JP2022527796A - タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤 - Google Patents

タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容できる塩が提供され、これらは、過剰増殖性疾患の処置に有用である。哺乳動物の細胞におけるそのような疾患、または関連する病態の、インビトロ、インサイチュおよびインビボ診断、予防または処置のために、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容できる塩を使用する方法が開示される。【化１】TIFF2022527796000142.tif6659

Description

本発明は、ＳＨＰ２を阻害し、過剰増殖性および新生物疾患を処置するために有用である、化合物に関する。本発明はさらに、がんまたは過剰増殖性疾患を本発明の化合物で処置するための方法に関する。
ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされるＳｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメインを含有するタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）である。ＳＨＰ２は、増殖、分化、細胞周期維持および移動を含む複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、幅広い受容体チロシンキナーゼおよび他のシグナル伝達物質の下流のがん生物学における主要なシグナリングカスケードであるＲａｓ／ＥＲＫ１／２経路の完全活性化に必要である。ＳＨＰ２は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＪＮＫおよびＮＦ－κＢシグナリングを促進することも示されてきており、これらは種々のヒトがんにも関連する。ＳＨＰ２は、腫瘍性タンパク質である。Ｆｒａｎｋｓｏｎ，Ｒｏｃｈｅｌｌｅら「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ．」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．第７７巻、第２１号（２０１７）：５７０１～５７０５頁。Ｆｅｄｅｌｅ，Ｃａｒｍｉｎｅら「ＳＨＰ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＭＥＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｄｅｌｓ．」Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．第８巻、第１０号（２０１８）：１２３７～４９頁。Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｊ．ら「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＳＨＰ２ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｃｙｃｌｉｎｇ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＲＡＳ，ＲＡＳ－ＧＴＰ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＢＲＡＦ ａｎｄ ＮＦ１ ｌｏｓｓ．」ｂｉｏＲｘｉｖ １８８７３０；ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／１８８７３０を参照されたい。
したがって、ＳＨＰ２の低分子阻害剤は、例えば、黒色腫、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性新生物（真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症等）、乳がん、肺がん、肝臓がん、結腸直腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部の扁平上皮細胞癌、膠芽細胞腫、未分化大細胞型リンパ腫、甲状腺癌、スピッツ様新生物（ｓｐｉｔｚｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍ）、ならびに、神経線維腫症およびヌーナン症候群等の、広範囲のがんを処置するために有用であろう。
ＳＨＰ２阻害剤は公知であり、例えば、ＷＯ２０１５／１０７４９３、ＷＯ２０１５／１０７４９４、ＷＯ２０１５／１０７４９５、ＷＯ２０１６／２０３４０４、ＷＯ２０１６／２０３４０５、ＷＯ２０１６／２０３４０６、ＷＯ２０１７／２１０１３４、ＷＯ２０１７／２１１３０３、ＷＯ２０１７／２１６７０６、ＷＯ２０１８／０１３５９７、ＷＯ２０１８／０５７８８４、ＷＯ２０１８／０８１０９１、ＷＯ２０１８／１３６２６４、ＷＯ２０１８／１３６２６５、ＷＯ２０１８／１７２９８４およびＷＯ２０１９／０５１４６９を参照されたい。しかしながら、化合物を承認薬に発展させることには困難があることが周知である。ＤｉＭａｓｉ，Ｊｏｓｅｐｈ Ａ．「Ｓｕｃｃｅｓｓ ｒａｔｅｓ ｆｏｒ ｎｅｗ ｄｒｕｇｓ ｅｎｔｅｒｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ．」Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．第５８巻、第１号（１９９５）：１～１４頁。Ｓｃａｎｎｅｌｌ，ＪＷ、Ｂｏｓｌｅｙ Ｊ．「Ｗｈｅｎ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｂｅａｔｓ Ｑｕａｎｔｉｔｙ：Ｄｅｃｉｓｉｏｎ Ｔｈｅｏｒｙ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ Ｃｒｉｓｉｓ．」ＰｌｏＳ ＯＮＥ １１（２）（２０１６）：ｅ０１４７２１５．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１４７２１５。
がんおよび過剰増殖性状態に使用され得る新たな新規の治療剤が継続して必要である。新たな医薬化合物の設計および開発が必須である。
より具体的には、一態様は、式Ｉの化合物：
Figure 2022527796000002
 またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩［式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書において定義されている通りである］を提供する。
別の態様は、治療有効分量の式Ｉに従う化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することによって、過剰増殖性障害を処置するための方法を提供する。化合物は、単独で投与されてよく、または少なくとも１つの他の抗過剰増殖性もしくは化学療法化合物と共投与されてもよい。
別の態様は、細胞においてＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害する方法であって、ＳＨＰ２キナーゼ活性を減衰させるまたは排除するために有効な量の式Ｉに従う化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩で、細胞を処理するステップを含む、方法を提供する。
別の態様は、ＳＨＰ２によって変調される疾患または障害を処置するまたは予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法を提供する。そのような疾患および障害の例は、がん等の過剰増殖性障害を含むがこれらに限定されない。
別の態様は、がんを処置するまたは予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を、単独でまたは抗がん特性を有する１つもしくは複数の追加の化合物と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様は、哺乳動物における過剰増殖性疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を哺乳動物に投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様は、過剰増殖性疾患の処置用の医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
別の態様は、過剰増殖性疾患の処置において使用するための、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を提供する。
別の態様は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、賦形剤または添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。
別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。式のある特定の化合物は、式の他の化合物のための中間体として使用され得る。
別の態様は、本明細書において記述されている化合物を調製するためのプロセス、その分離方法および精製方法を含む。
ここで、ある特定の実施形態を詳細に参照し、その例は添付の構造および式において例証される。列挙される実施形態について記述するが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定することを意図したものではないことが理解されるであろう。それどころか、本発明は、請求項によって定義される通りの本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正物および同等物を網羅することが意図されている。当業者ならば、本発明の実践において使用され得る、本明細書において記述されているものと同様または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記述されている方法および材料に決して限定されない。定義されている用語、用語の用法、記述されている技術等を含むがこれらに限定されない組み込まれた文献および同様の資料の１つまたは複数が、本出願と異なるまたは矛盾する場合には、本出願が優先するものとする。
定義
語句「ａ」または「ａｎ」実体は、本明細書において使用される場合、その実体の１つまたは複数を指し、例えば、化合物は、１つもしくは複数の化合物または少なくとも１つの化合物を指す。そのため、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数の」および「少なくとも１つの」は、本明細書において交換可能に使用され得る。
語句「本明細書において定義されている通り」は、発明を実施するための形態または最も広い特許請求の範囲において提供される通りの各群についての最も広い定義を指す。以下で提供されるすべての他の実施形態では、各実施形態において存在することができ、明示的に定義されていない置換基は、発明を実施するための形態において提供される最も広い定義を保持する。
本明細書において使用される場合、移行句であっても請求項の本文であっても、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」および「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンエンド型の意味を有するものとして解釈されるべきである。すなわち、該用語は、語句「少なくとも～を有する」または「少なくとも～を含む」と同義に解釈されるべきである。プロセスの文脈において使用される場合、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、プロセスが、少なくとも挙げられているステップを含むが追加のステップを含み得ることを意味する。化合物または組成物の文脈で使用される場合、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、化合物または組成物が、少なくとも挙げられている特色または成分を含むが、追加の特色または成分も含み得ることを意味する。加えて、語「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、本明細書においておよび下記の特許請求の範囲において使用される場合、記載されている特色、整数、成分またはステップの存在を特定することが意図されているが、１つまたは複数の他の特色、整数、成分、ステップまたはそれらの群の存在も追加も除外しない。
用語「独立して」は、本明細書において、同じ化合物内における同じまたは異なる定義を有する変数の存在または非存在にかかわらず、変数がいずれか１つの事例において適用されることを指し示すために使用される。故に、Ｒ”が２回現れ、「独立して炭素または窒素」として定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であることができる、両方のＲ”が窒素であることができる、または一方のＲ”が炭素であり他方が窒素であることができる。
本発明において用いられているまたは特許請求されている化合物を描写および記述している任意の部分または式において任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）が１回を超えて出現する場合、出現ごとのその定義は、他のすべての出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような化合物が安定化合物をもたらす場合のみ、容認できる。
用語「任意選択の」または「～していてもよい」は、本明細書において使用される場合、その後に記述されている事象または状況が起こり得るが必ずしも起こるとは限らないこと、ならびに、該記述が、事象または状況が起こる事例および起こらない事例を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分が水素または置換基を組み込んでいてよいことを意味する。
用語「約」は、本明細書において、およそ、辺り、大体、または前後を意味するために使用される。用語「約」が数値範囲と併せて使用される場合、それは、明記されている数値の上下の境界を延長することによってその範囲を修正する。概して、用語「約」は、本明細書において、記載されている値の上下の数値を２０％の分散だけ修正するために使用される。
本明細書において使用される場合、変数についての数値範囲の列記は、本発明がその範囲内の値のいずれかに等しい変数を用いて実践され得ることを伝えるように意図されている。故に、本質的に不連続である変数について、変数は、範囲の終点を含む数値範囲の任意の整数値に等しいものであり得る。同様に、本質的に連続的である変数について、変数は、範囲の終点を含む数値範囲の任意の実数値に等しいものであり得る。例として、０から２の間の値を有するとして記述されている変数は、本質的に不連続である変数について、０、１または２であることができ、本質的に連続的である変数について、０．０、０．１、０．０１、０．００１、または任意の他の実数値であることができる。
式Ｉの化合物は、互変異性を呈する。互変異性化合物は、２つ以上の相互変換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、２個の原子間の共有結合している水素原子の移動から生じる。互変異性体は、概して、平衡状態で存在し、その化学的および物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を通例は生成する個々の互変異性体を単離しようと試みる。平衡の位置は、分子内の化学的特色に依存する。例えば、アセトアルデヒド等の多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンにおいては、ケト形態が優勢であり、一方、フェノールにおいては、エノール形態が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体は、ケト／エノール（－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－⇔－Ｃ（－ＯＨ）＝ＣＨ－）、アミド／イミド酸（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－⇔－Ｃ（－ＯＨ）＝Ｎ－）およびアミジン（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＨ－⇔－Ｃ（－ＮＨＲ）＝Ｎ－）互変異性体を含む。後者の２つは、ヘテロアリールおよびヘテロ環式環において特に一般的であり、本発明は、化合物のすべての互変異性形態を包括する。
式Ｉの化合物の一部は、１つまたは複数のキラル中心を含有し得、したがって、２つ以上の立体異性形態で存在し得ることが、当業者には分かるであろう。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体および１つの鏡像異性体が富化されている混合物、および２つのキラル中心がある場合にはジアステレオマー、ならびに、特定のジアステレオマーで部分的に富化されている混合物は、本発明の範囲内である。本発明は、式Ｉの化合物のすべての個々の立体異性体（例えば、鏡像異性体）、ラセミ混合物または部分的に分割された混合物、および、適切な場合、その個々の互変異性形態を含む。
式Ｉの化合物は、塩基性中心を含有してよく、好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。無機酸の塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩およびリン酸水素塩を含む。有機酸の塩の例は、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、べシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カンシル酸塩、ＤおよびＬ－乳酸塩、ＤおよびＬ－酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グロクロン酸塩、２－ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩ならびにパモ酸塩を含む。好適な塩についての総説は、Ｂｅｒｇｅ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｍ．ら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６６巻、第１号（１９７７）：１～１９、およびＰａｕｌｅｋｕｈｎ，Ｇ．Ｓｔｅｆｆｅｎら「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ．」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第５０巻、第２６号（２００７）：６６６５～６６７２を参照されたい。
本明細書において使用される技術的および科学的用語は、別段の定義がない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味を有する。ここで、当業者に公知である種々の方法論および資料を参照する。薬理学の一般原理を明記している標準参考図書は、Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊｏｅｌ Ｇｒｉｆｆｉｔｈら、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、２００１を含む。これらの化合物を調製する際に使用される出発材料および試薬は、概して、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）等の商業的供給業者から入手可能であるか、または参考文献に明記されている手順に準拠して、当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。下記の記述および実施例において参照する材料、試薬等は、別段の注記がない限り、商業的供給源から取得可能である。一般的合成手順は、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．第１～２３巻、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ １９６７～２００６版（Ｗｉｌｅｙ ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）ウェブサイトを介しても入手可能）；ＬａＲｏｃｋ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、１９９９；Ｂ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ編、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．第１～９巻、Ｏｘｆｏｒｄ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ １９９１；Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｏｘｆｏｒｄ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ １９８４；Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ．Ｏｘｆｏｒｄ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ １９９６；ならびにＰａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．編、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．第１～４０巻、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ １９９１等の専門書において記述されており、当業者によく知られているであろう。
用語「アルキル」は、炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカルを含む。一部のアルキル部分、例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）およびブチル（「Ｂｕ」）が略されており、化合物の特異的異性体、例えば、１－プロピルまたはｎ－プロピル（「ｎ－Ｐｒ」）、２－プロピルまたはイソプロピル（「ｉ－Ｐｒ」）、１－ブチルまたはｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）、２－メチル－１－プロピルまたはイソブチル（「ｉ－Ｂｕ」）、１－メチルプロピルまたはｓ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）、１，１－ジメチルエチルまたはｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）等を指定するためにさらなる略語が使用される。略語は、時に、元素の略語および化学構造と併せて使用され、例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）である。ある特定の実施形態では、アルキルは、Ｃ１～１０アルキルである。ある特定の実施形態では、アルキルは、Ｃ１～６アルキルである。
本出願全体を通して使用される追加の略語は、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）、アセテート（「Ａｃ」）およびメシレート（「Ｍｓ」）を含み得る。
用語「ＢＯＣ」または「ｂｏｃ」または「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル保護基を意味する。
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカルも含む。
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して結合しているアルキル置換基を意味する。非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシを含む。
用語「二環式」は、本明細書において使用される場合、６から１０個の炭素原子を含有し、その中で２つの環が縮合している、スピロ縮合しているまたは架橋構造を形成する、二環式一価炭化水素基を意味する。ヘテロ環またはヘテロアリールを修飾するために使用される場合、二環式基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し得る。
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも３個の炭素原子を含有する式－ＣｎＨ（２ｎ－１）の環式一価炭化水素基を意味する。非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、フェニルまたはナフタレニルを意味する。
用語「ヘテロ環」および「ヘテロ環式」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、４から７員飽和または部分不飽和環を意味する。ある特定の事例では、これらの用語は、５および６員環のみを含む「５から６員ヘテロ環式」等、具体的にさらに限定され得る。
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、５から６員芳香族環を意味する。ある特定の事例では、これらの用語は、５から６員ヘテロアリール等、具体的にさらに限定され得、ここで、ヘテロアリールは、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する。当業者に周知のように、ヘテロアリール環は、それらの全炭素対応物よりも少ない芳香族の特徴を有する。故に、本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族の特徴を有することのみを必要とする。そのようなヘテロアリール基は、環炭素原子を介して、または、原子価が許せば、環窒素原子を介して結合され得る。
用語「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
環系に引き込まれる（異なった頂点で接続されているのとは対照的に）結合は、該結合が、好適な環原子のいずれかと結合していてよいことを指し示す。結合を横切る波線
Figure 2022527796000003
 は、結合点を指し示す。
用語「処置する」または「処置」は、治療的、防御的、緩和的または予防的措置を指す。有益なまたは所望の臨床結果は、検出可能か検出不可能かにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および緩解（部分的か全体的かにかかわらず）を含むがこれらに限定されない。「処置」は、処置を受けていない場合の予想される生存期間と比較して長い生存期間を意味することもできる。処置を必要とする人々は、状態もしくは障害を既に持つ人々、ならびに、状態もしくは障害を有しやすい人々または状態もしくは障害が予防されるべき人々を含む。
語句「治療有効量」または「有効量」は、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与した場合に、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置するもしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減衰させる、改善するもしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書において記述されている特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防するもしくは遅延させるために十分な、本明細書において記述されている化合物の量を意味する。そのような量に対応するであろう化合物の量は、特定の化合物、病状およびその重症度、処置を必要とする哺乳動物の同定（例えば、重量）等の要因に応じて変動することになるが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定することができる。
用語「がん」および「がん性」は、典型的には異常なまたは無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理的条件を指すまたは記述する。「腫瘍」は、１個または複数のがん性細胞を含む。がんの例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ系悪性腫瘍を含むがこれらに限定されない。そのようながんのより特定の例は、扁平上皮細胞がん（例えば、上皮扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）または胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）または腎臓（ｒｅｎａｌ）がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫を含む皮膚がん、ならびに頭頸部がんを含む。
語句「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の原料および／またはそれにより処置されている哺乳動物と、化学的におよび／または毒物学的に適合することを指し示す。
語句「薬学的に許容できる塩」は、本明細書において使用される場合、本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる有機または無機塩を指す。
本明細書において記述されている化合物は、必ずしも薬学的に許容できる塩とは限らないそのような化合物の他の塩も含み、それらは、本明細書において記述されている化合物を調製するおよび／もしくは精製するためならびに／または本明細書において記述されている化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用となり得る。
用語「哺乳動物」は、本明細書において記述されている疾患を有するまたはそれを発病するリスクがある温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むがこれらに限定されない。
ＳＨＰ２阻害剤
本明細書で提供されるのは、ＳＨＰ２によって変調される疾患、状態および／または障害の処置において潜在的に有用である、化合物およびその医薬製剤である。
本発明は、新たなクラスのトリアジン化合物に関する。本発明は、それらの化合物および調製において使用される中間体の調製、化合物を含有する組成物、ならびにがん等の過剰増殖性および新生物疾患を処置することを含む化合物の使用にも関する。
一実施形態は、式Ｉの化合物：
Figure 2022527796000004
 またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩［式中、
Ｌ１は、直接結合、Ｓ、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＳｅから選択され、
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ２は、（ａ）フェニル、（ｂ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ここで、１個の窒素ヘテロ原子は、酸素で置換されてオキシドを形成していてよい、５から６員ヘテロアリール、（ｃ）８～１０員二環式シクロアルキル、（ｄ）１０員二環式アリール、（ｅ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する９～１０員二環式ヘテロ環、ならびに（ｆ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する９～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、フェニル、ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式アリール、二環式ヘテロ環および二環式ヘテロアリールは、ハロゲン；シアノ；オキソ；ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル；Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ；ＮＨＲａ；ならびに、ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）からなる群から選択される、１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、
Figure 2022527796000005
 からなる群から選択され、
Ｘ１０は、ＣＲ９またはＯであり、
Ｘ１１は、ＣＨ２またはＯであり、ここで、Ｘ１０およびＸ１１の一方のみがＯであってよく、
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ＯＨ、およびＯＨ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールまたは５から６員ヘテロアリールを形成し、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、水素であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、
Ｒ９９は、水素または重水素であり、
ｘは、１または２であり、
ｙは、０または１であり、
Ｒａは、水素、またはＯＨ、メトキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである］
を提供する。
ある特定の実施形態では、
Ｌ１が、直接結合、Ｓ、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＳｅから選択され、
Ｒ１が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ２が、（ａ）１または２個のハロゲン基で置換されていてもよいフェニル、（ｂ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、１から３個のハロゲン基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ＮＨＲａ、およびＯＨ基で置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）から選択される、１または２個の置換基で置換されていてもよい、５から６員ヘテロアリール、（ｃ）８～１０員二環式部分不飽和シクロアルキル、（ｄ）窒素、酸素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲンおよびオキソから選択される１から３個の基で置換されていてもよい、９～１０員二環式部分不飽和ヘテロ環、（ｅ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１から３個の基で置換されていてもよい、９～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３が、
Figure 2022527796000006
 からなる群から選択され、
Ｘ１０が、ＣＲ９またはＯであり、
Ｘ１１が、ＣＨ２またはＯであり、ここで、Ｘ１０およびＸ１１の一方のみがＯであってよく、
Ｒ４およびＲ５が、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｒ６が、水素、ＯＨ、およびＯＨ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ６およびＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールまたは５から６員ヘテロアリールを形成し、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８が、水素であるか、または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、
Ｒ９９が、水素または重水素であり、
ｘが、１または２であり、
ｙが、０または１であり、
Ｒａが、水素、またはＯＨおよびシアノから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、
式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩が提供される。
ある特定の実施形態では、
Ｌ１が、直接結合、Ｓ、ＣＨ２、ＯおよびＮＨから選択され、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、（ａ）１または２個のハロゲン基で置換されていてもよいフェニル、（ｂ）１個の窒素ヘテロ原子を含有し、ハロゲン、１から３個のハロゲン基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ＮＨＲａ、およびＯＨ基で置換されていてもよい６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）から選択される、１または２個の置換基で置換されていてもよい、５から６員ヘテロアリール、（ｃ）８～１０員二環式部分不飽和シクロアルキル、（ｄ）２または３個の窒素ヘテロ原子を含有し、ハロゲンおよびオキソから選択される１から３個の基で置換されていてもよい、９員二環式部分不飽和ヘテロ環、ならびに（ｅ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１個の基で置換されていてもよい、９～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３が、
Figure 2022527796000007
 からなる群から選択され、
Ｘ１０が、ＣＲ９またはＯであり、
Ｘ１１が、ＣＨ２またはＯであり、ここで、Ｘ１０およびＸ１１の一方のみがＯであってよく、
Ｒ４およびＲ５が、水素およびメチルから独立して選択され、
Ｒ６が、メチルであるか、または
Ｒ６およびＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールまたは５から６員ヘテロアリールを形成し、ここで、ヘテロアリールは、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、メトキシおよびシアノからなる群から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８が、水素であるか、または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、
Ｒ９９が、水素または重水素であり、
ｘが、１または２であり、
Ｒａが、水素、またはＯＨおよびシアノから選択される１個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、
式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩が提供される。
ある特定の実施形態では、
Ｌ１が、直接結合、Ｓ、ＣＨ２、ＯまたはＮＨから選択され、
Ｒ１が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ２が、フェニル、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から６員ヘテロアリール、１０員二環式アリール、および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する９～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、フェニル、ヘテロアリール、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールは、ハロゲン；シアノ；ハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）；ＮＨＲａ；およびハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）からなる群から選択される、１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、
Figure 2022527796000008
 からなる群から選択され、
Ｘ１０が、ＣＲ９またはＯであり、
Ｒ４およびＲ５が、水素およびメチルから独立して選択され、
Ｒ６が、水素、メチル、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８が、水素であるか、または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、
Ｒ９が、水素であるか、または
Ｒ６およびＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールを形成し、
Ｒａが、水素、またはＯＨ、メトキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルであり、
ｘが、１または２であり、
ｙが、０または１であり、
ｚが、１または２である、
式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩が提供される。
ある特定の実施形態では：
Ｌ１は、直接結合またはＳから選択され、
Ｒ１は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ２は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、メチルおよびＮＨ２から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、５から６員ヘテロアリール、ならびに、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲンで置換されていてもよい、９～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、
Figure 2022527796000009
 からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素およびメチルから選択されるか、または
Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールを形成し、
Ｒ７およびＲ８は、水素であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、
Ｒａは、水素である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩が提供される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩が提供される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体が提供される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその立体異性体が提供される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその互変異性体が提供される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、直接結合、Ｓ、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳｅから選択される。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、直接結合およびＳから選択される。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、Ｓ、ＣＨ２、ＯまたはＮＨから選択される。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、直接結合である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、Ｓである。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、セレン（Ｓｅ）である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、直接結合、Ｓ、ＣＨ２、ＯまたはＮＨから選択される。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、直接結合およびＳから選択される。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、Ｓ、ＣＨ２、ＯまたはＮＨから選択される。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、直接結合である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、Ｓである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素およびメチルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、（ａ）フェニル、（ｂ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ここで、１個の窒素ヘテロ原子は、酸素で置換されてオキシドを形成していてよい、５から６員ヘテロアリール、（ｃ）８～１０員二環式シクロアルキル、（ｄ）１０員二環式アリール、（ｅ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する９～１０員二環式ヘテロ環、ならびに（ｆ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する９～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、フェニル、ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式アリール、二環式ヘテロ環および二環式ヘテロアリールは、ハロゲン；シアノ；オキソ；ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル；Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ；ＮＨＲａ；ならびに、ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）からなる群から選択される、１個または複数の基で置換されていてもよい。Ｒ２基は、１個または複数の基、つまり原子価が許す限り１から４個の置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、（ａ）１または２個のハロゲン基で置換されていてもよいフェニル、（ｂ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ＮＨＲａ、およびＯＨ基で置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）から選択される、１または２個の置換基で置換されていてもよい、５から６員ヘテロアリール、（ｃ）８～１０員二環式部分不飽和シクロアルキル、（ｄ）窒素、酸素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲンおよびオキソから選択される１から３個の基で置換されていてもよい、９～１０員二環式部分不飽和ヘテロ環、（ｅ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１から３個の基で置換されていてもよい、９～１０員二環式ヘテロアリールから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、（ａ）１または２個のハロゲン基で置換されていてもよいフェニル、（ｂ）１個の窒素ヘテロ原子を含有し、ハロゲン、１から３個のハロゲン基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ＮＨＲａ、およびＯＨ基で置換されていてもよい６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）から選択される、１または２個の置換基で置換されていてもよい、５から６員ヘテロアリール、（ｃ）８～１０員二環式部分不飽和シクロアルキル、（ｄ）２または３個の窒素ヘテロ原子を含有し、ハロゲンおよびオキソから選択される１から３個の基で置換されていてもよい、９員二環式部分不飽和ヘテロ環、および（ｅ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１個の基で置換されていてもよい、９～１０員二環式ヘテロアリールから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、２，３－ジクロロフェニル、２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル、２，３－ジクロロピリジン－４－イル、３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル、２，３－ジメチルピリジン－４－イル、２－アミノ－３－シクロプロピルピリジン－４－イル、２－アミノ－５－クロロピリジン－４－イル、３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル、６－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、２－アミノ－３－ブロモピリジン－４－イル、６－アミノピリジン－３－イル、２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリジン－４－イル、２－アミノ－３－クロロ－１－オキシドピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン－４－イル、ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル、３，３－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル、イソキノリン－５－イルおよび１Ｈ－インドール－３－イルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する、５から６員ヘテロアリール、１０員二環式アリールおよび窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する、９～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、フェニル、ヘテロアリール、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールは、ハロゲン；シアノ；ハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）；ＮＨＲａ；およびハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）からなる群から選択される、１個または複数の基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、メチルおよびＮＨ２から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、５から６員ヘテロアリール、および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲンで置換されていてもよい、９～１０員二環式ヘテロアリールから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、２，３－ジクロロフェニル、２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル、２，３－ジクロロピリジン－４－イル、３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルおよび５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ；ＮＨＲａ；ならびにハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する）からなる群から選択される、１個または複数の基で置換されていてもよいフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１または２個のハロゲン基で置換されていてもよいフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニルおよび２，３－ジクロロフェニルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ；ハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）；ＮＨＲａ；およびハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）からなる群から選択される、１個または複数の基で置換されていてもよいフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、２，３－ジクロロフェニルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、５から６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ここで、１個の窒素ヘテロ原子は、酸素で置換されてオキシドを形成していてよく、ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン；シアノ；ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル；Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ；ＮＨＲａ；ならびにハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）からなる群から選択される、１個または複数の基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、５から６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ここで、１個の窒素ヘテロ原子は、酸素で置換されてオキシドを形成していてよく、ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、１から３個のハロゲン基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ＮＨＲａ、およびＯＨ基で置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）から選択される、１または２個の置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、５から６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、１から３個のハロゲン基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ＮＨＲａ、およびＯＨ基で置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）から選択される、１または２個の置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、５から６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ここで、１個の窒素ヘテロ原子は、酸素で置換されてオキシドを形成していてよく、ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび４－ヒドロキシピペリジン－１－イルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、５から６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、１個の窒素ヘテロ原子を含有し、ここで、窒素ヘテロ原子は、酸素で置換されてオキシドを形成していてよく、ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、１から３個のハロゲン基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ＮＨＲａ、およびＯＨ基で置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）から選択される、１または２個の置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、５から６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、１個の窒素ヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、１から３個のハロゲン基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ＮＨＲａ、およびＯＨ基で置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する）から選択される、１または２個の置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、５から６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、１個の窒素ヘテロ原子を含有し、ここで、窒素ヘテロ原子は、酸素で置換されてオキシドを形成していてよく、ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび４－ヒドロキシピペリジン－１－イルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、５から６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、１個の窒素ヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび４－ヒドロキシピペリジン－１－イルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ピリジンであり、ここで、窒素ヘテロ原子は、酸素で置換されてオキシドを形成していてよく、ここで、ピリジンは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび４－ヒドロキシピペリジン－１－イルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル、２，３－ジクロロピリジン－４－イル、３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル、２，３－ジメチルピリジン－４－イル、２－アミノ－３－シクロプロピルピリジン－４－イル、２－アミノ－５－クロロピリジン－４－イル、３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル、６－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、２－アミノ－３－ブロモピリジン－４－イル、６－アミノピリジン－３－イル、２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリジン－４－イル、２－アミノ－３－クロロ－１－オキシドピリジン－４－イルおよび３－クロロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン－４－イルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、５から６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン；シアノ；ハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）；ＮＨＲａ；およびハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）からなる群から選択される、１個または複数の基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、５から６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチルおよびＮＨ２から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル、２，３－ジクロロピリジン－４－イルおよび３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、８～１０員二環式シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、８～１０員二環式部分不飽和シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－イルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、９～１０員二環式ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロ環は、ハロゲンおよびオキソから選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、９～１０員二環式部分不飽和ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロ環は、ハロゲンおよびオキソから選択される１から３個の基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、９員二環式部分不飽和ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、２または３個の窒素ヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロ環は、ハロゲンおよびオキソから選択される１から３個の基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル、３，３－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルおよび２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、９～１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで、二環式ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ここで、二環式ヘテロアリールは、ハロゲン；シアノ；ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ；ＮＨＲａ；ならびにハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）からなる群から選択される、１個または複数の基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、９～１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで、二環式ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ここで、二環式ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１から３個の基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、９～１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで、二環式ヘテロアリールは、１から３個の窒素ヘテロ原子を含有し、ここで、二環式ヘテロアリールは、ハロゲンおよびメチルから選択される１個の基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル、イソキノリン－５－イルおよび１Ｈ－インドール－３－イルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、９～１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで、二環式ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン；シアノ；ハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）；ＮＨＲａ；およびハロゲン、シアノまたはＯＨで置換されていてもよい３から６員ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。）からなる群から選択される、１個または複数の基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、９～１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで、二環式ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ここで、二環式ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルおよび５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒａは、水素、またはＯＨ、メトキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒａは、水素、またはＯＨおよびシアノから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒａは、水素、メチル、２－シアノ－２－メチルプロピルまたは２－ヒドロキシエチルである。ある特定の実施形態では、Ｒａは、水素またはメチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒａは、水素、またはＯＨ、メトキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒａは、水素、またはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒａは、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022527796000010
 ［式中、Ｘ１０は、ＣＲ９またはＯであり、Ｘ１１は、ＣＨ２またはＯであり、ここで、Ｘ１０およびＸ１１の一方のみがＯであってよく、Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され、Ｒ６は、水素、ＯＨ、およびＯＨ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ６およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールもしくは５から６員ヘテロアリールを形成し、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、水素であるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、Ｒ９９は、水素または重水素であり、ｘは、１または２であり、ｙは、０または１である］
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022527796000011
Figure 2022527796000012
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022527796000013
 ［式中、Ｘ１０は、ＣＲ９またはＯであり、Ｒ４およびＲ５は、水素およびメチルから独立して選択され、Ｒ６は、水素、メチル、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、Ｒ７は、水素であるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールを形成し、Ｒ７およびＲ８は、水素であるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、ｘは、１または２であり、ｙは、０または１であり、ｚは、１または２である］
からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イルおよび４－アミノ－４－メチルアゼパン－１－イルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、ｘは、１または２である。ある特定の実施形態では、ｘは、１である。ある特定の実施形態では、ｘは、２である。
ある特定の実施形態では、ｙは、０または１である。ある特定の実施形態では、ｙは、０である。ある特定の実施形態では、ｙは、１である。
ある特定の実施形態では、ｚは、１または２である。ある特定の実施形態では、ｚは、１である。ある特定の実施形態では、ｚは、２である。
ある特定の実施形態では、ｘは、１であり、ｙは、０であり、それにより、Ｒ３は、構造：
Figure 2022527796000014
 を有する。
ある特定の実施形態では、ｘは、１であり、ｙは、０であり、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、それにより、Ｒ３は、構造：
Figure 2022527796000015
 を有する。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルである。
ある特定の実施形態では、ｘは、１であり、ｙは、０であり、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、それにより、Ｒ３は、構造：
Figure 2022527796000016
 を有する。
ある特定の実施形態では、ｘは、２であり、ｙは、０であり、それにより、Ｒ３は、構造：
Figure 2022527796000017
 を有する。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、４－アミノ－４－メチルアゼパン－１－イルである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｏであり、Ｘ１１は、ＣＨ２であり、それにより、Ｒ３は、構造：
Figure 2022527796000018
 を有する。
ある特定の実施形態では、ｚは、２であり、Ｘ１０は、Ｏであり、それにより、Ｒ３は、構造：
Figure 2022527796000019
 を有する。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イルである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ９であり、Ｘ１１は、Ｏであり、それにより、Ｒ３は、構造：
Figure 2022527796000020
 を有する。これらの実施形態では、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールまたは５から６員ヘテロアリールを形成し、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ９であり、Ｘ１１は、ＣＨ２であり、それにより、Ｒ３は、構造：
Figure 2022527796000021
 を有する。これらの実施形態では、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールまたは５から６員ヘテロアリールを形成し、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
ある特定の実施形態では、ｚは、２であり、Ｘ１０は、ＣＲ９であり、それにより、Ｒ３は、構造：
Figure 2022527796000022
 を有する。
ある特定の実施形態では、ｚは、２であり、Ｘ１０は、ＣＲ９であり、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールを形成し、それにより、Ｒ３は、構造：
Figure 2022527796000023
 を有する。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022527796000024
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、水素およびメチルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、水素、メチル、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、水素およびメチルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、水素、メチル、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ９またはＯである。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ９である。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｏである。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、水素、メチル、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、Ｒ９は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ９であり、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールまたは５から６員ヘテロアリールを形成し、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ９であり、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールまたは窒素および硫黄から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を持つ５から６員ヘテロアリールを形成し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、メトキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ９であり、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールまたは窒素および硫黄から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を持つ５から６員ヘテロアリールを形成し、ここで、アリールは、ハロゲン、メチル、メトキシおよびシアノから選択される１または２個の基で置換されていてもよく、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい。
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ９であり、Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールを形成し、それにより、Ｒ３は、構造：
Figure 2022527796000025
 を有する。
ある特定の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、それにより、Ｒ３は、構造：
Figure 2022527796000026
 を有する。
ある特定の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、水素であるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、それにより、Ｒ３は、構造：
Figure 2022527796000027
 を有する。
ある特定の実施形態では、Ｒ９９は、水素または重水素である。好ましい実施形態では、Ｒ９９は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ９９は、重水素である。
ある特定の実施形態では、実施例１から８４の化合物が提供される。ある特定の実施形態では、実施例１、２、４～９、１１～１４、１６～２０、２２～２７、２９～５５、５８～７１、７３、７４、７６、７７および７９～８４の化合物が提供される。ある特定の実施形態では、実施例１、２、５～８、１４、１７～１９、２２～２７、２９～３５、３７～４１、４４～４８、５０～５４、５８、６１、６２、６４～７１、７３、７６、７７、７９、８１、８３および８４の化合物が提供される。ある特定の実施形態では、実施例７、１７、１８、３０、３１、３２、３７、３８、４０、４５、６７、６９、８１および８４の化合物が提供される。ある特定の実施形態では、実施例１、５～８、１４、１６～２０、２２～２７、２９～３９、４１、４４～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６７、６９～７１、７３～７７、８１、８３および８４の化合物が提供される。ある特定の実施形態では、実施例１、６～８、１４、１６～１８、２２～２５、２７、３０、３２、３４～３９、４１、４４、４５、４７、４８、５０～５５、５８、６１、６２、６５～６７、７０、７３、７４、７６、７７、８１、８３および８４の化合物が提供される。ある特定の実施形態では、実施例６、１７、１８、２２～２５、２７、３０、３２、３４～３６、３９、４１、４４、４５、４８、５０、５２～５４、５８、６１、６２、６６、７０、７３、７４、７６、８１、８３および８４の化合物が提供される。
ある特定の実施形態では、実施例１から１４の化合物が提供される。ある特定の実施形態では、実施例１、２、４、５、６、７、８、９、１１、１２、１３および１４の化合物が提供される。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供される。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、ただし、化合物は、実施例３、１０、１５、２１、２８、５６、５７、７２、７５または７８のいずれでもない。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、ただし、化合物は、実施例３、４、９～１３、１５、１６、２０、２１、２８、３６、４２、４３、４９、５５～５７、６０、６３、７２、７４、７５、７８、８０または８２のいずれでもない。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、ただし、化合物は、実施例１～６、８～１６、１９～２９、３３～３６、３９、４１～４４、４６～６６、６８、７０～８０、８２または８３のいずれでもない。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、ただし、化合物は、実施例２～４、９～１３、１５、２１、２８、４０、４２、４３、５６、６０、６３、６８、７２、７８～８０または８２のいずれでもない。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、ただし、化合物は、実施例２～５、９～１３、１５、１９～２１、２６、２８、２９、３１、３３、４０、４２、４３、４６、４９、５６、５７、５９、６０、６３、６４、６８、６９、７１、７２、７５、７８～８０または８２のいずれでもない。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、ただし、化合物は、実施例１～５、７～１６、１９～２１、２６、２８、２９、３１、３３、３７、３８、４０、４２、４３、４６、４７、４９、５１、５５～５７、５９、６０、６３～６５、６７～６９、７１、７２、７５、７７～８０または８２のいずれでもない。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供される。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、ただし、化合物は、実施例２、３、１１、１２または１３のいずれでもない。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、ただし、化合物は、実施例２、３、４、９、１０、１１、１２または１３のいずれでもない。
あらゆる実施例またはその薬学的に許容できる塩は、個々に、または本明細書において記述されている任意の数のありとあらゆる実施形態と任意の組合せで一緒に群分けされて、特許請求され得る。
本明細書において記述されているある特定の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態で存在し得ることが分かるであろう。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物を含むがこれらに限定されない本明細書において記述されている化合物のすべての立体異性形態が、本発明の化合物の一部を形成することが意図されている。
本明細書において示されている構造において、いかなる特定のキラル原子の立体化学も特定されてない場合、すべての立体異性体が企図されており、本明細書において記述されている化合物として含まれる。特定の配置を表す実線楔または破線によって立体化学が特定されている場合、立体異性体はそのように特定および定義される。
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量または質量数が自然界において優勢である原子質量または質量数とは異なる原子によって置きかえられている、式Ｉのすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。
本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を含む。
式Ｉのある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素－１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせ得る。
式Ｉの同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン（または（ＣＤ３）２ＣＯ）、ｄ６－ＤＭＳＯ（または（ＣＤ３）２ＳＯ）を含む。
式Ｉのある特定の化合物は、式Ｉのさらなる化合物のための中間体として使用され得ることも分かるであろう。
本明細書において記述されている化合物は、非溶媒和、および水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し得、化合物は溶媒和および非溶媒和形態の両方を内包することが意図されていることがさらに分かるであろう。
本明細書において記述されている本発明の化合物の実施形態のそれぞれを、それが組み合わされる実施形態と矛盾しない本明細書において記述されている本発明の化合物の１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができる。
化合物の合成
本明細書において記述されている化合物は、特に本明細書に含有される記述を踏まえて、化学分野において周知のものに類似のプロセスを含む合成ルートによって合成され得る。出発材料は、概して、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ）もしくはＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．第１～２３巻、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ １９６７～２００６版（Ｗｉｌｅｙ ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）ウェブサイトを介しても利用可能）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、付録を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても利用可能）において概して記述されている方法によって調製される）。
例証目的で、スキーム１および２は、本明細書において記述されている化合物および主要な中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な記述については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者ならば、化合物を合成するために他の合成ルートを使用してよいことが分かるであろう。具体的な出発材料および試薬がスキームにおいて描写され、以下で論じられるが、他の出発材料および試薬で簡単に代用して、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。加えて、後述する方法によって調製された化合物の多くは、本開示を踏まえ、当業者に周知である従来の化学を使用して、さらに修飾され得る。
Figure 2022527796000028
スキーム１は、化合物１．３の合成のための一般スキームを示す。３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン１．１をＳＮＡｒ反応に供して、トリアジン１．２を得ることができ、式中、Ｒ３は、本明細書において定義されている通りである。トリアジン１．２をＳＮＡｒ反応に供して、トリアジン１．３を得ることができ、式中、Ｒ３は、本明細書において定義されている通りである。
Figure 2022527796000029
スキーム２は、化合物１．４の合成のための一般スキームを示す。トリアジン１．２を鈴木反応に供して、トリアジン１．４を得ることができ、式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書において定義されている通りである。
分離方法
互いからおよび／または出発材料から反応生成物を分離することが有利となり得る。各ステップまたは一連のステップの所望生成物は、当技術分野において一般的な技術によって所望の均質度まで分離および／または精製される（以後、分離される）。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを包含する。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；擬似移動床（「ＳＭＢ」）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を包含することができる。当業者ならば、所望の分離を実現する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって等、当業者に周知の方法により、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシェル酸クロリド等のキラル補助基）との反応によって鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成等の方法を使用する、ラセミ混合物の分割によって取得され得る（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．ら「Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ．」Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．第１１３巻、第３号（１９７５）：２８３～３０２頁）。本明細書において記述されているキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下で直接的に、実質的に純粋なまたは富化されている立体異性体の分離を含む任意の好適な方法によって、分離および単離され得る。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．編、Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、１９９３を参照されたい。
方法（１）を使用して、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α－メチル－β－フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の鏡像異性的に純粋なキラル塩基の、カルボン酸およびスルホン酸等の酸性官能基を担持する不斉化合物との反応により、ジアステレオマー塩を形成することができる。分別結晶またはイオンクロマトグラフィーにより、ジアステレオマー塩を分離するように誘発することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸等のキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
代替として、方法（２）により、分割する基質をキラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９４、３２２頁）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メンチル誘導体等の鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、続いて、ジアステレオマーの分離および加水分解により純粋なまたは富化されている鏡像異性体を産出することによって、形成され得る。光学純度を決定する方法は、塩基の存在下で、ラセミ混合物のキラルエステル、例を挙げると、メンチルエステル、例えば、（－）クロロギ酸メンチル、またはモッシャーエステル、α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ，Ｐｅｙｔｏｎ．「Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ （±）－５－Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （Ｒ）－ａｎｄ （Ｓ）－Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ Ｐｕｒｉｔｙ．」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第４７巻、第２１号（１９８２）：４１６５～４１６７頁）を作製すること、および１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、２つのアトロプ異性鏡像異性体またはジアステレオマーの存在について分析することを包含する。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーを、アトロプ異性ナフチル－イソキノリンの分離のための方法に準拠し、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離することができる（ＷＯ９６／１５１１１）。
方法（３）により、２つの鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（Ｌｏｕｇｈ，Ｗ．Ｊ．編、Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ、１９８９；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｏら「Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｂｙ ｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｕｓｉｎｇ ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｓ ａ ｃｈｉｒａｌ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｐｈａｓｅ．」Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．第５１３巻（１９９０）：３７５～３７８頁）。富化されているまたは精製された鏡像異性体は、旋光度および円偏光二色性等、他のキラル分子を不斉炭素原子と識別するために使用される方法によって識別され得る。
生物学的評価
本発明の化合物は、ＳＨＰ２の阻害剤である。特に、これらは、ＳＨＰ２に対する親和性を示す。
式Ｉの化合物のＳＨＰ２活性の活性の決定は、若干数の直接的および間接的検出方法によって可能である。本明細書において記述されているある特定の例示的化合物を、それらのＳＨＰ２阻害アッセイについてアッセイした（生物学的実施例１）。細胞ベースのアッセイ（生物学的実施例２）を使用して、ＥＲＫ１／２リン酸化をアッセイすることにより、下流シグナリングに対するＳＨＰ２阻害剤の効果を決定した。
投与および医薬製剤
本明細書において記述されている化合物は、処置される状態に適切な任意の好都合なルートによって投与され得る。本発明の化合物は、任意の好適なルートによって、そのようなルートに適応している医薬組成物の形態でおよび意図される処置に有効な用量で投与される。好適なルートは、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内および鼻腔内を含む。
化合物は、任意の好都合な投与の形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与され得る。そのような組成物は、医薬調製物において慣例的な成分、例えば、賦形剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、増量剤およびさらなる活性剤を含有し得る。非経口投与が所望される場合、組成物は、無菌であり、注射または注入に好適な液剤または懸濁剤形態であろう。非経口投与のための好適なデバイスは、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術を含む。
典型的には、本発明の化合物は、本明細書において記述されている通りの状態を処置するために有効な量で投与される。本発明の化合物は、化合物自体として、または代替として、薬学的に許容できる塩として投与され得る。投与および投薬目的のために、化合物自体またはその薬学的に許容できる塩は、単に本発明の化合物と称されることになる。
典型的な製剤は、本明細書において記述されている化合物と、担体、賦形剤または添加剤とを混合することによって調製される。好適な担体、賦形剤および添加剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００５において詳細に記述されている。製剤は、１つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、着香剤、香味剤、賦形剤、および薬物（すなわち、本明細書において記述されている化合物またはその医薬組成物）の上品な見栄えを提供するまたは医薬品製品（すなわち、医薬）の製造を支援するための他の公知の添加物も含み得る。
一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を含む、医薬組成物を含む。さらなる実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体、賦形剤または添加剤と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、本明細書において記述されている実施形態のいずれかにおいて定義される通りの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤と混和して含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体とともに提示される本発明の化合物を含む。他の薬理活性物質が存在することもできる。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容できる担体」は、生理学的に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等を含む。薬学的に許容できる担体の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝溶液、デキストロース、グリセロール、エタノール等の１つまたは複数、およびそれらの組合せを含み、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールもしくはソルビトール等の多価アルコールを組成物中に含み得る。湿潤剤または湿潤もしくは乳化剤等の少量の補助物質、保存剤または緩衝剤等の薬学的に許容できる物質は、抗体または抗体部分の貯蔵寿命または有効性を強化する。
本発明の組成物は、様々な形態であってよい。これらは、例えば、液体溶液（例えば、注射用および注入用溶液）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム剤および坐剤等の、液体、半固体および固体剤形を含む。形態は、意図される投与モードおよび治療用途によって決まる。
典型的な組成物は、抗体によるヒトの受動免疫化に概して使用されるものと同様の組成物等、注射用または注入用溶液の形態である。１つの投与モードは、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。別の実施形態では、抗体は、静脈内注入または注射によって投与される。さらに別の実施形態では、抗体は、筋肉内または皮下注射によって投与される。
固体投薬形態の経口投与は、例えば、それぞれが所定量の少なくとも１つの本発明の化合物を含有する、硬もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、キャンディー剤または錠剤等の不連続な単位で提示されてよい。別の実施形態では、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であってよい。別の実施形態では、経口投薬形態は、例えば、キャンディー剤等の舌下である。そのような固体剤形において、式Ｉの化合物は、通常、１つまたは複数のアジュバントと組み合わせられる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の事例では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングで調製されてよい。
別の実施形態では、経口投与は、液体投薬形態であってよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野において一般的に使用される不活性賦形剤（例えば、水）を含有する、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような組成物は、湿潤、乳化、懸濁化、香味（例えば、甘味）および／または着香剤等のアジュバントも含んでよい。
別の実施形態では、本発明は、非経口投薬形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内に、筋肉内注射、胸骨内注射および注入を含む。注射用調製物（すなわち、滅菌注射用水溶液または油脂性懸濁液）は、好適な分散、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って製剤化され得る。
別の実施形態では、本発明は、局所投薬形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチ剤もしくはイオントフォレーシスデバイスを介するもの等の経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を含む。局所投与のための組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤およびクリーム剤も含む。局所製剤は、皮膚または他の患部を通る活性原料の吸収または浸透を強化する化合物を含み得る。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔膜型または固体マトリックス種類のいずれかのパッチ剤を使用して遂行されることになる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロエマルションを含む。リポソーム剤を使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤が組み込まれてよく、例えば、Ｆｉｎｎｉｎ，Ｂａｒｒｉｅ Ｃ．およびＴｉｍｏｔｈｙ Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ．「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第８８巻、第１０号（１９９９）：９５５～９５８頁を参照されたい。
目への局所投与に好適な製剤は、例えば、本発明の化合物が好適な担体に溶解または懸濁されている、点眼剤を含む。眼内または耳内投与に好適な典型的な製剤は、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態であってよい。眼内および耳内投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（すなわち、シリコーン）移植片、ウエハー剤、レンズおよび粒子またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達され得る。
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の化合物は、好都合なことに、患者が圧搾するもしくは噴出させるポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または、加圧コンテナもしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示として、好適な推進剤を使用して送達される。鼻腔内投与に好適な製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器から、乾燥粉末（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾式混和物で、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合した混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーから、エアゾールスプレーとして、１，１，１，２－テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与される。鼻腔内使用では、散剤は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
別の実施形態では、本発明は、経直腸投薬形態を含む。そのような経直腸投薬形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。ココアバターは慣習的な坐剤基剤であるが、種々の代替物が適宜使用され得る。
薬学分野において公知である他の担体材料および投与モードを使用してもよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順等の調剤の周知の技術のいずれかによって調製され得る。有効な製剤および投与手順に関する上記の考慮事項は、当技術分野において周知であり、標準教科書において記述されている。
本発明の化合物および／または前記化合物を含有する組成物の投薬量レジメンは、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与ルート；ならびに用いられる特定の化合物の活性を含む様々な要因に基づく。故に、投薬量レジメンは、広く変動し得る。一実施形態では、本明細書において論じられる指示された状態の処置のための、本発明の化合物の総１日用量は、典型的には、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇまで（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物のｍｇ）である。別の実施形態では、本発明の化合物の総１日用量は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇまで、別の実施形態では、約０．５から約３０ｍｇ／ｋｇまでである。体重７０ｋｇの成人では、総１日用量は、０．１ｍｇ～２ｇ、１ｍｇ～５００ｍｇ等となり得る。本発明の化合物の投与が１日に複数回繰り返されることは稀である（典型的には４回以下）。１日当たり複数回用量は、典型的には、所望ならば、総１日用量を増大させるために使用され得る。
経口投与では、組成物は、患者への投薬量の症候性調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの活性原料を含有する錠剤の形態で提供され得る。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇまでの活性原料、または別の実施形態では、約１ｍｇから約１００ｍｇまでの活性原料を含有する。静脈内に一定速度の注入中、用量は、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分までの範囲であってよい。
本発明に従う好適な対象は、哺乳動物対象を含む。本発明に従う哺乳動物は、イヌ科、ネコ科、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類等を含み、子宮内の哺乳動物を包括する。一実施形態では、ヒトは、好適な対象である。ヒト対象は、いずれのジェンダーであってもよく、任意の発達段階であってよい。
本発明の化合物による処置方法
本発明の化合物は、がんを含む広範囲の疾患、障害または状態の処置において有用となり得る。本発明の化合物で処置され得る他の状態は、過剰増殖性疾患、炎症性障害または疼痛を含む。
本明細書において記述されている１つまたは複数の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を投与することによって、疾患または状態を処置するまたは予防する方法も提供される。一実施形態では、哺乳動物における過剰増殖性疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法が提供される。
別の実施形態は、そのような処置を必要とする哺乳動物におけるがんを処置するまたは予防する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は、がんの処置において使用するための、本明細書において記述されている実施形態のいずれかにおいて定義される通りの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む、医薬組成物にも関する。
別の実施形態は、そのような処置を必要とする哺乳動物における疼痛を処置するまたは予防する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態は、そのような処置を必要とする哺乳動物における炎症性障害を処置するまたは予防する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態は、細胞においてＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害する方法であって、細胞を、式Ｉに従う化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩で処理するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態は、細胞においてＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害する方法であって、細胞を、ＳＨＰ２キナーゼ活性を減衰させるまたは排除するために有効な量の式Ｉに従う化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩で処理するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態は、それを必要とする患者においてＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、式Ｉに従う化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、がんの処置のために、ＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害する方法を提供する。
別の実施形態は、それを必要とする患者において過剰増殖性障害を処置するまたはその重症度を改善する方法であって、前記患者に、式Ｉに従う化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態は、それを必要とする患者において過剰増殖性障害を処置するまたはその重症度を改善する方法であって、前記患者に、式Ｉに従う化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を、過剰増殖性障害を処置するまたは改善するために使用される少なくとも１つの他の化学療法剤と共投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態は、それを必要とする患者において疼痛を処置するまたはその重症度を改善する方法であって、前記患者に、式Ｉに従う化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態は、それを必要とする患者において炎症性障害を処置するまたはその重症度を改善する方法であって、前記患者に、式Ｉに従う化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、ＳＨＰ２によって変調される疾患または障害を処置するまたは予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法。そのような疾患および障害の例は、がん等の過剰増殖性疾患、および疼痛または炎症性疾患を含むがこれらに限定されない。
別の実施形態は、過剰増殖性疾患の処置用の医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩の使用を提供する。別の実施形態は、がんの処置用の医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
別の実施形態は、疼痛の処置用の医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
別の実施形態は、炎症性疾患の処置用の医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
別の実施形態は、過剰増殖性疾患の処置において使用するための、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩の使用を提供する。別の実施形態は、がんの処置において使用するための、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
別の実施形態は、疼痛の処置において使用するための、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
別の実施形態は、炎症性疾患の処置において使用するための、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明は、下記の実施形態も含む：
医薬として使用するための、本明細書において記述されている実施形態のいずれかにおいて定義される通りの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
がんの処置において使用するための、本明細書において記述されている実施形態のいずれかにおいて定義される通りの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
そのような処置を必要とする対象において、ＳＨＰ２の阻害剤が指示されている疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において記述されている実施形態のいずれかにおいて定義される通りの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法、
ＳＨＰ２の阻害剤が指示されている疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、本明細書において記述されている実施形態のいずれかにおいて定義される通りの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用、
ＳＨＰ２の阻害剤が指示されている疾患または状態の処置において使用するための、本明細書において記述されている実施形態のいずれかにおいて定義される通りの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、または
ＳＨＰ２の阻害剤が指示されている疾患または状態の処置のための医薬組成物であって、本明細書において記述されている実施形態のいずれかにおいて定義される通りの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
ある特定の実施形態では、過剰増殖性疾患は、がんである。ある特定の実施形態では、がんは、黒色腫、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性新生物（真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症等）、乳がん、肺がん、肝臓がん、結腸直腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部の扁平上皮細胞癌、膠芽細胞腫、未分化大細胞型リンパ腫、甲状腺癌およびスピッツ様新生物から選択され得る。ある特定の実施形態では、がんは、黒色腫である。ある特定の実施形態では、がんは、若年性骨髄単球性白血病である。ある特定の実施形態では、がんは、神経芽細胞腫である。ある特定の実施形態では、がんは、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性である。ある特定の実施形態では、がんは、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病である。ある特定の実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病である。ある特定の実施形態では、がんは、真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症等の骨髄増殖性新生物である。ある特定の実施形態では、がんは、真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、真性多血症である。ある特定の実施形態では、がんは、本態性血小板血症である。ある特定の実施形態では、がんは、原発性骨髄線維症である。ある特定の実施形態では、がんは、乳がんである。ある特定の実施形態では、がんは、肺がんである。ある特定の実施形態では、がんは、肝臓がんである。ある特定の実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。ある特定の実施形態では、がんは、食道がんである。ある特定の実施形態では、がんは、胃がんである。ある特定の実施形態では、がんは、頭頸部の扁平上皮細胞癌である。ある特定の実施形態では、がんは、膠芽細胞腫である。ある特定の実施形態では、がんは、未分化大細胞型リンパ腫である。ある特定の実施形態では、がんは、甲状腺癌である。ある特定の実施形態では、がんは、スピッツ様新生物である。ある特定の実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、食道がん、直腸がん、若年性骨髄単球性白血病（「ＪＭＭＬ」）、乳がん、黒色腫および膵臓がんからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、疾患または障害は、神経線維腫症およびヌーナン症候群から選択され得る。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、神経線維腫症である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、ヌーナン症候群である。
ある特定の実施形態では、疾患または障害は、多発性神経鞘腫症である。
ある特定の実施形態では、疾患または障害は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃバリアントをコードする突然変異を含有する細胞を含む。ＷＯ２０１９／０５１０８４を参照されたい。
ある特定の実施形態では、過剰増殖性疾患は、ＮＦ１機能喪失（「ＮＦ１ＬＯＦ」）バリアントをコードする突然変異を持つ細胞を含む疾患または障害である。ある特定の実施形態では、ＮＦ１突然変異は、機能喪失突然変異である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、ＮＦ１機能喪失突然変異を持つ細胞を含む腫瘍である。ある特定の実施形態では、腫瘍は、ＮＳＣＬＣまたは黒色腫腫瘍である。ある特定の実施形態では、疾患は、神経線維腫症Ｉ型、神経線維腫症ＩＩ型、多発性神経鞘腫症およびワトソン症候群から選択される。
ある特定の実施形態では、対象の細胞におけるＲＡＳ経路突然変異に関連する疾患または障害は、細胞を、ＳＨＰ２を介するシグナリングフラックスに少なくとも部分的に依存させる。ある特定の実施形態では、ＲＡＳ経路突然変異は、ＫＲＡＳ突然変異、ＮＲＡＳ突然変異、ＳＯＳ突然変異、ＢＲＡＦクラスＩＩＩ突然変異、クラスＩ ＭＥＫｌ突然変異、クラスＩＩ ＭＥＫｌ突然変異およびＦ１突然変異から選択されるＲＡＳ突然変異である。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ａ突然変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ突然変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｆ突然変異、ＫＲＡＳＧ１２ｌ突然変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｌ突然変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ突然変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ突然変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ突然変異およびＫＲＡＳＧ１２Ｙ突然変異から選択される。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ａ突然変異である。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異である。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ突然変異である。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ｆ突然変異である。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳＧ１２ｌ突然変異である。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ｌ突然変異である。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ突然変異である。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ突然変異である。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ突然変異である。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ突然変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ｙ突然変異である。ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦクラスＩＩＩ突然変異は、ヒトＢＲＡＦにおける下記のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ、Ｐ３６７Ｒ、Ｖ４５９Ｌ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ａ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｎ５８１Ｓ、Ｎ５８１Ｉ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｈ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｄ、Ｇ５９６ＲおよびＡ７６２Ｅのうちの１つまたは複数から選択される。ある特定の実施形態では、クラスＩ ＭＥＫｌ突然変異は、ヒトＭＥＫｌにおける下記のアミノ酸置換：Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４ＳおよびＬ１７７Ｖのうちの１つまたは複数から選択される。ある特定の実施形態では、クラスＩＩ ＭＥＫｌ突然変異は、ヒトＭＥＫｌにおける下記のアミノ酸置換：ＡＥ５１－Ｑ５８、ＡＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６ＰおよびＫ５７Ｎのうちの１つまたは複数から選択される。
併用療法
本明細書において記述されている化合物ならびにその立体異性体、互変異性体および薬学的に許容できる塩は、単独で、または処置のための他の治療剤と組み合わせて、用いられ得る。本明細書において記述されている化合物を、１つまたは複数の追加の薬物、例えば、異なる標的タンパク質に対する作用を介して働く抗過剰増殖性（または抗がん）剤と組み合わせて使用してよい。医薬組合せ製剤または投薬レジメンの第２の化合物は、好ましくは、本明細書において記述されている化合物に対して相補的な活性を有し、それにより、それらは互いに悪影響を及ぼさない。そのような分子は、意図された目的に有効な量で組み合わさって好適に存在する。化合物は、単位医薬組成物中で一緒にまたは別個に投与されてよく、別個に投与される場合、これは任意の順序で同時にまたは順次に起こり得る。そのような順次投与は、時間的に近くても時間的に遠くてもよい。
語句「同時発生的投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」は、化合物が組み合わさって投与されることを意味する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を１つまたは複数の他の医薬作用物質と組み合わせて投与するステップを含み、ここで、１つまたは複数の他の医薬作用物質は、本明細書において論じられる作用物質から選択され得る、処置方法を提供する。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲＡＳ経路の阻害剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である。ある特定の実施形態では、Ｒａｓ経路の阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、Ｒ０４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、Ｒ０５１２６７６６、ＡＲＳ－８５３、ＬＹ３２１４９９６、ＢＶＤ５２３、ＧＳＫ１ １２０２１２、ウリキセルチニブおよびアベマシクリブのうちの１つまたは複数から選択され、具体的に名前を挙げた化合物の薬学的に許容できる塩ならびに前記具体的に名前を挙げた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む。ある特定の実施形態では、Ｒａｓ経路の阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブおよびコビメチニブのうちの１つまたは複数から選択され、具体的に名前を挙げた化合物の薬学的に許容できる塩ならびに前記具体的に名前を挙げた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む。ある特定の実施形態では、Ｒａｓ経路の阻害剤は、ビニメチニブであり、ビニメチニブの薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる溶媒和物を含む。
ある特定の実施形態では、ＲＡＳ経路の阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤である。ある特定の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤は、エンコラフェニブ、ベムラフェニブおよびダブラフェニブのうちの１つまたは複数から選択され、具体的に名前を挙げた化合物の薬学的に許容できる塩ならびに前記具体的に名前を挙げた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む。ある特定の実施形態では、ＲＡＳ経路の阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤である。ある特定の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤は、エンコラフェニブであり、エンコラフェニブの薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる溶媒和物を含む。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＭＥＫ阻害剤およびＢ－Ｒａｆ阻害剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブおよびコビメチニブから選択され、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤は、エンコラフェニブ、ベムラフェニブおよびダブラフェニブから選択され、具体的に名前を挙げた化合物の薬学的に許容できる塩ならびに前記具体的に名前を挙げた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む。ある特定の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブであり、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤は、エンコラフェニブであり、具体的に名前を挙げた化合物の薬学的に許容できる塩ならびに前記具体的に名前を挙げた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲＡＳ経路の阻害剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＢＩ １７０１９６３およびＢＢＰ－４５４からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９、ＡＭＧ５１０およびＡＲＳ１６２０からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＡＬＫ阻害剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、ＡＬＫ阻害剤は、ロルラチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブおよびブリガチニブからなる群から選択され、具体的に名前を挙げた化合物の薬学的に許容できる塩ならびに前記具体的に名前を挙げた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む。ある特定の実施形態では、ＡＬＫ阻害剤は、ロルラチニブであり、ロルラチニブの薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる溶媒和物を含む。
これらの作用物質および本発明の化合物を、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液等の薬学的に許容できるビヒクルと組み合わせることができる。特定の投薬量レジメン、すなわち、用量、タイミングおよび繰り返しは、特定の個体およびその個体の病歴によって決まることになる。
許容できる担体、添加剤または安定剤は、用いられる投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸等の緩衝剤；塩化ナトリウム等の塩；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくはＩｇ等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン等のアミノ酸；単糖、二糖、およびグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩を形成する対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含み得る。
これらの作用物質および／または本発明の化合物を含有するリポソームは、米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号において記述されているもの等の当技術分野において公知の方法によって調製される。循環時間が強化されたリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号において開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発法によって産生することができる。リポソームは、定義された細孔径のフィルターを通して押出されて、所望の直径を持つリポソームを産出する。
これらの作用物質および／または本発明の化合物は、例えば、コアセルベーション技術によってまたは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルション中のヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに封入されてもよい。そのような技術は、上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙにおいて開示されている。
持続放出調製物が使用され得る。持続放出調製物の好適な例は、抗体／本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、これらのマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸および７エチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成される注射用マイクロスフェア）において使用されているもの等の分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、イソ酪酸酢酸スクロース、ならびにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含む。
静脈内投与に使用される製剤は、無菌でなくてはならない。これは、例えば、滅菌濾過膜に通す濾過によって容易に遂行される。本発明の化合物は、概して、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射溶液バッグまたはバイアルに入れられる。
好適な乳剤は、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）等の市販の脂肪乳剤を使用して調製され得る。活性原料は、予め混合されたエマルション組成物に溶解されるか、または代替として、油（例えば、大豆油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、コーン油またはアーモンド油）ならびにリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）および水との混合時に形成されるエマルションに溶解されるかのいずれかであってよい。乳剤の等張性を調整するために、他の原料、例えばグリセロールまたはグルコースを添加してよいことが分かるであろう。好適な乳剤は、典型的には、最大２０％、例えば５から２０％の間の油を含有することになる。脂肪乳剤は、０．１から１．０μｍ、特に０．１から０．５μｍの間の脂肪小滴を含み、５．５から８．０の範囲内のｐＨを有することができる。
エマルション組成物は、本発明の化合物を、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）と混合することによって調製されるものであることができる。
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記で明記した通りの好適な薬学的に許容できる添加剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物は、局部的または全身的効果のために経口または鼻呼吸ルートによって投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込まれてもよいし、または噴霧デバイスが、フェイスマスク、テントもしくは間欠陽圧呼吸器に取り付けられていてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、製剤を適切な方式で送達するデバイスから、好ましくは経口的にまたは鼻内に投与され得る。
本発明の別の態様は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を含む、キットを提供する。キットは、本発明の化合物またはその医薬組成物に加えて、診断または治療剤を含み得る。キットは、診断または治療法における使用説明書も含み得る。一部の実施形態では、キットは、化合物またはその医薬組成物と診断剤とを含む。他の実施形態では、キットは、化合物またはその医薬組成物と、Ｒａｓ経路の阻害剤等の１つまたは複数の治療剤とを含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書において記述されている処置方法を実施する際に使用するのに好適なキットを含む。一実施形態では、キットは、本発明の方法を行うために十分な分量の本発明の化合物の１つまたは複数を含む第１の剤形を含有する。別の実施形態では、キットは、本発明の方法を行うために十分な分量の本発明の１つまたは複数の化合物と、投薬量に合わせた容器とを含む。
例証目的で、下記の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実践する方法を示唆するようになっているのみであることを理解されたい。当業者ならば、記述されている化学反応は、本明細書において記述されている若干数の他の化合物を調製するために容易に適応し得、化合物を調製するための代替的な方法は本発明の範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修正によって、例えば、妨害基を適切に保護することによって、記述されているもの以外の当技術分野において公知である他の好適な試薬を利用することによって、および／または反応条件の日常的な修正をすることによって、首尾よく実施され得る。代替として、本明細書において開示されるまたは当技術分野において公知である他の反応が、本明細書において記述されている他の化合物を調製するための適用性を有するとして認識されるであろう。
後述する実施例において、別段の指示がない限り、すべての温度は摂氏度で明記されている。試薬は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ ＡｅｓａｒまたはＴＣＩ等の商業的供給業者から購入し、別段の指示がない限り、さらに精製することなく使用した。
以下に明記する反応は、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下でまたは乾燥管（別段の記載がない限り）を用いて無水溶媒中で行い、反応フラスコには、典型的には、シリンジを介する基質および試薬の導入のためのゴム隔膜を装着した。ガラス製品は、オーブン乾燥および／または熱乾燥させた。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）でまたはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行った（別段の記載がない限り）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、（ＣＤ３）２ＳＯ：２．５０ｐｐｍ、（ＣＤ３）２ＣＯ：２．０５ｐｐｍ、Ｃ６Ｄ６：７．１６ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮ：１．９４ｐｐｍ）を参照標準として使用し、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、（ＣＤ３）２ＳＯ、（ＣＤ３）２ＣＯ、Ｃ６Ｄ６、ＣＤ３ＣＮ溶液（ｐｐｍで報告される）として取得された。ピーク多重度が報告される場合、下記の略語が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広域）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数は、記載される場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
生物学的実施例１
ＳＨＰ２酵素アッセイ
完全長ＳＨＰ２について、ＳＨＰ２による６，８－ジフルオロ－４－メチルウンベリフェリルホスフェート（「ＤｉＦＭＵＰ」）の加水分解時に形成される６，８－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－４－メチルクマリン（「ＤｉＦＭＵ」）の量をモニターする蛍光強度動力学アッセイを設定した。アッセイ混合物は、２５ｍＭのＫ＋ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．０１％トリトンＸ－１００、１ｍＭのＤＴＴ、５０ｍＭのＫＣｌ、１００μｇ／ｍＬのウシγ－グロブリン、５０μＭのＤｉＦＭＵＰ、１μＭのＳＨＰ２活性化ペプチド（ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ－アミド）、１ｎＭの完全長ＳＨＰ２（Ｈｉｓ６タグ付きＳＨＰ２（２－５２７）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において組み換え技術により発現し、自社で精製したもの）および２％ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）（化合物由来）からなっていた。化合物を、典型的には、２０μＭの最高用量で３倍連続希釈プロトコールを使用して作成された１０点投薬範囲にわたって、ＤＭＳＯ中に希釈した。アッセイは、２０μＬの最終体積の３８４ウェルポリスチレン、低容量、未処理、黒色マイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ４５１１）中で実行した。低対照ウェルは酵素を欠くものであった。ＳＨＰ２および活性化ペプチドの混合物の添加によってアッセイを開始し、オービタルシェーカー上で１５秒間混合後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒエンビジョンマイクロプレートリーダー（λＥｘ＝３５５ｎｍ、λＥｍ＝４６０ｎｍ）で、動力学モードにて周囲温度で１５分間（３０秒／サイクル）にわたって読み取った。初期速度（ｔ＝０における接線の傾斜）を、わずかに非線形の進行曲線への指数関数当てはめから推定し、次いで、下記の方程式：
Figure 2022527796000030
 を使用して対照のパーセント（「ＰＯＣ」）に変換した。４パラメータロジスティックモデルを、各化合物についてＰＯＣデータに当てはめた。当てはめから、ＩＣ５０を推定し、曲線が５０ＰＯＣと交差する化合物の濃度として定義される。
表１は、本明細書において開示される実施例についての代表的なデータを含有する。表１で報告されているＩＣ５０は、単一のアッセイまたは複数のアッセイの平均に由来し得る。実施例１～１４を上記のアッセイにおいて試験し、１０μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。実施例１、２、４、５、６、７、８、９、１１、１２、１３および１４を上記のアッセイにおいて試験し、５００μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。実施例１～１４を上記のアッセイにおいて試験し、１μＭ以下のＩＣ５０を有することが分かった。
表１は、上記のアッセイにおいて試験された実施例を含有する：
Figure 2022527796000031
Figure 2022527796000032
生物学的実施例２
細胞ホスホ－ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイ
細胞を化合物とともに１時間にわたってインキュベートすることならびに固定細胞においてインセルウエスタンによってｐＥＲＫシグナルを定量化することおよびＧＡＰＤＨシグナルに対して正規化することを含む下記の細胞アッセイによって、ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）リン酸化の阻害を決定した。ＫＹＳＥ５２０細胞をＤＳＭＺから取得し、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、０．８５％ＮａＣｌ（Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標））中２ｍＭのＬ－アラニル－Ｌ－グルタミンジペプチド、非必須アミノ酸およびピルビン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ中で成長させた。細胞を、９６ウェルプレート中、３０，０００細胞／ウェルで平板培養し、３７℃／５％ＣＯ２で終夜結合させた。細胞を、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で１０点１：３希釈系列（範囲：２０μＭ～１ｎＭ）として調製された化合物で処理した。１時間のインキュベーション後、細胞を、ダルベッコのリン酸緩衝溶液（「ｄＰＢＳ」）中の３．７％ホルムアルデヒド中、室温で２０分間にわたって固定した。次いで、細胞をｄＰＢＳで洗浄し、１００％ＭｅＯＨ中、室温で１０分間にわたって透過化した。透過化後、細胞をｄＰＢＳ中で洗浄し、ＬＩ－ＣＯＲブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号９２７－４００００）中で１時間以上にわたってインキュベートした。次いで、プレートを、ＭＥＫ依存性ＥＲＫ１／２リン酸化部位に特異的な抗体、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路におけるＳＨＰ２の下流のトレオニン２０２およびチロシン２０４（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；カタログ番号９１０１）ならびにＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；カタログ番号ＭＡＢ３７４）とともにインキュベートした。ｐＥｒｋ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）抗体を、０．０５％ポリソルベート－２０（Ｔｗｅｅｎ－２０）を含有するＬＩ－ＣＯＲブロッキング緩衝液中、１：２５０に希釈し、ＧＡＰＤＨを１：２，５００に希釈した。プレートを４℃で終夜インキュベートした。ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０で洗浄した後、細胞を、蛍光標識二次抗体（抗ウサギＡｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ６８０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ａ２１１０９；抗マウスＩＲＤｙｅ８００ＣＷ、Ｌｉ－ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｃｅｓカタログ番号９２６－３２２１０、いずれも１：１０００希釈で）とともに１時間にわたってインキュベートした。次いで、細胞を上記の通りに洗浄し、Ａｅｒｉｕｓ赤外線イメージングシステム（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、モデル９２５０）を使用し、６８０ｎｍおよび８００ｎｍ波長の両方で蛍光について分析した。リン酸化Ｅｒｋ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）シグナルを、各ウェルについてＧＡＰＤＨシグナルに対して正規化した。ＢｉｏＡｓｓａｙソフトウェアにおける４パラメータ当てはめを使用して、正規化された値からＩＣ５０値を算出した。表２は、本明細書において開示される実施例についての代表的なデータを含有する。表２で報告されているＩＣ５０は、単一のアッセイまたは複数のアッセイの平均に由来し得る。
表２は、上記のアッセイにおいて試験された、選択された実施例を含有する：
Figure 2022527796000033
Figure 2022527796000034
中間体実施例Ａ
Figure 2022527796000035
 ２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオール
ステップＡ：３－メルカプトプロピオン酸２－エチルヘキシルエステル（２．３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（６．９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を、Ａｒガス下、ジオキサン（６５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の、３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を、アルゴン下、１００℃に１８時間にわたって加熱した。反応物を酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）中で希釈し、珪藻土シリカ（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に通して濾過した。濾液を濃縮して、メチル３－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。
ステップＢ：ＮａＯＥｔ（７．１ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（８７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）中のメチル３－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）に添加し、Ｎ２下、室温で１時間にわたって撹拌した。ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を５分間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、固体をＤＣＭで滴定し、濾過し、乾燥させた。固体を水中に仕込み（スラリー）、１Ｎ ＨＣｌを添加して、ｐＨを約６にした。固体を濾過し、水で洗浄して、２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオール（１．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 11.4 (br, 1H), 7.06 (d, 1H,
J= 6.8 Hz), 6.70 (br, 2H), 6.65 (d, 1H, J=7.0 Hz); m/z (esi/APCI) M+1 = 161.0.
中間体実施例Ｂ
Figure 2022527796000036
 ３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－チオール
ステップＡ：３－クロロ－２－フルオロ－４－ヨードピリジン（８．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（４２．７ｍＬ、８５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に入れ、７０℃に３０分間にわたって加熱した。水を添加し、固体を濾過して、粗生成物を得た。材料をシリカゲル（２％ＮＨ４ＯＨを加えたＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、３－クロロ－４－ヨード－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（６．３４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。
ステップＢ：３－クロロ－４－ヨード－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）で希釈し、続いて、ＰｄＯＡｃ２（４１．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２１５．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびメチル３－メルカプトプロピオネート（４５３．８μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下に置き、ＤＩＥＡ（１３０１μＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に加熱し、２．３時間にわたって撹拌した。反応物を冷却させ、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルですすぎながら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮して、メチル３－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（９０５ｍｇ、３．４７１ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。
メチル３－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（９０５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈し、続いて、ナトリウムエトキシド（１４２５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下に置き、周囲温度で１時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで研和した。材料を水で希釈し、ｐＨを約６に調整した。混合物を濾過し、水ですすぎ、真空下で乾燥させて、３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－チオール（４００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、６６．０％収率）を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 175.0.
中間体実施例Ｃ
Figure 2022527796000037
 ５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－チオール
ステップＡ：３－メルカプトプロピオン酸２－エチルヘキシルエステル（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、Ａｒガス下、ジオキサン（３．２ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）中の、５－クロロ－４－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．２７０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１１ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０５６ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を、アルゴン下、１００℃に１８時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、珪藻土シリカ（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に通して濾過した。濾液を濃縮し、次いで、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上で精製して、メチル３－（（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（０．２２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。
ステップＢ：ＮａＯＥｔ（０．３４ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（４．１４６ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）中のメチル３－（（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（０．２２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に添加し、室温で２時間にわたって撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を５分間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２％ＮＨ４ＯＨ）で溶離するシリカゲル上で精製して、５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－チオール（０．０８０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 185.0.
中間体実施例Ｄ
Figure 2022527796000038
 （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２５ｇ、８３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（１２２ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）を、９０℃に１８時間にわたって加熱した。ＥｔＯＡｃ、続いて、水を添加した。固体を濾別し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、得られた残留物とし、これをシリカゲル（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１６ｇ、３９ｍｍｏｌ、４７％収率）を得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れ、－７８℃に冷却した。水素化ホウ素リチウム（１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にゆっくりと加温させ、１８時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（２％ＮＨ４ＯＨを加えたＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３．２ｇ、８ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れ、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）（７ｍＬ）を添加し、反応物を２．５時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残留物を飽和重炭酸塩中に仕込んだ。混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。
中間体実施例Ｅ
Figure 2022527796000039
 （Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン二塩酸塩（１．００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．８４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で２０分間にわたって撹拌し、次いで、３，６－ジブロモ－１，２，４－トリアジン（０．８６８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃まで加熱し、２時間にわたって撹拌した。２時間後、反応物を濾過し、濾液を蒸発させて、残留物を得た。残留物を、４０ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物２～２０％）を使用して精製して、（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（１．１９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、９０．９％収率）を固体として得た。m/z (esi/APCI) M+1 =400.2.
中間体実施例Ｆ
Figure 2022527796000040
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ステップＡ：２－クロロピリジン（４５８ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液をＩＰＡ／ドライアイス浴中で－７０℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）（２．７５ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、反応物を－６０℃に加温し、その温度で１．５時間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、－６０℃で１時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、４０ｇのシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０～８０％）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－クロロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．０６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、７１％収率）を産出した。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－クロロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．０６ｇ、３．１１ｍｍｏｌをＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、デス・マーチンペルヨージナン（「ＤＭＰ」）（２．６４ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、これを１０％重亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０～１００％）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロニコチノイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．３１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２９％収率）を油として得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロニコチノイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（８．１３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を、圧力管中のメシチレン（７０ｍＬ）に溶解した。トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．８８４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．２６９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ピバル酸（０．７３５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５．６ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。窒素ガスを５分間にわたって反応混合物に吹き込んで発泡させ、管を密封し、１４０℃で７２時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを使用して濾過し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、残留物を得た。残留物を、３３０ｇのシリカカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０～８０％）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２．２３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、３１％収率）を固体として得た。m/z (esi/APCI) M+1 =303.1.
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２．２３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）をテトラエトキシチタン（６．９８ｍＬ、５１．６２ｍｍｏｌ）に懸濁し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．６８ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を９０℃に加熱し、１８時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）、続いて、ブライン（２００ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間にわたって激しく撹拌し、濾過して、沈殿物を除去した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、１２０ｇのシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０～１００％）を使用して精製した。第２の溶出ピークの収集により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２．８ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、９４％収率）を固体として得た。m/z (esi/APCI) M+1 =406.2.
ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、バイアル中のＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を－７８℃に冷却し、ＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（０．２８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を１時間にわたって－７８℃に保った。反応物を室温にゆっくりと加温し、１８時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、２４ｇのシリカカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０～８０％）を使用するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、副生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２４％収率）を固体として、および他方のジアステレオマーを主生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３５％収率）として得た。m/z (esi/APCI) M+1 =408.2.
中間体実施例Ｇ
Figure 2022527796000041
 ２，３－ジメチルピリジン－４－チオール
２，３－ジメチルピリジン－４－チオールは、ステップＡにおいて３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－アミンを４－ブロモ－２，３－ジメチルピリジンで代用し、中間体実施例Ａに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 140.1.
中間体実施例Ｈ
Figure 2022527796000042
 ２－アミノ－５－クロロピリジン－４－チオール
２－アミノ－５－クロロピリジン－４－チオールは、ステップＡにおいて３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－アミンを４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミンで代用し、中間体実施例Ａに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 161.1.
中間体実施例Ｉ
Figure 2022527796000043
 ３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－チオール
３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－チオールは、ステップＡにおいて３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－アミンを３－クロロ－４－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ピリジンで代用し、中間体実施例Ａに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 214.0.
中間体実施例Ｊ
Figure 2022527796000044
 ２－アミノ－３－ブロモピリジン－４－チオール
２－アミノ－３－ブロモピリジン－４－チオールは、ステップＡにおいて３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－アミンを３－ブロモ－４－ヨードピリジン－２－アミンで代用し、中間体実施例Ａに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 205.0.
中間体実施例Ｋ
Figure 2022527796000045
 メチル３－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート
２－アミノ－３－フルオロ－４－ヨードピリジン（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）に溶解した。４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．２６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびメチル３－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（０．９５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。反応物を窒素下に置いた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１００℃で終夜撹拌した。粗材料を８０ｇのシリカゲルカラムに装填し、０～１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で精製して、メチル３－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（０．９５ｇ、９２％収率）を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 231.1.
中間体実施例Ｌ
Figure 2022527796000046
 メチル３－（（６－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）プロパノエート
メチル３－（（６－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）プロパノエートは、ステップＫにおいて２－アミノ－３－フルオロ－４－ヨードピリジンを５－ブロモ－６－トリフルオロメチルピリジン－２－イルアミンで代用し、中間体実施例Ｋに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 281.
中間体実施例Ｍ
Figure 2022527796000047
 ナトリウム３－クロロ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－４－チオレート
ステップＡ：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３－クロロ－２－フルオロ－４－ヨードピリジン（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）および４－ヒドロキシピペリジン（１．１８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃に１時間にわたって加熱した。溶液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）（２／１）で分配した。層の間に形成された固体を濾別し、真空下で乾燥させて、１－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オール（１．０８ｇ、７０％）を得た。m/z (esi) M+1 = 339.0.
ステップＢ：２０ｍＬのバイアル中、１－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オール（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、バイアルを窒素でスパージした。３－メルカプトプロピオン酸メチルエステル（０．１９５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、続いて、ヒューニッヒ塩基（０．５１４ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１７ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、続いて、キサントホス（０．０８６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、音波処理し、１０５℃に２．５時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、溶液を蒸発乾固させて、密集した固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。m/z (esi) M+1 = 331.0.
ステップＣ：メチル３－（（３－クロロ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（０．５８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（９ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエタノレート（ＥｔＯＨ中２１重量％、２．４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加した。混合物を３時間にわたって撹拌し、溶媒を蒸発乾固させた。得られた固体をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で２回研和した。粗材料を真空下で乾燥させて、粗製のナトリウム３－クロロ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－４－チオレート（５６３ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。m/z (esi) M+1 = 245.0-247.0.
中間体実施例Ｎ
Figure 2022527796000048
 １Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－チオール
ステップＡ：３－メルカプトプロピオン酸２－エチルヘキシルエステル（０．３５ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．０３５ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス下、１，４－ジオキサン（１４．８５ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）中の、４－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．７３ｇ、２．９７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．１７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を、アルゴン下、１００℃に３時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で希釈し、次いで、珪藻土シリカ（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物を、ヘキサン中１０から１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、メチル３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（０．６９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、９８％収率）を固体として産出した。m/z (esi/APCI) M+1 = 237.1.
ステップＢ：ＮａＯＥｔ（１．１４ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４．６ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）中のメチル３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（０．６９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間にわたって撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を５分間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、固体をＤＣＭ（２５ｍＬ）で研和し、濾過し、風乾させた。粗生成物を、２％ＮＨ４ＯＨ添加物を加えたＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－チオールナトリウム塩（０．１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３７％収率）を固体として産出した。m/z (esi/APCI) M+1 = 151.1.
中間体実施例Ｏ
Figure 2022527796000049
 １－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－チオール
１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－チオールは、ステップＡにおいて４－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンで代用し、中間体実施例Ｎに従って調製した。m/z (esi/APCI) M+1 = 165.1.
中間体実施例Ｐ
Figure 2022527796000050
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１’－（６－メルカプト－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）カルバメート
ステップＡ：ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）（２０５ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン二塩酸塩（１１．３ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１５分間にわたってパージした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＥＡ」）（２８．７ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素下、６０℃に加熱し、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の３，６－ジブロモ－１，２，４－トリアジン（１０．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗によって４５分間かけてゆっくりと添加した。混合物を冷却し、水（１Ｌ）上に注ぎ、３０分間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。この材料を、１％ＮＨ４ＯＨ修飾剤を加えたＤＣＭ中１から１０％ＭｅＯＨ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（９．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。m/z (esi/APCI) M+1 =361.2.
ステップＢ：ジクロロエタン（「ＤＣＥ」）（４１．６ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（３．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．０５１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）に添加した。二相混合物を分離し、水相をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。材料を、ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）カルバメート（０．７５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２０％収率）を固体として産出した。m/z (esi/APCI) M, M+2 =460.1, 462.1.
ステップＣ：３－メルカプトプロピオン酸２－エチルヘキシルエステル（０．１０ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．２９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス下、ジオキサン（８．２５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）カルバメート（０．３８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００９３ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０４８ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応混合物を１００℃に１時間にわたって加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中で希釈し、次いで、珪藻土シリカ（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物を、ヘキサン中１０から１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、メチル（Ｓ）－３－（（３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）チオ）プロパノエート（０．４１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１００％収率）を固体として産出した。m/z (esi/APCI) M+1 =500.2.
ステップＤ：ＮａＯＥｔ（０．６２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８．２５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）中のメチル（Ｓ）－３－（（３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）チオ）プロパノエート（０．４１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中０から２０％ＭｅＯＨ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１’－（６－メルカプト－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）カルバメート（０．１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、５４％収率）を固体として産出した。m/z (esi/APCI) M+1 =414.2.
中間体実施例Ｑ
Figure 2022527796000051
 （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－メルカプト－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ステップＡ：１，４－ジオキサン（５２．３ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．４１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および３，６－ジブロモ－１，２，４－トリアジン（５．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１５分間にわたってパージした。ＤＩＥＡ（４．３９ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、次いで、混合物を６０℃に１時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１Ｌ）上に注ぎ、３０分間にわたって撹拌した。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、９８％収率）を産出した。m/z (esi/APCI) M, M+2 =464.1, 466.1.
ステップＢ：３－メルカプトプロピオン酸２－エチルヘキシルエステル（０．５１ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．５０ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス下、１，４－ジオキサン（４３．０６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）中の、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応混合物を１００℃に１時間にわたって加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中で希釈し、次いで、珪藻土シリカ（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物を、ヘキサン中１０から１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、メチル３－（（３－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）チオ）プロパノエート（０．８８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、４０％収率）を固体として産出した。m/z (esi/APCI) M+1 =504.2.
ステップＣ：ＮａＯＥｔ（０．９６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２．９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）中のメチル３－（（３－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）チオ）プロパノエート（０．６５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で希釈し、珪藻土シリカ（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中０から２０％ＭｅＯＨ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－メルカプト－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、６３％収率）を固体として産出した。m/z (esi/APCI) M+1 =418.2.
中間体実施例Ｒ
Figure 2022527796000052
 ３，３－ジフルオロ－４－ヨード－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン
過酸化水素の３５％水溶液（２．５２ｍＬ、８５．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２１．８５ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）中の、２－アミノ－４－ヨードピリジン（２．５０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、ブロモジフルオロ酢酸エチル（３．６４ｍＬ、２８．４１ｍｍｏｌ）およびビス（シクロペンタジエニル）鉄（０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、－５℃で撹拌しながら添加した。反応物を室温にゆっくりと加温し、２２時間にわたって撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、有機物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で水相から抽出した。プールしたら、有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０から１００％ＥｔＯＡｃ勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３，３－ジフルオロ－４－ヨード－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン（０．９３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、２７％収率）を取得した。m/z (esi/APCI) M+1 = 296.9.
中間体実施例Ｓ
Figure 2022527796000053
 （Ｒ）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン二塩酸塩
ステップＡ：ＴＨＦ（４．６４ｍＬ）中の３－（１，３－ジチアン－２－イル）－２－フルオロピリジン（１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．６４ｍＬ）中のＬＤＡ（４．０６ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で添加した。反応物を０℃に加温し、２０分間にわたって撹拌した。反応物を冷却して－７８℃に戻し、続いて、ＴＨＦ（４．６４ｍＬ）中の１－ｂｏｃ－４－ピペリドン（０．９７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を１時間にわたって撹拌し、０℃まで加温させ、６時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れた。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、有機物を合わせ、１ＰＳ紙に通して濾過し、真空で蒸発させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルジスピロ［ピペリジン－４，２’－フロ［２，３－ｂ］ピリジン－３’，２’’－［１，３］ジチアン］－１－カルボキシレート（９９３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。LCMS (MM-ES+APCI, 正):
m/z 395.1 (M+H).
ステップＢ：ピリジニウムペルブロミド（１．２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（８１．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ－Ｈ２Ｏ ５：１の混合物（１６．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルジスピロ［ピペリジン－４，２’－フロ［２，３－ｂ］ピリジン－３’，２’’－［１，３］ジチアン］－１－カルボキシレート（９９３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。室温で２４時間にわたって撹拌した後、反応物を水およびＤＣＭに注ぎ入れた。ＤＣＭ層を、水、ブラインで洗浄し、１ＰＳ紙に通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（７３５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。LCMS (MM-ES+APCI, 正):
m/z 205.1 (M+H - Boc).
ステップＣ：（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（６０８．８ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（２．５ｍＬ、１１．７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６３７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を９０℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、水、ブラインで洗浄し、１ＰＳ紙に通して濾過し、真空で濃縮した。材料を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用してクロマトグラフにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４２６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、６２％収率）を得た。LCMS (MM-ES+APCI, 正):
m/z 408.2 (M+H).
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４２６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．６ｍＬ）に溶解し、溶液を－７８℃まで冷却した。１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して３０分間かけて溶液に添加した。反応物を－７８℃で１時間にわたって撹拌し、３日間にわたって撹拌しながら室温まで加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。LCMS (MM-ES+APCI, 正):
m/z 410.2 (M+H).
ステップＥ：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、シリンジを介して、ジオキサン中ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）により室温で処理した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を真空で蒸発させて、（Ｒ）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン二塩酸塩（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。
中間体実施例Ｔ
Figure 2022527796000054
 （１’Ｓ）－１’，３’－ジヒドロ－８－アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン－３，２’－インデン］－１’－アミン二塩酸塩
ステップＡ：リチウムジイソプロピルアミド、ＴＨＦ／ｎ－ヘプタン中２Ｍ溶液（２．７８ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９．２８ｍＬ）中の８－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレート（１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の－７０℃溶液に滴下添加した。－７０℃で９０分間にわたって撹拌した後、臭化ベンジル（０．５７ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を－７０℃で３時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で慎重にクエンチした。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１ＰＳ紙に通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、８－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－ベンジル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレート（１．１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。LCMS (MM-ES+APCI, 正):
m/z 260.1 (M+H -Boc).
ステップＢ：ポリリン酸（５．５４ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）中の８－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－ベンジル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレート（１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で５日間にわたって撹拌した。混合物を水で希釈し、ＮａＯＨでｐＨを１０に調整した。Ｂｏｃ無水物（０．９７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を１ＰＳ紙に通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１’－オキソ－１’，３’－ジヒドロ－８－アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン－３，２’－インデン］－８－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。LCMS (MM-ES+APCI, 正):
m/z 228.1 (M+H -Boc).
ステップＣ：（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（７２１．８ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（２．９ｍＬ、１３．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１’－オキソ－１’，３’－ジヒドロ－８－アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン－３，２’－インデン］－８－カルボキシレート（０．６５ｇ １．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を９０℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、水、ブラインで洗浄し、１ＰＳ紙に通して濾過し、真空で濃縮した。材料をクロマトグラフにかけて（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－１’－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－１’，３’－ジヒドロ－８－アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン－３，２’－インデン］－８－カルボキシレート（３０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、３６％収率）を得た。LCMS (MM-ES+APCI, 正):
m/z 431.2 (M+H).
ステップＤ：水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、－７０℃に冷却したＴＨＦ（０．７９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－１’－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－１’，３’－ジヒドロ－８－アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン－３，２’－インデン］－８－カルボキシレート（３０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温に加温しながら１８時間にわたって撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル中に抽出した。有機物をブラインで洗浄し、１ＰＳ紙に通して濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１’Ｓ）－１’－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１’，３’－ジヒドロ－８－アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン－３，２’－インデン］－８－カルボキシレート（２７４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。LCMS (MM-ES+APCI, 正):
m/z 333.2 (M+H -Boc).
ステップＥ：ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１’Ｓ）－１’－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１’，３’－ジヒドロ－８－アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン－３，２’－インデン］－８－カルボキシレート（２７４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、シリンジを介して、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．７９ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）により室温で処理した。混合物を室温で９０分間にわたって撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物をＭＴＢＥ中で振とうし、濾過を介して固体を収集し、乾燥させて、（１’Ｓ）－１’，３’－ジヒドロ－８－アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン－３，２’－インデン］－１’－アミン二塩酸塩（１４４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。LCMS (MM-ES+APCI, 正):
m/z 229.2.
中間体実施例Ｕ
Figure 2022527796000055
 ３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン塩酸塩
ステップＡ：ＭｅＩ（１．６５ｍＬ、２６．５８ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－オール（５．０ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．０ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３－ブロモ－２－クロロ－５－メトキシピリジン（３．４８ｇ、６５％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 223.9.
ステップＢ：イソプロピルマグネシウムブロミド（１９．７６ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、２５．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（３．８９ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下添加し、室温で２時間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－５－メトキシピリジン（５．６８ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－クロロ－５－メトキシピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２．１５７ｇ、８３％収率）を粘着性固体として得た。m/z (esi) M+1 = 371.4.
ステップＣ：デス・マーチンペルヨージナン（１．８９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－クロロ－５－メトキシピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、窒素雰囲気下、室温で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－メトキシニコチノイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（８６０ｍｇ、７８％収率）を油として得た。m/z (esi) M+1 = 369.1.
ステップＤ：メシチレン（２０ｍＬ）中の、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（１４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１２１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－メトキシニコチノイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．４５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、火炎乾燥した密封管に添加した。混合物をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、１４０℃で４８時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（０．８４ｇ、６４％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 333.2.
ステップＥ：（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（６２９ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を、チタン（ＩＶ）エトキシド（２．２ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応物を１１０℃で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。得られた混合物を室温で１５分間にわたって激しく撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機相を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを半固体（０．６４ｇ、８４％収率）として得た。m/z (esi) M+1 = 437.2.
ステップＦ：水素化ホウ素ナトリウム（２５６ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応物を３時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に上昇させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加して、反応物をクエンチした。ＭｅＯＨを蒸発させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（０．５８ｇ、９７％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 437.9.
ステップＧ：ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、１２ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応物を２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗材料をジエチルエーテルで研和して、３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン塩酸塩（４１８ｍｇ、９９％収率）を固体として得た。粗製物をさらに精製することなく直接使用した。m/z (esi) M+1 = 234.3.
中間体実施例Ｖ
Figure 2022527796000056
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－６－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ステップＡ：ＮａＨ（鉱油中６０％）（１．４５ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）（４０ｍＬ）中の６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（２．０ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、混合物を０～５℃で３０分間にわたって撹拌した。Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタン－１－アミン塩酸塩（３．０６ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、混合物を６０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応物をブライン溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）溶液によって精製して、１’－ベンジル－６－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（１．５５ｇ、４０％収率）を油として得た。m/z (esi) M+1: 325.9.
ステップＢ：クロロギ酸１－クロロエチル（１．５５ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２４ｍＬ）中の１’－ベンジル－６－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（１．５５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応物を１時間にわたって還流した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）を添加し、１時間にわたって還流した。ＭｅＯＨを蒸発乾固させて、６－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（１．１３ｇ、粗製物）を固体として得た。m/z (esi) M+1: 236.2.
ステップＣ：トリエチルアミン（２．６６ｍＬ、１９．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（１．１３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、続いて、ｂｏｃ無水物（１．６５ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．３ｇ、８１％、２ステップ収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1: 336.3.
ステップＤ：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．９９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５７７．５ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１２時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチした。化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－６－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８６１ｍｇ、９４％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1: 438.8.
中間体実施例Ｗ
Figure 2022527796000057
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ステップＡ：ＮａＨ（鉱油中６０％分散、１．９７ｇ、８２．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の５－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（４．０ｇ、２７．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で小分けにして添加した。混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタン－１－アミン塩酸塩（８．０９ｇ、３０．１３ｍｍｏｌ）を小分けにして反応混合物に添加し、反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１’－ベンジル－５－メチルスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（４．０ｇ、４８％収率）を粘着性固体として得た。m/z (esi) M+1 = 305.6.
ステップＢ：クロロギ酸クロロエチル（６．９７ｇ、４９．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の１’－ベンジル－５－メチルスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（５．０ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、１０分間にわたって撹拌した。反応混合物を８０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、７５℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５－メチルスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（３．５ｇ、粗製物）を液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。m/z (esi) M+1 = 215.9.
ステップＣ：トリエチルアミン（９．０７ｍＬ、６５．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の５－メチルスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（３．５ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。Ｂｏｃ無水物（５．６１ｍＬ、２４．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５２０ｍｇ、６８％収率、２ステップ）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 316.2.
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．９ｇｍ、６．０３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．１９ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）を、温（１００℃）チタン（ＩＶ）エトキシド（４．１２ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）に添加し、１００℃で１９時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインに注ぎ入れ、１５分間にわたって撹拌した。固体を濾別し、液体部分を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチル－スルフィニル）イミノ）－５－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．２５ｇ、４９％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 418.9.
ステップＥ：水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５－メチル－１，３－ジヒドロ－スピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加し、反応物を室温で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３１０ｍｇ、２４％収率）（m/z (esi) M-1 = 419.3）を得た。
中間体実施例Ｘ
Figure 2022527796000058
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートは、ステップＥにおいて第２のピークを収集し、中間体実施例Ｗに従って調製した（m/z (esi) M-1 = 419.3）。
中間体実施例Ｙ
Figure 2022527796000059
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ステップＡ：ＮａＨ（６０％、０．９８ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（２ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタン－１－アミン塩酸塩を添加し、室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をコンビフラッシュカラム（ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離）によって精製して、１’－ベンジル－４－メチルスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（１．５ｇ、３９％）を固体として得た。m/z (esi) M+1= 305.8.
ステップＢ：クロロギ酸１－クロロエチル（１．５９ｍＬ、１４．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の１’－ベンジル－４－メチルスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（１．５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、１時間にわたって還流した。揮発物を減圧下で濃縮して、粗製油を得た。メタノールを添加し、１時間にわたって還流した。反応物を減圧下で濃縮して、４－メチルスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オンを粗製物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。m/z (esi) M+1= 215.7.
ステップＣ：トリエチルアミン（「ＴＥＡ」）（３．２３ｍＬ、２３．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－メチルスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（１ｇ、粗製物）の撹拌溶液に添加し、続いて、ｂｏｃ無水物（２．１３ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをコンビフラッシュカラム（ヘキサン中１０～１５％酢酸エチルで溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．５ｇ、６６％、２ステップ）を液体として得た。
ステップＤ：Ｔｉ（ＯＥｔ）４（８．７７ｍＬ、４１．８４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）に添加し、９０℃に加熱した。（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２４時間にわたって加熱を続けた。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、濾液を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをコンビフラッシュカラム（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－４－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８００ｍｇ、６０％）を固体として得た。m/z (esi) M+1= 418.8.
ステップＥ：水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－４－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、４時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をコンビフラッシュカラム（ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４４０ｍｇ、４０％）を固体として得た（m/z (esi) M+1= 421.4）。
中間体実施例Ｚ
Figure 2022527796000060
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートは、第２のピークを収集し、中間体実施例Ｙに従って調製した。m/z (esi) M+1= 421.4.
中間体実施例ＡＢ
Figure 2022527796000061
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－メチル－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ステップＡ：トルエン（８００ｍＬ）中の、シクロペンタン－１，３－ジオン（２０．０ｇ、２０４．０８ｍｍｏｌ）、ブタ－３－エン－２－オン（２６．７８ｍＬ、３０６．１２ｍｍｏｌ）、分子篩４Å（１００ｇ）およびＮＨ４ＯＡｃ（３１．４２ｇ、４０８．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間にわたって撹拌還流した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドに通して濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－オン（６．０ｇ、２０％収率）を液体として得た。m/z (esi) M+1 = 148.3.
ステップＢ：ＮａＨ（パラフィン中６０重量％）（４．０ｇ、１０２．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－オン（５．０ｇ、３４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、室温で３０分間にわたって撹拌した。Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタン－１－アミン塩酸塩（７．３１ｇ、２７．２１ｍｍｏｌ）を小分けにして０℃で添加し、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗材料をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、１’－ベンジル－２－メチルスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５（７Ｈ）－オン（１．２ｇ、１１％収率）を液体として得た。m/z (esi) M+1 = 306.9.
ステップＣ：ギ酸アンモニウム（２４７．１４ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を、エタノール（１５ｍＬ）中の１’－ベンジル－２－メチルスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５（７Ｈ）－オン（４００．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間にわたってパージした。反応混合物を８０℃で１６時間にわたって還流し、濃縮して、２－メチルスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５（７Ｈ）－オンを得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。m/z (esi) M+1 = 217.2.
ステップＤ：トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－メチルスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５（７Ｈ）－オン（２８０．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、続いて、Ｂｏｃ無水物（０．４５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２００ｍｇ、４８％収率、２ステップ）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 317.2.
ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４６０．２１ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）をチタン（ＩＶ）エトキシド（８６６．２０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）に９０℃で添加し、９０℃で５時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブライン上に注いだ。１５分間にわたって撹拌した後、沈殿した固体を濾別し、液体部分を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４１０ｍｇ、７７％収率）をガム状液体として得た。m/z (esi) M+1 = 420.2.
ステップＦ：ＮａＢＨ４（１８５ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、室温で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって、次いで、分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＧ（２１．０×２５０ｍｍ）、５μのｎ－ヘキサン／ＥｔＯＨ／イソプロピルアミン ８０／２０／０．１、２１．０ｍＬ／分、２０分、２７６ｎｍ、ＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－メチル－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４０ｍｇ、１０％収率）を得た。m/z (esi) M+1 = 422.4.
中間体実施例ＡＣ
Figure 2022527796000062
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－メチル－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－メチル－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートは、ステップＦにおいて第２のピークを収集し、中間体実施例ＡＢに従って調製した。m/z (esi) M+1 = 422.5.
中間体実施例ＡＤ
Figure 2022527796000063
 ナトリウム３－クロロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン－４－チオレート
ステップＡ：２－アミノエタン－１－オール（０．４７ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３－クロロ－２－フルオロ－４－ヨードピリジン（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、７０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）によって精製して、２－（（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール（８２０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 298.8.
ステップＢ：ＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の２－（（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびメチル３－メルカプトプロピオネート（０．２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、アルゴンで１０分間にわたって脱気した。キサントホス（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、もう１０分間にわたって脱気した。反応混合物を、予熱した油浴内、密封管中で、１００℃で４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、メチル３－（（３－クロロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（４６０ｍｇ、９４％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 290.9.
ステップＣ：ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１重量％、１．５ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－（（３－クロロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、０℃で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物をＤＣＭで研和した。固体沈殿物を濾過して、ナトリウム３－クロロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン－４－チオレート（３５０ｍｇ、９０％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 205.1.
中間体実施例ＡＥ
Figure 2022527796000064
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－６－クロロ－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ステップＡ：ＡｌＣｌ３（１０．３ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１－クロロ－２－メトキシベンゼン（１０ｇ、７０．１３ｍｍｏｌ）および３－クロロプロパノイルクロリド（７．４ｍＬ、７７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に小分けにして０℃で添加した。３０分後、硫酸（２４０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと注ぎ入れた。ＤＣＭを減圧下で回転蒸発によって除去し、粘性残留物を１００℃で２時間にわたって撹拌した。２０℃に冷却した後、粘性反応混合物を氷（５００ｍＬ）に慎重に注ぎ入れ、終夜静置させた。混合物を濾過し、粗生成物のケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＤＣＭ中５％メタノール（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で徹底的に洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲル（１００～２００）上でのクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製して、６－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（４．５ｇ、３２％）を得た。m/z (esi) M+1 = 197.0.
ステップＢ：ＮａＨ（２．７ｇ、６８．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（４．５ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃から５℃で小分けにして添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ベンジルビス（２－クロロエチル）アミン（６．７６ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ）を小分けにして溶液に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、冷水（４００ｍＬ）で徹底的に洗浄した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製して、１’－ベンジル－６－クロロ－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－オン（２．２ｇ、２７％）を得た。m/z (esi) M+1 = 356.0.
ステップＣ：クロロギ酸１－クロロエチル（２．７２ｍＬ、２４．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の１’－ベンジル－６－クロロ－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－オン（２．２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、８０℃で１時間にわたって還流した。次いで、ＤＣＥを蒸発させ、メタノール（４０ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を６５℃で１時間にわたって還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、６－クロロ－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－オンを粗製物として取得し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した（粗製量：１．７ｇ）。m/z (esi) M+1 = 266.3.
ステップＤ：ＴＥＡ（１．７８ｍＬ、１２．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－クロロ－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－オン（１．７ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物のｐＨが塩基性になるまで添加した。Ｂｏｃ無水物（２．２１ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－５－メトキシ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．３ｇ、５５％）を得た。m/z (esi) M+1 = 366.0.
ステップＥ：チタンエトキシド（９．８５ｍＬ、４７．０１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－５－メトキシ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）に添加し、９０℃で５分間にわたって加熱し、続いて、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．３ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間にわたって加熱した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（９０ｍＬ）で希釈した。固体残留物を濾過し、有機部分を分離した。抽出された合わせた有機部分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗製塊を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｚ）－６－クロロ－５－メトキシ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを固体（８００ｍｇ、４８％）として得た。m/z (esi) M+1 = 469.3.
ステップＦ：ＮａＢＨ４（３８８ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）およびＴＨＦ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｚ）－６－クロロ－５－メトキシ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で小分けにして添加し、室温で４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製にかけた。第１の溶出ピークの収集により、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ）－６－クロロ－５－メトキシ－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６０．３ｍｇ、７．５１％）を得た（m/z (esi) M+1= 471.5）。
中間体実施例ＡＦ
Figure 2022527796000065
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－６－クロロ－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－６－クロロ－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３７．８ｍｇ、４．７％）は、ステップＦにおいて第２の溶出ピークを収集し、中間体実施例ＡＥに従って調製した（m/z (esi) M+1= 471.5）。
中間体実施例ＡＧ
Figure 2022527796000066
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ステップＡ：ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２Ｍ）（７．５ｍＬ、１４．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（「ＤＩＰＡ」）（２．１９ｍＬ、１５．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で滴下添加し、－７８℃で１時間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（３．０９ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加し、その温度で１時間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（クロロメチル）チアゾール（２．０ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加し、－７８℃でもう１時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－（（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１．０ｇ、２１％収率）を液体として得た。m/z (esi) M+1 = 389.4.
ステップＢ：ｎ－ＢｕＬｉ（１９．６２ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＤＩＰＡ（５．７８ｍＬ、４１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で滴下添加し、１時間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－（（２－クロロチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１０ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下添加し、－７８℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させて、粗製物を取得し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－オキソ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３．３ｇ、３７％収率）を固体として取得した。m/z (esi) M+1 = 343.3.
ステップＣ：チタン（ＩＶ）エトキシド（４．３２ｍＬ、２０．４６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－オキソ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．４８ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、１００℃で５時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．１ｇ、６０％収率）をガム状液体として得た。m/z (esi) M+1 =445.8.
ステップＤ：水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－５０℃で添加し、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、濃縮乾固した。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。第１の溶出ピークの収集により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４００ｍｇ、３６％収率）を得た（m/z (esi) M+1 = 448.4）。
中間体実施例ＡＨ
Figure 2022527796000067
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３０ｍｇ、３％収率）は、ステップＤにおいて第２の溶出ピークを収集し、中間体実施例ＡＧに従って調製した（m/z (esi) M+1 = 448.3）。
中間体実施例ＡＩ
Figure 2022527796000068
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、Ｈ２雰囲気（１００ｐｓｉ）下で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～４％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２２０ｍｇ、４７％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 419.4.
中間体実施例ＡＪ
Figure 2022527796000069
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－メチル－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔブチルスルフィニル］アミノ）－２－メチル－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ステップＡ：水素化ホウ素ナトリウム（６．９１ｇ、１８２．６３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍＬ）中のエチル２－クロロチアゾール－４－カルボキシレート（１０ｇ、５２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で小分けにして添加した。反応混合物を５０℃で２時間にわたって撹拌させた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製塊を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（２－クロロチアゾール－４－イル）メタノール（５．２８ｇ、６８％収率）を液体として得た。m/z (esi) M+1 = 150.1.
ステップＢ：Ｅｔ３Ｎ（３６．５ｍＬ、２６７．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（２－クロロチアゾール－４－イル）メタノール（１０ｇ、６６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、Ａｒ下で０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（７．８ｍＬ、１００．２７ｍｍｏｌ）を反応物に１０分間かけてゆっくりと添加した。反応物を同じ温度で３０分間にわたって撹拌させた。反応物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、有機部分を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２－クロロチアゾール－４－イル）メチルメタンスルホネート（１３．７ｇ、９０％、粗製物）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。m/z (esi) M+1 = 228.0.
ステップＣ：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＤＩＰＡ（４ｍＬ、２８．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下で－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２Ｍ）（１３．２ｍＬ）をそれにゆっくりと添加した。反応混合物を、－７８℃で３０分間にわたって、次いで、室温で３０分間にわたって撹拌させた。ＬＤＡ溶液を再度－７８℃に冷却し、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（６．２１５ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）をそれにゆっくりと添加した。反応物を－７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（２－クロロチアゾール－４－イル）メチルメタンスルホネート（５ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。これをブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－（（２－クロロチアゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２．５６ｇ、３０％収率）を液体として得た。m/z (esi) M+1 = 388.9.
ステップＤ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（４．７ｍＬ、３３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下で－７８℃に冷却し、続いて、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２Ｍ）（１６．１ｍＬ）を２５分間かけて添加した。混合物を、－７８℃で３０分間にわたって、次いで、室温で１０分間にわたって撹拌させた。ＬＤＡ溶液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－（（２－クロロチアゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５．０ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）に－７８℃で３０分間かけてゆっくりと添加した。これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－６－オキソ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．９５ｇ、４４％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 343.4.
ステップＥ：ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－６－オキソ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒで５分間にわたって脱気し、続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（０．８ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、１００℃で２時間にわたって加熱した。反応物を焼結漏斗に通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－オキソ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３３０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 323.1.
ステップＦ：チタン（ＩＶ）エトキシド（２．１ｍＬ、１０．２４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－オキソ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に添加し、１００℃で５分間にわたって加熱し、続いて、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２８２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間にわたって加熱した。反応物をブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－２－メチル－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２５５ｍｇ、７７％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 425.9.
ステップＧ：水素化ホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－２－メチル－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で小分けにして添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（５～９５％ＡＣＮ：水）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－メチル－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ）－２－メチル－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２５％収率）を得た。m/z (esi) M+1 = 428.2.
中間体実施例ＡＫ
Figure 2022527796000070
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－メチル－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ステップＡ：Ｋ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－６－オキソ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、Ａｒで５分間にわたって脱気し、続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（０．８ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、１００℃で２時間にわたって加熱した。反応物を焼結漏斗に通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－オキソ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３３０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 323.1.
ステップＢ：チタン（ＩＶ）エトキシド（５．８４ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－オキソ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６３０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）に添加し、１００℃で５分間にわたって加熱し、続いて、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７１１ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で６時間にわたって加熱した。反応物をブラインでクエンチした。固体を焼結漏斗に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－２－メチル－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 425.9.
ステップＣ：水素化ホウ素ナトリウム（２４０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）およびメタノール（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－２－メチル－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で小分けにして添加した。反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（５～９５％ＡＣＮ：水、２０ｍＭ重炭酸アンモニウム、１６ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－メチル－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４６ｍｇ、１０％収率）を得た。m/z (esi) M+1 = 428.2.
中間体実施例ＡＬ
Figure 2022527796000071
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ステップＡ：チタン（ＩＶ）エトキシド（１３．１ｍＬ、５７．７６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－６－オキソ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）に添加し、１００℃で５分間にわたって加熱し、続いて、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５９ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間にわたって加熱した。反応物をブライン（５００ｍＬ）でクエンチした。固体を焼結漏斗に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機部分を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（５～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１０５０ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 446.1.
ステップＢ：水素化ホウ素ナトリウム（２６７ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１時間かけて小分けにして添加し、０℃でもう１時間にわたって撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（５～９５％ＡＣＮ：水、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、１６ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１１５ｍｇ、２２％収率）を固体として得た。m/z (esi) M-1 = 446.2.
ステップＣ：トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－クロロ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、Ａｒで１０分間にわたって脱気し、続いて、Ａｒで脱気しながら、Ｐｄ－Ｃ（１０％装填、５０重量％）（６４０ｍｇ）を添加した。５分後、反応混合物をバルーン圧の水素雰囲気下に置いた。１８時間後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、アミンシリカを使用するカラムクロマトグラフィー（１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１８５ｍｇ、６３％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 414.4.
中間体実施例ＡＭ
Figure 2022527796000072
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－クロロ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ステップＡ：Ｈ２ＳＯ４（５．７６ｍＬ、１０５．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロピコリン酸（５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、それを９０℃で４時間にわたって撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、ＭｅＯＨを蒸発乾固させた。残留物を２Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液によって中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、メチル３－ブロモ－５－クロロピコリネート（４．８ｇ、９１％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 252.0.
ステップＢ：水素化ホウ素ナトリウム（４．３７ｇ、１１５．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－クロロピコリネート（４．８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液におよそ３０分間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をブラインで希釈し、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メタノール（３．７２ｇ、８８％収率）を半固体として得た。m/z (esi) M+1 = 224.0.
ステップＣ：ＭｓＣｌ（１．４２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メタノール（３．７２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６６ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）の－１５℃溶液に滴下添加した。得られた混合物を同じ温度で２時間にわたって撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メチルメタンスルホネート（３．８ｇ、７６％収率）を半固体として得た。m/z (esi) M+1 = 302.0.
ステップＤ：ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ／ヘキサン中１．７２Ｍ溶液、６．１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（１．６９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）の－７０℃溶液に滴下添加した。得られた混合物を－４０℃に１時間かけて加温させた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬＤＡに－７０℃で添加し、－７０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メチルメタンスルホネート（２．５２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を－７０℃で１時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチした。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－（（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２．３５ｇ、７３％収率）をガムとして得た。m/z (esi) M+1 = 462.9.
ステップＥ：ＮａＯＨ（１．９５ｍｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－（（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（４．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃で添加し、６５℃で１６時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮乾固し、粗製物を水で溶解し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を分離し、２Ｎ ＨＣｌによってｐＨ７～６に維持した。化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（４．１ｇ、９７％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 435.3.
ステップＦ：ＮａＨ（鉱油中６０％分散、４５６ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の４－（（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（４．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の－１５℃溶液に小分けにして添加した。この温度で１５分間にわたって撹拌した後、混合物を－６０℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７２Ｍ溶液、７．６６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、３０分間にわたって撹拌し、次いで、温度を－２０℃に３０分間かけて上昇させた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．１ｇ、３４％収率）を半固体として得た。m/z (esi) M+1 = 337.3.
ステップＧ：チタン（ＩＶ）エトキシド（４．１１ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、９５℃で５分間にわたって撹拌した。（Ｒ）－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加し、９５℃で５時間にわたって撹拌した。混合物を室温で冷却させ、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。得られた混合物を室温で１５分間にわたって激しく撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－３－クロロ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（９１１ｍｇ、６３％収率）を半固体として得た。m/z (esi) M+1 = 440.2.
ステップＨ：水素化ホウ素ナトリウム（３９１ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－３－クロロ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（９１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、３時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に加温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加して、過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチし、ＭｅＯＨを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を順相分取ＨＰＬＣ精製（キラルパックＩＧ（２１．０×２５０ｍｍ）、５μ、ヘキサン／エタノール：８５／１５）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－クロロ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５８０ｍｇ、５０％収率）（m/z (esi) M+1 = 442.1）を固体として得た。
中間体実施例ＡＮ
Figure 2022527796000073
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－クロロ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－クロロ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートは、ステップＧにおいて材料を単離し、中間体実施例ＡＭに従って調製し、順相分取ＨＰＬＣ精製（キラルパックＩＧ（２１．０×２５０ｍｍ）、５μ、ヘキサン／エタノール：８５／１５）によって精製して、純粋な材料を粘着性固体（１１７ｍｇ、１１％収率、m/z (esi) M+1 = 442.2）として得た。
中間体実施例ＡＯ
Figure 2022527796000074
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート－１－ｄ
ステップＡ：ＮａＨ（鉱油中６０％）（２．７２ｇ、６８．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（３．０ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を５℃で３０分間にわたって撹拌した。Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタン－１－アミン塩酸塩（５．７６ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、混合物を６０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、過剰な水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１’－ベンジルスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（２．７ｇ、４１％収率）を油として得た。m/z (esi) M+1 = 292.5.
ステップＢ：クロロギ酸１－クロロエチル（３．０７ｍＬ、２８．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（４５ｍＬ）中の１’－ベンジルスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（２．７６ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、それを１時間にわたって還流した。ＤＣＥを蒸発乾固させ、メタノールを添加した（４５ｍＬ）。反応混合物をもう１時間にわたって還流した。反応物を蒸発乾固させて、スピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（１．９１ｇ、粗製物）を半固体として得た。m/z (esi) M+1 = 202.3.
ステップＣ：トリエチルアミン（５．２８ｍＬ、３７．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中のスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（１．９１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、続いて、ｂｏｃ無水物（３．２７ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～１７％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．４７ｇ、５２％の２ステップ収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = LCMS: 302.1.
ステップＤ：チタン（ＩＶ）エトキシド（２．２９ｍＬ、１０．９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（６６２．４０ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８２３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応物を９０℃で１２時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を別のバッチまたはｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２００ｍｇ）と混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０～２５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－６－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５４５ｍｇ、４２％、収率）を得た。m/z (esi) M+1 = 405.0.
ステップＥ：ＮａＢＤ４（４６．６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－６－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－５０℃で添加し、温度を室温に１６時間かけて上昇させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をＳＦＣ［キラルパックＩＧ（２５０×２１ｍｍ）５μ、２５ｇ／分のもの。移動相：６０％ＣＯ２＋４０％メタノール。ＡＢＰＲ：１００バール］によって精製した。第１の溶出ピークの収集により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート－１－ｄ（１５２ｍｇ、５１％収率）を得た。m/z (esi) M+1 = 408.4.
中間体実施例ＡＰ
Figure 2022527796000075
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート－１－ｄ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート－１－ｄは、ステップＤにおいて第２の溶出ピークを収集し、中間体実施例ＡＯに従って調製した（３４ｍｇ、１１％収率）。m/z (esi) M+1 = 408.4.
中間体実施例ＡＱ
Figure 2022527796000076
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ）（０．４ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、その温度で３時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を別のバッチのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１２０ｍｇ）と混合し、順相分取ＨＰＬＣ精製（キラルパックＩＧ（２１．０×２５０ｍｍ）、５μ、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ｉＰｒＮＨ２ ８０／２０／０．１、１．０ｍＬ／分））によって精製した。第２の溶出ピークを収集することにより、粘着性固体（７６ｍｇ、３３％収率）を得た。m/z (esi) M+1 = 421.4.
中間体実施例ＡＲ
Figure 2022527796000077
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－メチル－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートは、第１の溶出ピークを収集し、中間体実施例ＡＱに従って調製した。m/z (esi) M+1 = 421.4.
中間体実施例ＡＳ
Figure 2022527796000078
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ステップＡ：ＮａＨ（鉱油中６０％分散、５００ｍｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、３０分間にわたって撹拌した。Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタン－１－アミン塩酸塩（１．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮乾固し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１’－ベンジル－５－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１５％、収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 325.8.
ステップＢ：クロロギ酸クロロエチル（２７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の１’－ベンジル－５－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、１０分間にわたって撹拌した。反応混合物を８０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗製物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、７５℃でもう１時間にわたって再度撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オンを粘着性固体（２５０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。m/z (esi) M+1 = 236.1.
ステップＣ：トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。Ｂｏｃ無水物（０．５ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１３０ｍｇ、３０％収率、２ステップ）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 335.3.
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７６０．０ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を、温（１００℃）チタン（ＩＶ）エトキシド（１．４３ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）に添加し、１００℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインに注ぎ入れた。混合物を１５分間にわたって撹拌し、沈殿した固体を濾別した。液体部分を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６００ｍｇ、４１％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 439.2.
ステップＥ：水素化ホウ素ナトリウム（２１７ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－５－クロロ－１，３－ジヒドロ－スピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、室温で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１９５ｍｇ、３９％収率）（m/z (esi) M-1 = 439.2）を固体として得た。
中間体実施例ＡＴ
Figure 2022527796000079
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’ピペリジン］－１’－カルボキシレートは、ステップＥにおいて第２の溶出ピークを固体として収集し、中間体実施例ＡＳに従って調製した（２５５ｍｇ、２３％収率）（m/z (esi) M+1 = 441.4）。
中間体実施例ＡＵ
Figure 2022527796000080
 ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ステップＡ：ＮａＨ（鉱油中６０％分散、２．１６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を、氷冷状態にて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に小分けにして添加し、３０分間にわたって撹拌した。Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタン－１－アミン塩酸塩を反応混合物にゆっくりと添加し、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を冷水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機層を蒸発乾固させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１’－ベンジル－４－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（２．９ｇ、３０％収率）をガム状物として取得した。m/z (esi) M+1 = 326.0.
ステップＢ：クロロギ酸クロロエチル（２．７８ｍＬ、２５．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の１’－ベンジル－４－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（２．８ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を２時間にわたって還流した。溶媒を蒸発乾固させ、反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間にわたってさらに加熱した。反応物を蒸発乾固させて、粗反応混合物４－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン塩酸塩（３．２ｇ、粗製物）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。m/z (esi) M+1= 235.7.
ステップＣ：粗製の４－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン塩酸塩（３．２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に氷冷状態にて溶解し、トリエチルアミン（６．６８ｍＬ、４７．８３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。Ｂｏｃ無水物（２．６３ｍＬ、１１．４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間にわたって撹拌し続けた。水を反応混合物に添加し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を取得し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．６ｇ、５０％収率、２ステップ）を固体として取得した。m/z (esi) M+1= 336.2.
ステップＤ：Ｒ－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０５ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を、温（１００℃）チタン（ＩＶ）エトキシド（４．０ｍＬ、１９．０８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間にわたって加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とともに２０分間にわたって撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機層を分離し、水部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させ、粗反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－４－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８７０ｍｇ、４４％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 438.8.
ステップＥ：水素化ホウ素ナトリウム（３６８ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－４－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で小分けにして添加し、室温で４時間にわたって撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、水を反応混合物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をキラル分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＣ ４．６×２５０ｍｍ、５μ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ｉＰｒＮＨ２ ５０／５０／０．１、１．０ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２３１ｍｇ、２７％収率；m/z (esi) M+1 = 441.2）を粘着性固体として取得した。
中間体実施例ＡＶ
Figure 2022527796000081
 ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートは、ステップＥにおいて第２の溶出ピークを粘着性固体として収集し、中間体実施例ＡＵに従って調製した（２９５ｍｇ、３４％収率）（m/z (esi) M+1=441.2）。
中間体実施例ＡＷ
Figure 2022527796000082
 １－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－５－カルボニトリル二塩酸塩
ステップＡ：ＮａＨ（パラフィン中６０重量％）（３．６１ｇ、９０．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（５．０ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、室温で３０分間にわたって撹拌した。Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタン－１－アミン（８．８９ｇ、３３．１３ｍｍｏｌ）を小分けにして０℃で添加し、室温でもう５時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）によって精製して、１’－ベンジル－５－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（２ｇ、２０％収率）を液体として得た。m/z (esi) M+1 = 325.9.
ステップＢ：クロロギ酸１－クロロエチル（３．４９ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の１’－ベンジル－５－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（２．０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、１０分間にわたって撹拌した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗材料をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮して、５－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン塩酸塩（１．４５ｇ、粗製物）をガム状液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。m/z (esi) M+1 = 236.1.
ステップＣ：トリエチルアミン（３．４３ｍＬ、２４．６８ｍｍｏｌ）およびｂｏｃ無水物（２．１２ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５－クロロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン塩酸塩（１．４５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４００ｍｇ、１９％収率、２ステップ）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 336.3.
ステップＤ：Ｚｎ（ＣＮ）２（９８２．０ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（５５．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、１０分間にわたって撹拌した。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで、トリキシエホス（ｔｒｉｘｉｅｐｈｏｓ）（３８３．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（２３２．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－シアノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１８％収率）を粘着性固体として得た。m/z (esi) M+1 = 326.3.
ステップＥ：（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０４．５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．６２ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－シアノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、９０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブライン上に注ぎ、１５分間にわたって撹拌した。沈殿した固体を濾別した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６００ｍｇ、粗製物）をガム状液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。m/z (esi) M+1 = 430.3.
ステップＦ：ＮａＢＨ４（１０５．８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－１０℃で添加し、室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４３０ｍｇ、７１％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 432.1.
ステップＧ：ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－シアノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（４３０．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、０℃で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物をジエチルエーテルで研和して、３－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－６－カルボニトリル二塩酸塩（２５０ｍｇ、８４％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 228.4.
中間体実施例ＡＸ
Figure 2022527796000083
 （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散（０．７４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ＤＭＦ（６．９ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）中の６－メトキシ－１－インダノン（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に小分けにして添加した。混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタン－１－アミン（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌し続けた。反応物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％～１０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、１’－ベンジル－６－メトキシスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。m/z (esi) M+1 = 322.2.
ステップＢ：ＥｔＯＨ（２５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中の１’－ベンジル－６－メトキシスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１（３Ｈ）－オン（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で５分間にわたってパージした。パラジウム（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）（１．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、直ちに蓋をし、Ｎ２で追加で５分間にわたってパージした。次いで、溶液を１気圧Ｈ２圧力下で撹拌した。混合物を周囲温度で１時間にわたって撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、パックしたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル６－メトキシ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．１２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。m/z (esi) M+1 = 232.2.
ステップＣ：（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．２ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（５．４ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６．９ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－メトキシ－１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．１２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を９０℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ、続いて水を添加した。固体を濾別し、層を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を順相クロマトグラフィー（０％～１００％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（０．７９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。m/z (esi) M+1 = 435.2.
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（０．７９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れ、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にゆっくりと加温させ、１８時間にわたって撹拌させた。水を添加し、混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（２％ＮＨ４ＯＨを加えたＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製した。第１の溶出ピークを収集して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（０．３４３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。m/z (esi) M+1 = 437.3.
ステップＥ：ＴＦＡ（３０３μＬ、３．９３）を、ＤＣＭ（１．５７ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－６－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３４３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、粗製の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（３５４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１００％収率）として先に進めた。m/z (esi) M+1 = 337.2.
（実施例１）
Figure 2022527796000084
 （３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
ステップＡ：（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン二塩酸塩（３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（８１５μＬ、４．６７ｍｍｏｌ）および３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、３時間にわたって撹拌した。反応物を冷却させ、ＤＣＭ／ＩＰＡおよび１０％炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、水性物をＤＣＭ／ＩＰＡで２回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１～１０％メタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶離するシリカゲル上で精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（２９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、７６．６％収率）を得た。
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオール（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサンで希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（５５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下に置き、１００℃に加熱した。４時間にわたって撹拌した後、反応物をＤＣＭ／ＩＰＡおよび１０％炭酸ナトリウムで希釈した。材料をＤＣＭ／ＩＰＡでもう２回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１０％メタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶離するシリカゲル上で精製した。材料を、５～９５％ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離するＣ－１８シリカゲル上で再度精製した。純粋画分をＤＣＭ／ＩＰＡおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１４％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.2 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 5.5 Hz),
6.12 (d, 1H, 5.5 Hz) 4.9 (br, 2H), 4.18-4.40 (m, 3H), 3.84 (d, 1H, J = 8.6 Hz),
3.6-3.8 (m, 3H), 3.02 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 1.4-1.95 (m, 6H); m/z (esi/APCI) M+1
= 408.2.
（実施例２）
Figure 2022527796000085
 （３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
ステップＡ：（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン二塩酸塩（３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（８１５μＬ、４．６７ｍｍｏｌ）および３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、３時間にわたって撹拌した。反応物を冷却させ、ＤＣＭ／ＩＰＡおよび１０％炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、水性物をＤＣＭ／ＩＰＡで２回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１～１０％メタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶離するシリカゲル上で精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、７６．６％収率）を得た。
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（３．７ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｎａ２ＣＯ３（１３２μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンでパージし、密封し、９５℃に４時間にわたって加熱した。反応物を冷却させ、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１０％メタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶離するシリカゲル上で精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２４％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J = 7.83, 1.57
Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 7.83, 1.57 Hz), 7.33 (t, 1H), 4.18-4.40 (m, 3H), 3.84
(d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.55-3.75 (m, 3H), 3.05 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 1.4-1.95 (m,
6H); m/z (esi/APCI) M+1 = 394.1.
（実施例３）
Figure 2022527796000086
 （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－アミン
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート（２２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（６１１μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）および３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン（１５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、３時間にわたって撹拌した。反応物を冷却させ、ＤＣＭ／ＩＰＡおよび１０％炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、水性物をＤＣＭ／ＩＰＡで２回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１０～５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート（２３５ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、６９．１％収率）を得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオール（１４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をジオキサンで希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下に置き、９０℃に加熱した。４時間にわたって撹拌した後、反応物をＤＣＭ／ＩＰＡおよび１０％炭酸ナトリウムで希釈した。材料をＤＣＭ／ＩＰＡでもう２回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１～１０％メタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶離するシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。２時間にわたって撹拌した後、反応物を濃縮した。材料を、５～９５％ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離するＣ－１８シリカゲル上で精製した。純粋画分をＤＣＭ／ＩＰＡおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１０％メタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶離するシリカゲル上で再度精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－アミン（３ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ、１５％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.2 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 5.48 Hz),
6.17 (d, 1H, J = 5.48 Hz), 5.10 (br, 1H), 4.92 (br, 2H), 4.74 (br, 1H), 3.37
(m, 1H), 1.2-2.2 (m, 10H); m/z (esi/APCI) M+1 = 364.1.
（実施例４）
Figure 2022527796000087
 （３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
ステップＡ：（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン二塩酸塩（１７５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（３７７μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）および３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（１１８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でパージし、密封し、１２０℃に加熱した。１２時間にわたって撹拌した後、反応物を冷却させ、ＤＣＭ（２５％ＩＰＡ）および１０％炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、水性物をＤＣＭ／ＩＰＡでもう２回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１～１０％メタノール／ＤＣＭで溶離するシリカゲル上で精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１２５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、５８．３％収率）を得た。
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（２３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオール（１５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジオキサンで希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下に置き、１００℃に加熱した。４時間にわたって撹拌した後、反応物をＤＣＭ／ＩＰＡおよび１０％炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１０％メタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶離するシリカゲル上で精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（２．５ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ、７．７％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.09 (t,
1H, J = 7.8 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 4.1-4.3 (m, 3H), 3.82 (d, 1H,
J = 8.6 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.6 (m, 2H), 3.04 (d, 1H, J = 4.7 Hz),
2.22 (s, 3H), 1.55-1.91 (m, 6H), 1.2 (d, 3H, J = 6.3 Hz); m/z (esi/APCI) M+1
= 422.2.
（実施例５）
Figure 2022527796000088
 （３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
ステップＡ：（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン二塩酸塩（１７５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（３７７μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）および３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（１１８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でパージし、密封し、１２０℃に加熱した。１２時間にわたって撹拌した後、反応物を冷却させ、ＤＣＭ（２５％ＩＰＡ）および１０％炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、水性物をＤＣＭ／ＩＰＡでもう２回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１～１０％メタノール／ＤＣＭで溶離するシリカゲル上で精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１２５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、５８．３％収率）を得た。
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（９６．１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（１１．６ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｎａ２ＣＯ３（４２０μＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンでパージし、密封し、１３０℃に４時間にわたって加熱した。反応物を冷却させ、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１０％メタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶離するシリカゲル上で精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（３２ｍｇ、０．０７８４ｍｍｏｌ、２３．３％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 4.33 (m, 2H),
4.21 (m, 1H), 3.86 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.73 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.5-3.7 (m,
2H), 3.04 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.55-1.91 (m, 6H), 1.25 (d, 3H, J
= 6.65 Hz); m/z (esi/APCI) M+1 = 408.1.
（実施例６）
Figure 2022527796000089
 （Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ステップＡ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（３２６μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。５分間にわたって撹拌した後、３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、３時間にわたって撹拌した。反応物を冷却させ、ＤＣＭ／ＩＰＡおよび１０％炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、水性物をＤＣＭ／ＩＰＡで２回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１～１０％メタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶離するシリカゲル上で精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１１％収率）を得た。
ステップＢ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびナトリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４３７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンでパージし、密封し、１１０℃に加熱した。１２時間にわたって撹拌した後、反応物を冷却させ、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。
ステップＣ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＨＣｌ（９２μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたって撹拌した後、反応物をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を１０分間にわたって撹拌した後、層を分離し、ＤＣＭをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、２０％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.2 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 5.2 Hz),
7.2-7.35 (m, 4H), 6.15 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.92 (br, 2H), 4.78 (br, 1H), 4.01
(s, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.14 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 2.78 (d, 1H, J = 15.6),
1.3-1.91 (m, 7H); m/z (esi/APCI) M+1 = 440.1.
表３中の下記の化合物は、適切な出発材料および中間体を使用し、上記の手順に従って調製した。
Figure 2022527796000090
Figure 2022527796000091
（実施例１５）
Figure 2022527796000092
 （Ｓ）－１’－（６－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
テフロンキャップ付きの小型バイアル中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）と一緒に混合した。バイアルを排気し、Ａｒを３回再充填した。次いで、バイアルを９０℃まで１８時間にわたって加熱した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、１２ｇのシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物２～２０％）を使用して精製して、（Ｓ）－１’－（６－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１６％収率）を固体として得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 360.0; 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.32 (s, 2
H), 8.17 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.23 (s, 3 H),
4.62 - 4.49 (m, 2 H), 4.18 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.00 (s, 1 H), 3.39 - 3.24 (m,
4 H), 3.13 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.76 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 1.87 (td, J = 12.5,
4.3 Hz, 1 H), 1.81 - 1.71 (m, 1 H), 1.48 - 1.33 (m, 3 H).
（実施例１６）
Figure 2022527796000093
 （Ｒ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン三塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（０．１９３ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．２７０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間にわたって撹拌した後、反応物を蒸発させ、残ったＴＦＡ塩をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップＢ：ＴＦＡ塩としての（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン（０．０３２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃まで３時間にわたって加熱した。ナトリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（０．０５０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を９０℃まで１８時間にわたって加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。残留物を、２４ｇのシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物２～２０％）を使用して精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０８１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６５％収率）を固体として得た。m/z (esi/APCI) M+1 =545.2.
ステップＣ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０８１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）（０．５ｍＬ）を混合物に添加した。反応物を室温で３０分間にわたって撹拌し、次いで、エーテル（５ｍＬ）を混合物に添加した。生成物を濾過し、エーテルで３回洗浄して、（Ｒ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン三塩酸塩（０．０５７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。m/z (esi/APCI) M+1 =441.1; 1H NMR (400 MHz,
(CD3)2SO)) δ 8.73 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 2 H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1
H), 7.75 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.44 - 7.38 (m, 1 H), 6.20 (d, J = 6.2 Hz, 1 H),
4.50 (s, 1 H), 3.15 (d, J = 17.1 Hz, 2 H), 1.86 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 1.62 (d,
J = 12.5 Hz, 2 H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 1 H).
（実施例１７）
Figure 2022527796000094
 （Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。形成された固体を濾過し、乾燥させた。（Ｓ）－５－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、次いで、３，６－ジブロモ－１，２，４－トリアジン（２３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃まで加熱し、１時間にわたって撹拌した。ナトリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（１８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃まで１８時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ／ＩＰＡ混合物（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。残留物を、１２ｇのシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物２～２０％）を使用して精製して、（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 475.2. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.20 (s, 1
H), 7.76 (s, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H),
3.97 (s, 1 H), 3.35 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.12 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.75 (d,
J = 16.1 Hz, 1 H), 1.87 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 1.76 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 1.67
(d, J = 13.0 Hz, 1 H), 1.39 (d, J = 12.5 Hz, 2 H).
（実施例１８）
Figure 2022527796000095
 （Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－５－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ステップＡ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびナトリウム２－アミノ－５－クロロピリジン－４－チオレート（０．０８８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）中で構成した。トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１００℃で９６時間にわたって撹拌した。粗材料を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、０～１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＋ＮＨ４ＯＨの勾配で単離して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－５－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０６６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４８％）を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 544.2.
ステップＢ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－５－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０２８ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５１ｍＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）中で構成した。塩酸溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）（０．１０ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間にわたって撹拌した。粗反応物を真空濾過して、（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－５－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（０．０１５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、６８％収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.52 (s, 1H), 7.86 (s, 1H),
7.31 (s, 1H), 7.19 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 6.15 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.76 (s,
1H), 4.64 (br, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.14 (d, 1H, J=15.7 Hz), 2.68 (d, 1H,
J=14.9), 1.76 (m, 4H), 1.20 (m, 3H); m/z (esi/APCI) M+1 = 440.2.
（実施例１９）
Figure 2022527796000096
 （Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－シクロプロピルピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ステップＡ：４－ブロモ－３－シクロプロピルピリジン－２－アミン（０．０１３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００４４ｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．００３５ｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１’－（６－メルカプト－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）カルバメート（０．０２５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（０．３０ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０２２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１００℃で４時間にわたって撹拌した。粗材料を６０ｇのＣ－１８カラムに装填し、５～９５％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡの勾配で単離した。画分を凝縮し、ＤＣＭに再懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、凝縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－シクロプロピルピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．００８９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２７％）を固体として得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 550.2.
ステップＢ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－シクロプロピルピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．００８０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．１０ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）中で構成した。塩酸（ジオキサン中４．０Ｎ）（０．０１８ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間にわたって撹拌した。粗反応混合物を真空濾過した。沈殿物をＭｅＯＨに溶解し、凝縮し、次いで、ＤＣＭに再懸濁した。溶液を、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３、続いて水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、凝縮して、（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－シクロプロピルピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（０．００５４ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、７６％収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.46 (s, 1H), 7.60 (s, 1H),
7.31 (d, 1H, J= 6.3 Hz), 7.18 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.75 (d, 2H, J=2.2 Hz),
4.57 (br, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.71 (m,
5H), 1.20 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.58 (m, 2H); m/z (esi/APCI) M+1 =
446.2.
（実施例２０）
Figure 2022527796000097
 （Ｒ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ）－１－（３，３－ジメチル－１－オキシド－１，２－チアジリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）に溶解した。塩酸溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、７．９ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間にわたって撹拌した。粗反応物を濾過し、沈殿物をエーテルで洗浄して、（Ｒ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（０．８２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、９４％）を固体として得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 203.2.
ステップＢ：（Ｒ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（０．４９４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および３，６－ジブロモ－１，２，４－トリアジン（０．５８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９．８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を５０℃で１．５時間にわたって撹拌した。反応物を３：１ ＤＣＭ：ＩＰＡ溶液（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＮａＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物を水性層から分離した。有機層を合わせ、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。粗材料をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、凝縮して、（Ｒ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミンを得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 362.2.
ステップＣ：（Ｒ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（０．８８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９．８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中で構成した。ナトリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（０．４５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン塩酸塩（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１２時間にわたって撹拌した。粗反応物を３：１ ＩＰＡ：ＤＣＭで希釈した。有機物を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、凝縮した。粗材料を８０ｇのシリカゲルカラムに装填し、０～１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶離して、（Ｒ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１３．５％収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.48 (s, 1H), 7.70 (s, 1H),
7.31 (d, 1H, J=6.2 Hz), 7.18 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.93 (d, 1H, J=5.3 Hz),
4.54 (br, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.13 (d, 1H, J=15.6 Hz), 2.67 (d,
1H, J=15.6), 1.85 (m, 5H), 1.59 (d, 1H, J=13.2 Hz), 1.20 (m, 3H); m/z
(esi/APCI) M+1 = 440.1.
（実施例２１）
Figure 2022527796000098
 （３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（０．０２６ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびメチル３－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（０．０２３ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０９０ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８０℃で終夜撹拌した。粗反応物を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、０～８％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＋ＮＨ４ＯＨの勾配で単離して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（０．００９２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２６．０％収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.23 (s, 1H), 7.92 (m, 1H),
7.57 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.64 (d, 3H, J= 8.4
Hz), 2.88 (d, 2H, J=5.0 Hz), 1.96 (s, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.15 (m, 1H),
1.05 (d, 2H, J= 6.2 Hz); m/z (esi/APCI) M+1 = 393.2.
（実施例２２）
Figure 2022527796000099
 （Ｓ）－１’－（６－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ステップＡ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシピリジンＨＣｌ（０．０３３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、（メチルスルフィニル）メタン（２．０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた溶液を１００℃で終夜撹拌した。粗材料を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＋ＮＨ４ＯＨのアイソクラティック法で単離して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１４％収率）を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 494.2.
ステップＢ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．１０ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）に溶解した。塩酸（ジオキサン中４．０Ｎ、０．０７６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。粗反応物を真空濾過して、沈殿物を得た。沈殿物をＭｅＯＨで別個のフィルターフラスコ中に洗浄した。粗材料を４ｇのシリカゲルカラムに装填し、１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＋ＮＨ４ＯＨのアイソクラティック勾配で単離して、（Ｓ）－１’－（６－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（０．００５０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、４２％収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.37 (s, 1H), 7.80 (m, 1H),
7.30 (m, 2H), 7.17(m, 2H), 6.46 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 5.87 (s, 2H), 4.33 (m, 1H),
3.87 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.08 (d, 2H, J=16.0 Hz), 2.65 (m, 1H), 1.96 (s,
2H), 1.73 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.21 (s, 1H), 1.15 (m, 2H); m/z
(esi/APCI) M+1 = 390.2.
（実施例２３）
Figure 2022527796000100
 （Ｒ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン
ステップＡ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１’－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０３７ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびナトリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．４４ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）中で希釈した。トリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１００℃で終夜撹拌した。粗材料を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、０～１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃの勾配で単離して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 546.1.
ステップＢ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０３９ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．７１ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）中で構成した。塩酸（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、０．１４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）で溶液がｐＨ９になるまでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗反応物を２４ｇのシリカゲルカラムに装填し、０～１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＋ＮＨ４ＯＨの勾配で単離して、（Ｒ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン（０．００７７ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２４％収率）を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=4.4 Hz), 7.34
(d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.23 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.14
(d, 1H, J=5.4 Hz), 4.80 (br, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.49 (s, 1H),
2.00 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.26 (m, 3H); m/z (esi/APCI) M+1 =
442.1.
（実施例２４）
Figure 2022527796000101
 （Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）中で構成した。トリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を凝縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、９９％収率）をガラス状固体として得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 308.2.
ステップＢ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン（０．０８４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１００℃で終夜撹拌した。粗材料を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で単離して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０９９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４７％収率）を固体として得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 421.2.
ステップＣ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０９９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびナトリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）中で構成した。トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１００℃で１２時間にわたって撹拌した。粗反応物を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、０～１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃの勾配で単離して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０２７ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、２１％収率）を固体として得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 545.1.
ステップＤ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０２７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．５０ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）中で構成した。塩酸溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、０．０９９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１５分間にわたって撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＨＣＯ３でクエンチし、所望生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、凝縮し、２４ｇのシリカゲルカラムに装填し、０～２０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＋ＮＨ４ＯＨの勾配で単離して、（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（０．００７３ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H),
7.77 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.15 (m, 1H), 6.15 (d, 1H,
J=5.3 Hz), 4.91 (s, 3H), 4.79 (br, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.26 (d,
1H, J=16.3), 2.93 (d, 1H, J= 16.3 Hz), 1.86 (m, 2H), 1.70 (m,1H), 1.43 (d, 1H,
J= 13.2 Hz), 1.25 (s, 1H); m/z (esi/APCI) M+1 = 441.2.
（実施例２５）
Figure 2022527796000102
 （Ｓ）－４－（（３－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）チオ）－３，３－ジフルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン
ステップＡ：ＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（０．８５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）中の、３，３－ジフルオロ－４－ヨード－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン（０．０２８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１’－（６－メルカプト－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）カルバメート（０．０３５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００３９ｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．００４９ｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で撹拌しながら添加した。混合物をアルゴンで５分間にわたって脱気した後、それを１００℃に１時間にわたって加熱した。反応物を真空で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ中０から２０％ＭｅＯＨ勾配および２％ＮＨ４ＯＨ添加物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１’－（６－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）カルバメート（推定定量的収率）を産出した。m/z (esi/APCI) M+1 = 582.2.
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１’－（６－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）カルバメートを５ｍＬのＤＣＭに懸濁し、室温で１５分間にわたって撹拌しながら、ＴＦＡ（５ｍＬ）に供した。混合物を真空で濃縮し、２５ｍＬの３：１ ＤＣＭ：ＩＰＡの混合物に再懸濁した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を添加し、５分間にわたって撹拌させた。層を分離し、次いで、ＤＣＭ：ＩＰＡ（２×１５ｍＬ）で水性層からさらなる有機物を抽出した。有機層をプールし、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、（Ｓ）－４－（（３－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）チオ）－３，３－ジフルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン（０．０２３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、５７％収率）を固体として産出した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.54 (s, 1 H), 8.09 (d, J =
5.7 Hz, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.24 - 7.16 (m, 4 H), 6.56 (d, J = 5.9 Hz, 1 H),
4.55 (br, 2 H), 3.94 (s, 1 H), 3.41 (br, 2 H), 3.14 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 2.72
(d, J = 15.85 Hz, 1 H), 1.86 - 1.66 (m, 2 H), 1.60 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 1.24
(m, 2 H). m/z (esi/APCI) M+1 = 482.1.
（実施例２６）
Figure 2022527796000103
 （Ｓ）－１’－（６－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ＤＭＦ（０．６１ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）中の、３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．０１５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１’－（６－メルカプト－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）カルバメート（０．０２５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００３１ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃に１時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）でクエンチした。この二相混合物をＧＦ／Ｆ紙で濾過し、次いで、層を分離した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、真空で濃縮した。結果として生じた残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に再懸濁し、室温で１５分間にわたって撹拌しながら、ＴＦＡ（５ｍＬ）に供した。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ：ＩＰＡ（３：１）（２５ｍＬ）に再懸濁した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を添加し、室温で５分間にわたって撹拌した。二相混合物を分離し、ＤＣＭ：ＩＰＡ（２×１５ｍＬ）で水性層から残った有機物を抽出した。得られた有機層をプールし、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を、２％ＮＨ４ＯＨ添加物を加えたＥｔＯＡｃ中０から２０％ＭｅＯＨ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、（Ｓ）－１’－（６－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（０．０１１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、４１％収率）を固体として産出した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 12.28 (s, 1 H), 8.30 (dd, J =
4.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.18 (br, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1 H),
7.90 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.24 (m, 4
H), 7.15 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1 H), 4.45 - 4.31 (m, 3 H), 3.24 (t, J = 12.9
Hz, 2 H), 3.15 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.97 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 1.71 - 1.56
(m, 2 H), 1.47 (d, J = 13.3 Hz, 2 H). m/z (esi/APCI) M+1 = 430.2.
（実施例２７）
Figure 2022527796000104
 （Ｓ）－１’－（６－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ＤＭＦ（０．７２ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）中の、１－ｂｏｃ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（０．０２７ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－メルカプト－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０３０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００３７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に１６時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）でクエンチした。この二相混合物をＧＦ／Ｆ紙で濾過し、層を分離した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。結果として生じた残留物を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に再懸濁し、室温で１５分間にわたって撹拌しながら、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に供した。これを真空で濃縮し、ＤＣＭ：ＩＰＡ（３：１）（２５ｍＬ）に再懸濁した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で５分間にわたって撹拌した。二相混合物を分離し、水性層から残った有機物をＤＣＭ：ＩＰＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をプールし、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を、０．１％ＴＦＡ修飾剤を加えた水中５から９５％ＡＣＮ勾配で溶離する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を使用して、生成物画分を遊離塩基化した。得られた二相混合物を分離し、水性層から残った有機物をＤＣＭ：ＩＰＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をプールし、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、（Ｓ）－１’－（６－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（０．０１１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、４１％収率）を固体として産出した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.59 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1
H), 8.36 (s, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 1 H),
7.27 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.14 (m, 3 H), 4.42 (t, J = 14.3 Hz, 2
H), 3.87 (s, 1 H), 3.24 (m, 2 H), 3.08 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 2.65 (d, J = 15.8
Hz, 1 H), 1.73 (td, J = 12.3, 4.5 Hz, 1 H), 1.62 (td, J = 12.7, 4.3 Hz, 1 H),
1.51 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 1.13 (d, J = 13.7 Hz, 1 H). m/z (esi/APCI) M+1
= 431.2.
（実施例２８）
Figure 2022527796000105
 （Ｓ）－１’－（６－（イソキノリン－５－イルオキシ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ステップＡ：ＤＭＳＯ（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の、５－ヒドロキシイソキノリン（０．０３１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に７２時間にわたって加熱した。反応混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に添加した。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これをＤＣＭ（２ｍＬ）に再懸濁し、ヘキサン中２０から１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（イソキノリン－５－イルオキシ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（推定定量的収率）を取得した。m/z (esi/APCI) M+1 =529.2.
ステップＢ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（イソキノリン－５－イルオキシ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間にわたって撹拌しながら、１，４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応物を真空で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に再懸濁した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で遊離塩基化し、室温で１０分間にわたって撹拌させておいた。結果として生じた二相混合物を分離し、残った有機物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をプールし、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を、０．１％ＴＦＡ修飾剤を加えた水中５から９５％ＡＣＮ勾配で溶離する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を使用して生成物画分を遊離塩基化し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加した。得られた二相混合物を分離し、水性層から残った有機物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をプールし、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、（Ｓ）－１’－（６－（イソキノリン－５－イルオキシ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（０．００１３ｇ、０．００３１ｍｍｏｌ、２ステップにわたって３％収率）を固体として産出した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.22 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H),
8.45 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1
H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.21 (m, 4 H),
4.69 (m, 2 H), 4.04 (s, 1 H), 3.46 (m, 2 H), 3.22 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.91
(d, J = 15.5 Hz, 1 H), 1.93 - 1.78 (m, 2 H), 1.66 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.52
(d, J = 13.9 Hz, 1 H). m/z (esi/APCI) M+1 = 425.2.
（実施例２９）
Figure 2022527796000106
 （３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－（６－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
ステップＡ：ＤＩＥＡ（０．７７ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６．２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）中の３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン（０．１９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン二塩酸塩（０．３０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。この混合物を５０℃に加熱し、４時間にわたって撹拌した。反応物を冷却させ、３：１ ＤＣＭ：ＩＰＡ（２５ｍＬ）および１Ｍ炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層中の追加の有機物をＤＣＭ：ＩＰＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を、１％ＮＨ４ＯＨ修飾剤を加えたＤＣＭ中０から１５％ＭｅＯＨ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、７１％収率）を固体として産出した。m/z (esi/APCI) M+1 = 284.1.
ステップＢ：１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－チオール、ナトリウム塩（０．０３５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（０．０３５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．２３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）に入れ、混合物を１００℃に１６時間にわたって加熱した。混合物を冷却し、２％ＮＨ４ＯＨ添加物を加えたＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨ勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を真空で濃縮し、０．１％ＴＦＡ修飾剤を加えた水中５から９５％ＡＣＮ勾配で溶離する分取ＨＰＬＣを使用してさらに精製した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を使用して生成物画分を遊離塩基化し、次いで、３：１ ＤＣＭ：ＩＰＡ（２５ｍＬ）を添加した。得られた二相混合物を分離し、水性層から残った有機物をＤＣＭ：ＩＰＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をプールし、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－（６－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（０．０１３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２６％収率）を固体として産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1 H),
7.55 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 3.3 Hz, 1
H), 4.06 (m, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.60 (m, 2 H),
3.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.92 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 1.66 (m, 1
H), 1.58 - 1.45 (m, 2 H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3 H). m/z (esi/APCI) M+1
= 412.2.
（実施例３０）
Figure 2022527796000107
 （Ｓ）－１’－（６－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ステップＡ：１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－チオール（０．０４３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＮ－（（Ｓ）－１’－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．９０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）に入れ、混合物を７０℃に１６時間にわたって加熱した。反応混合物を冷却し、添加物として２％ＮＨ４ＯＨを加えたＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを産出した。推定定量的収率。m/z (esi/APCI) M+1 = 534.2.
ステップＢ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間にわたって撹拌しながら、１，４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。これを真空で濃縮し、３：１ ＤＣＭ：ＩＰＡ（２５ｍＬ）に再懸濁した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で粗生成物を遊離塩基化し、室温で１０分間にわたって撹拌させておいた。結果として生じた二相混合物を分離し、残った有機物をさらなるＤＣＭ：ＩＰＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をプールし、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を、０．１％ＴＦＡ修飾剤を加えた水中５から９５％ＡＣＮ勾配で溶離する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を使用して生成物画分を遊離塩基化し、ＤＣＭ：ＩＰＡ（２５ｍＬ）を添加した。得られた二相混合物を分離し、水性層から残った有機物をＤＣＭ：ＩＰＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をプールし、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、（Ｓ）－１’－（６－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（０．０１５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１９％収率）を固体として産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.87 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.09 (d, J
= 5.1 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 6.1, 1 H), 7.22 - 7.14
(m, 3 H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J = 3.3, 1.4 Hz, 1 H), 4.64 -
4.42 (br, 2 H), 3.87 (s, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 3.12 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 2.66
(d, J = 15.8 Hz, 1 H), 1.80 (td, J = 12.5, 3.7 Hz, 1 H), 1.69 (td, J = 12.3,
4.1 Hz, 1 H), 1.58 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.17 (d, J = 13.1 Hz, 1 H). m/z
(esi/APCI) M+1 = 430.2.
（実施例３１）
Figure 2022527796000108
 （Ｓ）－１’－（６－（２－クロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ステップＡ：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（２－クロロフェニル）ボロン酸（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｎａ２ＣＯ３（１３５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンでパージし、密封し、９０℃に加熱した。１２時間にわたって撹拌した後、反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、２０～７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上で精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（２－クロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 496.2.
ステップＢ：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（２－クロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００μＬ）およびＨＣｌ（１０１μＬの４Ｍ溶液、０．４ｍｍｏｌ）で希釈した。１時間にわたって撹拌した後、反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。混合物を１０分間にわたって撹拌し、分液漏斗に入れた。層を分離した。酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１０％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）－１’－（６－（２－クロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（９．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.04, 2.3 Hz,
1 H), 7.48 (dd, J = 7.82, 1.57 Hz, 1 H), 7.38 (m, 3 H), 7.23 (m, 3H), 4.74 (s,
2 H), 4.03 (s, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.15 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 2.79 (d, J =
15.65 Hz, 1 H), 1.84 (m, 4H), 1.66 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H). m/z (esi/APCI) M+1
= 392.1.
（実施例３２）
Figure 2022527796000109
 （Ｓ）－１’－（６－（フェニルチオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ステップＡ：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３００μＬ）で希釈し、続いて、ベンゼンチオール（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下に置き、１００℃に加熱した。１時間にわたって撹拌した後、反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上で精製して、２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（フェニルチオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、４７％収率）を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 494.1.
ステップＢ：２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（フェニルチオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００μＬ）およびＨＣｌ（１２７μＬの４Ｍ溶液、０．５１ｍｍｏｌ）で希釈した。１時間にわたって撹拌した後、反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。混合物を１０分間にわたって撹拌し、分液漏斗に入れた。層を分離した。酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１０％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）－１’－（６－（フェニルチオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.32 (m, 4H),
7.22 (m, 3 H), 4.62 (s, 2 H), 3.98 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.11 (d, J = 15.65
Hz, 1H), 2.75 (d, J = 15.65 Hz, 1 H), 1.35-1.85 (m, 6H), m/z (esi/APCI) M+1
= 390.2.
（実施例３３）
Figure 2022527796000110
 （Ｓ）－１’－（６－ベンジル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ステップＡ：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（５．０ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）を、ベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１２９μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）で希釈した。反応物をアルゴンでパージし、密封し、７０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上で精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－ベンジル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、２４％収率）を得た。m/z (esi/APCI) M+1 = 476.2.
ステップＢ：Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－ベンジル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００μＬ）およびＨＣｌ（４２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で希釈した。１時間にわたって撹拌した後、反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。混合物を１０分間にわたって撹拌し、分液漏斗に入れた。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、１０％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）－１’－（６－ベンジル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1 H), 7.20-7.35 (m, 9H), 4.61 (s,
2 H), 4.15 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.11 (d, J = 15.65 Hz, 1H),
2.75 (d, J = 15.65 Hz, 1 H), 1.50-1.85 (m, 5H), 1.34 (m, 1H). m/z (esi/APCI) M+1
= 372.2.
（実施例３４）
Figure 2022527796000111
 （Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）チオ）－３－クロロピリジン１－オキシド
（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３６．４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）に入れ、メタ－クロロ過安息香酸（「ｍ－ＣＰＢＡ」）（８４．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を約１０ｍＬまで濃縮し、飽和重炭酸塩を添加し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（５～７０％ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡを加えた水）によって精製した。材料を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ中に仕込んだ。飽和重炭酸塩を添加し、層を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）チオ）－３－クロロピリジン１－オキシド（３．６ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ、３％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.47 (s, 1H), 7.99 (d, 1H,
J=7.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.26-7.11 (m, 5H), 6.21 (d, 1H, J=7.3 Hz),
4.54 (br, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.12 (d, 1H, J=14.6 Hz), 2.68 (s,
1H), 1.86-1.54 (m, 3H), 1.19 (m, 1H); m/z (esi/APCI) M+1 = 456.1.
（実施例３５）
Figure 2022527796000112
 （Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－４－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ）に溶解し、次いで、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、室温で３０分間にわたって撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）の添加によって固体をさらに沈殿させ、濾過した。粘り気のある固体を真空オーブン内で乾燥させ、さらなる特徴付けなしに使用した。
ステップＢ：（Ｓ）－４－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン二塩酸塩（３５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に懸濁した。懸濁液に、３，６－ジブロモ－１，２，４－トリアジン（２７．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（７８．８μＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に３０分間にわたって加熱した。反応物を窒素でパージした。ナトリウム３－アミノ－２－クロロベンゼンチオレート（２０．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃に２時間にわたって加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル（１％ＮＨ４ＯＨを加えたＥｔＯＡｃ中０～１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－４－クロロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（２５．１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、４７％収率）を固体として得た。1H (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz,
1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (br s, 2H), 4.04 (s,
1H0, 3.45-3.34 (m, 2H), 3.20 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H),
2.10-2.00 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 1H),
1.47-1.41 (m, 1H). m/z (esi/APCI) M+1 = 474.1.
（実施例３６）
Figure 2022527796000113
 （Ｓ）－３－（（４－（（３－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）チオ）－３－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル
ステップＡ：３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンニトリル（１１５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の３－クロロ－２－フルオロ－４－ヨードピリジン（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、１２０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）によって精製して、３－（（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（２５０ｍｇ、７７％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 335.7.
ステップＢ：ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の３－（（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびメチル３－メルカプトプロピオネート（０．０９ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、アルゴンで１０分間にわたって脱気した。キサントホス（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、もう１０分間にわたって脱気した。反応混合物を、予熱した油浴内、１００℃で４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）を介して精製して、メチル３－（（３－クロロ－２－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（２３０ｍｇ、９４％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 327.9.
ステップＣ：ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１重量％）（０．２５ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（（３－クロロ－２－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、０℃で３０分間にわたって撹拌した。反応物を２５℃で濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過して、ナトリウム３－クロロ－２－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリジン－４－チオレート（１３０ｍｇ、９０％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 242.1.
ステップＤ：ナトリウム３－クロロ－２－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリジン－４－チオレート（１３２．３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ｎ－ブタノール（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（６０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、密封管中、１２０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、粗材料を逆相分取ＨＰＬＣ（３０～９５％ＡＣＮ：水（０．１％ＮＨ３））によって精製して、（Ｓ）－３－（（４－（（３－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）チオ）－３－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、９％収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H),
7.25-7.16 (m, 3H), 6.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.98 (s, 1H),
1.40-1.22 (m, 7H), 3.72 (s, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H),
2.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.97-1.70 (m, 2H), 1.65 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.46
(d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H); m/z (esi) M+1 = 521.5.
（実施例３７）
Figure 2022527796000114
 （Ｓ）－１’－（６－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－イルチオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ステップＡ：ｔ－ＢｕＬｉ（５６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を、ペンタン（６０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１－フルオロ－２－（２－ヨードエチル）ベンゼン（６．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、－７８℃で滴下添加した。反応混合物を－７８℃で追加で３０分間にわたって撹拌し、無水ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）をそれに添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を追加で１５分間にわたって撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）を溶解することによってＩ２（７．３１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加前に、Ｉ２のエーテル溶液をアルゴンで５分間にわたって脱気した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、２－ヨードビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン（６．６ｇ、粗製物）を得、これを次のステップに使用した。m/z (gc-ms) M = 230.
ステップＢ：ＤＩＥＡ（４．２４ｍＬ、２４．３５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）中の２－ヨードビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン（６．６ｇ、粗製物）およびメチル３－メルカプトプロピオネート（１．４８ｍＬ、１３．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、アルゴンで１０分間にわたって脱気した。キサントホス（３５２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１６４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、もう１０分間にわたって脱気した。反応混合物を、予熱した油浴内、密封管中で、１００℃で４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、メチル３－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－イルチオ）プロパノエート（２．５ｇ、４６％収率、２ステップ）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 223.
ステップＣ：ＮａＯＥｔ（１．７ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２１重量％）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル３－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－イルチオ）プロパノエート（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で添加し、同じ温度で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物をエーテルで研和した。固体を濾過して、ナトリウムビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－チオレート（５２０ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。m/z (esi) M-Na = 134.9.
ステップＤ：ナトリウムビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－チオレート（８８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ブタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、１００℃で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（５０～９０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、（Ｓ）－１’－（６－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－イルチオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（３０ｍｇ、２６％収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.36 (s, 1H), 7.30 (d, J =
6.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 5H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.86
(s, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 3H), 2.82
(t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.16 - 1.83 (m, 2H), 1.77 (t, J
= 11.6 Hz, 1H), 1.66 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.14 (d,
J = 13.1 Hz, 1H). m/z (esi) M+1 = 416.2.
（実施例３８）
Figure 2022527796000115
 （Ｓ）－１’－（６－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－イルチオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
ステップＡ：トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を、１，４ジオキサン（２．８ｍＬ）中の（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（１１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の二塩酸塩の撹拌溶液に室温で添加し、２０分間にわたって撹拌した。３，６－ジブロモ－１，２，４－トリアジン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間にわたって撹拌し、５０℃に１時間にわたって加熱した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（７５ｍｇ、４９％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 360.8.
ステップＢ：ナトリウムビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－チオレート（６３．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ｎ－ブタノール（４ｍＬ）中の（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、１００℃で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗反応混合物をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（３０～７０％ＡＣＮ：水（０．１％ＮＨ３））によって精製して、（Ｓ）－１’－（６－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－イルチオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（１９．３ｍｇ、２４％収率）を固体として取得した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J =
5.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.09 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.1 Hz,
1H), 4.50 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H),
3.20-3.02 (m, 3H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.85-1.62 (m, 2H),
1.58 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 13.6 Hz, 1H). m/z (esi) M+1
= 417.2.
（実施例３９）
Figure 2022527796000116
 （Ｓ）－１’－（６－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
ステップＡ：ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１．４ｍＬ）中の（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン塩酸塩（５８．４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、２０分間にわたって撹拌した。３，６－ジブロモ－１，２，４－トリアジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、５０℃で１時間にわたって加熱した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７～１４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（７０ｍｇ、９１％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 362.9.
ステップＢ：３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－チオール（７２．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、９０℃に１６時間にわたって加熱した。反応物を逆相分取ＨＰＬＣ（２０～５０％ＡＣＮ：水（０．１％ＮＨ３））で精製して、（Ｓ）－１’－（６－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（１３ｍｇ、２１％収率）を粘着性固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 2H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H),
7.30 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.15 (s,
1H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.02 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.98-1.76 (m,
2H), 1.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 13.4 Hz, 1H). m/z (esi) M+1
= 455.4.
（実施例４０）
Figure 2022527796000117
 （Ｓ）－１’－（６－（フェニルセラニル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン
ステップＡ：ＮａＢＨ４（１６３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＰＥＧ－４００（５ｍＬ）中のジフェニルジセレニウム（１６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を７０℃で１時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下、７０℃で１６時間にわたって再度加熱した。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中７０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（フェニルセラニル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、４３％）を固体として得た。MS (m/z) = 542.2 (M+H).
ステップＢ：ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（６－（フェニルセラニル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、周囲温度および２０ｍＬ／分の流速で動作する分取ＨＰＬＣ（クロスブリッジＣ１８（５０×１９ｍｍ、５μ）。移動相：Ａ＝水中２０ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：８０％Ａおよび２０％Ｂの移動相初期組成、次いで、１２分で２０％Ａおよび８０％Ｂ、次いで、１３分で５％Ａおよび９５％Ｂ、この組成を最大１５分保持）によって精製して、（Ｓ）－１’－（６－（フェニルセラニル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－アミン（１５ｍｇ、３７％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.36 (s, 1H), 7.52 (dd, J =
3.1, 6.5 Hz, 2H), 7.39-7.26 (m, 4H), 7.23-7.10 (m, 3H), 4.46 (t, J = 13.9 Hz,
2H), 3.84 (s, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H),
1.54 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H); MS (m/z) = 438.4 (M+H).
（実施例４１）
Figure 2022527796000118
 （Ｓ）－１－アミノ－１’－（６－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－５－カルボニトリル
ステップＡ：トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の３，６－ジブロモ－１，２，４－トリアジン（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、５分間にわたって撹拌した。ジオキサン（１ｍＬ）中の１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－５－カルボニトリル塩酸塩（２２４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、１時間にわたって撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）－１－アミノ－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－５－カルボニトリル（２００ｍｇ、６９％収率）を固体として得た。m/z (esi) M+1 = 385.2.
ステップＢ：ナトリウム３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－チオレート（９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ｎ－ブタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－アミノ－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－５－カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、マイクロ波中、１２０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（４０～７５％ＡＣＮ：水（０．１％ＮＨ３））によって精製して、ラセミ生成物を得、これを、キラル分離（キラルパックＯＪ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ）５μ、流量：２５ｇ／分、移動相：６０％ＣＯ２＋４０％（メタノール中０．５％イソプロピルアミン）、ＡＢＰＲ：１２０バール、温度：３５℃）に供した。第１の溶出ピークを収集することにより、（Ｓ）－１－アミノ－１’－（６－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－５－カルボニトリル（１０ｍｇ、９％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.48 (s, 1H), 7.80 (d, J =
5.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J =
4.8 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.20 (d, J =
15.9 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.15 - 1.90
(m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.64 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 13.8 Hz,
1H), m/z (esi) M+1 = 479.1.
（実施例４２）
Figure 2022527796000119
 （Ｒ）－１－アミノ－１’－（６－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－５－カルボニトリル
（Ｒ）－１－アミノ－１’－（６－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－５－カルボニトリル（１０ｍｇ、９％収率）は、ステップＢにおいて第２の溶出ピークを収集し、実施例４１に従って調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.3 Hz, 2H),
7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.49-3.34 (m, 3H),
3.31-3.17 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.02-1.88 (m, 1H),
1.86-1.73 (m, 1H), 1.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.30
(s, 2H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), m/z (esi) M+1 = 479.1.
（実施例４３）
Figure 2022527796000120
 （Ｒ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
ステップＡ：トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン塩酸塩（４１８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、室温で２０分間にわたって撹拌した。３，６－ジブロモ－１，２，４－トリアジン（２４９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を５０℃で１時間にわたって加熱した。溶媒を濃縮乾固し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（４１０ｍｇ、粗製物）を固体として得た。粗製塊を精製することなく次のステップにおいて使用した。m/z (esi) M+1 = 391.1.
ステップＢ：ナトリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（９３ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を、ｎ－ブタノール（２．０ｍＬ）中の１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、１２０℃で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ナトリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。粗製物を別のバッチの（Ｓ）－１’－（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（１００ｍｇ）と混合し、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＩＧ（２１．０×２５０ｍｍ）、５μ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／イソプロピルアミン ４０／６０／０．１、９．０ｍＬ／分）によって精製した。第１の溶出ピークの収集により、（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（１２ｍｇ、５％の３ステップ収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H),
7.53 (s, 1H), 6.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.77-4.66 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.91
(s, 3H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 4H).
（実施例４４）
Figure 2022527796000121
 （Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
（Ｓ）－１’－（６－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メトキシ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（５ｍｇ、５％の２ステップ収率）は、第２の溶出ピークを固体として収集し、実施例４３に従って調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H),
6.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.84-4.64 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44
(t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.06 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.94-1.75
(m, 2H), 1.76-1.58 (m, 2H); m/z (esi) M+1 = 471.1.
表４中の下記の化合物は、適切な出発材料および中間体を使用し、上記の手順に従って調製した。
Figure 2022527796000122
Figure 2022527796000123
Figure 2022527796000124
Figure 2022527796000125
Figure 2022527796000126
Figure 2022527796000127
Figure 2022527796000128
Figure 2022527796000129
Figure 2022527796000130
列挙される実施形態は、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図したものではないことが理解されよう。それどころか、本発明は、請求項によって定義される通りの本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正物および同等物を網羅することが意図されている。故に、前述の記述は、本発明の原理の例証にすぎないとみなされる。

Claims (25)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022527796000131
     から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩［式中、
    Ｌ１は、直接結合、Ｓ、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＳｅから選択され、
    Ｒ１は、水素およびメチルから選択され、
    Ｒ２は、（ａ）フェニル、（ｂ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ここで、１個の窒素ヘテロ原子は、酸素で置換されてオキシドを形成していてよい、５から６員ヘテロアリール、（ｃ）８～１０員二環式シクロアルキル、（ｄ）１０員二環式アリール、（ｅ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する９～１０員二環式ヘテロ環、ならびに（ｆ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する９～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記フェニル、ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式アリール、二環式ヘテロ環および二環式ヘテロアリールは、ハロゲン；シアノ；オキソ；ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル；Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ；ＮＨＲａ；ならびに、ハロゲン、シアノおよびＯＨから選択される１から３個の基で置換されていてもよい３から６員ヘテロ環からなる群から選択される、１個または複数の基で置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、
    Ｒ３は、
    Figure 2022527796000132
     からなる群から選択され、
    Ｘ１０は、ＣＲ９またはＯであり、
    Ｘ１１は、ＣＨ２またはＯであり、ここで、Ｘ１０およびＸ１１の一方のみがＯであってよく、
    Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され、
    Ｒ６は、水素、ＯＨ、およびＯＨ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ６およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールまたは５から６員ヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ７およびＲ８は、水素であるか、または
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、
    Ｒ９９は、水素または重水素であり、
    ｘは、１または２であり、
    ｙは、０または１であり、
    Ｒａは、水素、またはＯＨ、メトキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである］。
  2. Ｌ１が、直接結合、Ｓ、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＳｅから選択され、
    Ｒ１が、水素およびメチルから選択され、
    Ｒ２が、（ａ）１または２個のハロゲン基で置換されていてもよいフェニル、（ｂ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、１から３個のハロゲン基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ＮＨＲａ、およびＯＨ基で置換されていてもよい３から６員ヘテロ環から選択される、１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロ環は、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、５から６員ヘテロアリール、（ｃ）８～１０員二環式部分不飽和シクロアルキル、（ｄ）窒素、酸素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲンおよびオキソから選択される１から３個の基で置換されていてもよい、９～１０員二環式部分不飽和ヘテロ環、（ｅ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１から３個の基で置換されていてもよい、９～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３が、
    Figure 2022527796000133
     からなる群から選択され、
    Ｘ１０が、ＣＲ９またはＯであり、
    Ｘ１１が、ＣＨ２またはＯであり、ここで、Ｘ１０およびＸ１１の一方のみがＯであってよく、
    Ｒ４およびＲ５が、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され、
    Ｒ６が、水素、ＯＨ、およびＯＨ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ６およびＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールまたは５から６員ヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ７およびＲ８が、水素であるか、または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、
    Ｒ９９が、水素または重水素であり、
    ｘが、１または２であり、
    ｙが、０または１であり、
    Ｒａが、水素、またはＯＨおよびＣＮから選択される１から３個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、
    請求項１に記載の化合物、
    またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩。
  3. Ｌ１が、直接結合、Ｓ、ＣＨ２、ＯおよびＮＨから選択され、
    Ｒ１が、水素であり、
    Ｒ２が、（ａ）１または２個のハロゲン基で置換されていてもよいフェニル、（ｂ）１個の窒素ヘテロ原子を含有し、ハロゲン、１から３個のハロゲン基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ＮＨＲａ、およびＯＨ基で置換されていてもよい６員ヘテロ環から選択される、１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロ環は、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、５から６員ヘテロアリール、（ｃ）８～１０員二環式部分不飽和シクロアルキル、（ｄ）２または３個の窒素ヘテロ原子を含有し、ハロゲンおよびオキソから選択される１から３個の基で置換されていてもよい、９員二環式部分不飽和ヘテロ環、ならびに（ｅ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１個の基で置換されていてもよい、９～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３が、
    Figure 2022527796000134
     からなる群から選択され、
    Ｘ１０が、ＣＲ９またはＯであり、
    Ｘ１１が、ＣＨ２またはＯであり、ここで、Ｘ１０およびＸ１１の一方のみがＯであってよく、
    Ｒ４およびＲ５が、水素およびメチルから独立して選択され、
    Ｒ６が、メチルであるか、または
    Ｒ６およびＲ９が、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリールまたは５から６員ヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロアリールは、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、メトキシおよびシアノからなる群から選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ７およびＲ８が、水素であるか、または
    Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ３がアザ二環式環であるようなエチル架橋を形成し、
    Ｒ９９が、水素または重水素であり、
    ｘが、１または２であり、
    Ｒａが、水素、またはＯＨおよびシアノから選択される１個の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、
    請求項１もしくは２に記載の化合物、
    またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩。
  4. Ｌ１が、直接結合およびＳから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩。
  5. Ｒ１が、水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩。
  6. Ｒ２が、フェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、２，３－ジクロロフェニル、２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル、２，３－ジクロロピリジン－４－イル、３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル、２，３－ジメチルピリジン－４－イル、２－アミノ－３－シクロプロピルピリジン－４－イル、２－アミノ－５－クロロピリジン－４－イル、３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル、６－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、２－アミノ－３－ブロモピリジン－４－イル、６－アミノピリジン－３－イル、２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリジン－４－イル、２－アミノ－３－クロロ－１－オキシドピリジン－４－イル、３－クロロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン－４－イル、ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル、３，３－ジフルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル、イソキノリン－５－イルおよび１Ｈ－インドール－３－イルからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩。
  7. Ｒ３が、
    Figure 2022527796000135
    Figure 2022527796000136
     からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩。
  8. 実施例１から８４から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩。
  9. 化合物が、
    Figure 2022527796000137
    Figure 2022527796000138
     から選択される、請求項８に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩。
  10. 化合物：
    Figure 2022527796000139
     ならびにその互変異性体および薬学的に許容できる塩。
  11. 化合物：
    Figure 2022527796000140
     ならびにその互変異性体および薬学的に許容できる塩。
  12. 化合物：
    Figure 2022527796000141
     ならびにその互変異性体および薬学的に許容できる塩。
  13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
  14. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体、添加剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  15. 過剰増殖性疾患の処置用の医薬の製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩の使用。
  16. 医薬として使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩。
  17. 療法において使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩。
  18. 過剰増殖性疾患の処置において使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩。
  19. 細胞においてＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１から１２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩で処理するステップを含む、方法。
  20. それを必要とする患者においてＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、請求項１から１２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法。
  21. それを必要とする患者において過剰増殖性障害を処置するまたはその重症度を改善する方法であって、前記患者に、請求項１から１２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法。
  22. 前記過剰増殖性疾患が、黒色腫、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性新生物（真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症等）、乳がん、肺がん、肝臓がん、結腸直腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部の扁平上皮細胞癌、膠芽細胞腫、未分化大細胞型リンパ腫、甲状腺癌、およびスピッツ様新生物からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記過剰増殖性疾患が、神経線維腫症およびヌーナン症候群からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  24. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容できる塩が、過剰増殖性障害を処置するまたは改善するために使用される少なくとも１つの他の化学療法剤と共投与される、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記他の化学療法剤が、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、エンコラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ロルラチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブおよびブリガチニブからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
CN117083285A (zh) * 2021-03-31 2023-11-17 南京明德新药研发有限公司 一系列含Se的吡嗪类化合物及其应用
TWI825637B (zh) 2021-03-31 2023-12-11 美商輝瑞股份有限公司 啶－１，６（２ｈ，７ｈ）－二酮
KR20230165309A (ko) 2021-04-01 2023-12-05 어레이 바이오파마 인크. Shp2 억제제의 결정질 형태
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
KR20240004960A (ko) 2021-05-05 2024-01-11 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
TW202244049A (zh) * 2021-05-12 2022-11-16 大陸商藥雅科技（上海）有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑的製備及其應用
CN115960109A (zh) * 2021-05-31 2023-04-14 药雅科技(上海)有限公司 稠环类shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用
AU2022309195A1 (en) 2021-07-09 2024-01-25 Kanaph Therapeutics Inc. Shp2 inhibitor and use thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023061263A1 (zh) * 2021-10-14 2023-04-20 北京泰德制药股份有限公司 Shp2抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023180898A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Array Biopharma Inc. Crystalline salt form of a shp2 inhibitor
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502994A (ja) * 2014-01-17 2017-01-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
WO2018013597A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
JP2018517752A (ja) * 2015-06-19 2018-07-05 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
WO2018172984A1 (en) * 2017-03-23 2018-09-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US7834178B2 (en) 2006-03-01 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Triazine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
US10280171B2 (en) 2016-05-31 2019-05-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
SG11201401460PA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Array Biopharma Inc POLYMORPHS OF ARRY-380, A SELECTIVE ErbB2 (HER2) INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
BR112015004548A2 (pt) 2012-08-27 2017-08-08 Array Biopharma Inc inibidores de serina/treonina para tratamento de doenças hiperproliferativas
US9403831B2 (en) 2013-09-30 2016-08-02 Korea Research Institute Of Chemical Technology Triazolopyrazine derivative and use thereof
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP4108659A1 (en) 2016-06-07 2022-12-28 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
MX2019008695A (es) 2017-01-23 2019-09-11 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos como inhibidores alostericos de shp2.
MX2019008696A (es) 2017-01-23 2019-09-13 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos.
US11591336B2 (en) 2017-05-26 2023-02-28 D. E. Shaw Research, Llc Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors
CA3074690A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
EP3681879A1 (en) 2017-09-11 2020-07-22 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
US11701354B2 (en) 2017-09-29 2023-07-18 D. E. Shaw Research, Llc Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as SHP2 phosphatase inhibitors
EP3694848A1 (en) 2017-10-12 2020-08-19 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric shp2 inhibitors
EP3724189B1 (en) 2017-12-15 2023-10-04 Revolution Medicines, Inc. Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
WO2019152454A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Research Development Foundation Shp2 inhibitors and methods of use thereof
WO2019183364A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US10561655B2 (en) 2018-03-21 2020-02-18 Synblia Therapeutics, Inc. SHP2 inhibitors and uses thereof
EP3768668A1 (en) 2018-03-21 2021-01-27 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
SG11202100199UA (en) 2018-08-10 2021-02-25 Navire Pharma Inc 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3h)-one derivatives and related compounds as ptpn11 (shp2) inhibitors for treating cancer
CN112839935A (zh) * 2018-09-26 2021-05-25 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
PE20211465A1 (es) 2018-10-17 2021-08-05 Array Biopharma Inc Inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502994A (ja) * 2014-01-17 2017-01-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
JP2018517752A (ja) * 2015-06-19 2018-07-05 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
WO2018013597A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
WO2018172984A1 (en) * 2017-03-23 2018-09-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JORGE GARCIA FORTANET; ET AL: "ALLOSTERIC INHIBITION OF SHP2: IDENTIFICATION OF A POTENT, SELECTIVE, AND ORALLY 以下備考", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. VOL:59, NR:17, JPN5022006817, 12 July 2016 (2016-07-12), pages 7773 - 7782, ISSN: 0005015706 *
PAOLA CIAPETTI; ET AL: "CHAPTER 15 - MOLECULAR VARIATIONS BASED ON ISOSTERIC REPLACEMENTS", THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY, JPN5022006818, 2008, NL, pages 290 - 342, XP009142466, ISSN: 0005015705, DOI: 10.1016/B978-0-12-374194-3.00015-9 *

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