵、S、CH2 、O、NH及Se； R1 選自氫及甲基； R2 選自(a)視情況經一或兩個鹵基取代之苯基；(b) 5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：鹵素、視情況經1至3個鹵基取代之C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷氧基、NHRa 及視情況經OH基團取代之3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮及氧之雜原子；(c) 8至10員雙環部分不飽和環烷基；(d) 9至10員雙環部分不飽和雜環，其中該雜環含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該雜環視情況經一至三個選自鹵素及側氧基之基團取代；(e) 9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雙環雜芳基視情況經1至3個選自鹵素及C1 -C3 烷基之基團取代； R3 選自由以下組成之群：
Figure 02_image013
； X10 係CR9 或O， X11 係CH2 或O，其中X10 及X11 中之僅一者可為O； R4 及R5 獨立地選自氫及C1 -C3 烷基； R6 選自由以下組成之群：氫、OH及視情況經OH基團取代之C1 -C3 烷基，或 R6 及R9 與其所連接之原子一起形成6員芳基或5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該芳基及雜芳基視情況經1或2個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R7 及R8 係氫，或 R7 及R8 與其所連接之原子一起形成乙基橋，使得R3 係氮雜雙環； R99 係氫或氘； x係1或2； y係0或1；且 Ra 係氫或視情況經1至3個選自OH及氰基之基團取代的C1 -C4 烷基。
在某一實施例中，提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 選自直接鍵、S、CH2 、O及NH； R1 係氫； R2 選自(a)視情況經一或兩個鹵基取代之苯基；(b) 5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個氮雜原子，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：鹵素、視情況經1至3個鹵基取代之C1 -C3 烷基、C3 環烷基、C1 -C3 烷氧基、NHRa 及視情況經OH基團取代之6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮及氧之雜原子；(c) 8至10員雙環部分不飽和環烷基；(d) 9員雙環部分不飽和雜環，其中該雜環含有兩個或三個氮雜原子，其中該雜環視情況經一至三個選自鹵素及側氧基之基團取代；及(e) 9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雙環雜芳基視情況經一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之基團取代； R3 選自由以下組成之群：
Figure 02_image015
； X10 係CR9 或O， X11 係CH2 或O，其中X10 及X11 中之僅一者可為O； R4 及R5 獨立地選自氫及甲基； R6 係甲基，或 R6 及R9 與其所連接之原子一起形成6員芳基或5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個選自氮及硫之雜原子，其中該芳基及雜芳基視情況經1或2個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、甲基、甲氧基及氰基； R7 及R8 係氫，或 R7 及R8 與其所連接之原子一起形成乙基橋，使得R3 係氮雜雙環； R99 係氫或氘； x係1或2；且 Ra 係氫或視情況經一個選自OH及氰基之基團取代的C1 -C4 烷基。
在某一實施例中，提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 選自直接鍵、CH2 、O或NH； R1 選自氫及甲基； R2 選自苯基；5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫；10員雙環芳基；及9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫， 其中該苯基、雜芳基、雙環芳基及雙環雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素；氰基；視情況經鹵素、氰基或OH取代之C1 -C3 烷基；視情況經鹵素、氰基或OH取代之-O(C1 -C3 烷基)；NHRa ；及視情況經鹵素、氰基或OH取代之3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子； R3 選自由以下組成之群：
Figure 02_image017
； X10 係CR9 或O； R4 及R5 獨立地選自氫及甲基； R6 選自由以下組成之群：氫、甲基、OH及CH2 OH； R7 及R8 係氫，或 R7 及R8 與其所連接之原子一起形成乙基橋，使得R3 係氮雜雙環； R9 係氫，或 R6 及R9 與其所連接之原子一起形成6員芳基； Ra 係氫或視情況經OH、甲氧基、鹵素或氰基取代之C1 -C3 烷基； x係1或2； y係0或1；且 z係1或2。
在某些實施例中： L1 選自直接鍵或S； R1 選自氫及甲基； R2 選自視情況經鹵素取代之苯基；5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自鹵素、甲基及NH2 之取代基取代；及9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雙環雜芳基視情況經鹵素取代； R3 選自由以下組成之群：
Figure 02_image019
Figure 02_image021
； R4 及R5 係氫； R6 選自氫及甲基，或 R6 及R9 與其所連接之原子一起形成6員芳基； R7 及R8 係氫，或 R7 及R8 與其所連接之原子一起形成乙基橋，使得R3 係氮雜雙環； Ra 係氫。
在另一實施例中，提供式I 化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I 化合物或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供式I 化合物或其立體異構體或互變異構體。
在另一實施例中，提供式I 化合物或其立體異構體。
在另一實施例中，提供式I 化合物或其互變異構體。
在另一實施例中，提供式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，L1 選自直接鍵、S、CH2 、O、NH或Se。在某些實施例中，L1 選自直接鍵及S。在某些實施例中，L1 選自S、CH2 、O或NH。在某些實施例中，L1 係直接鍵。在某些實施例中，L1 係S。在某些實施例中，L1 係硒(Se)。
在某些實施例中，L1 選自直接鍵、S、CH2 、O或NH。在某些實施例中，L1 選自直接鍵及S。在某些實施例中，L1 選自S、CH2 、O或NH。在某些實施例中，L1 係直接鍵。在某些實施例中，L1 係S。
在某些實施例中，R1 選自氫及甲基。在某些實施例中，R1 係氫。在某些實施例中，R1 係甲基。在一較佳實施例中，R1 係氫。
在某些實施例中，R2 選自(a)苯基，(b) 5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中一個氮雜原子可經氧取代以形成氧化物，(c) 8至10員雙環環烷基，(d) 10員雙環芳基，(e) 9至10員雙環雜環，其中該雜環含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，及(f) 9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該苯基、雜芳基、雙環環烷基、雙環芳基、雙環雜環及雙環雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素；氰基；側氧基；視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的C1 -C3 烷基；C3 -C6 環烷基；視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的C1 -C3 烷氧基；NHRa ；及視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子。R2 基團可經一或多個基團，意謂一至四個取代基取代，如價數允許。在某些實施例中，R2 選自(a)視情況經一或兩個鹵基取代之苯基；(b) 5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：鹵素、視情況經鹵素取代之C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷氧基、NHRa 及視情況經OH基團取代之3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮及氧之雜原子；(c) 8至10員雙環部分不飽和環烷基；(d) 9至10員雙環部分不飽和雜環，其中該雜環含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該雜環視情況經一至三個選自鹵素及側氧基之基團取代；(e) 9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雙環雜芳基視情況經1至3個選自鹵素及C1 -C3 烷基之基團取代。在某些實施例中，R2 選自(a)視情況經一或兩個鹵基取代之苯基；(b) 5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個氮雜原子，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：鹵素、視情況經1至3個鹵基取代之C1 -C3 烷基、C3 環烷基、C1 -C3 烷氧基、NHRa 及視情況經OH基團取代之6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮及氧之雜原子；(c) 8至10員雙環部分不飽和環烷基；(d) 9員雙環部分不飽和雜環，其中該雜環含有兩個或三個氮雜原子，其中該雜環視情況經一至三個選自鹵素及側氧基之基團取代；及(e) 9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雙環雜芳基視情況經一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之基團取代。在某些實施例中，R2 選自由以下組成之群：苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2,3-二氯苯基、2-胺基-3-氯吡啶-4-基、2,3-二氯吡啶-4-基、3-氯-2-甲基吡啶-4-基、3-氯-2-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-4-基、3-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基、2-胺基-5-氯吡啶-4-基、3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基、3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基、6-胺基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-胺基-3-溴吡啶-4-基、6-胺基吡啶-3-基、2-胺基-3-氟吡啶-4-基、3-氯-2-((2-氰基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-4-基、2-胺基-3-氯-1-氧離子基(oxido)吡啶-4-基、3-氯-2-((2-羥乙基)胺基)吡啶-4-基、雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基、2,3-二氫-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基、3,3-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基、2,3-二氫-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基、1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基、5-氯-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基、1-甲基-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基、1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a ]吡啶-3-基、1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-3-基、1H -吲唑-3-基、1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a ]嘧啶-3-基、異喹啉-5-基及1H -吲哚-3-基。
在某些實施例中，R2 選自苯基；5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫；10員雙環芳基；及9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該苯基、雜芳基、雙環芳基及雙環雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素；氰基；視情況經鹵素、氰基或OH取代之C1 -C3 烷基；視情況經鹵素、氰基或OH取代之-O(C1 -C3 烷基)；NHRa ；及視情況經鹵素、氰基或OH取代之3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子。在某些實施例中，R2 選自視情況經鹵素取代之苯基；5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自鹵素、甲基及NH2 之取代基取代；及9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雙環雜芳基視情況經鹵素取代。在某些實施例中，R2 選自由以下組成之群：2,3-二氯苯基、2-胺基-3-氯吡啶-4-基、2,3-二氯吡啶-4-基、3-氯-2-甲基吡啶-4-基、1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基及5-氯-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基。
在某些實施例中，R2 係視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代之苯基：鹵素；氰基；視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的C1 -C3 烷基；視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的C1 -C3 烷氧基；NHRa ；及視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子。在某些實施例中，R2 係視情況經鹵素取代之苯基。在某些實施例中，R2 係視情況經一或兩個鹵基取代之苯基。在某些實施例中，R2 選自由以下組成之群：苯基、2-氯苯基、3-氯苯基及2,3-二氯苯基。
在某些實施例中，R2 係視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代之苯基：鹵素；氰基；視情況經鹵素、氰基或OH取代之C1 -C3 烷基；視情況經鹵素、氰基或OH取代之-O(C1 -C3 烷基)；NHRa ；及視情況經鹵素、氰基或OH取代之3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子。在某些實施例中，R2 係視情況經鹵素取代之苯基。在某些實施例中，R2 係2,3-二氯苯基。
在某些實施例中，R2 係5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中一個氮雜原子可經氧取代以形成氧化物，其中該雜芳基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素；氰基；視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的C1 -C3 烷基；C3 -C6 環烷基；視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的C1 -C3 烷氧基；NHRa ；及視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子。在某些實施例中，R2 係5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中一個氮雜原子可經氧取代以形成氧化物，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：鹵素、視情況經1至3個鹵基取代之C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷氧基、NHRa 及視情況經OH基團取代之3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮及氧之雜原子。在某些實施例中，R2 係5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：鹵素、視情況經1至3個鹵基取代之C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷氧基、NHRa 及視情況經OH基團取代之3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮及氧之雜原子。在某些實施例中，R2 係5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中一個氮雜原子可經氧取代以形成氧化物，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：鹵素、甲基、三氟甲基、環丙基、甲氧基、NH2 、NHCH2 C(CH3 )2 CN、NHCH2 CH2 OH及4-羥基哌啶-1-基。在某些實施例中，R2 係5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個氮雜原子，其中該氮雜原子可經氧取代以形成氧化物，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：鹵素、視情況經1至3個鹵基取代之C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷氧基、NHRa 及視情況經OH基團取代之3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮及氧之雜原子。在某些實施例中，R2 係5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個氮雜原子，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：鹵素、視情況經1至3個鹵基取代之C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷氧基、NHRa 及視情況經OH基團取代之3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮及氧之雜原子。在某些實施例中，R2 係5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個氮雜原子，其中該氮雜原子可經氧取代以形成氧化物，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：鹵素、甲基、三氟甲基、環丙基、甲氧基、NH2 、NHCH2 C(CH3 )2 CN、NHCH2 CH2 OH及4-羥基哌啶-1-基。在某些實施例中，R2 係5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一個氮雜原子，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：鹵素、甲基、三氟甲基、環丙基、甲氧基、NH2 、NHCH2 C(CH3 )2 CN、NHCH2 CH2 OH及4-羥基哌啶-1-基。在某些實施例中，R2 係吡啶，其中氮雜原子可經氧取代以形成氧化物，其中吡啶視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：鹵素、甲基、三氟甲基、環丙基、甲氧基、NH2 、NHCH2 C(CH3 )2 CN、NHCH2 CH2 OH及4-羥基哌啶-1-基。在某些實施例中，R2 選自由以下組成之群：2-胺基-3-氯吡啶-4-基、2,3-二氯吡啶-4-基、3-氯-2-甲基吡啶-4-基、3-氯-2-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-4-基、3-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基、2-胺基-5-氯吡啶-4-基、3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基、3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基、6-胺基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-胺基-3-溴吡啶-4-基、6-胺基吡啶-3-基、2-胺基-3-氟吡啶-4-基、3-氯-2-((2-氰基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-4-基、2-胺基-3-氯-1-氧離子基吡啶-4-基及3-氯-2-((2-羥乙基)胺基)吡啶-4-基。
在某些實施例中，R2 係5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素；氰基；視情況經鹵素、氰基或OH取代之C1 -C3 烷基；視情況經鹵素、氰基或OH取代之-O(C1 -C3 烷基)；NHRa ；及視情況經鹵素、氰基或OH取代之3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子。在某些實施例中，R2 係5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自鹵素、甲基及NH2 之取代基取代。在某些實施例中，R2 選自由以下組成之群：2-胺基-3-氯吡啶-4-基、2,3-二氯吡啶-4-基及3-氯-2-甲基吡啶-4-基。
在某些實施例中，R2 係8至10員雙環環烷基。在某些實施例中，R2 係8至10員雙環部分不飽和環烷基。在某些實施例中，R2 係雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基。
在某些實施例中，R2 係9至10員雙環雜環，其中該雜環含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該雜環視情況經一或多個選自鹵素及側氧基之基團取代。在某些實施例中，R2 係9至10員雙環部分不飽和雜環，其中該雜環含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該雜環視情況經一至三個選自鹵素及側氧基之基團取代。在某些實施例中，R2 係9員雙環部分不飽和雜環，其中該雜環含有兩個或三個氮雜原子，其中該雜環視情況經一至三個選自鹵素及側氧基之基團取代。在某些實施例中，R2 係2,3-二氫-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基、3,3-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基及2,3-二氫-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基。
在某些實施例中，R2 係9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雙環雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素；氰基；視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的C1 -C3 烷基；視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的C1 -C3 烷氧基；NHRa ；及視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子。在某些實施例中，R2 係9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雙環雜芳基視情況經1至3個選自鹵素及C1 -C3 烷基之基團取代。在某些實施例中，R2 係9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個氮雜原子，其中該雙環雜芳基視情況經一個選自鹵素及甲基之基團取代。在某些實施例中，R2 選自由以下組成之群：1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基、5-氯-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基、1-甲基-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基、1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a ]吡啶-3-基、1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-3-基、1H -吲唑-3-基、1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a ]嘧啶-3-基、異喹啉-5-基及1H -吲哚-3-基。
在某些實施例中，R2 係9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素；氰基；視情況經鹵素、氰基或OH取代之C1 -C3 烷基；視情況經鹵素、氰基或OH取代之-O(C1 -C3 烷基)；NHRa ；及視情況經鹵素、氰基或OH取代之3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子。在某些實施例中，R2 係9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雙環雜芳基視情況經鹵素取代。在某些實施例中，R2 選自由以下組成之群：1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基及5-氯-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基。
在某些實施例中，Ra 係氫或視情況經1至3個選自OH、甲氧基、鹵素及氰基之基團取代的C1 -C4 烷基。在某些實施例中，Ra 係氫或視情況經1至3個選自OH及氰基之基團取代的C1 -C4 烷基。在某些實施例中，Ra 係氫、甲基、2-氰基-2-甲基丙基或2-羥乙基。在某些實施例中，Ra 係氫或甲基。
在某些實施例中，Ra 係氫或視情況經OH、甲氧基、鹵素或氰基取代之C1 -C3 烷基。在某些實施例中，Ra 係氫或視情況經OH取代之C1 -C3 烷基。在某些實施例中，Ra 係氫。
在某些實施例中，R3 選自由以下組成之群：
Figure 02_image023
； 其中X10 係CR9 或O，X11 係CH2 或O，其中X10 及X11 中之僅一者可為O；R4 及R5 獨立地選自氫及C1 -C3 烷基；R6 選自由以下組成之群：氫、OH及視情況經OH基團取代之C1 -C3 烷基，或R6 及R9 與其所連接之原子一起形成6員芳基或5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該芳基及雜芳基視情況經1或2個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；R7 及R8 係氫，或R7 及R8 與其所連接之原子一起形成乙基橋，使得R3 係氮雜雙環；R99 係氫或氘；x係1或2；且y係0或1。
在某些實施例中，R3 選自由以下組成之群：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
。
在某些實施例中，R3 選自由以下組成之群：
Figure 02_image031
； 其中X10 係CR9 或O；R4 及R5 獨立地選自氫及甲基；R6 選自由以下組成之群：氫、甲基、OH及CH2 OH；R7 係氫，或R6 及R7 與其所連接之原子一起形成6員芳基；R7 及R8 係氫，或R7 及R8 與其所連接之原子一起形成乙基橋，使得R3 係氮雜雙環；x係1或2；y係0或1；且z係1或2。在某些實施例中，R3 選自由以下組成之群：(3S ,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基、(1R ,3s ,5S )-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基及4-胺基-4-甲基氮雜環庚-1-基。
在某些實施例中，x係1或2。在某些實施例中，x係1。在某些實施例中，X係2。
在某些實施例中，y係0或1。在某些實施例中，y係0。在某些實施例中，y係1。
在某些實施例中，z係1或2。在某些實施例中，z係1。在某些實施例中，z係2。
在某些實施例中，x係1且y係0，使得R3 具有以下結構：
Figure 02_image033
。
在某些實施例中，x係1，y係0，且R7 及R8 與其所連接之原子一起形成乙基橋，使得R3 係氮雜雙環，從而R3 具有以下結構：
Figure 02_image035
。 在某些實施例中，R3 係(1R ,3s ,5S )-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基。
在某些實施例中，x係1，y係0，且R7 及R8 與其所連接之原子一起形成乙基橋，使得R3 係氮雜雙環，從而R3 具有以下結構：
Figure 02_image037
。
在某些實施例中，x係2且y係0，使得R3 具有以下結構：
Figure 02_image039
。 在某些實施例中，R3 係4-胺基-4-甲基氮雜環庚-1-基。
在某些實施例中，X10 係O，且X11 係CH2 ，使得R3 具有以下結構：
Figure 02_image041
。
在某些實施例中，z係2且X10 係O，使得R3 具有以下結構：
Figure 02_image043
。 在某些實施例中，R3 係(3S ,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基。
在某些實施例中，X10 係CR9 ，且X11 係O，使得R3 具有以下結構：
Figure 02_image045
。 在此等實施例中，R6 及R9 與其所連接之原子一起形成6員芳基或5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該芳基及雜芳基視情況經1或2個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基。
在某些實施例中，X10 係CR9 ，且X11 係CH2 ，使得R3 具有以下結構：
Figure 02_image047
。 在此等實施例中，R6 及R9 與其所連接之原子一起形成6員芳基或5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該芳基及雜芳基視情況經1或2個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基。
在某些實施例中，z係2且X10 係CR9 ，使得R3 具有以下結構：
Figure 02_image049
。
在某些實施例中，z係2，X10 係CR9 ，且R6 及R9 與其所連接之原子一起形成6員芳基，使得R3 具有以下結構：
Figure 02_image051
。 在某些實施例中，R3 係1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基。
在某些實施例中，R3 選自由以下組成之群：
Figure 02_image053
Figure 02_image055
。
在某些實施例中，R4 及R5 獨立地選自氫及甲基。在某些實施例中，R4 及R5 係氫。
在某些實施例中，R6 選自由以下組成之群：氫、甲基、OH及CH2 OH。在某些實施例中，R6 選自氫及甲基。在某些實施例中，R6 係甲基。在某些實施例中，R6 係氫。
在某些實施例中，R6 選自由以下組成之群：氫、甲基、OH及CH2 OH。
在某些實施例中，X10 係CR9 或O。在某些實施例中，X10 係CR9 。在某些實施例中，X10 係O。
在某些實施例中，R6 選自由以下組成之群：氫、甲基、OH及CH2 OH；且R9 係氫。
在某些實施例中，X10 係CR9 ，且R6 及R9 與其所連接之原子一起形成6員芳基或5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該芳基及雜芳基視情況經1或2個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基。在某些實施例中，X10 係CR9 ，且R6 及R9 與其所連接之原子一起形成6員芳基或具有1或2個選自氮及硫之雜原子的5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經1或2個選自鹵素、甲基、甲氧基及氰基之基團取代。在某些實施例中，X10 係CR9 ，且R6 及R9 與其所連接之原子一起形成6員芳基或具有1或2個選自氮及硫之雜原子的5至6員雜芳基，其中該芳基視情況經1或2個選自鹵素、甲基、甲氧基及氰基之基團取代，且該雜芳基視情況經鹵素、甲基或甲氧基取代。
在某些實施例中，X10 係CR9 ，且R6 及R9 與其所連接之原子一起形成6員芳基，使得R3 具有以下結構：
Figure 02_image057
。
在某些實施例中，R7 及R8 與其所連接之原子一起形成乙基橋，使得R3 係氮雜雙環，從而R3 具有以下結構：
Figure 02_image059
。
在某些實施例中，R7 及R8 係氫，或R7 及R8 與其所連接之原子一起形成乙基橋，使得R3 係氮雜雙環。在某些實施例中，R7 及R8 係氫。在某些實施例中，R7 及R8 與其所連接之原子一起形成乙基橋，使得R3 係氮雜雙環，從而R3 具有以下結構：
Figure 02_image061
。
在某些實施例中，R99 係氫或氘。在一較佳實施例中，R99 係氫。在某些實施例中，R99 係氘。
在某些實施例中，提供實例1至實例84之化合物。在某些實施例中，提供實例1、2、4至9、11至14、16至20、22至27、29至55、58至71、73、74、76、77及79至84之化合物。在某些實施例中，提供實例1、2、5至8、14、17至19、22至27、29至35、37至41、44至48、50至54、58、61、62、64至71、73、76、77、79、81、83及84之化合物。在某些實施例中，提供實例7、17、18、30、31、32、37、38、40、45、67、69、81及84之化合物。在某些實施例中，提供實例1、5至8、14、16至20、22至27、29至39、41、44至55、57至59、61、62、64至67、69至71、73至77、81、83及84之化合物。在某些實施例中，提供實例1、6至8、14、16至18、22至25、27、30、32、34至39、41、44、45、47、48、50至55、58、61、62、65至67、70、73、74、76、77、81、83及84之化合物。在某些實施例中，提供實例6、17、18、22至25、27、30、32、34至36、39、41、44、45、48、50、52至54、58、61、62、66、70、73、74、76、81、83及84之化合物。
在某些實施例中，提供實例1至實例14之化合物。在某些實施例中，提供實例1、2、4、5、6、7、8、9、11、12、13及14之化合物。
在某些實施例中，提供式I 化合物。在某些實施例中，提供式I 化合物，其限制條件為該化合物不為實例3、10、15、21、28、56、57、72、75或78。在某些實施例中，提供式I 化合物，其限制條件為該化合物不為實例3、4、9至13、15、16、20、21、28、36、42、43、49、55至57、60、63、72、74、75、78、80或82。在某些實施例中，提供式I 化合物，其限制條件為該化合物不為實例1至6、8至16、19至29、33至36、39、41至44、46至66、68、70至80、82或83。在某些實施例中，提供式I 化合物，其限制條件為該化合物不為實例2至4、9至13、15、21、28、40、42、43、56、60、63、68、72、78至80或82。在某些實施例中，提供式I 化合物，其限制條件為該化合物不為實例2至5、9至13、15、19至21、26、28、29、31、33、40、42、43、46、49、56、57、59、60、63、64、68、69、71、72、75、78至80或82。在某些實施例中，提供式I 化合物，其限制條件為該化合物不為實例1至5、7至16、19至21、26、28、29、31、33、37、38、40、42、43、46、47、49、51、55至57、59、60、63至65、67至69、71、72、75、77至80或82。
在某些實施例中，提供式I 化合物。在某些實施例中，提供式I 化合物，其限制條件為該化合物不為實例2、3、11、12或13。在某些實施例中，提供式I 化合物，其限制條件為該化合物不為實例2、3、4、9、10、11、12或13。
各實例或其醫藥學上可接受之鹽可分別地或以與任何數目的每一個本文所描述之實施例的任何組合分組在一起而主張。
應瞭解，某些本文所描述之化合物可含有非對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。意欲本文所描述之化合物之所有立體異構形式形成本發明化合物之部分，該等立體異構形式包括(但不限於)非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體以及其混合物(諸如外消旋混合物)。
在本文中所示之結構中，若未指定任何特定對掌性原子之立體化學，則本文所描述之化合物涵蓋且包括所有立體異構體。若藉由實心楔形或虛線表示特定組態來指定立體化學，則彼立體異構體如此指定及定義。
本發明包括所有醫藥學上可接受的經同位素標記之式I 化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序但原子質量或質量數不同於在自然界中占絕大多數之原子質量或質量數的原子置換。
適合包括在本發明化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如2 H及3 H；碳之同位素，諸如11 C、13 C及14 C；氯之同位素，諸如36 Cl；氟之同位素，諸如18 F；碘之同位素，諸如123 I及125 I；氮之同位素，諸如13 N及15 N；氧之同位素，諸如15 O、17 O及18 O；磷之同位素，諸如32 P；及硫之同位素，諸如35 S。
某些經同位素標記之式I 化合物(例如併入有放射性同位素之彼等式I 化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即，3 H)及碳-14(亦即，14 C)由於其容易併入及具有現成偵測手段而尤其適用於此目的。
用諸如氘(亦即，2 H)之較重同位素取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。
經同位素標記之式I 化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所描述之彼等製程類似之製程，使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用之未經標記試劑來製備。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶之溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D2 O、d6 -丙酮(或(CD3 )2 CO)、d6 -DMSO (或(CD3 )2 SO)。
亦應瞭解，某些式I 化合物可用作其他式I 化合物之中間物。
應進一步瞭解，本文所描述之化合物可以非溶劑化以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在，且意欲化合物包涵溶劑化及非溶劑化形式兩者。
本文所描述之本發明化合物之各實施例可與本文所描述之本發明化合物之一或多種其他實施例組合，該一或多種其他實施例與其所組合之實施例不矛盾。
化合物之合成
本文所描述之化合物可藉由合成途徑合成，該等合成途徑包括類似於化學技術中熟知之彼等製程的製程，特定言之根據本文中所含的描述合成。起始物質一般可購自諸如Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)、Alfa Aesar (Ward Hill, MA)或TCI (Portland, OR)之商業來源或使用熟習此項技術者熟知之方法容易地製備(例如，藉由一般描述於以下中之方法製備：Louis F. Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis . 第1-23卷, New York: Wiley 1967-2006版(亦可經由Wiley InterScience®網站獲得)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie , 第4版. Springer-Verlag, Berlin, 包括增刊(亦可經由Beilstein線上資料庫獲得))。
出於說明之目的，流程1及流程2顯示用於製備本文所描述之化合物以及關鍵中間物的通用方法。關於個別反應步驟之更詳細描述，參見以下實例章節。熟習此項技術者應瞭解，可使用其他合成途徑合成化合物。儘管特定起始物質及試劑描繪於流程中且在下文論述，但其他起始物質及試劑可容易取代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，藉由下文所描述之方法製備的許多化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知的習知化學方法進一步修飾。
Figure 02_image063
流程 1
流程1顯示合成化合物1 . 3 之通用流程。可使3,6-二氯-1,2,4-三嗪1 . 1 經歷SN Ar反應，得到三嗪1 . 2 ，其中R3 如本文所定義。可使三嗪1 . 2 經歷SN Ar反應，得到三嗪1 . 3 ，其中R3 如本文所定義。
Figure 02_image065
流程 2
流程1顯示合成化合物1 . 4 之通用流程。可使三嗪1 . 2 經歷鈴木反應(Suzuki reaction)，得到三嗪1 . 4 ，其中R2 及R3 如本文所定義。
分離之方法
可能有利的是將反應產物彼此分離及/或與起始物質分離。各步驟或系列步驟之所需產物藉由此項技術中常見的技術分離及/或純化(下文中稱為分離)至所需均質程度。通常，此類分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及任何數目之方法，包括例如：逆相及正相；尺寸排阻；離子交換；高壓、中壓及低壓液相層析方法及設備；小規模分析；模擬移動床(「SMB」)及製備型薄層或厚層層析以及小規模薄層及急驟層析之技術。熟習此項技術者將應用最可能達成所需分離的技術。
非對映異構體混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者熟知之方法(諸如藉由層析及/或分步結晶)分離成其個別非對映異構體。對映異構體可藉由以下方式分離：藉由與適當光學活性化合物(例如，對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏醯氯(Mosher's acid chloride))反應將對映異構混合物轉化為非對映異構混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如，水解)為相應之純對映異構體。對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。
實質上不含其立體異構體之單一立體異構體(例如，對映異構體)可藉由使用光學活性解析劑用諸如形成非對映異構體之方法解析外消旋混合物而獲得(Eliel, E.及Wilen, S.Stereochemistry of Organic Compounds . New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994；Lochmuller, C. H.等人「Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review.」J . Chromatogr . 第113卷, 第3期 (1975): 第283-302頁)。本文所描述之對掌性化合物的外消旋混合物可藉由任何適合方法分離(separated/isolated)，包括：(1)與對掌性化合物形成離子性非對映異構鹽且藉由分步結晶或其他方法分離，(2)與對掌性衍生試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構體且轉化為純立體異構體，及(3)在對掌性條件下直接分離實質上純或增濃立體異構體。參見：Wainer, Irving W.編Drug Stereochemistry : Analytical Methods and Pharmacology . New York: Marcel Dekker, Inc., 1993。
在方法(1)下，非對映異構鹽可藉由對映異構性純對掌性鹼(諸如馬錢子鹼、奎寧、麻黃素、番木鼈鹼、α -甲基-β -苯基乙胺(安非他明(amphetamine))及其類似物)與攜有酸性官能基之不對稱化合物(諸如羧酸及磺酸)反應形成。可藉由分步結晶或離子層析誘導非對映異構鹽分離。為分離胺基化合物之光學異構體，添加對掌性羧酸或磺酸(諸如樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸)可引起非對映異構鹽形成。
替代地，藉由方法(2)，使待解析之受質與對掌性化合物之一種對映異構體反應形成非對映異構對(Eliel, E.及Wilen, S.Stereochemistry of Organic Compounds . New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, 第322頁)。可藉由使不對稱化合物與對映異構純對掌性衍生試劑(諸如薄荷基衍生物)反應形成非對映異構化合物，接著分離非對映異構體且水解，得到純或增濃對映異構體。測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之對掌性酯，諸如薄荷酯，例如在鹼存在下之(-)氯甲酸薄荷酯，或莫舍氏酯，乙酸α -甲氧基-α -(三氟甲基)苯酯(Jacob III, Peyton. 「Resolution of (±)-5-Bromonornicotine.  Synthesis of (R )- and (S )-Nornicotine of High Enantiomeric Purity.」J . Org . Chem . 第47卷, 第21期 (1982): 第4165-4167頁)，且針對兩種滯轉異構對映異構體或非對映異構體之存在分析1 H NMR譜。滯轉異構化合物之穩定非對映異構體可藉由正相層析及逆相層析遵循分離滯轉異構萘基-異喹啉之方法(WO 96/15111)分離。
藉由方法(3)，可使用對掌性固定相由層析分離兩種對映異構體之外消旋混合物(Lough, W.J.編Chiral Liquid Chromatography . New York: Chapman and Hall, 1989；Okamoto, Yoshio等人「Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.」J . of Chromatogr . 第513卷 (1990): 第375-378頁)。可藉由用於辨別其他具有不對稱碳原子之對掌性分子的方法(諸如旋光及圓二色性)來辨別增濃或純化對映異構體。
生物評估
本發明化合物為SHP2之抑制劑。特定而言，其顯示對SHP2之親和力。
可能藉由數種直接及間接偵測方法進行式I 化合物之SHP2活性之活性的測定。針對本文所描述之某些例示性化合物的SHP2抑制分析(生物實例1)對其進行分析。基於細胞之分析(生物實例2)藉由分析ERK1/2磷酸化用於確定SHP2抑制劑對下游信號傳導的影響。
投藥及醫藥調配物
本文所描述之化合物可藉由適合於待治療之病況的任何合宜途徑投與。本發明化合物係藉由任何適合途徑、以適於此類途徑之醫藥組合物形式且以有效達成所欲治療之劑量投與。適合途徑包括經口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、經皮、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經陰道、腹膜內、肺內及鼻內。
化合物可以任何合宜投藥形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。此類組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、膨化劑及其他活性劑。若需要非經腸投與，則組合物將為無菌的且呈適合於注射或輸注之溶液或懸浮液形式。適用於非經腸投與之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
通常，本發明化合物係以有效治療如本文所描述之病況的量投與。本發明化合物可以化合物本身形式投與，或替代地，以醫藥學上可接受之鹽形式投與。出於投藥及給藥目的，化合物本身或其醫藥學上可接受之鹽將簡單地稱作本發明化合物。
典型調配物藉由將本文所描述之化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合來製備。適合載劑、稀釋劑及賦形劑已為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel, Howard C.等人,Ansel ' s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems . Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R.等人Remington : The Science and Practice of Pharmacy . Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients . Chicago, Pharmaceutical Press, 2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及使得藥物(亦即，本文所描述之化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即，藥劑)的其他已知添加劑。
一個實施例包括一種醫藥組合物，其包含式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑摻合的如本文所描述之任何實施例中所定義的式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明包含醫藥組合物。此類醫藥組合物包含與醫藥學上可接受之載劑一起呈現之本發明化合物。亦可存在其他藥理學活性物質。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。醫藥學上可接受之載劑的實例包括以下中之一或多者：水、生理食鹽水、磷酸鹽緩衝生理食鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物，以及其組合，且可包括組合物中之等張劑，例如糖類、氯化鈉或多元醇(諸如甘露糖醇或山梨糖醇)。醫藥學上可接受之物質，諸如潤濕劑或少量輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑，延長抗體或抗體部分之存放期或提高其有效性。
本發明之組合物可呈多種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如，可注射溶液及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、散劑、脂質體及栓劑。形式視預期之投藥模式及治療應用而定。
典型組合物呈可注射或可輸注溶液之形式，一般而言諸如類似於用於使人類經抗體被動免疫之彼等的組合物。一種投藥模式為非經腸(例如，靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在另一實施例中，藉由靜脈內輸注或注射投與抗體。在又一實施例中，藉由肌肉內或皮下注射投與抗體。
固體劑型之經口投與可例如以離散單元形式呈現，諸如硬或軟膠囊、丸劑、扁囊劑或錠劑，各自含有預定量之至少一種本發明化合物。在另一實施例中，經口投與可以粉末或顆粒形式進行。在另一實施例中，經口劑型為舌下劑型，諸如口含錠。在此類固體劑型中，式I 化合物通常與一或多種佐劑組合。此類膠囊或錠劑可含有控制釋放調配物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑或可製備有腸溶衣。
在另一實施例中，經口投與可以液體劑型進行。用於經口投與之液體劑型包括例如含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(例如，水)之醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。此類組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如，甜味劑)及/或芳香劑。
在另一實施例中，本發明包含非經腸劑型。「非經腸投與」包括例如皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌肉內注射、胸骨內注射及輸注。可注射製劑(亦即，無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適合的分散劑、濕潤劑及/或懸浮劑調配。
在另一實施例中，本發明包含局部劑型。「局部投與」包括例如經皮投與，諸如經由經皮貼片或離子導入療法裝置；眼內投與；或鼻內投與或吸入投與。用於局部投與之組合物亦包括例如局部凝膠、噴霧劑、軟膏及乳膏。局部調配物可包括增強活性成分穿過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。當本發明化合物藉由經皮裝置投與時，投與將使用儲集器及多孔膜類型之貼片或固體基質種類之貼片實現。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫劑、膜、皮膚貼片、粉片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透增強劑，參見例如Finnin, Barrie C.及Timothy M. Morgan.「Transdermal penetration enhancers: Applications, limitations, and potential.」J . Pharm . Sci . 第88卷, 第10期 (1999): 第955-958頁。
適用於局部投與至眼之調配物包括例如滴眼劑，其中本發明化合物溶解或懸浮於適合載劑中。適合於眼部或耳部投與之典型調配物可呈於pH經調節之等張無菌生理食鹽水中的微米化懸浮液或溶液之滴劑的形式。適用於眼部及耳部投與之其他調配物包括軟膏、可生物降解(亦即，可吸收凝膠海綿、膠原蛋白)及不可生物降解(亦即，聚矽氧)植入物、粉片、鏡片及微粒或囊泡系統，諸如非離子表面活性劑囊泡(niosome)或脂質體。聚合物(諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻糖醛酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如結冷膠(gellan gum))可與防腐劑(諸如苯紮氯銨(benzalkonium chloride))一起併入。此類調配物亦可藉由離子導入療法來遞送。
對於鼻內投與或藉由吸入投與，本發明化合物宜以溶液或懸浮液形式、自患者擠壓或泵取之泵噴霧容器遞送，或以氣霧噴霧劑呈現形式、使用適合推進劑自加壓容器或噴灑器遞送。適合於鼻內投與之調配物通常以乾粉形式(單獨，或作為混合物，例如呈與乳糖之乾式摻合物，或作為混合組分粒子，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)、自乾粉吸入器投與，或以氣霧噴霧劑形式、使用或不使用適合推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學產生細霧之霧化器)或噴灑器投與。對於鼻內使用，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
在另一實施例中，本發明包含直腸劑型。此類直腸劑型可呈例如栓劑形式。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。
亦可使用醫藥技術中已知之其他載劑材料及投藥模式。本發明之醫藥組合物可藉由藥劑學之任何熟知技術，諸如有效調配及投藥程序製備。上文關於有效調配及投藥程序之考慮因素在此項技術中已熟知且描述於標準教科書中。
本發明化合物及/或含有該等化合物之組合物的給藥方案係基於多種因素，包括患者類型、年齡、體重、性別及醫學病況；病況嚴重程度；投藥途徑；及所採用之特定化合物的活性。因此，給藥方案可廣泛變化。在一個實施例中，對於本文所論述之指定病況的治療，本發明化合物之總日劑量通常為約0.01至約100 mg/kg (亦即，毫克本發明化合物/公斤體重)。在另一實施例中，本發明化合物之總日劑量為約0.1至約50 mg/kg，且在另一實施例中，總日劑量為約0.5至約30 mg/kg。對於體重為70 kg之成人，總日劑量可為0.1 mg-2 g；1 mg-500 mg等。在一天內重複複數次(通常不超過4次)本發明化合物之投與並不罕見。必要時，通常可使用每天多次劑量來增加總日劑量。
對於經口投與，組合物可以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250及500毫克活性成分之錠劑形式提供以根據症狀調整用於患者之劑量。藥劑通常含有約0.01 mg至約500 mg活性成分，或在另一實施例中，含有約1 mg至約100 mg活性成分。在靜脈內投藥之情況下，在恆定速率輸注期間，劑量可在約0.01至約10毫克/公斤/分鐘範圍內。
本發明之適合個體包括哺乳動物個體。本發明之哺乳動物包括犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、嚙齒動物、兔類動物、靈長類動物及其類似動物，且涵蓋未出生之哺乳動物。在一個實施例中，人類為適合個體。人類個體可為任一性別且處於任何發育階段。
利用本發明化合物之治療方法
本發明化合物可適用於治療廣泛範圍之疾病、病症或病況，包括癌症。可用本發明化合物治療之其他病況包括過度增殖性疾病、發炎性病症或疼痛。
亦提供治療或預防疾病或病況之方法，其藉由投與一或多種本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽進行。在一個實施例中，提供一種治療哺乳動物之過度增殖性疾病之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供一種治療或預防需要此類治療之哺乳動物之癌症的方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之任何實施例中所定義的式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該醫藥組合物用於治療癌症。
另一實施例提供一種治療或預防需要此類治療之哺乳動物之疼痛的方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供一種治療或預防需要此類治療之哺乳動物之發炎性病症的方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供一種抑制細胞中SHP2蛋白質酪胺酸磷酸酶活性之方法，其包含用根據式I 之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽處理細胞。
另一實施例提供一種抑制細胞中SHP2蛋白質酪胺酸磷酸酶活性之方法，其包含用呈可有效減弱或消除SHP2激酶活性之量的根據式I 之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽處理細胞。
另一實施例提供一種抑制有需要之患者之SHP2蛋白質酪胺酸磷酸酶活性的方法，其包含向該患者投與根據式I 之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在另一實施例中，本發明提供一種抑制SHP2蛋白質酪胺酸磷酸酶活性以便治療癌症之方法。
另一實施例提供一種治療有需要之患者之過度增殖性病症或減輕該患者之該過度增殖性病症之嚴重程度的方法，其包含向該患者投與根據式I 之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供一種治療有需要之患者之過度增殖性病症或減輕該患者之該過度增殖性病症之嚴重程度的方法，其包含向該患者共同投與根據式I 之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種用於治療或改善過度增殖性病症之其他化學治療劑。
另一實施例提供一種治療有需要之患者之疼痛或減輕該患者之疼痛嚴重程度的方法，其包含向該患者投與根據式I 之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供一種治療有需要之患者之發炎性病症或減輕該患者之該發炎性病症之嚴重程度的方法，其包含向該患者投與根據式I 之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，一種治療或預防由SHP2調節之疾病或病症之方法，包含向需要此類治療之哺乳動物投與有效量之式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。此類疾病及病症之實例包括(但不限於)過度增殖性疾病(諸如癌症)及疼痛或發炎性疾病。
另一實施例提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療過度增殖性疾病之藥劑。另一實施例提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
另一實施例提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療疼痛之藥劑。
另一實施例提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療發炎性疾病之藥劑。
另一實施例提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療過度增殖性疾病。另一實施例提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療癌症。
另一實施例提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療疼痛。
另一實施例提供式I 化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療發炎性疾病。
本發明亦包括以下實施例： 如本文所描述之任何實施例中所定義的式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑； 如本文所描述之任何實施例中所定義的式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症； 一種治療需要此類治療之個體之疾病的方法，SHP2抑制劑指定用於該疾病，該方法包含向個體投與治療有效量之如本文所描述之任何實施例中所定義的式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 如本文所描述之任何實施例中所定義的式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療疾病或病況之藥劑，SHP2抑制劑指定用於該疾病或病況； 如本文所描述之任何實施例中所定義的式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療疾病或病況，SHP2抑制劑指定用於該疾病或病況；或 一種用於治療疾病或病況之醫藥組合物，SHP2抑制劑指定用於該疾病或病況，該醫藥組合物包含如本文所描述之任何實施例中所定義的式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，過度增殖性疾病為癌症。在某些實施例中，癌症可選自黑素瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、神經母細胞瘤、費城染色體陽性慢性骨髓性白血病、費城染色體陽性急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生性腫瘤(諸如真性多紅血球症、原發性血小板增多症及原發性骨髓纖維化)、乳癌、肺癌、肝癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、神經膠母細胞瘤、退行性大細胞淋巴瘤、甲狀腺癌及類施皮茨腫瘤。在某些實施例中，癌症為黑素瘤。在某些實施例中，癌症為幼年型骨髓單核球性白血病。在某些實施例中，癌症為神經母細胞瘤。在某些實施例中，癌症為費城染色體陽性慢性骨髓性白血病。在某些實施例中，癌症為費城染色體陽性急性淋巴母細胞性白血病。在某些實施例中，癌症為急性骨髓性白血病。在某些實施例中，癌症為骨髓增生性腫瘤，諸如真性多紅血球症、原發性血小板增多症及原發性骨髓纖維化。在某些實施例中，癌症選自由以下組成之群：真性多紅血球症、原發性血小板增多症及原發性骨髓纖維化。在某些實施例中，癌症為真性多紅血球症。在某些實施例中，癌症為原發性血小板增多症。在某些實施例中，癌症為原發性骨髓纖維化。在某些實施例中，癌症為乳癌。在某些實施例中，癌症為肺癌。在某些實施例中，癌症為肝癌。在某些實施例中，癌症為結腸直腸癌。在某些實施例中，癌症為食道癌。在某些實施例中，癌症為胃癌。在某些實施例中，癌症為頭頸部鱗狀細胞癌。在某些實施例中，癌症為神經膠母細胞瘤。在某些實施例中，癌症為退行性大細胞淋巴瘤。在某些實施例中，癌症為甲狀腺癌。在某些實施例中，癌症為類施皮茨腫瘤。在某些實施例中，癌症選自由以下組成之群：NSCLC、結腸癌、食道癌、直腸癌、幼年型骨髓單核球性白血病(「JMML」)、乳癌、黑素瘤及胰臟癌。
在某些實施例中，疾病或病症可選自神經纖維瘤及努南氏症候群。在某些實施例中，疾病或病症為神經纖維瘤。在某些實施例中，疾病或病症為努南氏症候群。
在某些實施例中，疾病或病症為許旺細胞瘤病(Schwannomatosis)。
在某些實施例中，疾病或病症包含含有編碼KRASG12C 變異體之突變的細胞。參見WO 2019/051084。
在某些實施例中，過度增殖性疾病為包含具有編碼NF1功能喪失(「NF1LOF 」)變異體之突變之細胞的疾病或病症。在某些實施例中，NF1突變為功能喪失突變。在某些實施例中，疾病或病症為包含具有NF1功能喪失突變之細胞的腫瘤。在某些實施例中，腫瘤為NSCLC或黑素瘤腫瘤。在某些實施例中，疾病選自第I型神經纖維瘤、第II型神經纖維瘤、許旺細胞瘤病及瓦生症候群(Watson syndrome)。
在某些實施例中，疾病或病症與個體細胞中之RAS路徑突變相關，該突變致使細胞至少部分依賴於經SHP2之信號傳導通量。在某些實施例中，RAS路徑突變為選自以下之RAS突變：KRAS突變、NRAS突變、SOS突變、第III類BRAF突變、第I類MEKl突變、第II類MEKl突變及F1突變。在某些實施例中，KRAS突變選自KRASG12A 突變、KRASG12C 突變、KRASG12D 突變、KRASG12F 突變、KRASG12l 突變、KRASG12L 突變、KRASG12R 突變、KRASG12S 突變、KRASG12V 突變及KRASG12Y 突變。在某些實施例中，KRAS突變為KRASG12A 突變。在某些實施例中，KRAS突變為KRASG12C 突變。在某些實施例中，KRAS突變為KRASG12D 突變。在某些實施例中，KRAS突變為KRASG12F 突變。在某些實施例中，KRAS突變為KRASG12l 突變。在某些實施例中，KRAS突變為KRASG12L 突變。在某些實施例中，KRAS突變為KRASG12R 突變。在某些實施例中，KRAS突變為KRASG12S 突變。在某些實施例中，KRAS突變為KRASG12V 突變。在某些實施例中，KRAS突變為KRASG12Y 突變。在某些實施例中，第III類BRAF突變選自以下人類BRAF中之胺基酸取代中之一或多者：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R及A762E。在某些實施例中，第I類MEKl突變選自以下人類MEKl中之胺基酸取代中之一或多者：D67N；P124L；P124S；及L177V。在某些實施例中，第II類MEKl突變選自以下人類MEKl中之胺基酸取代中之一或多者：AE51-Q58；AF53-Q58；E203K；L177M；C121S；F53L；K57E；Q56P；及K57N。
組合療法
可採用單獨或與其他治療劑組合的本文所描述之化合物及其立體異構體、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽以進行治療。本文所描述之化合物可與一或多種額外藥物組合使用，該等藥物例如經由對不同目標蛋白之作用而起作用的抗過度增殖(或抗癌)劑。醫藥組合調配物或給藥方案之第二化合物較佳具有本文所描述之化合物之補充活性，使得其不會不利地彼此影響。此類分子適合地以對預期目的有效之量存在於組合中。化合物可在整體醫藥組合物中一起投與或分別地投與，且當分別地投與時，此可同時或以任何順序依序進行。此類依序投與可在時間上接近或在時間上間隔很遠。
片語「並行投藥」、「共同投藥」、「同時投藥」及「同時投與」意謂化合物組合投與。
在另一實施例中，本發明提供包括投與本發明化合物與一或多種其他醫藥試劑之組合的治療方法，其中一或多種其他醫藥試劑可選自本文所論述之試劑。
在某些實施例中，式I 化合物與RAS路徑之抑制劑組合投與。在某些實施例中，RAS路徑之抑制劑為MEK抑制劑或ERK抑制劑。在某些實施例中，Ras路徑之抑制劑選自以下中之一或多者：曲美替尼(trametinib)、畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、LErafAON (NeoPharm)、ISIS 5132；維羅非尼(vemurafenib)、皮馬瑟替(pimasertib)、TAK733、R04987655 (CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞法美替尼(Refametinib) (RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704)；R05126766；ARS-853；LY3214996；BVD523；GSK1 120212；優立替尼(Ulixertinib)及阿貝馬昔布(Abemaciclib)，包括具體提名的化合物之醫藥學上可接受之鹽及該等具體提名的化合物及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。在某些實施例中，Ras路徑之抑制劑選自以下中之一或多者：曲美替尼、畢尼替尼、司美替尼及考比替尼，包括具體提名的化合物之醫藥學上可接受之鹽及該等具體提名的化合物及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。在某些實施例中，Ras路徑之抑制劑為畢尼替尼，包括畢尼替尼之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之溶劑合物。
在某些實施例中，RAS路徑之抑制劑為B-Raf抑制劑。在某些實施例中，B-Raf抑制劑選自以下中之一或多者：恩拉非尼(encorafenib)、維羅非尼及達拉非尼(dabrafenib)，包括具體提名的化合物之醫藥學上可接受之鹽及該等具體提名的化合物及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。在某些實施例中，RAS路徑之抑制劑為B-Raf抑制劑。在某些實施例中，B-Raf抑制劑為恩拉非尼，包括恩拉非尼之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之溶劑合物。
在某些實施例中，式I 化合物與MEK抑制劑及B-Raf抑制劑組合投與。在某些實施例中，MEK抑制劑選自曲美替尼、畢尼替尼、司美替尼及考比替尼，且B-Raf抑制劑選自恩拉非尼、維羅非尼及達拉非尼，包括具體提名的化合物之醫藥學上可接受之鹽及該等具體提名的化合物及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。在某些實施例中，MEK抑制劑為畢尼替尼，且B-Raf抑制劑為恩拉非尼，包括具體提名的化合物之醫藥學上可接受之鹽及該等具體提名的化合物及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
在某些實施例中，式I 化合物與RAS路徑之抑制劑組合投與。在某些實施例中，RAS路徑之抑制劑為KRAS抑制劑。在某些實施例中，KRAS抑制劑選自由BI 1701963及BBP-454組成之群。在某些實施例中，RAS路徑之抑制劑為KRAS G12C抑制劑。在某些實施例中，KRAS G12C抑制劑選自由以下組成之群：MRTX849、AMG 510及ARS1620。
在某些實施例中，式I 化合物與ALK抑制劑組合投與。在某些實施例中，ALK抑制劑選自由以下組成之群：勞拉替尼(lorlatinib)、克卓替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾樂替尼(alectinib)及布加替尼(brigatinib)，包括具體提名的化合物之醫藥學上可接受之鹽及該等具體提名的化合物及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。在某些實施例中，ALK抑制劑為勞拉替尼，包括勞拉替尼之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之溶劑合物。
此等試劑及本發明化合物可與醫藥學上可接受之媒劑，諸如生理食鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、右旋糖溶液及其類似物組合。特定給藥方案，亦即，劑量、時序及重複將視特定個體及彼個體之病史而定。
可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒性，且可包含緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；鹽，諸如氯化鈉；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六羥季銨；苯紮氯銨、苄索氯銨；酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或Ig；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖類，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉離子；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEENTM 、PLURONICSTM 或聚乙二醇(PEG)。
含有此等試劑及/或本發明化合物之脂質體藉由此項技術中已知之方法，諸如美國專利第4,485,045號及第4,544,545號中所描述之方法製備。具有延長之循環時間的脂質體揭示於美國專利第5,013,556號中。尤其適用之脂質體可藉由逆相蒸發法用包含磷脂醯膽鹼、膽固醇及PEG衍生化之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)的脂質組合物產生。脂質體經具有界定孔徑之過濾器擠出以產生具有所需直徑之脂質體。
此等試劑及/或本發明化合物亦可包埋於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如，分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或巨乳液中。此類技術揭示於Remington : The Science and Practice of Pharmacy ，前述中。
可使用持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有抗體/本發明化合物之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與7乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOTTM (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)中所使用之彼等)、蔗糖乙酸異丁酸酯及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
用於靜脈內投與之調配物必須為無菌的。此易於藉由例如經無菌過濾膜過濾來實現。本發明化合物一般置放於具有無菌接取口之容器中，例如具有可用皮下注射針頭刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶。
適合的乳液可使用市售脂肪乳液，諸如IntralipidTM 、LiposynTM 、InfonutrolTM 、LipofundinTM 及LipiphysanTM 製備。活性成分可溶解於預混乳液組合物中，或者其可溶解於油(例如，大豆油、紅花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)及在與磷脂(例如，卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合時形成的乳液中。應瞭解，可添加其他成分，例如甘油或葡萄糖，以調節乳液張力。適合的乳液將通常含有至多20%油，例如5%與20%之間。脂肪乳液可包含0.1與1.0 μm、尤其0.1與0.5 μm之間的脂肪滴且具有在5.5至8.0範圍內的pH。
乳液組合物可為藉由將本發明化合物與Intralipid™或其組分(大豆油、卵磷脂、甘油及水)混合製備之彼等乳液組合物。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所闡述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與來達成局部或全身性作用。於較佳無菌的醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用氣體進行霧化。霧化溶液可自霧化裝置直接呼吸，或可使霧化裝置附接至面罩、塞條或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置較佳經口或經鼻投與。
本發明之另一態樣提供套組，其包含本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物。除本發明化合物或其醫藥組合物以外，套組可包括診斷或治療劑。套組亦可包括診斷或治療方法中之使用的說明書。在一些實施例中，套組包括化合物或其醫藥組合物及診斷劑。在其他實施例中，套組包括化合物或其醫藥組合物及一或多種治療劑，諸如Ras路徑之抑制劑。
在又一實施例中，本發明包含適用於執行本文所描述之治療方法的套組。在一個實施例中，套組含有第一劑型，其包含呈足以進行本發明之方法之量的一或多種本發明化合物。在另一實施例中，套組包含呈足以進行本發明之方法之量的一或多種本發明化合物，及用於劑量之容器及用於劑量之容器。實例
出於說明之目的，包括以下實例。然而，應理解此等實例不限制本發明且僅意欲提出實踐本發明之方法。熟習此項技術者將認知所描述之化學反應可輕易適於製備許多本文所描述之其他化合物，且用於製備化合物之替代性方法視為在本發明之範疇內。舉例而言，藉由熟習此項技術者顯而易見的修改可成功地進行未例示化合物之合成，例如藉由適當地保護干擾基團、藉由利用所描述者以外此項技術中已知之其他適合試劑，及/或藉由對反應條件進行常規修改。替代地，本文所揭示或此項技術中已知之其他反應將被認為適用於製備本文所描述之其他化合物。
在下文所描述之實例中，除非另外指示，否則所有溫度均以攝氏度闡述。試劑購自商業供應商，諸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，且除非另外指示，否則不經進一步純化即使用。
下文所闡述之反應一般係在氮氣或氬氣之正壓力下或用乾燥管(除非另外說明)在無水溶劑中進行，且反應燒瓶通常裝配有橡膠膈片(septa)以經由注射器引入基質及試劑。玻璃器皿經烘乾及/或熱乾燥。
在具有矽膠管柱之Biotage系統(製造商：Dyax Corporation)或在二氧化矽SepPak筒柱(Waters)上進行管柱層析(除非另外說明)。在以400 MHz操作之Varian儀器上記錄1 H NMR譜。以CDCl3 、CD3 OD、D2 O、(CD3 )2 SO、(CD3 )2 CO、C6 D6 、CD3 CN溶液，使用四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘餘溶劑(CDCl3 ：7.26 ppm；CD3 OD：3.31 ppm；D2 O：4.79 ppm；(CD3 )2 SO：2.50 ppm；(CD3 )2 CO：2.05 ppm；C6 D6 ：7.16 ppm；CD3 CN：1.94 ppm)作為參考標準，獲得1 H-NMR譜(以ppm報告)。當報告峰多樣性時，使用以下縮寫：s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)、dd (雙重峰之雙重峰)、dt (三重峰之雙重峰)。當給出偶合常數時，以赫茲(Hz)報告。生物實例 1 SHP2 酶分析
螢光強度動力學分析經組態用於全長SHP2，該分析監測6,8-二氟-4-甲基香豆素磷酸酯(「DiFMUP」)由SHP2水解後形成之6,8-二氟-7-羥基-4-甲基香豆素(「DiFMU」)的量。分析混合物由以下組成：25 mM K+ HEPES, pH 7.4；0.01% Triton X-100；1 mM DTT；50 mM KCl；100 µg/mL牛γ-球蛋白；50 µM DiFMUP；1 µM SHP2活化肽(LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-醯胺)；1 nM全長SHP2 (加His6標籤之SHP2(2-527)，在大腸桿菌(E. coli)中以重組方式表現且內部純化)及2%二甲基亞碸(「DMSO」) (來自化合物)。化合物通常以20 µM之最高劑量跨越使用3倍連續稀釋方案產生之10點給藥範圍稀釋於DMSO中。分析在384孔聚苯乙烯低體積未經處理黑色微量滴定盤(Costar 4511)中以20 µL之最終容積運作。低對照孔不含酶。分析藉由添加SHP2與活化肽之混合物起始，且在回轉式震盪器上15秒混合之後，在環境溫度下在PerkinElmer EnVision微量培養盤讀取器上以動力學模式讀取15分鐘(30秒/循環) (λEx = 355 nm，λEm = 460 nm)。初始速度(t = 0處切線之斜率)根據略微非線性之進展曲線的指數擬合估計，且隨後使用以下等式轉換為對照之百分比(「POC」)：
Figure 02_image067
其中：
Figure 02_image069
不受抑制之對照平均值
Figure 02_image071
背景平均值 4參數邏輯模型係對各化合物之POC資料的擬合。根據該擬合，估計IC50 且其定義為曲線穿過50 POC處化合物之濃度。
表1含有本文所揭示之實例的代表性資料。表1中所報告之IC50 可來自單次分析或為多次分析之均值。在以上分析中測試實例1至實例14，且發現其IC50 低於10 µM。在以上分析中測試實例1、2、4、5、6、7、8、9、11、12、13及14，且發現其IC50 低於500 µM。在以上分析中測試實例1至實例14，且發現其IC50 為1 µM或更低。
表1含有以上分析中所測試之實例：表 1
實例編號 生物實例1 IC50 (nM)
實例1 59
實例2 76
實例3 626
實例4 114
實例5 28
實例6 28
實例7 17
實例8 69
實例9 358
實例10 551
實例11 210
實例12 174
實例13 141
實例14 53
實例15 7954
實例16 175
實例17 25
實例18 15
實例19 44
實例20 125
實例21 11127
實例22 32
實例23 35
實例24 47
實例25 26
實例26 49
實例27 17
實例28 879
實例29 96
實例30 22
實例31 23
實例32 5
實例33 98
實例34 79
實例35 26
實例36 110
實例37 11
實例38 13
實例39 78
實例40 8
實例41 79
實例42 209
實例43 142
實例44 37
實例45 14
實例46 91
實例47 38
實例48 30
實例49 157
實例50 44
實例51 93
實例52 27
實例53 46
實例54 62
實例55 116
實例56 1366
實例57 643
實例58 39
實例59 118
實例60 109
實例61 87
實例62 39
實例63 254
實例64 41
實例65 64
實例66 96
實例67 20
實例68 33
實例69 19
實例70 36
實例71 55
實例72 16399
實例73 32
實例74 110
實例75 1748
實例76 41
實例77 74
實例78 14978
實例79 84
實例80 429
實例81 4
實例82 205
實例83 46
實例84 24
生物實例 2 細胞磷酸化 p44 / 42 MAPK ( Erk1 / 2 ) ( Thr202 / Tyr204 ) 分析
藉由以下細胞分析測定對ERK1/2 (Thr202/Tyr204)磷酸化之抑制，該細胞分析包含用化合物培育細胞1小時，且藉由固定細胞上之細胞內西方法(In-Cell Western)量化pERK信號，且相對於GAPDH信號標準化。自DSMZ獲得KYSE520細胞且使其在補充有10%胎牛血清、青黴素/鏈黴素、於0.85% NaCl中之2 mM L-丙胺醯基-L-麩醯胺酸二肽(GlutamaxTM )、非必需胺基酸及丙酮酸鈉之RPMI中生長。以30,000個細胞/孔在96孔培養盤中接種細胞，且使其在37℃/5% CO2 下附著隔夜。用製備為10點、1:3連續稀釋液(範圍：20 μM - 1 nM)，最終DMSO濃度為0.5%之化合物處理細胞。1小時培育後，將細胞在室溫下在於杜貝克氏磷酸鹽緩衝生理食鹽水(「dPBS」)中之3.7%甲醛中固定20分鐘。細胞隨後用dPBS洗滌且在室溫下在100% MeOH中滲透10分鐘。在滲透之後，將細胞在dPBS中洗滌且在LI-COR阻斷緩衝液(LI-COR Biosciences，目錄號927-40000)中培育1小時或更長。隨後將培養盤與對MAP激酶信號轉導路徑中SHP2下游之MEK依賴性ERK1/2磷酸化位點，蘇胺酸202及酪胺酸204具有特異性之抗體(Cell Signaling Technologies；目錄號9101)以及GAPDH (Millipore；目錄號MAB374)一起培育。pErk1/2 (Thr202/Tyr204)抗體以1:250稀釋於含0.05%聚山梨醇酯-20 (吐溫-20)之LI-COR阻斷緩衝液中；GAPDH以1:2,500稀釋。培養盤在4℃下培育隔夜。用PBS/0.05%吐溫-20洗滌後，將細胞與螢光標記之二次抗體(抗兔-Alexa Flour680，Invitrogen目錄號A21109；抗小鼠-IRDye800CW，Li-cor Bioscieces目錄號926-32210，均在1:1000稀釋度下)一起培育1小時。隨後如上洗滌細胞，且使用Aerius紅外成像系統(LI-COR Biosciences，9250型)在680 nm及800 nm波長下分析細胞之螢光。對於各孔，將磷酸化Erk1/2 (Thr202/Tyr204)信號相對於GAPDH信號標準化。使用BioAssay軟體中之4參數擬合由標準化值計算IC50 值。表2含有本文所揭示之實例的代表性資料。表2中所報告之IC50 可來自單次分析或為多次分析之均值。
表2含有以上分析中所測試之選定實例：表 2
實例編號 生物實例2 IC50 (nM)
實例1 55
實例2 2776
實例3 1292
實例4 519
實例5 337
實例6 2
實例7 89
實例8 48
實例9 699
實例10 687
實例11 1971
實例12 1112
實例13 1032
實例14 61
實例15 --
實例16 49
實例17 9
實例18 8
實例19 208
實例20 206
實例21 --
實例22 17
實例23 12
實例24 5
實例25 2
實例26 120
實例27 11
實例28 1144
實例29 206
實例30 2
實例31 424
實例32 14
實例33 366
實例34 9
實例35 9
實例36 17
實例37 31
實例38 41
實例39 11
實例40 --
實例41 19
實例42 813
實例43 509
實例44 4
實例45 2
實例46 430
實例47 56
實例48 5
實例49 126
實例50 6
實例51 78
實例52 2
實例53 4
實例54 7
實例55 23
實例56 --
實例57 139
實例58 1
實例59 170
實例60 528
實例61 6
實例62 6
實例63 665
實例64 286
實例65 81
實例66 7
實例67 51
實例68 --
實例69 170
實例70 9
實例71 152
實例72 --
實例73 6
實例74 1
實例75 100
實例76 4
實例77 92
實例78 --
實例79 697
實例80 2992
實例81 8
實例82 541
實例83 3
實例84 2
中間物實例 A
Figure 02_image073
2 - 胺基 - 3 - 氯吡啶 - 4 - 硫醇
步驟A：在Ar氣下，向3-氯-4-碘吡啶-2-胺(5.0 g，20 mmol)、Pd(OAc)2 (0.22 g，0.98 mmol)及xantphos (1.1 g，2.0 mmol)於二噁烷(65 mL，20 mmol)之混合物中添加3-巰基丙酸2-乙基己酯(2.3 mL, 22 mmol)及許尼希氏鹼(Hunig's base) (6.9 mL，39 mmol)。將反應物在氬氣下加熱至100℃，持續18小時。將反應物稀釋於乙酸乙酯(「EtOAc」)中，且經矽藻土(Celite® )過濾。濃縮濾液，得到3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(4.3 g，17 mmol，88%產率)。
步驟B：將NaOEt (7.1 mL，19 mmol)添加至於四氫呋喃(「THF」) (87 mL，17 mmol)中之3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(4.3 g，17 mmol)中，且在室溫下在N2 下攪拌1小時。添加二氯甲烷(「DCM」) (20 mL)，且將此混合物攪拌5分鐘。濃縮反應物，且將固體用DCM滴定，過濾，且乾燥。將固體引入水中(漿液)，且添加1 N HCl以使pH為約6。濾出固體且用水洗滌，得到2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇(1.4 g，9.0 mmol，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 11.4 (br, 1H), 7.06 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 6.70 (br, 2H), 6.65 (d, 1H, J=7.0 Hz);m/z (esi/APCI) M+1 = 161.0。中間物實例 B
Figure 02_image075
3 - 氯 - 2 -( 甲胺基 ) 吡啶 - 4 - 硫醇
步驟A：將3-氯-2-氟-4-碘吡啶(8.0 g，31.1 mmol)及甲胺(42.7 mL，85.5 mmol)置於DMSO (20 mL)中，且加熱至70℃，持續30分鐘。添加水，且濾出固體，得到粗產物。藉由矽膠(0-5% MeOH之DCM溶液，含2% NH4 OH)純化物質，得到3-氯-4-碘-N -甲基吡啶-2-胺(6.34 g，23.6 mmol，76%產率)。
步驟B：將3-氯-4-碘-N -甲基吡啶-2-胺(1 g，3.7 mmol)用二噁烷(5 mL)稀釋，接著添加PdOAc2 (41.8 mg，0.19 mmol)、xantphos (215.5 mg，0.37 mmol)及3-巰基丙酸甲酯(453.8 µL，4.10 mmol)。將反應物置於氮氣下，且添加DIEA (1301 µL，7.50 mmol)。將反應物加熱至100℃且攪拌2.3小時。使反應物冷卻，用乙酸乙酯稀釋且用乙酸乙酯沖洗經Celite®過濾。濃縮濾液，得到3-((3-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(905 mg，3.471 mmol，93%產率)。
將3-((3-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(905 mg，3.47 mmol)用THF (15 mL)稀釋，接著添加乙醇鈉(1425 µL，3.82 mmol)。將反應物置於氮氣下，且在環境溫度下攪拌1小時。將反應物濃縮且用DCM研磨。用水稀釋物質，且將pH調節至約6。將混合物過濾，用水沖洗且真空乾燥，得到3-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-硫醇(400 mg，2.29 mmol，66.0%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 175.0。中間物實例 C
Figure 02_image077
5 - 氯 - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 4 - 硫醇
步驟A：在Ar氣下，向5-氯-4-碘-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶(0.270 g，0.97 mmol)、Pd(OAc)2 (0.011 g，0.048 mmol)及xantphos (0.056 g，0.097 mmol)於二噁烷(3.2 mL，0.97 mmol)中之混合物中添加3-巰基丙酸2-乙基己酯(0.12 mL，1.1 mmol)及許尼希氏鹼(0.34 mL，1.9 mmol)。將反應物在氬氣下加熱至100℃，持續18小時。將反應物稀釋於EtOAc中，且經矽藻土(Celite® )過濾。濃縮濾液且隨後在用10-100% EtOAc/己烷溶離之矽膠上純化，得到3-((5-氯-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(0.225 g，0.83 mmol，85%產率)。
步驟B：將NaOEt (0.34 mL，0.91 mmol)添加至於四氫呋喃(「THF」) (4.146 mL，0.83 mmol)中之3-((5-氯-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(0.225 g，0.83 mmol)中，且在室溫下攪拌2小時。添加DCM (20 mL)，且將此混合物攪拌5分鐘。濃縮反應物且隨後在用0-20% MeOH/DCM (2% NH4 OH)溶離之矽膠上純化，得到5-氯-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-硫醇(0.080 g，0.43 mmol，52%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 185.0。中間物實例 D
Figure 02_image079
( R )- N -(( S )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 基 )- 2 - 甲基丙烷 - 2 - 亞磺醯胺
步驟A：將1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(25 g，83 mmol)及(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30 g，249 mmol)及Ti(OEt)4 (122 mL，580 mmol)加熱至90℃，持續18小時。添加EtOAc，接著添加水。濾出固體，且分離各層。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮為所得殘餘物，其藉由矽膠(0-40% EtOAc之己烷溶液)純化，得到(R ,E )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(16 g，39 mmol，47%產率)。
步驟B：將(R ,E )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(6.5 g，16 mmol)置於THF (10 mL)中，且冷卻至-78℃。添加硼氫化鋰(14 mL，28 mmol)，且使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌18小時。添加水且用DCM (3×25 mL)萃取混合物。將萃取物合併且濃縮，且藉由矽膠(0-5% MeOH之DCM溶液，含2% NH4 OH)純化所得殘餘物，得到(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(3.2 g，8 mmol，50%產率)。
步驟C：將(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(3.1 g，7.6 mmol)置於DCM (50 mL)中且冷卻至0℃。添加三氟乙酸(「TFA」) (7 mL)，且將反應物攪拌2.5小時。濃縮反應物，且將所得殘餘物引入飽和碳酸氫鹽中。用DCM萃取混合物。將萃取物乾燥，過濾且濃縮，得到(R )-N -((S )-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.8 g，5.9 mmol，78%產率)。中間物實例 E
Figure 02_image081
( S )- 1 '-( 6 - 溴 - 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
使(S )-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺二鹽酸鹽(1.00 g，3.63 mmol)懸浮於二噁烷(15 mL)中，且將三乙胺(1.84 g，18.2 mmol)添加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加3,6-二溴-1,2,4-三嗪(0.868 g，3.63 mmol)。將反應物加熱至50℃且攪拌2小時。2小時後，過濾反應物，且蒸發濾液，得到殘餘物。使用40 g矽膠管柱層析(MeOH/DCM混合物2-20%)純化殘餘物，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(1.19 g，3.30 mmol，90.9%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 =400.2。中間物實例 F
Figure 02_image083
( R )- 5 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 5 , 7 - 二氫螺 [ 環戊并 [ b ] 吡啶 - 6 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
步驟A：將2-氯吡啶(458 mL，4.84 mmol)溶解於無水THF (15 mL)中，且使溶液在IPA/乾冰浴中冷卻至-70℃。將二異丙基胺基鋰(「LDA」) (2.75 mL，5.50 mmol)逐滴添加至混合物中，且使反應物升溫至-60℃且在該溫度下攪拌1.5小時。將於THF (3 mL)中之4-甲醯基-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1 g，4.40 mmol)添加至混合物中且在-60℃下攪拌1小時。將反應物用水淬滅且分配於EtOAc與水之間。將有機層分離，乾燥且濃縮。使用40 g矽膠管柱(EtOAc/己烷10-80%)純化所得殘餘物，得到4-((2-氯吡啶-3-基)(羥基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.06 g，3.11 mmol，71%產率)。
步驟B：將4-((2-氯吡啶-3-基)(羥基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.06 g，3.11 mmol)溶解於DCM (8 mL)中，且將戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane；「DMP」) (2.64 g，6.22 mmol)添加至溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時，且將其用10%亞硫酸氫鈉淬滅。將有機層分離，用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，乾燥且蒸發。使用矽膠急驟層析(EtOAc/己烷10-100%)純化所得殘餘物，得到呈油狀之4-(2-氯菸鹼醯基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.31 g，0.92 mmol，29%產率)。
步驟C：將4-(2-氯菸鹼醯基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(8.13 g，24.0 mmol)在壓力管中溶解於均三甲苯(70 mL)中。將三環己基鏻四氟硼酸鹽(0.884 g，2.40 mmol)、二乙醯氧基鈀(0.269 g，1.20 mmol)、特戊酸(0.735 g，7.20 mmol)及碳酸銫(15.6 g，48.0 mmol)添加至反應混合物中。將氮氣在反應混合物中鼓泡5分鐘，且將管密封且在140℃下加熱72小時。使反應物冷卻至室溫且用EtOAc (50 mL)稀釋。混合物使用Celite®墊過濾且用EtOAc洗滌數次。真空蒸發濾液，得到殘餘物。使用330 g矽膠管柱(EtOAc/己烷20-80%)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-側氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(2.23 g，7.37 mmol，31%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 =303.1。
步驟D：使5-側氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(2.23 g，7.37 mmol)懸浮於四乙氧基鈦(6.98 mL，51.62 mmol)中，且將(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.68 g，22.12 mmol)添加至混合物中。將反應物加熱至90℃且攪拌18小時。使反應物冷卻至室溫，且添加EtOAc (250 mL)，接著添加鹽水(200 mL)。將混合物劇烈攪拌10分鐘，且過濾以移除沈澱物。將EtOAc層分離且用鹽水洗滌兩次，乾燥且蒸發。使用120 g矽膠管柱(EtOAc/己烷10-100%)純化所得殘餘物。收集第二溶離峰，得到呈固體狀之(R ,Z )-5-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(2.8 g，6.90 mmol，94%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 =406.2。
步驟E：將(R ,Z )-5-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(0.15 g，0.37 mmol)在小瓶中溶解於THF (2 mL)中。使溶液冷卻至-78℃，且一次添加全量2 M LiBH4 (0.28 mL，0.55 mmol)之THF溶液。反應物保持在-78℃下1小時。使反應物緩慢升溫室溫且攪拌18小時。將反應物用飽和NH4 Cl淬滅，接著用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且蒸發。使用管柱層析用24 g矽膠管柱(EtOAc/己烷10-80%)純化所得殘餘物，得到作為次要產物之呈固體狀之(R )-5-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(30 mg，0.27 mmol，24%產率)，及作為主要產物之另一非對映異構體，(S )-5-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(51 mg，0.27 mmol，35%產率)。m/z (esi/APCI) M+1 =408.2。中間物實例 G
Figure 02_image085
2 , 3 - 二甲基吡啶 - 4 - 硫醇
根據中間物實例A製備2,3-二甲基吡啶-4-硫醇，在步驟A中用4-溴-2,3-二甲基吡啶取代3-氯-4-碘吡啶-2-胺。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 140.1。中間物實例 H
Figure 02_image087
2 - 胺基 - 5 - 氯吡啶 - 4 - 硫醇
根據中間物實例A製備2-胺基-5-氯吡啶-4-硫醇，在步驟A中用4-溴-5-氯吡啶-2-胺取代3-氯-4-碘吡啶-2-胺。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 161.1。中間物實例 I
Figure 02_image089
3 - 氯 - 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 4 - 硫醇
根據中間物實例A製備3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-硫醇，在步驟A中用3-氯-4-碘-2-(三氟甲基)吡啶取代3-氯-4-碘吡啶-2-胺。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 214.0。中間物實例 J
Figure 02_image091
2 - 胺基 - 3 - 溴吡啶 - 4 - 硫醇
根據中間物實例A製備2-胺基-3-溴吡啶-4-硫醇，在步驟A中用3-溴-4-碘吡啶-2-胺取代3-氯-4-碘吡啶-2-胺。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 205.0。中間物實例 K
Figure 02_image093
3 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氟吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 ) 丙酸甲酯
將2-胺基-3-氟-4-碘吡啶(1.1 g，4.4 mmol)溶解於1,4-二噁烷(10 mL，4.4 mmol)中。將4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.26 g，0.45 mmol)及3-((2-胺基-3-氟吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(0.95 g，4.1 mmol)添加至反應溶液中。將反應物置於氮氣下。添加N ,N -二異丙基乙胺(1.5 mL，8.9 mmol)，且將所得溶液在100℃下攪拌隔夜。將粗物質負載至80 g矽膠管柱上，且經0-100% EtOAc:己烷之梯度純化，得到3-((2-胺基-3-氟吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(0.95 g，92%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 231.1。中間物實例 L
Figure 02_image095
3 -(( 6 - 胺基 - 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 硫基 ) 丙酸甲酯
根據中間物實例K製備3-((6-胺基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)丙酸甲酯，在步驟A中用5-溴-6-三氟甲基吡啶-2-基胺取代2-胺基-3-氟-4-碘吡啶。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 281。中間物實例 M
Figure 02_image097
3 - 氯 - 2 -( 4 - 羥基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 4 - 硫醇鈉
步驟A：將3-氯-2-氟-4-碘吡啶(2.0 g，7.77 mmol)及4-羥基哌啶(1.18 g，11.7 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液加熱至75℃，持續1小時。使溶液冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋，且用EtOAc/甲基第三丁基醚(「MTBE」) (2/1)分割。將在層之間形成的固體濾出且真空乾燥，得到1-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)哌啶-4-醇(1.08 g，70%)。m/z (esi) M+ 1 = 339.0。
步驟B：在20 mL小瓶中，將1-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)哌啶-4-醇(0.50 g，1.48 mmol)溶解於二噁烷(5 mL)中，且隨後將小瓶用氮氣鼓泡。添加3-巰基丙酸甲酯(0.195 g，1.62 mmol)，接著添加許尼希氏鹼(0.514 mL，2.95 mmol)。5分鐘後，添加Pd(OAc)2 (0.017 g，0.074 mmol)，接著添加xantphos (0.086 g，0.15 mmol)。將小瓶加蓋，音波處理且加熱至105℃，持續2.5小時。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且經Celite®墊過濾。將墊用EtOAc洗滌，且將溶液蒸發至乾，得到濃稠固體狀物，其不經進一步純化即帶到下一步驟中。m/z (esi) M+ 1 = 331.0。
步驟C：將3-((3-氯-2-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(0.58 g，1.75 mmol)溶解於無水二噁烷(9 mL)中，且在室溫下在氮氣下添加乙醇鈉(於EtOH中21重量%，2.4 mL，2.1 mmol)。將混合物攪拌3小時，且將溶劑蒸發至乾。將所得固體用MTBE (5 mL)研磨兩次。真空乾燥粗物質，得到粗3-氯-2-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-4-硫醇鈉(563 mg)，其不經進一步純化即直接使用。m/z (esi) M+ 1 = 245.0-247.0。中間物實例 N
Figure 02_image099
1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 4 - 硫醇
步驟A：在氬氣下，將3-巰基丙酸2-乙基己酯(0.35 mL，3.27 mmol)及許尼希氏鹼(1.035 mL，5.94 mmol)添加至4-碘-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶(0.73 g，2.971 mmol)、Pd(OAc)2 (0.033 g，0.15 mmol)及xantphos (0.17 g，0.30 mmol)於1,4-二噁烷(14.85 mL，2.97 mmol)中之混合物中。將反應物在氬氣下加熱至100℃，持續3小時。使反應物冷卻，稀釋於EtOAc (100 mL)中且隨後經矽藻土(Celite®)過濾。濃縮濾液，且使用用10%至100% EtOAc之己烷溶液梯度溶離之急驟層析純化所得粗產物，得到呈固體狀之3-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(0.69 g，2.92 mmol，98%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 237.1。
步驟B：將NaOEt (1.14 mL，3.07 mmol)添加至於THF (14.6 mL，2.92 mmol)中之3-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(0.69 g，2.92 mmol)中，且在室溫下攪拌1小時。添加DCM (20 mL)，且將此混合物攪拌5分鐘。濃縮反應物，且將固體用DCM (25 mL)研磨，過濾且風乾。使用用含2% NH4 OH添加劑之0至20% MeOH之DCM溶液梯度溶離的急驟層析純化粗產物，得到呈固體狀之1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-硫醇鈉鹽(0.19 g，1.07 mmol，37%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 151.1。中間物實例 O
Figure 02_image101
1 - 甲基 - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 4 - 硫醇
根據中間物實例N製備1-甲基-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-硫醇，在步驟A中用4-碘-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶取代4-溴-1-甲基-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 165.1。中間物實例 P
Figure 02_image103
( S )-( 1 '-( 6 - 巰基 - 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
步驟A：將(S )-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺二鹽酸鹽(11.3 g，41.0 mmol)於二甲基乙醯胺(「DMA」) (205 mL，41.0 mmol)中之溶液用氬氣沖洗15分鐘，隨後添加N ,N -二異丙基乙胺(「DIEA」) (28.7 mL，164 mmol)。將此混合物在氮氣下加熱至60℃，且藉由加料漏斗歷時45分鐘緩慢添加3,6-二溴-1,2,4-三嗪(10.0 g，41.9 mmol)於DMA (10 mL)中之溶液。使混合物冷卻，傾入水(1 L)中，且攪拌30分鐘。所得固體藉由過濾收集且用水(2×250 mL)洗滌。藉由用含1% NH4 OH改質劑之1%至10% MeOH之DCM溶液梯度溶離的急驟層析純化此物質，得到(S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(9.0 g，25.0 mmol，61%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 =361.2。
步驟B：將(S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(3.0 g，8.33 mmol)、二碳酸二第三丁酯(5.45 g，25.0 mmol)及N ,N -二甲基吡啶-4-胺(0.051 g，0.42 mmol)於二氯乙烷(「DCE」) (41.6 mL，8.33 mmol)中之混合物在室溫下攪拌兩小時。將混合物添加至水(250 mL)及DCM (100 mL)中。分離二相混合物，且用DCM (2×150 mL)萃取水相。將有機物合併，用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。經由用10-100% EtOAc之己烷溶液溶離之急驟層析純化物質，得到呈固體狀之(S)-(1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.75 g，1.63 mmol，20%產率)。m/z (esi/APCI) M, M+ 2 =460.1, 462.1。
步驟C：在氬氣下，將3-巰基丙酸2-乙基己酯(0.10 mL，0.91 mmol)及許尼希氏鹼(0.29 mL，1.65 mmol)添加至(S )-(1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.38 g，0.83 mmol)、Pd(OAc)2 (0.0093 g，0.041 mmol)及xantphos (0.048 g，0.083 mmol)於二噁烷(8.25 mL，0.83 mmol)中之混合物中。將此反應混合物加熱至100℃，持續1小時。使混合物冷卻，稀釋於EtOAc (25 mL)中且隨後經矽藻土(Celite®)過濾。濃縮濾液，且使用用10%至100% EtOAc之己烷溶液梯度溶離之急驟層析純化所得粗產物，得到呈固體狀之(S )-3-((3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,2,4-三嗪-6-基)硫基)丙酸甲酯(0.41 g，0.83 mmol，100%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 =500.2。
步驟D：將NaOEt (0.62 mL，1.65 mmol)添加至(S )-3-((3-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,2,4-三嗪-6-基)硫基)丙酸甲酯(0.41 g，0.83 mmol)於THF (8.25 mL，0.83 mmol)中之溶液中。將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物真空濃縮，且使用用0至20% MeOH之EtOAc溶液梯度溶離之急驟層析純化，得到呈固體狀之(S )-(1'-(6-巰基-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.19 g，0.45 mmol，54%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 =414.2。中間物實例 Q
Figure 02_image105
( R )- N -(( S )- 1 '-( 6 - 巰基 - 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 基 )- 2 - 甲基丙烷 - 2 - 亞磺醯胺
步驟A：將(R )-N -((S )-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.41 g，20.9 mmol)及3,6-二溴-1,2,4-三嗪(5.00 g，20.9 mmol)於1,4-二噁烷(52.3 mL，20.9 mmol)中之混合物用氬氣沖洗15分鐘。將DIEA (4.39 mL，25.1 mmol)添加至混合物中，且隨後將混合物加熱至60℃，持續1小時。使混合物冷卻至室溫，傾入水(1 L)中且攪拌30分鐘。固體藉由過濾收集且乾燥，得到(R )-N -((S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9.5 g，20.5 mmol，98%產率)。m/z (esi/APCI) M, M+ 2 =464.1, 466.1。
步驟B：在氬氣下，將3-巰基丙酸2-乙基己酯(0.51 mL，4.74 mmol)及許尼希氏鹼(1.50 mL，8.61 mmol)添加至(R )-N -((S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.0 g，4.31 mmol)、Pd(OAc)2 (0.048 g，0.22 mmol)及xantphos (0.25 g，0.43 mmol)於1,4-二噁烷(43.06 mL，4.30 mmol)中之混合物中。將此反應混合物加熱至100℃，持續1小時。使混合物冷卻，稀釋於EtOAc (25 mL)中且隨後經矽藻土(Celite®)過濾。濃縮濾液，且使用用10%至100% EtOAc之己烷溶液梯度溶離之急驟層析純化所得粗產物，得到呈固體狀之3-((3-((S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,2,4-三嗪-6-基)硫基)丙酸甲酯(0.88 g，1.74 mmol，40%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 =504.2。
步驟C：將NaOEt (0.96 mL，2.58 mmol)添加至3-((3-((S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,2,4-三嗪-6-基)硫基)丙酸甲酯(0.65 g，1.29 mmol)於THF (12.9 mL，1.29 mmol)中之溶液中。將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物稀釋於EtOAc (100 mL)中且經矽藻土(Celite®)過濾。濃縮濾液，且使用用0至20% MeOH之EtOAc溶液梯度溶離之急驟層析純化所得粗產物，得到呈固體狀之(R )-N -((S )-1'-(6-巰基-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.34 g，0.81 mmol，63%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 =418.2。中間物實例 R
Figure 02_image107
3 , 3 - 二氟 - 4 - 碘 - 1 , 3 - 二氫 - 2H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 2 - 酮
在-5℃下，將35%過氧化氫水溶液(2.52 mL，85.22 mmol)添加至2-胺基-4-碘吡啶(2.50 g，11.36 mmol)、溴二氟乙酸乙酯(3.64 mL，28.41 mmol)及雙(環戊二烯基)鐵(0.22 g，1.14 mmol)於DMSO (21.85 mL，11.36 mmol)中之溶液中，同時攪拌。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌22小時。將混合物傾入水(100 mL)中，且用EtOAc (3×50 mL)自水相萃取有機物。一旦合併，則將有機層用水(50 mL)及鹽水(3×50 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由使用10%至100% EtOAc之己烷溶液梯度之急驟層析純化殘餘物，得到3,3-二氟-4-碘-1,3-二氫-2H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-2-酮(0.93 g，3.13 mmol，27%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 296.9。中間物實例 S
Figure 02_image109
( R )- 3H - 螺 [ 呋喃并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 2 , 4 '- 哌啶 ] - 3 - 胺二鹽酸鹽
步驟A：在-78℃下，將於THF (4.64 mL)中之3-(1,3-二噻烷-2-基)-2-氟吡啶(1 g，4.64 mmol)添加至LDA (4.06 mL，8.13 mmol)於THF (4.64 mL)中之攪拌溶液中。使反應物升溫至0℃且攪拌20分鐘。使反應物重新冷卻至-78℃，接著逐滴添加於THF (4.64 mL)中之1-boc-4-哌啶酮(0.97 g，4.88 mmol)。將反應物攪拌1小時，使其升溫至0℃，且攪拌6小時。將混合物傾入飽和NH4 Cl中。將產物用乙酸乙酯萃取三次，合併有機物，經1PS紙過濾，真空蒸發，濃縮，藉由矽膠層析(0-100% EA/己烷)純化，得到二螺[哌啶-4,2'-呋喃并[2,3-b ]吡啶-3',2''-[1,3]二噻烷]-1-羧酸第三丁酯(993 mg，2.52 mmol，54%產率)。LCMS (MM-ES+APCI, Pos):m/z 395.1 (M+ H)。
步驟B：將過溴化吡錠(1.2 g，3.78 mmol)及四丁基溴化銨(81.1 mg，0.25 mmol)添加至二螺[哌啶-4,2'-呋喃并[2,3-b ]吡啶-3',2''-[1,3]二噻烷]-1-羧酸第三丁酯(993 mg，2.52 mmol)及吡啶(0.2 mL，2.52 mmol)與DCM-H2 O 5:1混合物(16.8 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌24小時後，將反應物傾入水及DCM中。將DCM層用水、鹽水洗滌，經1PS紙過濾，濃縮且藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到3-側氧基-3H -螺[呋喃并[2,3-b ]吡啶-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(735 mg，1.93 mmol，77%產率)。LCMS (MM-ES+APCI, Pos):m/z 205.1 (M+ H - Boc)。
步驟C：將(R )-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(608.8 mg，5.02 mmol)及四乙氧基鈦(2.5 mL，11.72 mmol)添加至3-側氧基-3H -螺[呋喃并[2,3-b ]吡啶-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(637 mg，1.67 mmol)於THF (8.4 mL)中之溶液中，且將反應物在90℃下攪拌隔夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機物用水、鹽水洗滌，經1PS紙過濾且真空濃縮。使用0-50% EtOAc/己烷作為溶離劑層析物質，得到(R ,E )-3-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-3H -螺[呋喃并[2,3-b ]吡啶-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(426 mg，1.04 mmol，62%產率)。LCMS (MM-ES+APCI, Pos):m/z 408.2 (M+ H)。
步驟D：將(R ,E )-3-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-3H -螺[呋喃并[2,3-b ]吡啶-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(426 mg，1.05 mmol)溶解於THF (2.6 mL)中，且使溶液冷卻至-78℃。將1 M BH3 •THF溶液(2.2 mL，2.20 mmol)歷時30分鐘經注射器添加至溶液中。將反應物在-78℃下攪拌1小時，且升溫至室溫，同時攪拌3天。將反應物用飽和NH4 Cl淬滅，且用EtOAc萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，乾燥，真空蒸發且藉由矽膠層析(0-20% MeOH/DCM)純化，得到(R )-3-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3H -螺[呋喃并[2,3-b ]吡啶-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(180 mg，0.44 mmol，42%產率)。LCMS (MM-ES+APCI, Pos):m/z 410.2 (M+ H)。
步驟E：將(R )-3-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3H -螺[呋喃并[2,3-b ]吡啶-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(80 mg，0.20 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物用N2 沖洗，且在室溫下經注射器用HCl之二噁烷溶液(0.25 mL，0.98 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時。真空蒸發混合物，得到(R )-3H -螺[呋喃并[2,3-b ]吡啶-2,4'-哌啶]-3-胺二鹽酸鹽(44 mg，0.13 mmol，65%產率)。中間物實例 T
Figure 02_image111
( 1 ' S )- 1 ', 3 '- 二氫 - 8 - 氮雜螺 [ 雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛烷 - 3 , 2 '- 茚 ]- 1 '- 胺二鹽酸鹽
步驟A：將二異丙基胺基鋰於THF/正庚烷中之2 M溶液(2.78 mL，5.57 mmol)逐滴添加至(1R ,5S )-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸8-(第三丁酯)3-甲酯(1 g，3.71 mmol)於THF (9.28 mL)中之-70℃溶液中。在-70℃下攪拌90分鐘後，緩慢添加苯甲基溴(0.57 mL，4.83 mmol)。將反應混合物在-70℃下攪拌3小時。用飽和NH4 Cl水溶液小心地淬滅混合物。將水層分離，用乙酸乙酯萃取，將合併之萃取物經1PS紙過濾，濃縮且藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(1R ,3r ,5S )-3-苯甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸8-(第三丁酯)3-甲酯(1.1 g，3.06 mmol，82%產率)。LCMS (MM-ES+APCI, Pos):m/z 260.1 (M+ H -Boc)。
步驟B：將(1R ,3r ,5S )-3-苯甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸8-(第三丁酯)3-甲酯(1 g，2.78 mmol)於聚磷酸(5.54 mL，139 mmol)中之混合物在120℃下攪拌5天。用水稀釋混合物，用NaOH將pH調節至10。添加Boc-酸酐(0.97 mL，4.17 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌4小時。用乙酸乙酯萃取混合物，將合併之有機物經1PS紙過濾，且濃縮且藉由矽膠層析純化(0-50%乙酸乙酯/己烷)，得到1'-側氧基-1',3'-二氫-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,2'-茚]-8-羧酸第三丁酯(650 mg，1.39 mmol，50%產率)。LCMS (MM-ES+APCI, Pos):m/z 228.1 (M+ H -Boc)。
步驟C：將(R )-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(721.8 mg，5.95 mmol)及四乙氧基鈦(2.9 mL，13.90 mmol)添加至1'-側氧基-1',3'-二氫-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,2'-茚]-8-羧酸第三丁酯(0.65 g 1.98 mmol)於THF (9.9 mL)中之溶液中，且將反應物在90℃下攪拌隔夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機物用水、鹽水洗滌，經1PS紙過濾且真空濃縮。層析(0-50% EtOAc/己烷)物質，得到(Z )-1'-(((R )-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1',3'-二氫-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,2'-茚]-8-羧酸第三丁酯(307 mg，0.71 mmol，36%產率)。LCMS (MM-ES+APCI, Pos):m/z 431.2 (M+ H)。
步驟D：將硼氫化鈉(108 mg，2.85 mmol)添加至冷卻至-70℃之(Z )-1'-(((R )-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1',3'-二氫-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,2'-茚]-8-羧酸第三丁酯(307 mg，0.71 mmol)於THF (0.79 mL)中之溶液中，且將反應物攪拌18小時同時升溫至室溫。將反應物傾入水中且萃取至乙酸乙酯中。將有機物用鹽水洗滌，經1PS紙過濾且真空濃縮，得到(1'S )-1'-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1',3'-二氫-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,2'-茚]-8-羧酸第三丁酯(274 mg，0.63 mmol，89%產率)。LCMS (MM-ES+APCI, Pos):m/z 333.2 (M+ H -Boc)。
步驟E：將(1'S )-1'-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1',3'-二氫-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,2'-茚]-8-羧酸第三丁酯(274 mg，0.63 mmol)於DCM (3.2 mL)中之混合物用N2 沖洗，且在室溫下經注射器用4 N HCl之二噁烷溶液(0.79 mL，3.17 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空蒸發混合物，在MTBE中振盪殘餘物，固體經由過濾收集且乾燥，得到(1'S )-1',3'-二氫-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,2'-茚]-1'-胺二鹽酸鹽(144 mg，0.48 mmol，76%產率)。LCMS (MM-ES+APCI, Pos):m/z 229.2。中間物實例 U
Figure 02_image113
3 - 甲氧基 - 5 , 7 - 二氫螺 [ 環戊并 [ b ] 吡啶 - 6 , 4 '- 哌啶 ] - 5 - 胺鹽酸鹽
步驟A：將MeI (1.65 mL，26.58 mmol)添加至5-溴-6-氯吡啶-3-醇(5.0 g，24.16 mmol)及K2 CO3 (5.0 g，36.25 mmol)於ACN (30 mL)中之攪拌溶液中，且將混合物在室溫下攪拌16小時。用EtOAc萃取反應混合物。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-溴-2-氯-5-甲氧基吡啶(3.48 g，65%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 223.9。
步驟B：在0℃下，將異丙基溴化鎂(19.76 mL，1.3 M THF溶液，25.68 mmol)逐滴添加至4-甲醯基-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.89 g，17.12 mmol)於THF (55 mL)中之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌2小時。在0℃下，逐滴添加於THF (10 mL)中之3-溴-2-氯-5-甲氧基吡啶(5.68 g，25.68 mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機部分經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(15-20% EtOAc/己烷)純化，得到呈黏性固體狀之4-((2-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)(羥基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.157 g，83%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 371.4。
步驟C：在0℃下，將戴斯-馬丁高碘烷(1.89 g，4.45 mmol)添加至4-((2-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)(羥基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.1 g，2.97 mmol)於DCM (16 mL)中之攪拌溶液中，且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。將反應混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅且用DCM萃取。將有機相用1 N NaOH溶液洗滌，濃縮且藉由矽膠管柱層析(15-20% EtOAc/己烷)純化，得到呈油狀之4-(2-氯-5-甲氧基菸鹼醯基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(860 mg，78%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 369.1。
步驟D：在氬氣下，將於均三甲苯(20 mL)中之四氟硼酸三環己基鏻(145 mg，0.39 mmol)、乙酸鈀(II) (44 mg，0.19 mmol)、特戊酸(121 mg，1.18 mmol)、碳酸銫(1.54 g，4.72 mmol)及4-(2-氯-5-甲氧基菸鹼醯基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.45 g，3.94 mmol)添加至火焰乾燥之密封管中。將混合物用氬氣脫氣10分鐘且在140℃下加熱48小時。使反應混合物冷卻至室溫，經Celite®床過濾且用EtOAc洗滌。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-甲氧基-5-側氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(0.84 g，64%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 333.2。
步驟E：將(R )-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(629 mg，5.19 mmol)添加至3-甲氧基-5-側氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(575 mg，1.73 mmol)於乙醇鈦(IV) (2.2 mL，10.38 mmol)中之攪拌溶液中，且將反應物在110℃下攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，且將反應混合物用EtOAc及水稀釋。將所得混合物在室溫下劇烈攪拌15分鐘，且隨後經Celite®墊過濾。將濾液用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮有機相，且藉由矽膠管柱層析(40-50% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈半固體狀之(R ,Z )-5-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-3-甲氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(0.64 g，84%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 437.2。
步驟F：在0℃下，將硼氫化鈉(256 mg，6.77 mmol)添加至(R ,Z )-5-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-3-甲氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(590 mg, 1.35 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中，且將反應物攪拌3小時。使反應混合物升高至室溫。緩慢添加飽和NH4 Cl水溶液以淬滅反應物。蒸發MeOH，且用EtOAc萃取反應混合物。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-4% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之5-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(0.58 g，97%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 437.9。
步驟G：在0℃下，將二噁烷-HCl (4 M；12 mL)添加至5-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-甲氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(600 mg，1.37 mmol)於MeOH (12 mL)中之攪拌溶液中，且將反應物攪拌2小時。濃縮反應混合物，且將粗物質用乙醚研磨，得到呈固體狀之3-甲氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺鹽酸鹽(418 mg，99%產率)。粗物質不經進一步純化即直接使用。m/z (esi) M+ 1 = 234.3。中間物實例 V
Figure 02_image115
( R )- 1 -((( S )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 6 - 氯 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
步驟A：在0℃下，將NaH (60%於礦物油中) (1.45 g，36.14 mmol)添加至6-氯-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(2.0 g，12.05 mmol)於二甲基甲醯胺(「DMF」) (40 mL)中之攪拌溶液中，且將混合物在0-5℃下攪拌30分鐘。逐份添加N -苯甲基-2-氯-N -(2-氯乙基)乙-1-胺鹽酸鹽(3.06 g，13.25 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌16小時。將反應物用鹽水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質，藉由矽膠(EtOAc/己烷)溶液將其純化，得到呈油狀之1'-苯甲基-6-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(1.55 g，40%產率)。m/z (esi) M+ 1: 325.9。
步驟B：將氯甲酸1-氯乙酯(1.55 mL，14.34 mmol)添加至1'-苯甲基-6-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(1.55 g，4.78 mmol)於DCE (24 mL)中之攪拌溶液中，且將反應物回流1小時。濃縮反應物，且添加MeOH (24 mL)且回流1小時。將MeOH蒸發至乾，得到呈固體狀之6-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(1.13 g，粗物質)。m/z (esi) M+ 1: 236.2。
步驟C：在0℃下，將三乙胺(2.66 mL，19.16 mmol)添加至6-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(1.13 g，4.79 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中，接著添加boc-酸酐(1.65 mL，7.19 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌1小時。將反應物蒸發至乾，且藉由矽膠管柱層析(15-20% EtOAc/己烷)純化，得到呈固體狀之6-氯-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.3 g，81%，2步產率)。m/z (esi) M+ 1: 336.3。
步驟D：將6-氯-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(800 mg，2.38 mmol)、乙醇鈦(IV) (1.99 mL，9.5 mmol)及(R )-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(577.5 mg，4.76 mmol)於THF (15 mL)中之溶液在90℃下攪拌12小時。使反應物冷卻至室溫且用水淬滅。用EtOAc萃取化合物。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質，藉由矽膠管柱層析(20-25% EtOAc/己烷)將其純化，得到呈固體狀之(R ,E )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-6-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(861 mg，94%產率)。m/z (esi) M+ 1: 438.8。中間物實例 W
Figure 02_image117
( S )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 5 - 甲基 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
步驟A：在0℃下，向5-甲基-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(4.0 g，27.39 mmol)於DMF (80 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (於礦物油中之60%分散液，1.97 g，82.19 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將N -苯甲基-2-氯-N -(2-氯乙基)乙-1-胺鹽酸鹽(8.09 g，30.13 mmol)逐份添加至反應混合物中，且將反應物在室溫下攪拌16小時。將反應物用鹽水稀釋且用EtOAc萃取。將有機部分合併且用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(25% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈黏性固體狀之1'-苯甲基-5-甲基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(4.0 g，48%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 305.6。
步驟B：在0℃下，將氯甲酸氯乙酯(6.97 g，49.11 mmol)添加至1'-苯甲基-5-甲基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(5.0 g, 16.37 mmol)於DCE (100 mL)中之攪拌溶液中，且攪拌10分鐘。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮至乾，且添加MeOH (100 mL)且在75℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈液體狀之5-甲基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(3.5 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。m/z (esi) M+ 1 = 215.9。
步驟C：在0℃下，將三乙胺(9.07 mL，65.11 mmol)添加至5-甲基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(3.5 g，16.27 mmol)於DCM (35 mL)中之攪拌溶液中。在0℃下添加Boc酸酐(5.61 mL，24.42 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/己烷)純化，得到呈固體狀之5-甲基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(520 mg，68%產率，2步)。m/z (esi) M+ 1 = 316.2。
步驟D：將5-甲基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.9公克，6.03 mmol)及(R )-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.19 g，18.09 mmol)添加至溫熱(100℃)乙醇鈦(IV) (4.12 g，18.09 mmol)中，且在100℃下攪拌19小時。將反應混合物傾入EtOAc及鹽水中且攪拌15分鐘。濾出固體，且分離液體部分。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之(R ,E )-1-((第三丁基-亞磺醯基)亞胺基)-5-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.25 g，49%產率)m/z (esi) M+ 1 = 418.9。
步驟E：將硼氫化鈉(470 mg，12.42 mmol)添加至0℃之(R ,E )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-甲基-1,3-二氫-螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.3 g，3.10 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中，且將反應物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用冰水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(310 mg，24%產率) (m /z (esi) M- 1 = 419.3)。中間物實例 X
Figure 02_image119
( R )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 5 - 甲基 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
根據中間物實例W製備(R )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯，在步驟E中收集第二峰。(m/z (esi) M- 1 = 419.3)。中間物實例 Y
Figure 02_image121
( S )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
步驟A：在0℃下，將NaH (60%，0.98 g，15.06 mmol)添加至4-甲基-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(2 g，13.69 mmol)於DMF (25 mL)中之攪拌溶液中，且將反應物在0℃下攪拌30分鐘。添加N -苯甲基-2-氯-N -(2-氯乙基)乙-1-胺，且在室溫下攪拌18小時。將反應物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi-Flash管柱(在25%乙酸乙酯/己烷下溶離)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之1'-苯甲基-4-甲基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(1.5 g，39%)。m/z (esi) M+ 1= 305.8。
步驟B：將氯甲酸1-氯乙酯(1.59 mL，14.73 mmol)添加至1'-苯甲基-4-甲基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(1.5 g，4.91 mmol)於DCE (10 mL)中之攪拌溶液中，且回流1小時。減壓濃縮揮發物，得到粗油狀物。添加甲醇且回流1小時。減壓濃縮反應物，得到呈粗物質之4-甲基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮，其不經進一步純化即用於下一步驟。m/z (esi) M+ 1= 215.7。
步驟C：將三乙胺(「TEA」) (3.23 mL，23.22 mmol)添加至4-甲基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(1 g，粗物質)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中，接著添加boc-酸酐(2.13 mL，9.28 mmol)。將反應物在室溫下攪拌18小時。減壓濃縮反應物，得到粗物質，藉由Combi-Flash管柱(在10-15%乙酸乙酯之己烷溶液下溶離)將其純化，得到呈液體狀之4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.5 g，66%，2步)。
步驟D：將Ti(OEt)4 (8.77 mL，41.84 mmol)添加至4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1 g，3.17 mmol)中，且加熱至90℃。添加(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.1 g，9.51 mmol)，且在90℃下繼續加熱24小時。將反應物傾入乙酸乙酯(50 mL)中，且添加飽和鹽水水溶液(50 mL)。過濾沈澱固體，且將濾液用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質，藉由Combi-Flash管柱(在20%乙酸乙酯之己烷溶液下溶離)將其純化，得到呈固體狀之(R ,Z )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-4-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(800 mg，60%)。m/z (esi) M+ 1= 418.8。
步驟E：在室溫下，將硼氫化鈉(600 mg，15.76 mmol)添加至(R ,Z )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-4-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.1 g，2.62 mmol)於甲醇(60 mL)中之攪拌溶液中，且攪拌4小時。將反應物用飽和NH4 Cl溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機部分用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi-Flash管柱(在25%乙酸乙酯之己烷溶液下溶離)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-4-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(440 mg，40%) (m /z (esi) M+ 1= 421.4)。中間物實例 Z
Figure 02_image123
( R )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
根據中間物實例Y製備(R )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-4-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯，收集第二峰。m/z (esi) M+ 1= 421.4。中間物實例 AB
Figure 02_image125
( S )- 5 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 2 - 甲基 - 5 , 7 - 二氫螺 [ 環戊并 [ b ] 吡啶 - 6 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
步驟A：將環戊烷-1,3-二酮(20.0 g，204.08 mmol)、丁-3-烯-2-酮(26.78 mL，306.12 mmol)、分子篩4 Å (100 g)及NH4 OAc (31.42 g，408.16 mmol)於甲苯(800 mL)中之混合物在回流下攪拌24小時。將反應混合物經Celite®床過濾且濃縮，且藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈液體狀之2-甲基-6,7-二氫-5H -環戊并[b ]吡啶-5-酮(6.0 g，20%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 148.3。
步驟B：在0℃下，將NaH (於石蠟中60重量%) (4.0 g，102.04 mmol)添加至2-甲基-6,7-二氫-5H -環戊并[b ]吡啶-5-酮(5.0 g，34.01 mmol)於DMF (60 mL)中之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下逐份添加N -苯甲基-2-氯-N -(2-氯乙基)乙-1-胺鹽酸鹽(7.31 g，27.21 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用冰水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機部分乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，且藉由矽膠(0-15% MeOH之DCM溶液)純化粗物質，得到呈液體狀之1'-苯甲基-2-甲基螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5(7H )-酮(1.2 g，11%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 306.9。
步驟C：將甲酸銨(247.14 mg，3.92 mmol)及Pd/C (200 mg)添加至1'-苯甲基-2-甲基螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5(7H )-酮(400.0 mg，1.31 mmol)於乙醇(15 mL)中之攪拌溶液中，且將反應混合物用氬氣沖洗10分鐘。將反應混合物在80℃下回流16小時且濃縮，得到2-甲基螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5(7H )-酮，其不經進一步純化即用於下一步驟。m/z (esi) M+ 1 = 217.2。
步驟D：在0℃下，將三乙胺(0.72 mL，5.18 mmol)添加至2-甲基螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5(7H )-酮(280.0 mg，1.29 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中，接著添加Boc酸酐(0.45 mL，1.94 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/己烷)純化，得到呈固體狀之2-甲基-5-側氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(200 mg，48%產率，2步)。m/z (esi) M+ 1 = 317.2。
步驟E：在90℃下，將2-甲基-5-側氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(400 mg，1.26 mmol)及(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(460.21 mg，3.80 mmol)添加至乙醇鈦(IV) (866.20 mg，3.79 mmol)中，且在90℃下攪拌5小時。將反應混合物傾於乙酸乙酯及鹽水上。攪拌15分鐘後，濾出沈澱固體且分離液體部分。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物，得到呈膠狀液體狀之(R ,E )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(410 mg，77%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 420.2。
步驟F：在0℃下，將NaBH4 (185 mg，4.89 mmol)添加至(R ,E )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(410 mg，0.98 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用冰水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(1% MeOH-DCM)純化，且隨後用製備型HPLC (Chiralpak IG (21.0×250 mm )，5 µ正己烷/EtOH/異丙胺80/20/0.1，21.0毫升/分鐘，20分鐘，276 nm，MeOH)純化，得到(S )-5-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(40 mg，10%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 422.4。中間物實例 AC
Figure 02_image127
( R )- 5 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 2 - 甲基 - 5 , 7 - 二氫螺 [ 環戊并 [ b ] 吡啶 - 6 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
根據中間物實例AB製備(R )-5-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯，在步驟F中收集第二峰。m/z (esi) M+ 1 = 422.5。中間物實例 AD
Figure 02_image129
3 - 氯 - 2 -(( 2 - 羥乙基 ) 胺基 ) 吡啶 - 4 - 硫醇鈉
步驟A：將2-胺基乙-1-醇(0.47 mL，7.78 mmol)添加至3-氯-2-氟-4-碘吡啶(1.0 g，3.89 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中，且在70℃下攪拌16小時。將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機部分乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，且藉由矽膠管柱層析(40% EtOAc-己烷)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之2-((3-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇(820 mg，70%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 298.8。
步驟B：將DIEA (0.6 mL，3.35 mmol)添加至2-((3-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇(500 mg，1.67 mmol)及3-巰基丙酸甲酯(0.2 mL，1.84 mmol)於二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中，且用氬氣脫氣10分鐘。添加Xantphos (48 mg，0.08 mmol)及Pd(OAc)2 (23 mg，0.10 mmol)，且再脫氣10分鐘。將反應混合物在密封管中在預熱油浴中在100℃下攪拌4小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。蒸發溶劑，且藉由矽膠管柱層析(60% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈固體狀之3-((3-氯-2-((2-羥乙基)胺基)吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(460 mg，94%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 290.9。
步驟C：在0℃下，將NaOEt (於EtOH中21重量%；1.5 mL，2.06 mmol)添加至3-((3-氯-2-((2-羥乙基)胺基)吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(500 mg，1.72 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中，且在0℃下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，且將粗物質用DCM研磨。過濾固體沈澱物，得到呈固體狀之3-氯-2-((2-羥乙基)胺基)吡啶-4-硫醇鈉(350 mg，90%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 205.1。中間物實例 AE
Figure 02_image131
( S )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 6 - 氯 - 5 - 甲氧基 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
步驟A：在0℃下，向1-氯-2-甲氧基苯(10 g，70.13 mmol)及3-氯丙醯氯(7.4 mL，77.14 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中逐份添加AlCl3 (10.3 g，77.14 mmol)。30分鐘後，將硫酸(240 mL)緩慢傾入於反應混合物中。藉由減壓旋轉蒸發移除DCM，且將黏稠殘餘物在100℃下攪拌2小時。冷卻至20℃後，將黏稠反應混合物謹慎地傾入於冰(500 mL)中，且使其靜置隔夜。過濾混合物，且用水(100 mL)洗滌粗產物之濾餅。將粗產物溶解於5%甲醇之DCM溶液(200 mL)中，用水(100 mL)稀釋，用5% MeOH之DCM溶液(100 mL)萃取，且用鹽水(100 mL)充分洗滌。有機部分經Na2 SO4 乾燥，真空濃縮且藉由矽膠層析(100-200)急驟層析(溶離劑：20%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，得到6-氯-5-甲氧基-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(4.5 g，32%)。m/z (esi) M+ 1 = 197.0。
步驟B：在0℃至5℃下，向6-氯-5-甲氧基-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(4.5 g，22.88 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中逐份添加NaH (2.7 g，68.65 mmol)，且將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。隨後向溶液中逐份添加苯甲基雙(2-氯乙基)胺(6.76 g，25.17 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取且用冷水(400 mL)充分洗滌。合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：40%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，得到1'-苯甲基-6-氯-5-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-酮(2.2 g，27%)。m/z (esi) M+ 1 = 356.0。
步驟C：將氯甲酸1-氯乙酯(2.72 mL，24.78 mmol)添加至1'-苯甲基-6-氯-5-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-酮(2.2 g，6.19 mmol)於DCE (40 mL)中之攪拌溶液中，且在80℃下回流1小時。隨後蒸發DCE，且將甲醇(40 mL)添加至反應混合物中。將反應物在65℃下回流1小時。減壓蒸發溶劑，得到呈粗物質之6-氯-5-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-酮，其不經進一步純化即直接用於下一步驟(粗物質量：1.7 g)。m/z (esi) M+ 1 = 266.3。
步驟D：向6-氯-5-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-酮(1.7 g，6.41 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (1.78 mL，12.83 mmol)，直至反應混合物之pH為鹼性。將Boc酸酐(2.21 mL，9.62 mmol)添加至反應混合物中且攪拌16小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (2×30 mL)萃取。有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：40%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，得到6-氯-5-甲氧基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.3 g，55%)。m/z (esi) M+ 1 = 366.0。
步驟E：將乙醇鈦(9.85 mL，47.01 mmol)添加至6-氯-5-甲氧基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.3 g，3.56 mmol)中且在90℃下加熱5分鐘，接著添加(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.3 g，10.68 mmol)。將反應混合物在90℃下加熱18小時。將反應物用水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(90 mL)稀釋。過濾固體殘餘物，且分離有機部分。經萃取之合併之有機部分用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物料，藉由矽膠急驟層析(溶離劑：40%乙酸乙酯之己烷溶液)將其純化，得到呈固體狀之(1Z )-6-氯-5-甲氧基-1-{[(S )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺基}-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(800 mg，48%)。m/z (esi) M+ 1 = 469.3。
步驟F：在0℃下，向(1Z )-6-氯-5-甲氧基-1-{[(S )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺基}-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(800 mg, 1.7 mmol)於MeOH (9 mL)及THF (18 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4 (388 mg，10.28 mmol)，且在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且經歷製備型HPLC純化。收集第一溶離峰，得到(1S )-6-氯-5-甲氧基-1-{[(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]胺基}-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯。(60.3 mg，7.51%) (m/z (esi) M+ 1= 471.5)。中間物實例 AF
Figure 02_image133
( R )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 6 - 氯 - 5 - 甲氧基 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
根據中間物實例AE製備(R )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-6-氯-5-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(37.8 mg，4.7%)，在步驟F中收集第二溶離峰。(m/z (esi) M+ 1= 471.5)。中間物實例 AG
Figure 02_image135
( S )- 4 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 2 - 氯 - 4 , 6 - 二氫螺 [ 環戊并 [ d ] 噻唑 - 5 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
步驟A：在-78℃下，向二異丙胺(「DIPA」) (2.19 mL，15.56 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n -BuLi (2 M己烷溶液) (7.5 mL，14.37 mmol)，且在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下逐滴添加於THF (15 mL)中之哌啶-1,4-二羧酸1-(第三丁酯)4-乙酯(3.09 g，11.97 mmol)，且在該溫度下攪拌1小時。在-78℃下逐滴添加於THF (10 mL)中之2-氯-5-(氯甲基)噻唑(2.0 g，11.97 mmol)，且在-78℃下再攪拌1小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc萃取。有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈液體狀之4-((2-氯噻唑-5-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-(第三丁酯)4-乙酯(1.0 g，21%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 389.4。
步驟B：在-78℃下，向DIPA (5.78 mL，41.23 mmol)於THF (75 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n -BuLi (19.62 mL，2 M己烷溶液)，且攪拌1小時。向反應混合物中逐滴添加4-((2-氯噻唑-5-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-(第三丁酯)4-乙酯(10 g，25.77 mmol)於THF (75 mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌1小時。用鹽水(30 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取有機層。減壓蒸發有機層，得到粗物質，藉由矽膠管柱層析(0-40% EtOAc/己烷)將其純化，得到呈固體狀之2-氯-4-側氧基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(3.3 g，37%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 343.3。
步驟C：將乙醇鈦(IV) (4.32 mL，20.46 mmol)添加至2-氯-4-側氧基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.4 g，4.09 mmol)及(R )-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.48 g，12.28 mmol)之攪拌溶液中，且在100℃下攪拌5小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc萃取。有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮為呈膠狀液體狀之(R ,Z )-4-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.1 g，60%產率)。m/z (esi) M+ 1 =445.8。
步驟D：在-50℃下，將硼氫化鈉(0.14 g，3.70 mmol)添加至(R ,Z )-4-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.1 g，2.47 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用冰淬滅且濃縮至乾。將粗物質用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機部分經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到粗物質，藉由矽膠管柱層析(0-1% MeOH/DCM)將其純化。收集第一溶離峰，得到(S )-4-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(400 mg，36%產率) (m /z (esi) M+ 1 = 448.4)。中間物實例 AH
Figure 02_image137
( R )- 4 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 2 - 氯 - 4 , 6 - 二氫螺 [ 環戊并 [ d ] 噻唑 - 5 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
根據中間物實例AG製備(R )-4-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(30 mg, 3%產率)，在步驟D中收集第二溶離峰(m /z (esi) M+ 1 = 448.3)。中間物實例 AI
Figure 02_image139
( S )- 4 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 4 , 6 - 二氫螺 [ 環戊并 [ d ] 噻唑 - 5 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
將TEA (0.31 mL，2.23 mmol)及Pd/C (500 mg)添加至(S )-4-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(500 mg，1.11 mmol)於EtOH (20 mL)中之攪拌溶液中，且在H2 氛圍(100 psi)下攪拌16小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用MeOH (50 mL)洗滌。減壓蒸發溶劑，且藉由矽膠管柱層析(0-4% MeOH-DCM)純化粗物質，得到呈固體狀之(S )-4-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(220 mg，47%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 419.4。中間物實例 AJ
Figure 02_image141
( S )- 6 - 甲基 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ] 胺基 )- 2 - 甲基 - 4 , 6 - 二氫螺 [ 環戊并 [ d ] 噻唑 - 5 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
步驟A：在室溫下，向2-氯噻唑-4-羧酸乙酯(10 g，52.18 mmol)於乙醇(150 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(6.91 g，182.63 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物2小時。用NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物，且減壓移除EtOH。將殘餘物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物料，藉由矽膠管柱層析(5-20% EtOAc/己烷)將其純化，得到呈液體狀之(2-氯噻唑-4-基)甲醇(5.28 g，68%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 150.1。
步驟B：在Ar下，將Et3 N (36.5 mL，267.38 mmol)添加至(2-氯噻唑-4-基)甲醇(10 g，66.85 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中且冷卻至0℃。歷時10分鐘將甲烷磺醯氯(7.8 mL，100.27 mmol)緩慢添加至反應物中。在相同溫度下攪拌反應物30分鐘。用NaHCO3 溶液淬滅反應物，且分離有機部分。將有機部分用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到甲烷磺酸(2-氯噻唑-4-基)甲酯(13.7 g，90%，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。m/z (esi) M+ 1 = 228.0。
步驟C：在Ar下，使DIPA (4 mL，28.55 mmol)於THF (12 mL)中之溶液冷卻至-78℃。向其中緩慢添加n -BuLi (2 M己烷溶液) (13.2 mL)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且隨後在室溫下攪拌30分鐘。LDA溶液同樣冷卻至-78℃，且向其中緩慢添加於THF (6 mL)中之哌啶-1,4-二羧酸1-第三丁酯4-乙酯(6.215 g，24.16 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌1小時。隨後添加甲烷磺酸(2-氯噻唑-4-基)甲酯(5 g，21.96 mmol)於THF (12 mL)中之溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。此用鹽水(100 mL)淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析(5-15% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈液體狀之4-((2-氯噻唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-(第三丁酯)4-乙酯(2.56 g，30%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 388.9。
步驟D：在Ar下，使DIPA (4.7 mL，33.43 mmol)於THF (30 mL)中之溶液冷卻至-78℃，接著歷時25分鐘添加n -BuLi (2 M己烷溶液) (16.1 mL)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且隨後在室溫下攪拌10分鐘。在-78℃下，歷時30分鐘將LDA溶液緩慢添加至於THF (40 mL)中之4-((2-氯噻唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-(第三丁酯)4-乙酯(5.0 g，12.86 mmol)中。此用NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(5-10% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之2-氯-6-側氧基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.95 g，44%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 343.4。
步驟E：向2-氯-6-側氧基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(500 mg，1.46 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (403 mg，2.92 mmol)且用Ar脫氣5分鐘，接著添加Pd(dppf)Cl2 •DCM (357 mg，0.44 mmol)及三甲基環三硼氧烷(0.8 mL，5.83 mmol)。將反應混合物密封且在100℃下加熱2小時。反應物經燒結漏斗過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(10-30% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之2-甲基-6-側氧基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(330 mg，70%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 323.1。
步驟F：將乙醇鈦(IV) (2.1 mL，10.24 mmol)添加至2-甲基-6-側氧基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(250 mg，0.78 mmol)中，且在100℃下加熱5分鐘，接著添加(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(282 mg，2.33 mmol)。將混合物在100℃下加熱16小時。將反應物用鹽水(50 mL)淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(10-40% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之(R ,Z )-6-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-2-甲基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(255 mg，77%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 425.9。
步驟G：在0℃下，向(R ,Z )-6-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-2-甲基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(470 mg，1.10 mmol)於THF (10 mL)及甲醇(5 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(251 mg，6.63 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物用NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由逆相製備型HPLC (5-95% ACN:水)純化所得殘餘物，得到(S )-6-甲基-(((R )-第三丁基亞磺醯基]胺基)-2-甲基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(120 mg，25%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 428.2。中間物實例 AK
Figure 02_image143
( R )- 6 -((( S )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 2 - 甲基 - 4 , 6 - 二氫螺 [ 環戊并 [ d ] 噻唑 - 5 , 4 ' - 哌啶 ]- 1 ' - 羧酸第三丁酯
步驟A：將K2 CO3 (403 mg，2.92 mmol)添加至2-氯-6-側氧基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(500 mg，1.46 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中，且用Ar脫氣5分鐘，接著添加Pd(dppf)Cl2 •CH2 Cl2 (357 mg，0.44 mmol)及三甲基環三硼氧烷(0.8 mL，5.83 mmol)。將反應混合物密封且在100℃下加熱2小時。反應物經燒結漏斗過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(10-30% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之2-甲基-6-側氧基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(330 mg，70%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 323.1。
步驟B：將乙醇鈦(IV) (5.84 mL，25.8 mmol)添加至2-甲基-6-側氧基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(630 mg，1.95 mmol)中，且在100℃下加熱5分鐘，接著添加(S )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(711 mg，5.86 mmol)。將混合物在100℃下加熱6小時。用鹽水淬滅反應物。固體經燒結漏斗過濾且用EtOAc萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(10-40% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之(S ,Z )-6-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-2-甲基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(450 mg，54%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 425.9。
步驟C：在0℃下，向(S ,Z )-6-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-2-甲基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(450 mg，1.05 mmol)於THF (9 mL)及甲醇(4.5 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(240 mg，6.35 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，用NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相製備型HPLC (5-95% ACN:水，20 mM碳酸氫銨，16毫升/分鐘)純化所得殘餘物，得到(R )-6-(((S )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(46 mg，10%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 428.2。中間物實例 AL
Figure 02_image145
( S )- 6 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 4 , 6 - 二氫螺 [ 環戊并 [ d ] 噻唑 - 5 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
步驟A：將乙醇鈦(IV) (13.1 mL，57.76 mmol)添加至2-氯-6-側氧基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.5 g，4.38 mmol)中，且在100℃下加熱5分鐘，接著添加(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.59 g，13.13 mmol)。將混合物在100℃下加熱16小時。用鹽水(500 mL)淬滅反應物。固體經燒結漏斗過濾且用EtOAc洗滌。分離有機部分，且用EtOAc萃取水性部分。將合併之有機部分用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(5-15% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之(R ,Z )-6-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1050 mg，54%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 446.1。
步驟B：在0℃下，歷時1小時向(R ,Z )-6-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(500 mg，1.18 mmol)於THF (10 mL)及甲醇(5 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(267 mg，7.05 mmol)，且在0℃下再攪拌1小時。將反應混合物用NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相製備型HPLC (5-95% ACN:水，10 mM碳酸氫銨，16毫升/分鐘)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之(S )-6-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(115 mg，22%產率)。m/z (esi) M- 1 = 446.2。
步驟C：將三乙胺(0.2 mL，1.43 mmol)添加至(S )-6-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(320 mg，0.71 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中，且用Ar脫氣10分鐘，接著添加Pd-C (10%負載率，50重量%) (640 mg)，同時用Ar脫氣。5分鐘後，將反應混合物置於球囊壓力之氫氣氛圍下。18小時後，反應物經Celite®床過濾且減壓濃縮。藉由使用胺矽膠(10-30% EtOAc/己烷)之管柱層析純化所得殘餘物，得到呈固體狀之(S )-6-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(185 mg，63%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 414.4。中間物實例 AM
Figure 02_image147
( R )- 5 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 3 - 氯 - 5 , 7 - 二氫螺 [ 環戊并 [ b ] 吡啶 - 6 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
步驟A：在0℃下，向3-溴-5-氯吡啶甲酸(5 g，21.1 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中添加H2 SO4 (5.76 mL，105.7 mmol)，且將其在90℃下攪拌4小時。使反應物冷卻至25℃，且將MeOH蒸發至乾。殘餘物由2 N NaHCO3 溶液中和且用EtOAc萃取。將合併之層用鹽水洗滌且減壓濃縮，得到呈固體狀之3-溴-5-氯吡啶甲酸甲酯(4.8 g，91%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 252.0。
步驟B：歷時大致30分鐘將硼氫化鈉(4.37 g，115.7 mmol)以小份添加至3-溴-5-氯吡啶甲酸甲酯(4.8 g，19.3 mmol)於甲醇(70 mL)中之冷卻(0℃)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。隨後用鹽水稀釋反應混合物，且減壓蒸發MeOH。用EtOAc萃取殘餘物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到呈半固體狀之(3-溴-5-氯吡啶-2-基)甲醇(3.72 g，88%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 224.0。
步驟C：向(3-溴-5-氯吡啶-2-基)甲醇(3.72 g，16.7 mmol)及三乙胺(4.66 mL，33.4 mmol)於DCM (50 mL)中之-15℃溶液中逐滴添加MsCl (1.42 mL，18.4 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌2小時。將反應混合物用水淬滅且用EtOAc稀釋，且分離水層。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(15-20% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈半固體狀之甲烷磺酸(3-溴-5-氯吡啶-2-基)甲酯(3.8 g，76%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 302.0。
步驟D：向DIPA (1.69 mL，11.8 mmol)於THF (10 mL)中之-70℃溶液中逐滴添加n -BuLi (1.72 M THF/己烷溶液，6.1 mL，10.5 mmol)。使所得混合物歷時1小時升溫至-40℃。在-70℃下，將哌啶-1,4-二羧酸1-(第三丁酯)4-乙酯(1.8 g，6.9 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加至LDA中，且在-70℃下攪拌1小時。隨後逐滴添加甲烷磺酸(3-溴-5-氯吡啶-2-基)甲酯(2.52 g，8.4 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，且將混合物在-70℃下攪拌1小時。用水淬滅反應物。將水層分離且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(30-40% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈膠狀之4-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-(第三丁酯)4-乙酯(2.35 g，73%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 462.9。
步驟E：在25℃下，將NaOH (1.95 mg，48.8 mmol)添加至4-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-(第三丁酯)4-乙酯(4.5 g，9.7 mmol)於MeOH (50 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液中，且在65℃下攪拌16小時。將混合物濃縮至乾，且將粗物質用水溶解且用Et2 O洗滌。將水層分離且藉由2 N HCl維持在pH 7-6下。用EtOAc萃取化合物。將有機層分離，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈固體狀之4-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(4.1 g，97%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 435.3。
步驟F：在N2 氛圍下，向4-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(4.1 g，9.5 mmol)於THF (23 mL)中之-15℃溶液中逐份添加NaH (於礦物油中之60%分散液，456 mg，11.4 mmol)。在此溫度下攪拌15分鐘後，使混合物冷卻至-60℃。將n -BuLi (1.72 M己烷溶液，7.66 mL，13.2 mmol)逐滴添加至混合物中，攪拌30分鐘，且隨後歷時30分鐘將溫度升高至-20℃。將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈半固體狀之3-氯-5-側氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.1 g，34%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 337.3。
步驟G：將乙醇鈦(IV) (4.11 mL，19.6 mmol)添加至3-氯-5-側氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.1 g，3.3 mmol)之攪拌溶液中，且在95℃下攪拌5分鐘。添加(R )-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.18 g，9.8 mmol)且在95℃下攪拌5小時。使混合物在室溫下冷卻，且用EtOAc及水稀釋。將所得混合物在室溫下劇烈攪拌15分鐘且隨後用Celite®墊過濾。將濾液用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈半固體狀之(R ,Z )-5-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-3-氯-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(911 mg，63%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 440.2。
步驟H：在0℃下，將硼氫化鈉(391 mg，10.3 mmol)添加至(R ,Z )-5-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-3-氯-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(910 mg，2.1 mmol)與MeOH (28.0 mL)中之攪拌溶液中，且攪拌3小時。使反應混合物升溫至室溫，緩慢添加飽和NH4 Cl水溶液以淬滅過量硼氫化鈉，且蒸發MeOH。用EtOAc及水稀釋殘餘物。分離有機層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質。藉由正相製備型HPLC純化(Chiralpak IG (21.0×250 mm)，5 µ，己烷/乙醇：85/15)來純化粗物質，得到呈固體狀之(R )-5-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-氯-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(580 mg，50產率) (m /z (esi) M+ 1 =  442.1)。中間物實例 AN
Figure 02_image149
( S )- 5 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 3 - 氯 - 5 , 7 - 二氫螺 [ 環戊并 [ b ] 吡啶 - 6 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
根據中間物實例AM製備(S )-5-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-氯-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯，在步驟G中分離物質且藉由正相製備型HPLC純化(Chiralpak IG (21.0×250 mm)，5 µ，己烷/乙醇：85/15)來純化，得到呈黏性固體狀之純物質(117 mg，11%產率，m /z (esi) M+ 1 = 442.2)。中間物實例 AO
Figure 02_image151
( S )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 ' - 哌啶 ]- 1 ' - 羧酸第三丁酯 - 1 - d
步驟A：在0℃下，將NaH (60%於礦物油中) (2.72 g，68.08 mmol)添加至2,3-二氫-1H -茚-1-酮(3.0 g，22.69 mmol)於DMF (60 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物在5℃下攪拌30分鐘。逐份添加N -苯甲基-2-氯-N -(2-氯乙基)乙-1-胺鹽酸鹽(5.76 g，24.96 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌16小時。將反應物用鹽水淬滅，用EtOAc萃取。將有機層合併且用過量水洗滌，接著用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(35-40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈油狀之1'-苯甲基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(2.7 g，41%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 292.5。
步驟B：將氯甲酸1-氯乙酯(3.07 mL，28.44 mmol)添加至1'-苯甲基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(2.76 g，9.48 mmol)於DCE (45 mL)中之攪拌溶液中，且將其回流1小時。將DCE蒸發至乾，且添加甲醇(45 mL)。將反應混合物再回流1小時。將反應物蒸發至乾，得到呈半固體狀之螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(1.91 g，粗物質)。m/z (esi) M+ 1 = 202.3。
步驟C：將三乙胺(5.28 mL，37.95 mmol)添加至螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(1.91 g，9.49 mmol)於DCM (45 mL)中之攪拌溶液中，接著添加boc-酸酐(3.27 mL，14.23 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應物，且藉由矽膠管柱層析(15-17% EtOAC/己烷)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.47 g，52% 2步產率)。m/z (esi) M+ 1 = LCMS: 302.1。
步驟D：將乙醇鈦(IV) (2.29 mL，10.93 mmol)及(R )-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(662.40 mg，5.46 mmol)添加至1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(823 mg，2.73 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中，且將反應物在90℃下加熱12小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗物質。將粗物質與另一批料或1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(200 mg)混合，且藉由矽膠管柱層析(20-25% EtOAC/己烷)純化，得到(R ,E )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-6-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(545 mg，42%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 405.0。
步驟E：在-50℃下，將NaBD4 (46.62 mg，1.11 mmol)添加至(R ,E )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-6-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(300 mg，0.74 mmol)於THF (12 mL)中之攪拌溶液中，且歷時16小時使溫度升高至室溫。將反應物用飽和NH4 Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由SFC [Chiralpak IG (250×21 mm) 5 µ，25公克/分鐘純化粗物質。移動相：60% CO2 + 40%甲醇。ABPR：100巴。收集第一溶離峰，得到(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯-1-d (152 mg，51%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 408.4。中間物實例 AP
Figure 02_image153
( R )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯 - 1 - d
根據中間物實例AO製備(R )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯-1-d，在步驟D中收集第二溶離峰(34 mg，11%產率)m /z (esi) M+ 1 = 408.4。中間物實例 AQ
Figure 02_image155
( R )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 1 - 甲基 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
在0℃下，將MeMgBr (3 M醚溶液) (0.4 mL，1.23 mmol)添加至(R ,Z )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(100 mg，0.247 mmol)於THF (0.5 mL)中之攪拌溶液中，且在該溫度下攪拌3小時。將反應物用飽和NH4 Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。將粗物質與另一批(R ,Z )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(120 mg)混合，且藉由正相製備型HPLC純化(Chiralpak IG (21.0×250 mm)，5 µ，己烷/EtOH/i PrNH2 80/20/0.1，1.0毫升/分鐘))來純化。收集第二溶離峰，得到黏性固體(76 mg，33%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 421.4。中間物實例 AR
Figure 02_image157
( S )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 1 - 甲基 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
根據中間物實例AQ製備(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-1-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯，收集第一溶離峰。m/z (esi) M+ 1 = 421.4。中間物實例 AS
Figure 02_image159
( S )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 5 - 氯 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
步驟A：在0℃下，將NaH (於礦物油中之60%分散液，500 mg，12.05 mmol)添加至5-氯-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(1 g，6.02 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中，且攪拌30分鐘。在0℃下，向反應混合物中添加N -苯甲基-2-氯-N -(2-氯乙基)乙-1-胺鹽酸鹽(1.5 g，6.63 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層濃縮至乾，且藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈固體狀之1'-苯甲基-5-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(300 mg，15%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 325.8。
步驟B：在0℃下，將氯甲酸氯乙酯(270 mg，1.84 mmol)添加至1'-苯甲基-5-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(300 mg，0.92 mmol)於DCE (10 mL)中之攪拌溶液中，且攪拌10分鐘。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮至乾。將粗物質溶解於MeOH (10 mL)中且再75℃攪拌另外1小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈黏性固體狀之5-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(250 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。m/z (esi) M+ 1 = 236.1。
步驟C：在0℃下，將三乙胺(0.3 mL，2.13 mmol)添加至5-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(250 mg，1.06 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中。在0℃下，將Boc酸酐(0.5 mL，2.13 mmol)添加至溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮且藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/己烷)純化，得到呈固體狀之5-氯-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(130 mg，30%產率，2步)。m/z (esi) M+ 1 = 335.3。
步驟D：將5-氯-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(700 mg，2.09 mmol)及(R )-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(760.0 mg，6.26 mmol)添加至溫熱(100℃)乙醇鈦(IV) (1.43 g，6.26 mmol)中，且在100℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入EtOAc及鹽水中。將混合物攪拌15分鐘，且濾出沈澱固體。分離液體部分。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之(R ,E )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(600 mg，41%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 439.2。
步驟E：將硼氫化鈉(217 mg，5.70 mmol)添加至(R ,E )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(500 mg，1.14 mmol)於MeOH (15 mL)中之冰冷溶液中，且在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用冰水淬滅，且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(195 mg，39%產率) (m /z (esi) M- 1 = 439.2)。中間物實例 AT
Figure 02_image161
( R )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 5 - 氯 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸第三丁酯
根據中間物實例AS製備(R )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯，在步驟E中收集呈固體狀之第二溶離峰(255 mg，23%產率) (m /z (esi) M+ 1 = 441.4)。中間物實例 AU
Figure 02_image163
第三丁基 -( S )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 4 - 氯 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸酯
步驟A：在冰冷條件下，向4-氯-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(5.0 g，30.0 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (於礦物油中之60%分散液，2.16 g，90.0 mmol)，且攪拌30分鐘。將N -苯甲基-2-氯-N -(2-氯乙基)乙-1-胺鹽酸鹽緩慢添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌16小時。用水淬滅反應物，且用EtOAc萃取有機層。將合併之有機層用冷水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。將有機層蒸發至乾。藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈膠狀之1'-苯甲基-4-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(2.9 g，30%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 326.0。
步驟B：將氯甲酸氯乙酯(2.78 mL，25.84 mmol)添加至1'-苯甲基-4-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(2.8 g，8.61 mmol)於DCE (10 mL)中之攪拌溶液中，且將反應混合物回流2小時。將溶劑蒸發至乾，且將反應混合物溶解於MeOH (5 mL)中，且進一步在80℃下加熱1小時。將反應物蒸發至乾，得到粗反應混合物4-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮鹽酸鹽(3.2 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。m/z (esi) M+ 1= 235.7。
步驟C：在冰冷條件下，將粗4-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮鹽酸鹽(3.2 g，11.76 mmol)溶解於DCM (5 mL)中，且逐滴添加三乙胺(6.68 mL，47.83 mmol)。將Boc酸酐(2.63 mL，11.47 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下繼續攪拌16小時。將水添加至反應混合物中且將其用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到粗物質，藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/己烷)將其純化，得到呈固體狀之4-氯-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.6 g，50%產率，2步)。m/z (esi) M+ 1= 336.2。
步驟D：將(R )-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(705 mg，5.82 mmol)添加至4-氯-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.5 g，4.47 mmol)於溫熱(100℃)乙醇鈦(IV) (4.0 mL，19.08 mmol)中之溶液中，且將所得混合物在100℃下加熱16小時。將反應混合物用EtOAc (15 mL)及H2 O (15 mL)攪拌20分鐘且經Celite®之墊過濾。分離有機層，且用EtOAc萃取水部分。減壓蒸發合併之有機層，且藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/己烷)純化粗反應混合物，得到呈固體狀之(S ,E )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-4-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(870 mg，44%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 438.8。
步驟E：在0℃下，向(S ,E )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-4-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(850 mg，1.94 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加硼氫化鈉(368 mg，9.7 mmol)，且在室溫下攪拌4小時。將反應物蒸發至乾，且向反應混合物中添加水。用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由對掌性製備型HPLC (Chiralpak IC 4.6×250 mm，5 µ，DCM/EtOH/iPrNH2 50/50/0.1，1.0毫升/分鐘)純化所得殘餘物，得到呈黏性固體狀之(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-4-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯，(231 mg，27%產率；m /z (esi) M+ 1 = 441.2)。中間物實例 AV
Figure 02_image165
第三丁基 -( R )- 1 -((( R )- 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )- 4 - 氯 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 羧酸酯
根據中間物實例AU製備第三丁基-(R )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-4-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸酯，在步驟E中收集呈黏性固體狀之第二溶離峰(295 mg，34%產率) (m /z (esi) M+ 1=441.2)。中間物實例 AW
Figure 02_image167
1 - 胺基 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 5 - 甲腈二鹽酸鹽
步驟A：在0℃下，將NaH (於石蠟中60重量%) (3.61 g，90.36 mmol)添加至5-氯-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(5.0 g，30.12 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下逐份添加N -苯甲基-2-氯-N -(2-氯乙基)乙-1-胺(8.89 g，33.13 mmol)，且在室溫下再攪拌5小時。將反應混合物用冰水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機部分乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(25% EtOAc-己烷)純化粗物質，得到呈液體狀之1'-苯甲基-5-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(2 g，20%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 325.9。
步驟B：在0℃下，將氯甲酸1-氯乙酯(3.49 g，24.61  mmol)添加至1'-苯甲基-5-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(2.0 g，6.15  mmol)於DCE (20  mL)中之攪拌溶液中，且攪拌10分鐘。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物，且將粗物質溶解於MeOH (20 mL)中且在80℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到呈膠狀液體狀之5-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮鹽酸鹽(1.45 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。m/z (esi) M+ 1 = 236.1。
步驟C：在0℃下，將三乙胺(3.43 mL，24.68  mmol)及boc酸酐(2.12 mL，9.25 mmol)添加至5-氯螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮鹽酸鹽(1.45 g，6.17 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc-己烷)純化，得到呈固體狀之5-氯-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(400 mg，19%產率，2步)。m/z (esi) M+ 1 = 336.3。
步驟D：將Zn(CN)2 (982.0 mg，8.35 mmol)及鋅粉(55.0 mg，0.83 mmol)添加至5-氯-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.4 g，4.14  mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中，且攪拌10分鐘。將反應混合物用氬氣脫氣，隨後添加trixiephos (383.0 mg，0.41 mmol)，接著添加Pd(OAc)2 (232.0 mg，0.41 mmol)，且將反應混合物在120℃下攪拌16小時。將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機部分乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，且藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc-己烷)純化粗物質，得到呈黏性固體狀之5-氰基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(250 mg，18%產率)m/z (esi) M+ 1 = 326.3。
步驟E：將(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(204.5 mg，1.68 mmol)添加至5-氰基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(500 mg，1.53 mmol)於乙醇鈦(IV) (1.62 mL，7.66 mmol)中之攪拌溶液中，且在90℃下攪拌1小時。將反應混合物傾於EtOAc及鹽水上且攪拌15分鐘。濾出沈澱固體。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，得到呈膠狀液體狀之1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-氰基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(600 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。m/z (esi) M+ 1 = 430.3。
步驟F：將NaBH4 (105.8 mg，2.79 mmol)添加至1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-氰基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(600.0 mg，1.39 mmol)於MeOH (10 mL)中在-10℃之攪拌溶液中，且在室溫攪拌2小時。將反應混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋且用水洗。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(40% EtOAc-己烷)純化，得到呈固體之1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-氰基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(430 mg，71%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 432.1。
步驟G：將4 M HCl於二噁烷中(3 mL)添加至1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-氰基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(430.0 mg，0.99 mmol)於MeOH (3 mL)中在0℃之攪拌溶液中，且在0℃攪拌2小時。濃縮反應混合物，且將粗物質用乙醚研磨，得到呈固體之3-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-甲腈二鹽酸鹽(250 mg，84%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 228.4。中間物實例 AX
Figure 02_image169
( R )- N -(( S )- 5 - 甲氧基 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 3 - 基 )- 2 - 甲基丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 2 , 2 , 2 - 三氟乙酸鹽
步驟A：在氬氣下，向6-甲氧基-1-茚酮(1g，6.2 mmol)於DMF (6.9 mL，6.2 mmol)中之溶液中分數份添加氫化鈉於礦物油中之60%分散液(0.74 g，18 mmol)。將混合物在室溫攪拌10分鐘。添加N -苯甲基-2-氯-N -(2-氯乙基)乙-1-胺(1.6 g，6.8 mmol)，且混合物繼續攪拌隔夜。將反應物傾入水中且用EtOAc分配。將合併之有機相用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠層析(0%-10% DCM:MeOH (2% NH4 OH))純化所得殘餘物，得到1'-苯甲基-6-甲氧基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(1.6 g，5 mmol，81%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 322.2。
步驟B：將1'-苯甲基-6-甲氧基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H )-酮(1.6 g，5 mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.2 g，5.5 mmol)於EtOH (25 mL，5 mmol)及THF (25 mL，5 mmol)中之溶液用N2 沖洗5分鐘。將鈀(德固賽(Degussa)型，10重量%，50% H2 O) (1.3 g，1.2 mmol)添加至此溶液中，且立即加蓋且再用N2 沖洗5分鐘。隨後在1 atm H2 壓力下攪拌溶液。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物用MeOH稀釋且經填充的Celite®過濾。真空濃縮濾液，得到粗6-甲氧基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.12 g，3.38 mmol，68%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 232.2。
步驟C：將(R )-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1.2 g，10.14 mmol)及四乙氧基鈦(5.4 g，23.66 mmol)添加至6-甲氧基-1-側氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.12 g，3.34 mmol)於THF (16.9 mL，3.34 mmol)中之溶液中，且將反應物在90℃下攪拌隔夜。添加EtOAc，接著添加水。濾出固體，且分離各層。將有機層乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析(0%-100%己烷:EtOAc)純化所得殘餘物，得到(R ,Z )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(0.79 g，1.83 mmol，54%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 435.2。
步驟D：將(R ,Z )-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(0.79 g，1.83 mmol)置於THF (15 mL)中，且冷卻至0℃。添加NaBH4 (0.1 g，2.74 mmol)，且使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌18小時。添加水且用DCM (3×25 mL)萃取混合物。合併且濃縮萃取物。藉由矽膠(0-5% MeOH之DCM溶液，含2% NH4 OH)純化所得殘餘物。收集第一溶離峰，得到(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(0.343 g，0.79 mmol，43%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 437.3。
步驟E：將TFA (303 µL，3.93)添加至(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(343 mg，0.79 mmol)於DCM (1.57 mL，0.79 mmol)中之溶液中，且將反應物在室溫下攪拌1小時。將反應物真空濃縮，且取得為粗(R )-N -((S )-5-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(354 mg，0.79 mmol，100%)。m/z (esi) M+ 1 = 337.2。實例 1
Figure 02_image171
( 3S , 4S )- 8 -( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氯吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 3 - 甲基 - 2 - 氧雜 - 8 - 氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 4 - 胺
步驟A：將(3S ,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(320 mg，1.3 mmol)用二噁烷(6 mL)稀釋，接著添加DIEA (815 µL，4.67 mmol)及3,6-二氯-1,2,4-三嗪(200 mg，1.33 mmol)。將反應物加熱至50℃且攪拌3小時。使反應物冷卻且用DCM/IPA及10%碳酸鈉稀釋。分離各層，且用DCM/IPA萃取水相兩次。將有機物合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用1-10%甲醇/DCM (1% NH4 OH)溶離之矽膠上純化物質，得到(3S ,4S )-8-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(290 mg，1.02 mmol，76.6%產率)。
將(3S ,4S )-8-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(30 mg，0.11 mmol)及2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇(20 mg，0.13 mmol)用二噁烷稀釋，接著添加DIEA (55 µL，0.32 mmol)。將反應物置於氮氣下且加熱至100℃。攪拌4小時後，用DCM/IPA及10%碳酸鈉稀釋反應物。再用DCM/IPA萃取物質兩次。將有機物合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用10%甲醇/DCM (1% NH4 OH)溶離之矽膠上純化物質。再在用5-95% ACN/水(0.1% TFA)溶離之C-18矽膠上純化物質。用DCM/IPA及飽和碳酸氫鈉稀釋純溶離份。分離各層，且有機物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到(3S ,4S )-8-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(6 mg，0.015 mmol，14%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.2 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.12 (d, 1H, 5.5 Hz) 4.9 (br, 2H), 4.18-4.40 (m, 3H), 3.84 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.6-3.8 (m, 3H), 3.02 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 1.4-1.95 (m, 6H);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 408.2。實例 2
Figure 02_image173
( 3S , 4S )- 8 -( 6 -( 2 , 3 - 二氯苯基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 3 - 甲基 - 2 - 氧雜 - 8 - 氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 4 - 胺
步驟A：將(3S ,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(320 mg，1.3 mmol)用二噁烷(6 mL)稀釋，接著添加DIEA (815 µL，4.67 mmol)及3,6-二氯-1,2,4-三嗪(200 mg，1.3 mmol)。將反應物加熱至50℃且攪拌3小時。使反應物冷卻且用DCM/IPA及10%碳酸鈉稀釋。分離各層，且用DCM/IPA萃取水相兩次。將有機物合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用1-10%甲醇/DCM (1% NH4 OH)溶離之矽膠上純化物質，得到(3S ,4S )-8-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(290 mg，1.0 mmol，76.6%產率)。
步驟B：將(3S ,4S )-8-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(30 mg，0.11 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(30 mg，0.16 mmol)及Tetrakis (3.7 mg，0.0032 mmol)用二噁烷(1.0 mL)稀釋，接著添加Na2 CO3 (132 µL，0.26 mmol)。將反應物用氬氣沖洗，密封且加熱至95℃，持續4小時。使反應物冷卻，用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層，且乙酸乙酯經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用10%甲醇/DCM (1% NH4 OH)溶離之矽膠上純化物質，得到(3S ,4S )-8-(6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(10 mg，0.025 mmol，24%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J = 7.83, 1.57 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 7.83, 1.57 Hz), 7.33 (t, 1H), 4.18-4.40 (m, 3H), 3.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.55-3.75 (m, 3H), 3.05 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 1.4-1.95 (m, 6H);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 394.1。實例 3
Figure 02_image175
( 1R , 3s , 5S )- 8 -( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氯吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 8 - 氮雜雙環 [ 3 . 2 . 1 ] 辛 - 3 - 胺
步驟A：將((1R ,3s ,5S )-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基甲酸第三丁酯(226 mg，1.00 mmol)用二噁烷(5 mL)稀釋，接著添加DIEA (611 µL，3.50 mmol)及3,6-二氯-1,2,4-三嗪(150 mg，1.00 mmol)。將反應物加熱至50℃且攪拌3小時。使反應物冷卻，用DCM/IPA及10%碳酸鈉稀釋。分離各層，且用DCM/IPA萃取水相兩次。將有機物合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用10-50%乙酸乙酯/己烷溶離之矽膠上純化物質，得到((1R ,3s ,5S )-8-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基甲酸第三丁酯(235 mg，0.692 mmol，69.1%產率)。
步驟B：將((1R ,3s ,5S )-8-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基甲酸第三丁酯(30 mg，0.088 mmol)及2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇(14 mg，0.088 mmol)用二噁烷稀釋，接著添加DIEA (46 µL，0.26 mmol)。將反應物置於氮氣下且加熱至90℃。攪拌4小時後，用DCM/IPA及10%碳酸鈉稀釋反應物。再用DCM/IPA萃取物質兩次。將有機物合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用1-10%甲醇/DCM (1% NH4 OH)溶離之矽膠上純化物質，得到((1R ,3s ,5S )-8-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基甲酸第三丁酯(25 mg，0.054 mmol，61%產率)。
步驟C：將((1R ,3s ,5S )-8-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基甲酸第三丁酯(25 mg，0.054 mmol)用DCM (1 mL)稀釋，接著添加TFA (1 mL)。攪拌2小時後，濃縮反應物。在用5-95% ACN/水(0.1% TFA)溶離之C-18矽膠上純化物質。用DCM/IPA及飽和碳酸氫鈉稀釋純溶離份。分離各層，且有機物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。再在用10%甲醇/DCM (1% NH4 OH)溶離之矽膠上純化物質，得到(1R ,3s ,5S )-8-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺(3 mg，0.0082 mmol，15%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.2 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 5.48 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 5.48 Hz), 5.10 (br, 1H), 4.92 (br, 2H), 4.74 (br, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.2-2.2 (m, 10H);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 364.1。實例 4
Figure 02_image177
( 3S , 4S )- 8 -( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氯吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 5 - 甲基 - 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 3 - 甲基 - 2 - 氧雜 - 8 - 氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 4 - 胺
步驟A：將(3S ,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(175 mg，0.720 mmol)用二噁烷(4 mL)稀釋，接著添加DIEA (377 µL，2.16 mmol)及3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(118 mg，0.720 mmol)。將反應物用氮氣沖洗，密封且加熱至120℃。攪拌12小時後，使反應物冷卻，用DCM (25% IPA)及10%碳酸鈉稀釋。分離各層，且再用DCM/IPA萃取水相兩次。將有機物合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用1-10%甲醇/DCM溶離之矽膠上純化物質，得到(3S ,4S )-8-(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(125 mg，0.420 mmol，58.3%產率)。
步驟B：將(3S ,4S )-8-(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(23 mg，0.077 mmol)及2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇(15 mg，0.093 mmol)用二噁烷稀釋，接著添加DIEA (40 µL，0.23 mmol)。將反應物置於氮氣下且加熱至100℃。攪拌4小時後，用DCM/IPA及10%碳酸鈉稀釋反應物。分離各層，且有機物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用10%甲醇/DCM (1% NH4 OH)溶離之矽膠上純化物質，得到(3S ,4S )-8-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(2.5 mg，0.0059 mmol，7.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.34 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 4.1-4.3 (m, 3H), 3.82 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.6 (m, 2H), 3.04 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.55-1.91 (m, 6H), 1.2 (d, 3H, J = 6.3 Hz);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 422.2。實例 5
Figure 02_image179
( 3S , 4S )- 8 -( 6 -( 2 , 3 - 二氯苯基 )- 5 - 甲基 - 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 3 - 甲基 - 2 - 氧雜 - 8 - 氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 4 - 胺
步驟A：將(3S ,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(175 mg，0.720 mmol)用二噁烷(4 mL)稀釋，接著添加DIEA (377 µL，2.16 mmol)及3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(118 mg，0.720 mmol)。將反應物用氮氣沖洗，密封且加熱至120℃。攪拌12小時後，使反應物冷卻且用DCM (25% IPA)及10%碳酸鈉稀釋。分離各層，且再用DCM/IPA萃取水相兩次。將有機物合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用1-10%甲醇/DCM溶離之矽膠上純化物質，得到(3S ,4S )-8-(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(125 mg，0.420 mmol，58.3%產率)。
步驟B：將(3S ,4S )-8-(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(100 mg，0.336 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(96.1 mg，0.504 mmol)及Tetrakis (11.6 mg，0.0101 mmol)用二噁烷(1.5 mL)稀釋，接著添加Na2 CO3 (420 µL，0.840 mmol)。將反應物用氬氣沖洗，密封且加熱至130℃，持續4小時。使反應物冷卻，且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層，且乙酸乙酯經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用10%甲醇/DCM (1% NH4 OH)溶離之矽膠上純化物質，得到(3S ,4S )-8-(6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(32 mg，0.0784 mmol，23.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.56 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.86 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.73 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.04 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.55-1.91 (m, 6H), 1.25 (d, 3H, J = 6.65 Hz);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 408.1。實例 6
Figure 02_image181
( S )- 1 '-( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氯吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
步驟A：將(R )-N -((S )-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(163 mg，0.53 mmol)用二噁烷(2 mL)稀釋，接著添加DIEA (326 µL，1.9 mmol)。攪拌5分鐘後，添加3,6-二氯-1,2,4-三嗪(80 mg，0.53 mmol)。將反應物加熱至50℃且攪拌3小時。使反應物冷卻且用DCM/IPA及10%碳酸鈉稀釋。分離各層，且用DCM/IPA萃取水相兩次。將有機物合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用1-10%甲醇/DCM (1% NH4 OH)溶離之矽膠上純化物質，得到(R )-N -((S )-1'-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(25 mg，0.060 mmol，11%產率)。
步驟B：將(R )-N -((S )-1'-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(55 mg，0.13 mmol)及2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鈉(48 mg，0.26 mmol)用NMP (437 µL，0.13 mmol)稀釋，接著添加DIEA (46 µL，0.26 mmol)。將反應物用氬氣沖洗，密封且加熱至110℃。攪拌12小時後，使反應物冷卻且用乙酸乙酯稀釋，且用水及鹽水洗滌。乙酸乙酯經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用100%乙酸乙酯溶離之矽膠上純化物質，得到(R )-N -((S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(55 mg，0.10 mmol，77%產率)。
步驟C：將(R )-N -((S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20 mg，0.037 mmol)用二噁烷(1 mL)稀釋，接著添加HCl (92 µL，0.37 mmol)。攪拌30分鐘後，用DCM及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應物。將混合物攪拌10分鐘後，分離各層，且DCM經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用20%甲醇/乙酸乙酯溶離之矽膠上純化物質，得到(S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(15 mg，0.034 mmol，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.2 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.2-7.35 (m, 4H), 6.15 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.92 (br, 2H), 4.78 (br, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.14 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 2.78 (d, 1H, J = 15.6), 1.3-1.91 (m, 7H);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 440.1。
表3中之以下化合物根據以上程序使用適當起始物質及中間物製備。表 3
實例編號 結構 名稱 製備 MS
7
Figure 02_image183
 (3S ,4S )-8-(6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 實例1 426.1
8
Figure 02_image185
 (3S ,4S )-8-(6-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 實例1 398.2
9
Figure 02_image187
 (3S ,4S )-8-(6-((5-氯-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 實例1 432.1
10
Figure 02_image189
 1-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-4-甲基氮雜環庚-4-胺 實例1 366.1
11
Figure 02_image191
 1-(6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-4-甲基氮雜環庚-4-胺 實例1 384.1
12
Figure 02_image193
 (1R ,3s ,5S )-8-(6-((2,3-二氯苯基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺 實例3 382.1
13
Figure 02_image195
 (3S ,4S )-8-(6-((2,3-二氯苯基)硫基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 實例4 440.1
14
Figure 02_image197
 (3S ,4S )-8-(6-((3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 實例1 402.1
實例 15
Figure 02_image199
( S )- 1 '-( 6 -( 2 , 3 - 二氫 - 1H - 吡咯并 [ 3 , 2 - c ] 吡啶 - 1 - 基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
在具有鐵氟龍蓋之小瓶中，將Pd2 (dba)3 (13 mg，0.014 mmol)、xantphos (16 mg，0.028 mmol)、碳酸銫(113 mg，0.35 mmol)、2,3-二氫-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶(22 mg，0.18 mmol)及(S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(50 mg，0.14 mmol)與二噁烷(3 mL)混合在一起。將小瓶抽空且用Ar回填三次。隨後將小瓶加熱至90℃，持續18小時。用DCM (5 mL)稀釋反應物，且經Celite®墊過濾混合物。蒸發濾液，且使用12 g矽膠管柱(MeOH/DCM混合物2-20%)純化殘餘物，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-(2,3-二氫-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-1-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(9 mg，0.023 mmol，16%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 360.0;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (s, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.23 (s, 3 H), 4.62 - 4.49 (m, 2 H), 4.18 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.00 (s, 1 H), 3.39 - 3.24 (m, 4 H), 3.13 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.76 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 1.87 (td, J = 12.5, 4.3 Hz, 1 H), 1.81 - 1.71 (m, 1 H), 1.48 - 1.33 (m, 3 H)。實例 16
Figure 02_image201
( R )- 1 '-( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氯吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 5 , 7 - 二氫螺 [ 環戊并 [ b ] 吡啶 - 6 , 4 '- 哌啶 ]- 5 - 胺三鹽酸鹽
步驟A：將(R )-5-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(0.193 g，0.474 mmol)溶解於DCM (3 mL)中，且隨後添加2,2,2-三氟乙酸(0.270 g，2.37 mmol)。攪拌1小時後，蒸發反應物，且剩餘TFA鹽不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟B：將呈TFA鹽形式之(R )-N -((R )-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.07 g，0.23 mmol)溶解於二噁烷(4 mL)中，且向溶液中添加TEA (0.16 mL，1.1 mmol)。添加3,6-二氯-1,2,4-三嗪(0.032 g，0.22 mmol)，且將混合物加熱至50℃，持續3小時。向反應混合物中添加2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鈉(0.050 g，0.27 mmol)，且將混合物加熱至90℃，持續18小時。使反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且蒸發，得到殘餘物。使用24 g矽膠管柱(MeOH/DCM混合物2-20%)純化殘餘物，得到呈固體狀之(R )-N -((R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.081 g，0.15 mmol，65%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 =545.2。
步驟C：將(R )-N -((R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.081 g，0.15 mmol)溶解於DCM (2 mL)中，且向混合物中添加HCl之二噁烷溶液(4 M) (0.5 mL)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，隨後向混合物中添加醚(5 mL)。將產物過濾且用醚洗滌三次，得到(R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺三鹽酸鹽(0.057 g，0.13 mmol，87%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 =441.1;1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO))  δ 8.73 (s,  1H), 8.57 - 8.52 (m, 2 H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.44 - 7.38 (m, 1 H), 6.20 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 3.15 (d, J = 17.1 Hz, 2 H), 1.86 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 1.62 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 1 H)。實例 17
Figure 02_image203
( S )- 1 '-( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氯吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 5 - 氯 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
將(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(0.100 g，0.227 mmol)溶解於DCM (3 mL)中，且向溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(1 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，且添加Et2 O (10 mL)。將所形成之固體過濾且乾燥。使(S )-5-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺二鹽酸鹽(30 mg，0.097 mmol)懸浮於二噁烷(3 mL)中，且向混合物中添加三乙胺(29 mg，0.29 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加3,6-二溴-1,2,4-三嗪(23 mg，0.097 mmol)。將反應物加熱至50℃且攪拌1小時。添加2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鈉(18 mg，0.097 mmol)，且將反應物加熱至90℃，持續18小時。使反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅，且用DCM/IPA混合物(3×10 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌(1×10 mL)，乾燥且蒸發，得到殘餘物。使用12 g矽膠管柱(MeOH/DCM混合物2-20%)純化殘餘物，(S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(15 mg，0.032 mmol，33%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 475.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.20 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 3.97 (s, 1 H), 3.35 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.12 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.75 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 1.87 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 1.76 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 1.67 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 1.39 (d, J = 12.5 Hz, 2 H)。實例 18
Figure 02_image205
( S )- 1 '-( 6 -(( 2 - 胺基 - 5 - 氯吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
步驟A：在N ,N -二甲基乙醯胺(1.2 mL，0.24 mmol)中構成(R )-N -((S )-1'-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(.10 g，0.24 mmol)及2-胺基-5-氯吡啶-4-硫醇鈉(0.088 g，0.48 mmol)。添加三乙胺(0.13 mL，0.96 mmol)，且將所得溶液在100℃下攪拌96小時。將粗物質負載至40 g矽膠管柱上且經0-10% MeOH:DCM + NH4 OH之梯度分離，得到(R )-N -((S )-1'-(6-((2-胺基-5-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.066 g，0.12 mmol，48%)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 544.2。
步驟B：在二氯甲烷(0.51 mL，0.051 mmol)中構成(R )-N -((S )-1'-(6-((2-胺基-5-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.028 g，0.051 mmol)。添加鹽酸溶液(4.0 M 1,4-二噁烷溶液) (0.10 mL，0.404 mmol)，且將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。真空過濾粗反應物，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-((2-胺基-5-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(0.015 g，0.034 mmol，68%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.52 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 6.15 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.64 (br, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.14 (d, 1H, J=15.7 Hz), 2.68 (d, 1H, J=14.9), 1.76 (m, 4H), 1.20 (m, 3H);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 440.2。實例 19
Figure 02_image207
( S )- 1 '-( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 環丙基吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
步驟A：將4-溴-3-環丙基吡啶-2-胺(0.013 g，0.061 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (0.0044 g，0.0048 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.0035 g，0.0061 mmol)及(S )-(1'-(6-巰基-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.025 g，0.061 mmol)溶解於1,4-二噁烷(0.30 mL，0.061 mmol)中。添加N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(0.022 mL，0.12 mmol)，且將所得溶液在100℃下攪拌4小時。將粗物質負載至60 g C-18管柱上，且經5 - 95% MeCN:H2 O + 0.1% TFA之梯度分離。將溶離份冷凝，再懸浮於DCM中，用飽和NaHCO3 洗滌且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且冷凝，得到呈固體狀之(R )-N -((S )-1'-(6-((2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.0089 g，0.016 mmol，27%)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 550.2。
步驟B：在二氯甲烷(0.10 mL，0.015 mmol)中構成(R )-N -((S )-1'-(6-((2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.0080 g，0.015 mmol)。添加鹽酸(4.0 N二噁烷溶液) (0.018 mL，0.073 mmol)，且將溶液在室溫下攪拌30分鐘。真空過濾粗反應混合物。將沈澱物溶解於MeOH中且冷凝，隨後再懸浮於DCM中。將溶液用飽和Na2 HCO3 洗滌，接著用水洗滌。有機物經Na2 SO4 乾燥且冷凝，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-((2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(0.0054 g，0.011 mmol，76%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.46 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J= 6.3 Hz), 7.18 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.75 (d, 2H, J=2.2 Hz), 4.57 (br, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.71 (m, 5H), 1.20 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.58 (m, 2H);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 446.2。實例 20
Figure 02_image209
( R )- 1 '-( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氯吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
步驟A：將(1R )-1-(3,3-二甲基-1-氧離子基-1,2-硫代甲醯胺-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(1.2 g，3.2 mmol)溶解於二氯甲烷(8.0 mL，3.2 mmol)中。添加鹽酸溶液(4.0 M 1,4-二噁烷溶液，7.9 mL，32 mmol)，且將所得溶液在室溫下攪拌2小時。過濾粗反應物，且用醚洗滌沈澱物，得到呈固體狀之(R )-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(0.82 g，3.0 mmol，94%)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 203.2。
步驟B：將(R )-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(0.494 g，2.44 mmol)及3,6-二溴-1,2,4-三嗪(.58 g，2.4 mmol)溶解於1,4-二噁烷(9.8 mL，2.4 mmol)中。添加三乙胺(1.0 mL，7.3 mmol)，且將所得溶液在50℃下攪拌1.5小時。將反應物用3:1 DCM:IPA溶液(25 mL)稀釋且用2 M NaCO3 (15 mL)洗滌。將有機物與水層分離。將有機層合併且用水及飽和NaHCO3 洗滌。粗物質經Na2 SO4 乾燥且冷凝，得到(R )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 362.2。
步驟C：在N ,N -二甲基乙醯胺(9.8 mL，2.4 mmol)中構成(R )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(0.88 g，2.4 mmol)。添加2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鈉(0.450 g，2.4 mmol)，接著添加三乙胺鹽酸鹽(0.34 g，2.5 mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌12小時。用3:1 IPA:DCM稀釋粗反應物。用2 M Na2 CO3 及飽和NaHCO3 洗滌有機物。將有機物合併，經Na2 SO4 乾燥且冷凝。將粗物質負載於80 g矽膠管柱且用0-10% MeOH:EtOAc溶離，得到呈固體狀之(R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(0.14 g，0.33 mmol，13.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.48 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=6.2 Hz), 7.18 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.93 (d, 1H, J=5.3 Hz), 4.54 (br, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.13 (d, 1H, J=15.6 Hz), 2.67 (d, 1H, J=15.6), 1.85 (m, 5H), 1.59 (d, 1H, J=13.2 Hz), 1.20 (m, 3H);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 440.1。實例 21
Figure 02_image211
( 3S , 4S )- 8 -( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氟吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 3 - 甲基 - 2 - 氧雜 - 8 - 氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 4 - 胺
將(3S ,4S )-8-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(0.026 g，0.090 mmol)及3-((2-胺基-3-氟吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(0.023 g，0.099 mmol)溶解於N ,N -二甲基乙醯胺(0.50 mL，0.10 mmol)中。添加第三丁醇鉀(0.090 mL，0.090 mmol)，且將所得溶液在80℃下攪拌隔夜。將粗反應物負載至40 g矽膠管柱上且經0-8% MeOH:DCM + NH4 OH之梯度分離，得到呈固體狀之(3S ,4S )-8-(6-((2-胺基-3-氟吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(0.0092 g，0.024 mmol，26.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.23 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.64 (d, 3H, J= 8.4 Hz),  2.88 (d, 2H, J=5.0 Hz), 1.96 (s, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.15 (m, 1H), 1.05 (d, 2H, J= 6.2 Hz);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 393.2。實例 22
Figure 02_image213
( S )- 1 '-( 6 -(( 6 - 胺基吡啶 - 3 - 基 ) 氧基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
步驟A：將(S )-N -((S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.10 g，0.22 mmol)、2-胺基-5-羥基吡啶HCl (0.033 g，0.23 mmol)及碳酸銫(0.22 g，0.66 mmol)溶解於(甲亞磺醯基)甲烷(2.0 mL，0.22 mmol)中。將所得溶液在100℃下攪拌隔夜。將粗物質負載至40 g矽膠管柱上且經由10% MeOH:EtOAc + NH4 OH之等度方法分離，得到(R )-N -((S )-1'-(6-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.015 g，0.030 mmol，14%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 494.2。
步驟B：將(R )-N -((S )-1'-(6-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.015 g，0.030 mmol)溶解於二氯甲烷(0.10 mL，0.030 mmol)中。添加鹽酸(4.0 N二噁烷溶液，0.076 mL，0.30 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌1小時。真空過濾粗反應物，得到沈澱物。將沈澱物用MeOH洗滌至獨立過濾燒瓶中。將粗物質負載至4 g矽膠管柱上且經10% MeOH:EtOAc + NH4 OH之等度梯度分離，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(0.0050 g，0.013 mmol，42%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.37 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.17(m, 2H), 6.46 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 5.87 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.08 (d, 2H, J=16.0 Hz), 2.65 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.21 (s, 1H), 1.15 (m, 2H);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 390.2。實例 23
Figure 02_image215
( R )- 1 '-( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氯吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 3H - 螺 [ 苯并呋喃 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 3 - 胺
步驟A：將(R )-N -((R )-1'-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-3H -螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.037 g，0.088 mmol)及2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鈉(0.034 g，0.18 mmol)稀釋於N ,N -二甲基乙醯胺(0.44 mL，0.088 mmol)中。添加三乙胺(0.049 mL，0.35 mmol)，且將所得溶液在100℃下攪拌隔夜。將粗物質負載至40 g矽膠管柱上，且經0-10% MeOH:EtOAc之梯度分離，得到(R )-N -((R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3H -螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 546.1。
步驟B：在1,4-二噁烷(0.71 mL，0.071 mmol)中構成(R )-N -((R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3H -螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.039 g，0.071 mmol)。添加鹽酸(4.0 M 1,4-二噁烷溶液，0.14 mL，0.57 mmol)，且將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。用飽和Na2 SO4 (2.0 mL)淬滅反應物，直至溶液pH為9，且將其用EtOAc萃取。將粗反應物負載至24 g矽膠管柱上且經0-10% MeOH:EtOAc + NH4 OH之梯度分離，得到呈油狀之(R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3H -螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺(0.0077 g，0.017 mmol，24%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=4.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.23 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.14 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.80 (br, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.26 (m, 3H);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 442.1。實例 24
Figure 02_image217
( S )- 1 '-( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氯吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 5 , 7 - 二氫螺 [ 環戊并 [ b ] 吡啶 - 6 , 4 '- 哌啶 ]- 5 - 胺
步驟A：在二氯甲烷(2.5 mL，0.49 mmol)中構成(S )-5-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(0.20 g，0.49 mmol)。添加三氟乙酸(0.38 mL，4.9 mmol)，且將所得溶液在室溫下攪拌1小時。冷凝反應物，得到(R )-N -((S )-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.15 g，0.49 mmol，99%產率)，一種玻璃態固體。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 308.2。
步驟B：將(R )-N -((S )-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.15 g，0.49 mmol)及3,6-二氯-1,2,4-三嗪(0.084 g，0.56 mmol)溶解於1,4-二噁烷(1.5 mL，0.375 mmol)中。添加三乙胺(0.21 mL，1.47 mmol)，且將所得溶液在100℃下攪拌隔夜。將粗物質負載至40 g矽膠管柱上且經50-100% EtOAc/己烷之梯度分離，得到呈固體狀之(R )-N -((S )-1'-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.099 g，0.23 mmol，47%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 421.2。
步驟C：在N ,N -二甲基乙醯胺(1.2 mL，0.23 mmol)中構成(R )-N -((S )-1'-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.099 g，0.23 mmol)及2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鈉(0.10 g，0.56 mmol)。添加三乙胺(0.13 mL，0.94 mmol)，且將所得溶液在100℃下攪拌12小時。將粗反應物負載至40 g矽膠管柱上且經0-10% MeOH:EtOAc之梯度分離，得到呈固體狀之(R )-N -((S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.027 g，0.050 mmol，21%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 545.1。
步驟D：在1,4-二噁烷(0.50 mL，0.05 mmol)中構成(R )-N -((S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.027 g，0.05 mmol)。添加鹽酸溶液(4.0 M 1,4-二噁烷溶液，0.099 mL，0.40 mmol)，且將所得溶液在室溫下攪拌15分鐘。用飽和Na2 HCO3 淬滅反應物，且用EtOAc萃取所需產物。有機物經Na2 SO4 乾燥，冷凝且負載至24 g矽膠管柱上，且經0-20% MeOH:EtOAc + NH4 OH之梯度分離，得到(S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(0.0073 g，0.017 mmol，33%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.15 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J=5.3 Hz), 4.91 (s, 3H), 4.79 (br, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.26 (d, 1H, J=16.3), 2.93 (d, 1H, J= 16.3 Hz), 1.86 (m, 2H), 1.70 (m,1H), 1.43 (d, 1H, J= 13.2 Hz), 1.25 (s, 1H);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 441.2。實例 25
Figure 02_image219
( S )- 4 -(( 3 -( 1 - 胺基 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 6 - 基 ) 硫基 )- 3 , 3 - 二氟 - 1 , 3 - 二氫 - 2H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 2 - 酮
步驟A：在室溫下，將DIEA (0.030 mL，0.17 mmol)添加至3,3-二氟-4-碘-1,3-二氫-2H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-2-酮(0.028 g，0.093 mmol)、(S )-(1'-(6-巰基-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.035 g，0.085 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (0.0039 g，0.0042 mmol)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.0049 g，0.0085 mmol)於1,4-二噁烷(0.85 mL，0.085 mmol)中之混合物中，同時攪拌。將混合物用氬氣脫氣5分鐘，隨後將其加熱至100℃，持續1小時。將反應物真空濃縮，且隨後使用用0至20% MeOH之EtOAc溶液梯度及2% NH4 OH添加劑溶離之急驟層析純化，得到(S )-(1'-(6-((3,3-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)胺基甲酸第三丁酯(假設定量產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 582.2。
步驟B：使(S )-(1'-(6-((3,3-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)胺基甲酸第三丁酯懸浮於5 mL DCM中且經受TFA (5 mL)，同時在室溫下攪拌，持續15分鐘。將混合物真空濃縮，且再懸浮於25 mL 3:1 DCM:IPA之混合物中。添加飽和NaHCO3 (25 mL)且使其攪拌5分鐘。分離各層，且隨後用DCM:IPA (2×15 mL)自水層萃取更多有機物。將有機層合併且用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈固體狀之(S )-4-((3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,2,4-三嗪-6-基)硫基)-3,3-二氟-1,3-二氫-2H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-2-酮(0.023 g，0.048 mmol，57%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.54 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.24 - 7.16 (m, 4 H), 6.56 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.55 (br, 2 H), 3.94 (s, 1 H), 3.41 (br, 2 H), 3.14 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 2.72 (d, J = 15.85 Hz, 1 H), 1.86 - 1.66 (m, 2 H), 1.60 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 1.24 (m, 2 H)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 482.1。實例 26
Figure 02_image221
( S )- 1 '-( 6 -(( 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 3 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
將3-碘-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶(0.015 g，0.061 mmol)、(S )-(1'-(6-巰基-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.025 g，0.061 mmol)、碳酸鉀(0.015 g，0.091 mmol)及碘化銅(I) (0.0031 mL，0.091 mmol)於DMF (0.61 mL，0.061 mmol)中之混合物加熱至75℃，持續1小時。使反應物冷卻至室溫，且隨後用EtOAc (25 mL)及水(25 mL)淬滅。此二相混合物經GF/F紙過濾，且隨後分離各層。將有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且隨後真空濃縮。使所得殘餘物再懸浮於DCM (5 mL)中且經受TFA (5 mL)，同時在室溫下攪拌，持續15分鐘。將混合物真空濃縮，且再懸浮於DCM:IPA (3:1) (25 mL)中。添加NaHCO3 (25 mL)且在室溫下攪拌5分鐘。分離二相混合物，且用DCM:IPA (2×15 mL)萃取來自水層之剩餘有機物。將所得有機層合併且用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。使用用含2% NH4 OH添加劑之0至20% MeOH之EtOAc溶液梯度溶離之急驟層析純化粗物質，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-3-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(0.011 g，0.025 mmol，41%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 12.28 (s, 1 H), 8.30 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.18 (br, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.24 (m, 4 H), 7.15 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1 H), 4.45 - 4.31 (m, 3 H), 3.24 (t, J = 12.9 Hz, 2 H), 3.15 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.97 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 1.71 - 1.56 (m, 2 H), 1.47 (d, J = 13.3 Hz, 2 H)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 430.2。實例 27
Figure 02_image223
( S )- 1 '-( 6 -(( 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 3 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
將1-boc-3-碘-1H -吡唑并[3,4-b]吡啶(0.027 g，0.079 mmol)、(R )-N -((S )-1'-(6-巰基-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.030 g，0.072 mmol)、碳酸鉀(0.015 g，0.11 mmol)及碘化銅(I) (0.0037 mL，0.11 mmol)於DMF (0.72 mL，0.072 mmol)中之混合物加熱至100℃，持續16小時。使反應物冷卻至室溫，且用EtOAc (25 mL)及水(25 mL)淬滅。此二相混合物經GF/F紙過濾，且分離各層。將有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。使所得殘餘物再懸浮於1,4-二噁烷(5 mL)中且經受4 N HCl之二噁烷溶液(5 mL)，同時在室溫下攪拌，持續15分鐘。將此真空濃縮且再懸浮於DCM:IPA (3:1) (25 mL)中。添加飽和NaHCO3 (25 mL)，且將此混合物在室溫下攪拌5分鐘。分離二相混合物，且用DCM:IPA (2×15 mL)萃取來自水層之剩餘有機物。將所得有機層合併且用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。使用用含0.1% TFA改質劑之5%至95% ACN之水溶液梯度溶離之製備型HPLC純化粗物質。使用飽和NaHCO3 (25 mL)使產物溶離份自由鹼化。分離所得二相混合物，且用DCM:IPA (2×15 mL)萃取來自水層之剩餘有機物。將所得有機層合併且用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-((1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-3-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(0.011 g，0.025 mmol，41%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.59 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.14 (m, 3 H), 4.42 (t, J = 14.3 Hz, 2 H), 3.87 (s, 1 H), 3.24 (m, 2 H), 3.08 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 2.65 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 1.73 (td, J = 12.3, 4.5 Hz, 1 H), 1.62 (td, J = 12.7, 4.3 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 1.13 (d, J = 13.7 Hz, 1 H)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 431.2。實例 28
Figure 02_image225
( S )- 1 '-( 6 -( 異喹啉 - 5 - 基氧基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
步驟A：將5-羥基異喹啉(0.031 g，0.22 mmol)、(R )-N -((S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.050 g，0.11 mmol)及碳酸銫(0.11 g，0.32 mmol)於DMSO (1.1 mL，0.11 mmol)中之溶液加熱至100℃，持續72小時。使反應混合物冷卻，且添加至水(25 mL)及EtOAc (25 mL)中。將兩個相分離，且用EtOAc (2×25 mL)萃取水相。將有機物合併，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將此再懸浮於DCM (2 mL)中，且使用用20%至100% EtOAc之己烷溶液梯度溶離之急驟層析純化，得到(R )-N -((S )-1'-(6-(異喹啉-5-基氧基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(假設定量產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 =529.2。
步驟B：使(R )-N -((S )-1'-(6-(異喹啉-5-基氧基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺懸浮於1,4-二噁烷(5 mL)中，且添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)，同時在室溫下攪拌，持續30分鐘。將反應物真空濃縮，且隨後再懸浮於DCM (15 mL)中。將粗產物用飽和NaHCO3 (15 mL)自由鹼化，且在室溫下攪拌10分鐘。分離所得二相混合物，且用DCM (2×15 mL)萃取剩餘有機物。將有機層合併，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。使用用含0.1% TFA改質劑之5%至95% ACN之水溶液梯度溶離之製備型HPLC純化粗物質。使用飽和NaHCO3 (25 mL)使產物溶離份自由鹼化，且隨後添加DCM (25 mL)。分離所得二相混合物，且用DCM (2×15 mL)萃取來自水層之剩餘有機物。將所得有機層合併且用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-(異喹啉-5-基氧基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(0.0013 g，0.0031 mmol，歷經兩個步驟3%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 9.22 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.21 (m, 4 H), 4.69 (m, 2 H), 4.04 (s, 1 H), 3.46 (m, 2 H), 3.22 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.91 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 1.93 - 1.78 (m, 2 H), 1.66 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.52 (d, J = 13.9 Hz, 1 H)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 425.2。實例 29
Figure 02_image227
( 3S , 4S )- 3 - 甲基 - 8 -( 6 -(( 1 - 甲基 - 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 2 - 氧雜 - 8 - 氮雜螺 [ 4 . 5 ] 癸 - 4 - 胺
步驟A：在室溫下，將DIEA (0.77 mL，4.32 mmol)添加至3,6-二氯-1,2,4-三嗪(0.19 g，1.23 mmol)及(3S ,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(0.30 g，1.23 mmol)於1,4-二噁烷(6.2 mL，1.23 mmol)中之溶液中。將此混合物加熱至50℃且攪拌4小時。使反應物冷卻且用3:1 DCM:IPA (25 mL)及1 M碳酸鈉(25 mL)稀釋。分離各層，且用DCM:IPA (3×15 mL)萃取水層中之另外有機物。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由用含1% NH4 OH改質劑之0至15% MeOH之DCM溶液梯度溶離之急驟層析純化所得殘餘物，得到呈固體狀之(3S ,4S )-8-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(0.25 g，0.88 mmol，71%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 284.1。
步驟B：將1-甲基-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-硫醇，鈉鹽(0.035 g，0.19 mmol)、(3S ,4S )-8-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(0.035 g，0.12 mmol)及DIEA (0.065 mL, 0.37 mmol)置於DMA (1.23 mL，0.12 mmol)中，且將混合物加熱至100℃，持續16小時。使混合物冷卻，且藉由使用含2% NH4 OH添加劑之0至20% MeOH之DCM溶液梯度之急驟層析純化。將產物溶離份真空濃縮，且使用用含0.1% TFA改質劑之5%至95% ACN之水溶液梯度溶離之製備型HPLC進一步純化。使用飽和NaHCO3 (25 mL)使產物溶離份自由鹼化，且隨後添加3:1 DCM:IPA (25 mL)。分離所得二相混合物，且用DCM:IPA (2×15 mL)萃取來自水層之剩餘有機物。將所得有機層合併且用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈固體狀之(3S ,4S )-3-甲基-8-(6-((1-甲基-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(0.013 g，0.032 mmol，26%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.42 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.06 (m, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.92 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 1.58 - 1.45 (m, 2 H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3 H)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 412.2。實例 30
Figure 02_image229
( S )- 1 '-( 6 -(( 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
步驟A：將1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-硫醇(0.043 g，0.29 mmol)、許尼希氏鹼(0.17 mL，0.95 mmol)及N -((S )-1'-(6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.080 g，0.19 mmol)置於DMA (1.90 mL，0.19 mmol)中，且將混合物加熱至70℃，持續16小時。使反應混合物冷卻，且藉由用含2% NH4 OH作為添加劑之0至20% MeOH之DCM溶液梯度溶離之急驟層析直接純化，得到(S )-N -((S )-1'-(6-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。假設定量產率。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 534.2。
步驟B：使(S )-N -((S )-1'-(6-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺懸浮於1,4-二噁烷(5 mL)中，且添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)，同時在室溫下攪拌，持續30分鐘。將此真空濃縮且再懸浮於3:1 DCM:IPA (25 mL)中。將粗產物用飽和NaHCO3 (15 mL)自由鹼化，且在室溫下攪拌10分鐘。分離所得二相混合物，且用更多DCM:IPA (2×15 mL)萃取剩餘有機物。將有機層合併且用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。使用用含0.1% TFA改質劑之5%至95% ACN之水溶液梯度溶離之製備型HPLC純化粗物質。使用飽和NaHCO3 (25 mL)使產物溶離份自由鹼化，且添加DCM:IPA (25 mL)。分離所得二相混合物，且用DCM:IPA (2×15 mL)萃取來自水層之剩餘有機物。將所得有機層合併且用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(0.015 g，0.035 mmol，19%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.87 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 6.1, 1 H), 7.22 - 7.14 (m, 3 H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J = 3.3, 1.4 Hz, 1 H), 4.64 - 4.42 (br, 2 H), 3.87 (s, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 3.12 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 2.66 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 1.80 (td, J = 12.5, 3.7 Hz, 1 H), 1.69 (td, J = 12.3, 4.1 Hz, 1 H), 1.58 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.17 (d, J = 13.1 Hz, 1 H)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 430.2。實例 31
Figure 02_image231
( S )- 1 '-( 6 -( 2 - 氯苯基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
步驟A：將N -((S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(50 mg，0.11 mmol)、(2-氯苯基)硼酸(20 mg，0.13 mmol)及Tetrakis (12 mg，0.011 mmol)溶解於二噁烷(1 mL)中，接著添加Na2 CO3 (135 µL，0.27 mmol)。將反應物用氬氣沖洗，密封且加熱至90℃。攪拌12小時後，使反應物冷卻且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層。乙酸乙酯經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用20-70%乙酸乙酯/己烷溶離之矽膠上純化殘餘物，得到N -((S )-1'-(6-(2-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20 mg，0.040 mmol，37%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 496.2。
步驟B：用DCM (500 µL)及HCl (101 µL 4 M溶液，0.4 mmol)稀釋N -((S )-1'-(6-(2-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20 mg，0.040 mmol)。攪拌1小時後，濃縮反應物。用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉稀釋殘餘物。將混合物攪拌10分鐘且置放於分液漏斗中。分離各層。乙酸乙酯經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用10%甲醇/乙酸乙酯溶離之矽膠上純化物質，得到(S )-1'-(6-(2-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(9.5 mg，0.024 mmol，60%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.55 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.04, 2.3 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 7.82, 1.57 Hz, 1 H), 7.38 (m, 3 H), 7.23 (m, 3H), 4.74 (s, 2 H), 4.03 (s, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.15 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 15.65 Hz, 1 H), 1.84 (m, 4H), 1.66 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 392.1。實例 32
Figure 02_image233
( S )- 1 '-( 6 -( 苯硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
步驟A：將N -((S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(50 mg，0.11 mmol)用DMSO (300 µL)稀釋，接著添加苯硫酚(24 mg，0.22 mmol)及Cs2 CO3 (88 mg，0.27 mmol)。將反應物置於氮氣下且加熱至100℃。攪拌1小時後，使反應物冷卻，用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層。乙酸乙酯經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用30%乙酸乙酯/己烷溶離之矽膠上純化物質，得到2-甲基-N -((S )-1'-(6-(苯硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(25 mg，0.051 mmol，47%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 494.1。
步驟B：將2-甲基-N -((S )-1'-(6-(苯硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(25 mg，0.051 mmol)用DCM (500 µL)及HCl (127 µL 4 M溶液，0.51 mmol)稀釋。攪拌1小時後，濃縮反應物。用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉稀釋殘餘物。將混合物攪拌10分鐘且置放於分液漏斗中。分離各層。乙酸乙酯經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用10%甲醇/乙酸乙酯溶離之矽膠上純化物質，得到(S )-1'-(6-(苯硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(11 mg，0.028 mmol，56%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (s, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.22 (m, 3 H), 4.62 (s, 2 H), 3.98 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.11 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 15.65 Hz, 1 H), 1.35-1.85 (m, 6H),m/z (esi/APCI) M+ 1 = 390.2。實例 33
Figure 02_image235
( S )- 1 '-( 6 - 苯甲基 - 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
步驟A：將N -((S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20 mg，0.043 mmol)及Tetrakis (5.0 mg，0.0043 mmol)用苯甲基溴化鋅(II) (129 µL，0.065 mmol)稀釋。將反應物用氬氣沖洗，密封且加熱至70℃，且攪拌12小時。使反應物冷卻，用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉稀釋。分離各層，且乙酸乙酯經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在矽膠上純化物質，用30%乙酸乙酯/己烷溶離，得到N -((S )-1'-(6-苯甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5 mg，0.011 mmol，24%產率)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 476.2。
步驟B：將N -((S )-1'-(6-苯甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8 mg，0.017 mmol)用DCM (100 µL)及HCl (42 µL，0.17 mmol)稀釋。攪拌1小時後，濃縮反應物。用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉稀釋殘餘物。將混合物攪拌10分鐘且置放於分液漏斗中。分離各層，且乙酸乙酯經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在用10%甲醇/乙酸乙酯溶離之矽膠上純化物質，得到(S )-1'-(6-苯甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(5 mg，0.013 mmol，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (s, 1 H), 7.20-7.35 (m, 9H), 4.61 (s, 2 H), 4.15 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.11 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 15.65 Hz, 1 H), 1.50-1.85 (m, 5H), 1.34 (m, 1H)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 372.2。實例 34
Figure 02_image237
( S )- 2 - 胺基 - 4 -(( 3 -( 1 - 胺基 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 6 - 基 ) 硫基 )- 3 - 氯吡啶 1 - 氧化物
將(S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(100 mg，0.23 mmol)置於MeOH (36.4 mL，0.23 mmol)中，且添加間氯過氧苯甲酸(「m -CPBA」) (84.0 mg，0.34 mmol)，且在室溫下攪拌18小時。將反應物濃縮至約10 mL，且添加飽和碳酸氫鹽且用DCM萃取。合併且濃縮萃取物。藉由逆相層析(5-70% ACN:水，含0.1% TFA)純化所得殘餘物。將物質引入10% MeOH之DCM溶液。添加飽和碳酸氫鹽，且分離各層。將有機層乾燥，過濾且濃縮，得到(S )-2-胺基-4-((3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,2,4-三嗪-6-基)硫基)-3-氯吡啶1-氧化物(3.6 mg，0.0079 mmol，3%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.47 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.26-7.11 (m, 5H), 6.21 (d, 1H, J=7.3 Hz), 4.54 (br, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.12 (d, 1H, J=14.6 Hz), 2.68 (s, 1H), 1.86-1.54 (m, 3H), 1.19 (m, 1H);m/z (esi/APCI) M+ 1 = 456.1。實例 35
Figure 02_image239
( S )- 1 '-( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氯吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 4 - 氯 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
步驟A：將(S )-1-(((R )-第三丁基亞磺醯基)胺基)-4-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸第三丁酯(100 mg，0.227 mmol)溶解於CH2 Cl2 (0.1 mL)中，且隨後添加4 N HCl之二噁烷溶液(0.5 mL)，且在室溫下攪拌30分鐘。固體藉由添加Et2 O (3 mL)進一步沈澱，且過濾。將黏性固體在真空烘箱中乾燥且不經進一步表徵即使用。
步驟B：使(S )-4-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺二鹽酸鹽(35 mg，0.113 mmol)懸浮於二噁烷(1 mL)中。向懸浮液中添加3,6-二溴-1,2,4-三嗪(27.0 mg，0.113 mmol)，接著添加三乙胺(78.8 µL，0.565 mmol)。將反應物加熱至50℃，持續30分鐘。用氮氣沖洗反應物。添加3-胺基-2-氯苯硫酚鈉(20.5 mg，0.113 mmol)，且將反應物加熱至90℃，持續2小時。將反應物濃縮且經矽膠(含1% NH4 OH之0-10% MeOH之EtOAc溶液)，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(25.1 mg，0.053 mmol，47%產率)。1 H (400 MHz, CDCl3 ) δ  8.22 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (br s, 2H), 4.04 (s, 1H0, 3.45-3.34 (m, 2H), 3.20 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 1H)。m/z (esi/APCI) M+ 1 = 474.1。實例 36
Figure 02_image241
( S )- 3 -(( 4 -(( 3 -( 1 - 胺基 - 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 '- 基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 6 - 基 ) 硫基 )- 3 - 氯吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 2 , 2 - 二甲基丙腈
步驟A：將3-胺基-2,2-二甲基丙腈(115 mg，1.16 mmol)添加至3-氯-2-氟-4-碘吡啶(250 mg，0.97 mmol)於DMSO (2.5 mL)中之攪拌溶液中，且在120℃下攪拌16小時。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機部分乾燥，濃縮，藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc-己烷)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之3-((3-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基)-2,2-二甲基丙腈(250 mg，77%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 335.7。
步驟B：將DIEA (0.26 mL，1.49 mmol)添加至3-((3-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基)-2,2-二甲基丙腈(250 mg，0.74 mmol)及3-巰基丙酸甲酯(0.09 mL，0.82 mmol)於二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中，且用氬氣脫氣10分鐘。添加Xantphos (22 mg，0.03 mmol)及Pd(OAc)2 (10 mg，0.04 mmol)，且再脫氣10分鐘。將反應混合物在預熱油浴中在100℃下攪拌4小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用EtOAc洗滌。蒸發溶劑，且經由矽膠管柱層析(50% EtOAc-己烷)純化粗物質，得到呈固體狀之3-((3-氯-2-((2-氰基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(230 mg，94%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 327.9。
步驟C：在0℃下，將NaOEt (於EtOH中21重量%) (0.25 mL，0.77 mmol)添加至3-((3-氯-2-((2-氰基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-4-基)硫基)丙酸甲酯(210 mg，0.64 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中，且在0℃下攪拌30分鐘。在25℃下濃縮反應物，且添加乙醚(10 mL)。過濾所得固體，得到呈固體狀之3-氯-2-((2-氰基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-4-硫醇鈉(130 mg，90%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 242.1。
步驟D：將3-氯-2-((2-氰基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-4-硫醇鈉(132.34 mg，0.5 mmol)添加至(S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(60.0 mg，0.1 mmol)於正丁醇(1.5 mL)中之攪拌溶液中，且在密封管中在120℃下攪拌16小時。濃縮反應物，且藉由逆相製備型HPLC (30-95% ACN:水(0.1% NH3 ))純化粗物質，得到呈固體狀之(S )-3-((4-((3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,2,4-三嗪-6-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)胺基)-2,2-二甲基丙腈(8 mg，0.017 mmol，9%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 1.40-1.22 (m, 7H), 3.72 (s, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.97-1.70 (m, 2H), 1.65 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H);m/z (esi) M+ 1 = 521.5。實例 37
Figure 02_image243
( S )- 1 '-( 6 -( 雙環 [ 4 . 2 . 0 ] 辛 - 1 ( 6 ), 2 , 4 - 三烯 - 2 - 基硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
步驟A：在-78℃下在氬氣下，將t -BuLi (56 mL，96 mmol，1.7 M戊烷溶液)逐滴添加至1-氟-2-(2-碘乙基)苯(6.0 g，24.0 mmol)於戊烷(60 mL)及Et2 O (20 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物在-78℃下再攪拌30分鐘，且向其中添加無水THF (12.0 mL)。移除冷卻浴，且將反應混合物再攪拌15分鐘。藉由溶解於Et 2O (60 mL)中添加I2 (7.31 g，28.8 mmol)。在添加之前，將I2 之醚溶液用氬氣脫氣5分鐘。將反應混合物用NH4 Cl淬滅且用Et2 O萃取。將合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )且蒸發，得到2-碘雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(6.6 g，粗物質)，其用於下一步驟。m/z (gc-ms) M = 230。
步驟B：將DIEA (4.24 mL，24.35 mmol)添加至2-碘雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(6.6 g，粗物質)及3-巰基丙酸甲酯(1.48 mL，13.39 mmol)於二噁烷(25 mL)中之攪拌溶液中，且用氬氣脫氣10分鐘。添加Xantphos (352 mg，0.61 mmol)及Pd(OAc)2 (164 mg，0.73 mmol)且再脫氣10分鐘。將反應混合物在密封管中在預熱油浴中在100℃下攪拌4小時。反應混合物經Celite®墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。蒸發溶劑，且藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)純化粗物質，得到呈固體狀之3-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基硫基)丙酸甲酯(2.5 g，46%產率，2步)。m/z (esi) M+1 = 223。
步驟C：在-78℃下，將NaOEt (1.7 mL，5.40 mmol，於EtOH中21重量%)添加至3-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基硫基)丙酸甲酯(1 g，4.50 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中，且在相同溫度下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，且用醚研磨粗物質。濾出固體，得到呈固體狀之雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-硫醇鈉(520 mg，73%產率)。m/z (esi) M-Na = 134.9。
步驟D：將雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-硫醇鈉(88 mg，0.56 mmol)添加至(S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(100 mg，0.28 mmol)於丁醇(5 mL)中之攪拌溶液中，且在100℃下攪拌4小時。將反應混合物濃縮且藉由逆相製備型HPLC (50-90% ACN:0.1% NH4 OH之H2 O溶液)純化，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(30 mg，26%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.36 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 5H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 3H), 2.82 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.16 - 1.83 (m, 2H), 1.77 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.66 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 13.1 Hz, 1H)。m/z (esi) M+ 1 = 416.2。實例 38
Figure 02_image245
( S )- 1 '-( 6 -( 雙環 [ 4 . 2 . 0 ] 辛 - 1 ( 6 ), 2 , 4 - 三烯 - 2 - 基硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 5 , 7 - 二氫螺 [ 環戊并 [ b ] 吡啶 - 6 , 4 '- 哌啶 ]- 5 - 胺
步驟A：在室溫下，將三乙胺(0.30 mL，2.12 mmol)添加至(S )-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺之二鹽酸鹽(117 mg，0.42 mmol)於1,4二噁烷(2.8 mL)中之攪拌溶液中，且攪拌20分鐘。添加3,6-二溴-1,2,4-三嗪(100 mg，0.42 mmol)，在室溫下攪拌2小時且在50℃下加熱1小時。蒸發溶劑且藉由矽膠層析(3% MeOH-DCM)純化，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(75 mg, 49%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 360.8。
步驟B：將雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-硫醇鈉(63.2 mg，0.4 mmol)添加至(S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(72 mg，0.2 mmol)於正丁醇(4 mL)中之攪拌溶液中，且在100℃下攪拌4小時。蒸發反應混合物，且將粗反應混合物溶解於DMSO中且藉由逆相製備型HPLC (30-70% ACN:水(0.1% NH3 ))純化，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(19.3 mg，24%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.09 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.20-3.02 (m, 3H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.85-1.62 (m, 2H), 1.58 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 13.6 Hz, 1H)。m/z (esi) M+ 1 = 417.2。實例 39
Figure 02_image247
( S )- 1 '-( 6 -(( 3 - 氯 - 2 -( 甲胺基 ) 吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 5 , 7 - 二氫螺 [ 環戊并 [ b ] 吡啶 - 6 , 4 '- 哌啶 ]- 5 - 胺
步驟A：在室溫下，將TEA (0.15 mL，1.06 mmol)添加至(S )-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺鹽酸鹽(58.47 mg，0.21 mmol)於1,4-二噁烷(1.4 mL)中之攪拌溶液中，且攪拌20分鐘。添加3,6-二溴-1,2,4-三嗪(50 mg，0.21 mmol)且在室溫下攪拌2小時，且隨後在50℃下加熱1小時。蒸發溶劑，且用矽膠管柱層析(7-14% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(70 mg，91%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 362.9。
步驟B：將3-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-硫醇(72.5 mg，0.42 mmol)添加至(S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(50 mg, 0.14 mmol)於n -BuOH (5 mL)中之攪拌溶液中，且加熱至90℃，持續16小時。用逆相製備型HPLC (20-50% ACN:水(0.1% NH3 ))純化反應物，得到呈黏性固體狀之(S )-1'-(6-((3-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(13 mg，21%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.38 (s, 2H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.02 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.98-1.76 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 13.4 Hz, 1H)。m/z (esi) M+ 1 = 455.4。實例 40
Figure 02_image249
( S )- 1 '-( 6 -( 苯基硒烷基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 1 - 胺
步驟A：將NaBH4 (163 mg, 4.3 mmol)添加至二苯二硒(161 mg，0.5 mmol)於PEG-400 (5 mL)中之攪拌溶液中，且將反應混合物在70℃下加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，且添加N -((S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(200 mg，0.43 mmol)。將反應物再在70℃下在氮氣氛圍下加熱16小時。使反應物冷卻至室溫，傾於水上，用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由使用70%乙酸乙酯之己烷溶液之矽膠管柱層析純化所得殘餘物，得到呈固體狀之2-甲基-N -((S )-1'-(6-(苯基硒烷基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，43%)。MS (m/z ) = 542.2 (M+ H)。
步驟B：將4 N HCl之二噁烷溶液(1 mL)添加至2-甲基-N -((S )-1'-(6-(苯基硒烷基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(50 mg，0.09 mmol)於MeOH (1 mL)中之攪拌溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，且將粗物質用乙醚洗滌，減壓乾燥且藉由製備型HPLC (在環境溫度及20毫升/分鐘之流動速率下操作之Xbridge C18 (50×19 mm，5 µ)。移動相：A=20 mM碳酸氫銨水溶液，B=乙腈；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B隨後在12分鐘內為20% A及80% B，隨後在13分鐘內為5% A及95% B，保持此組成達15分鐘)純化，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-(苯基硒烷基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(15 mg，37%)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.36 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 3.1, 6.5 Hz, 2H), 7.39-7.26 (m, 4H), 7.23-7.10 (m, 3H), 4.46 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.54 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H); MS (m/z ) = 438.4 (M+ H)。實例 41
Figure 02_image251
( S )- 1 - 胺基 - 1 '-( 6 -(( 3 - 氯 - 2 -( 甲胺基 ) 吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 5 - 甲腈
步驟A：在0℃下，將三乙胺(0.26 mL，1.88 mmol)添加至3,6-二溴-1,2,4-三嗪(180 mg，0.75 mmol)於二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中，且攪拌5分鐘。在0℃下，逐滴添加於二噁烷(1 mL)中之1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-5-甲腈鹽酸鹽(224 mg，0.75 mmol)，且攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮且藉由矽膠管柱層析(10% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之(S )-1-胺基-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-5-甲腈(200 mg，69%產率)。m/z (esi) M+ 1 = 385.2。
步驟B：將3-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-硫醇鈉(92 mg，0.46 mmol)添加至(S )-1-胺基-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-5-甲腈(90 mg，0.23 mmol)於正丁醇(5 mL)中之攪拌溶液中，且在微波中在120℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物，且藉由逆相製備型HPLC (40-75% ACN:水(0.1% NH3 ))純化所得殘餘物，得到外消旋產物，使其經歷對掌性分離(chiralpak OJ-H (250×20 mm) 5 µ，流量：25公克/分鐘，移動相：60% CO2 + 40% (0.5%異丙胺之甲醇溶液)，ABPR：120巴，溫度：35℃)。收集第一溶離峰，得到(S )-1-胺基-1'-(6-((3-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-5-甲腈(10 mg，9%產率)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.48 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.20 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.15 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.64 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 13.8 Hz, 1H),m/z (esi) M+ 1 =  479.1。實例 42
Figure 02_image253
( R )- 1 - 胺基 - 1 '-( 6 -(( 3 - 氯 - 2 -( 甲胺基 ) 吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 1 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 2 , 4 '- 哌啶 ]- 5 - 甲腈
根據實例41製備(R )-1-胺基-1'-(6-((3-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-5-甲腈(10 mg，9%產率)，在步驟B中收集第二溶離峰。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.49-3.34 (m, 3H), 3.31-3.17 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.30 (s, 2H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H),m/z (esi) M+ 1 = 479.1。實例 43
Figure 02_image255
( R )- 1 '-( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氯吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 3 - 甲氧基 - 5 , 7 - 二氫螺 [ 環戊并 [ b ] 吡啶 - 6 , 4 '- 哌啶 ]- 5 - 胺
步驟A：將三乙胺(0.74 mL，5.0 mmol)添加至3-甲氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺鹽酸鹽(418 mg，1.37 mmol)於二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌20分鐘。添加3,6-二溴-1,2,4-三嗪(249 mg，1.05 mmol)且在室溫下攪拌2小時。將反應物在50℃下加熱1小時。將溶劑濃縮至乾，且用Et2 O洗滌，得到呈固體狀之1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(410 mg，粗物質)。粗物料不經純化即用於下一步驟。m/z (esi) M+ 1 = 391.1。
步驟B：將2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鈉(93 mg，0.511 mmol)添加至1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(100 mg，0.256 mmol)於正丁醇(2.0 mL)中之攪拌溶液中，且在120℃下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且添加2-胺基-3-氯吡啶-4-硫醇鈉(93 mg，0.51 mmol)且在120℃下攪拌16小時。將反應物減壓濃縮且用Et2 O洗滌。將粗物質與另一批(S )-1'-(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(100 mg)混合，且藉由對掌性HPLC (Chiralpak IG (21.0×250 mm)，5 µ，DCM/EtOH/異丙胺40/60/0.1，9.0毫升/分鐘)純化。收集第一溶離峰，得到呈固體狀之(S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(12 mg，5%三步產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.77-4.66 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 4H)。實例 44
Figure 02_image257
( S )- 1 '-( 6 -(( 2 - 胺基 - 3 - 氯吡啶 - 4 - 基 ) 硫基 )- 1 , 2 , 4 - 三嗪 - 3 - 基 )- 3 - 甲氧基 - 5 , 7 - 二氫螺 [ 環戊并 [ b ] 吡啶 - 6 , 4 '- 哌啶 ]- 5 - 胺
根據實例43製備(S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲氧基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(5 mg，5%兩步產率)，收集呈固體狀之第二溶離峰。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.84-4.64 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.06 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 2H);m/z (esi) M+ 1 = 471.1。
根據以上程序使用適當起始物質及中間物製備表4中之以下化合物。表 4
實例編號 結構 名稱 製備 MS
45
Figure 02_image259
 (S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-6-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例17 454.1
46
Figure 02_image261
 (R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例17 474.1
47
Figure 02_image263
 (R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-6-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例17 454.1
48
Figure 02_image265
 (S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-4-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例17 454.1
49
Figure 02_image267
 (R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-4-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例17 454.1
50
Figure 02_image269
 (S )-1'-(6-((2,3-二甲基吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例18 419.2
51
Figure 02_image271
 (S )-1'-(6-((3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例18 493.1
52
Figure 02_image273
 (S )-1'-(6-((2-胺基-3-溴吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例18 486.1
53
Figure 02_image275
 (S )-1'-(6-((3-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例18 454.2
54
Figure 02_image277
 (S )-1'-(6-((3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例18 439.1
55
Figure 02_image279
 (S )-1'-(6-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例18 455.2
56
Figure 02_image281
 (3S ,4S )-8-(6-((6-胺基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 實例21 442.2
57
Figure 02_image283
 (R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-甲基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺 實例24 461.1
58
Figure 02_image285
 (S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺 實例24 447.1
59
Figure 02_image287
 (R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例24 454.1
60
Figure 02_image289
 (R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-甲基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺 實例24 455.2
61
Figure 02_image291
 (S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-甲基-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺 實例24 461.1
62
Figure 02_image293
 (S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5-甲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例24 455.1
63
Figure 02_image295
 (R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-6-氯-5-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例24 504.1
64
Figure 02_image297
 (S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-6-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例24 474.1
65
Figure 02_image299
 (S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-氯-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺 實例24 475.1
66
Figure 02_image301
 (S )-1-(4-((3-(5-胺基-5,7-二氫螺[環戊并[b ]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-1,2,4-三嗪-6-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-醇 實例17 524.3
67
Figure 02_image303
 (S )-1'-(6-((1H -吲唑-3-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例25 430.2
68
Figure 02_image305
 (S )-1'-(6-(咪唑并[1,2-a ]嘧啶-3-基硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例26 431.2
69
Figure 02_image307
 (S )-1'-(6-((1H -吲哚-3-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例26 429.2
70
Figure 02_image309
 (S )-1'-(6-((2,3-二氫-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例27 432.2
71
Figure 02_image311
 (S )-1'-(6-(咪唑并[1,2-a ]吡啶-3-基硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例27 430.2
72
Figure 02_image313
 (S )-1'-(6-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)氧基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例28 414.2
73
Figure 02_image315
 (S )-1'-(6-((1-甲基-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例30 444.2
74
Figure 02_image317
 (S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-d-1-胺 實例17 442.1
75
Figure 02_image319
 (R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-d-1-胺 實例17 442.1
76
Figure 02_image321
 1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊并[d ]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺 實例17 483.0
77
Figure 02_image323
 (S )-1'-(6-(4-氟苯氧基)吡啶并[2,3-b ]吡嗪-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例17 443.1
78
Figure 02_image325
 (1'S)-8-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1',3'-二氫-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,2'-茚]-1'-胺 實例17 466.1
79
Figure 02_image327
 (S )-1'-(6-苯基-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例31 358.2
80
Figure 02_image329
 (S )-1'-(6-(3-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例31 392.1
81
Figure 02_image331
 (S )-1'-(6-苯氧基-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例32 374.2
82
Figure 02_image333
 (R )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例35 474.1
83
Figure 02_image335
 (S )-2-((4-((3-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-1,2,4-三嗪-6-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)胺基)乙-1-醇 實例17 484.5
84
Figure 02_image337
 (S )-1'-(6-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺 實例6 470.2
應理解，所列舉之實施例並不意欲將本發明限於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物，其可包括在如由申請專利範圍所界定之本發明範疇內。因此，前述說明書被視為僅說明本發明之原理。
Figure 109111284-A0101-11-0002-3

Claims (33)

  1. 一種化合物，其選自式I：
    Figure 109111284-A0305-02-0187-1
     或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽，其中：L1選自S；R1選自氫及甲基；R2選自(a)5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中一個氮雜原子可經氧取代以形成氧化物，(b)8至10員雙環環烷基，(c)10員雙環芳基，(d)9至10員雙環雜環，其中該雜環含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，及(e)9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雜芳基、雙環環烷基、雙環芳基、雙環雜環及雙環雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素；氰基；側氧基(oxo)；視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的C1-C3烷基；C3-C6環烷基；視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的C1-C3烷氧基；NHRa；及視情況經1至3個選自鹵素、氰基及OH之基團取代的3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子；R3選自由以下組成之群：
    Figure 109111284-A0305-02-0188-2
     X10係CR9或O，X11係CH2或O，其中X10及X11中僅一者可為O；R4及R5獨立地選自氫及C1-C3烷基；R6選自由以下組成之群：氫、OH，及視情況經OH基團取代之C1-C3烷基，或R6及R9與其所連接之原子一起形成6員芳基或5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該芳基及雜芳基視情況經1或2個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基；R7及R8係氫，或R7及R8與其所連接之原子一起形成乙基橋，使得R3係氮雜雙環；R99係氫或氘；x係1或2；y係0或1；且Ra係氫，或視情況經1至3個選自OH、甲氧基、鹵素及氰基之基團取代的C1-C4烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1選自氫； R2選自(a)5至6員雜芳基，其中該雜芳基含有一至四個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雜芳基視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：鹵素、視情況經1至3個鹵基取代之C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、NHRa及視情況經OH基團取代之3至6員雜環，其中該雜環含有一或兩個選自氮及氧之雜原子；(b)8至10員雙環部分不飽和環烷基；(c)9至10員雙環部分不飽和雜環，其中該雜環含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該雜環視情況經一至三個選自鹵素及側氧基之基團取代；(d)9至10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基含有一至三個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及硫，其中該雙環雜芳基視情況經1至3個選自鹵素及C1-C3烷基之基團取代；或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1係氫。
  4. 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2選自由以下組成之群：2-胺基-3-氯吡啶-4-基、2,3-二氯吡啶-4-基、3-氯-2-甲基吡啶-4-基、3-氯-2-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-4-基、3-氯-2-(甲胺基)吡啶-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2-胺基-3-環丙基吡啶-4-基、2-胺基-5-氯吡啶-4-基、3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基、3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基、6-胺基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-胺基-3-溴吡啶-4-基、6-胺基吡啶-3-基、2-胺基-3-氟吡啶-4-基、3-氯-2-((2-氰基-2-甲基丙基)胺基)吡啶-4-基、2-胺基-3-氯-1-氧離子基(oxido)吡啶-4-基、3- 氯-2-((2-羥乙基)胺基)吡啶-4-基、雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基、3,3-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基、1H-吲唑-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基、異喹啉-5-基及1H-吲哚-3-基。
  5. 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3選自由以下組成之群：
    Figure 109111284-A0305-02-0190-3
    Figure 109111284-A0305-02-0191-5
  6. 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自由下列所組成之群：
    Figure 109111284-A0305-02-0192-6
    Figure 109111284-A0305-02-0193-7
    Figure 109111284-A0305-02-0194-8
    Figure 109111284-A0305-02-0195-9
    Figure 109111284-A0305-02-0196-10
    Figure 109111284-A0305-02-0197-11
     或其立體異構物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之化合物或其互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自：
    Figure 109111284-A0305-02-0198-12
  8. 一種化合物：
    Figure 109111284-A0305-02-0199-13
     及其互變異構體、水合物及醫藥學上可接受之鹽。
  9. 一種化合物：
    Figure 109111284-A0305-02-0199-14
     及其互變異構體、水合物及醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種化合物：
    Figure 109111284-A0305-02-0199-15
     及其互變異構體及醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至10中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至10中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  13. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療過度增殖性疾病之藥劑。
  14. 如請求項1至10中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  15. 如請求項1至10中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於療法。
  16. 如請求項1至10中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療過度增殖性疾病。
  17. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於抑制SHP2蛋白質酪胺酸磷酸酶活性之藥劑。
  18. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療過度增殖性病症或減輕過度增殖性病症之嚴重程度的藥劑。
  19. 如請求項18之用途，其中過度增殖性疾病選自由以下組成之群：黑素瘤、幼年型骨髓單核球性白血病、神經母細胞瘤、費城(Philadelphia)染色體陽性慢性骨髓性白血病、費城染色體陽性急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生性腫瘤(諸如真性多紅血球症、原發性血小板增多症及原發性骨髓纖維化)、乳癌、肺癌、肝癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、神經膠母細胞瘤、退行性(anaplastic)大細胞淋巴瘤、甲狀腺癌及類施皮茨腫瘤(spitzoid neoplasms)。
  20. 如請求項18之用途，其中過度增殖性疾病選自由以下組成之群：神經纖維瘤及努南氏(Noonan)症候群。
  21. 如請求項18之用途，其中該藥劑進一步包含至少一種用於治療或改善過度增殖性病症之其他化學治療劑，或與該其他化學治療劑共同投與。
  22. 如請求項21之用途，其中該其他化學治療劑選自由以下組成之群：曲美替尼(trametinib)、畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、恩拉非尼(encorafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、 達拉非尼(dabrafenib)、勞拉替尼(lorlatinib)、克卓替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾樂替尼(alectinib)及布加替尼(brigatinib)。
  23. 如請求項21之用途，其中該其他化學治療劑為恩拉非尼(encorafenib)。
  24. 如請求項21之用途，其中該其他化學治療劑為畢尼替尼(binimetinib)。
  25. 如請求項21之用途，其中該其他化學治療劑為勞拉替尼(lorlatinib)。
  26. 如請求項18之用途，其中過度增殖性疾病為結腸直腸癌。
  27. 如請求項26之用途，其中該藥劑進一步包含或與用於治療該結腸直腸癌之至少一者其他化學治療劑共同投與。
  28. 如請求項27之用途，其中該其他化學治療劑選自由以下組成之群：曲美替尼(trametinib)、畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、恩拉非尼(encorafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、勞拉替尼(lorlatinib)、克卓替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾樂替尼(alectinib)及布加替尼(brigatinib)。
  29. 如請求項27之用途，其中該其他化學治療劑為恩拉非尼(encorafenib)。
  30. 如請求項18之用途，其中過度增殖性疾病為肺癌。
  31. 如請求項30之用途，其中該藥劑進一步包含或與用於治療該結腸直腸癌之至少一者其他化學治療劑共同投與。
  32. 如請求項31之用途，其中該其他化學治療劑選自由以下組成之群：曲美替尼(trametinib)、畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、恩拉非尼(encorafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、勞拉替尼(lorlatinib)、克卓替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾樂替尼(alectinib)及布加替尼(brigatinib)。
  33. 如請求項31之用途，其中該其他化學治療劑為勞拉替尼(lorlatinib)。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
CR20210501A (es) * 2019-04-02 2021-11-02 Array Biopharma Inc Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
TW202227460A (zh) 2020-09-15 2022-07-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2022206684A1 (zh) * 2021-03-31 2022-10-06 南京明德新药研发有限公司 一系列含Se的吡嗪类化合物及其应用
TWI825637B (zh) 2021-03-31 2023-12-11 美商輝瑞股份有限公司 啶－１，６（２ｈ，７ｈ）－二酮
WO2022208408A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Array Biopharma Inc. Crystalline form of a shp2 inhibitor
TW202309053A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN115960109B (zh) * 2021-05-31 2024-06-25 药雅科技(上海)有限公司 稠环类shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用
TW202244049A (zh) * 2021-05-12 2022-11-16 大陸商藥雅科技（上海）有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑的製備及其應用
WO2023282702A1 (ko) 2021-07-09 2023-01-12 주식회사 카나프테라퓨틱스 Shp2 억제제 및 이의 용도
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN118076592A (zh) * 2021-10-14 2024-05-24 北京泰德制药股份有限公司 Shp2抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023180898A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Array Biopharma Inc. Crystalline salt form of a shp2 inhibitor
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN115177622B (zh) * 2022-07-19 2024-09-17 中南大学湘雅二医院 多个化合物在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015107495A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag N-azaspirocycloalkane substituted n-heteroaryl compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2015107494A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
WO2015107493A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
WO2018013597A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
WO2018172984A1 (en) * 2017-03-23 2018-09-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US7834178B2 (en) 2006-03-01 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Triazine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
CA2852060A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Array Biopharma Inc. Polymorphs of arry-380, a selective herb2 inhibitor and pharmaceutical compositions containing them
CN105143200B (zh) 2012-08-27 2018-10-16 阵列生物制药公司 用于治疗过度增殖性疾病的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
DK3053923T3 (en) 2013-09-30 2018-07-23 Korea Res Inst Chemical Tech TRIAZOLOPYRAZINE DERIVATIVES AS TYROSIN KINASE INHIBITORS
ES2741746T3 (es) 2015-06-19 2020-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
ES2824576T3 (es) 2015-06-19 2021-05-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
ES2805232T3 (es) 2015-06-19 2021-02-11 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
AU2017274199B2 (en) 2016-05-31 2021-09-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
WO2017211303A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
KR102457146B1 (ko) 2016-06-14 2022-10-19 노파르티스 아게 Shp2의 활성을 억제하기 위한 화합물 및 조성물
US11529347B2 (en) 2016-09-22 2022-12-20 Relay Therapeutics, Inc. SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2018081091A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
MX2019008695A (es) 2017-01-23 2019-09-11 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos como inhibidores alostericos de shp2.
CA3051054A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
EP3630770B1 (en) 2017-05-26 2024-08-28 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
JP7356414B2 (ja) 2017-09-07 2023-10-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド がんを治療するためのｓｈｐ２阻害剤組成物および方法
CN111201223B (zh) 2017-09-11 2024-07-09 克鲁松制药公司 SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂
WO2019067843A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Relay Therapeutics, Inc. PYRAZOLO [3,4-B] PYRAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PHOSPHATASE SHP2
JP2020536881A (ja) 2017-10-12 2020-12-17 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としてのピリジン、ピラジンおよびトリアジン化合物
CN111433205B (zh) 2017-12-15 2024-01-19 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的多环化合物
US11426422B2 (en) 2018-01-30 2022-08-30 Research Development Foundation SHP2 inhibitors and methods of use thereof
TW201940167A (zh) 2018-03-21 2019-10-16 美商新標利亞治療藥物公司 Shp2抑制劑及其用途
WO2019183364A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW202003471A (zh) 2018-03-21 2020-01-16 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
JP2021534124A (ja) 2018-08-10 2021-12-09 ナビール ファーマ，インコーポレイティド 癌治療用ｐｔｐｎ１１（ｓｈｐ２）阻害剤としての６−（４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチルピリミジン−４（３ｈ）−オン誘導体及び関連化合物
WO2020063760A1 (en) * 2018-09-26 2020-04-02 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
BR112021005733A2 (pt) 2018-10-17 2021-07-27 Array Biopharma Inc. inibidores de proteína tirosina fosfatase
CR20210501A (es) * 2019-04-02 2021-11-02 Array Biopharma Inc Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015107495A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag N-azaspirocycloalkane substituted n-heteroaryl compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2015107494A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
WO2015107493A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
WO2018013597A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
WO2018172984A1 (en) * 2017-03-23 2018-09-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors

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MX2021012122A (es) 2021-11-03
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